JPH09221442A - アダマンチル基を有するバイアロマティック化合物および該化合物を含有する薬用および化粧用組成物並びにその使用 - Google Patents

アダマンチル基を有するバイアロマティック化合物および該化合物を含有する薬用および化粧用組成物並びにその使用

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JPH09221442A
JPH09221442A JP8320451A JP32045196A JPH09221442A JP H09221442 A JPH09221442 A JP H09221442A JP 8320451 A JP8320451 A JP 8320451A JP 32045196 A JP32045196 A JP 32045196A JP H09221442 A JPH09221442 A JP H09221442A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 細胞分化および増殖に関する疾患に顕著な有
効性を示すバイアロマティック化合物(biaromatic comp
ounds)、並びにこの化合物を含んだ薬用組成物もしくは
化粧用組成物を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）で示されるバイアロマティ
ック化合物 〔式中、Ｘは−ＣＯ−Ｏ−，−ＣＯ−Ｓ−，−ＣＯ−Ｎ
Ｈ−，−ＣＯ−Ｃ≡Ｃ，−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−等を；Ａ
ｒは１，４−フェニレン基、２，６−ナフチレン基の他
チオフェン，ピリジン等の芳香環基を；Ｒ１は−ＣＯＯ
Ｈ，−ＣＨＯ，−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＯＮＨ２等を；Ｒ２
は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基等
を；Ｒ３は−ＯＲ４等を；Ｒ４は水素原子、−ＣＨ３，
−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３等を；表わす〕
を含むことを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規かつ産業上利
用できるバイアロマティック化合物(biaromaticcompoun
ds)に関する。また、本発明は、ヒトまたは家畜用の薬
品における使用を意図した薬用組成物あるいは化粧用組
成物における当該新規化合物の使用にも関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】本発明に係る化合物
は、細胞分化および増殖の分野において顕著な活性を備
え、良性と悪性とを問わず、特に角質生成疾患に係る皮
膚病、炎症性および／または免疫アレルギー性成分によ
る皮膚（あるいは別の）疾病、および真皮または表皮増
殖の局所的および全身的治療において、使用可能である
ことが見出された。さらに、これらの化合物は、光誘導
性老化と年齢的老化とを問わず皮膚の老化を処置し、か
つ瘢痕形成疾患を処置すべく、結合組織分化に係る疾患
の治療に用いることができる。さらに、特にコーネオパ
シー（corneopathies）の治療等の眼科学における使用
可能性も見出された。
【０００３】本発明に係る組成物は、身体および髪の衛
生のための化粧品組成物にも使用することができる。
【０００４】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】本
発明に係る化合物は、以下の一般式（I）
【化５】 ［式中、 −Ｒ1は、（i）-ＣＨ3ラジカル （ii）-（ＣＨ2）ｎ-Ｏ-Ｒ4ラジカル （iii）-Ｏ-（ＣＨ2）ｍ-（ＣＯ）ｎ-Ｒ5ラジカル （iv）-ＣＯ-Ｒ6ラジカル （v）-ＣＯ-Ｏ-Ｒ7ラジカル を示し、ｍおよびｎの値、並びに種々のラジカルＲ4〜
Ｒ7は、以下に示す意味を備え、 −Ｒ2は、水素もしくはハロゲン原子、１〜２０の炭素
原子を備えた直鎖状もしくは分枝状アルキルラジカル、
-ＯＲ4ラジカルまたは-Ｏ-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-Ｃ
Ｈ3ラジカルを示し、 −Ｒ3は、（i）-Ｙ-（ＣＨ2）ｐ-Ｙ-（ＣＨ2）ｑ-Ｒ8ラ
ジカル （ii）-（ＣＨ2）ｐ-（Ｙ）-（ＣＨ2）ｑ-Ｒ8ラジカル （iii）-Ｙ-（ＣＨ2）ｑ-Ｒ8ラジカル （iv）-ＣＨ=ＣＨ-（ＣＨ2）ｒ-Ｒ8ラジカル （v）-（ＣＨ2）ｑ-Ｒ8ラジカル を示し、ｐ、ｑおよびｒの値、並びにラジカルＹおよび
Ｒ8は、以下に示す意味を備え、 −Ｘは、両方の向きで結合可能な以下の式（ａ）−
（ｋ）
【化６】 の連結を示し、 −Ａｒは、以下の式（ａ）−（ｆ）のラジカル
【化７】 から選択されたラジカルを示し、 −ｍは、１、２または３の整数であり、 −ｎは、０または１の整数であり、 −ｐは、１〜１２の整数であり、 −ｑは、０〜１２の整数であり、 −ｒは、０〜１０の整数であり、 −ｔは、０、１または２の整数であり、 −Ｙは、酸素原子またはＳ（Ｏ）ｔラジカルを示し、 −Ｗは、酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｔラジカルまたはＮ-Ｒ10
ラジカルを示し、 −Ｒ4は、水素原子、低級アルキルラジカルまたは-ＣＯ
-Ｒ11ラジカルを示し、 −Ｒ5は、低級アルキルまたは複素環を示し、 −Ｒ6は、水素原子、低級アルキルラジカルまたは以下
のラジカル
【化８】 ［式中、Ｒ’およびＲ''は、水素原子、低級アルキルラ
ジカル、モノ-またはポリヒドロキシアルキルラジカ
ル、任意に置換されたアリールラジカル、もしくはアミ
ノ酸またはペプチドまたは糖残基を示すか、あるいは共
同して複素環を形成してもよい］を示し、 −Ｒ7は、水素原子、１〜２０の炭素原子を備えた直鎖
状または分枝状アルキルラジカル、アルケニルラジカ
ル、モノ-またはポリヒドロキシアルキルラジカル、任
意に置換されたアリールまたはアラルキルラジカル、糖
残基、もしくはアミノ酸またはペプチド残基を示し、 −Ｒ8は、水素原子、１〜２０の炭素原子を備えた分枝
状アルキルラジカル、Ｃ3−Ｃ6環式脂肪族(cycloalipha
tic)ラジカル、ヒドロキシル基が任意にメトキシ、アセ
トキシまたはアセトニド形態に保護されたモノヒドロキ
シアルキルラジカルまたはポリヒドロキシアルキルラジ
カル、アリールラジカル、アルキニルラジカル、-ＣＯ-
Ｒ6ラジカル、-ＣＯ-Ｏ-Ｒ7ラジカル、アミン基が任意
に一つまたは二つの低級アルキル基で置換されたアミノ
アルキルラジカル、もしくは複素環を示し、Ｒ7は上記
の意味を有し、 −Ｒ9は、水素またはハロゲン原子、１〜２０の炭素原
子を備えた直鎖状または分枝状アルキルラジカル、-Ｏ
Ｒ4ラジカルまたは-Ｏ-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ3
ラジカルを示し、 −Ｒ10は、同一であっても異なるものであってもよい
が、水素原子または低級アルキルラジカルを示し、 −Ｒ11は、低級アルキルラジカルを示すが、 −Ｘが、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｇ）、（ｈ）、
（ｊ）または（ｋ）の連結を示す場合、Ｒ3が、Ｒ8が水
素原子の式（iii）、（iv）または（v）のラジカル以外
であり、 −Ｘが、式（ａ）の連結を示す場合、Ｒ3が、式（iii）
のラジカル以外であり、 −Ｘが、式（ｂ）の連結を示し、Ｒ3が、Ｙが硫黄原子
の式（iii）のラジカルを示す場合、Ｒ8がアリールラジ
カル以外であり、 −Ｘが、式（ｇ）、（ｈ）、（ｊ）または（ｋ）の連結
を示し、Ｒ3が式（v）のラジカルを示す場合、Ｒ8がモ
ノヒドロキシアルキルラジカルまたはポリヒドロキシア
ルキルラジカル以外である］によって表される。
【０００５】本発明は、Ｒ1またはＲ8がカルボン酸の機
能を示す場合および／またはＲ8がアミンの機能を示す
場合は式（Ｉ）の化合物の塩類、前記式（Ｉ）の化合物
のキラルアナログ、並びに幾何異性体にも向けられてい
る。本発明に係る化合物が酸の添加により塩の形態をと
る場合には、特に塩酸、硫酸、酢酸、クエン酸、フマル
酸、ヘミスクシン酸（hemisuccinic acid）、マレイン
酸およびマンデル酸等の無機酸または有機酸の添加によ
って得られた塩類は、薬品または化粧品に使用可能な塩
類である。本発明に係る化合物が塩基の添加により塩の
形態をとる場合には、アルカリ金属またはアルカリ土類
金属、もしくは亜鉛または有機アミンの塩である。
【０００６】本願発明によれば、低級アルキルラジカル
という表現は、１〜１２、好ましくは１〜９の炭素原子
を有するラジカルを指すものであり、メチル、エチル、
イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル、
ノニルおよびドデシルラジカルが有利である。
【０００７】１〜２０の炭素原子を備えた直鎖状アルキ
ルラジカルという表現は、特にメチル、エチル、プロピ
ル、２-エチルヘキシル、オクチル、ドデシル、ヘキサ
デシルおよびオクタデシルラジカルを指す。
【０００８】１〜２０の炭素原子を備えた分枝状アルキ
ルラジカルという表現は、特に２-メチルブチル、２-メ
チルペンチル、１-メチルヘキシルおよび３-メチルヘプ
チルラジカルを指す。
【０００９】モノヒドロキシアルキルラジカルは、２ま
たは３の炭素原子を備えたラジカルが好ましく、特に２
-ヒドロキシエチル、２-ヒドロキシプロピルまたは３-
ヒドロキシプロピルラジカルが好ましい。
【００１０】ポリヒドロキシアルキルラジカルは、３〜
６の炭素原子および２〜５のヒドロキシル基を備えたラ
ジカルが好ましく、２，３-ジヒドロキシプロピル、
２，３，４-トリヒドロキシブチルおよび２，３，４，
５-テトラヒドロキシペンチルラジカルもしくはペンタ
エリトリトール残基等が好ましい。
【００１１】アリールラジカルは、少なくとも一つのハ
ロゲン原子、ヒドロキシル基またはニトロ基で任意に置
換されたフェニルラジカルであることが好ましい。
【００１２】アラルキルラジカルは、少なくとも一つの
ハロゲン原子、ヒドロキシル基またはニトロ基で任意に
置換されたベンジルまたはフェネチルラジカルであるこ
とが好ましい。
【００１３】アルケニルラジカルは、アリルラジカル等
の、１〜５の炭素原子を具備するとともに一つ以上のエ
チレン性不飽和を備えたラジカルが好ましい。
【００１４】糖残基という表現は、特にグルコース、ガ
ラクトース、マンノースもしくはグルクロン酸から誘導
された残基を指す。
【００１５】アミノ酸残基という表現は、特にリシン、
グリシンもしくはアスパラギン酸から誘導された残基を
指し、ペプチド残基という表現は、特にアミノ酸の組み
合わせから得られるジペプチドおよびトリペプチド残基
を指す。
【００１６】複素環は、上述したように、４位がＣ1−
Ｃ6アルキルもしくはモノ-またはポリヒドロキシアルキ
ルラジカルで任意に置換された、ピペリジノ、モルホリ
ノ、ピロリジノおよびピペラジノラジカルを指す。
【００１７】最後に、アミノアルキルラジカルという表
現は、特にアミノメチル、３-アミノプロピルおよび６-
アミノヘキシルラジカル等の、好ましくは１〜６の炭素
原子を含むラジカルを指す。
【００１８】アルキニルラジカルは、プロパルギルラジ
カル等の２〜６の炭素原子を具備するラジカルが好まし
い。
【００１９】３〜６の炭素原子の環式脂肪ラジカル(cyc
loaliphatic radicals)は、特にシクロプロピルラジカ
ルおよびシクロヘキシルラジカルを挙げることができ
る。
【００２０】Ｒ2とＲ9ラジカルがハロゲン原子を示す場
合には、フッ素、塩素および臭素原子が好ましい。
【００２１】上記式（Ｉ）の化合物としては、特に以下
の化合物を挙げることができる。４−［３−（１−アダ
マンチル）−４−メトキシフェニルチオメチル］安息香
酸、４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフ
ェニルスルフィニルメチル］安息香酸、４−［３−（１
−アダマンチル）−４−メトキシフェニルメチルスルホ
ニル］安息香酸、４−［３−（１−アダマンチル）−４
−メトキシフェニルメチルスルフィニル］安息香酸、４
−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル
スルホニルメチル］安息香酸、４−［３−（１−アダマ
ンチル）−４−メトキシフェニルチオカルボキサミド］
安息香酸、４−［３−（１−アダマンチル）−４−メト
キシフェニルメチルチオ］安息香酸、４−［３−（１−
アダマンチル）−４−メトキシフェニルメチルアミノ］
安息香酸、４−［［３−オキソ−３−［３−（１−アダ
マンチル）−４−メトキシフェニル］−１−プロピニ
ル］］安息香酸、４−［３−（１−アダマンチル）−４
−メトキシエトキシメトキシベンズアミド］安息香酸、
４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
シメトキシベンゾイルオキシ］安息香酸、（Ｅ）−４−
［［３−オキソ−３−［３−（１−アダマンチル）−４
−メトキシエトキシメトキシフェニル］−１−プロペニ
ル］］安息香酸、４−［［３−ヒドロキシ−３−［３−
（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキシメトキシ
フェニル］−１−プロピニル］］安息香酸、４−［３−
（１−アダマンチル）−４−（２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−メチルオキシ）フェニルカルボ
キサミド］安息香酸、４−［３−（１−アダマンチル）
−４−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）フェニ
ルカルボキサミド］安息香酸、４−［３−（１−アダマ
ンチル）−４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニ
ルカルボキサミド］安息香酸、２−［３−（１−アダマ
ンチル）−４−メトキシフェノキシメチル］−４−チオ
フェンカルボン酸、２−［３−（１−アダマンチル）−
４−メトキシフェニルアミノメチル］−４−チオフェン
カルボン酸、２−［３−（１−アダマンチル）−４−メ
トキシフェニルチオメチル］−４−チオフェンカルボン
酸、４−［３−（１−アダマンチル）−４−（２，２−
ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メチルオキシ）
ベンゾイルオキシ］安息香酸、４−［３−ヒドロキシ−
３−［５−（１−アダマンチル）−２，４−ジメトキシ
エトキシメトキシフェニル］−１−プロピニル］安息香
酸、４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエ
トキシメトキシベンゾイルチオ］安息香酸、N−メチル
−４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエト
キシメトキシフェニルカルボキサミド］安息香酸、４−
［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキシメ
トキシフェニルチオカルボキサミド］安息香酸、（E）
−４−［［３−オキソ−３−［３−（１−アダマンチ
ル）−４−メトキシメトキシフェニル］−１−プロペニ
ル］］安息香酸、（E）−４−［［３−オキソ−３−
［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル］−１−プロペニル］］安息香酸、（E）−４−
［［３−オキソ−３−［３−（１−アダマンチル）−４
−メトキシフェニル］−１−プロペニル］］安息香酸、
（E）−４−［［３−オキソ−３−［３−（１−アダマ
ンチル）−４−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）フェ
ニル］−１−プロペニル］］安息香酸、４−［３−（１
−アダマンチル）−４−メトキシエトキシメトキシベン
ゾイルオキシ］ベンズアルデヒド、４−［３−（１−ア
ダマンチル）−４−メトキシエトキシメトキシベンゾイ
ルオキシ］ベンゼンメタノール、（E）−Ｎ−エチル−
４−［［３−オキソ−３−［３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシエトキシメトキシフェニル］−１−プロ
ペニル］］ベンズアミド、（E）−Ｎ−（４−ヒドロキ
シフェニル）−４−［［３−オキソ−３−［３−（１−
アダマンチル）−４−メトキシエトキシメトキシフェニ
ル］−１−プロペニル］］ベンズアミド、および（E）
−４−［［３−オキソ−３−［３−（１−アダマンチ
ル）−４−メトキシエトキシメトキシフェニル］−１−
プロペニル］］フェノール。
【００２２】本願発明によれば、特に好ましい式（Ｉ）
の化合物は、以下の特徴、すなわち −Ｒ1が、-ＣＯＯ-Ｒ7ラジカルまたは-ＣＯ-Ｒ6ラジカ
ルである、 −Ｒ3が、-Ｙ-（ＣＨ2）ｐ-Ｙ-（ＣＨ2）ｑ-Ｒ8ラジカ
ル、-（ＣＨ2）ｐ-（Ｙ）-（ＣＨ2）ｑ-Ｒ8ラジカル、
または-Ｙ-（ＣＨ2）ｑ-Ｒ8ラジカルである、 −Ｘが、式（ａ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｊ）または
（ｋ）の連結を示す、 −Ａｒが、式（ａ）または（ｂ）のラジカルを示す の少なくとも一つ、好ましくは全てを備えたものであ
る。
【００２３】また、本発明の主題は、特に図１、２およ
び３の反応機構に基づく式（Ｉ）の化合物の調製方法で
もある。
【００２４】式Ｉ（ａ）の化合物は、無水媒体、ＴＨＦ
等の有機溶媒、かつ第三級アミン（例えばトリエチルア
ミンまたはピリジン）の存在下で、例えば酸塩化物
（３）等の安息香酸（２）の活性化形態と、式（７）の
フェノール化合物とを反応させることによって得られる
（図１）。
【００２５】式Ｉ（ｂ）の化合物は、無水媒体、ＴＨＦ
等の有機溶媒、かつ第三級アミン（例えばトリエチルア
ミンまたはピリジン）の存在下で、例えば酸塩化物
（３）等の安息香酸（２）の活性化形態と、式（８）の
チオフェノール化合物とを反応させることによって得ら
れる（図１）。
【００２６】式Ｉ（ｃ）の化合物は、無水媒体、ＴＨＦ
等の有機溶媒、かつ第三級アミン（例えばトリエチルア
ミンまたはピリジン）の存在下で、例えば酸塩化物
（３）等の芳香族カルボン酸（２）の活性化形態と、式
（９）のアミノ化合物とを反応させることによって得ら
れる（図１）。
【００２７】式Ｉ（ｄ）の化合物は、Ｌａｗｅｓｓｏｎ
試薬(Lawesson's reagent)と反応させることによって式
Ｉ（ｃ）の化合物から得られる（図１）。
【００２８】式Ｉ（ｅ）の化合物は、ベンジルアルコー
ル（５）から、三臭化リンで臭素誘導体（６）に転換
し、次いで、炭酸カリウムまたはアルカリ金属水素化物
（水素化ナトリウム）の存在下、もしくは第四級塩とし
てテトラブチルアンモニウムブロミド等を用いた相間移
動（phase transfer）によって、ヒドロキシル基、チオ
ール基、もしくはアミノ基を有する化合物（１０）と反
応させることによって、調製することができる（図
１）。
【００２９】式Ｉ（ｆ）の化合物は、アセトフェノン誘
導体（１１）から、臭素を用いて臭素誘導体（１２）に
転換し、次いで、炭酸カリウムまたはアルカリ金属水素
化物（水素化ナトリウム）の存在下、もしくは第四級塩
としてテトラブチルアンモニウムブロミド等を用いた相
間移動によって、ヒドロキシル基、チオール基、もしく
はアミノ基を有する化合物（１０）と反応させることに
よって、調製することができる（図２）。式Ｉ（ｇ）の
化合物は、アルコール性溶媒中でホウ水素化ナトリウム
と反応させることによって、誘導体Ｉ（ｆ）から得られ
る。
【００３０】式Ｉ（ｈ）の化合物は、アセトフェノン誘
導体（１１）から、メタノール等のアルコール性溶媒中
で、ナトリウムメトキシドまたは水酸化ナトリウムの存
在下で、芳香族アルデヒド誘導体（１３）と反応させる
ことによって得られる（図２）。これらの化合物を、セ
リウムトリクロリドの存在下でホウ水素化ナトリウムと
反応させることによって、式Ｉ（ｉ）の化合物が得られ
る。
【００３１】式Ｉ（ｊ）の化合物は、芳香族アルデヒド
誘導体（４）から、リチウムトリメチルシリルアセチレ
ニドと反応させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド
で保護を除いて（deprotection）α-ヒドロキシアセチ
レン誘導体（１４）を得ることによって調製される（図
２）。次いで、トリエチルアミン等の溶媒で、パラジウ
ム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（ＩＩ）クロリド）の存在下で、ハロ誘導体（１
５）好ましくはヨード誘導体とカップリングさせる。こ
れらの化合物を、ニクロム酸ピリジニウムまたは酸化マ
ンガンもしくはＳｗｅｒｎ試薬(the Swern reagent)で
酸化することにより、式Ｉ（ｋ）の誘導体が得られる。
【００３２】Ｒ3が、-（ＣＨ2）ｐ-Ｙ-（ＣＨ2）ｑ-Ｒ8
ラジカルもしくは-ＣＨ=ＣＨ-（ＣＨ2）ｒ-Ｒ8ラジカル
を示す場合には、化合物はフェノール誘導体（１６）か
ら得られ、該化合物はトリフラート誘導体（１７）に転
換され、以下に記載された一般的な条件に従って、パラ
ジウム触媒の存在下で求核置換反応を受ける（図３で
は、ｓはｐ−２に等しい）。 −S. Cacchiら, Tetrahedron Letters, 1986, 27, 3931
-3934. −W. J. Scottら, J. Org. Chem. 1985, 50., 2302-230
8. −J. K. Stilleら, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 54
78-5486.
【００３３】Ｒ1が、−ＣＯＯＨラジカルを示す場合に
は、化合物は、アルキル、アリル、ベンジルもしくはｔ
ｅｒｔ-ブチル型の保護基でＲ１を保護することによっ
て調製される。
【００３４】遊離型への移行は、以下のように行うこと
ができる： − アルキル保護基の場合には、メタノール等のアルコ
ール性溶媒またはＴＨＦ中のナトリウムヒドロキシドま
たはリチウムヒドロキシドの使用。 − アリル保護基の場合には、モルホリン等の第二級ア
ミンの存在下における、ある遷移金属複合体等の触媒の
使用。 − ベンジル保護基の場合には、パラジウム-オン-木炭
（palladium-on-charcoal）等の触媒を用いた水素の存
在下におけるデベンジレーション（debenzylation）。 − ｔｅｒｔ-ブチル型の保護基の場合には、トリメチ
ルシリルヨージド(trimethylsilyl iodide)の使用。
【００３５】また、本願発明の主題は、医薬品としての
上記式（Ｉ）の化合物でもある。
【００３６】上記化合物は、マウス胎児性奇形癌細胞
（Ｆ９）の分化試験（Cancer Research 43, p.5268, 19
83）および／またはマウスにおけるＴＰＡ注射後のオル
ニチンデカルボキシラーゼ阻害試験（Cancer Research
38, p.793-801, 1978）において活性を示す。これらの
試験は、細胞の分化と増殖の各分野における該化合物の
活性を示す。細胞分化の試験では（Ｆ９）、レチン酸レ
セプターに対するアンタゴニスト活性として、アゴニス
ト活性を評価することが可能である。確かに、この試験
においては、アンタゴニストは単独では不活性である
が、形態学およびプラスミノーゲンアクチベーターの分
泌に対するアゴニストレチノイドにより生じた効果を部
分的もしくは全体的に阻害する。それゆえ、これらの化
合物のいくつかは、本願出願人によって１９９５年６月
１９日に出願された仏国特許出願第９５／０７３０２号
に記載されているように、ＲＡＲアンタゴニスト分子を
同定する試験でも活性を備えている。この試験は、以下
の工程を含む。すなわち、（ｉ）十分な量のＲＡＲ-ア
ゴニスト分子を哺乳動物の皮膚の一部に局所的に適用
し、（ii）前記段階（i）の前後もしくは最中に、ＲＡ
Ｒ-アンタゴニスト活性を示す分子を、同一の哺乳動物
もしくはこの哺乳動物の皮膚の同一箇所に、全身的もし
くは局所的に投与し、かつ（iii）処理された哺乳動物
の皮膚の一部の反応を評価する。しかして、哺乳動物の
耳におけるＲＡＲ-アゴニスト分子の局所的適用に対す
る耳の厚さの増加に対応した反応は、ＲＡＲ-アンタゴ
ニスト分子の全身的もしくは局所的投与によって阻害さ
れる。
【００３７】本発明に係る化合物は、以下の分野の治療
に特に適している。 １）特に、単純なアクネ、コメド、多型核白血球、しゅ
さ、結節嚢(nodulocystic)ざ瘡、アクネ・コングロバー
タ(acne conglobata)、老年性ざ瘡、および太陽の、薬
物治療に係る、もしくは職業的なアクネ等の二次アクネ
(secondary acnes)を治療するために、分化および増殖
に関係する角質生成疾患に係る皮膚科学的疾患の治療、 ２）特に、魚鱗癬、イクチオシフォームステート(ichth
yosiform states)、ダリエ病、掌蹠角皮症、リューコプ
ラシア(leukoplasias)およびリューコプラシフォームス
テート(leukoplasiform state)、並びに皮膚または粘膜
（頬）の苔癬等の角質生成疾患の別のタイプの治療、 ３）炎症性および／または免疫アレルギー性成分を伴う
角質生成疾患に係る別の皮膚疾患、特に、皮膚、粘膜も
しくは爪の乾癬、並びに乾癬性リウマチ(psoriatic rhe
umatism)等のあらゆる形態の乾癬、もしくは湿疹、呼吸
性アトピーあるいは歯肉肥大等の皮膚のアトピーの治
療；この化合物は、角質生成疾患を示さないある種の炎
症性疾患にも用いられる； ４）尋常性ゆうぜい、扁平いぼ、およびいぼ状の表皮異
形成等の、良性と悪性とを問わず、またウイルス由来と
否とを問わない、全ての皮膚または表皮増殖の治療、ま
た、特に底細胞性(basocellular)および棘状細胞性(spi
nocellular)の上皮腫の場合等の、経口または葉状乳頭
腫症および紫外線照射によって誘導される増殖にも使用
可能である、 ５）水泡(bullosis)および膠原病等の他の皮膚科学疾患
の治療、 ６）特にコーネオパシー(corneopathies)等のある種の
眼科学疾患の治療、 ７）光誘導性老化もしくは年齢的老化とを問わず皮膚の
老化の修復または処置、あるいは光線性角化症および色
素沈着の低減、もしくは年齢的または光誘導性老化に係
るあらゆる疾患の治療、 ８）局所的または全身的コルチコステロイドによって誘
導された表皮および／または皮膚の萎縮のスチグマ、も
しくは他のあらゆる形態の皮膚萎縮の予防または治療、 ９）瘢痕形成疾患の予防または治療、もしくはビビス(v
ibices)の予防または修復、 １０）アクネの過剰脂漏症(hyperseborrhoea)または単
純な脂漏症等の皮脂機能の疾患の治療、 １１）癌あるいは前癌状態の治療または予防、 １２）関節炎等の炎症性疾患の治療、 １３）ウイルス由来のあらゆる皮膚または一般的な疾患
の治療、 １４）脱毛の予防または治療、 １５）免疫疾患を有する皮膚科学的または一般的疾患の
治療、並びに １６）動脈硬化等の心臓血管系の疾患の治療。
【００３８】上記の治療分野では、本発明に係る化合物
は、レチノイド型活性を備えた他の化合物、Ｄビタミン
類(D viatamins)またはその誘導体、コルチコステロイ
ド、抗フリーラジカル剤、α-ヒドロキシまたはα-ケト
酸もしくはその誘導体、あるいはイオンチャンネルブロ
ッカーと組み合わせて有利に用いられる。Ｄビタミン類
またはその誘導体という用語は、例えばビタミンＤ2ま
たはＤ3、特に１，２５-ジヒドロキシビタミンＤ3を指
す。抗フリーラジカル剤という用語は、例えばα-トコ
フェロール、スーパーオキシドジスムターゼ、ユビキノ
ールまたはある金属キレート剤を指す。α-ヒドロキシ
またはα-ケト酸もしくはその誘導体という用語は、例
えば、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、グリコール酸、マン
デル酸、酒石酸、グリセリン酸またはアスコルビン酸も
しくはその塩類、アミド類もしくはエステル類を指す。
最後に、イオンチャンネルブロッカーという用語は、例
えば、ミノキシジル（２，４-ジアミノ-６-ピペリジノ
ピリミジン=３-オキシド）およびその誘導体を指す。
【００３９】また、本発明の主題は、少なくとも一つの
上記式（Ｉ）の化合物、その光学的または幾何学的異性
体、もしくはその塩類を含む薬学組成物である。
【００４０】本発明の主題は、組成物の投与方式に適し
た薬学的に使用可能なビヒクル(vehicle)中に、少なく
とも一つの式（Ｉ）の化合物、その光学的または幾何学
的異性体、もしくはその塩類を含むことを特徴とする、
特に上記疾患の治療を意図した新規の薬学的組成物であ
る。
【００４１】本発明に係る化合物は、経腸、非経口、局
所もしくは目の経路を介して投与することができる。
【００４２】経腸経路を介する場合には、薬剤は、タブ
レット、ゼラチン、カプセル、糖剤、シロップ、懸濁
液、溶液、パウダー、顆粒、エマルション、ミクロスフ
ェアー(microspheres)またはナノスフェアー(nanospher
es)、もしくは放出を調節することが可能な脂質性また
はポリマー性ベシクルとすることができる。非経口経路
を介する場合には、組成物は、注入または注射用の溶液
または懸濁液の形態とすることができる。
【００４３】本発明に係る化合物は、一般的に、１〜３
回の投与で、一日に体重あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜
１００ｍｇ／ｋｇで投与される。
【００４４】局所的経路を介する場合には、本発明に係
る化合物をベースとする薬剤組成物は、皮膚および粘膜
の治療に特に意図されたものであり、練り状軟膏、クリ
ーム、ミルク、クリーム状軟膏、パウダー、しみ込ませ
たパッド(impregnated pads)、溶液、ゲル、スプレー、
ローションまたは懸濁液の形態をとることができる。ま
た、ミクロスフェアーまたはナノスフェアー、もしくは
放出を調節することが可能な脂質性またはポリマー性ベ
シクルあるいはポリマー性パッチ(patches)およびヒド
ロゲルであってもよい。さらに、これらの局所経路用組
成物は、臨床的な指標に基づいて、無水形態または水性
形態のいずれかであってもよい。
【００４５】目の経路を介する場合には、主に点眼剤
（アイ・ドロップ）である。
【００４６】局所用または眼科用組成物は、組成物の全
重量に対して好ましくは０．００１〜５重量％の濃度
で、少なくとも一つの上記式（Ｉ）の化合物、その光学
的または幾何学的異性体、もしくはその塩類を含む。
【００４７】また、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、
特に身体と髪の衛生、並びに特にアクネの傾向を示す皮
膚の治療、髪の再成長の促進、髪の損失の処置、皮膚ま
たは髪の脂ぎった外観の調節、太陽の有害面に抗する保
護、あるいは生理学的な乾燥肌の治療、および光誘発性
または年齢的な老化の予防および／または処置のための
化粧品分野において使用可能である。
【００４８】さらに、化粧品分野では、本発明に係る化
合物は、レチノイド型活性を備えた他の化合物、Ｄビタ
ミン類またはその誘導体、コルチコステロイド、抗フリ
ーラジカル剤、α-ヒドロキシまたはα-ケト酸もしくは
その誘導体、あるいはイオンチャンネルブロッカーと組
み合わせて有利に用いることができ、これらの種々の産
物の全ては上述されている。
【００４９】また、本願発明は、局所的適用に適した化
粧品に使用できるビヒクル中に、少なくとも一つの上記
式（Ｉ）の化合物、その光学的または幾何学的異性体、
もしくはその塩類を含むことを特徴とする化粧品組成物
にも向けられている。特に、この化粧品組成物は、クリ
ーム、ミルク、ローション、ゲル、脂質性またはポリマ
ー性ミクロスフェアーまたはナノスフェアーまたはベシ
クル、石鹸またはシャンプーの形態をとることができ
る。
【００５０】本発明に係る化粧品組成物における式
（Ｉ）の化合物の濃度は、全体の組成物に対して０．０
０１〜３重量％とされるのが有利である。
【００５１】本発明に係る薬学的および化粧品組成物
は、不活性な添加剤、薬力学または化粧学的に活性な添
加剤、もしくはこれらの添加剤の組み合わせをさらに含
んでもよく、特に、湿潤済；ヒドロキノン、アゼライン
酸、カフェー酸またはコウジ酸糖の脱色剤；軟化剤；グ
リセロール、ＰＥＧ４００、チアモルフォリン（thiamo
rpholine）およびその誘導体、もしくは尿素等の水和
剤；Ｓ-カルボキシメチルシステインおよびＳ-ベンジル
システアミンおよびその塩または誘導体、もしくはベン
ゾイルペルオキシド等の抗脂漏剤または抗アクネ剤；エ
リスロマイシンおよびそのエステル、ネオマイシン、ク
リンダマイシンおよびそのエステル、並びにテトラサイ
クリン等の抗生物質；ケトコナゾールまたはポリ-４，
５-メチレン-３-イソチアゾリドン等の抗カビ剤；ミノ
キシジル（２，４-ジアミノ-６-ピペリジノピリミジン=
３-オキシド）およびその誘導体、ジアゾキシド（７-ク
ロロ-３-メチル-１，２，４-ベンゾチアジアジン-１，
１-ジオキシド）およびフェニトイン（５，５-ジフェニ
ルイミダゾリジン-２，４-ジオン）等の髪の再成長を促
進する薬剤；非ステロイド系抗炎症剤；カロテノイドお
よび特にβ-カロテン；アントラリンとその誘導体等の
抗乾癬剤；そして最後に、エイコサ-５，８，１１，１
４-テトライン酸(tetraynoic acid)およびエイコサ-
５，８，１１-トリイン酸、そのエステルおよびアミド
を含んでもよい。
【００５２】本発明に係る組成物は、風味増強剤、パラ
ヒドロキシ安息香酸エステル等の防腐剤、安定剤、保湿
調整剤、ｐＨ調整剤、浸透圧調整剤、乳化剤、ＵＶ-Ａ
およびＵＶ-Ｂスクリーニング剤、およびα-トコフェロ
ール、ブチルヒドロキシアニソールまたはブチルヒドロ
キシトルエン等の酸化防止剤を含んでもよい。
【００５３】本発明に係る式（Ｉ）の活性化合物のいく
つかの製造例、並びにそのような化合物をベースとする
種々の具体的な製剤を、例証的かつその性質を限定する
ことなく以下に示す。
【００５４】
【実施例】
実施例１ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ルチオメチル］安息香酸 （a） O−３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフ
ェニルジメチルチオカーバマート ６００mg（２０mmol）の水素化ナトリウム（油中８０
％）および５０mlのDMFを、窒素気流下、丸底フラスコ
に入れる。該混合物を０℃に冷却し、５．５g（２０mmo
l）の３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェノ
ールのDMF（１００ml）溶液を滴下し、該混合物をガス
の発生が静まるまで攪拌する。３．３g（２６mmol）の
ジメチルチオカーバモイルクロリドのDMF（５０ml）溶
液を次いで添加し、該混合物を室温で８時間攪拌する。
反応媒体を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、放置してか
ら有機相を分離して、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥して濃縮する。得られた残さをシリカのカラムクロ
マトグラフィーで、ジクロロメタンおよびヘキサン（７
０／３０）の混合物で溶出して精製する。溶媒を除去し
たところ、１６２−４℃の融点を有する所望の生成物が
３．１g（４６％）得られる。
【００５５】（b） S−３−（１−アダマンチル）−４
−メトキシフェニルジメチルチオカーバマート ３g（８．７mmol）の上記生成物を、窒素気流下、丸底
フラスコに入れ、３０分間３００℃に加熱する。反応媒
体をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄して、放置して
から有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮
すると、１５４−５℃の融点を有する所望の生成物が
２．４g（８０％）得られる。
【００５６】（c） ３−（１−アダマンチル）−４−
メトキシフェニルチオール ２．３g（６．６mmol）の上記生成物および５０mlのメ
タノールの水酸化ナトリウム溶液（２N）を丸底フラス
コに入れ、該混合物を３時間、還流する。反応媒体を濃
縮し、残さを水に取り込み、濃塩酸で酸性にしてろ過す
る。得られた残さをシリカのカラムクロマトグラフィー
で、ジクロロメタンおよびヘキサン（１０／９０）の混
合物で溶出して精製する。溶媒を除去したところ、１４
９−５１℃の融点を有する所望のチオール誘導体が１．
２g（６６％）得られる。
【００５７】（d） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシフェニルチオメチル］安息香酸 １．１g（３６．６mmol）の水素化ナトリウム（油中８
０％）および５０mlのDMFを、窒素気流下、三口フラス
コに入れる。４．２g（１５．２mmol）の３−（１−ア
ダマンチル）−４−メトキシフェニルチオールのDMF
（２０ml）溶液を滴下し、該混合物をガスの発生が静ま
るまで攪拌する。３．３g（１５．２mmol）の４−ブロ
モメチル安息香酸のDMF（２０ml）溶液を次いで添加
し、該混合物を室温で８時間攪拌する。反応媒体を水に
注ぎ、塩酸でpH１まで酸性化し、エチルエーテルで抽出
し、放置してから有機相を分離して、水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥して濃縮する。得られた残さをシリ
カのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタンおよ
びエチルエーテル（９５／５）の混合物で溶出して精製
する。溶媒を除去したところ、２０４−５℃の融点を有
する所望の生成物が４．２g（６８％）得られる。
【００５８】実施例２ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ルスルフィニルメチル］安息香酸 （a） メチル＝４−［３−（１−アダマンチル）−４
−メトキシフェニルチオメチル］ベンゾアート ５g（１２．３mmol）の４−［３−（１−アダマンチ
ル）−４−メトキシフェニルチオメチル］安息香酸およ
び５０mlのメタノールを、丸底フラスコに入れ、３３０
μlの濃硫酸を添加する。該混合物を８時間還流し、反
応媒体を乾燥するまで濃縮する。残さを水に取り込み、
炭酸水素ナトリウムで中性にした後、エチルエーテルで
抽出し、放置してから有機相を分離して、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮する。得られた残さをシリカのカラ
ムクロマトグラフィーで、ジクロロメタンおよびヘキサ
ン（４０／６０）の混合物で溶出して精製する。溶媒を
除去したところ、メチル＝４−［３−（１−アダマンチ
ル）−４−メトキシフェニルチオメチル］ベンゾアート
が４．１g（７９％）得られる。
【００５９】（b） メチル＝４−［３−（１−アダマ
ンチル）−４−メトキシフェニルスルフィニルメチル］
ベンゾアート ８４４mg（２mmol）のメチル＝４−［３−（１−アダマ
ンチル）−４−メトキシフェニルチオメチル］ベンゾア
ートおよび２０mlのジクロロメタンを、丸底フラスコに
入れ、３８６mg（１．９mmol）のメタ−クロロ過安息香
酸を添加する。反応媒体を室温で２時間攪拌し、次いで
水中に注ぎジクロロメタンで抽出する。放置後、有機相
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮する。得ら
れた残さをシリカのカラムクロマトグラフィーで、ジク
ロロメタンおよびエチルエーテル（９０／１０）の混合
物で溶出して精製する。溶媒を除去したところ、１２１
−２℃の融点を有する所望のエステルが２７０mg（３０
％）得られる。
【００６０】（c） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシフェニルスルフィニルメチル］安息香酸 １．１g（２．７mmol）の上記メチルエステル、４０ml
のTHF、および４０mlのメタノールの水酸化ナトリウム
溶液（２N）を丸底フラスコに入れ、該混合物を８時
間、室温で攪拌する。反応媒体を乾燥するまで濃縮し、
残さを水に取り込み、pH１まで酸性にして、エチルエー
テルで抽出する。放置後、有機相を分離し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濃縮する。得られた残さを粉砕してヘ
キサンからろ過して乾燥したところ、１６４−５℃の融
点を有する所望の酸が９００mg（７８％）得られる。
【００６１】実施例３ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ルメチルスルホニル］安息香酸 （a） メチル＝４−［３−（１−アダマンチル）−４
−メトキシフェニルメチルスルホニル］ベンゾアート 実施例２（b）と類似の方法で、４．２２g（１０mmol）
のメチル＝４−［３−（１−アダマンチル）−４−メト
キシフェニルメチルチオ］ベンゾアートを、１０．３５
g（３０mmol）のメタ−クロロ過安息香酸と反応させる
ことにより、１６８−７０℃の融点を有する所望のメチ
ルエステルが１．６６g（３７％）得られる。
【００６２】（b） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシフェニルメチルスルホニル］安息香酸 実施例２（c）と類似の方法で、３．９８g（８．７mmo
l）の上記メチルエステルを出発原料として反応させた
ところ、２３１−２℃の融点を有する所望の酸が３．１
３g（８１％）得られる。
【００６３】実施例４ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ルメチルスルフィニル］安息香酸 （a） メチル＝４−［３−（１−アダマンチル）−４
−メトキシフェニルメチルスルフィニル］ベンゾアート 実施例２（b）と類似の方法で、２．９６g（７mmol）の
メチル＝４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキ
シフェニルメチルチオ］ベンゾアートを、１．４２g
（７mmol）のメタ−クロロ過安息香酸とを反応させるこ
とにより、１５１−２℃の融点を有する所望のメチルエ
ステルが２．３３（７６％）得られる。
【００６４】（b） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシフェニルメチルスルフィニル］安息香酸 実施例２（c）と類似の方法で、２．７g（６．２mmol）
の上記メチルエステルを出発原料として反応させたとこ
ろ、１９２−３℃の融点を有する所望の酸が２．３６g
（９０％）得られる。
【００６５】実施例５ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ルスルホニルメチル］安息香酸 （a） メチル＝４−［３−（１−アダマンチル）−４
−メトキシフェニルスルホニルメチル］ベンゾアート １．８g（４．２mmol）のメチル＝４−［３−（１−ア
ダマンチル）−４−メトキシフェニルチオメチル］ベン
ゾアートおよび２０mlのジクロロメタンを、丸底フラス
コに入れ、３．４g（１６．９mmol）のメタ−クロロ過
安息香酸を添加する。反応媒体を室温で２時間攪拌し、
次いで水中に注ぎジクロロメタンで抽出する。放置後、
有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮す
る。残さをシリカのカラムクロマトグラフィーで、ジク
ロロメタンおよびヘキサン（９０／１０）の混合物で溶
出して精製する。溶媒を除去したところ、１６６−８℃
の融点を有する所望のエステルが１．８g（９３％）得
られる。
【００６６】（b） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシフェニルスルホニルメチル］安息香酸 実施例２（a）と類似の方法で、２．１g（４mmol）の上
記メチルエステルを出発原料として用いると、２３８−
９℃の融点を有する所望の酸が１．３g（６８％）得ら
れる。
【００６７】実施例６ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ルチオカルボキシアミド］安息香酸 （a） メチル＝４−［３−（１−アダマンチル）−４
−メトキシフェニルチオカルボキシアミド］ベンゾアー
ト ６．７g（１８．６mmol）のメチル＝４−［３−（１−
アダマンチル）−４−メトキシフェニルカルボキシアミ
ド］ベンゾアートおよび６０mlのトルエンを丸底フラス
コに入れ、４．１g（９．９mmol）のロウエソン試薬（L
awesson's reagent）を添加する。反応媒体を３時間還
流し、乾燥するまで濃縮する。得られた残さを水および
ジクロロメタンに取り込み、放置後、有機相を分離し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮する。得られた残さを
シリカのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン
で溶出して精製する。溶媒を除去したところ、１９８−
２００℃の融点を有する所望のエステルが６g（８３
％）得られる。
【００６８】（b） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシフェニルチオカルボキシアミド］安息香
酸 実施例２（a）と類似の方法で、６g（１４．３mmol）の
上記メチルエステルを出発原料として用いると、２５５
−６℃の融点を有する所望の酸が５．６g（９２％）得
られる。
【００６９】実施例７ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ルメチルチオ］安息香酸 （a） ３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベン
ゼンメタノール ８g（０．２mol）の水素化アルミニウムリチウムおよび
５０mlの無水THFを窒素気流下、三口フラスコに入れ
る。２８．６g（０．１mol）の３−（１−アダマンチ
ル）−４−メトキシ安息香酸の無水THF（２６０ml）溶
液を滴下し、該混合物を１６時間還流する。反応媒体を
冷却し、１４．４mlの酒石酸カリウムナトリウム溶液で
加水分解する。塩をろ過し、ろ液を濃縮して、得られた
固体を粉砕してヘキサンからろ過後、乾燥すると、１３
４−５℃の融点を有する所望のベンジルアルコールが２
６．２g（９６％）得られる。
【００７０】（b） ３−（１−アダマンチル）−４−
メトキシベンジルブロミド ２．７２g（１０mmol）の上記ベンジルアルコール、３
０mlのトルエン、および８００μl（１０mmol）のピリ
ジンを三口フラスコに入れる。９４０μl（１０mmol）
の三臭化リンのトルエン（９ml）溶液を０℃で滴下し、
該混合物を室温で４時間攪拌する。反応媒体を乾燥する
まで濃縮し、残さを水およびエチルエーテルに取り込
み、放置後、有機相を分離して、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮する。得られた残さを粉砕してヘキサンから
ろ過後、乾燥すると、９５−９℃の融点を有する所望の
ベンジルブロミドが２．３５g（７０％）得られる。
【００７１】（c） メチル＝４−［３−（１−アダマ
ンチル）−４−メトキシフェニルメチルチオ］ベンゾア
ート １．４４g（４８mmol）の水素化ナトリウム（油中８０
％）および２５mlのDMFを、窒素気流下、三口フラスコ
に入れる。６．７３g（４０mmol）のメチル＝４−メル
カプトベンゾアートのDMF（６０ml）溶液を滴下し、該
混合物をガスの発生が静まるまで攪拌する。１６．１g
（４８mmol）の３−（１−アダマンチル）−４−メトキ
シベンジルブロミドのDMF（９０ml）溶液を次いで添加
し、該混合物を室温で８時間攪拌する。反応媒体を水に
注ぎ、塩酸でpH１まで酸性化し、エチルエーテルで抽出
し、放置してから有機相を分離して、水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥して濃縮する。得られた残さをシリ
カのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタンおよ
びヘキサン（４０／６０）の混合物で溶出して精製す
る。溶媒を除去したところ、１４３−５℃の融点を有す
る所望のメチルエステルが１６．７５g（９９％）得ら
れる。
【００７２】（d） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシフェニルメチルチオ］安息香酸 実施例２（a）と類似の方法で、４．２２g（１０mmol）
の上記メチルエステルを出発原料として用いると、２２
５−７℃の融点を有する所望の酸が３．１５g（７７
％）得られる。
【００７３】実施例８ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ルメチルアミノ］安息香酸 （a） ベンジル＝N−tert−ブチルオキシカルボニル−
３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニルメチ
ルアミノ］ベンゾアート 実施例７（c）と類似の方法で、１０．６g（３４．６mm
ol）の３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンジ
ルブロミドを８．６g（２６．３mmol）のベンジル＝ter
t−ブチルオキシカルボキシアミドベンゾアートと反応
させると、黄色のオイル形状で所望のベンジルエステル
が１４g（９１％）得られる。
【００７４】（b） ベンジル＝３−（１−アダマンチ
ル）−４−メトキシフェニルメチルアミノ］ベンゾアー
ト １３．９６g（２４mmol）の上記ベンジルエステルおよ
び１００mlの四塩化炭素を、窒素気流下、三口フラスコ
に入れる。５ml（４８mmol）のヨウ化トリメチルシリル
を滴下し、該混合物を室温で１２時間攪拌する。反応媒
体を水に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、放置してから
有機相を分離して、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥して濃縮する。得られた残さをシリカのカラムクロマ
トグラフィーで、ジクロロメタンおよびヘキサン（５５
／４５）の混合物で溶出して精製する。溶媒を除去した
ところ、所望のベンジルエステルが６．６４g（５７
％）得られる。
【００７５】（c） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシフェニルメチルアミノ］安息香酸 実施例２（a）と類似の方法で、１．４４g（３mmol）の
上記ベンジルエステルを出発原料として用いると、２５
９−６０℃の融点を有する所望の酸が８７７mg（７５
％）得られる。
【００７６】実施例９ ４−［［３−オキソ−３−［３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシフェニル］−１−プロピニル］］安息香
酸 （a） メチル＝４−トリメチルシリルエチニルベンゾ
アート ２１．５g（０．１mol）のメチル＝４−ブロモベンゾア
ート、３００mlのトリエチルアミン、および２００mgの
酢酸パラジウムおよび４００mgのトリフェニルホスフィ
ンの混合物を、窒素気流下、三口フラスコに入れる。２
０g（０．２０４mmol）のトリメチルシリルアセチレン
を添加し、該混合物を徐々に９０℃まで１時間かけて加
熱し、該温度で５時間攪拌する。反応媒体を冷却し、塩
をろ過して、ろ液を濃縮する。残さを２００mlの塩酸
（５％）および４００mlのエチルエーテルに取り込み、
放置してからエーテル相を分離して、水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥して濃縮する。得られた残さをシリ
カのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタンで溶
出して精製する。溶媒を除去したところ、所望の誘導体
が無色のオイル形状で２３g（１００％）得られる。 （b） メチル＝４−［［３−オキソ−３−［３−（１
−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１−プロ
ピニル］］ベンゾアート ３g（１０mmol）の３−（１−アダマンチル）−４−メ
トキシベンゾイルクロリド、２．３g（１０mmol）の上
記誘導体、および１００mlのジクロロメタンを、丸底フ
ラスコに入れる。４．７g（３５mmol）の三塩化アルミ
ニウムを０℃で徐々に添加し、該混合物を室温で８時間
攪拌する。反応媒体を氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出
する。放置してから有機相を分離して、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して濃縮する。得られた残さをシリカのカラム
クロマトグラフィーで、ジクロロメタンヘキサン（８０
／２０）の混合物で溶出して精製する。溶媒を除去した
ところ、１５６−８℃の融点を有する所望の生成物が９
７０mg（２３％）得られる。
【００７７】（c） ４−［［３−オキソ−３−［３−
（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１−
プロピニル］］安息香酸 ９６２mg（２．２mmol）の上記メチルエステルおよび１
０mlのTHFを丸底フラスコに入れ、２８３mg（６．７mmo
l）の水酸化リチウムを添加する。反応媒体を５時間還
流し、水に注ぎ、濃塩酸でpH１まで酸性化し、放置して
から有機相を分離して、硫酸マグネシウムで乾燥して濃
縮する。得られた固体を粉砕してヘキサンからろ過して
乾燥すると、２３２−４℃の融点を有する所望の酸が６
００mg（８５％）得られる。
【００７８】実施例１０ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
シメトキシベンズアミド］安息香酸 （a） ３−（１−アダマンチル）−１−ブロモ−４−
メトキシエトキシメトキシベンゼン ３．８g（０．１３mol）の水素化ナトリウム（油中８０
％）および５０mlのDMFを、窒素気流下、三口フラスコ
に入れ、４０g（０．１３mol）の２−（１−アダマンチ
ル）−４−ブロモフェノールのDMF（１００ml）溶液を
滴下し、該混合物をガスの発生が静まるまで攪拌する。
１８ml（０．１５mol）の２−メトキシエトキシメチル
クロリドのDMF（２０ml）溶液を次いで滴下し、該混合
物を室温で４時間攪拌する。反応媒体を水に注ぎ、エチ
ルエーテルで抽出し、放置してから有機相を分離して、
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。得
られた残さをシリカのカラムクロマトグラフィーで、ジ
クロロメタンおよびヘキサン（５０／５０）の混合物で
溶出して精製する。溶媒を除去したところ、６９−７０
℃の融点を有する所望の生成物が４０．１g（７８％）
得られる。
【００７９】（b） ３−（１−アダマンチル）−４−
メトキシエトキシメトキシ安息香酸 上記化合物（２８．５g、７２mmol）を２０mlのTHFに溶
解する。得られた溶液をマグネシウム（２．４g、１０
０mmol）とヨウ素の結晶に滴下する。導入後、該混合物
を２時間還流し、−７８℃に冷却して、二酸化炭素ガス
を１時間送り込む。反応媒体を室温まで上げ、飽和塩化
アンモニウム水溶液に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、
放置してから有機相を分離して、硫酸マグネシウムで乾
燥して濃縮する。得られた残さを粉砕してヘキサンから
ろ過後、乾燥すると、１１５−６℃の融点を有する所望
の酸が１５．５g（６０％）得られる。
【００８０】（c） ３−（１−アダマンチル）−４−
メトキシエトキシメトキシベンゾイルクロリド ３g（８．３mmol）の３−（１−アダマンチル）−４−
メトキシエトキシメトキシ安息香酸の無水ジクロロメタ
ン（５０ml）溶液を、丸底フラスコに入れ、１．７ml
（８．３mmol）のジシクロヘキシルアミンを添加し、該
混合物を１時間攪拌する。６００μl（８．３mmol）の
チオニルクロリドを次いで添加し、該混合物を１時間攪
拌し、乾燥するまで濃縮する。残さを無水エチルエーテ
ルに取り込み、ジシクロヘキシルアミン塩をろ過して、
ろ液を濃縮すると、３．３g（１００％）の粗酸クロリ
ドが得られ、精製することなく、次ぎの反応に使用す
る。
【００８１】（d） アリル＝４−［３−（１−アダマ
ンチル）−４−メトキシエトキシメトキシベンズアミ
ド］ベンゾアート ７００mg（３．９５mol）のアリル＝４−アミノベンゾ
アート、１ml（４．３mmol）のトリエチルアミン、およ
び５０mlのTHFを、丸底フラスコに入れる。１．５g
（３．９６mmol）の３−（１−アダマンチル）−４−メ
トキシエトキシメトキシベンゾイルクロリドを滴下し、
該混合物を室温で４時間攪拌する。反応媒体を水に注
ぎ、エチルエーテルで抽出して、放置してから有機相を
分離して、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。得ら
れた残さをシリカのカラムクロマトグラフィーで、ジク
ロロメタンで溶出して精製する。溶媒を除去したとこ
ろ、所望のアリルエステルがオイル形状で１．７g（８
３％）得られる。
【００８２】（e） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシエトキシメトキシベンズアミド］安息香
酸 １．７g（３．２mmol）の上記アリルエステル、５０ml
のTHF、および２００mgのテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）Pd（０）を、窒素気流下、三口フラスコに入
れる。１０５mg（３．５mmol）の水素化ナトリウム（油
中８０％）および５００μl（３．２mmol）のジエチル
＝マロナートから調製されたマロン酸ジエチルナトリウ
ムの溶液を滴下し、該混合物を室温で２時間攪拌する。
反応媒体を乾燥するまで濃縮し、残さを水に取り込ん
で、pH４まで酸性化し、エチルエーテルで抽出する。放
置してから有機相を分離して、硫酸マグネシウムで乾燥
して濃縮する。得られた残さをシリカのカラムクロマト
グラフィーで、エチルエーテルで溶出して精製する。溶
媒を除去したところ、１５０−２℃の融点を有する所望
の酸が１．１g（７０％）得られる。
【００８３】実施例１１ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
シメトキシベンゾイルオキシ］安息香酸 （a） アリル＝４−［３−（１−アダマンチル）−４
−メトキシエトキシメトキシベンゾイルオキシ］ベンゾ
アート 実施例１０（d）と類似の方法で、１．５g（３．９mmo
l）の３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
シメトキシベンゾイルクロリドを７０５mg（３．９mmo
l）のアリル＝４−ヒドロキシベンゾアートと反応させ
ると、黄色のオイル形状で所望のエステルが１．４５g
（７０％）得られる。
【００８４】（b） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシエトキシメトキシベンゾイルオキシ］安
息香酸 実施例１０（e）と類似の方法で、１．４５g（２．８mm
ol）の上記アリルエステルを出発原料として用いると、
２１１−３℃の融点を有する所望の酸が８７０mg（６５
％）得られる。
【００８５】実施例１２ （E）−４−［［３−オキソ−３−［３−（１−アダマ
ンチル）−４−メトキシエトキシメトキシフェニル］−
１−プロペニル］］安息香酸 （a） ３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエト
キシメトキシアセトフェノン １５．５g（４３mmol）の３−（１−アダマンチル）−
４−メトキシエトキシメトキシ安息香酸および３００ml
の無水エチルエーテルを、窒素気流下、三口フラスコに
入れる。８０ml（０．１３mol）のメチルリチウム（エ
ーテル中１．６M）を−２０℃で滴下し、該混合物を室
温で３時間攪拌する。反応媒体を飽和塩化アンモニウム
水溶液に注ぎ、放置してから有機相を分離して、硫酸マ
グネシウムで乾燥して濃縮すると、淡黄色のオイル形状
で所望のアセトフェノンが１５．４g（１００％）得ら
れる。
【００８６】（b） メチル＝（E）−４−［［３−オキ
ソ−３−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエ
トキシメトキシフェニル］−１−プロペニル］］ベンゾ
アート １．８g（５mmol）の３−（１−アダマンチル）−４−
メトキシエトキシメトキシアセトフェノン、８２０mg
（５mmol）のメチル＝４−ホルミルベンゾアート、およ
び２０mlのメタノールを、丸底フラスコに入れる。１０
mgの１８−クラウン−６および２００mgの水酸化ナトリ
ウムペレットを添加し、該混合物を室温で４時間攪拌す
る。反応媒体を乾燥するまで濃縮し、得られた残さをシ
リカのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタンで
溶出して精製すると、所望のメチルエステルが１．４g
（５５％）得られる。
【００８７】（c） （E）−４−［［３−オキソ−３−
［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキシメ
トキシフェニル］−１−プロペニル］］安息香酸 実施例２（a）と類似の方法で、７００mg（１．４mmo
l）のメチル＝（E）−４−［［３−オキソ−３−［３−
（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキシメトキシ
フェニル］−１−プロペニル］］ベンゾアートを出発原
料として用いると、１５４−６℃の融点を有する所望の
酸が５９０mg（８７％）得られる。
【００８８】実施例１３ ４−［［３−ヒドロキシ−３−［３−（１−アダマンチ
ル）−４−メトキシエトキシメトキシフェニル］−１−
プロペニル］］安息香酸 （a） ３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエト
キシメトキシフェニルカルボキシアルデヒド ３４g（８９mmol）の３−（１−アダマンチル）−１−
ブロモ−４−メトキシエトキシメトキシベンゼンおよび
２５０mlのTHFを、窒素気流下、三口フラスコに入れ
る。４３ml（１０６mmol）のn−ブチルリチウム溶液
（ヘキサン中２．５M）を−７８℃で滴下し、該混合物
を３０分間攪拌する。８．３ml（１０６mmol）のDMFを
次いで滴下し、該混合物を室温まで昇温する。反応媒体
を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、エチルエーテル
で抽出し、放置してから有機相を分離して、硫酸マグネ
シウムで乾燥して濃縮する。得られた残さをシリカのカ
ラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタンで溶出して
精製し、溶媒を除去すると、６３−４℃の融点を有する
所望のアルデヒドが１７．６g（５８％）得られる。
【００８９】（b） a−トリメチルシリルエチニル−３
−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキシメトキ
シフェニル メタノール １．７ml（１１．９mmol）のトリメチルシリルアセチレ
ンおよび２５mlのTHFを、三口フラスコに入れる。窒素
気流下、５ml（１１．９mmol）のn−ブチルリチウム溶
液（ヘキサン中２．５M）を−７８℃で滴下し、該混合
物を室温まで昇温する。該溶液を、３．７g（１０．７m
mol）の３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエト
キシメトキシフェニルカルボキシアルデヒドのTHF（５
０ml）溶液に、−７８℃で滴下する。反応媒体を室温ま
で昇温し、塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、エチルエー
テルで抽出し、放置してから有機相を分離して、硫酸マ
グネシウムで乾燥して濃縮すると、黄色のオイル形状の
所望のアルコールが４．７g（９７％）得られる。
【００９０】（c） a−エチニル−３−（１−アダマン
チル）−４−メトキシエトキシメトキシフェニルメタノ
ール ４．７g（１０．５mmol）のa−トリメチルシリルエチニ
ル−３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキシ
メトキシフェニル メタノールおよび５０mlのTHFを、
丸底フラスコに入れ、１１．４ml（１２．６mmol）のテ
トラブチルアンモニウムフルオリド溶液（THF中１．１
M）を滴下する。反応媒体を室温で１時間攪拌し、水に
注ぎ、エチルエーテルで抽出し、放置してから有機相を
分離して、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。得ら
れた残さをシリカのカラムクロマトグラフィーで、酢酸
エチルおよびヘプタン（３０／７０）で溶出して精製
し、溶媒を除去すると、a−エチニル−３−（１−アダ
マンチル）−４−メトキシエトキシメトキシフェニルメ
タノールが２．５g（６４％）得られる。
【００９１】（d） メチル＝４−［［３−ヒドロキシ
−３−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエト
キシメトキシフェニル］−１−プロピニル］］ベンゾア
ート ２．５g（６．７mmol）のa−エチニル−３−（１−アダ
マンチル）−４−メトキシエトキシメトキシフェニルメ
タノール、１．２g（６．７mmol）のメチル＝４−ヨー
ドベンゾアート、および５０mlのトリエチルアミンを、
三口フラスコに入れる。反応媒体に窒素をもちいて３０
分間脱気し、３８０mg（０．５mmol）のビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドおよび１９
０mg（０．８mmol）のヨウ化銅を連続して添加する。反
応媒体を室温で４時間攪拌し、乾燥するまで濃縮し、残
さを水およびエチルエーテルに取り込む。放置してから
有機相を分離して、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮す
る。得られた残さをシリカのカラムクロマトグラフィー
で、酢酸エチルおよびヘプタン（２０／８０）で溶出し
て精製すると、９５−６℃の融点を有するメチル＝４−
［［３−ヒドロキシ−３−［３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシエトキシメトキシフェニル］−１−プロ
ピニル］］ベンゾアートが２．７g（７９％）得られ
る。
【００９２】（e） ４−［［３−ヒドロキシ−３−
［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキシメ
トキシフェニル］−１−プロペニル］］安息香酸 実施例９（c）と類似の方法で、２．６６g（５．３mmo
l）の上記メチルエステルを出発原料として用いると、
１４８−９℃の融点を有する所望の酸が１．５２g（８
８％）得られる。
【００９３】実施例１４ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−（２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキソラン−４−メチルオキシ）フェ
ニルカルボキサミド］安息香酸 （a） メチル＝３−（１−アダマンチル）−４−
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メチ
ルオキシ）ベンゾアート １０g（０．０３４９mol）のメチル＝３−（１−アダマ
ンチル）−４−ヒドロキシベンゾアートの、５．３１g
（０．０３８４mol）の炭酸カリウム含有のDMF(100ml）
溶液に、１２g（０．０４１９mol）の３−トシルオキシ
−１，２−プロパンジオールアセトニドの溶液を滴下す
る。反応媒体を１００℃で１２時間加熱し、次いで氷水
に注ぎ、エチルエーテルで抽出する。放置してから有機
相を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。得
られた残さをシリカのカラムクロマトグラフィーで、ヘ
キサンおよび酢酸エチル（８０／２０）で溶出して精製
し、溶媒を除去すると、１５８−９℃の融点を有する所
望の生成物が８．８g（６３％）得られる。
【００９４】（b） ３−（１−アダマンチル）−４−
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メチ
ルオキシ）安息香酸 ８．８g（０．０２２mmol）の上記メチルエステルおよ
び２００mlの水酸化ナトリウムのメタノール溶液（２
N）を、丸底フラスコに入れる。該混合物を３時間還流
し、乾燥するまで濃縮する。残さをエチルエーテル／水
の混合物に取り込み、pH３まで酸性化し、放置してから
有機相を分離して、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮す
る。得られた固体を粉砕してヘキサンからろ過して乾燥
すると、２２４−５℃の融点を有する所望の酸が８．３
g（９８％）得られる。
【００９５】（c） ３−（１−アダマンチル）−４−
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メチ
ルオキシ）ベンゾイルクロリド ８．３g（０．０２１５mmol）の３−（１−アダマンチ
ル）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−メチルオキシ）安息香酸、８０mlのジクロロメタ
ンおよび４．３ml（０．０２１６mmol）のジシクロヘキ
シルアミンを、丸底フラスコに入れる。該混合物を室温
で１時間攪拌後、１．７ml（０．０２３６mmol）のチオ
ニルクロリドを入れる。反応媒体を室温で４時間攪拌
し、乾燥するまで濃縮し、残さをエチルエーテルに取り
込み、ジシクロヘキシルアミン塩をろ過し、ろ液を濃縮
すると、８．５g（１００％）の酸クロリドが得られ、
さらなる精製をすることなく、次ぎの合成に使用する。
【００９６】（d） メチル＝４−［３−（１−アダマ
ンチル）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−メチルオキシ）フェニルカルボキサミド］ベ
ンゾアート １．６２g（１０．７mmol）のメチル＝４−アミノベン
ゾアート、３０mlのTHF、および１．６５ml（１１．８m
mol）のトリエチルアミンを、丸底フラスコに入れる。
４．３g（１０．７mmol）の３−（１−アダマンチル）
−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
−メチルオキシ）ベンゾイルクロリドのTHF（３０ml）
溶液を滴下し、該混合物を室温で１６時間攪拌する。反
応媒体を水に注ぎ、エチルエーテルで抽出後、放置して
から有機相を分離して、硫酸マグネシウムで乾燥して濃
縮する。得られた残さをシリカのカラムクロマトグラフ
ィーで、ジクロロメタンおよびエチルエーテル（９８／
２）で溶出して精製すると、１７４−５℃の融点を有す
る所望のメチルエステルが３．１g（５６％）得られ
る。
【００９７】（e） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
−メチルオキシ）フェニルカルボキサミド］安息香酸 実施例１４（b）と類似の方法で、１g（１．９２mmol）
の上記メチルエステルを出発原料として用いると、２４
５−６℃の融点を有する４−［３−（１−アダマンチ
ル）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−メチルオキシ）フェニルカルボキサミド］安息香
酸が９００mg（９３％）得られる。
【００９８】実施例１５ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−（２，３−ジヒ
ドロキシプロピルオキシ）フェニルカルボキサミド］安
息香酸 （a） メチル＝４−［３−（１−アダマンチル）−４
−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）フェニルカ
ルボキサミド］ベンゾアート １．９６g（３．７８mmol）のメチル＝４−［３−（１
−アダマンチル）−４−（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソラン−４−メチルオキシ）フェニルカルボキサ
ミド］ベンゾアート、７０mlのジクロロメタン、および
８mlのTHFを丸底フラスコに入れ、７．２４g（３８mmo
l）のパラ−トルエンスルホン酸を添加する。反応媒体
を室温で４時間攪拌し、次いで水に注ぎ、エチルエーテ
ルで抽出する。放置してから有機相を分離して、硫酸マ
グネシウムで乾燥して濃縮する。得られた残さをシリカ
のカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルおよびジク
ロロメタン（９０／１０）で溶出して精製すると、１１
１−２℃の融点を有する所望の生成物が１．４６g（８
１％）得られる。
【００９９】（b） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）フェニ
ルカルボキサミド］安息香酸 実施例１４（b）と類似の方法で、１．４２g（２．９６
mmol）の上記メチルエステルを出発原料として用いる
と、２３６−７℃の融点を有する４−［３−（１−アダ
マンチル）−４−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキ
シ）フェニルカルボキサミド］安息香酸が６５０mg（４
７％）得られる。
【０１００】実施例１６ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカルボ
ニルメチルオキシフェニルカルボキサミド］安息香酸 （a） ベンジル＝４−［３−（１−アダマンチル）−
４−メトキシカルボニルメチルオキシベンゾアート ２．１g（５．７９mmol）のベンジル＝３−（１−アダ
マンチル）−４−ヒドロキシベンゾアートおよび２０ml
のDMFを、三口フラスコに入れ、１９１mg（６．３４mmo
l）の水素化ナトリウム（油中８０％）を少量ずつ添加
する。該混合物をガスの発生が静まるまで攪拌する。５
６５μl（５．７９mmol）のメチル＝ブロモアセタート
を次いで添加し、該混合物を室温で１２時間攪拌する。
反応媒体を水に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、放置し
てから有機相を分離して、硫酸マグネシウムで乾燥して
濃縮する。得られた固体を粉砕してヘキサンからろ過
し、乾燥すると、１３４−５℃の融点を有する所望の生
成物が２．３６g（９４％）得られる。
【０１０１】（b） ３−（１−アダマンチル）−４−
メトキシカルボニルメチルオキシ安息香酸 ２．３４g（５．３８mmol）のベンジル＝３−（１−ア
ダマンチル）−４−メトキシカルボニルメチルオキシベ
ンゾアート、４０mlのジオキサン、５００μlの酢酸お
よび２３４mgのパラジウム（１０％）を、反応容器に入
れる。該混合物を、４０℃で、７barの圧力下、３時間
水素化する。触媒をろ過し、該混合物を乾燥するまで濃
縮する。得られた固体を粉砕してヘキサンからろ過し、
乾燥すると、２３０−１℃の融点を有する所望の酸が、
１．７４g（９４％）得られる。
【０１０２】（c） ３−（１−アダマンチル）−４−
メトキシカルボニルメチルオキシベンゾイルクロリド １．７８g（５mmol）の３−（１−アダマンチル）−４
−メトキシカルボニルメチルオキシ安息香酸および１５
mlのチオニルクロリドを、丸底フラスコに入れ、該混合
物を、１時間還流する。該混合物を乾燥するまで濃縮
し、得られた粗酸クロリドを、次ぎの合成に精製するこ
となく使用する。
【０１０３】（d） ベンジル＝４−［３−（１−アダ
マンチル）−４−メトキシカルボニルメチルオキシフェ
ニルカルボキサミド］ベンゾアート 実施例１４（d）と類似の方法で、１．１３g（５mmol）
のベンジル＝４−アミノベンゾアートを１．８g（５mmo
l）の３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカルボ
ニルメチルオキシベンゾイルクロリドと反応させると、
９５−６℃の融点を有する所望のベンジルエステルが
１．７g（６１％）得られる。
【０１０４】（e） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシカルボニルメチルオキシフェニルカルボ
キサミド］安息香酸 実施例１６（b）と類似の方法で、１．６９g（３mmol）
のベンジル＝４−［３−（１−アダマンチル）−４−メ
トキシカルボニルメチルオキシフェニルカルボキサミ
ド］ベンゾアートを出発原料として用いると、２９１−
２℃の融点を有する所望の酸が１．１３g（８０％）得
られる。
【０１０５】実施例１７ ２−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェノ
キシメチル］−４−チオフェンカルボン酸 （a） メチル＝２−［３−（１−アダマンチル）−４
−メトキシフェノキシメチル］−４−チオフェンカルボ
キシラート ２１０mg（７mmol）の水素化ナトリウム（油中８０％）
および１０mlのDMFを、窒素気流下、三口フラスコに入
れる。１．８g（７mmol）の３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシフェノールのDMF（２０ml）溶液を滴下
し、該混合物をガスの発生が静まるまで攪拌する。１．
７g（７．２mmol）のメチル＝２−ブロモメチル−４−
チオフェンカルボキシラートのDMF（１５ml）溶液を添
加し、該混合物を室温で２時間攪拌する。反応媒体を水
に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、放置してから有機相
を分離して、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。得
られた固体を粉砕してヘキサンからろ過し、乾燥する
と、９７−８℃の融点を有する所望のメチルエステルが
２．６g（９０％）得られる。
【０１０６】（b） ２−［３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシフェノキシメチル］−４−チオフェンカ
ルボン酸 実施例１４（b）と類似の方法で、２g（５．６mmol）の
上記メチルエステルを出発原料として用いると、１９８
−２００℃の融点を有する２−［３−（１−アダマンチ
ル）−４−メトキシフェノキシメチル］−４−チオフェ
ンカルボン酸が１．７g（８８％）得られる。
【０１０７】実施例１８ ２−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ルアミノメチル］−４−チオフェンカルボン酸 （a） メチル＝２−［３−（１−アダマンチル）−４
−メトキシフェニルアミノメチル］−４−チオフェンカ
ルボキシラート 実施例１７（a）と類似の方法で、２．４g（６．８mmo
l）の３−（１−アダマンチル）−４−メトキシトリフ
ルオロアセトアニリドを１．６g（６．８mmol）のメチ
ル＝２−ブロモメチル−４−チオフェンカルボキシラー
トと反応させると、黄色のオイル形状の所望のメチルエ
ステルが２．６g（７５％）得られる。
【０１０８】（b） ２−［３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシフェニルアミノメチル］−４−チオフェ
ンカルボン酸 実施例１４（b）と類似の方法で、２．６g（５．１mmo
l）の上記メチルエステルを出発原料として用いると、
２１２−４℃の融点を有する２−［３−（１−アダマン
チル）−４−メトキシフェニルアミノメチル］−４−チ
オフェンカルボン酸が１．５g（７４％）得られる。
【０１０９】実施例１９ ２−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ルチオメチル］−４−チオフェンカルボン酸 （a） メチル＝２−［３−（１−アダマンチル）−４
−メトキシフェニルチオメチル］−４−チオフェンカル
ボキシラート 実施例１７（a）と類似の方法で、８００mg（２．９mmo
l）の３−（１−アダマンチル）−４−メトキシチオフ
ェノールを６９０mg（２．９mmol）のメチル＝２−ブロ
モメチル−４−チオフェンカルボキシラートと反応させ
ると、無色のオイル形状の所望のメチルエステルが７０
０mg（５６％）得られる。
【０１１０】（b） ２−［３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシフェニルチオメチル］−４−チオフェン
カルボン酸 実施例１４（b）と類似の方法で、７００mg（１．６mmo
l）の上記メチルエステルを出発原料として用いると、
１５４−６℃の融点を有する２−［３−（１−アダマン
チル）−４−メトキシフェニルチオメチル］−４−チオ
フェンカルボン酸が４６０mg（６８％）得られる。
【０１１１】実施例２０ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−（２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキソラン−４−メチルオキシ）ベン
ゾイルオキシ］安息香酸 （a） アリル＝４−［３−（１−アダマンチル）−４
−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メ
チルオキシ）ベンゾイルオキシ］ベンゾアート 実施例１４（d）と類似の方法で、４．３g（１０．７mm
ol）の３−（１−アダマンチル）−４−（２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキソラン−４−メチルオキシ）ベン
ゾイルクロリドを１．９g（１０．７mmol）のアリル＝
４−ヒドロキシベンゾアートと反応させると、１０６−
７℃の融点を有する所望のアリルエステルが４．２４g
（７２％）得られる。
【０１１２】（b） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
−メチルオキシ）ベンゾイルオキシ］安息香酸 １g（１．８３mmol）の上記アリルエステル、１０mlのT
HF、および１０４mgのテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）Pd（０）を、窒素気流下、三口フラスコに入れ
る。１．６ml（１８．３mmol）のモルホリンを滴下し、
該混合物を室温で３時間攪拌する。反応媒体を氷水に注
ぎ、pH３まで酸性化し、エチルエーテルで抽出する。放
置してから有機相を分離して、硫酸マグネシウムで乾燥
して濃縮する。得られた残さをシリカのカラムクロマト
グラフィーで、ジクロロメタンおよび酢酸エチル（５０
／５０）で溶出して精製する。溶媒を除去したところ、
２３８−４０℃の融点を有する４−［３−（１−アダマ
ンチル）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−メチルオキシ）ベンゾイルオキシ］安息香酸
が４３５mg（４７％）得られる。
【０１１３】実施例２１ ４−［３−ヒドロキシ−３−［５−（１−アダマンチ
ル）−２，４−ジ（メトキシエトキシメトキシ）フェニ
ル］−１−プロピニル］安息香酸 （a） ５−（１−アダマンチル）−２，４−ジヒドロ
キシベンズアルデヒド ４０g（０．２９mol）の２，４−ジヒドロキシベンズア
ルデヒド、６００mlのジクロロメタン、および４６．４
g（０．３４mol）の１−アダマンタノールを丸底フラス
コに入れ、２４mlの濃硫酸を添加する。該反応媒体を室
温で１２時間攪拌し、水に注ぎ、放置してから有機相を
分離して、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。得ら
れた残さをシリカのカラムクロマトグラフィーで、ジク
ロロメタンで溶出して精製すると、２５９−６１℃の融
点を有する所望のアルデヒドが５０．８g（６４％）得
られる。
【０１１４】（b） ５−（１−アダマンチル）−２，
４−ジ（メトキシエトキシメトキシ）ベンズアルデヒド 実施例１７（a）と類似の方法で、２５g（９１．９mo
l）の５−（１−アダマンチル）−２，４−ジヒドロキ
シベンズアルデヒドを２６．２ml（０．２３mol）の２
−メトキシエトキシメチルクロリドと反応させると、黄
色のオイル形状の所望の生成物が３１g（７５％）得ら
れる。
【０１１５】（c） a−トリメチルシリルエチニル−５
−（１−アダマンチル）−２，４−ジ（メトキシエトキ
シメトキシ）ベンゼンメタノール ４５０μl（３．２mmol）のトリメチルシリルアセチレ
ンおよび５０mlのTHFを、三口フラスコに入れる。窒素
気流下、１．３ml（３．２mmol）のn−ブチルリチウム
溶液（ヘキサン中２．５M）を−７８℃で滴下し、該混
合物を室温まで昇温する。該溶液を、１．３g（２．９m
mol）の５−（１−アダマンチル）−２，４−ジ（メト
キシエトキシメトキシ）ベンズアルデヒドのTHF（５０m
l）溶液に、−７８℃で滴下する。反応媒体を室温まで
昇温し、塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、エチルエーテ
ルで抽出し、放置してから有機相を分離して、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して濃縮すると、黄色のオイル形状の所
望のアルコールが１．６g（１００％）得られる。
【０１１６】（d） a−エチニル−５−（１−アダマン
チル）−２，４−ジ（メトキシエトキシメトキシ）ベン
ゼンメタノール １．６g（２．９mmol）のa−トリメチルシリルエチニル
−５−（１−アダマンチル）−２，４−ジ（メトキシエ
トキシメトキシ）ベンゼンメタノールおよび５０mlのTH
Fを、丸底フラスコに入れ、３．２ml（３．５mmol）の
テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（THF中１．
１M）を滴下する。反応媒体を室温で１時間攪拌し、水
に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、放置してから有機相
を分離して、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。得
られた残さをシリカのカラムクロマトグラフィーで、ジ
クロロメタンおよびエチルエーテル（９５／５）で溶出
して精製し、溶媒を除去すると、黄色のオイル形状で所
望の生成物が７６０mg（５５％）得られる。
【０１１７】（e） メチル＝４−［３−ヒドロキシ−
３−［５−（１−アダマンチル）−２，４−ジ（メトキ
シエトキシメトキシ）フェニル］−１−プロピニル］ベ
ンゾアート ７６０mg（１．６mmol）のa−エチニル−５−（１−ア
ダマンチル）−２，４−ジ（メトキシエトキシメトキ
シ）ベンゼンメタノール、４２０mg（１．６mmol）のメ
チル＝４−ヨードベンゾアート、および２０mlのトリエ
チルアミンを、三口フラスコに入れる。反応媒体に窒素
をもちいて３０分間脱気し、９０mgのビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（II）クロリドおよび３７mg
のヨウ化銅を連続して添加する。反応媒体を室温で４時
間攪拌し、乾燥するまで濃縮し、残さを水およびエチル
エーテルに取り込む。放置してから有機相を分離して、
硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。得られた残さを
シリカのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン
で溶出して精製すると、茶色のオイル形状の所望のメチ
ルエステルが８００mg（８２％）得られる。
【０１１８】（f） ４−［３−ヒドロキシ−３−［５
−（１−アダマンチル）−２，４−ジ（メトキシエトキ
シメトキシ）フェニル］−１−プロピニル］安息香酸 ８００mg（１．３mmol）の上記メチルエステル、３４０
mg（７．８mmol）の水酸化リチウムおよび５０mlのTHF
を丸底フラスコに入れ、該混合物を１２時間還流する。
反応媒体を乾燥するまで濃縮し、残さを水に取り込み、
pH１まで酸性化して、エチルエーテルで抽出する。放置
してから有機相を分離して、硫酸マグネシウムで乾燥し
て濃縮する。得られた残さをシリカのカラムクロマトグ
ラフィーで、エチルエーテルで溶出して精製すると、７
９−８１℃の融点を有する４−［３−ヒドロキシ−３−
［３−（１−アダマンチル）−２，４−ジ（メトキシエ
トキシメトキシ）フェニル］−１−プロピニル］安息香
酸が４２０mg（５４％）得られる。
【０１１９】実施例２２ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
シメトキシベンゾイルチオ］安息香酸 １．５４g（１０mmol）の４−メルカプト安息香酸およ
び４０mlのピリジンを丸底フラスコに入れ、３．７５g
（１０mmol）の実施例１０（c）で調製した３−（１−
アダマンチル）−４−メトキシエトキシメトキシベンゾ
イルクロリドの溶液を滴下し、該混合物を室温で６時間
攪拌する。該混合物を乾燥するまで濃縮し、水およびエ
チルエーテルに取り込み、放置してから有機相を分離し
て、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮す
る。得られた固体をジイソプロピルエーテル／メタノー
ル混合物から再結晶し、ろ過して乾燥すると、１８７−
８℃の融点を有する４−［３−（１−アダマンチル）−
４−メトキシエトキシメトキシベンゾイルチオ］安息香
酸が２．９４g（５９％）得られる。
【０１２０】実施例２３ N−メチル−４−［３−（１−アダマンチル）−４−メ
トキシエトキシメトキシフェニルカルボキサミド］安息
香酸 （a） アリル＝N−メチル−４−［３−（１−アダマン
チル）−４−メトキシエトキシメトキシベンズアミド］
ベンゾアート 実施例１６（a）と類似の方法で、１．３５g（２．６mm
ol）の実施例１０（d）で調製したアリル＝４−［３−
（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキシメトキシ
ベンズアミド］−ベンゾアートを、１９０μl（３．１m
mol）のヨードメタンと反応させると、所望のアリルエ
ステルが１．３８g（１００％）得られる。
【０１２１】（ｂ） N−メチル−４−［３−（１−ア
ダマンチル）−４−メトキシエトキシメトキシフェニル
カルボキサミド］安息香酸 実施例２０（b）と類似の方法で、１．３２g（２．５mm
ol）の上記アリルエステルを出発原料として用いると、
１５９−６０℃の融点を有するN−メチル−４−［３−
（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキシメトキシ
フェニルカルボキサミド］安息香酸が、７４０mg（６０
％）得られる。
【０１２２】実施例２４ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
シメトキシフェニルチオカルボキサミド］安息香酸 （a） アリル＝４−［３−（１−アダマンチル）−４
−メトキシエトキシメトキシフェニルチオカルボキサミ
ド］ベンゾアート 実施例６（a）と類似の方法で、２g（３．９mmol）のア
リル＝４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシ
エトキシメトキシチオカルボキサミド］ベンゾアート
を、９４０ml（２．３mmol）のロウエソン試薬（Lawess
on's reagent）と反応させると、所望のアリルエステ
ルが１．９３g（９２％）得られる。
【０１２３】（b） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシエトキシメトキシフェニルチオカルボキ
サミド］安息香酸 実施例２０（b）と類似の方法で、１．９g（３．５mmo
l）の上記アリルエステルを出発原料として用いると、
９８−９℃の融点を有する４−［３−（１−アダマンチ
ル）−４−メトキシエトキシメトキシフェニルチオカル
ボキサミド］安息香酸が、５０mg（２９％）得られる。
【０１２４】実施例２５ （E）−４−［［３−オキソ−３−［３−（１−アダマ
ンチル）−４−メトキシメトキシフェニル］−１−プロ
ペニル］］安息香酸 （a） メチル＝３−（１−アダマンチル）−４−メト
キシメトキシベンゾアート ９g（０．３mol）の水素化ナトリウム（油中８０％）お
よび５０mlのDMFを、窒素気流下、三口フラスコに入れ
る。７１．６g（０．２５mol）のメチル＝３−（１−ア
ダマンチル）−４−ヒドロキシベンゾアートのDMF（５
００ml）溶液を滴下し、該混合物をガスの発生が静まる
まで攪拌する。２２．８ml（０．３mol）のメトキシメ
チルクロリドを次いで添加し、該混合物を室温で１時間
攪拌する。反応媒体を水に注ぎ、放置してから有機相を
分離して、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮すると、オ
イル形状で所望の生成物が６７．７g（８２％）得られ
る。
【０１２５】（b） ３−（１−アダマンチル）−４−
メトキシメトキシ安息香酸 実施例１４（b）と類似の方法で、６７．７g（０．２mo
l）の上記メチルエステルを出発原料として用いると、
３−（１−アダマンチル）−４−メトキシメトキシ安息
香酸が、５９g（９１％）得られる。
【０１２６】（c） ３−（１−アダマンチル）−４−
メトキシメトキシアセトフェノン ５８g（０．１８３mmol）の３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシメトキシ安息香酸および５００mlの無水
エチルエーテルを、窒素気流下、三口フラスコに入れ
る。２５２ml（０．４mol）のメチルリチウム（エーテ
ル中１．６M）を−２０℃で滴下し、該混合物を室温で
３時間攪拌する。反応媒体を飽和塩化アンモニウム水溶
液に注ぎ、放置してから有機相を分離して、硫酸マグネ
シウムで乾燥して濃縮すると、淡黄色のオイル形状で所
望のアセトフェノンが５９．６g（１００％）得られ
る。
【０１２７】（d） メチル＝（E）−４−［［３−オキ
ソ−３−［３−（１−アダマンチル）−４−（メトキシ
メトキシフェニル］−１−プロペニル］］ベンゾアート ４０．９g（０．１３mol）の３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシメトキシアセトフェノン、２３．４７g
（０．１４３mol）のメチル＝４−ホルミルベンゾアー
ト、および６００mlのメタノールを、丸底フラスコに入
れる。２４．８ml(0.13mol）のナトリウムメトキシド溶
液（５．２５M）を添加し、該混合物を室温で１８時間
攪拌する。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残さを水
／酢酸エチル混合物に取り込み、放置してから有機相を
分離して、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。得ら
れた残さを、粉砕し、ヘキサンおよび酢酸エチルから精
製すると、１７０−１℃の融点を有するメチル＝（E）
−４−［［３−オキソ−３−［３−（１−アダマンチ
ル）−４−（メトキシメトキシフェニル］−１−プロペ
ニル］］ベンゾアートが４６．１g（７７％）得られ
る。
【０１２８】（e） （E）−４−［［３−オキソ−３−
［３−（１−アダマンチル）−４−（メトキシメトキシ
フェニル］］安息香酸 実施例２（a）と類似の方法で、５g（１０．８mmol）の
メチル＝（E）−４−［［３−オキソ−３−［３−（１
−アダマンチル）−４−（メトキシメトキシフェニル］
−１−プロペニル］］ベンゾアートを出発原料として用
いると、２０５−６℃の融点を有する所望の酸が３g
（６２％）得られる。
【０１２９】実施例２６ （E）−４−［［３−オキソ−３−［３−（１−アダマ
ンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−１−プロペニ
ル］］安息香酸 （a） メチル＝（E）−４−［［３−オキソ−３−［３
−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−
１−プロペニル］］ベンゾアート ４０．２g（８７．４mmol）のメチル＝（E）−４−
［［３−オキソ−３−（１−アダマンチル）−４−メト
キシフェニル］−１−プロペニル］］ベンゾアート、１
リットルのメタノールおよび３００mlのTHFを、丸底フ
ラスコに入れる。５０mlの濃硫酸を添加し、該混合物を
４時間還流する。反応媒体を濃縮して、残さを酢酸エチ
ル／水混合物に取り込み、放置してから有機相を分離し
て、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。得られた固
体を粉砕して酢酸エチル／ヘキサン混合物（３０／７
０）からろ過し、乾燥すると、２５６−７℃の融点を有
する所望のメチルエステルが３２．１g（８８％）得ら
れる。
【０１３０】（b） （E）−４−［［３−オキソ−３−
［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル］−１−プロペニル］］安息香酸 実施例２（a）と類似の方法で、５g（１２mmol）の上記
メチルエステルを出発原料として用いると、３００℃よ
りも高い融点の（E）−４−［［３−オキソ−３−［３
−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−
１−プロペニル］］安息香酸が、４．８g（１００％）
得られる。
【０１３１】実施例２７ 本発明による化合物に基づく種々の製剤を例解する。 A−経口ルート （a）０．２g 錠剤 −実施例１の化合物 ０．００１g −澱粉 ０．１１４g −リン酸二カルシウム ０．０２０g −シリカ ０．０２０g −ラクトース ０．０３０g −タルク ０．０１０g −ステアリン酸マグネシウム ０．００５g （b）５mlアンプル中の飲料用懸濁液 −実施例２の化合物 ０．００１g −グリセロール ０．５００g −７０％ソルビトール ０．５００g −サッカリン酸ナトリウム ０．０１０g −メチル＝P−ヒドロキシベンゾアート ０．０４０g −香料 適量 −精製水 合計 ５ml （c）０．８g 錠剤 −実施例６の化合物 ０．５００ｇ −予めゼラチン化した澱粉 ０．１００ｇ −結晶化セルロース ０．１１５g −ラクトース ０．０７５g −タルク ０．０１０g −ステアリン酸マグネシウム ０．０１０g （d）１０mlアンプル中の飲料用懸濁液 −実施例４の化合物 ０．０５g −グリセロール １．０００g −７０％ソルビトール １．０００g −サッカリン酸ナトリウム ０．０１０g −メチル＝P−ヒドロキシベンゾアート ０．０８０g −香料 適量 −精製水 合計 １０ml
【０１３２】 B−局所ルート （a）軟膏 −実施例１の化合物 ０．０２０g −イソプロピル＝ミリスタート ８１．７００g −流動パラフィン ９．１００g −シリカ（”Aerosil ２００”、”Degussa”社から販売） ９．１８０g （b）軟膏 −実施例６の化合物 ０．３００g −白色パラフィンコデックス（codex） １００g （c）非イオン油中水形クリーム −実施例１の化合物 ０．１００g −乳化ラノリンアルコール類、ワックス類、およびオイル類の混合物（”無水 ユーセリン”、BDF社から販売） ３９．９００g −メチル＝p−ヒドロキシベンゾアート ０．０７５g −プロピル＝p−ヒドロキシベンゾアート ０．０７５g −滅菌脱イオン水 合計 １００g （d）ローション −実施例１の化合物 ０．１００g −ポリエチレングリコール（PEG４００） ６９．９００g −９５％エタノール ３０．０００g （e）疎水性軟膏 −実施例２の化合物 ０．３００g −イソプロピル＝ミリスタート ３６．４００g −シリコーン油（”Rhodorsil ４７ V ３００”、”Rhone−Poulenc”社から 販売） ３６．４００g −みつろう １３．６００g −シリコーン油（”Abil ３０００００cst”、”Goldschmidt”社から販売） １００g （f）非イオン水中油形クリーム −実施例４の化合物 ０．５００g −セチルアルコール ４．０００g −グリセリル＝モノステアラート ２．５００g −PEG ５０ ステアラート ２．５００g −カリテバター ９．２００g −プロピレングリコール ２．０００g −メチル＝p−ヒドロキシベンゾアート ０．０７５g −プロピル＝p−ヒドロキシベンゾアート ０．０７５g −滅菌脱イオン水 合計 １００g
【図面の簡単な説明】
【図１】本願発明に係る化合物の一の合成経路を示す。
【図２】本願発明に係る化合物の他の合成経路を示す。
【図３】本願発明に係る化合物のさらに他の合成経路を
示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 7/06 Ａ６１Ｋ 7/06 7/48 7/48 31/19 ＡＤＡ 31/19 ＡＤＡ 31/235 ＡＢＥ 31/235 ＡＢＥ 31/265 ＡＣＤ 31/265 ＡＣＤ 31/27 ＡＢＦ 31/27 ＡＢＦ 31/335 ＡＢＧ 31/335 ＡＢＧ 31/34 ＡＤＹ 31/34 ＡＤＹ 31/38 ＡＢＸ 31/38 ＡＢＸ 31/40 31/40 31/44 ＡＤＵ 31/44 ＡＤＵ Ｃ０７Ｃ 49/20 9049−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 49/20 Ｚ 49/76 9049−4Ｈ 49/76 Ｚ 65/40 2115−4Ｈ 65/40 69/773 69/773 69/92 69/92 229/52 9450−4Ｈ 229/52 229/60 9450−4Ｈ 229/60 235/56 9547−4Ｈ 235/56 317/44 7419−4Ｈ 317/44 323/18 7419−4Ｈ 323/18 323/56 7419−4Ｈ 323/56 323/62 7419−4Ｈ 323/62 327/26 7106−4Ｈ 327/26 327/32 7106−4Ｈ 327/32 327/48 7106−4Ｈ 327/48 Ｃ０７Ｄ 295/04 Ｃ０７Ｄ 295/04 Ａ Ｚ 307/68 307/68 317/34 317/34 333/40 333/40 // Ｃ０７Ｍ 7:00 9:00

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の一般式（I） 【化１】 ［式中、 −Ｒ1は、（i）-ＣＨ3ラジカル （ii）-（ＣＨ2）ｎ-Ｏ-Ｒ4ラジカル （iii）-Ｏ-（ＣＨ2）ｍ-（ＣＯ）ｎ-Ｒ5ラジカル （iv）-ＣＯ-Ｒ6ラジカル （v）-ＣＯ-Ｏ-Ｒ7ラジカル を示し、ｍおよびｎの値、並びに種々のラジカルＲ4〜
    Ｒ7は、以下に示す意味を具備し、 −Ｒ2は、水素もしくはハロゲン原子、１〜２０の炭素
    原子を備えた直鎖状もしくは分枝状アルキルラジカル、
    -ＯＲ4ラジカルまたは-Ｏ-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-Ｃ
    Ｈ3ラジカルを示し、 −Ｒ3は、（i）-Ｙ-（ＣＨ2）ｐ-Ｙ-（ＣＨ2）ｑ-Ｒ8ラ
    ジカル （ii）-（ＣＨ2）ｐ-（Ｙ）-（ＣＨ2）ｑ-Ｒ8ラジカル （iii）-Ｙ-（ＣＨ2）ｑ-Ｒ8ラジカル （iv）-ＣＨ=ＣＨ-（ＣＨ2）ｒ-Ｒ8ラジカル （v）-（ＣＨ2）ｑ-Ｒ8ラジカル を示し、ｐ、ｑおよびｒの値、並びにラジカルＹおよび
    Ｒ8は、以下に示す意味を具備し、 −Ｘは、両方の向きで結合可能な以下の式（ａ）−
    （ｋ） 【化２】 の連結を示し、 −Ａｒは、以下の式（ａ）−（ｆ）のラジカル 【化３】 から選択されたラジカルを示し、 −ｍは、１、２または３の整数であり、 −ｎは、０または１の整数であり、 −ｐは、１〜１２の整数であり、 −ｑは、０〜１２の整数であり、 −ｒは、０〜１０の整数であり、 −ｔは、０、１または２の整数であり、 −Ｙは、酸素原子またはＳ（Ｏ）ｔラジカルを示し、 −Ｗは、酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｔラジカルまたはＮ-Ｒ10
    ラジカルを示し、 −Ｒ4は、水素原子、低級アルキルラジカルまたは-ＣＯ
    -Ｒ11ラジカルを示し、 −Ｒ5は、低級アルキルまたは複素環を示し、 −Ｒ6は、水素原子、低級アルキルラジカルまたは以下
    のラジカル 【化４】 ［式中、Ｒ’およびＲ''は、水素原子、低級アルキルラ
    ジカル、モノ-またはポリヒドロキシアルキルラジカ
    ル、任意に置換されたアリールラジカル、もしくはアミ
    ノ酸またはペプチドまたは糖残基を示し、また共同して
    複素環を形成してもよい］を示し、 −Ｒ7は、水素原子、１〜２０の炭素原子を備えた直鎖
    状または分枝状アルキルラジカル、アルケニルラジカ
    ル、モノ-またはポリヒドロキシアルキルラジカル、任
    意に置換されたアリールまたはアラルキルラジカル、糖
    残基、もしくはアミノ酸またはペプチド残基を示し、 −Ｒ8は、同一であっても異なるものであってもよい
    が、水素原子、１〜２０の炭素原子を備えた分枝状アル
    キルラジカル、Ｃ3−Ｃ6環式脂肪族ラジカル、ヒドロキ
    シル基が任意にメトキシ、アセトキシまたはアセトニド
    形態に保護されたモノヒドロキシアルキルラジカルまた
    はポリヒドロキシアルキルラジカル、アリールラジカ
    ル、アルキニルラジカル、-ＣＯ-Ｒ6ラジカル、-ＣＯ-
    Ｏ-Ｒ7ラジカル、アミン基が任意に一つまたは二つの低
    級アルキル基で置換されたアミノアルキルラジカル、も
    しくは複素環を示し、Ｒ7は上記の意味を示し、 −Ｒ9は、同一であっても異なるものであってもよい
    が、水素またはハロゲン原子、１〜２０の炭素原子を備
    えた直鎖状または分枝状アルキルラジカル、-ＯＲ4ラジ
    カルまたは-Ｏ-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ3ラジカ
    ルを示し、 −Ｒ10は、同一であっても異なるものであってもよい
    が、水素原子または低級アルキルラジカルを示し、 −Ｒ11は、低級アルキルラジカルを示すが、 −Ｘが、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｇ）、（ｈ）、
    （ｊ）または（ｋ）の連結を示す場合、Ｒ3が、Ｒ8が水
    素原子の式（iii）、（iv）または（v）のラジカル以外
    であり、 −Ｘが、式（ａ）の連結を示す場合、Ｒ3が、式（iii）
    のラジカル以外であり、 −Ｘが、式（ｂ）の連結を示し、Ｒ3が、Ｙが硫黄原子
    の式（iii）のラジカルを示す場合、Ｒ8がアリールラジ
    カル以外であり、 −Ｘが、式（ｇ）、（ｈ）、（ｊ）または（ｋ）の連結
    を示し、Ｒ3が式（v）のラジカルを示す場合、Ｒ8がモ
    ノヒドロキシアルキルラジカルまたはポリヒドロキシア
    ルキルラジカル以外である］に対応することを特徴とす
    るバイサイクリックアロマティック化合物、およびその
    塩類、並びにその光学および幾何異性体。
  2. 【請求項２】 アルカリ金属またはアルカリ土類金属、
    もしくは亜鉛または有機アミンの塩の形態であることを
    特徴とする、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 低級アルキルラジカルが、メチル、エチ
    ル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ヘキシ
    ル、ノニルおよびドデシルラジカルからなる群から選択
    されたことを特徴とする、請求項１または２に記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】 １〜２０の炭素原子を備えた直鎖状また
    は分枝状アルキルラジカルが、メチル、エチル、プロピ
    ル、２-エチルヘキシル、オクチル、ドデシル、ヘキサ
    デシルおよびオクタデシルラジカルからなる群から選択
    されたことを特徴とする、請求項１ないし３のいずれか
    一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 モノヒドロキシアルキルラジカルが、２
    -ヒドロキシエチル、２-ヒドロキシプロピルおよび３-
    ヒドロキシプロピルラジカルからなる群から選択された
    ことを特徴とする、請求項１ないし４のいずれか一項に
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ポリヒドロキシアルキルラジカルが、
    ２，３-ジヒドロキシプロピル、２，３，４-トリヒドロ
    キシブチルおよび２，３，４，５-テトラヒドロキシペ
    ンチルラジカルもしくはペンタエリトリトール残基から
    なる群から選択されたことを特徴とする、請求項１ない
    し５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 アリールラジカルが、少なくとも一つの
    ハロゲン原子、ヒドロキシル基またはニトロ基で任意に
    置換されたフェニルラジカルであることを特徴とする、
    請求項１ないし６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 アラルキルラジカルが、少なくとも一つ
    のハロゲン原子、ヒドロキシル基またはニトロ基で任意
    に置換されたベンジルまたはフェネチルラジカルからな
    る群から選択されたことを特徴とする、請求項１ないし
    ７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 アルケニルラジカルが、アリルラジカル
    等の、１〜５の炭素原子を具備するとともに一つ以上の
    エチレン性不飽和を備えたラジカルからなる群から選択
    されたことを特徴とする、請求項１ないし８のいずれか
    一項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 糖残基が、グルコース、ガラクトー
    ス、マンノースおよびグルクロン酸残基からなる群から
    選択されたことを特徴とする、請求項１ないし９のいず
    れか一項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 アミノ酸残基が、リシン、グリシンも
    しくはアスパラギン酸から誘導された残基からなる群か
    ら選択されたことを特徴とする、請求項１または１０の
    いずれか一項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ペプチド残基が、ジペプチドおよびト
    リペプチド残基からなる群から選択されたことを特徴と
    する、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の化合
    物。
  13. 【請求項１３】 複素環ラジカルが、４位がＣ1−Ｃ6ア
    ルキルもしくはモノ-またはポリヒドロキシアルキルラ
    ジカルで任意に置換された、ピペリジノ、モルホリノ、
    ピロリジノおよびピペラジノラジカルからなる群から選
    択されたことを特徴とする、請求項１ないし１２のいず
    れか一項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 ハロゲン原子が、フッ素、塩素および
    臭素からなる群から選択されたことを特徴とする、請求
    項１ないし１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 １〜２０の炭素原子を備えた分枝状ア
    ルキルラジカルが、２-メチルブチル、２-メチルペンチ
    ル、１-メチルヘキシルおよび３-メチルヘプチルラジカ
    ルからなる群から選択されたことを特徴とする、請求項
    １ないし１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 アミノアルキルラジカルが、アミノメ
    チル、３-アミノプロピルおよび６-アミノヘキシルラジ
    カルからなる群から選択されたことを特徴とする、請求
    項１ないし１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 アルキニルラジカルが、２〜６の炭素
    原子を具備することを特徴とする、請求項１ないし１６
    のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 ３〜６の炭素原子の環式脂肪ラジカル
    が、シクロプロピルラジカルおよびシクロヘキシルラジ
    カルからなる群から選択されたことを特徴とする、請求
    項１ないし１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】４−［３−（１−アダマンチル）−４−
    メトキシフェニルチオメチル］安息香酸、 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
    ルスルフィニルメチル］安息香酸、 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
    ルメチルスルホニル］安息香酸、 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
    ルメチルスルフィニル］安息香酸、 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
    ルスルホニルメチル］安息香酸、 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
    ルチオカルボキシアミド］安息香酸、 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
    ルメチルチオ］安息香酸、 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
    ルメチルアミノ］安息香酸、 ４−［［３−オキソ−３−［３−（１−アダマンチル）
    −４−メトキシフェニル］−１−プロピニル］］安息香
    酸、 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
    シメトキシベンズアミド］安息香酸、 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
    シメトキシベンゾイルオキシ］安息香酸、 （Ｅ）−４−［［３−オキソ−３−［３−（１−アダマ
    ンチル）−４−メトキシエトキシメトキシフェニル］−
    １−プロペニル］］安息香酸、 ４−［［３−ヒドロキシ−３−［３−（１−アダマンチ
    ル）−４−メトキシエトキシメトキシフェニル］−１−
    プロピニル］］安息香酸、 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−（２，２−ジメ
    チル−１，３−ジオキソラン−４−メチルオキシ）フェ
    ニルカルボキサミド］安息香酸、 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−（２，３−ジヒ
    ドロキシプロピルオキシ）フェニルカルボキサミド］安
    息香酸、 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカルボ
    ニルメチルオキシフェニルカルボキサミド］安息香酸、 ２−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェノ
    キシメチル］−４−チオフェンカルボン酸、 ２−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
    ルアミノメチル］−４−チオフェンカルボン酸、 ２−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
    ルチオメチル］−４−チオフェンカルボン酸、 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−（２，２−ジメ
    チル−１，３−ジオキソラン−４−メチルオキシ）ベン
    ゾイルオキシ］安息香酸、 ４−［３−ヒドロキシ−３−［５−（１−アダマンチ
    ル）−２，４−ジメトキシエトキシメトキシフェニル］
    −１−プロピニル］安息香酸、 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
    シメトキシベンゾイルチオ］安息香酸、 N−メチル−４−［３−（１−アダマンチル）−４−メ
    トキシエトキシメトキシフェニルカルボキサミド］安息
    香酸、 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
    シメトキシフェニルチオカルボキサミド］安息香酸、 （E）−４−［［３−オキソ−３−［３−（１−アダマ
    ンチル）−４−メトキシメトキシフェニル］−１−プロ
    ペニル］］安息香酸、 （E）−４−［［３−オキソ−３−［３−（１−アダマ
    ンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−１−プロペニ
    ル］］安息香酸、 （E）−４−［［３−オキソ−３−［３−（１−アダマ
    ンチル）−４−メトキシフェニル］−１−プロペニ
    ル］］安息香酸、 （E）−４−［［３−オキソ−３−［３−（１−アダマ
    ンチル）−４−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）フェ
    ニル］−１−プロペニル］］安息香酸、 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
    シメトキシベンゾイルオキシ］ベンズアルデヒド、 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
    シメトキシベンゾイルオキシ］ベンゼンメタノール、 （E）−Ｎ−エチル−４−［［３−オキソ−３−［３−
    （１−アダマンチル）−４−メトキシエトキシメトキシ
    フェニル］−１−プロペニル］］ベンズアミド、 （E）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［［３
    −オキソ−３−［３−（１−アダマンチル）−４−メト
    キシエトキシメトキシフェニル］−１−プロペニル］］
    ベンズアミド、および （E）−４−［［３−オキソ−３−［３−（１−アダマ
    ンチル）−４−メトキシエトキシメトキシフェニル］−
    １−プロペニル］］フェノールからなる群から、単独ま
    たは混合物として選択されることを特徴とする、請求項
    １記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 以下の特徴、すなわち −Ｒ1が、-ＣＯＯ-Ｒ7ラジカルまたは-ＣＯ-Ｒ6ラジカ
    ルである、 −Ｒ3が、-Ｙ-（ＣＨ2）ｐ-Ｙ-（ＣＨ2）ｑ-Ｒ8ラジカ
    ル、-（ＣＨ2）ｐ-（Ｙ）ｎ-（ＣＨ2）ｑ-Ｒ8ラジカ
    ル、または-Ｙ-（ＣＨ2）ｑ-Ｒ8ラジカルである、 −Ｘが、式（ａ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｊ）または
    （ｋ）の連結を示す、 −Ａｒが、式（ａ）または（ｂ）のラジカルを示す の少なくとも一つを備えていることを特徴とする、請求
    項１記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 医薬品として使用される、請求項１な
    いし２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 皮膚科学的疾患、リウマチ性疾患、呼
    吸性疾患、心臓血管性疾患および眼科的疾患の治療用
    の、請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の化合
    物。
  23. 【請求項２３】 皮膚科学的疾患、リウマチ性疾患、呼
    吸性疾患、心臓血管性疾患および眼科的疾患の治療用
    の、請求項１ないし２０のいずれか一項に記載された少
    なくとも一つの化合物を含有する薬学的組成物。
  24. 【請求項２４】 薬学的に使用可能な支持体中に、請求
    項１ないし２０のいずれか一項に記載された少なくとも
    一つの化合物を含むことを特徴とする、請求項２３記載
    の薬学的組成物。
  25. 【請求項２５】 請求項１ないし２０のいずれか一項に
    記載された化合物の濃度が、組成物全体に対して０．０
    ０１〜５重量％の間とされることを特徴とする、請求項
    ２４記載の組成物。
  26. 【請求項２６】 化粧品に使用可能な支持体中に、請求
    項１ないし２０のいずれか一項に記載された少なくとも
    一つの化合物を含むことを特徴とする、化粧品組成物。
  27. 【請求項２７】 請求項１ないし２０のいずれか一項に
    記載された化合物の濃度が、組成物全体に対して０．０
    ０１〜３重量％の間とされることを特徴とする、請求項
    ２６記載の組成物。
  28. 【請求項２８】 請求項２６または２７に記載された化
    粧品組成物の、身体または髪の衛生のための使用。
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