JPH0920655A - レチノイド型の化合物とそれを含有する製薬用および化粧品用の組成物 - Google Patents

レチノイド型の化合物とそれを含有する製薬用および化粧品用の組成物

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JPH0920655A JP8111610A JP11161096A JPH0920655A JP H0920655 A JPH0920655 A JP H0920655A JP 8111610 A JP8111610 A JP 8111610A JP 11161096 A JP11161096 A JP 11161096A JP H0920655 A JPH0920655 A JP H0920655A
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Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 ＲＡＲレセプターのオーバーレギュレーショ
ンおよび／またはビタミンＡ過剰に関する病気を治療す
ることを意図した組成物を提供する。 【解決手段】 活性剤として、次の一般式（Ｉ）によっ
て表されるレチノイド型の化合物を使用した、化粧品用
または製薬用組成物。 ［式中、Ａｒは，（ａ），（ｂ），（ｃ），（ｄ）で表
される基であり；Ｒ1は、−ＣＨ3，−ＣＨ2ＯＨ，−Ｏ
Ｈ，−ＣＨＯ等であり；Ｒ2は、−（Ｘ）n−（ＣＨ2）p
−Ｒ6等で表される基であり；Ｒ5は水素原子，ハロゲン
原子，Ｃ1〜20アルキル基，−ＯＨ，等を表し；Ｒ6は水
素原子，Ｃ1〜20アルキル基，Ｃ2〜20アルケニル基，Ｃ
2〜20アルキニル基を表し；Ｘは−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）
r（但し，ｒ＝０，１，２）を表し；ｎは０，１であ
り；ｐは５〜１２の整数である］

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、化粧品組成物中、
または製薬用組成物の製造において、活性剤類としてレ
チノイド型の化合物類を使用することに関するもので、
これらの組成物類は、ＲＡＲレセプター類のオーバーレ
ギュレーションおよび／またはビタミンＡ過剰に関する
疾病（disorder）および／または病気（ailment）の治
療を意図したものである。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】レチ
ノイン酸およびその類似体類（レチノイドとして公知も
の）には、マウスの胚の奇形癌細胞（Ｆ９）の分化を誘
導するものがあることが知られている。この分化に付随
してプラスミノーゲン活性化物質が分泌されるが、これ
は、レチノイド類に対するＦ９細胞の生物学的応答の指
標とされる。また、プラスミノーゲン活性化物質を誘導
するこれらレチノイン酸の能力は、Ｆ９細胞に内因性の
ＲＡＲレセプター類（レチノイン酸レセプター類）に対
して有する親和力に直接関係していることが知られてい
る（Skin Pharmacol., 1990, 3, pp. 256-267）。
【０００３】さらに、皮膚、リュウマチ、呼吸、心血
管、骨、または眼の疾患または病気が、特に、ＲＡＲレ
セプター類のオーバーレギュレーション（過剰発現また
は過剰活性）および／またはビタミンＡ過剰（ビタミン
Ａまたはその代謝産物が、異常な程の量、体内に存在）
に関係している。よって、ＲＡＲレセプター類のオーバ
ーレギュレーションおよび／またはビタミンＡ過剰によ
る生物学的影響を抑制する化合物類を見い出すことは、
有用なことであり、このような化合物類の開発が望まれ
ていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本出願人は、全く予期しないことに、また驚くべきこと
に、ＲＡＲｓと結合するが、Ｆ９細胞の分化を誘発しな
い、ある種のレチノイド型の化合物類を見い出した。こ
の結合はアンタゴニスト型である。
【０００５】この発見が、本発明の基礎をなすものであ
る。
【０００６】よって、本発明は、活性剤として、少なく
とも１つの式（Ｉ）のレチノイド型の化合物を有効量含
有してなる、ＲＡＲレセプター類のオーバーレギュレー
ションおよび／またはビタミンＡ過剰に関係する疾病ま
たは病気の治療用の、化粧品用または製薬用組成物に関
する。
【０００７】これらの化合物類は、次の一般式（Ｉ）：
【化７】 ［式（Ｉ）中、 −Ｒ1は、 （ｉ） −ＣＨ3基 （ｉｉ） −ＣＨ2ＯＨ基 （ｉｉｉ）−Ｏ−Ｒ3基 （ｉｖ） −ＣＯ−Ｒ4基を表し、Ｒ3およびＲ4は後述
する意味を有するものであり、 −Ａｒは、次の式（ａ）−（ｄ）
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】 で表される基であり、Ｒ5は、後述する意味を有するも
のであり、 −Ｒ2は、 （ａ）−（Ｘ）n−（ＣＨ2）p−Ｒ6基 （ｂ）−（Ｘ）n−（ＣＨ2）q−Ｒ7基 （ｃ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−Ｒ6基 （ｄ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）t−Ｒ7基を表し、Ｒ6、
Ｒ7、Ｘ、ｎ、ｐ、ｑ、ｓおよびｔは、後述する意味を
有するものであり、 −Ｒ3は、水素原子、低級アルキル基、または−（Ｃ
Ｈ2）m−（ＣＯ）n−Ｒ8基を表し、Ｒ8、ｍおよびｎ
は、後述する意味を有するものであり、 −Ｒ4は、 （ａ）水素原子、（ｂ）低級アルキル
基、（ｃ）次の式：
【化１２】 で表される基、（ｄ）−ＯＲ9基、を表し、Ｒ’、Ｒ”
およびＲ9は、後述する意味を有するものであり、 −Ｒ5は、水素原子、またはハロゲン原子、１〜２０の
炭素原子を含有する直鎖状または分枝状のアルキル基、
ヒドロキシル基、または−ＯＲ10基、または−ＯＣＯＲ
10基を表し、Ｒ10は後述する意味を有するものであり、 −Ｒ6は、水素原子、１〜２０の炭素原子を含有する直
鎖状または分枝状のアルキル基、アルケニル基、または
アルキニル基を表し、 −Ｒ7は、アリール基、ヒドロキシル基が、任意に、メ
トキシ、またはアセトキシ、またはアセトニド（aceton
ide）形態で保護されたポリヒドロキシアルキル基また
はモノヒドロキシアルキル基、アミノ官能基が、任意
に、１つまたは２つの低級アルキル基で置換されたアミ
ノアルキル基、ポリエーテル基、−ＣＯＲ4基、飽和ま
たは不飽和の複素環基、またはアミノアリール基を表
し、 −Ｒ8は、低級アルキル基または飽和した複素環を表
し、 −Ｒ9は、水素原子、１〜２０の炭素原子を有する直鎖
状または分枝状のアルキル基、アルケニル基、モノヒド
ロキシアルキル基またはポリヒドロキシアルキル基、任
意に置換されたアリール基またはアラルキル基または糖
の残基またはアミノ酸またはペプチドの残基を表し、 −Ｒ10は、低級アルキル基を表し、 −Ｘは、酸素原子または−Ｓ（Ｏ）r基を表し、 −Ｒ’とＲ”は同一かまたは異なっており、水素原子、
低級アルキル基、モノヒドロキシアルキル基またはポリ
ヒドロキシアルキル基、任意に置換されたアリール基ま
たはアミノ酸、ペプチドまたは糖の残基を表すか、また
は共同して飽和した複素環を形成し、 −ｍは、１〜３の整数であり、 −ｎは、０〜１の整数であり、 −ｐは、５〜１２の整数であり、 −ｑは、０〜１２の整数であり、 −ｒは、０〜２の整数であり、 −ｓは、３〜１０の整数であり、 −ｔは、０〜１０の整数である］によって表されるも
の、並びに、それらの塩類およびそれらのキラル類似物
を含む。
【０００８】また、Ｒ1 またはＲ7がカルボン酸の官能
基を表し、またＲ7がアミンの官能基を表わす場合にお
ける、上述した式（Ｉ）の化合物は、塩類、並びに該化
合物のキラル類似物および幾何異性体とされ得る。さら
に、本発明の化合物類が塩類の形態をとる場合、アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属、または亜鉛、または有
機アミンの塩類であることが好ましい。
【０００９】本発明において、低級アルキル基は、１〜
６の炭素原子を含有するもの、好ましくは、メチル基、
エチル基、イソプロピル基、ブチル基、tert−ブチル基
およびヘキシル基を意味する。
【００１０】１〜２０の炭素原子を含有する直鎖状また
は分枝状のアルキル基としては、特に、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、２−エチルヘキシル基、オクチル
基、ドデシル基、ヘキサデシル基およびオクタデシル基
を挙げることができる。
【００１１】モノヒドロキシアルキル基としては、好ま
しくは１〜６の炭素原子を含有する基、特に、ヒドロキ
シメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ
プロピル基または３−ヒドロキシプロピル基が挙げられ
る。
【００１２】ポリヒドロキシアルキル基としては、好ま
しくは３〜６の炭素原子と２〜５のヒドロキシル基を含
有する基、例えば、２，３−ジヒドロキシプロピル基、
２，３，４−トリヒドロキシブチル基、および２，３，
４，５−テトラヒドロキシペンチル基、またはペンタエ
リトリトール残基が挙げられる。
【００１３】アリール基としては、好ましくは少なくと
も一のハロゲン原子、一のヒドロキシル官能基、または
一のニトロ官能基で任意に置換されたフェニル基が挙げ
られる。よって、アミノアリール基としては、好ましく
は少なくとも一のハロゲン原子、一のヒドロキシル官能
基、または一のニトロ官能基で任意に置換されたアミノ
フェニル基が挙げられる。
【００１４】アラルキル基としては、好ましくは少なく
とも一のハロゲン原子、一のヒドロキシル官能基、また
は一のニトロ官能基で任意に置換されたベンジル基、ま
たはフェネチル基が挙げられる。
【００１５】アルケニル基は、特にアリル基のような、
好ましくは２〜５の炭素原子を含有し、一またはそれ以
上の不飽和エチレン（ethylenic unsaturations）を含
有する基を意味するものである。
【００１６】糖残基は、特に、グルコース、ガラクトー
スまたはマンノース、あるいはグルクロン酸から誘導さ
れた残基を意味するものである。
【００１７】アミノ酸残基は、特に、リジン、グリシ
ン、またはアスパラギン酸から誘導された残基を意味す
るものであり、ペプチド残基は、特に、アミノ酸類の結
合により生じたジペプチドまたはトリペプチド残基を意
味するものである。
【００１８】飽和した複素環は、好ましくは、上述した
Ｃ1−Ｃ6アルキル基、またはモノヒドロキシアルキル
基、またはポリヒドロキシアルキル基で４位が任意に置
換された、ピペラジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ
基、ピペリジノ基を意味するものである。
【００１９】不飽和の複素環は、好ましくは、ピリジ
ン、フランまたはチオフェン基を意味するものである。
【００２０】ハロゲン原子としては、好ましくは、フッ
素、塩素または臭素原子が挙げられる。
【００２１】アミノアルキル基は、好ましくは１〜６の
炭素原子を含有する基、特に、アミノメチル、３−アミ
ノプロピルおよび６−アミノヘキシル基を意味するもの
である。
【００２２】ポリエーテル基は、好ましくは１〜６の炭
素原子を含有する基、特に、メトキシメトキシ、メトキ
シエトキシ、メトキシエトキシメトキシ、メトキシメト
キシエチル、メトキシメトキシプロピル、およびメトキ
シヘキシルオキシ（hexyloxy）基を意味するものであ
る。
【００２３】アルキニル基は、好ましくは２〜６の炭素
原子を含有する基、特に、プロパギル基を意味するもの
である。
【００２４】Ｒ5基がハロゲン原子を表す場合、好まし
いハロゲン原子は、フッ素、臭素、塩素原子である。
【００２５】上述した式（Ｉ）の化合物類としては、特
に、次に記載するもの：２−ヒドロキシ−４−［７−
（１−アダマンチル）−６−ベンジルオキシ−２−ナフ
チル］安息香酸．２−ヒドロキシ−４−［７−（１−ア
ダマンチル）−６−ヘキシルオキシ−２−ナフチル］安
息香酸．４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキ
シエトキシメトキシ−２−ナフチル］安息香酸．５−
［７−（１−アダマンチル）−６−ベンジルオキシ−２
−ナフチル］−２−チオフェンカルボン酸．４−［７−
（１−アダマンチル）−６−ベンジルオキシ−２−ナフ
チル］安息香酸．４−［７−（１−アダマンチル）−６
−ベンジルオキシカルボニル−２−ナフチル］安息香
酸．２−ヒドロキシ−４−［７−（１−アダマンチル）
−６−（４−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチ
ル］安息香酸．６−［７−（１−アダマンチル）−６−
メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］ニコチン
酸．４−［７−（１−アダマンチル）−６−ヘプチルオ
キシ（heptyloxy）−２−ナフチル］安息香酸．２−ヒ
ドロキシ−４−［７−（１−アダマンチル）−６−メト
キシエトキシメトキシ−２−ナフチル］安息香酸．２−
クロロ−４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキ
シエトキシメトキシ−２−ナフチル］安息香酸．４−
［７−（１−アダマンチル）−６−ヒドロキシヘキシル
オキシ−２−ナフチル］安息香酸．４−［７−（１−ア
ダマンチル）−６−ヒドロキシプロピル−２−ナフチ
ル］安息香酸．４−［７−（１−アダマンチル）−６−
ヒドロキシオクチルオキシ（octyloxy）−２−ナフチ
ル］安息香酸．４−［７−（１−アダマンチル）−６−
ヒドロキシエチル−２−ナフチル］安息香酸．４−［７
−（１−アダマンチル）−６−ヒドロキシヘプチルオキ
シ−２−ナフチル］安息香酸．４−［７−（１−アダマ
ンチル）−６−ヒドロキシペンチルオキシ（pentylox
y）−２−ナフチル］安息香酸．４−［７−（１−アダ
マンチル）−６−（４−モルホリノ）エチルオキシ−２
−ナフチル］安息香酸．４−［７−（１−アダマンチ
ル）−６−（１−ピペリジノ）エチルオキシ−２−ナフ
チル］安息香酸．４−［７−（１−アダマンチル）−６
−カルバモイルペンチルオキシ−２−ナフチル］安息香
酸．４−［７−（１−アダマンチル）−６−エトキシカ
ルボニルペンチルオキシ−２−ナフチル］安息香酸．４
−［７−（１−アダマンチル）−６−エトキシカルボニ
ルブチルオキシ（butyloxy）−２−ナフチル］安息香
酸．４−［７−（１−アダマンチル）−６−カルボキシ
ペンチルオキシ−２−ナフチル］安息香酸．４−［７−
（１−アダマンチル）−６−カルボキシブチルオキシ−
２−ナフチル］安息香酸．４−［７−（１−アダマンチ
ル）−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］
ベンゼンメタノール．４−［７−（１−アダマンチル）
−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］ベン
ズアルデヒド．４−［７−（１−アダマンチル）−６−
メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］安息香酸＝
モルホリド（morpholide）．Ｎ−エチル−４−［７−
（１−アダマンチル）−６−メトキシエトキシメトキシ
−２−ナフチル］ベンズアミド．４−［７−（１−アダ
マンチル）−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフ
チル］ベンズアミド．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）
−４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシエト
キシメトキシ−２−ナフチル］ベンズアミド．４−［７
−（１−アダマンチル）−６−メトキシエトキシメトキ
シ−２−ナフチル］ベンゾイルピペラジン．４−［７−
（１−アダマンチル）−６−メトキシエトキシメトキシ
−２−ナフチル］安息香酸プロピル．４−［７−（１−
アダマンチル）−６−メトキシエトキシメトキシ−２−
ナフチル］酢酸フェニル．４−［７−（１−アダマンチ
ル）−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］
フェノール．４−［７−（１−アダマンチル）−６−メ
トキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］フェノキシエ
チルモルホリン＝ヒドロクロリド．４−［７−（１−ア
ダマンチル）−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナ
フチル］フェノキシエチルピペリジン＝ヒドロクロリ
ド．４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシエ
トキシメトキシ−２−ナフチル］安息香酸ヘキシル．Ｎ
−［［４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシ
エトキシメトキシ−２−ナフチル］ベンゾイル］］グル
タミン酸．４−［７−（１−アダマンチル）−６−メト
キシヘキシルオキシ−２−ナフチル］安息香酸．４−
［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシメトキシプ
ロピル−２−ナフチル］安息香酸．４−［７−（１−ア
ダマンチル）−６−メトキシメトキシエチル−２−ナフ
チル］安息香酸．を挙げることができる。
【００２６】本発明において、特に好ましく使用される
式（Ｉ）の化合物は、 −Ｒ1が、−ＣＯ−Ｒ4基であり、 −Ｒ2が、−（Ｘ）n−（ＣＨ2）p−Ｒ6基、または−
（Ｘ）n−（ＣＨ2）q−Ｒ7基であり、 −Ａｒが、式（ａ）または（ｂ）の基を表す、ものであ
る。
【００２７】式（Ｉ）の化合物類の中でも、特に好まし
いものは、Ｒ7が、ナフチル基の６位にある炭素に、α
位にある炭素が結合したポリエーテル基である場合であ
る。これらの化合物類は、投与した場合に、Ｆ９細胞の
分化を誘発し、ＲＡＲｓとアゴニスト型の結合をするレ
チノイド型の化合物類に代謝的に修飾し得ないと思われ
ることから、非常に有利である。
【００２８】また、本発明は、Ｒ7が、ナフチル基の６
位にある炭素に、α位にある炭素が結合したポリエーテ
ル基、例えば、メトキシメトキシエチルおよびメトキシ
メトキシプロピル基である、式（Ｉ）の特定の化合物類
を提供することを目的とする。
【００２９】これら新規の化合物類としては、４−［７
−（１−アダマンチル）−６−メトキシメトキシプロピ
ル−２−ナフチル］安息香酸、および４−［７−（１−
アダマンチル）−６−メトキシメトキシエチル−２−ナ
フチル］安息香酸を挙げることができる。
【００３０】式（Ｉ）の化合物類は、特に以下に示す方
法により得ることができる。
【００３１】−ハロゲン化誘導体（１）とハロゲン化誘
導体（２）をカップリング反応させる：
【化１３】
【００３２】この反応式において、ＸおよびＹは塩素、
臭素またはヨウ素原子である。第１工程として、ハロゲ
ン化物（１）をリチウムまたはマグネシウム誘導体、つ
いで亜鉛誘導体に転化し、E. Negishiらにより、J. Or
g. Chem. （1977）, 42, 1821に記載されているビアリ
ール（biaryl）カップリング条件に従い、ニッケルまた
はパラジウム触媒の存在下、誘導体（２）とカップリン
グさせる。
【００３３】−または、ホウ酸誘導体（３）とハロゲン
化誘導体（２）をカップリング反応させる：
【化１４】
【００３４】カップリング反応は、N. Miyauraらによ
り、Synthetic Communications（1981）, 11（7）, 513
-519に記載されている条件に従い、パラジウム触媒、例
えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ムの存在下で行う。ホウ酸誘導体（３）は、例えば、ハ
ロゲン化誘導体（１）をリチウム誘導体に転化し、つい
で、ホウ酸トルメチルと反応させ、加水分解することに
より得ることができる。
【００３５】これらの式において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5
は、上述した一般式（Ｉ）と同様の意味を有するもの、
または、カップリング条件に支障がないように適切に保
護されたそれらの誘導体類である。
【００３６】特に、Ｒ1が−ＣＯＯＨ基である場合、化
合物類は、Ｒ1を、アルキル、アリル、ベンジルまたはt
ert−ブチル型の保護基で保護して、調製される。
【００３７】保護が解除された形態への転化は、次に示
すようにして行うことができる： −アルキル保護基の場合、アルコール溶媒、例えば、メ
タノール、またはＴＨＦ中で、水酸化リチウムまたは水
酸化ナトリウムにより行う、 −アリル保護基の場合、第２級アミン、例えば、モルホ
リンの存在下で、所定の遷移金属錯体のような触媒によ
り行う、 −ベンジル保護基の場合、木炭上に設けたパラジウムの
ような触媒により、水素の存在下、脱ベンジル化を行
う、 −tert−ブチル型の保護基の場合、トリメチルシリル＝
ヨージドにより行う。
【００３８】Ｒ2が、−（ＣＨ2）p−Ｒ6、−（ＣＨ2）q
−Ｒ7、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−Ｒ6または−ＣＨ＝
ＣＨ−（ＣＨ2）t−Ｒ7基である場合、化合物類は、フ
ェノール誘導体類（Ｒ2は−ＯＨ基を表す）に相当する
ものから得ることができ、このものは、トリフラート誘
導体類へ転化され、さらに： −S. Cacchiら、Tetrahedron Letters, 1986, 27, 3931
-3934. −W. J. Scottら、J. Org. Chem., 1985, 50, 2302-230
8. −J. K. Stilleら、J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 54
78-5486. に記載されている一般的な条件によって、パラジウム触
媒の存在下、求核置換される。
【００３９】よって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合
物を含有する化粧品用または製薬用組成物類は、ＲＡＲ
レセプター類のオーバーレギュレーションおよび／また
はビタミンＡ過剰に関する疾病または病気の治療を意図
したものである。
【００４０】ＲＡＲレセプター類のオーバーレギュレー
ションとは、本発明において、ＲＡＲレセプター類の過
剰発現、および／またはＲＡＲレセプター類の生物学的
過剰活性を意味するものと解される。
【００４１】ＲＡＲレセプター類の生物学的過剰活性
は、ＲＡＲレセプター類の化学的修飾によるものであり
得るが、また、ＲＡＲレセプター自体以外の要因による
こともあり得る。しかして、生物学的過剰活性は、アゴ
ニストリガンドを有するＲＡＲレセプターを含む異種二
量体（heterodimer）が結合する、ＲＡＲＥ（レチノイ
ン酸応答部位）応答部位を有する外因性遺伝子の発現、
または内因性遺伝子の過剰発現に起因し得る。ＲＡＲＥ
応答部位を含む内因性遺伝子の過剰発現の具体例として
は、ＣＲＡＢＰ ＩＩ（プロテインＩＩと結合する細胞
レチノイン酸）が挙げられ、その過剰発現は乾癬におい
て証明されている［「乾癬皮膚におけるＣＲＡＢＰ Ｉ
Ｉの過剰発現とＣＲＡＢＰ Ｉのダウンレギュレーショ
ン（Overexpression of CRABP II and downregulation
of CRABP I in psoriatic skin）」、G. Siegenthaler
ら、Dermatology 1992, 185, 251-256］。ＲＡＲＥ応答
部位を含有する外因性遺伝子の発現の具体例としては、
ＨＩＶ−１（ヒトの免疫不全ウイルス）のゲノム（Pro
c. Natl. Acad. Sci. USA, Leeら, Vol. 91, pp.5632-5
636, 1994年6月）、またはＢ型肝炎ウイルス［「レチノ
イドＸレセプターＲＸＲのアルファ結合とＢ型肝炎ウイ
ルスのトランス−活性の増加（Retinoid X receptor RX
R alpha binds to and trans-activates the hepatitis
B virus enhancer）」、B. Huanら. Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA, 1992, 89(19), p 9059-63］が挙げられ
る。
【００４２】ＲＡＲレセプター類のオーバーレギュレー
ション、および／またはビタミンＡ過剰に関する疾病お
よび／または病気は、多くの場合、炎症、アレルギー、
および／または免疫学的な部分に、より表れる。このよ
うなものとしては、特に、次の病状（pathology）また
は疾病： １） 尋常の座瘡、またはコメド型、多形成またはしゅ
さ性座瘡、結節嚢性（nodulocystic）座瘡、または凝塊
性座瘡（acne conglobate）、老人性座瘡、二期座瘡（s
econdary acnes）、例えば太陽光、薬物または職業性の
座瘡、 ２） 他のタイプの角質化疾患、特に、魚鱗癬（ichthy
oses）、魚鱗癬状症状（ichthyosiform conditions）、
ダリアー疾患、掌側および足底の角化症、リュウコプラ
キア（leucoplakia）およびリュウコプラキア状症状、
皮膚または粘膜（口）の苔癬、 ３） 炎症性および／または免疫アレルギーの部分を持
つ角質化疾患に関連する他の皮膚病、特に、皮膚、粘
膜、爪を問わずあらゆる乾癬および乾癬リュウマチ、ま
たは皮膚のアトピー、例えば、湿疹または呼吸性アトピ
ー、または増殖性歯肉炎（gingival hypertrophy）、 ４） 角質化疾患を示さない炎症症状、例えば、関節
炎、 ５） 尋常性ゆうぜい、扁平ゆうぜいおよびゆうぜい状
表皮発育異常症、口または鮮紅色の乳頭腫症および紫外
線によって誘発される増殖、特に基底細胞および脊髄細
胞の上皮腫の場合における、良性または悪性を問わず、
またはウィルス由来であるか否かを問わず、全ての真膚
または表皮の増殖、 ６） 水疱性の皮膚病およびコラーゲンの疾患のよう
な、他の皮膚病、 ７） ある種の眼病、特にコルネオパシー（corneopath
ies）、 ８） 光により誘発されるか年齢によるものかを問わ
ず、皮膚の加齢、または年齢または化学線による加齢と
関連した病状、光線性角化症および色素沈着、 ９） 局性コルチコステロイドまたは全身性コルチコス
テロイドによって誘発される表皮斑点および／または皮
膚萎縮、または他の形態の皮膚萎縮の徴候、 １０） ストレッチマーク（stretch marks）または治
癒（healing）の疾病、 １１） 座瘡性過脂漏症または単なる脂漏症のような皮
脂の機能疾患、 １２） 癌または前癌状態、 １３） 皮膚または一般的なレベルでの、ウィルス（ヒ
トの免疫不全ウイルス、ＨＩＶ−１、Ｂ型肝炎ウイル
ス）に由来するあらゆる症状、 １４） 脱毛症、 １５） 動脈硬化のような心臓血管の病気、がある。
【００４３】本発明において、式（Ｉ）の化合物類は、
有利には、レチノイド型活性を有する他の化合物類、ビ
タミンＤ類またはそれらの誘導体類、コルチコステロイ
ド類、フリーラジカルをコントロールする化合物類、α
−ヒドロキシ酸またはα−ケト酸またはそれらの誘導体
類、またはイオンチャンネル遮断薬類と組み合わせて使
用される。ビタミンＤ類またはそれらの誘導体類は、例
えば、ビタミンＤ2 またはビタミンＤ3 、特に、１，２
５−ジヒドロキシビタミンＤ3を意味するものである。
フリーラジカル類をコントロールする化合物類は、例え
ば、α−トコフェロール、スーパーオキシドジスムター
ゼ、ユビキノール、あるいはある種の金属キレート剤類
を意味するものである。α−ヒドロキシ酸またはα−ケ
ト酸またはそれらの誘導体類は、例えば、乳酸、リンゴ
酸、クエン酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、グ
リセリン酸またはアスコルビン酸またはそれらの塩類、
アミド類またはエステル類を意味するものである。最後
に、イオンチャンネル遮断薬類は、例えば、ミノキシジ
ル（２，４−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン＝３
−オキシド）およびその誘導体類を意味するものであ
る。
【００４４】式（Ｉ）の化合物、そのキラル類似体類、
もしくはその塩類の少なくとも１つを有効量含有してな
る化粧品用または製薬用組成物は、使用される投与方法
にあった化粧品的または製薬的に許容可能なビヒクルを
含有するものである。
【００４５】もちろん、所望の治療および選択される化
合物の性質により、有効量は、当業者により決定され
る。
【００４６】本発明の化合物類は、腸内、非経口、局
所、または接眼の経路を経て投与することができる。
【００４７】腸投与用の組成物、特に、製薬用組成物
は、錠剤類、硬質ゼラチンカプセル類、糖衣錠剤類、シ
ロップ類、懸濁剤類、液剤類、粉末類、顆粒類、エマル
ション類、放出の調節が可能な重合体または脂質のミク
ロスフェア類またはナノスフェア類または小胞体類の形
態で提供することができる。非経口投与用の組成物、特
に、製薬用組成物は、灌流用または注射用の懸濁液類ま
たは液剤類の形態で提供することができる。
【００４８】本発明の化合物類は、一般に、１〜３回の
割合で、体重当たり、約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの１
日量で投与される。
【００４９】局所投与用の組成物は、特に、皮膚および
粘膜の治療を意図したものであり、軟膏類、クリーム
類、ミルク類、膏薬類、粉末類、含浸パッド類、液剤
類、ゲル類、スプレー類、ローション類、懸濁剤類また
はシャンプー類の形態で提供することができる。また、
該組成物は、放出の調節が可能な、重合体または脂質小
胞体類またはナノスフェア類またはミクロスフェア類ま
たは重合体のばんそうこう（パッチ）類およびヒドロゲ
ル類の形態で提供することができる。局所投与用の組成
物は、さらに、無水の形態または水性の形態で提供する
こともできる。
【００５０】眼投与用は、主に、洗眼剤類である。
【００５１】局所または眼用のこれらの組成物は、上述
した式（Ｉ）の化合物、または該化合物のキラル類似体
類、または該化合物の塩類の少なくとも１つを含有する
もので、その濃度は、組成物の全重量に対して、０．０
０１重量％〜５重量％であることが好ましい。
【００５２】加えて、本発明の組成物は、不活性な添加
剤類、または薬力学的または化粧品的な活性を有する添
加剤類、またはこれらの添加剤類を組み合わせたもの、
特に：湿潤剤（wetting agent）類、色素沈着除去剤
類、例えば、ヒドロキノン、アゼライン酸、カフェー酸
またはコウジ酸；柔軟剤類；水化剤類、例えば、グリセ
ロール、ＰＥＧ４００、チアモルホリノン（thiamorpho
linone）およびその誘導体類または尿素；抗脂漏剤類ま
たは抗座瘡剤類、例えば、Ｓ−カルボキシメチルシステ
イン、Ｓ−ベンジルシステアミン、それらの塩類または
それらの誘導体類、または過酸化ベンゾイル；抗生物質
類、例えば、エリスロマイシンおよびそのエステル類、
ネオマイシン、クリンダマイシンおよびそのエステル
類、またはテトラサイクリン類；抗菌剤類、例えば、ケ
トコナゾール（ketoconazole）または４，５−ポリメチ
レン−３−イソチアゾリドン類（isothiazolidones）；
髪の再生を促進する薬剤類、例えば、ミノキシジル
（２，４−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン＝３−
オキシド）およびその誘導体類、ジアゾキシド（７−ク
ロロ−３−メチル−１，２，４−ベンゾチアジアジン＝
１，１−ジオキシド）およびフェニトイン（５，４−ジ
フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン）；非ステロ
イド系の抗炎症剤類；カロチノイド類、特にβ−カロチ
ン；抗止痒剤類、例えば、アントラリン（anthralin）
およびその誘導体類；最後に、エイコサ−５，８，１
１，１４−テトラエン酸およびエイコサ−５，８，１１
−トリエン酸、およびそのエステル類およびアミド類を
含有してもよい。
【００５３】また、本発明の組成物は、フレーバ改良剤
類、防腐剤類、例えば、パラヒドロキシ安息香酸のエス
テル類、安定剤類、水分調節剤類、ｐＨ調節剤類、浸透
圧調整剤類、乳化剤類、ＵＶ−ＡおよびＵＶ−Ｂ遮蔽剤
類、酸化防止剤類、例えば、α−トコフェロール、ブチ
ル化ヒドロキシアニソールまたはブチル化ヒドロキシト
ルエンを含有してもよい。
【００５４】
【実施例】本発明の式（Ｉ）の活性化合物類の処方の様
々な実施例、並びに、該化合物をベースとする様々な具
体的な調製物を例証するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。
【００５５】実施例１ ２−ヒドロキシ−４−［７−（１−アダマンチル）−６
−ベンジルオキシ−２−ナフチル］安息香酸 ． （ａ） ７−（１−アダマンチル）−６−ベンジルオキ
シ−２−ブロモナフタレン． １．２６ｇ（４２ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（油中
に８０％）と５０ｍｌのＤＭＦとを、三つ口フラスコに
入れ、１２．５ｇ（３５ｍｍｏｌ）の７−（１−アダマ
ンチル）−６−ヒドロキシ−２−ブロモナフタレンと１
００ｍｌのＤＭＦとの溶液を滴下し、ガスが発生しなく
なるまで攪拌した。ついで、５ｍｌ（４２ｍｍｏｌ）の
臭化ベンジルを添加し、室温で２時間攪拌した。反応混
合物を水に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、有機相を相
分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。
得られた残留物をエタノールに溶解し、加熱して還流
し、冷却、濾過して乾燥したところ、所望の生成物が１
２．５ｇ（８０％）集められた。この生成物の融点は、
１５０−１℃であった。
【００５６】（ｂ） ７−（１−アダマンチル）−６−
ベンジルオキシ−２−ナフチルホウ酸． ３ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の７−（１−アダマンチル）−
６−ベンジルオキシ−２−ブロモナフタレンと５０ｍｌ
のＴＨＦとを、窒素流下にて三つ口フラスコに入れた。
３．２ｍｌ（８ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウム（ヘキ
サン中に２．５Ｍ）を−７８℃で滴下し、同温で１５分
間攪拌した。ついで、２．１ｇ（２０ｍｍｏｌ）のホウ
酸トリメチルを添加し、２時間攪拌した。２３ｍｌの塩
酸（１Ｎ）を−５０℃で添加し、室温になるまで放置し
ておいた。反応混合物をエチルエーテルで抽出し、有機
相を相分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発さ
せた。得られた残留物をヘプタン中で粉砕し、濾過して
乾燥したところ、所望のホウ酸が２．８ｇ（１００％）
集められた。この酸は、続く合成に使用される。
【００５７】（ｃ） ２−ヒドロキシ−４−［７−（１
−アダマンチル）−６−ベンジルオキシ−２−ナフチ
ル］安息香酸メチル． ３００ｍｇ（８．８ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）、５０ｍｌのトルエ
ン、および２．４６ｇ（８．８ｍｍｏｌ）の２−ヒドロ
キシ−４−ヨード安息香酸メチルとを、窒素流下にて三
つ口フラスコに入れ、室温で２０分間攪拌した。つい
で、５．５２ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の７−（１−アダ
マンチル）−６−ベンジルオキシ−２−ナフチルホウ酸
と、８．８ｍｌの炭酸カリウム水溶液（２Ｎ）を添加
し、反応混合物を還流しつつ、８時間加熱した。反応混
合物を所定の乾燥度になるまで蒸発させ、残留物を水と
エチルエーテルに溶解し、有機相を相分離し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ
カラムを用い、酢酸エチルとヘプタン（１０／９０）の
混合物で溶出させるクロマトグラフィーで精製したとこ
ろ、２−ヒドロキシ−４−［７−（１−アダマンチル）
−６−ベンジルオキシ−２−ナフチル］安息香酸メチル
が、１．６５ｇ（３６％）得られた。
【００５８】（ｄ） ２−ヒドロキシ−４−［７−（１
−アダマンチル）−６−ベンジルオキシ−２−ナフチ
ル］安息香酸． ９３０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−
［７−（１−アダマンチル）−６−ベンジルオキシ−２
−ナフチル］安息香酸メチルと、１００ｍｌの水酸化ナ
トリウムメタノール溶液（２Ｎ）とを丸底フラスコに入
れ、反応混合物を還流しつつ１時間加熱した。反応混合
物を所定の乾燥度になるまで蒸発させ、残留物を水に溶
かし、濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、固体物を濾過した。
得られた固体物を酢酸エチル中で粉砕し、濾過して乾燥
したところ、所望の酸が、７１０ｍｇ（７９％）集めら
れた。この酸の融点は２６３−４℃であった。
【００５９】実施例２ ２−ヒドロキシ−４−［７−（１−アダマンチル）−６
−ヘキシルオキシ−２−ナフチル］安息香酸 ． （ａ） ２−ヒドロキシ−４−［７−（１−アダマンチ
ル）−６−ヘキシルオキシ−２−ナフチル］安息香酸メ
チル． 実施例１（ａ）と類似した方法で、４３０ｍｇ（１ｍｍ
ｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−［７−（１−アダマンチ
ル）−６−ヒドロキシ−２−ナフチル］安息香酸メチル
と、１８０μｌ（１．２ｍｍｏｌ）の６−ヨードヘキサ
ンを反応させたところ、２−ヒドロキシ−４−［７−
（１−アダマンチル）−６−ヘキシルオキシ−２−ナフ
チル］安息香酸メチルが、２８０ｍｇ（５５％）得られ
た。
【００６０】（ｂ） ２−ヒドロキシ−４−［７−（１
−アダマンチル）−６−ヘキシルオキシ−２−ナフチ
ル］安息香酸． 実施例１（ｄ）と類似した方法で、１００ｍｇ（０．２
ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−［７−（１−アダマ
ンチル）−６−ヘキシルオキシ−２−ナフチル］安息香
酸メチルから、所望の酸が、９０ｍｇ（９２％）得られ
た。この酸の融点は２８１−３℃であった。
【００６１】実施例３ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシエトキ
シメトキシ−２−ナフチル］安息香酸 ． （ａ） ４−［７−（１−アダマンチル）−６−ベンジ
ルオキシ−２−ナフチル］安息香酸メチル． 実施例１（ｃ）と類似した方法で、２．８ｇ（６．７ｍ
ｍｏｌ）の７−（１−アダマンチル）−６−ベンジルオ
キシ−２−ナフチルホウ酸と、９５０ｍｇ（４．４ｍｍ
ｏｌ）の４−ブロモ安息香酸メチルを反応させたとこ
ろ、所望の生成物が、１．６ｇ（７２％）得られた。
【００６２】（ｂ） ４−［７−（１−アダマンチル）
−６−ヒドロキシ−２−ナフチル］安息香酸メチル． １．３８ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−ア
ダマンチル）−６−ベンジルオキシ−２−ナフチル］安
息香酸メチル、４５０ｍｇの木炭−パラジウム（１０
％）、および５０ｍｌのジオキサンを、反応槽に入れ
た。酢酸を５滴添加し、４時間、６．５バールの水素圧
下にて、５０℃で水素化を行った。触媒を濾過し、２０
ｍｌのジオキサンで２回洗浄し、濾過して蒸発させた。
得られた残留物を、シリカカラムを用い、ジクロロメタ
ンとヘキサン（５０／５０）の混合物で溶出させるクロ
マトグラフィーで精製したところ、油状形態の４−［７
−（１−アダマンチル）−６−ヒドロキシ−２−ナフチ
ル］安息香酸メチルが、９８０ｍｇ（８６％）集められ
た。
【００６３】（ｃ） ４−［７−（１−アダマンチル）
−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］安息
香酸メチル． 実施例１（ａ）と類似した方法で、９８０ｍｇ（２．４
ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダマンチル）−６−ヒ
ドロキシ−２−ナフチル］安息香酸メチルと、３３０μ
ｌ（２８．６ｍｍｏｌ）のメトキシエトキシメトチル＝
クロリドを反応させたところ、油状形態の所望の生成物
が、６５０ｍｇ（５５％）得られた。
【００６４】（ｄ） ４−［７−（１−アダマンチル）
−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］安息
香酸． 実施例１（ｄ）と類似した方法で、６５０ｍｇ（１．３
ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダマンチル）−６−メ
トキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］安息香酸メチ
ルから、所望の酸が、５８０ｍｇ（９２％）得られた。
この酸の融点は２３４−６℃であった。
【００６５】実施例４ ５−［７−（１−アダマンチル）−６−ベンジルオキシ
−２−ナフチル］−２−チオフェンカルボン酸 ． （ａ） ５−［７−（１−アダマンチル）−６−ベンジ
ルオキシ−２−ナフチル］−２−チオフェンカルボン酸
メチル． 実施例１（ｃ）と類似した方法で、１．５ｇ（３．６ｍ
ｍｏｌ）の７−（１−アダマンチル）−６−ベンジルオ
キシ−２−ナフチルホウ酸と、４００ｍｇ（１．８ｍｍ
ｏｌ）の５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチル
を反応させたところ、所望の生成物が、６００ｍｇ（６
５％）得られた。この生成物の融点は、１７０−１℃で
あった。
【００６６】（ｂ） ５−［７−（１−アダマンチル）
−６−ベンジルオキシ−２−ナフチル］−２−チオフェ
ンカルボン酸． 実施例１（ｄ）と類似した方法で、６００ｍｇ（１．２
ｍｍｏｌ）の５−［７−（１−アダマンチル）−６−ベ
ンジルオキシ−２−ナフチル］−２−チオフェンカルボ
ン酸メチルから、所望の酸が、４６０ｍｇ（７９％）得
られた。この酸の融点は２７１−３℃であった。
【００６７】実施例５ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−ベンジルオキシ
−２−ナフチル］安息香酸 ． （ａ） ４−［７−（１−アダマンチル）−６−ベンジ
ルオキシ−２−ナフチル］安息香酸メチル． 実施例１（ｃ）と類似した方法で、１．５ｇ（３．６ｍ
ｍｏｌ）の７−（１−アダマンチル）−６−ベンジルオ
キシ−２−ナフチルホウ酸と、５００ｍｇ（１．９ｍｍ
ｏｌ）の４−ヨード安息香酸メチルを反応させたとこ
ろ、所望の生成物が、３２０ｍｇ（３３％）得られた。
この生成物の融点は、１７０−３℃であった。
【００６８】（ｂ） ４−［７−（１−アダマンチル）
−６−ベンジルオキシ−２−ナフチル］安息香酸． 実施例１（ｄ）と類似した方法で、３２０ｍｇ（０．６
ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダマンチル）−６−ベ
ンジルオキシ−２−ナフチル］安息香酸メチルから、所
望の酸が、１９５ｍｇ（６３％）得られた。この酸の融
点は、３０５−１０℃であった。
【００６９】実施例６ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−ベンジルオキシ
カルボニル−２−ナフチル］安息香酸 ． （ａ） ４−［７−（１−アダマンチル）−６−トリフ
ルオロメチルスルホニルオキシ−２−ナフチル］安息香
酸メチル． ２．７ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスル
ホン酸アルデヒドを、−７８℃に冷却された、５．５ｇ
（１３．３ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダマンチ
ル）−６−ヒドロキシ−２−ナフチル］安息香酸メチ
ル、３．２ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）のピリジン、および１
６２ｍｇの４−ジメチルアミノ−ピリジン、１００ｍｌ
のジクロロメタンからなる溶液に滴下し、反応混合物を
室温で１２時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、
エチルエーテルで抽出し、有機相を相分離し、飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、蒸発させた。得られた残留物を、シリカカラムを用
い、酢酸エチルとヘプタン（１０／９０）の混合物で溶
出させるクロマトグラフィーで精製したところ、４−
［７−（１−アダマンチル）−６−トリフルオロメチル
スルホニルオキシ−２−ナフチル］安息香酸メチルが、
１．９４ｇ（２７％）得られた。この生成物の融点は、
２２６−７℃であった。
【００７０】（ｂ） ４−［７−（１−アダマンチル）
−６−ベンジルオキシカルボニル−２−ナフチル］安息
香酸メチル． １．９１ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダ
マンチル）−６−トリフルオロメチルスルホニルオキシ
−２−ナフチル］安息香酸メチルと５０ｍｌのＤＭＦと
の溶液、９８０μｌ（７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミ
ン、３９ｍｇの酢酸パラジウム、１９５ｍｇ（０．３５
ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）
フェロセン、および３．６５ｍｌ（３５．１ｍｍｏｌ）
のベンジルアルコールを、逐次、反応槽に入れた。反応
混合物を、２．５バールの一酸化炭素水素圧下にて、１
２時間、８０℃で加熱した。反応混合物を飽和塩化ナト
リウム溶液に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、有機相を
相分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ
た。得られた残留物を、シリカカラムを用い、酢酸エチ
ルとヘプタン（１５／８５）の混合物で溶出させるクロ
マトグラフィーで精製し、溶媒を蒸発させたところ、所
望の生成物が７２０ｍｇ（４０％）集められた。この生
成物の融点は、１４３−４℃であった。
【００７１】（ｃ） ４−［７−（１−アダマンチル）
−６−ベンジルオキシカルボニル−２−ナフチル］安息
香酸． 実施例１（ｄ）と類似した方法で、２６０ｍｇ（０．５
ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダマンチル）−６−ベ
ンジルオキシカルボニル−２−ナフチル］安息香酸メチ
ルから、所望の酸が、２００ｍｇ（７９％）得られた。
この酸の融点は、２２４−６℃であった。
【００７２】実施例７ ２−ヒドロキシ−４−［７−（１−アダマンチル）−６
−（４−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル］安
息香酸 ． （ａ） ７−（１−アダマンチル）−６−（４−フルオ
ロベンジル）オキシ−２−ブロモナフタレン． 実施例１（ａ）と類似した方法で、１．１ｇ（３ｍｍｏ
ｌ）の７−（１−アダマンチル）−６−ヒドロキシ−２
−ブロモナフタレンと、４２０μｌ（３．３ｍｍｏｌ）
の４−フルオロベンジル＝ブロミドを反応させたとこ
ろ、無色で油状形態の所望の生成物が、１．２ｇ（８６
％）得られた。
【００７３】（ｂ） ７−（１−アダマンチル）−６−
（４−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチルホウ
酸． 実施例１（ｂ）と類似した方法で、１．１４ｇ（２．４
５ｍｍｏｌ）の７−（１−アダマンチル）−６−（４−
フルオロベンジル）オキシ−２−ブロモナフタレンか
ら、所望のホウ酸が、５６０ｍｇ（５７％）得られた。
【００７４】（ｃ） ２−ヒドロキシ−４−［７−（１
−アダマンチル）−６−（４−フルオロベンジル）オキ
シ−２−ナフチル］安息香酸メチル． 実施例１（ｃ）と類似した方法で、５６０ｍｇ（１．４
１ｍｍｏｌ）の７−（１−アダマンチル）−６−（４−
フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチルホウ酸と、３
３０ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−
ヨード安息香酸メチルを反応させたところ、所望のエス
テルが、４９０ｍｇ（７８％）得られた。このエステル
の融点は、１８９−９１℃であった。
【００７５】（ｄ） ２−ヒドロキシ−４−［７−（１
−アダマンチル）−６−（４−フルオロベンジル）オキ
シ−２−ナフチル］安息香酸． 実施例１（ｄ）と類似した方法で、４９０ｍｇ（０．９
１ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−［７−（１−アダ
マンチル）−６−（４−フルオロベンジル）オキシ−２
−ナフチル］安息香酸メチルから、所望の酸が、４４０
ｍｇ（９２％）得られた。この酸の融点は、２４０−１
℃であった。
【００７６】実施例８ ６−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシエトキ
シメトキシ−２−ナフチル］ニコチン酸． （ａ） ３−（１−アダマンチル）−６−ブロモ−２−
ナフトール ５６ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−２−ナフト
ール、３８．２ｇ（０．２５ｍｏｌ）の１−アダマンタ
ノール、および５００ｍｌのジクロロメタンとヘプタン
の混合物（４０／６０）を、丸底フラスコに入れた。１
５ｍｌの濃硫酸を添加し、反応混合物を室温で４８時間
攪拌した。固体物を濾過し、ヘプタンで洗浄（３×１０
０ｍｌ）し、エチルエーテルに溶解した。ついで、有機
相を水で洗浄し、セットリングにより分離して、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、蒸発させたところ、所望の生
成物が６０．１ｇ（６７％）集められた。この生成物の
融点は、２１５−６℃であった。
【００７７】（ｂ） ７−（１−アダマンチル）−６−
メトキシエトキシメトキシ−２−ブロモナフタレン． １７．８５ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマ
ンチル）−６−ブロモ−２−ナフトールと２００ｍｌの
ＤＭＦとを、窒素流下にて三つ口フラスコに入れた。
１．８ｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（油
中に８０％）を分割して添加し、反応混合物をガスが発
生しなくなるまで攪拌した。ついで、６．９ｍｌ（０．
０６ｍｍｏｌ）のメトキシエトキシメチル＝クロリドを
添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合
物を氷冷水に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、セットリ
ングにより有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、蒸発させた。得られた残留物を、シリカカラムを
用い、ジクロロメタンとヘプタン（４０／６０）の混合
物で溶出させるクロマトグラフィーで精製したところ、
所望の生成物が１９．５ｇ（８７％）集められた。この
生成物の融点は、９９−１００℃であった。
【００７８】（ｃ） ７−（１−アダマンチル）−６−
メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチルホウ酸． 実施例１（ｂ）と類似した方法で、６１．９ｇ（０．１
３９ｍｏｌ）の７−（１−アダマンチル）−６−メトキ
シエトキシメトキシ−２−ブロモナフタレンから、７−
（１−アダマンチル）−６−メトキシエトキシメトキシ
−２−ナフチルホウ酸が、５４ｇ（９５％）得られた。
この生成物の融点は、１７２−４℃であった。
【００７９】（ｄ） ６−［７−（１−アダマンチル）
−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］ニコ
チン酸メチル． 実施例１（ｃ）と類似した方法で、１．３ｇ（３．１ｍ
ｍｏｌ）の７−（１−アダマンチル）−６−メトキシエ
トキシメトキシ−２−ナフチルホウ酸と、７９０ｍｇ
（３ｍｍｏｌ）の６−ヨードニコチン酸メチルを反応さ
せたところ、所望のエステルが、８６０ｍｇ（５７％）
得られた。このエステルの融点は、１６６−７℃であっ
た。
【００８０】（ｅ） ６−［７−（１−アダマンチル）
−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］ニコ
チン酸． 実施例１（ｄ）と類似した方法で、８５３ｍｇ（１．７
ｍｍｏｌ）の上述したメチルエステルから、所望の酸
が、７９０ｍｇ（９５％）得られた。この酸の融点は、
２４７−８℃であった。
【００８１】実施例９ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−ヘプチルオキシ
−２−ナフチル］安息香酸 ． （ａ） ７−（１−アダマンチル）−６−ヘプチルオキ
シ−２−ブロモナフタレン． 実施例８（ｂ）と類似した方法で、３．４ｇ（９．５ｍ
ｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−６−ブロモ−２
−ナフトールと、２．０５ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）の１
−ブロモヘプタンを反応させたところ、７−（１−アダ
マンチル）−６−ヘプチルオキシ−２−ブロモナフタレ
ンが、３．４ｇ（７９％）得られた。
【００８２】（ｂ） ７−（１−アダマンチル）−６−
ヘプチルオキシ−２−ナフチルホウ酸． 実施例１（ｂ）と類似した方法で、３．５ｇ（１７．７
ｍｍｏｌ）の７−（１−アダマンチル）−６−ヘプチル
オキシ−２−ブロモナフタレンから、７−（１−アダマ
ンチル）−６−ヘプチルオキシ−２−ナフチルホウ酸
が、１．６７ｇ（５１％）得られた。
【００８３】（ｃ） ４−［７−（１−アダマンチル）
−６−ヘプチルオキシ−２−ナフチル］安息香酸メチ
ル． 実施例１（ｃ）と類似した方法で、１．６ｇ（３．８ｍ
ｍｏｌ）の７−（１−アダマンチル）−６−ヘプチルオ
キシ−２−ナフチルホウ酸と、８３０ｍｇ（３．１７ｍ
ｍｏｌ）の４−ヨード安息香酸メチルを反応させたとこ
ろ、所望のメチルエステルが、４６０ｍｇ（２９％）得
られた。
【００８４】（ｄ） ４−［７−（１−アダマンチル）
−６−ヘプチルオキシ−２−ナフチル］安息香酸． 実施例１（ｄ）と類似した方法で、３３０ｍｇ（０．６
５ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダマンチル）−６−
ヘプチルオキシ−２−ナフチル］安息香酸メチルから、
所望の酸が、２６０ｍｇ（８１％）得られた。この酸の
融点は、２６６−７℃であった。
【００８５】実施例１０ ２−ヒドロキシ−４−［７−（１−アダマンチル）−６
−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］安息香
酸 ． （ａ） ２−ヒドロキシ−４−［７−（１−アダマンチ
ル）−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］
安息香酸メチル． 実施例１（ｃ）と類似した方法で、２．２５ｇ（５．５
ｍｍｏｌ）の７−（１−アダマンチル）−６−メトキシ
エトキシメトキシ−２−ナフチルホウ酸と、１．３９ｇ
（５ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸
メチルを反応させたところ、所望のエステルが、２．１
ｇ（８１％）得られた。このエステルの融点は、１０１
−２℃であった。
【００８６】（ｂ） ２−ヒドロキシ−４−［７−（１
−アダマンチル）−６−メトキシエトキシメトキシ−２
−ナフチル］安息香酸． 実施例１（ｄ）と類似した方法で、２．０８ｇ（４ｍｍ
ｏｌ）の上述したメチルエステルから、所望の酸が、
１．７２ｇ（８６％）得られた。この酸の融点は、２２
５−６℃であった。
【００８７】実施例１１ ２−クロロ−４−［７−（１−アダマンチル）−６−メ
トキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］安息香酸 ． （ａ） ２−クロロ−４−［７−（１−アダマンチル）
−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］安息
香酸メチル． 実施例１（ｃ）と類似した方法で、２．２５ｇ（５．５
ｍｍｏｌ）の７−（１−アダマンチル）−６−メトキシ
エトキシメトキシ−２−ナフチルホウ酸と、１．４８ｇ
（５ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−ヨード安息香酸メチ
ルを反応させたところ、所望のエステルが、２．３２ｇ
（８７％）得られた。このエステルの融点は、１１２−
３℃であった。
【００８８】（ｂ） ２−クロロ−４−［７−（１−ア
ダマンチル）−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナ
フチル］安息香酸． 実施例１（ｄ）と類似した方法で、２．３１ｇ（４．３
ｍｍｏｌ）の上述したメチルエステルから、所望の酸
が、１．９７ｇ（８８％）得られた。この酸の融点は、
１９０−２℃であった。
【００８９】実施例１２ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−ヒドロキシヘキ
シルオキシ−２−ナフチル］安息香酸 ． （ａ） ４−［７−（１−アダマンチル）−６−ヒドロ
キシヘキシルオキシ−２−ナフチル］安息香酸メチル． １．６２ｇ（４０ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダマ
ンチル）−６−ヒドロキシ−２−ナフチル］安息香酸メ
チル、８３０ｍｇの炭酸カリウム、および６０ｍｌのメ
チルエチルケトンとを、窒素流下にて三つ口フラスコに
入れた。１．０９ｇ（６０ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−１
−ヘキサノールを添加し、反応混合物を還流しつつ、１
２時間加熱した。反応混合物を１Ｎの塩酸に注ぎ、エチ
ルエーテルで抽出し、セットリングにより有機相を分離
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得ら
れた残留物を、シリカカラムを用い、ジクロロメタンで
溶出させるクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発
させた後、所望のメチルエステルが、１．５８ｇ（７７
％）集められた。このエステルの融点は、１５３−５℃
であった。
【００９０】（ｂ） ４−［７−（１−アダマンチル）
−６−ヒドロキシヘキシルオキシ−２−ナフチル］安息
香酸． 実施例１（ｄ）と類似した方法で、７００ｍｇ（１．３
６ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダマンチル）−６−
ヒドロキシヘキシルオキシ−２−ナフチル］安息香酸メ
チルから、所望の酸が、４１７ｍｇ（６１％）得られ
た。この酸の融点は、２５４−６℃であった。
【００９１】実施例１３ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−ヒドロキシプロ
ピル−２−ナフチル］安息香酸 ． （ａ） ４−［７−（１−アダマンチル）−６−アリル
−２−ナフチル］安息香酸メチル． ４ｇ（７．３４ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダマン
チル）−６−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−２
−ナフチル］安息香酸メチル、２．３０ｍｌ（７．９ｍ
ｍｏｌ）のアリルトリブチルスズ、６３０ｍｇの塩化リ
チウム、および４０ｍｌのＤＭＦを、窒素流下にて三つ
口フラスコに入れた。反応混合物を室温で３０分間攪拌
した。１０４ｍｇ（０．１４６ｍｍｏｌ）のビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）＝クロリドを
添加し、反応混合物を１００℃で３時間加熱した。反応
混合物を水にに注ぎ、エチルエーテルで抽出し、セット
リングにより有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、蒸発させた。得られた残留物を、シリカカラム
を用い、ヘプタンとジクロロメタン（５０／５０）の混
合物で溶出させるクロマトグラフィーで精製したとこ
ろ、所望の生成物が、１．７ｇ（５３％）集められた。
この生成物の融点は、１７１−３℃であった。
【００９２】（ｂ） ４−［７−（１−アダマンチル）
−６−ヒドロキシプロピル−２−ナフチル］安息香酸メ
チル． １．７ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダマ
ンチル）−６−アリル−２−ナフチル］安息香酸メチル
と、４０ｍｌのＴＨＦとを、窒素流下にて丸底フラスコ
に入れた。２３．５ｍｌ（１１．７ｍｍｏｌ）の９−ボ
ラビシクロ［３．３．１］ノナン（ＴＨＦ中に０．５
Ｍ）溶液を０℃で滴下し、反応混合物を室温で１時間攪
拌した。ついで、１２ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）の水酸化ナ
トリウム溶液（１Ｍ）と１０ｍｌの３０％過酸化水素溶
液とを、逐次０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間
攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、エチルエーテルで抽
出し、セットリングにより有機相を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた白色粉末
を、シリカカラムを用い、ジクロロメタンで溶出させる
クロマトグラフィーで精製したところ、所望の生成物
が、１．６７ｇ（９４％）集められた。この生成物の融
点は、１８４−６℃であった。
【００９３】（ｃ） ４−［７−（１−アダマンチル）
−６−ヒドロキシプロピル−２−ナフチル］安息香酸． 実施例１（ｄ）と類似した方法で、５００ｍｇ（１．１
ｍｍｏｌ）の上述したエステルから、４−［７−（１−
アダマンチル）−６−ヒドロキシプロピル−２−ナフチ
ル］安息香酸が、４１７ｍｇ（８６％）得られた。この
酸の融点は、２６８−９℃であった。
【００９４】実施例１４ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−ヒドロキシオク
チルオキシ−２−ナフチル］安息香酸 ． （ａ） ４−［７−（１−アダマンチル）−６−ヒドロ
キシオクチルオキシ−２−ナフチル］安息香酸メチル． 実施例１２（ａ）と類似した方法で、１．５ｇ（３．６
ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダマンチル）−６−ヒ
ドロキシ−２−ナフチル］安息香酸メチルと、９３０μ
ｌ（５．４５ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−８−オクタノー
ルを反応させたところ、所望の生成物が、８００ｍｇ
（４１％）得られた。この生成物の融点は、１２０−１
℃であった。
【００９５】（ｂ） ４−［７−（１−アダマンチル）
−６−ヒドロキシオクチルオキシ−２−ナフチル］安息
香酸． 実施例１（ｄ）と類似した方法で、６３０ｍｇ（１．１
７ｍｍｏｌ）の上述したエステルから、４−［７−（１
−アダマンチル）−６−ヒドロキシオクチルオキシ−２
−ナフチル］安息香酸が、４８７ｍｇ（７９％）得られ
た。この酸の融点は、２４２−３℃であった。
【００９６】実施例１５ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−ヒドロキシエチ
ル−２−ナフチル］安息香酸 ． （ａ） ４−［７−（１−アダマンチル）−６−ビニル
−２−ナフチル］安息香酸メチル． 実施例１３（ａ）と類似した方法で、４．８２ｇ（８．
８６ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダマンチル）−６
−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−２−ナフチ
ル］安息香酸メチルと、３．９０ｍｌ（１３．３ｍｍｏ
ｌ）のビニルトリブチルスズを反応させたところ、４−
［７−（１−アダマンチル）−６−ビニル−２−ナフチ
ル］安息香酸メチルが、８０５ｍｇ（２１．５％）得ら
れた。この生成物の融点は、２２１−２℃であった。
【００９７】（ｂ） ４−［７−（１−アダマンチル）
−６−ヒドロキシエチル−２−ナフチル］安息香酸メチ
ル． 実施例１３（ｂ）と類似した方法で、７９４ｍｇ（１．
８８ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダマンチル）−６
−ビニル−２−ナフチル］安息香酸メチルから、所望の
エステルが、４３０ｍｇ（５４％）得られた。このエス
テルの融点は、１６８−７０℃であった。
【００９８】（ｃ） ４−［７−（１−アダマンチル）
−６−ヒドロキシエチル−２−ナフチル］安息香酸． 実施例１（ｄ）と類似した方法で、１０８ｍｇ（０．２
５ｍｍｏｌ）の上述したエステルから、４−［７−（１
−アダマンチル）−６−ヒドロキシエチル−２−ナフチ
ル］安息香酸が、６０ｍｇ（３８％）得られた。この酸
の融点は、２７６−８℃であった。
【００９９】実施例１６ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−ヒドロキシヘプ
チルオキシ−２−ナフチル］安息香酸 ． （ａ） ４−［７−（１−アダマンチル）−６−ヒドロ
キシヘプチルオキシ−２−ナフチル］安息香酸メチル． 実施例１２（ａ）と類似した方法で、１．５ｇ（３．６
ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダマンチル）−６−ヒ
ドロキシ−２−ナフチル］安息香酸メチルと、８４０μ
ｌ（５．４５ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−７−ヘプタノー
ルを反応させたところ、所望の生成物が、１ｇ（５２
％）得られた。この生成物の融点は、１５０−１℃であ
った。
【０１００】（ｂ） ４−［７−（１−アダマンチル）
−６−ヒドロキシヘプチルオキシ−２−ナフチル］安息
香酸． 実施例１（ｄ）と類似した方法で、１ｇ（１．９ｍｍｏ
ｌ）の上述したメチルエステルから、４−［７−（１−
アダマンチル）−６−ヒドロキシヘプチルオキシ−２−
ナフチル］安息香酸が、８３０ｍｇ（８６％）得られ
た。この酸の融点は、２２７−８℃であった。
【０１０１】実施例１７ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−ヒドロキシペル
チルオキシ−２−ナフチル］安息香酸 ． （ａ） ４−［７−（１−アダマンチル）−６−アセト
キシペルチルオキシ−２−ナフチル］安息香酸メチル． 実施例１２（ａ）と類似した方法で、１ｇ（２．４ｍｍ
ｏｌ）の４−［７−（１−アダマンチル）−６−ヒドロ
キシ−２−ナフチル］安息香酸メチルと、７６０ｍｇ
（３．６ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−ペンチル＝アセター
トを反応させたところ、所望のメチルエステルが、１．
３ｇ（１００％）得られた。このエステルの融点は、１
３２−３℃であった。
【０１０２】（ｂ） ４−［７−（１−アダマンチル）
−６−ヒドロキシペルチルオキシ−２−ナフチル］安息
香酸． 実施例１（ｄ）と類似した方法で、１．３ｇ（２．４ｍ
ｍｏｌ）の上述したエステルから、所望の酸が、１ｇ
（７９％）得られた。この酸の融点は、２７１−２℃で
あった。
【０１０３】実施例１８ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−（４−モルホリ
ノ）エチルオキシ−２−ナフチル］安息香酸 ． （ａ） ４−［７−（１−アダマンチル）−６−（４−
モルホリノ）エチルオキシ−２−ナフチル］安息香酸メ
チル． 実施例１２（ａ）と類似した方法で、１．５ｇ（３．６
ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダマンチル）−６−ヒ
ドロキシ−２−ナフチル］安息香酸メチルと、５．４５
ｇ（５．４５ｍｍｏｌ）の４−（２−クロロエチル）モ
ルホリン＝ヒドロクロリドを反応させたところ、所望の
メチルエステルが、１．５２ｇ（８８％）得られた。こ
のエステルの融点は、１９８−９℃であった。
【０１０４】（ｂ） ４−［７−（１−アダマンチル）
−６−（４−モルホリノ）エチルオキシ−２−ナフチ
ル］安息香酸． 実施例１（ｄ）と類似した方法で、１．４５ｇ（２．７
６ｍｍｏｌ）の上述したエステルから、所望の酸が、９
５６ｍｇ（６８％）得られた。この酸の融点は２８０℃
であり、同時に分解した。
【０１０５】実施例１９ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−（１−ピペリジ
ノ）エチルオキシ−２−ナフチル］安息香酸 ． （ａ） ４−［７−（１−アダマンチル）−６−（１−
ピペリジノ）エチルオキシ−２−ナフチル］安息香酸メ
チル． 実施例１２（ａ）と類似した方法で、１．５ｇ（３．６
ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダマンチル）−６−ヒ
ドロキシ−２−ナフチル］安息香酸メチルと、１ｇ
（５．４５ｍｍｏｌ）の１−（２−クロロエチル）ピペ
リジン＝ヒドロクロリドを反応させたところ、所望のメ
チルエステルが、１．４６ｇ（７７％）得られた。この
エステルの融点は、２４０−１℃であった。
【０１０６】（ｂ） ４−［７−（１−アダマンチル）
−６−（１−ピペリジノ）エチルオキシ−２−ナフチ
ル］安息香酸． 実施例１（ｄ）と類似した方法で、１．２５ｇ（２．３
ｍｍｏｌ）の上述したエステルから、所望の酸が、６４
０ｍｇ（５３％）得られた。この酸の融点は、２５０℃
であり、同時に分解した。
【０１０７】実施例２０ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−カルバモイルペ
ンチルオキシ−２−ナフチル］安息香酸 ． （ａ） ４−［７−（１−アダマンチル）−６−カルバ
モイルペンチルオキシ−２−ナフチル］安息香酸メチ
ル． 実施例１２（ａ）と類似した方法で、６４０ｍｇ（１．
５５ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダマンチル）−６
−ヒドロキシ−２−ナフチル］安息香酸メチルと、４５
０ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ）の６−ブロモヘキサンアミ
ドを反応させたところ、所望の生成物が、５２０ｍｇ
（６５％）得られた。この生成物の融点は、２０９−１
０℃であった。
【０１０８】（ｂ） ４−［７−（１−アダマンチル）
−６−カルバモイルペンチルオキシ−２−ナフチル］安
息香酸． 実施例１（ｄ）と類似した方法で、４００ｍｇ（０．７
６ｍｍｏｌ）の上述したエステルから、所望の酸が、３
５０ｍｇ（９０％）得られた。この酸の融点は、２７０
−１℃であった。
【０１０９】実施例２１ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−エトキシカルボ
ニルペンチルオキシ−２−ナフチル］安息香酸 ． （ａ） ４−［７−（１−アダマンチル）−６−エトキ
シカルボニルペンチルオキシ−２−ナフチル］安息香酸
アリル． 実施例１２（ａ）と類似した方法で、３ｇ（６．８ｍｍ
ｏｌ）の４−［７−（１−アダマンチル）−６−ヒドロ
キシ−２−ナフチル］安息香酸アリルと、２．３ｇ（１
０．２ｍｍｏｌ）のエチル＝６−ブロモヘキサノアート
を反応させたところ、所望の生成物が、２．１５ｇ（５
５％）得られた。この生成物の融点は、１１６−７℃で
あった。
【０１１０】（ｂ） ４−［７−（１−アダマンチル）
−６−エトキシカルボニルペンチルオキシ−２−ナフチ
ル］安息香酸． １．５ｇ（２．５８ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダ
マンチル）−６−エトキシカルボニルペンチルオキシ−
２−ナフチル］安息香酸アリル、５０ｍｌのＴＨＦ、お
よび９０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）を、窒素流下に
て三つ口フラスコに入れた。１．１３ｍｌ（１３ｍｍｏ
ｌ）のモルホリンを滴下し、反応混合物を室温で、２時
間攪拌した。反応混合物を所定の乾燥度まで蒸発させ、
残留物を水に溶解し、塩酸でｐＨ１に酸性化した。さら
に、エチルエーテルで抽出し、セットリングにより有機
相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ
た。固体物をヘプタン中で粉砕し、濾過して乾燥したと
ころ、所望の酸が、１ｇ（７２％）集められた。この酸
の融点は、２７０−１℃であった。
【０１１１】実施例２２ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−エトキシカルボ
ニルブチルオキシ−２−ナフチル］安息香酸 ． （ａ） ４−［７−（１−アダマンチル）−６−エトキ
シカルボニルブチルオキシ−２−ナフチル］安息香酸ア
リル． 実施例１２（ａ）と類似した方法で、２ｇ（４．５ｍｍ
ｏｌ）の４−［７−（１−アダマンチル）−６−ヒドロ
キシ−２−ナフチル］安息香酸アリルと、１．４ｇ
（６．７ｍｍｏｌ）の５−ブロモ吉草酸エチルを反応さ
せたところ、所望の生成物が、１．５５ｇ（５９％）得
られた。この生成物の融点は、１１７−８℃であった。
【０１１２】（ｂ） ４−［７−（１−アダマンチル）
−６−エトキシカルボニルブチルオキシ−２−ナフチ
ル］安息香酸． 実施例２１（ｂ）と類似した方法で、１．４８ｇ（２．
６ｍｍｏｌ）の上述したエステルから、４−［７−（１
−アダマンチル）−６−エトキシカルボニルブチルオキ
シ−２−ナフチル］安息香酸が、１．１９ｇ（８７％）
得られた。この酸の融点は、２００℃で、同時に分解し
た。
【０１１３】実施例２３ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−カルボキシペン
チルオキシ−２−ナフチル］安息香酸 ． 実施例１（ｄ）と類似した方法で、６９０ｍｇ（１．２
８ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダマンチル）−６−
エトキシカルボニルペンチルオキシ−２−ナフチル］安
息香酸から、所望の酸が、２５０ｍｇ（３９％）得られ
た。この酸の融点は、３０５−６℃であった。
【０１１４】実施例２４ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−カルボキシブチ
ルオキシ−２−ナフチル］安息香酸 ． 実施例１（ｄ）と類似した方法で、７３０ｍｇ（１．４
ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダマンチル）−６−エ
トキシカルボニルブチルオキシ−２−ナフチル］安息香
酸から、所望の酸が、５１０ｍｇ（９０％）得られた。
この酸の融点は、３１７−８℃であった。
【０１１５】実施例２５ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシエトキ
シメトキシ−２−ナフチル］ベンゼンメタノール ． ３ｇ（６．１ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダマンチ
ル）−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］
安息香酸と、４０ｍｌのＴＨＦとを、窒素流下にて三つ
口フラスコに入れた。２０ｍｌのボラン溶液（ＴＨＦ中
に１Ｍ）を滴下し、反応混合物を、４０℃で１時間加熱
した。反応混合物を１Ｎの塩酸溶液に注ぎ、酢酸エチル
で抽出し、セットリングにより有機相を分離し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物
を、シリカカラムを用い、ヘプタンと酢酸エチル（６０
／４０）の混合物で溶出させるクロマトグラフィーで精
製したところ、４−［７−（１−アダマンチル）−６−
メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］ベンゼンメ
タノールが、２．４４ｇ（８４％）集められた。この生
成物の融点は、１３１−２℃であった。
【０１１６】実施例２６ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシエトキ
シメトキシ−２−ナフチル］ベンズアルデヒド ． ２．６３ｇ（５．９ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダ
マンチル）−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフ
チル］ベンゼンメタノールと、４０ｍｌのジクロロメタ
ンとを、丸底フラスコに入れ、４．２ｇの二クロム酸ピ
リジニウムを添加した。反応混合物を室温で１２時間攪
拌し、シリカを通して濾過し、濾液を蒸発させた。得ら
れた固体物をヘプタンで再結晶させたところ、４−［７
−（１−アダマンチル）−６−メトキシエトキシメトキ
シ−２−ナフチル］ベンズアルデヒドが、４９０ｍｇ
（１９％）集められた。この生成物の融点は、８３−４
℃であった。
【０１１７】実施例２７ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシエトキ
シメトキシ−２−ナフチル］安息香酸＝モルホリド ． （ａ） ４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキ
シエトキシメトキシ−２−ナフチル］安息香酸＝クロリ
ド． １０ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダマ
ンチル）−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチ
ル］安息香酸と、１００ｍｌのジクロロメタンとを丸底
フラスコに入れ、４．３ｍｌ（２１．６ｍｍｏｌ）のジ
シクロヘキシルアミンを滴下した。反応混合物を室温で
１時間攪拌し、２．２ｍｌ（２１．６ｍｍｏｌ）の塩化
チオニルを滴下した。反応混合物を１時間攪拌し、所定
の乾燥度になるまで蒸発させ、残留物をエチルエーテル
に溶解し、ジシクロヘキシルアミン塩を濾過し、濾液を
蒸発させたところ、粗酸塩化物が、１０．４ｇ（１００
％）集められた。この酸塩化物は、続く合成に使用され
る。
【０１１８】（ｂ） ４−［７−（１−アダマンチル）
−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］安息
香酸＝モルホリド． １．８ｍｌ（２０．６ｍｍｏｌ）のモルホリンと、４０
ｍｌのＴＨＦとを、丸底フラスコに入れた。３．５ｇ
（６．９ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダマンチル）
−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］安息
香酸＝クロリドが入ったＴＨＦ溶液を滴下し、反応混合
物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出し、セットリングにより有機相を分離
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得ら
れた固体物をヘキサン中で粉砕し、濾過して乾燥したと
ころ、所望のアミドが、２．８ｇ（７４％）集められ
た。このアミドの融点は、８６−７℃であった。
【０１１９】実施例２８ Ｎ−エチル−４−［７−（１−アダマンチル）−６−メ
トキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］ベンズアミ
ド ． 実施例２７（ｂ）と類似した方法で、３．５ｇ（６．９
ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダマンチル）−６−メ
トキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］安息香酸＝ク
ロリドと、１．７ｍｌ（２０．６ｍｍｏｌ）のエチルア
ミン（７０％）を反応させたところ、所望のエチルアミ
ドが、２．６ｇ（７５％）得られた。このエチルアミド
の融点は、１５４−５℃であった。
【０１２０】実施例２９ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシエトキ
シメトキシ−２−ナフチル］ベンズアミド ． 実施例２７（ｂ）と類似した方法で、３．５ｇ（６．９
ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダマンチル）−６−メ
トキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］安息香酸＝ク
ロリドと、１．５ｍｌ（２６．２ｍｍｏｌ）のアンモニ
ア水（３２％）を反応させたところ、所望のアミドが、
２．９ｇ（８９％）得られた。このアミドの融点は、１
９８−９℃であった。
【０１２１】実施例３０ Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［７−（１−ア
ダマンチル）−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナ
フチル］ベンズアミド ． （ａ） Ｎ−（４−アセトキシフェニル）−４−［７−
（１−アダマンチル）−６−メトキシエトキシメトキシ
−２−ナフチル］ベンズアミド． ９７０ｍｇ（６．４ｍｍｏｌ）の４−アセトキシアニリ
ン、５０ｍｌのＴＨＦ、および９９０μｌ（７ｍｍｏ
ｌ）のトリエチルアミンモルホリンを、丸底フラスコに
入れた。３．２ｇ（６．４ｍｍｏｌ）の４−［７−（１
−アダマンチル）−６−メトキシエトキシメトキシ−２
−ナフチル］安息香酸＝クロリドが入ったＴＨＦ溶液を
滴下し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合
物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、セットリングによ
り有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸
発させた。得られた残留物をヘプタン中で粉砕し、濾過
して乾燥したところ、所望の生成物が、３．１５ｇ（８
１％）集められた。この生成物の融点は、２０６−７℃
であった。
【０１２２】（ｂ） Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）
−４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシエト
キシメトキシ−２−ナフチル］ベンズアミド． 実施例１（ｄ）と類似した方法で、３．１５ｇ（５．２
ｍｍｏｌ）のＮ−（４−アセトキシフェニル）−４−
［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシエトキシメ
トキシ−２−ナフチル］ベンズアミドから、Ｎ−（４−
ヒドロキシフェニル）−４−［７−（１−アダマンチ
ル）−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］
ベンズアミドが、２．３ｇ（７７％）得られた。この生
成物の融点は、２３１−３℃であった。
【０１２３】実施例３１ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシエトキ
シメトキシ−２−ナフチル］ベンゾイルピペラジン ． （ａ） Ｎ−ベンジル−４−［７−（１−アダマンチ
ル）−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］
ベンゾイルピペラジン． 実施例２７（ｂ）と類似した方法で、７．３ｇ（１４．
４ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダマンチル）−６−
メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］安息香酸＝
クロリドと、２．５ｍｌ（１４．４ｍｍｏｌ）の４−ベ
ンジルピペラジンを反応させたところ、所望の生成物
が、３ｇ（３３％）得られた。この生成物の融点は、１
７６−７℃であった。
【０１２４】（ｂ） ４−［７−（１−アダマンチル）
−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］ベン
ゾイルピペラジン． ５００ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の上述したアミドと、２
０ｍｌのメタノールとを、三つ口フラスコに入れた。９
００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）、ついで９００μｌのギ
酸を添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。触媒
を濾過し、濾液を重炭酸塩水溶液に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、セットリングにより有機相を分離し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物
を、シリカカラムを用い、ジクロロメタンとメタノール
（８０／２０）の混合物で溶出させるクロマトグラフィ
ーで精製したところ、所望の生成物が、３１０ｍｇ（７
２％）集められた。この生成物の融点は、１１７−８℃
であった。
【０１２５】実施例３２ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシエトキ
シメトキシ−２−ナフチル］安息香酸プロピル ． ３ｇ（６．１ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダマンチ
ル）−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］
安息香酸と、１００ｍｌのＤＭＦとを、窒素流下にて、
三つ口フラスコに入れた。２００ｍｇ（６．７ｍｍｏ
ｌ）の水素化ナトリウム（油中に８０％）を分割して添
加し、ガスが発生しなくなるまで攪拌した。ついで、５
００μｌ（６．１ｍｍｏｌ）のヨードプロパンを添加
し、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、セットリングにより有機相を
分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。
得られた残留物を、シリカカラムを用い、ヘプタンと酢
酸エチル（８０／２０）の混合物で溶出させるクロマト
グラフィーで精製したところ、プロピルエステルが１ｇ
（３３％）集められた。このエステルの融点は、１２１
−２℃であった。
【０１２６】実施例３３ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシエトキ
シメトキシ−２−ナフチル］酢酸フェニル ． 実施例１（ｃ）と類似した方法で、５ｇ（１２．８ｍｍ
ｏｌ）の７−（１−アダマンチル）−６−メトキシエト
キシメトキシ−２−ナフチルホウ酸と、２．７ｇ（１
０．１ｍｍｏｌ）の４−ヨードフェニル＝アセタートを
反応させたところ、所望の生成物が、２．８８ｇ（５７
％）得られた。この生成物の融点は、１１７−８℃であ
った。
【０１２７】実施例３４ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシエトキ
シメトキシ−２−ナフチル］フェノール ． 実施例１（ｄ）と類似した方法で、２．５ｇ（５ｍｍｏ
ｌ）の４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシ
エトキシメトキシ−２−ナフチル］フェニル＝アセター
トから、４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキ
シエトキシメトキシ−２−ナフチル］フェノールが、
２．２ｇ（９７％）得られた。この生成物の融点は、１
２６−７℃であった。
【０１２８】実施例３５ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシエトキ
シメトキシ−２−ナフチル］フェノキシエチルモルホリ
ン＝ヒドロクロリド ． ６００ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−ア
ダマンチル）−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナ
フチル］フェノール、５５０ｍｇ（３．９６ｍｍｏｌ）
の炭酸カリウム、４ｍｇのヨウ化カリウム、および６０
ｍｌのメチルエステルケトンを、窒素流下にて、丸底フ
ラスコに入れた。２７０ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）の４
−（２−クロロエチル）モルホリン＝ヒドロクロリドを
添加し、反応混合物を還流しつつ１２時間加熱した。反
応混合物を１Ｎの塩酸に注ぎ、エチルエーテルで抽出
し、セットリングにより有機相を分離し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物を、シ
リカカラムを用い、酢酸エチルで溶出させるクロマトグ
ラフィーで精製した。溶媒を蒸発させた後、油を集め
た。油にエチルエーテルを溶解して塩酸塩を形成させ、
ついで、飽和したＨＣｌのメタノール溶液を添加した。
塩を濾過し、乾燥させたところ、所望の塩酸塩が、３５
０ｍｇ（４４％）集められた。この生成物の融点は、１
２３−４℃であった。
【０１２９】実施例３６ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシエトキ
シメトキシ−２−ナフチル］フェノキシエチルピペリジ
ン＝ヒドロクロリド ． 実施例３５と類似した方法で、６００ｍｇ（１．３２ｍ
ｍｏｌ）の４−［７−（１−アダマンチル）−６−メト
キシエトキシメトキシ−２−ナフチル］フェノールと、
３１０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）の１−（２−クロロエチ
ル）ピペリジン＝ヒドロクロリドを反応させたところ、
所望の塩酸塩が、７７０ｍｇ（８５％）得られた。この
生成物の融点は、１２６−７℃であった。
【０１３０】実施例３７ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシエトキ
シメトキシ−２−ナフチル］安息香酸ヘキシル ． 実施例３２と類似した方法で、１．３５ｇ（２．８ｍｍ
ｏｌ）の４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキ
シエトキシメトキシ−２−ナフチル］安息香酸と、８０
０μｌ（５．６ｍｍｏｌ）のヨードヘキサンを反応させ
たところ、ヘキシルエステルが、９８０ｍｇ（６２％）
得られた。このエステルの融点は、７３−４℃であっ
た。
【０１３１】実施例３８ Ｎ−［［４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキ
シエトキシメトキシ−２−ナフチル］ベンゾイル］］グ
ルタミン酸 ． （ａ） Ｎ−［［４−［７−（１−アダマンチル）−６
−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］ベンゾイ
ル］］グルタミン酸ジエチル． １．９３ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のジエチル＝Ｌ−グルタ
マート＝ヒドロクロリド、１．１３ｇ（９．２４ｍｍｏ
ｌ）の４−ジメチルアミノピリジン、および１００ｍｌ
のＴＨＦを、丸底フラスコに入れた。３．５９ｇ（７．
１ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダマンチル）−６−
メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］安息香酸＝
クロリドが入ったＴＨＦ溶液を滴下し、反応混合物を室
温で４時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出し、セットリングにより有機相を分離し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留
物を、シリカカラムを用い、ヘプタンと酢酸エチル（７
０／３０）で溶出させるクロマトグラフィーで精製した
ところ、油状形態の所望の生成物が、２．８ｇ（５８
％）集められた。
【０１３２】（ｂ） Ｎ−［［４−［７−（１−アダマ
ンチル）−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチ
ル］ベンゾイル］］グルタミン酸． 実施例１（ｄ）と類似した方法で、２．７ｇ（４．２ｍ
ｍｏｌ）の上述したジエステルから、Ｎ−［［４−［７
−（１−アダマンチル）−６−メトキシエトキシメトキ
シ−２−ナフチル］ベンゾイル］］グルタミン酸が、
１．４５ｇ（５６％）得られた。この酸の融点は、１３
７−８℃であった。
【０１３３】実施例３９ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシヘキシ
ルオキシ−２−ナフチル］安息香酸 ． （ａ） ４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキ
シヘキシルオキシ−２−ナフチル］安息香酸メチル． 実施例１２（ａ）と類似した方法で、８７０ｍｇ（１．
７ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダマンチル）−６−
ヒドロキシヘキシルオキシ−２−ナフチル］安息香酸メ
チルと、１６０μｌ（１．７ｍｍｏｌ）の硫酸ジメチル
を反応させたところ、所望の生成物が、１００ｍｇ（１
４％）得られた。この生成物の融点は、１４１−３℃で
あった。
【０１３４】（ｂ） ４−［７−（１−アダマンチル）
−６−メトキシヘキシルオキシ−２−ナフチル］安息香
酸． 実施例１（ｄ）と類似した方法で、９５ｍｇ（０．１８
ｍｍｏｌ）の上述したエステルから、所望の酸が、６１
ｍｇ（６６％）得られた。この酸の融点は、２６７−９
℃であった。
【０１３５】実施例４０ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシメトキ
シプロピル−２−ナフチル］安息香酸 ． （ａ） ４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキ
シメトキシプロピル−２−ナフチル］安息香酸メチル． ５４１ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダ
マンチル）−６−ヒドロキシプロピル−２−ナフチル］
安息香酸メチルと、５ｍｌのジメトキシメタンとを、丸
底フラスコに入れ、５滴のヨウ化トリメチルシリルを添
加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、水に注
ぎ、エチルエーテルで抽出し、セットリングにより有機
相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ
た。得られた残留物を、シリカカラムを用い、ジクロロ
メタンとヘプタン（７０／３０）で溶出させるクロマト
グラフィーで精製したところ、所望の生成物が、３５５
ｍｇ（５９％）集められた。この生成物の融点は、１３
７−８℃であった。
【０１３６】（ｂ） ４−［７−（１−アダマンチル）
−６−メトキシメトキシプロピル−２−ナフチル］安息
香酸． 実施例１（ｄ）と類似した方法で、３４５ｍｇ（０．６
９ｍｍｏｌ）の上述したエステルから、所望の酸が、２
８０ｍｇ（８３％）得られた。この酸の融点は、２３７
−８℃であった。
【０１３７】実施例４１ ４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシメトキ
シエチル−２−ナフチル］安息香酸 ． （ａ） ４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキ
シメトキシエチル−２−ナフチル］安息香酸メチル． 実施例４０（ａ）と類似した方法で、２００ｍｇ（０．
４７ｍｍｏｌ）の４−［７−（１−アダマンチル）−６
−ヒドロキシエチル−２−ナフチル］安息香酸メチルか
ら、所望の生成物が、１５６ｍｇ（６８％）得られた。
この生成物の融点は、１４５−６℃であった。
【０１３８】（ｂ） ４−［７−（１−アダマンチル）
−６−メトキシメトキシエチル−２−ナフチル］安息香
酸． 実施例１（ｄ）と類似した方法で、１４９ｍｇ（０．３
ｍｍｏｌ）の上述したエステルから、所望の酸が、１０
１ｍｇ（７０％）得られた。この酸の融点は、２２５−
７℃であった。
【０１３９】実施例４２ 式（Ｉ）の化合物類のアンタゴニスト活性を、マウスの
胚の奇形癌細胞Ｆ９の分化テスト（Cancer Research,4
3,p.5268,1983）により評価した。
【０１４０】これらの化合物類は、１０-6Ｍでテストさ
れ、このテストにおいてはアゴニスト類として不活性で
あり、以下の実験手順におけるプラスミノーゲン活性化
物質の分泌、および形態において、アゴニストであるレ
チノイドにより生じる影響を、部分的にまたは完全に抑
制する。
【０１４１】Ｆ９細胞を１２−ウエルクラスターに接種
し、化合物類を、all-trans-レチノイン酸、すなわち、
合成アゴニストであるレチノイド（化合物Ａ）：４−
（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ
トラメチル−２−ナフチルアミノメチル）安息香酸（Ｂ
ＡＳＦ）（１０-8Ｍ）の存在下で、１０-9〜１０-5Ｍで
テストした。３日間インキュベートした後、形態観察を
行い、テストされた化合物がプラスミノーゲン活性化物
質の分泌におけるアゴニストの影響を５０％抑制する濃
度（ＩＣ50）を決定した。
【０１４２】
【表１】
【０１４３】実施例４３ この実施例は、本発明の化合物類をベースとした様々な
具体的な調製物を例証するものである。
【０１４４】Ａ−経口経路 （ａ）０．２ｇの錠剤 −実施例６で調製された化合物 ０．００１ｇ −澱粉 ０．１１４ｇ −リン酸二カルシウム ０．０２０ｇ −シリカ ０．０２０ｇ −ラクトース ０．０３０ｇ −タルク ０．０１０ｇ −ステアリン酸マグネシウム ０．００５ｇ
【０１４５】 （ｂ）５ｍｌの薬ビンに入った飲用可能な懸濁剤 −実施例５で調製された化合物 ０．００１ｇ −グリセロール ０．５００ｇ −７０％ソルビトール ０．５００ｇ −サッカリン酸ナトリウム（Sodium saccharinate） ０．０１０ｇ −パラ−ヒドロキシ安息香酸メチル ０．０４０ｇ −フレーバ 適量 −純水 全体を５ｍｌとする量
【０１４６】 （ｃ）０．８ｇの錠剤 −実施例２の化合物 ０．５００ｇ −予めゼラチン化させておいた澱粉 ０．１００ｇ −微晶質のセルロース ０．１１５ｇ −ラクトース ０．０７５ｇ −ステアリン酸マグネシウム ０．０１０ｇ
【０１４７】 （ｂ）１０ｍｌの薬ビンに入った飲用可能な懸濁剤 −実施例４の化合物 ０．２００ｇ −グリセロール １．０００ｇ −７０％ソルビトール １．０００ｇ −サッカリン酸ナトリウム ０．０１０ｇ −パラ−ヒドロキシ安息香酸メチル ０．０８０ｇ −フレーバ 適量 −純水 全体を１０ｍｌとする量
【０１４８】Ｂ−局所経路 （ａ）軟膏 −実施例６の化合物 ０．０２０ｇ −ミリスチン酸イソプロピル ８１．７００ｇ −流動パラフィンオイル ９．１００ｇ −シリカ（Degussa社から"Aerosil 200"として販売） ９．１８０ｇ
【０１４９】 （ｂ）軟膏 −実施例２の化合物 ０．３００ｇ −製薬用の等級を有する白色ワセリン 全体を１００ｇとする量
【０１５０】 （ｃ）非イオン性油中水型クリーム −実施例７の化合物 ０．１００ｇ −乳化したラノリンアルコール類、ロウ類、 ３９．９００ｇ 油類の混合物 （BDF社から "Anhydrous eucerin"として販売） −パラ−ヒドロキシ安息香酸メチル ０．０７５ｇ −パラ−ヒドロキシ安息香酸プロピル ０．０７５ｇ −無菌脱塩水 全体を１００ｇとする量
【０１５１】 （ｄ）ローション −実施例８の化合物 ０．１００ｇ −ポリエチレングリコール（PEG 400） ６９．９００ｇ −９５％エタノール ３０．０００ｇ
【０１５２】 （ｅ）疎水性の軟膏 −実施例１０の化合物 ０．３００ｇ −ミリスチン酸イソプロピル ３６．４００ｇ −シリコーンオイル ３６．４００ｇ （Rhone-Poulenc社から "Rhodorsil 47 V 300" として販売） −ミツロウ １３．６００ｇ −シリコーンオイル 全体を１００ｇとする量 （Goldschmidt社から "Abil 300.000 cst"とし て販売）
【０１５３】 （ｆ）非イオン性水中油型クリーム −実施例５の化合物 １．０００ｇ −セチルアルコール ４．０００ｇ −モノステアリン酸グリセリル ２．５００ｇ −ＰＥＧ ５０＝ステアラート ２．５００ｇ −カリテバター ９．２００ｇ −プロピレングリコール ２．０００ｇ −パラ−ヒドロキシ安息香酸メチル ０．０７５ｇ −パラ−ヒドロキシ安息香酸プロピル ０．０７５ｇ −無菌脱塩水 全体を１００ｇとする量
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 7/48 Ａ６１Ｋ 7/48 31/085 ＡＤＡ 31/085 ＡＤＡ 31/11 ＡＢＦ 31/11 ＡＢＦ 31/195 ＡＤＦ 31/195 ＡＤＦ 31/235 ＡＢＥ 31/235 ＡＢＥ 31/34 ＡＣＫ 31/34 ＡＣＫ 31/38 ＡＢＧ 31/38 ＡＢＧ 31/44 ＡＢＬ 31/44 ＡＢＬ 31/445 ＡＤＵ 31/445 ＡＤＵ 31/495 ＡＢＸ 31/495 ＡＢＸ 31/535 ＡＤＹ 31/535 ＡＤＹ Ｃ０７Ｃ 43/23 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 43/23 Ｃ 47/575 9049−4Ｈ 47/575 59/66 9450−4Ｈ 59/66 65/05 9450−4Ｈ 65/05 65/24 9450−4Ｈ 65/24 69/78 9546−4Ｈ 69/78 69/84 9546−4Ｈ 69/84 233/65 9547−4Ｈ 233/65 233/83 9547−4Ｈ 233/83 Ｃ０７Ｄ 213/80 Ｃ０７Ｄ 213/80 295/08 295/08 Ｚ Ａ 333/70 333/70

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性剤として、次の一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式（Ｉ）中、 −Ｒ1は、 （ｉ） −ＣＨ3基 （ｉｉ） −ＣＨ2ＯＨ基 （ｉｉｉ）−Ｏ−Ｒ3基 （ｉｖ） −ＣＯ−Ｒ4基 のいずれかを表し、 Ｒ3およびＲ4は後述する意味を有するものであり、 −Ａｒは、次の式（ａ）−（ｄ） 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 で表される基であり、 Ｒ5は、後述する意味を有するものであり、 −Ｒ2は、 （ａ）−（Ｘ）n−（ＣＨ2）p−Ｒ6基 （ｂ）−（Ｘ）n−（ＣＨ2）q−Ｒ7基 （ｃ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−Ｒ6基 （ｄ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）t−Ｒ7基 のいずれかを表し、 Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、ｎ、ｐ、ｑ、ｓおよびｔは、後述する意
    味を有するものであり、 −Ｒ3は、水素原子、低級アルキル基、または−（Ｃ
    Ｈ2）m−（ＣＯ）n−Ｒ8基を表し、 Ｒ8、ｍおよびｎは、後述する意味を有するものであ
    り、 −Ｒ4は、 （ａ）水素原子、 （ｂ）低級アルキル基、 （ｃ）次の式： 【化６】 で表される基、 （ｄ）−ＯＲ9基、のいずれかを表し、 Ｒ’、Ｒ”およびＲ9は、後述する意味を有するもので
    あり、 −Ｒ5は、水素原子、またはハロゲン原子、１〜２０の
    炭素原子を含有する直鎖状または分枝状のアルキル基、
    ヒドロキシル基、または−ＯＲ10基、または−ＯＣＯＲ
    10基を表し、 Ｒ10は後述する意味を有するものであり、 −Ｒ6は、水素原子、１〜２０の炭素原子を有する直鎖
    状または分枝状のアルキル基、アルケニル基、またはア
    ルキニル基を表し、 −Ｒ7は、アリール基、ヒドロキシル基が、任意に、メ
    トキシ、またはアセトキシ、またはアセトニド形態で保
    護されたポリヒドロキシアルキル基またはモノヒドロキ
    シアルキル基、アミノ官能基が、任意に、１つまたは２
    つの低級アルキル基で置換されたアミノアルキル基、ポ
    リエーテル基、−ＣＯＲ4基、飽和または不飽和の複素
    環基、またはアミノアリール基を表し、 −Ｒ8は、低級アルキル基または飽和した複素環を表
    し、 −Ｒ9は、水素原子、１〜２０の炭素原子を有する直鎖
    状または分枝状のアルキル基、アルケニル基、モノヒド
    ロキシアルキル基またはポリヒドロキシアルキル基、任
    意に置換されたアリール基またはアラルキル基または糖
    残基またはアミノ酸またはペプチドの残基を表し、 −Ｒ10は、低級アルキル基を表し、 −Ｘは、酸素原子または−Ｓ（Ｏ）r基を表し、 −Ｒ’とＲ”は同一かまたは異なっており、水素原子、
    低級アルキル基、モノヒドロキシアルキル基またはポリ
    ヒドロキシアルキル基、任意に置換されたアリール基ま
    たはアミノ酸、ペプチドまたは糖の残基を表すか、また
    は共同して飽和した複素環を形成し、 −ｍは、１〜３の整数であり、 −ｎは、０〜１の整数であり、 −ｐは、５〜１２の整数であり、 −ｑは、０〜１２の整数であり、 −ｒは、０〜２の整数であり、 −ｓは、３〜１０の整数であり、 −ｔは、０〜１０の整数である］によって表されるレチ
    ノイド型の化合物、並びに、それらの塩類およびそれら
    のキラル類似物の少なくとも１つを有効量含有してなる
    ことを特徴とする、ＲＡＲレセプター類のオーバーレギ
    ュレーションおよび／またはビタミンＡ過剰に関係する
    疾病または病気の治療用の化粧品用または製薬用組成
    物。
  2. 【請求項２】 式（Ｉ）の化合物が、アルカリ金属、ま
    たはアルカリ土類金属、または亜鉛、または有機アミン
    の塩類の形態で提供されることを特徴とする請求項１に
    記載の組成物。
  3. 【請求項３】 低級アルキル基が、メチル基、エチル
    基、イソプロピル基、ブチル基、tert−ブチル基および
    ヘキシル基からなる群から選択されることを特徴とする
    請求項１または２に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 １〜２０の炭素原子を含有する直鎖状ま
    たは分枝状のアルキル基が、メチル基、エチル基、プロ
    ピル基、２−エチルヘキシル基、オクチル基、ドデシル
    基、ヘキサデシル基およびオクタデシル基からなる群か
    ら選択されることを特徴とする請求項１ないし３のいず
    れか１項に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 モノヒドロキシアルキル基が、ヒドロキ
    シメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ
    プロピル基または３−ヒドロキシプロピル基からなる群
    から選択されることを特徴とする請求項１ないし４のい
    ずれか１項に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 ポリヒドロキシアルキル基が、２，３−
    ジヒドロキシプロピル基、２，３，４−トリヒドロキシ
    ブチル基、および２，３，４，５−テトラヒドロキシペ
    ンチル基、またはペンタエリトリトール残基からなる群
    から選択されることを特徴とする請求項１ないし５のい
    ずれか１項に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 アリール基が、少なくとも一のハロゲン
    原子、一のヒドロキシル官能基、または一のニトロ官能
    基で任意に置換されるフェニル基であることを特徴とす
    る請求項１ないし６のいずれか１項に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 アラルキル基が、少なくとも一のハロゲ
    ン原子、一のヒドロキシル官能基、または一のニトロ官
    能基で任意に置換されるベンジル基、またはフェネチル
    基からなる群から選択されることを特徴とする請求項１
    ないし７のいずれか１項に記載の組成物。
  9. 【請求項９】 アルケニル基が、アリル基等の、２〜５
    の炭素原子を含有し、一またはそれ以上の不飽和エチレ
    ンを持つ基からなる群から選択されることを特徴とする
    請求項１ないし８のいずれか１項に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 糖残基が、グルコース、ガラクトース
    またはマンノース、またはグルクロン酸残基からなる群
    から選択されることを特徴とする請求項１ないし９のい
    ずれか１項に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 アミノ酸残基が、リジン、グリシン、
    またはアスパラギン酸から誘導された残基からなる群か
    ら選択されることを特徴とする請求項１ないし１０のい
    ずれか１項に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 ペプチド残基が、ジペプチドまたはト
    リペプチド残基からなる群から選択されることを特徴と
    する請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の組成
    物。
  13. 【請求項１３】 飽和した複素環基が、Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル基またはモノヒドロキシアルキル基またはポリヒドロ
    キシアルキル基で４位が任意に置換されるピペリジノ
    基、モルホリノ基、ピロリジノ基またはピペラジノ基か
    らなる群から選択されることを特徴とする請求項１ない
    し１２のいずれか１項に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 不飽和の複素環基が、ピリジン、フラ
    ンまたはチオフェン基から選択されることを特徴とする
    請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 ハロゲン原子が、フッ素、塩素および
    臭素原子からなる群から選択されることを特徴とする請
    求項１ないし１４のいずれか１項に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 式（Ｉ）の化合物が、 ２−ヒドロキシ−４−［７−（１−アダマンチル）−６
    −ベンジルオキシ−２−ナフチル］安息香酸．２−ヒド
    ロキシ−４−［７−（１−アダマンチル）−６−ヘキシ
    ルオキシ−２−ナフチル］安息香酸．４−［７−（１−
    アダマンチル）−６−メトキシエトキシメトキシ−２−
    ナフチル］安息香酸．５−［７−（１−アダマンチル）
    −６−ベンジルオキシ−２−ナフチル］−２−チオフェ
    ンカルボン酸．４−［７−（１−アダマンチル）−６−
    ベンジルオキシ−２−ナフチル］安息香酸．４−［７−
    （１−アダマンチル）−６−ベンジルオキシカルボニル
    −２−ナフチル］安息香酸．２−ヒドロキシ−４−［７
    −（１−アダマンチル）−６−（４−フルオロベンジ
    ル）オキシ−２−ナフチル］安息香酸．６−［７−（１
    −アダマンチル）−６−メトキシエトキシメトキシ−２
    −ナフチル］ニコチン酸．４−［７−（１−アダマンチ
    ル）−６−ヘプチルオキシ−２−ナフチル］安息香酸．
    ２−ヒドロキシ−４−［７−（１−アダマンチル）−６
    −メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］安息香
    酸．２−クロロ−４−［７−（１−アダマンチル）−６
    −メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］安息香
    酸．４−［７−（１−アダマンチル）−６−ヒドロキシ
    ヘキシルオキシ−２−ナフチル］安息香酸．４−［７−
    （１−アダマンチル）−６−ヒドロキシプロピル−２−
    ナフチル］安息香酸．４−［７−（１−アダマンチル）
    −６−ヒドロキシオクチルオキシ−２−ナフチル］安息
    香酸．４−［７−（１−アダマンチル）−６−ヒドロキ
    シエチル−２−ナフチル］安息香酸．４−［７−（１−
    アダマンチル）−６−ヒドロキシヘプチルオキシ−２−
    ナフチル］安息香酸．４−［７−（１−アダマンチル）
    −６−ヒドロキシペンチルオキシ−２−ナフチル］安息
    香酸．４−［７−（１−アダマンチル）−６−（４−モ
    ルホリノ）エチルオキシ−２−ナフチル］安息香酸．４
    −［７−（１−アダマンチル）−６−（１−ピペリジ
    ノ）エチルオキシ−２−ナフチル］安息香酸．４−［７
    −（１−アダマンチル）−６−カルバモイルペンチルオ
    キシ−２−ナフチル］安息香酸．４−［７−（１−アダ
    マンチル）−６−エトキシカルボニルペンチルオキシ−
    ２−ナフチル］安息香酸．４−［７−（１−アダマンチ
    ル）−６−エトキシカルボニルブチルオキシ−２−ナフ
    チル］安息香酸．４−［７−（１−アダマンチル）−６
    −カルボキシペンチルオキシ−２−ナフチル］安息香
    酸．４−［７−（１−アダマンチル）−６−カルボキシ
    ブチルオキシ−２−ナフチル］安息香酸．４−［７−
    （１−アダマンチル）−６−メトキシエトキシメトキシ
    −２−ナフチル］ベンゼンメタノール．４−［７−（１
    −アダマンチル）−６−メトキシエトキシメトキシ−２
    −ナフチル］ベンズアルデヒド．４−［７−（１−アダ
    マンチル）−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフ
    チル］安息香酸＝モルホリド．Ｎ−エチル−４−［７−
    （１−アダマンチル）−６−メトキシエトキシメトキシ
    −２−ナフチル］ベンズアミド．４−［７−（１−アダ
    マンチル）−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフ
    チル］ベンズアミド．Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）
    −４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシエト
    キシメトキシ−２−ナフチル］ベンズアミド．４−［７
    −（１−アダマンチル）−６−メトキシエトキシメトキ
    シ−２−ナフチル］ベンゾイルピペラジン．４−［７−
    （１−アダマンチル）−６−メトキシエトキシメトキシ
    −２−ナフチル］安息香酸プロピル．４−［７−（１−
    アダマンチル）−６−メトキシエトキシメトキシ−２−
    ナフチル］酢酸フェニル．４−［７−（１−アダマンチ
    ル）−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］
    フェノール．４−［７−（１−アダマンチル）−６−メ
    トキシエトキシメトキシ−２−ナフチル］フェノキシエ
    チルモルホリン＝ヒドロクロリド．４−［７−（１−ア
    ダマンチル）−６−メトキシエトキシメトキシ−２−ナ
    フチル］フェノキシエチルピペリジン＝ヒドロクロリ
    ド．４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシエ
    トキシメトキシ−２−ナフチル］安息香酸ヘキシル．Ｎ
    −［［４−［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシ
    エトキシメトキシ−２−ナフチル］ベンゾイル］］グル
    タミン酸．４−［７−（１−アダマンチル）−６−メト
    キシヘキシルオキシ−２−ナフチル］安息香酸．４−
    ［７−（１−アダマンチル）−６−メトキシメトキシプ
    ロピル−２−ナフチル］安息香酸．４−［７−（１−ア
    ダマンチル）−６−メトキシメトキシエチル−２−ナフ
    チル］安息香酸．からなる群から選択されることを特徴
    とする請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の組成
    物。
  17. 【請求項１７】 式（Ｉ）の化合物が、次の条件： −Ｒ1が、−ＣＯ−Ｒ4基であり、 −Ｒ2が、−（Ｘ）n−（ＣＨ2）p−Ｒ6基、または−
    （Ｘ）n−（ＣＨ2）q−Ｒ7基であり、 −Ａｒが、式（ａ）または（ｂ）の基を表す：を満たす
    ものであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 ＲＡＲレセプターのオーバーレギュレ
    ーション、および／またはビタミンＡ過剰に関する疾病
    または病気が、炎症、アレルギー、および／または免疫
    学的な部分に表れるものであることを特徴とする請求項
    １ないし１７のいずれか１項に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 式（Ｉ）の化合物が、レチノイド型活
    性を有する他の化合物、ビタミンＤ類またはそれらの誘
    導体類、コルチコステロイド、フリーラジカルをコント
    ロールする化合物、α−ヒドロキシ酸またはα−ケト酸
    またはそれらの誘導体、またはイオンチャンネル遮断薬
    類と組み合わせて使用されることを特徴とする請求項１
    ないし１８のいずれか１項に記載の組成物。
  20. 【請求項２０】 腸内または非経口的に投与されること
    を特徴とする請求項１ないし１９のいずれか１項に記載
    の組成物。
  21. 【請求項２１】 局所または接眼的に投与されることを
    特徴とする請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の
    組成物。
  22. 【請求項２２】 式（Ｉ）の化合物が、組成物の全重量
    に対して、０．００１重量％〜５重量％の濃度で使用さ
    れることを特徴とする請求項１ないし２１のいずれか１
    項に記載の組成物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ7が、ナフチル基の６位にある炭素
    に、α位にある炭素が結合したポリエーテル基であるこ
    とを特徴とする式（Ｉ）の化合物。
  24. 【請求項２４】 ４−［７−（１−アダマンチル）−６
    −メトキシメトキシプロピル−２−ナフチル］安息香
    酸、および４−［７−（１−アダマンチル）−６−メト
    キシメトキシエチル−２−ナフチル］安息香酸から選択
    されることを特徴とする請求項２３に記載の化合物。
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