PL184835B1 - Kompozycja kosmetyczna i/lub farmaceutyczna oraz nowe związki typu retinoidów - Google Patents

Kompozycja kosmetyczna i/lub farmaceutyczna oraz nowe związki typu retinoidów

Info

Publication number
PL184835B1
PL184835B1 PL96314046A PL31404696A PL184835B1 PL 184835 B1 PL184835 B1 PL 184835B1 PL 96314046 A PL96314046 A PL 96314046A PL 31404696 A PL31404696 A PL 31404696A PL 184835 B1 PL184835 B1 PL 184835B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
naphthyl
adamantyl
mmol
group
Prior art date
Application number
PL96314046A
Other languages
English (en)
Other versions
PL314046A1 (en
Inventor
Jean-Michel Bernardon
Original Assignee
Galderma Rech Dermatologique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Rech Dermatologique filed Critical Galderma Rech Dermatologique
Publication of PL314046A1 publication Critical patent/PL314046A1/xx
Publication of PL184835B1 publication Critical patent/PL184835B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/11—Aldehydes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

1. K o m p o zyc ja k o sm ety czn a i/lub farm aceu tyczn a p rzezn aczo n a d o leczen ia zabu- rzen lub schorzen zw ia za n y c h z p rzeregu lo w an iem receptorów R A K i/lub hiperw itam i- n o za A . z n a m ie n n a ty m , z e ja k o c z y n n ik ak tyw n y zaw iera sku teczn a ilo sc zw iazku typu retinoid ów o o gó ln ym w z o r z e 1, w któ rym R 1 o zn a c za grup e -C O -R 4 , p r z y c z y m R4 m a zn aczen ie podane ponizej, A r o zn ac za grup e o w z o rz e 5, 6 lu b 8, p rzy c z y m R5 m a zn acze n ie podane nizej R 2 o z n a c z a a ) g r u p e - ( O )n-(C H 2)p-H, lub grupe -( O )n-(C H 2)q-R 7, p r z y c z y m , R 7, n, p, q, m a ja zn aczen ia podane nizej i przyjm u je sie, ze R 4 o zn acza a) atom w od oru , b ) g r u p e o w z o r z e 9 i c) g ru p e -O R 9, p r z y c z y m R ',R " i R9 m a ja zn aczen ia pod ane nizej, R 5 o zn a cza atom w o d oru , fluoro w c a , gru p e hydro ksylow a, R 7 o z nac z a rodnik fe n y lo w y ew en tu a ln ie p o d staw iony p rze z c o najm niej je d e n atom flu oro w ca lub grup e -C O R 4 , R 9 o z n a c z a a to m w o d o ru , rodnik alkilo w y prostol ancuchow y tub rozgaleziony o 1-20 atom ach w e g la , R 'i R je d n ak o w e tub ró zn e o zn a c za ja atom wodoru, lub reszte kw asu glutam in ow ego alb o tez w ziete razem tw o rza rodnik m o rfo lin ylo w y lub pipetyd ylow y lub p iperazynylow y n o zn acza liczb e c a lk o w ita od 0 d o 1 w laczn ie p o zn acza liczb e c a lk o w ita od 6 d o 12 w laczn ie, q o zn acza lic z b e ca lk o w ita od 0 d o 8 w laczn ie, ja k rów n iez je g o so li i an alog ów chiral nych 8 Z w ia z k i typu retin o id ów o w z o rz e 1 , w którym Rt o zn acza i) g rup e - C H 2O H , ii) grup e -O -R 3, iii) grupe -C O -R 4 , p r z y c z y m R 3 i R4 m aja zn aczen ia podane ponizej, A r o zn a c za g ru p e o w z o r z e 5 alb o 6, p rzy czym R 5 m a zn a c ze n ie p o dane nizej R2 o zn a c za rodnik p o lie tero w y z a w ie ra ja c y d w a ato m y tlenu i 3-5 ato m ó w w e g la , p rzy czym rodnik ten po siada w e g ie l w p o z y c ji a w stosunku d o w e g la znajdu jacego sie w p o zycji 6 rod nika n a fty lo w eg o R3 o zn acza atom w o d oru , gru p e - (C H 2) 2- (C O ) n-R 8 , p rzy c z y m R 8, o ra z n m a ja zn a c z e n ia p o dane nize j, R 4 o zn acza a) atom w odoru, b ) g rup e o w z o rz e 9 i c ) g r u p e - O R 9, p rzy c z y m R ', R ' ' i R9 m a ja zn acze n ia podane nizej, R 5 o zn acza atom w o d oru , flu o ro w ca gru p e h ydroksylow a, R 8 o zn a c z a rod nik m o rfo lin y lo w y lu b p ip erydy lo w y , R 9 o zn acza atom w o d oru , rodnik a lk ilo w y prostolanc u ch o w y lu b rozgalezio n y o 1-20 atom ach w e g la , R 'i R '' je d n a ko w e lu b ró z n e o z n a c z a ja ato m w o d o m lu b re s z te k w asu glu ta m in o - w e g o , al bo te z w z ie te razem tw o rz a rod nik m o rfo lin ylo w y lub p ip e ryd ylo w y lu b piperazy- n y lo w y , n o zn acza 0 , 1 ja k ró w n ie z je g o so le i an alogi ch i r a l ne WZÓR 1 WZÓR 5 WZÓR 6 WZÓR 8 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja kosmetyczna i/lub farmaceutyczna, przy czym kompozycje te są przeznaczone do leczenia zaburzeń i/lub schorzeń związanych z przeregulowaniem receptorów RAR i/lub hiperwitaminozą A oraz nowe związki typu retinoidów.
Wiadomo, że kwas retinowy i niektóre jego analogi (zwane również retinoidami) mają zdolność wywoływania różnicowyniy komórek (F9) złośliwego potworniaka zarodkowego u myszy. Wydzielanie aktywatora plazminogenu, które towarzyszy takiemu różnicowaniu jest wskaźnikiem odpowiedzi biologicznej komórek F9 na retinoidy.
Wiadomo również, że zdolność tych retinoidów do wywoływania aktywatora plazminogenu zależy bezpośrednio od ich powinowactwa do receptorów RAR (retinoic acid receptors) endogennych komórek F9 (Skin Pharmacol.,1990;3:str.256-257).
Wiadomo również, że zaburzenia lub schorzenia dermatologiczne, reumatyczne, dróg oddechowych, układu sercowo-naczyniowego, kostne lub schorzenia oczu związane są przede wszystkim z przeregulowaniym (nadekspresją lub nydyktywnością) receptorów RAR i/lub hiperwitaminozą A (obecność w organizmie nienormalnej ilości witaminy A lub jej metabolitów). Tak więc zrozumiała jest korzyść z wytworzenia związków, które hamowałyby biologiczne efekty kozeregulowynia receptorów rAr i/lub hiper^itai^i^ozy A.
W sposób całkowicie zaskakujący i nieoczekiwany Zgłaszający stwierdził, że pewne związki typu retinoidów nie powodują różnicowania tych komórek F9, ale jednak wiążą się z receptorami RAR, przy czym jest to wiązanie typu antagonisty.
Stwierdzenie to jest podstawą niniejszego wynalazku.
Niniejszy wynalazek dotyczy więc kompozycji kosmetycznej i/lub farmaceutycznej, przeznaczonej do leczenia zaburzeń lub schorzeń związanych z krzeregulowaniym receptorów RAR i/lub hiperwitaminozą A, zawierającej jako czynnik aktywny skuteczną ilość związku typu retinoidów o wzorze 1, w którym
R, oznacza grupę
-CO-R4, przy czym R4 ma znaczenie podane poniżej,
Ar oznacza grupę o wzorze 5,6 lub 8, przy czym R5 ma znaczenie podane niżej,
R2 oznacza a) grupę - (0^-(0¾^¾ lub grupę -(O^CH^-R, przy czym, R7, n, p, q, mają znaczenia podane niżej i przyjmuje się, że R4 oznacza
a) atom wodoru,
b) grupę o wzorze 9 i
c) grupę -0R9, przy czym R', R i Rg mają znaczenia podane niżej,
R5 oznacza atom wodoru, fluorowca, grupę hydroksylową
R oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony przez co najmniej jeden atom fluorowca lub grupę -COR4,
R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy koostołαńcuchowy lub rozgałęziony o 1-20 atomach węgla,
R' i R jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru, lub resztę kwasu glutaminowego albo też wzięte razem tworzą rodnik moofolmżlowy lub piperydylowy lub piperazynylowy.
n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 1 włącznie
184 835 p oznacza liczbę całkowitą od 6 do 12 włącznie, q oznacza liczbę całkowitą od 0 do 8 włącznie, jak również jego soli i analogów chiralnych.
Gdy związki o wzorze 1 mają postać soli, są to korzystnie sole metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych albo też cynku lub aminy organicznej .
Spośród rodników alkilowych prostołańcuchowych lub rozgałęzionych, o 1 -20 atomach węgla, można zwłaszcza wymienić rodnik metylowy, etylowy, propylowy, 2-etyloheksylowy, oktylowy, dodecylowy, heksadecylowy i oktadecytawy·
Gdy rodnik R5 oznacza atom fluorowca korzystnie jest on atomem fluoru, chloru lub bromu.
Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera związek wybrany z grupy obejmującej:
Kwas 2-hydroksy-4-[7-(1-adamantylo) -6-benzyloksy-2-naftylo] benzoesowy,
Kwas 2-hydroksy-4-[7-(1-adamantylo) -6-heksyloksy-2-naftylo] benzoesowy,
Kwas 4-[7-(1-adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo] benzoesowy,
Kwas 5-[7-( 1 -adamantylo)-6-benzyloksy-2-naftylo]-2-tiofenokarboksylowy,
Kwas 4-[7-(1 -adamantylo)-6-benzyloksy-2-naftylo]benzoesow'y,
Kwas 4-[7-(1-adamantylo)-6-benzyloksykarbonylo-2-na0tylo]bemzoesowy,
Kwas 2-hydroksy-4-[7-( 1 -adamantylo)-6-(4-fluorobenzylo)oksy-2-naO-ylo]bfnzoesowy,
Kwas 6- [7-( 1 -adamantylo)-6-metoksyet:oksymeiok8y-2-noftyio]nikollmowy,
Kwas 4-[7-(1 -adamantylo)-6-heptyloksy-2-naftylo]benzoesowy,
Kwas 2-hydroksy-4-[7-( 1 -adamantylo)-6-metoksye-oksy-metoksy-2-naftylo]benzoesow'y,
Kwas 2-chloro-4-[7-(1-adamannyloi)6-metoksyetoksymetoksy-2-na.Oylo]benzoesow,y,
Kwas 4-[7-(1-adamantylo)-6-hydroksyheksyloksy-2-naftylo]benzofsowy,
Kwas 4-[7-(1-adamantylo)-6-hydroksypropylo-2-naOylo] benzoesowy,
Kwas 4-[7-(1 -adaman.tylo)-6-hydroksyoktyloksy-2-naf-ylo]bfnzoesowy,
Kwas 4-[7-(1-adamannyloi-6-hydroksyetylo-2-naOtylo] benzoesowy,
Kwas 4-[7-(1-adamantylo)-6-hydroksyheptyloksy-2-naOylo]benzoesow'y,
Kwas 4-[7-(1-adamantylo)-6-hydrokssy^ennyloksy-2-naOylo]benzoesowy,
Kwas 4-[7-(1-adamantylo)-6-(4-morfolino)etyloksy-2-na0-yϊo]benzofsowy,
Kwas 4-[7-(1 -adamantylo)-6-( - -pipey/dynoe elyioksy-2-noftyio]benzoesowy,
Kwas 4-[7-(1-adamantylo)-6-karb^anoiiopentyloksy-2-naffylo]benzoesowy,
Kwas 4-[7-( 1 -adaman-ylo)-6-etoksykarbonylopentyloksy-2-naf-ylo]bfnzoesowy,
Kwas4-[7-(1-adamantylo)-6-etoksykarbonylobutyloksy-2-naffyloibenzoesowy,
Kwas 4-[7-( 1 -adamantylo)-6-karboksypfn-yloksy-2-naftylo]bfnzoesowly,
Kwas 4-[7-(1-adamantylo)-6-karboksybutyloksy-2-naffylo]bemzoesowy,
4-[7-( 1 -Adamantylo)-6-metoksyetok.symetoksy-2-naftylo]benzenometanol,
4-[7-( 1 -Adamantylo)-6-mf-oksyetoksymf-oksy-2-na0tylo] benzaldehyd,
MorOolid kwasu 4-[7-(1-adamίmtylo)-6-metoksyefoikίsπnetoksy-2-naOyloibemzoesowego,
N-Etylo-4-[7-(1-adamannyloi-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo]benzamid,
4-[7-(1-Adamantylo)-6-mf-oksye-oksymetoksy-2-naf-ylo] benzamid,
N-(4-HydroksyOfnylo)-4-[7-(1-adamantylo)-6-mftoksy-etoksymetoksy-2-naO-ylo]benzamid,
4- [7-(1-Adamantylo)-6-meioksyeioksymeioksy-2-noftyio] benzoliopiper;zlyna,
4-[7-(1-Adamantylo)-6-metoksyftoksymf-oksy-2-naf-ylo] benzoesan propylu,
4-[7-(1-Adamantylo)- 6-metoksyetoksymf-oksy-2-naOlylo] benzoesan heksylu,
Kwas N-[[4-[7-( 1 -adamantylo)-6-me-oksyf toksymetoksy-2-naf-ylo]bfnzoilo]]glutaminowy/,
Kwas 4-[ 7-( 1 -adamantylo)-6-mftoksyheksyloksy-2-naftylo]bfnzoesowy,
Kwas 4-[7-(1-adamannyloi-6-metoksyίΏetoks;ypropylo-2-naOyloibenzoesowy,
Kwas 4-[7-(1-adamatylo)-6-metoks)lmetoksyetylo-2-naOtylo]benzoesowy.
W kompozycji według niniejszego wynalazku stosuje się przede wszystkim związki o wzorze 1, w którym R, oznacza grupę -CO-R4, R2 oznacza grupę -(O)n-(CH2)p-H lub -(O)n-(CH2)q-R7, Ar oznacza grupę o wzorze 5 lub 6.
184 835
W przypadku, gdy kompozycja przeznaczona jest do stosowania miejscowego lub doocznego, zawiera związek o wzorze 1 w ilości 0,001-5% wagowych w odniesieniu do całkowitego ciężaru kompozycji.
W zakres wynalazku wchodzą również nowe związki typu retinoidów o wzorze 1, w którym
R,oznacza
i) grupę -CH2OH, ii) grupę-O-R^ iii) grupę -CO-R4, przy czym R, i R4 mająznaczenia podane poniżej,
Ar oznacza grupę o wzorze 5 albo 6, przy czym R5 ma znaczenie podane niżej,
R2 oznacza rodnik polieterowy zawierający dwa atomy tlenów, i 3-5 atomów węgla, przy czym rodnik ten posiada węgiel w pozycji a w stosunku do węgla znajdującego się w pozycji 6 rodnika naftylowego
Rj oznacza atom wodoru, grupę - (CH2)2-(CO)n-R3, przy czym R8, oraz n mają znaczenia podane niżej,
R4 oznacza a) atom wodoru, b) grupę o wzorze 9 i c) grupę -OR9, przy czym R', R i Rg mająznaczenia podane niżej,
R5 oznacza atom wodoru, fluorowca, grupę hydroł^^^/lo^^ćą
Rg oznacza rodnik morfolinylowy lub piperydylowy,
R9 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy prostołańcuchowy lub rozgałęziony o 1-20 atomach węgla,
R' i R jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru lub resztę kwasu glutaminowego, albo też wzięte razem tworzą rodnik morfolinylowy lub piperydylowy lub piperazynylowy, n oznacza 0,1 jak również ich sole i analogi chiralne.
Spośród tych nowych związków korzystne są następujące:
kwas 4-[7-(1-adai^:^i^tt^ll^)-(^-^i^(^tc^l^;^;^i^(2t(^1^5^;^j^r^r^p^p^lc^--^-i^:^ftt^lc^]ł^<^i^:^(^<^^owy i kwas 4-[7-( 1 -adamantylo)-6-metoksy-metoksyetylo-2-naftylo]benzoeso'wy.
Wykazano, że związki te są bardzo korzystne, ponieważ, gdy podawane są w celu leczniczym i/lub kosmetycznym, nie podlegają modyfikacji metabolicznej do związków typu retinoidów, które wywołują różnicowanie komórek F9 i które wiążą się z RAR wiązaniem typu agonisty.
Związki o wzorze 1 można w szczególności otrzymać: - albo przez reakcję sprzęgania pochodnej tluorowcowej o wzorze 2 z pochodną fluorowcową, o wzorze 3 według schematu 1, gdzie X i i Y oznaczają atom chloru, bromu lub jodu. W pierwszym etapie halogenek o wzorze 2 przekształca się w organiczną pochodną litu lub pochodną magnezu, następnie w pochodną cynku i ulega sprzęganiu z pochodną o wzorze 3 w obecności katalizatora niklowego lub palladowego w warunkach sprzęgania dla biarylu opisanych przez E. Negishi i in., J. Org.Chem.(1977),42,1821,
- albo przez reakcję sprzęgania pochodnej kwasu borowego o wzorze 4 z pochodną fluorowcową o wzorze 3 według schematu 2.
Reakcja sprzęgania zachodzi w obecności katalizatora palladowego np. tetrakis (trifenylofosfmo)palladu w warunkach opisanych przez N.Miyaurę i in.,Synthetic Commu-nications (1981)11(7),513-519.
Pochodną kwasu borowego o wzorze 4 można otrzymać np. z pochodnej chlorowcowej o wzorze 2, przekształcając ją w organiczną pochodną litu, którą poddaje się reakcji z trimetyloboranem i hydrolizie.
We wzorach tych Rp R2 i R5 mają te same znaczenia jakie podano wyżej dla ogólnego wzoru 1 lub są pochodnymi dogodnie zabezpieczonymi tak, aby odpowiadać warunkom sprzęgania.
W szczególności gdy R1 oznacza grupę -COOH, związki wytwarza się, zabezpieczając R1 grupą zabezpieczającą typu alkilu, allilu, benzylu lub tertbutylu.
Przejście do wolnej postaci można przeprowadzić:
184 835
- w przypadku zabezpieczającej grupy alkilowej, przy użyciu wodorotlenku sodu lub wodorotlenku litu w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak metanol lub w THF,
- w przypadku zabezpieczającej grupy allilowej, przy użyciu katalizatora, takiego jak pewne kompleksy metali przejściowych wo becności drugorzędowej aminy, takiej jak morfolina,
- w przypadku zabezpieczającej grupy benzylowej przez usunięcie grupy benzylowej wo becności wodoru przy użyciu katalizatora, takiego jak pallad osadzony na węglu,
- w przypadku zabezpieczającej grupy typu tertbutylu, przy użyciu jodku trimetylosilanu.
Gdy Rj oznacza grupy -(CH2)p-H, -(CH^-R?, związki można otrzymać z odpowiednich pochodnych fenolowych (z Rj oznaczającym grupę -OH), które przekształca się w pochodne trifluoiOmetanosulfoniany i następnie przez substytucję nułdeofilową wo becności katalizatora palladowego w ogólnych warunkach opisanych przez S.Cacchi i in.,Tetrahedron Letters, 1986, 27;3931-3934; W.J.Scotta i in., JOrg.Chem.1985,50,2302-2308; J.K.Stille i in., IAm.Chem.Soc. 1987,109,5478-5486.
Kompozycje kosmetyczne i/lub farmaceutyczne według wynalazku są przeznaczone do leczenia zaburzeń lub schorzeń związanych z przeregulowaniem receptorów RAR i/lub hiperwitaminozą A.
Przez przeregulowanie receptorów RAR rozumie się, według wynalazku, nadekspresję receptorów RAR i/lub biologiczną nadaktywność receptorów RAR.
Biologiczną nadaktywność receptorów RAR może powodować modyfikacja chemiczna receptorów RAR, ale może ją także spowodować czynnik inny, niż sam receptor. W ten sposób, biologiczną nadaktywność może spowodować nadekspresja endogennego genu lub ekspresja egzogennego genu zawierającego element odpowiedzi RARE (retinoic acid response element), do którego przyłącza się heterodimer z receptorem RAR, zawierający ligand agonistyczny. Można wymienić, jako przykład nadekspresji endogennego genu zawierającego element odpowiedzi RARE, gen CRABPII (cellular retinoic acid binding protein II), którego nadekspresję wykazano w łuszczycy „Overexpression of CRABP II and downregulation of CRABP I in psoriatic skin”, G.Siegenthaler i in.,Dermatology 1992, 185, 251-256). Można wymienić, jako przykład ekspresji genu egzogennego, zawierającego element odpowiedzi RARE, genom HIV-1 (wirus niedoboru odporności u ludzi) (Proc.Natl.Acad. Sci.USA, Lee i in., Vol 91, Str.i^(^i3i^-5636, czerwiec 1994) lub genom wirusa żółtaczki typu B „Retinoid X receptor RXR alpha binds to and transactivates the hepatitis B virus enhancer”, B.Huan i in.,Pr>e.Nati.Acad.Sci. USA, 1992, 89 (19) str.9059-63).
Te zaburzenia i/lub schorzenia związane z przeregulowaniem receptorów RAR i/lub z hiperwitaminozą A przejawiają się najczęściej jako odczyn zapalny, alergiczny i/lub immunologiczny. W szczególności występują one w następujących patologiach i zaburzeniach:
1) trądzik pospolity, zaskórnikowaty, polimorficzny, różowaty, trądzik guzowato-torbielowaty, skupiony, trądzik starczy i trądziki wtórne jak trądzik słoneczny, lękowy i zawodowy,
2) inne typy zaburzeń keratynizacji, w szczególności rybie łuski, stany łuskopodobne, choroba Darriefa, keratoderma dłoniowo-podeszwowa, leukoplakia i stany leukoplakiopodobne, liszaj skórny lub śluzówkowy (jamy ustnej),
3) inne schorzenia dermatologiczne związane z zaburzeniami keratynizacji z odczynem zapalnym i/lub immunoalergicznym i, w szczególności, wszystkie postaci łuszczycy, zarówno skórnej, śluzówkowej jak i paznokciowej, a nawet reumatyzm łuszczycowy lub też atopia skórna, jak egzema, lub atopia oddechowa lub też przerost dziąseł,
4) pewne stany zapalne, które nie wskazują na zaburzenia keratynizacji, takie jak zapalenie stawów.
5) proliferacje skórne lub naskórkowe, które są łagodne lub złośliwe i które są lub nie pochodzenia wirusowego, tak jak brodawki zwykłe, brodawki młodzieńcze oraz zespół Lewandowskiego i Lutza, broda wczakowatości czerwone lub ustne oraz proliferacje, które
184 835 mogą wywołać promienie UV, w szczególności w przypadku nabłoniaka podstawnokomorkowego i nabłoniaka komórki kolczystej,
6) inne zaburzenia dermatologiczne, takie jak dermatozy pęcherzowe i choroby kolagenu,
7) pewne schorzenia oczu, szczególnie schorzenia rogówki,
8) starzenie skóry, spowodowane zarówno promieniowaniem świetlnym, jak i czasem, lub zrogowacenia starcze i pigmentacje albo wszystkie patologie związane ze starzeniem czasowym lub spowodowane promieniowaniem,
9) objawy at^ofii naskórka i/lub skóry spowodowane miejscowymi lub ogólnoustrojowymi kortykosteroidami, albo wszystkie inne postaci atrofii skórnych,
10) zaburzenia gojenia lub rozstępy,
11) zaburzenia funkcji wydzielania łoju, takie jak nadmierny trądzikowaty łojotok lub łójotok zwykły,
12) stany rakowe lub przedrakowe,
13) schorzenie pochodzenia wirusowego na poziomie skórnym albo ogólnym (wirus niedoboru odporności u ludzi, HIV-1, lub wirus żółtaczki typu B),
14) łysienie,
15) schorzenia systemu sercowo-naczyniowego takie jak arterioskleroza.
Związki o wzorze 1 można korzystnie stosować w kombinacji z innymi związkami posiadającymi aktywność typu retinoidu, z witaminami D lub ich pochodnymi, z kortykosteroidami, ze związkami przeciw wolnym rodnikom, a-hydroksykwasami lub a-ketokwasami albo ich pochodnymi, lub też blokerami kanałów jonowych. Przez witaminy D lub ich pochodne rozumie się np. pochodne witaminy D2 lub D3 a szczególnie 1,25-dihydroksywitaminę D,. Przez związki przeciw wolnym rodnikom rozumie się np. α-tokoferol, środki o nazwie Super Oxide Dismutate i Ubiquinol lub pewne czynniki chelatujące metale. Przez α-hydroksy lub a-ketokwasy lub ich pochodne rozumie się np. kwasy mlekowy, jabłkowy, cytrynowy, glikolowy, migdałowy, winowy, glicerynowy lub askorbinowy albo ich sole, amidy lub estry. Wreszcie, przez blokery kanałów jonowych rozumie się np. minoksydyl (2,4-diammo-6-plperydyno-plrymidyno-3-tlfnek) i jego pochodne.
Kompozycja kosmetyczna lub farmaceutyczna zawierająca skuteczną ilość związku o wzorze 1, jeden z jego chiralnych analogów lub też jedną z jego soli zawiera podłoże kosmetycznie lub farmaceutycznie dopuszczalne, które jest zgodne z użytą metodą podawania.
Skuteczną ilość, która oczywiście zależy od żądanego zastosowania i od charakteru wybranego związku, określa fachowiec.
Sposób podawania może być dojelitowy, pozajelitowy, miejscowy lub dooczny.
Do podawania dojelitowego, kompozycja, zwłaszcza kompozycja farmaceutyczna, może mieć postać tabletek, kapsułek żelatynowych, drażetek, syropów, zawiesin, roztworów, proszków, granulek, emulsji, mlkrokulfczfk lub nanokuleczek lub pęcherzyków lipidowych albo polimerowych, umożliwiających kontrolowane uwalnianie.
Do podawania pozajelitowego, kompozycja, zwłaszcza kompozycja farmaceutyczna, może mieć postać roztworów lub zawiesin do perfuzji lub do wstrzyknięć.
Związki podaje się zwykle w dawce dziennej około 0,01 mg/kg do 100 mg/kg ciężaru ciała, w ilości 1 do 3 pobrań.
Przy podawaniu miejscowym, kompozycję stosuje się zwłaszcza do traktowania skóry i śluzówek i może występować w postaci maści, kremów, mleczek, balsamów, proszków, nasyconych tamponików, roztworów, żeli, sprayów, lotionów, zawiesin lub szamponów. Występuje także w postaci mikrokuleczek albo nanokuleczek lub pęcherzyków polimerowych lub lipidowych albo polimerowych plasterków i hydrożeli umożliwiających kontrolowane uwalnianie. Taka kompozycja do miejscowego podawania może także mieć postać bezwodną lub uwodnioną.
184 835
Do podawania doocznego, są to głównie płyny do przemywania oczu.
Taka kompozycja do stosowania miejscowego lub doocznego zawiera przynajmniej jeden związek o wzorze 1, jaki określono powyżej, lub jeden z jego chiralnych analogów lub też jedną z jego soli, w stężeniu korzystnie 0,001-5% wagowych w odniesieniu do całkowitego ciężaru kompozycji.
Kompozycja według wynalazku może poza tym zawierać dodatki obojętne lub nawet farmakodynamicznie albo kosmetycznie aktywne lub połączenia tych dodatków, a szczególnie: zwilżacze, środki odbarwiające takie, jak hydrochinon, kwas azylainowy, kwas kofeinowy lub kwas kojowy, zmiękczacze, środki uwadniające takie, jak glicerol, PEG 400, tiamorfolinon i jego pochodne lub alternatywnie mocznik, środki koneciwłwjotokowy lub kozeciwtoądzikowe takie, jak S-karboksymetylocysteina, S-bynzylocysteαminy, ich sole lub ich pochodne, albo nadtlenek benzoilu, antybiotyki takie, jak erytromycyna i jej estry, neomycyna, klindamycyna i jej estry, tetracykliny, środki pozeciwgozżPicze takie, jak ketokonazol lub 4,5-kolimytżleno-3-izotiαzwlidwny, środki na porost włosów takie, jak minoksydyl (2,4-diammo-6-pikeoydynokirżmidyno-3-tlynyk) i jego pochodne środek o nazwie diazoxide (7-chloro-3-metylo-1,2,4-benzotiadiazyno-1,1-ditlenek) oraz środek o nazwie Phenytoin (5,4-difeny-lwimidazolidżno-2,4-dion), niesteroidowe środki pozeciw-zakylny, karotenoidy, a szczególnie β-karoten, środki przeciwłuszczycowe, takie jak antralina i jej pochodne, i na koniec kwasy eikooa-5,8,11,14-tetraenowe i eikozy-5,8,11-trienowe, ich estry i amidy.
Kompozycja może także zawierać środki wzbogacające zapach, konserwanty takie, jak estry kwasu p-hydroksyberrooesowygd, stabilizatory, środki regulujące wilgotność, regulatory pH, modyfikatory ciśnienia osmotycznego, emulgatory, filtry UV-A i UV-B oraz przeciwutleniacze takie, jak α-tokoferol, butylowyny hydroksyanizol lub but^lowany hydowksytoluen.
Obecnie poda się kilka objaśniających, ale nie ograniczających przykładów wytwarzania aktywnych związków o wzorze 1, jak również różnych konkretnych preparatów opartych na takich związkach.
Przykład I. Kwas 2-hydroksy-4-[7-(1-adymanrylo))6-beIrzyloksy-2-naftylo]benzoesowy
a) 7-( 1 -AdamantykO-ó-benzyloksy^-bromonaftalen
Do trójszyjnej kolby wprowadza się 1,26 g (42 mmole) wodorku sodu (80% w oleju) i 50 ml DMF, wkrapla się roztwór 112,5 g (35 mmoli) 7-(l-aίSymynylo)-6-hydroksy-2-bromonaftalenu w 100 ml DMF i miesza się do momentu zaprzestania wydzielania się gazu. Następnie dodaje się 5 ml (42 mmole) bromku benzylu i miesza się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Środowisko reakcyjne wlewa się do wody i ekstrahuje eterem etylowym, a fazę organiczną oddziela się przez dykantycję, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Uzyskaną pozostałość wprowadza się do etanolu, ogrzewa do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin, chłodzi się, odsącza i suszy. Otrzymuje się 12,5 g (80%) oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 150-1°C.
(b) Kwas 7-(1-αdamantyżo)-6-benzyloksy-2-naftylobooowy
Do trójszyjnej kolby wprowadza się w strumieniu azotu 3 g (6,7 mmola) 7-(1-aSamyntylo)-6-benzyloksy-2-bromonaftalenu i 50 ml THF. Wkrapla się w temperaturze -78°C 3,2 ml (8 mmoli) n-butylolitu (2,5 M w heksanie) i miesza się przez 15 minut; w tej samej temperaturze dodaje się 2,1 g (20 mmoli) trimytżloPoranu i miesza przez 2 godziny. W temperaturze -50°C dodaje się 23 ml 1 N kwsuu cłllorowoWoroweoo i ι^οώ-^-β się temyo-alozye dojść ido temperatury pokojowej. Środowisko oyykcyjne ekstrahuje się eterem etylowym a fazę organiczną oddziela się przez dekant^cję, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymaną pozostałość rozciera się w heptanie, odsącza i suszy. Otrzymuje się 2,8 g (100%) oczekiwanej pochodnej kwasu borowego, któr^. używa się bez zmiany w dalszym ciągu syntezy.
c) 2-Hydoo]k5y-4-[7-(1-adamyrtylo)-6-benzylok(y-2-naftylo]Penzoysan metylu
Do kolby trójszyjnej wprowadza się w strumieniu azotu 300 mg (8,8 mmola) tetrakis(triiienylofo(fmo)kalladu (0), 50 ml toluenu oraz 2,46 g (8,8 mmola) 2-hydooksy-4-jodoPenzoe(anu metylu i miesza się w temperaturze pokojowej 20 minut.
184 835
Dodaje się następnie 5,52 g (13,4 mmola) kwasu 7-(1-αdamiαltylo--6-benzyloksy-2naftyloborowego oraz 8,8 ml 2N wodnego roztworu węglanu potasu i ogrzewa w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 8 godzin. Środowisko reakcyjne odparowuje się do sucha, dodaje się do pozostałości wodę i eter etylowy, dekantuje fazę organiczną, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i heptanu (10/90). Otrzymuje się 1,65 g (36%) 2-hydroksy-4-[7-(1-adamiantylo)-6-beinzyloksy-2-naftylo]benz;oesanu metylu,
d) Kwas 2-hyd2okyy-4-[7-(l-a7amantyloa-6-benzyloknyy2-kaftylo]beyzoesowy
Do okrągłodennej kolby wprowadza się 930 mg (1,8 mmola) 2-hydroksy-4-[7-(1-adamantylo)-6-benzyloksy-2-naftylo]benzoesanu metylu oraz 100 ml 2N metanolowego roztworu wodorotlenku sodu i ogrzewa się w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez jedną godzinę. Środowisko reakcyjne odparowuje się do sucha, do pozostałości dodaje się wodę, zakwasza się do pH 1 stężonym (kwasem chlorowodorowym i odsącza ciało stałe. Otrzymane ciało stałe rozciera się z octanem etylu, odsącza i suszy. Uzyskuje się 710 mg (79%) oczekiwanego kwasu o temperaturze topnienia 263-4°C.
Przykład II. Kwas 2-hydroksy-4-[7-(1-adamantylo)-6-heksyloksy-2-naftylo]benzoesowy.
a) 2-Hydroksy-4-[7-(1-adamantylo)-6-heksyloksy-2-naftylo] benzoesan metylu
Analogicznie jak w przykładzie la przez reakcję 430 mg (1 mmol) 2-hydroksy-4-[7-(1-adamantylo)-6-hydroksy-2-naftylo] benzoesanu metylu ze 180 pl (1,2 mmola)
6-jodohek-sanu otrzymuje się 280 mg (55%) 2-hydroksy-4-[7-(1-adamantylo)-6-heksyloksy-2-naftylo]benzoesanu metylu.
b) Kwas 2-hydr<^i^^2^^z^_[7-( 1 -adamanty lo--6-heksy łoksy-2-nafty ło]b enzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie Id ze 100 mg (0,2 mmola) 2-hydroksy-4-[7-(1-adamantylo)-6-heksyloksy-2-nattylo]benzoesanu metylu otrzymuje się 90 mg (92%) oczekiwanego kwasu o temperaturze topnienia 281-3°C.
Przykład III. Kwas 4-[7-(1-adam<altylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naf(yΊo]benzoesowy.
a) 4-[7-(1-Adamantylo)-6-benzyloksy-2-naftylo]benzoesan metylu
Analogicznie jak w przykładzie Ic przez reakcję 2,8 g (6,7 mmola) kwasu 7-(1-adamantylo)-6-benzyloksy-2-naftyloborowego z 950 mg (4,4 mmola) 4-bromobenzoesanu metylu otrzymuje się 1,6 g (72%) oczekiwanego produktu.
b) 4-[7-(1-Adamantylo)-6-hydroksy-2-naftylo]benzoesan metylu
Do reaktora wprowadza się 1,38 g (2,75 mmola) 4-[7-(1-adαmαttylo)-6-benzyloksy-2naftylo]benzoesanu metylu, 450 mg palladu osadzonego na węglu (10%) i 50 ml dioksanu. Dodaje się 5 kropli kwasu octowego i działa się wodorem w temperaturze 50° C pod ciśnieniem wodoru 6,5 bara w ciągu 4 godzin. Odsącza się katalizator, przemywa dwa razy 20 ml dioksanu i odparowuje przesącze. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z krzemionka, stosując lako eluent mieszaninę dichlorometanu i heksanu (50/50). Uzyskuje się 980 mg (86%) 4-[7-(1-adamantylo)-6-hydroksy-2-naftylo]benzoesanu metylu w postaci oleju.
c) 4-[7-(1-Adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo] benzoesan metylu
Analogicznie jak w przykładzie Ia przez reakcję 980 mg (2,4 mmola) 4-[7-(1-adamantylo)-6-hydroksy-2-naftylo] benzoesanu metylu z 330 pl (28,6 mmola) chlorku metoksyetoksymetanu otrzymuje się 650 mg (55%) oczekiwanego produktu w postaci oleju.
d) Kwas 4-[7-( 1 -adamantyk>)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo]benzoesowy.
Analogicznie jak w przykładzie Id z 650 mg (1,3 mmola) 4-[7-(1-adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo]benzoesanu metylu otrzymuje się 580 mg (92%) oczekiwanego kwasu o temperaturze topnienia 234-6°C.
184 835
Przykład IV. Kwas 5-[7-(1-adamantylo)-6-benzyloksy-2-naftyio]-2-tiofenokarboksylowy
a) 5-[7-(1-Adamantylo)-6-benzyloksy-2-naftylo]-2-tiofeno- karboksylan metylu
Analogicznie jak w przykładzie Ic przez reakcję 1,5 g (3,6 mmola) kwasu 7-(1-adamantylo)-6-benzyloksy-2-naftyloborowego z 400 mg (1,8 mmola) 5-bromo-2-tiofenokarboksylanu metylu otrzymuje się 600 mg (65%) oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 170-1°C.
b) Kwas 5-[7-(1-adamantylo)-6-benzyloksy-2-naftylo]-2-tiofenokarboksylowy
Analogicznie jak w przykładzie Id z 600 mg (1,2 mmola) 5-[7-(1-adamantylo)-6-benzyloksy-2-naftylo]-2-tiofenokarboksylanu metylu otrzymuje się 460 mg (79%) oczekiwanego kwasu o temperaturze topnienia 271-3°C.
Przykład V.Kwa4-[7-(1-ad;anantylo))6-benzyloksy-2-naftylo]benzoesowy
a) 4-[7-(1-Adamantylo)-6-benzyioksy-2-naftylo]benzoesan metylu
Analogicznie jak w przykładzie Ic przez reakcję 1,5 g (3,6 mmola) kwasu 7-(1-adamantylo)-6-benzyloksy-2-naftyloborowego z 500 mg (1,9 mmola) 4-jodobenzoesanu metylu otrzymuje się 320 mg (33%) oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 170-3°C.
b) Kwas 4-[7-(1-ada^^^I^tt^lio)^<5^1be^^^Z^^i^-kΊS2^-^:2^'n^łf^t^lio]ł^^r^^<^^^^wy
Analogicznie jak w przykładzie Id z 320 mg (0,6 mmola) 4-[7-(1-adamantyło)-6-benzyloksy-2-naftylo]benzoesanu metylu otrzymuje się 195 mg (63%) oczekiwanego kwasu o temperaturze topnienia 305-310°C.
Przykład VI. Kwas 4-[7-(1-adamantylo)-6-benzyloksy-karbonylo-2-naftylo]benzoesowy
a) 4-[7-(1-Adamantylo)-6-trifluorometylosulfonyloksy-2-naftylo]benzoesan metylu
Do roztworu 5,5 g (13,3 mmola) 4-[7-(1-adanantylo)-6-hydroksy-2-naftylo]benzoesanu metylu, 3,2 ml (40 mmoli) pirydyny i 162 mg 4-dimetyloaminopirydyny w 100 ml dichlo-rometanu ochłodzonego do temperatury -78°C wkrapla się 2,7 ml (16 mmoli) bezwodnika trifluorometimosulfenowego i miesza się w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Środowisko reakcyjne wylewa się do wody z lodem, ekstrahuje eterem etylowym, dekantuje fazę organiczną, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i heptanu (10/90). Uzyskuje się 1,94 g (27%) 4-[7-(1-adamaltylo)-6-trifluorometylosulfonyloksy-2-naflylo]benzoesanu metylu o temperaturze topnienia 226-7°C.
b) 4-[7-(1-Adamantylo)-6-benzyloksykarbonylo-2-naftylo] benzoesan metylu
Do reaktora wprowadza się kolejno roztwór 1,91 g (3,5 mmola) 4-[7-(1-adamantyio)-6-trifiuorometylosulfonyloksy-2-naftylo] benzoesanu metylu w 50 ml DMF, 980 pl (7 mmoli) trietyloaminy, 39 mg octanu palladu, 195 mg (0,35 mmola) 1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocenu i 3,65 ml (35,1 mmola) alkoholu benzylowego, po czym ogrzewa się w temperaturze 80°C pod ciśnieniem tlenku węgla 2,5 bara w ciągu 12 godzin. Środowisko reakcyjne wylewa się do nasyconego roztworu chlorku sodu, ekstrahuje eterem etylowym, dekantuje fazę organiczną, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i heptanu (15/85). Po odparowaniu rozpuszczalników uzyskuje się 720 mg (40%) oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 143-4°C.
c) Kwas 4-[7-(1-adamantylo)-6-benzyloksykarbonylo-2-naifylo]benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie Id z 260 mg (0,5 mmola) 4- [7-(1-adamantylo)-6-benzyioksykarbonylo-2-nałtylo]benzoesanu metylu otrzymuje się 200 mg (79%) oczekiwanego kwasu o temperaturze topnienia 224-6°C.
184 835
Przykład VII. Kwas 2-hydroksy-4-[7-(1-adamantylo)-6-(4-0luórobenzylo)oksy-2naftylo]benzoesowy
a) 7-( 1 -Adamantylo)-6-(4-fluorobenzylo)oksy-2-bromonaftalen.
Analogicznie jak w przykładzie Ia przez reakcję 1,1 g (3 mmole) 7-(1-adamantylo) -6-hydroksy-2-bromonaftalenu z 420 pl (3,3 mmola) bromku 4-fluorobenzylu otrzymuje się
1,2 g (86%) oczekiwanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.
b) Kwas 7-(1-ad;aman-ylo)-6-(4-fluorobenzylo)oksy-2-naftylobórowy
Analogicznie jak w przykładzie Ib z 1,14 g (2,45 mmola) 7-(1-adamantylo)-6-(4-fluorobenzylo)oksy-2-bromona0talfnu otrzymuje się 560 mg (57%) oczekiwanej pochodnej kwasu borowego.
c) 2-Hydroksy-4-[7-(1-adaman-yloi-6-(4-0luorobenzylo)oksy-2-naOylo]benzóesan metylu
Analogicznie jak w przykładzie Ic przez reakcję 560 mg (1,41 mmola) kwasu 7-(1-adamantylo)-6-(4-f'luorobenzylo)oksy-2-nafiylóborowfgo z 330 mg (1,17 mmola) 2-hydroksy-4jodobenzoesanu metylu otrzymuje się 490 mg (78%) oczekiwanego estru o temperaturze topnienia 189-191°C.
d) Kwas 2-hydrolβsy4-[7-(1-adamiantylo)-6-(4-Ouorobenzylo) oksy-2-nafylojbeinzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie Id z 490 mg (0,91 mmola) 2-hydroksy-4-[7-(1-adamantylo)-6-(4-fluorobenzylo)oksy-2-naftylo]benzoesanu metylu otrzymuje się 440 mg (92%) oczekiwanego kwasu o temperaturze topnienia 240-1°C.
Przykład VIII. Kwas 6-[7-(1-adamantylo)-6-metoksyftoksymetoksy-2-naftylo]nikotynowy
a) 3 -(1 -Adamantylo)-6-bromo-2-naftol
Do okrągłodennej kolby wprowadza się 56 g (0,25 mola) 6-bromó-2-naftolu, 38,2 g (0,25 mola) 1-adamantolu oraz 500 ml mieszaniny dichlorometanu i heptanu (40/60). Dodaje się 15 ml stężonego kwasu siarkowego i miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 48 godzin. Odsącza się ciało stałe, przemywa heptanem (3x100 ml), rozpuszcza się ciało stałe w eterze etylowym, przemywa wodą, dekantuje fazę organiczną, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Uzyskuje się 60,1 g (67%) oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 215-6°C.
b) 7-(1-Adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-bromonaft:alfn
Do kolby trójszyjnej wprowadza się w strumieniu azotu 17,85 g (0,05 mola) 3-(1-adamantylo)-6-bromo-2-naftolu i 200 ml DMF. Dodaje się małymi porcjami 1,8 g (0,06 mola) wodorku sodu (80% w oleju) i miesza się do ustania wydzielania gazu. Dodaje się następnie
6,9 ml (0,06 mola) chlorku mftoksyetoksymetanu i miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Środowisko reakcyjne wylewa się do wody z lodem, ekstrahuje eterem etylowym, dekantuje fazę organiczną, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i heptanu (40/60). Uzyskuje się 19,5 g (87%) oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 99-100°C.
c) Kwas 7-(1-adamantylo)-6-metoksyftoksymetoksy-2-naftyloborowy
Analogicznie jak w przykładzie Ib z 61,9 g (0,139 mola) 7-(1-adamantylo)-6-metoksyetoksymftoksy-2-bromonaftalenu otrzymuje się 54 g (95%),kwasu 7-(1-adaman-ylo)-6-mftoksyetoksymetóksy-2-na0:yloborowfgo o temperaturze topnienia 172-4°C.
d) 6-[7-(1-Adamantylo)-6-mftoksyetoksymetoksy-2-naftylo] nikotynian metylu
Analogicznie jak w przykładzie Ic przez reakcję 1,3 g (3,1 mmola) kwasu 7-(1-adamantylo)-6-metoksyetoksymftoksy-2-naftyloborowego z 790 mg (3 mmole) 6-jodonikotynianu metylu otrzymuje się 860 mg (57%) oczekiwanego estru o temperaturze topnienia 166-7°C.
e) Kwas 6-[7-(1 -adamantylo)-6-metoksyetoksynietoksy-2-naftylo]nikotynowy
Analogicznie jak w przykładzie Id z 853 mg (1,7 mmola) wymienionego poprzednio estru metylowego otrzymuje się 790 mg (95%) oczekiwanego kwasu o temperaturze topnienia 247-8°C.
184 835
Przykład IX. Kwas 4-[7-(1nadαmantytθ)-6-hepryloksy-2-nafftho-benzoespwy
a) 7-( 1 -Adamαntylo)-6-hepty-oksy-2-bromonaf-aSen
Analpgicznin jak w przySładzis VIIIb yrznz rnakcję 3,4 g (9,5 mmola) 3-(1-adamantylo)-6-bremo-2-naftolu z 2,05 g (11,4 mmpla) 1-brpmohnrfanu ptrzymujn się 3,4 g (79%)
7-(1 -adam-nltylo)-6-hepty-oksy-2-bromonaf-aSenu.
b) Kwas 7-(1-adamantylo)-6-heptylokoy-2-naftytoborowh
Analpgicznin jak w yrzykładzin Ib z 3,5 g (17,7 mmpla) 7-(1-adamantyto) -6-hnytylokoh-2-brpmonaffalnnu ptrzymujn się 1,67 g (51%) kwasu 7-(1-adamattylo)-6-hsyfyloksh-2-narthlpborowegp.
c) 4-[7-(1-Adαmαn1tslo)-6-hnytylpksh-2-nafthlp]bnnzpnoαn mntylu
Analpgicznin jak w yrzykładzin Ic yrznz rnakcję 1,6 g (3,8 mmpla) kwasu 7n(1-adαmαnfhlp)-6-hnyfyloksh-2nnaftylpbρrowngo z, 830 mg (3,17 mmpla) 4-jpdpbnnzpnoanu msfylu otrzhmujn się 460 mg (29%) ρczskίwαnngo nstru mnthlowngp.
d) Kwas 4-[7-(1-adamatyto--6-heptylols!y-2nnaaylo]belazoesowh
Analogicznin jak w y^kład:zin Id z 330 mg (0,65 mmpla) 4-[7-(1-adamantylp)-6-hnytylokoy-2-naftylo]bsnzonsαnu mntylu ptrzymujn się 260 mg (81%) ρcznkiwanngo kwasu p topnienia 2^^-7°C.
Przykład X. Kwas 2-hhdroksy-4-[7-(1-αdamantylo-)6-metoksyntokshmnfokoy-2-nαftylo]belnzoespwh
a) 2-Hhdroksy-4-[7-(1-adamantylo)-6-metoksyetoks;hΏetoksy-2-naftylo]beInzonsan mntylu
Analpgicznin jak w yrzykładzin Ic yrzez rnakcję 2,25 g (5,5 mmpla) kwasu 7-(1-adamantylo)-6-mntpksynfoksymntoksy-2nnaathlobprowngo z 1,39 g (5 mmpli) 2-hhdroksy-4jodpbsnzpnsαnu mntylu ptrzymujn się 2,1 g (81%) ocznkiwanngo nstru p fnmynrafurzs toyninnia 101-2°C.
b) Kwas 2-hhdroksy-4-[7-(1-adamantyto)-6-metoksyetoksshneSoksy-2-na-ryto-benzonoowy
Analpgicznin jak w yrzykładzin Id z 2,08 g (4 mmpln) wyżnj wyminnipnngp nstru mntylpwngp otrzhmujn się 1,72 g (86%) ocznkiwansgo kwasu p fnmrnrafurzn toyninnia 225-6°C.
Przykład XI. Kwas 2-chlpro-4-[7-(1nadamanyto--6-metoksynfpksymnfokoy-2-naftylp]bnnzpnopwh
a) 2-Chlero-4-[7-(1nadamm^tytlp)-6-metoksyetoksymetoksy-2-na-fylo]beIazρnsan mntylu
Anαlogicznin jak w yrzykładzin Ic yrzez rnakcję 2,25 g (5,5 mmpla) kwasu 7-(1-adamanΐylo)-6-msfoSsynfokshmntoksy-2-nafthlobprowngp z 1,48 g (5 mmpli) 2nchlprρ-4-jodobnnzonsanu mntylu pt^mujn się 2,32 g (87%) ocznkiwanngρ nstru p tnmy^^raturzn toyninnia 112-3°C.
b) Kwas 2-chtoro-4-[7-(1-adamantylo)-6-metoksyetoksymeSoksy-2-Itaatyto]benzossowy
Analpgicznin jak w przykładzis Id z 2,31 g (4,3 mmpla) wyżej whmisnipnngo nstru mstylpwsgp pt^mujn się 1,97 g (88%) pcznkiwanngo kwasu p tnmynraturzn toynisnia 190-2°C.
Przykład XII. Kwas 4-[7-(1-adamaatylo)-6-hydroksyheksyloksy-2nnaafhlp]bsnzosoewy
a) 4-[7-(1-Adamantylo)-6-hydroksyheksyloksy-2-naftylo]bnnzpnoan mntylu
Dp okrągłodsnnnj kplby wprowadza się w st^i^^nniu azptu 1,62 g (40 mmpli) 4-[7-(1-adamaltyto)-6-hydrotey-2-naftylp]bnnzonsanu mntylu, 830 mg węglanu yptasu i 60 ml mntylpntylpkntonu. Dpdajn się 1,09 g (60 mmpli) 6nbromo-1nhnksanplu -i pgrznwa się w tnmysraturzn wrznnia wpbnc pρwrρtu skroylin w ciągu dwunastu gpdzin. Środowiskp rnakchjnn wlnwa się dp 1N kwasu chtorowodprowngp, nkstrahujn ntnrnm ntylpwhm, dnkantuj n fazę prganiczną, suszy nad siarczannm magnnzu i odyaroorujn. Otrzymaną yozostαłpść pozyszcza się yrzez chromatografię na kolumnis z krznmipnką, stosując jakp nlunnt dichlpromntan. Pp pdyarowaniu rpzruszczalmków uzyskujn się 1,58 g (77%) ocznkiwanngp nstru mntylpwsgo p temperaturze tt^-^I^i^s^i^ 153 -5°C.
184 835
b) Kwas 4-[7-(1-adamantylo)-6-hydroksyheksyloksy-2-naftylo] benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie Id z 700 mg (1,36 mmola) 4-[7-(1-adamantylo)-6-hydroksybeksyloksy^-naftylo^enzoesanu metylu otrzymuje się 417 mg (61%) oczekiwanego kwasu o temperaturze topnienia 254-6°C.
Przykład XIII. Kwas 4-[7-(1-adamannylo)-6-hydroksy-propylo-2-naOyloibenz.oesowy
a) 4-[7-(1-Adamantylo)-6-allilo-2-naftylo]benzoesan metylu
Do kolby trójszyjnej wprowadza się w strumieniu azotu 4 g (7,34 mmola) 4-[7-(1-adamantylo)-6-trifiuorometylosulOonyloksy-2-naftylo]benzoesanu metylu, 230 ml (7,9 mmola) allilotributylocyny, 630 mg chlorku litu i 40 ml DMF. Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, dodaje się 104 mg (0,146 mmola) chlorku bis^ifenylofosfino^alladu (II) i ogrzewa s^^ w temperaturze 100°C w ciągu trzech godzin. Środowisko wylewa s^<ę do wody, ekstrahuje eterem etylowym, dekan^je się fazę organiczną, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent mieszaninę heptanu i dichlorometanu (50/50).
Uzyskuje się 1,7 g (53%) oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 171-3°C.
b) 4-[7-(1-Adamantylo)-6-hydroks^^t^]^;^]^<^'^^-na^^^]ben:zoesan metylu
Do okrągłodennej kolby wprowadza się w strumieniu azotu 1,7 g (3,9 mmola) 4-[7-(1-adamantylo)-6-allilo-2-naftylo]bfnzofsanu metylu i 40 ml THF. W temperaturze 0°C wkrapla się roztwór 23,5 ml (11,7 mmola) 9-borabicyklo(3,3,1)nonanu (0,5M w THF) i miesza się przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się kolejno w temperaturze 0°C 12 ml (12 mmoli) 1M roztworu wodorotlenku sodu i 10 ml 30% roztworu nadtlenku wodoru i miesza się przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Środowisko reakcyjne wylewa się do wody, ekstrahuje eterem etylowym, dekantuje fazę organiczną, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymany biały proszek oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z krzemionka, stosując jako eluent dichlorometan.
Uzyskuje się 1,67 g (94%) oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 184-6°C.
c) Kwas 4-[7-(1-adamantylo)-6-hydroks;ypropylo-2-naOylo]benzoesowy.
Analogicznie jak w przykładzie Id z 500 mg (1,1 mmola) wymienionego wyżej estru uzyskuje się 417 mg (86%) kwasu 4-[7-(1-adam;mtylo)-6-hydroksypropylo-2-naftylo]benzofsowego o temperaturze topnienia 268-9°C.
Przykład XIV. Kwas 4-[7-(1-adamcannylo)-6-hydroksyoktyloksy-2-naOylo]belnzoesowy
a) 4-[7-(1-Adaman-ylo)-6-hydroksyoktyloksy-2-naO-ylo]benzofsan metylu
Analogicznie jak w przykładzie XIIa przez reakcję 1,5 g (3,6 mmola) 4-[7-(1-adamantylo)-6-hydroksy-2-naftylo] benzoesanu metylu z 930 μΐ (5,45 mmola) 1-bn^^o-8-oktanolu otrzymuje się 800 mg (41%) oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 120-1°C.
b) Kwas 4-[7-(1-adama^1^-ylo)^^^:^^<^I^c^il^y^l^i^l-^ll^i^^^--2^I^^ff.-/lo]l^^I^^<^«^^owy
Analogicznie jak w przykładzie Id z 630 mg (1,17 mmola) wymienionego wyżej estru otrzymuje się 487 mg (79%) kwasu 4-[7-(1-adamantylo)-6-hydroksyoktyloksy-2-naftylo]benzoesowego o temperaturze topnienia 242-3°C.
Przykład XV. Kwas 4-[7-(1-adamalnnylo))6-hydroksyefylo-2-naOylo]benzoesowy
a) 4-[7-(1-Adamantylo)-6-winylo-2-naOylo]bfnzoesan metylu
Analogicznie jak w przykładzie XIIIa przez reakcję 4,82 g (8,86 mmola) 4-[7-(1-adamantylo)-6-triOuorometylosulOonyloksy-2-naftylo]bfnzoesanu metylu z 3,90 ml (13,3 mmola) winylotributylocyny otrzymuje się 805 mg (21,5%) 4-[7-(1-adamantylo)-6-winylo-2-naf-ylo^enzoesanu metylu o temperaturze topnienia 221-2°C.
b) 4-[7-(1-Adamantylo)-6-hydroksyetylo-2-naftylo]bfnzoesan metylu
Analogicznie jak w przykładzie XIIIb z 794 mg (1,88 mmola) 4-[7-(1-adamantylo)-6-winylo-2-naO-ylo]benzofsanu metylu otrzymuje się 430 mg (54%) oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 168-170°C.
184 835
c) Kwas 4-[7-(1-adymanryżo)-6-hydroksyetyżo-2-naftyżo]benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie Id ze 108 mg (0,25 mmola) wymienionego wyżej estru uzyskuje się 60 mg (38%) kWasu 4-[7-(1-adamanryżo)-6-hydroksyetylo-2-naftylo]ben-zoe(owego o temperaturze topnienia 276-8°C.
Przykład XVI. Kwas 4-[7-(1-adamantyżo)-6-hydroksyheptyloksy-2-naftylo]Penooesowy
a) 4-[7-(1-Adymyrtylo)-6-hydooksyheptyloksy-2-naftylo]benzoesan metylu
Analogicznie jak w przykładzie XIIa przez reakcję 1,5 g (3,6 mmola) 4-[7-(1-adamantżlo)-6-hydroksy-2-naftylo]Penzoesanu metylu z 840 pl (5,45 mmola) ^bromo^-heptanolu otrzymuje się 1 g (52%) oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 150-1°C.
b) Kwas 4-[7-(1-adamyrtżlo)-6-hydooksyheptyloksy-2-naftylo] benzoesowy. Analogicznie jak w przykładzie Id z 1 g (1,9 mmola) wymienionego wyżej estru metylowego otrzymuje się ,:830 mg (86%) kwasu 4-[7-(1-adamyntylo)-6-hydroksyhey)tyloksy-2-naftylo]Penzoe(owego o temperaturze topnienia 227-8°C.
Przykład XVII. Kwas 4-[7-(1-adamanrylo)-6-hydrok-ypenryloksy-2-naftylo]benzoesowy
a) 4-[7-(1-Adymyrtyżo)-6-acytoksypentyloksy-2-naftylo]benzoesyn metylu
Analogicznie jak w przykładzie XIIa przez reakcję 1 g (2,4 mmola) 4-[7-(1-adymantżlo)-6-hżSroksy-2-naftylo]benzoesanu metylu z 760 mg (3,6 mmola) octanu 5-bromopentylu otrzymuje się 1,3 g (100%) oczekiwanego estru metylowego o temperaturze topnienia 132-3°C.
b) Kwas 4-[7-(1-aSamanrylo)-6-hydroksypenrylok-y-2-nafty ^benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie Id o 1,3 g (2,4 mmola) wymienionego wyżej estru otrzymuje się 1 g (79%) oczekiwanego kwasu o temperaturze topnienia 271-2°C.
Przykład XVIII. Kwas 4-[7-(1-adamanrylod)6-(4-morίb-lmo)ytżloksż-2-nyftżlo^enzoesowy
a) 4-[7-(1-Adymyltylo)-6-(4-morfolino)etyloksy-2-naftżlo] benzoesan metylu
Analogicznie jak w przykładzie XIIa przez reakcję 1,5 g (3,6 mmola) 4-[7-(1-adymantylo)-6-hżdook(y-2-naftylo]Penzoe(anu metylu o 5,45 g (5,45 mmola) chlorowodorku 4-(2-chldroetylo)morfolmy otrzymuje się 1,52 g (88%) oczekiwanego estru metylowego o temperaturze topnienia 198-9°C.
b) Kwas 4-[7-(1-adamanrtżod-6-(4-:mor:foliiro)etyżoksy-2-na-tylo]ben:zoesowy
Analogicznie jak w przykładzie Id o 1,45 g (2,76 mmola) wymienionego wyżej estru otrzymuje się 956 mg (68%) oczekiwanego kwasu o temperaturze topnienia 280°C z rozkładem.
Przykład XIX. Kwas 4-[7-(1-adynantylo)-6-(1-kikeoydyno)etżlok(ż-2-naftżlo]benzoesowy
a) 4-[7-(1-Adam;ylryżo)-6-(1-pikerydyno)etyloksy-2-naftylo] benzoesan metylu
Analogicznie jak w przykładzie XIIa przez reakcję 1,5 g (3,6 mmola) 4-[7-(1-adamantylo)-6-hySooksy-2-naftylo]benzoysanu metylu z 1 g (5,45 mmola) chlorowodorku 1-(2-chloroetylo)pipeożdyny otrzymuje się 1,46 g (77%) oczekiwanego estru metylowego o temperaturze topnienia 240-1°C.
b) Kwas 4-[7-(1-adamanryżo)-6-(1-pipeoydyno)etyloksy-2-nafty ^benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie Id z 1,25 g (2,3 mmola) wymienionego wyżej estru otrzymuje się 640 mg (53%) oczekiwanego kwasu o temperaturze topnienia 250°C z rozkładem.
Przykład XX. Kwas 4-[7-(1-adamantylo)-6-karbamoiiopenryloksy-2-nyftżlo]Perooesowy
a) 4-[7-(1-Adamantylo)-6-karbίynoilopentyloksy-2-naftylo]Penzoy(yn metylu
Analogicznie jak w kozykładzie XIIa przez reakcję 640 mg (1,55 mmola) 4-[7-(1-adamantyld)-6-hydroksy-2-naftylo]pynzoysynu metylu z 450 mg (2,32 mmola) 6-boomoheksynoamidu otrzymuje się 520 mg (65%) oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 209-210°C.
b) Kwas 4-[7-(1-adymyrtyŚo)-6-kybamoiiopentyżok-y-2-naftyżo]beIrooesowy
Analogicznie jak w krzykłydzie Id z 400 mg (0,76 mmola) wymienionego wyżej estru otrzymuje się 350 mg (90%) oczekiwanego kwasu o temperaturze topnienia 270-1°C.
184 835
Przykład XXI. Kwas 4-[7-(1-adamantylo)-6-etoksykarbonylopentyloksy-2-nαftylo]benzoesowy
a) 4-[7-(1-Adamantylo)-6-etoksykarbonylopentyloksy-2-naftylo]benzoesan allilu
Analogicznie jak w przykładzie XIIa przez reakcję 3 g (6,8 mmola) 4-[7-(1-adamantylo)-6-hydroksy-2-nafylo]benzoesanu allilu z 2,3 g (10,2 mmola) 6-bromoheksanianu etylu otrzymuje się 2,15 g (55%) oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 116-7°C.
b) Kwas 4-[7-(1 -adamiantylo)-6-etoksykabonylopentyloksy-2-naftylo]benzoesovy
Do kolby trój szyjnej wprowadza się w strumieniu azotu 1,5 g (2,58 mmola) 4-[7-(1-adamantylo)-6-etoksykarbonylopentyloksy-2-naftylo]benzoesanu allilu, 50 ml THF i 90 mg (0,08 mmola) tetrakis (trifenylofosfino)palladu (0). Wkrapla się 1,13 ml (13 mmoli) morfoliny i miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu dwóch godzin. Środowisko reakcyjne odparowuje się do sucha, dodaje do niego wody, zakwasza do pH 1 kwasem chlorowodorowym, ekstrahuje eterem etylowym, dekantuje fazę organiczną, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Ciało stałe rozciera się z heptanem, odsącza i suszy. Uzyskuje się 1 g (72%) oczekiwanego kwasu o temperaturze topnienia 270-1 °C.
Przykład XXII. Kwas 4-[7-(1-αdawaltylo)-6-etoksykabonylobutyloksy-2-nαfylojbenzoesowy
a) 4-[7-(1 -Adamantylo)-6-etoksykarbonylobutyloksy-2-nafylo]benzoesan allilu
Analogicznie jak w przykładzie XII(a), przez reakcję 2 g (4,5 mmola) 4-[7-(1-adamantylo)-6-hydroksy-2-nafylo] benzoesanu allilu z 1,4 g (6,7 mmola) 5-bromowalerianianu etylu, otrzymuje się 1,55 g (59%) oczekiwanego produktu, o temperaturze topnienia 117-8°C.
b) Kwas 4-[7-( 1 -adawantylo)-6-etoksykarbonylobujyloksy-2-nafylo-benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie XXI(b) z 1,48 g (2,6 mmola) powyższego estru otrzymuje się 1,19 g (87%) kwasu 4-[7-(1-adanaltylo--6-etoksykabonylobutyloksy-2-nattylo]benzoesowego, o temperaturze topnienia 200°C z rozkładem.
Przykład XXIII. Kwas 4-[7-(1-αdawantylo)-6-karboksypentyloksy-2-naftylo]benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie I(d) z 690 mg (1,28 mmola) kwasu 4-[7-(1-adamantylo)-6-etoksykarbonylopentyloksy-2-nafylo]benzoesowego, otrzymuje się 250 mg (39%) oczekiwanego kwasu, o temperaturze topnienia 305-6°C.
Przykład XXIV. Kwas 4-[7-(1-ad^I^^I^t(/ll-)-^(^^k^^rbol<^s^l^l^tt^llO^^S^^:2-nαf(^lo]benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie I(d) z 730 mg (1,4 mmola) kwasu 4-[7-(1-adamantylo)-6-etoksykabonylobutyloksy-2-naftylo]bernzoesowego, otrzymuje się 510 mg (90%) oczekiwanego kwasu, o temperaturze topnienia 317-8°C.
Przykład XXV. 4-[7-(l-Ad£Wiantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo]benzenometanol
Do trójszyjnej kolby wprowadza się w strumieniu azotu 3 g (6,1 mmola) kwasu 4-[7-(1-adαwantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naf(ylo]benzoesowego i 40 ml THF. Wkrapla się 20 ml roztworu borowodoru (1M w THF) i ogrzewa się w temperaturze 40°C przez jedną godzinę. Środowisko reakcyjne wlewa się do roztworu 1N kwasu chlorowodorowego i ekstnOiuje octtmem etylu, a fazę o rganńczną oddziela sitę p^r^t^:z dekantację, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent mieszaninę heptanu i octanu etylu (60/40). Otrzymuje się 2,44 g (84%) 4-[7~(1-αdawantylo)-6-metoksyetoksywetoksy-2-nαftylo]benzenometanolu, o temperaturze topnienia 131-2°C.
Przykład XXVI. 4-[7-(1-Adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo]benzaldehyd
Do okrągłodennej kolby wprowadza się 2,63 g (5,9 mmola) 4-[7-(1-adamantylo)-6-wetoksyetoksymetoksy-2-naftylo]benzenowetαnolu i 40 ml dichlorometanu i dodaje się
4,2 g dichrowlanu pirydyniowego. Środowisko reakcyjne miesza się w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, filtruje się przez krzemionkę i odparowuje przesącz. Otrzymane ciało
184 835 stałe krystalizuje się z heptanu i otrzymuje 490 mg (19%) 4-[7-(1-adamantylo) -6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo]benzaldehydu, o temperaturze topnienia 83-4°C.
Przykład XXVII. Morfolid kwasu 4-[7-(1-ad:^i^i^i^ttyl^)-^i^-^;^i^‘^ioksyetoksymetoksy-2-naftylo]benzesowego
a) Chlorek kwasu 4-[7-(1-ada^^tt^yo)-^i^'^^e^(^:ks;ye'^<^l^^;ymei^(^]^!^;^-:^-^i^i^:ft^;^^o]benzoesowego
Do okrągłodennej kolby wprowadza się 10 g (20,6 mmola) kwasu 4- [7- (1-adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-nafltylo]benzoesowego i 100 ml dichlorometanu i wkrapla się
4,3 ml (21,6 mmola) dicykloheksyloaminy. Środowisko reakcyjne miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i wkrapla się 2,2 ml (21,6 mmola) chlorku tionylu. Miesza się przez 1 godzinę i odparowuje do sucha, dodaje się eter etylowy, odsącza się sól dicykloheksyloaminy, a przesącz odparowuje. Otrzymuje się 10,4 g (100%) surowego chlorku kwasowego, który bez zmiany użyje się, do dalszej syntezy.
b) Morfolid kwasu 4-[7-(l-ada^ίa^tt/lo)^<^^r^t^1^t^l^^S^c^1^<^]^^s^l^^1^t^l^^Sy^-^^l^ί^aft^ll^]ł^<2τ^i^^^owego
Do okrągłodennej kolby wprowadza się 1,8 ml (20,6 mmola) morfoliny i 40 ml THF.
Wkrapla się roztwór 3,5 g (6,9 mmola) chlorku kwasu 4-[7-(1-adanίattylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo]bernzoesowego w THF i miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu dwóch godzin. Środowisko reakcyjne wlewa się do wody i ekstrahuje octanem etylu, a fazę organiczną oddziela się przez dekantację, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymane ciało stałe rozciera się w heksanie, odsącza i suszy. Otrzymuje się 2,8 g (74%) oczekiwanego amidu, o temperaturze topnienia 86-7°C.
Przykład XXVIII. N-Etylo-4-[7-(1-adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo]benzamid
Analogicznie jak w przykładzie XXVII(b) przez reakcję 3,5 g (6,9 mmola) chlorku kwasu 4-[7-(1-adaI^ίa^tt^ll^)-(^^l^e1^t^J^^2yl^e^t^ł^^S^l^n^l^t^ł^^5S^-^-^^^^iftt^lio]ł^^I^^^(o^^<^'wego z 1,7 ml (20,6 mmola) etyloaminy (70%), otrzymuje się 2,6 g (75%) oczekiwanego etyloamidu, o temperaturze topnienia 154-5°C.
Przykład XXIX. 4-[7-(1-Adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo] benzamid
Analogicznie jak w przykładzie XXVII(b) przez reakcję 3,5 g (6,9 mmola) chlorku kwasu 4-[7-(1-ada^ί^r^tt^ll^)^(^^:m^l^ol^^S^<^ί^<oł^^S^mc^1^t^ł^^S^^:2^^^ίf^t^lι3]]^^r^:zθc^:^owego z 1,5 ml (26,2 mmola) 32% wody amoniakalnej, otrzymuje się 2,9 g (89%) oczekiwanego amidu, o temperaturze topnienia 198-9°C.
Przykład XXX. N-(4-Hydroksyfenylo)-4-[7-(1-adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo]benzamid
a) N-(4-Acetoksyfenylo)-4-[7-(1 -adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo]bemamid
Do okrągłodennej kolby wprowadza się 970 mg (6,4 mmola) 4-acetoksyaniliny, 50 ml
THF i 990 pl (7 mmoli) trietyloaminy. Wkrapla się roztwór 3,2 g (6,4 mmola) chlorku kwasu 4-[7-(1-adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftyio] benzoesowego w THF i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu dwóch godzin. Środowisko reakcyjne wlewa się do wody i ekstrahuje octanem etylu, a fazę organiczną oddziela się przez dekantację, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymaną. pozostałość rozciera się w heptanie, odsącza i suszy. Otrzymuje się 3,15 g (81%) oczekiwanego produktu, o temperaturze topnienia 206-7°C.
b) N-(4-Hydroksyfenylo)-4-[7-(1-adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftyio]benzamid
Analogicznie jak w przykładzie I(d) z 3,15 g (5,2 mmola) N- ^-acetoksyfenylo)-© [7-(1-adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo]benzamidu, otrzymuje się 2,3 g (77%) N-(4-hydroksyfenylo)-4-[7-(1-adamaltyk>)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo]benzamidu, o temperaturze topnienia 231-3°C.
184 835
Przykład XXXI. 4-[7-(1-Adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo]benzoilopiperazyna
a) N-Benzylo-4-[7-(1-adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2- naftylojbenzoilopiperazyna
Analogicznie jak w przykładzie XXVII(b), przez reakcję 7,3 g (14,4 mmola) chlorku kwasu 4-[7-(1-Adamαntylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo]benzoesowego z 2,5 ml (14,4 mmola) 4-benzylopiperazyny, otrzymuje się 3 g (33%) oczekiwanego produktu, o temperaturze topnienia 176-7°C.
b) 4-[7-( 1 -adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-nfflylo] beizoollopiper^^ia
Do trójszyjnej kolby wprowadza się 500 mg (0,8 mmola) powyższego amidu i 20 ml metanolu. Dodaje się 900 mg Pd/C (10%) i następnie 900 pl kwasu mrówkowego i miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu trzech godzin. Katalizator odsącza się, przesącz wlewa do wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu i ekstrahuje się octanem etylu, a fazę organiczną oddziela się przez dekantację, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i metanolu (80/20). Otrzmuje się 310 mg (72%) oczekiwanego produktu, o temperaturze topnienia 177-8°C.
Przykład XXXII. 4-[7-(1-Adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo]benzoesan propylu
Do trójszyjnej kolby wprowadza się w strumieniu azotu 3 g (6,1 mmola) kwasu 4-[7-(1-adamantyło)-6-metoksyetoksymetoksy-2-nafty ^benzoesowego i 100 ml DMF. Dodaje się małymi porcjami 200 mg (6,7 mmola) wodorku sodu (80% w oleju) i miesza się do momentu zaprzestania wydzielania się gazu. Następnie dodaje się 500 pl (6,1 mmola) jodopropanu i miesza się przez jedną godzinę. Środowisko reakcyjne wlewa się do wody i ekstrahuje octanem etylu, a fazę organiczną oddziela się przez dekantację, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę heptanu i octanu etylu (80/20). Otrzymuje się 1 g (33%) estru propylowego, o temperaturze topnienia 121-2°C.
Przykład XXXIII. 4-[7-(1-Adαmαntylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo] benzoesan heksylu
Analogicznie jak w przykładzie XXXII, przez reakcję 1,35 g (2,8 mmola) kwasu 4-[7-(1-adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo]benzoesowego z 800 pl (5,6 mmola) jodoheksanu, otrzymuje się 980 mg (62%) estru heksylowego, o temperaturze topnienia 73-4°C.
Przykład XXXIV. Kwas N-[[4-[7-(1-adamantylo)-6-metoksyetoksym.etoksy-2-naftylo]benzoilo] ] glutaminowy (a) N-[[4-[7-(1 - Adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo]benzoi lo] ] glutamini an dietylu
Do okrągłodennej kolby wprowadza się 1,93 g (7,8 mmola) chlorowodorku L-glutaminianu dietylu, 1,13 g (9,24 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny i 100 ml THF. Wkrapla się roztwór 3,59 g (7,1 mmola) chlorku kwasu 4-[7-(1-adamantyło)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo]benzoesowego w THF i miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Środowisko reakcyjne wlewa się do wody i ekstrahuje octanem etylu, a fazę organiczną oddziela się przez dekantację, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzmaną pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent mieszaninę heptanu i octanu etylu (70/30). Uzyskuje się 2,8 g (58%) oczekiwanego produktu w postaci oleju.
b) Kwas N-^[[4-[7-(1-adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo]benzoilo]]ilhtti^m^j^nowy
Analogicznie jak w przykładzie I(d) z 2,7 g (4,2 mmola) powyższego diestru, otrzymuje się 1,45 g (56%) kwasu N-[[4-[7-(1-adam£mtylo)-6-metolkyetoksymetoksyl2-nafylolbbmolio]]glutaminowego, o temperaturze topnienia 137-8°C.
184 835
Przykład XXXV. Kwas 4-[7-(1-adamantylo)-6-metoksyheksyloksy-2-naOylo]bfnzoesowy
a) 4- [7- 11-Adimiantylo) -6-meioksyheksyioksy-2-noftyioibenzoeaan metylu
Analogicznie jak w przykładzie XII(a) przez reakcję 870 mg (1,7 mmola) 4-[7-(1-adamantylo)-6-hydroksyheksyloksy-2-naftylo] benzoesanu metylu ze 160 μΐ (1,7 mmola) siarczanu dimetylu, otrzymuje się 100 mg (14%) oczekiwanego produktu, o temperaturze topnienia 141-3°C.
b) Kwas 4-[7-(1-adamannyloi-6-metoksyheksyloksy-2-naOylo]benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie I(d), z 95 mg (0,18 mmola) powyższego estru, otrzymuje się 61 mg (66%) oczekiwanego kwasu, o temperaturze topnienia 267-9°C.
Przykład XXXVI. Kwas 4-[7-(1-adamantylo)-6-metoksymf-oksypropylo-2-naftylo^enzoesowy
a) 4-[7-(1-Adamantylo)-6-mftoksymetoksyμroμylo-2-naftylo] benzoesan metylu
Do okrągłodennej kolby wprowadza się 541 mg (1,2 mmola) 4-[7-(1-adamantylo)-6-hydroksyμropylo-2-naOtylo]bfnzoesanu metylu 1 5 ml dimftoksymf-anu i dodaje się 5 kropli jodku trimetylosilanu. Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin, środowisko reakcyjne wlewa się do wody i ekstrahuje eterem etylowym, a fazę orgamczną oddziela się przez dekantację, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i heptanu (70//^0) . Uzyskuje się 355 mg (59%) oczekiwanego produktu, o temperaturze topnienia 137-8°C. b) Kwas 4-[7-(1-adamantylo)-6-me-oksyme-oksyμroμylo-2-naftylo]benzofSOwy.
Analogicznie jak w przykładzie 1(d), z 345 mg (0,69 mmola) powyższego estru, otrzymuje się 280 mg (83%) oczekiwanego kwasu, o temperaturze topnienia 237-8°C.
Przykład XXXVII. Kwas 4-[7-(1-adamantylo)-6-meΐoksyme-oksyetylo-2-naf-ylo]benzoesowy (a) 4-[7-( 1 - Adam anltyło)-6-metoksymetoksyetylo-2-naftyio]benxoeaanl metyhi
Analogicznie jak w przykładzie XL(a), z 200 mg (0,47 mmola) 4-[7-(1-adamantylo)-6-hydroksyetylo-2-nafitylo]benzoesanu metylu, otrzymuje się 156 mg (68%) oczekiwanego produktu, o temperaturze topnienia 145-6°C.
b) Kwas 4-[7-(1-adamannylo)-6-metokssy'netoksyetylo-2-naftylo]benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie I(d), ze 149 mg (0,3 mmola) powyższego estru, otrzymuje się 101 mg (70%) oczekiwanego kwasu, o temperaturze topnienia 225-7°C.
Przykład XXXVIII. Antagonistyczną aktywność związków o wzorze 1 ocenia się w teście różnicowania komórek F9 złośliwego potworniaka zarodkowego u myszy (Cancer Research 43, str.5268,1983).
Związki te, testowane przy stężeniu 10- M, są nieaktywne jako agoniści w tym teście i częściowo lub całkowicie hamują wpływ retinoidu, będącego agonistą, na morfologię i wydzielanie aktywatora plazminogenu według następującego protokołu. Komórki F9 wysiewa się w 12-studzienkowych płytkach i związki testuje się przy stężeniu od 10'9 do 10'5 M w obecności kwasu alltransretmowego lub syntetycznego retinoidu będącego agonistą (związek A):
10'8 M kwasu 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyloaminomftylo)bfnzoesowego (BASF). Po trzech dniach inkubacji, przeprowadza się obserwacje morfologiczne i określa się stężenie testowanego związku (IC50), które w 50% hamuje wpływ agonisty na wydzielanie aktywatora plazminogenu.
184 835
Przykład nr Antagonista wobec związku A (10 nM) Test różnicowania komórek F9 IC^nM)
I 5
III 2
V 180
VI 500
XIV 250
XX 100
XXXV 450
Przykład XXXIX. W tym przykładzie, przedstawiono różne konkretne preparaty na bazie związków określonych w pokładach.
A - Preparaty do podywynia drogą doustną
a) Tabletka 0,2 g
- Związek wytworzony w przykładzie VI 0,001 g
- Skrobia 0,114 g
- Fosforan diwapniowy 0,020 g
- Krzemionka 0,020 g
- Laktoza - 0,030 g
- Talk 0,010 g
- Stearynian magnezu 0,005 g
b) Zawiesina do picia w fiolkach 5ml
- Związek wytworzony w przykładzie V 0,001 g
- Glicerol 0,^(^0 g
- Sorbitol 70% 0,550 g
- Sacha^nian sodowy 0,010 g
- p-Hydroksybenzoesyr metylu 0,040 g
- Środek smakowo-zapachowy q.s.
- Woda oczyszczona q.s.ad 5 m5
c) Tabletka 0,8 g
- Związek z przykładu II 0,550 g
- Skrobia uprzednio zżylatżnizowyna 0,100 g
- Celuloza mikrokrystaliczna 0,,15 g
- Laktoza 0,075 g
- Stearynian magnezu 0,000 g
d) Zawiesina do picia w fiolkach 10 ml
- Związek z przykładu IV 0,200 g
- Glicerol 10O0g
- Sorbitol 70% 1,000g
- Sacharynian sodu 0,010 g
- k-Hżdroksżbenzoysyn metylu 0,080 g
- Środek smykowo-zykachowy Q-s
- Woda oczyszczona q.s.ad 10 ml
B - Preparaty do stosowania miejscowego
a) Maść
- Związek z przykładu VI 0,020 g
- Mirystynian izopropylu 817(0 g
- Olej wazelinowy płynny 9,^(^0 g
184 835
- Krzemionka
(„Aerosil 200” sprzedawana przez firmę Degussa) 9,180 g
b) Maść V
- Związek z przykładu II 0,300 g
- Wazelina farmakopealna q.s.ad 100 g
c) Krem niejonowy woda-w-oleju
- Związek z przykładu VII 0,100 g
- Mieszanina zemulgowanych alkoholiz lanoliny
oraz wosków i olejów „Eucerineanhydre”
sprzedawana przez firmę BDF) 39,900 g
- p-hydroksybenzoesan metylu 0,075 g
- p-hydroksybenzoesan propylu 0,075 g
- Woda wyjałowiona demineralizowana q.s.ad 100 g
d) Lotion
- Związek z przykładu VIII 0,100 g
- Glikol polietylenowy (PEG 400) 69,900 g
- Etanol 95% 30,000 g
e) Maść hydrofobowa
- Związek z przykładu X 0,300 g
- Mirystynian izopropylu 36,400 g
- Olej silikonowy „Rhodorsil 47 V 300”
sprzedawany przez firmę Rhóne-Poulenc) 36,400 g
- Wosk pszczeli 13,600 g
- Olej silikonowy („Abil 300,000 est”
sprzedawany przez firmę Goldschmidt) q.s.ad 100 g
f) Krem niejonowy olej-w-wodzie
- Związek z przykładu V 1,000 g
- Alkohol cetylowy 4,000 g
- Monostearynian glicerolu 2,500 g
- Stearynian PEG 50 2,500 g
- Masło z karity 9,200 g
- Glikol propylenowy 2,000 g
- p-hydroksybenzoesan metylu 0,075 g
- p-hydroksybenzoesan propylu 0,075 g
- Woda wyjałowiona demineralizowana q.s.ad 100 g
184 835
X
WZÓR 2
X
Schemat 1
184 835
CM
-ί—» (O
Ε ω
JZ o
V)
184 835
WZÓR 5 WZÓR 6
\ /
N
I
R
WZÓR 9
Dsrαrtαmsaf Wydawnictw UP RP. Nakład 60 ngz. Cnna 4,00 zł.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja kosmetyczna i/lub farmaceutyczna przeznaczona do leczenia zaburzeń lub schorzeń związanych z przeregulowaniem receptorów RAR i/lub hiperwitaminozą A, znamienna tym, że jako czynnik aktywny zawiera skuteczną ilość związku typu retinoidów o ogólnym wzorze 1, w którym
    Rj oznacza grupę -CO-R4, przy czym R4 ma znaczenie podane poniżej,
    Ar oznacza grupę o wzorze 5, 6 lub 8, przy czym R5 ma znaczenie podane niżej,
    R_2 oznacza a) grupę - (O)n-(CH2)p-H, lub grupę
    -(O)n-(CH2)q-R7, przy czym, R7, n, p, q, mają znaczenia podane niżej i przyjmuje się, że
    R4 oznacza a) atom wodoru, b) grupę o wzorze 9 i c) grupę -ORg, przy czym R', R i Rg mają znaczenia podane niżej,
    R5 oznacza atom wodoru, fluorowca, grupę hydroksylową,
    R7 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony przez co najmniej jeden atom fluorowca lub grupę -COR4,
    Rg oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy prostolańcuchowy lub rozgałęziony o 1-20 atomach węgla,
    R' i R jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru, lub resztę kwasu glutaminowego albo też wzięte razem tworzą rodnik morfolinylowy lub piperydyłowy lub piperazynylowy, n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 1 włącznie, p oznacza liczbę całkowitą od 6 do 12 włącznie, q oznacza liczbę całkowitą od 0 do 8 włącznie, jak również jego soli i analogów chiralnych.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze 1 występujący w postaci soli metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych lub też cynku albo aminy organicznej .
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2,. znamienna tym, że zawiera związek o wzorze 1, w którym rodniki alkilowe prostołańcuchowe lub rozgałęzione, o 1-20 atomach węgla, wybrane są z grupy obejmującej rodnik metylowy, etylowy, propylowy, 2- etyloheksylowy, oktylowy, dodecylowy, heksadecylowy i oktadecylowy.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze 1, w którym atomy fluorowców wybrane są z grupy utworzonej przez fluor, chlor i brom.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek wybrany z grupy obejmującej:
    Kwas 2-hydroksy-4- [7-(1-adamantylo) - 6 -benzyloksy-2-naftylo]benzoesowy,
    Kwas 2 -hydroksy-4- [7-(1-adamantylo) -6-heksyloksy-2-naftylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[7-( 1 -adamantylo)-6-mftoksyetoksymftoksy-2-naftylo]bfnzoesowy,
    Kwas 5-[7-( 1 -adamantylo)-6-benzyloksy-2-naflydo]-2ttiofnnokarboksylovy/,
    Kwas 4-[7-(1 -adamantylo)-6-benzyloksy-2-naftylo]b enzo
    Kwas 4-[7-(1 -adamantylo)-6-benzyloksykarbonylo-2-naftylo]benzoesowy,
    Kwas 2-hydroksy-4-[7-( 1 -adamantylo)-6-(4·-f'luorobfnzylo)oksy-2-naftylo]benzoesowy,
    Kwas 6-[7-(1-adaman-ylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo]ntkotynowy,
    Kwas 4-[7-(1-adaman-ylo)-6-heptyloksy-2-naftylo]benzoesowy,
    Kwas 2-hydroksy-4-[7-(1 -adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo]benzoesowy,
    Kwas 2-chloro-4-[7-(1-adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-na0tylo]bfnzofsowy,
    Kwas 4-[7-(1-adaman-ylo)-6-hydroksyheksyloksy-2-na0tylo]benzoesowy,
    184 835
    Kwas 4-[7-(1-adamantylo)-6-hydroksypropylo-2-naftylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[7-(1 -ddmnanty-o2-2-hddeoksyokty-oSssy-2tnafty-b]banpnoeowy,
    Kwas 4-[7-(1-adamantylo)-6-hhd.roksynfyip-2-aaafhlp] bnazessews,
    Kwas 4-[7-(1nαdamantylo)-6-hydroksyhepryloksy-2-nafrylo]benzoespwy
    Kwas 4-[7-(1-adamaafhlp)-6-hydrpkohynafhlpksh-2-aaffylpjbeazpesowy,
    Kwas 4-[7-( 1 -ad£^maafylp)-6-(4-morfoli ao)etyloksy-2-naftylo]beazoesowy,
    Kwas 4-[7-(1-αdamara:ylo)-6-(1-yiynrydyno)etyloksy-2-nαftylo]bnnzonspwh,
    Kwas 4-[7-( 1 -adamαnfylp)-6-karbαmpilornnfhloSsh-2-naftylo]bnnzpesoosy,
    Kwas 4-[7-(1nαdαmantylo)-6-nfoSshSαrbonylopentyloksy-2-naftylo]benzonoowy,
    Kwas 4-[7-(1-adαmantylo)-6-ntoSshkαrbonylobulytoksy-2-naftylo]benzonopwh,
    Kwas 4-[7-(1-adamantylo)-6-karboks;hrentytoksy-2-naa:ylo]bnazpsoowh,
    Kwas 4-[7-(1nαdαmantylo)-6-kαrboksybulyk)ksy-2-naatylo]bnnzpnspwh,
    4- [7-(1 -Adαmanfylp)-6-mnfpkohnfokshmntokoy-2-nαffhlo]bsnznnρmnfanol,
    4-[7-(1-Adamantfslo)-6-mnfpkshntokohmnfρksh-2-nafthlo]bsnzaldnhhd,
    Mpraplid kwasu 4-[7-( 1 -adamαnfhlo)-6-mntokoyntokshmntoksy-2nnαffylp]bnnzpsopwego ,
    N-style-4-[7-(1-αdαmαntylo)-6-mntoksyntoksymntokoh-2-nαffhlo]bnnzαmid,
    4-[7-( 1 - Adamanty-o)-6-me-oksye-oksyme-oksy-2tnafSy-b]banzamid,
    N-(4-Hydroksyfenylo)-4-[7-(1-αdamantylo)-6-metoksy-etoksymetoksy-2-αflylp]bnnzαmid
    4-[7-(1-Adαmαatylo)-6-mntokohntoksymntoksy-2-naftslp]bnnzoiloyiynrαzhna,
    4-[7-(1 - Adamanfhlp)-6-metpksyetoksymetokoy-2-naftylo]benzoesan propylu,
    4-[7-( 1 -Adαmαnfhlp)-6-mntoSshnfoSohmnfpksy-2-naffylo]bnnzpnsan. hnksylu,
    Kwa; N-[[4-[7-(1-adamantylo)-6-mntokohnfokohmnfokshn2-narfhlp]bsnzρilo]]glutarainowh,
    Kwas 4-[7-(1 -αdαmantylo)-6-mntoksyheksyloksy-2-nαftylp]bsnzpnopwh,
    Kwas 4-[7-( 1 -adamanfhlp)-6-metpkshmstokshyrpyhlρ-2-nafthlp]bnnzonsoo/y,
    Kwas 4-[7-(1nαdαmantylo)-6-mntoksymetoksyetylo-2-naffylo]bnnzonspwh.
  6. 6. Komyozhcja według zastrz. 1, znamienna tym, żn zawiera związek p wzprzn 1, w którym R pznacza gruyę -CO-R4, R2 pznacza gruyę - (Oty^CH^-H, lub -(O)t-(CH-)q-R7, Ar pznacza gruyę p wzprzn 5 lub 6.
  7. 7. Komypzhcja wndług zastrz. 1, albp 2, znaminnna tym, żn w przypadku, gdy yrznznaczpna jnst dp ofosowania minjscpwngp lub doρcznsgp, zawinra związnk p wzprzn 1 w itości 0,001-5% wagpwych w odninsinniu dp całkowitsgp ciężaru kpmypzycji.
  8. 8. Związki tyyu retinoidów p wzprzn 1, w którym
    R, pznacza
    i) gruyę -CH-OH, ii) grupę-O-R3, iii) gruyę -CO-R4, yrzy czym R3 i R4 mają znacznnia ypdann yoniżej,
    Ar oznacza gruyę p wzprzn 5 albp 6, yrzy czym R5 ma znacznnin podann niżnj
    R2 pznacza rodnik pplinfnrowh zawinrający dwa atomy tlnnu i 3-5 atomów węgla, yrzy czym rodnik tnn ypsiada węginl w ppzhcji a w stosunku dp węgla znajdującegp się w yozycji 6 rodnika nαftylowngp
    Rj pznacza atom wpdpru, gruyę - (CH-) 2- (CO) n-R8 - przy czym
    Rg, praz n mają znacznnia ypdann niżnj,
    R. pznacza 4
    a) atom wpdoru,
    b) gruyę p wzorzn 9 i
    c) gruyę -OR9, yrzy czym R', R i Rg mają znacznnia ppdann niżnj,
    R5 oznacza atom wpdpru, fluprowca, gruyę hydroksytową,
    Rg oznacza rpdnik mprfplmhlpwh lub yiynrydylpwh,
    R9 oznacza atom wpdpru, rpdnik alkitowy yrostołańcuchpwy lub rozgałęzipny p 1-20 atomach węgla,
    R' i R jndnakown lub różnn pznaczają atom wpdpru lub resztę kwasu glutaminowngp, albp też wzięto raznm twprzą rpdnik mprfolmylpwh lub yirsrydylowy lub yiynrazhnhlpwy,
    184 835 n oznacza 0,1 jak również jego sole i analogi chiralne.
  9. 9. Związek wedhik westrz. 8, znamienny tjen, że jest wybranyspośród kwasu 4-[7-(l -4damantt^lo)-^<^-^^^t«^l^^S^^^t^<3o^^Z^I^1^c^I^2/l<o^:2-^:naftt^lo]bt^i^:^(^<3Sowego i kwasu 4-[7-(1-adamantylo)-6-metok(żmetok(żetżlo-2-naftżlo]Penzoe(owego.
PL96314046A 1995-05-03 1996-04-30 Kompozycja kosmetyczna i/lub farmaceutyczna oraz nowe związki typu retinoidów PL184835B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9505279A FR2733684B1 (fr) 1995-05-03 1995-05-03 Utilisation de retinoides dans une composition cosmetique ou pour la fabrication d'une composition pharmaceutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL314046A1 PL314046A1 (en) 1996-11-12
PL184835B1 true PL184835B1 (pl) 2002-12-31

Family

ID=9478657

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96314046A PL184835B1 (pl) 1995-05-03 1996-04-30 Kompozycja kosmetyczna i/lub farmaceutyczna oraz nowe związki typu retinoidów

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5952382A (pl)
EP (1) EP0740937A3 (pl)
JP (1) JP2968205B2 (pl)
KR (1) KR960040357A (pl)
AR (1) AR003947A1 (pl)
AU (1) AU691105B2 (pl)
BR (1) BR9601630A (pl)
CA (1) CA2175643C (pl)
FR (1) FR2733684B1 (pl)
HU (1) HU220240B (pl)
IL (1) IL118076A (pl)
NO (1) NO961742L (pl)
NZ (1) NZ286444A (pl)
PL (1) PL184835B1 (pl)
RU (1) RU2157361C2 (pl)
ZA (1) ZA963413B (pl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5019335A (en) * 1989-07-10 1991-05-28 Daniel Davitz Gold colored metal alloy
FR2733684B1 (fr) 1995-05-03 1997-05-30 Cird Galderma Utilisation de retinoides dans une composition cosmetique ou pour la fabrication d'une composition pharmaceutique
FR2738745B1 (fr) * 1995-09-15 1997-10-24 Cird Galderma Nouvelles compositions a base d'un melange synergetique entre au moins un ligand de vdr et un retinoide, et leurs utilisations
FR2755011B1 (fr) 1996-10-31 1998-11-20 Cird Galderma Utilisation des inhibiteurs de l'activite de l'acide retinoique pour traiter les peaux sensibles et/ou les dommages aigus induits par les rayonnements u.v.
DE19646392A1 (de) * 1996-11-11 1998-05-14 Lohmann Therapie Syst Lts Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht
FR2759292B1 (fr) * 1997-02-10 2000-08-11 Cird Galderma Utilisation de retinoides en tant qu'agents induisant la pigmentation
BR9814957A (pt) * 1997-11-12 2000-10-03 Hoffmann La Roche Tratamento de doenças imune mediadas por célula auxiliar "t" tipo 2 com antagonistas retinóides
FR2776511B1 (fr) * 1998-03-31 2001-05-11 Galderma Rech Dermatologique Utilisation dans ou pour la preparation d'une composition d'au moins un inhibiteur de l'activite de l'acide retinoique
JP2002539185A (ja) * 1999-03-16 2002-11-19 グラクソ グループ リミテッド 核内受容体アリール化化合物
US6436993B1 (en) * 1999-07-13 2002-08-20 The Salk Institute For Biological Studies Use of RAR antagonists as modulators of hormone mediated processes
FR2804323B1 (fr) * 2000-01-31 2006-07-07 Galderma Res & Dev Utilisation de composes de type retinoides en tant qu'agents anti-bacteriens
MXPA04002397A (es) 2001-09-14 2004-12-02 Methylgene Inc Inhibidores de histona deacetilasa.
US7153889B2 (en) 2002-11-12 2006-12-26 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
US20050256118A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-17 Altenbach Robert J Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
US7145005B2 (en) * 2004-05-12 2006-12-05 Abbott Laboratories 2-(6-{2-[(2R)-2-Methyl-1-pyrrolidin-1-yl]-ethyl}-2-naphthalen-2-yl)-2H-pyridazin-3-one salts and their preparation
US20050256309A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-17 Altenbach Robert J Tri-and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands
US7205316B2 (en) * 2004-05-12 2007-04-17 Abbott Laboratories Tri- and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands
US7098222B2 (en) * 2004-05-12 2006-08-29 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
US7186749B2 (en) * 2004-08-23 2007-03-06 Wyeth Pyrrolo-naphthyl acids and methods for using them
RU2007106869A (ru) 2004-08-23 2008-09-27 Вайет (Us) Тиазол-нафтиловые кислоты как ингибиторы ингибитора активации плазминогена-1
WO2006023865A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Oxazolo-naphthyl acids as plaminogen activator inhibtor type-1 (pai-1) modulators useful in the treatment of thrombosis and cardiovascular diseases
US20080234229A1 (en) * 2005-08-18 2008-09-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer, Metabolic Diseases and Skin Disorders
WO2007028104A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders
JP2008024631A (ja) * 2006-07-20 2008-02-07 Kao Corp 皮膚外用剤
FR2909000B1 (fr) * 2006-11-28 2009-02-06 Galderma Res & Dev S N C Snc Compositions comprenant du peroxyde de benzoyle, au moins un derive de l'acide naphtoique et au moins un compose de type polymeres de polyurethane ou des derives de celui-ci, et leurs utilisations.
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
AU2011227202A1 (en) * 2010-03-17 2012-10-04 Arbonne International Llc Oral supplement

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU86022A1 (fr) * 1985-07-25 1987-02-04 Cird Derives aromatiques polycyliques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique
FR2649976B1 (fr) * 1989-07-20 1991-09-27 Cird Nouveau compose marque au tritium, sa preparation et son application notamment dans le reperage des recepteurs nucleaires des retinoides
BR9307528A (pt) * 1992-11-25 1999-08-31 Jolla Cancer Research Foudatio Processo para inspecionar subst‰ncia quanto à capacidade de afetar a formação de homodìmero em receptor de retinóide x, processo para inspecionar subst‰ncia quanto à capacidade de induzir seletivamente a formação de heterodìmero em receptor de retinóide x, processo para inspecionar subst‰ncia quanto à capacidade de afetar a capacidade de um homodìmero, em um receptor de retinóide x, se ligar ao dna, processo para inspecionar um elemento de resposta quanto à capacidade de se ligar a um homodìmero em receptor de retinóide x, homodìmero em receptor de retinóide x, composto aromático bicìclico, processo para inibir atividade de heterodìmero em receptor de retinóide x, processo para promover transcrição de um gene ativado por homodìmero em receptor de retinóide em uma célula, processo para inibir atividade de homodìmero em receptor de retinóide x, processo para determinar maior probabilidade de patologia, processo para tratar patologia, processo para ativar seletivamente formação de homodìmero em receptor de retinóide x em uma célula, processo para promover a formação de homodìmero em receptor de retinóide x em uma célula, composição farmacêutica, processo para modular expressão de gene, e processo para tratar paciente
FR2699077B1 (fr) 1992-12-16 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes.
FR2713640B1 (fr) * 1993-12-15 1996-01-05 Cird Galderma Nouveaux composés aromatiques polycycliques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
FR2719044B1 (fr) * 1994-04-26 1996-05-31 Cird Galderma Nouveaux composés bi-aromatiques acétylénés à groupement adamantyle, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
FR2733684B1 (fr) 1995-05-03 1997-05-30 Cird Galderma Utilisation de retinoides dans une composition cosmetique ou pour la fabrication d'une composition pharmaceutique
FR2755011B1 (fr) 1996-10-31 1998-11-20 Cird Galderma Utilisation des inhibiteurs de l'activite de l'acide retinoique pour traiter les peaux sensibles et/ou les dommages aigus induits par les rayonnements u.v.

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9601161A2 (en) 1997-05-28
RU2157361C2 (ru) 2000-10-10
NZ286444A (en) 2001-03-30
AU5196496A (en) 1996-12-19
CA2175643A1 (fr) 1996-11-04
US6225328B1 (en) 2001-05-01
FR2733684A1 (fr) 1996-11-08
PL314046A1 (en) 1996-11-12
US5952382A (en) 1999-09-14
EP0740937A3 (fr) 1997-08-06
FR2733684B1 (fr) 1997-05-30
KR960040357A (ko) 1996-12-17
JP2968205B2 (ja) 1999-10-25
IL118076A0 (en) 1996-08-04
HU220240B (hu) 2001-11-28
HUP9601161A3 (en) 1997-06-30
ZA963413B (en) 1996-11-06
HU9601161D0 (en) 1996-06-28
BR9601630A (pt) 1998-03-31
CA2175643C (fr) 2001-07-10
AR003947A1 (es) 1998-09-30
EP0740937A2 (fr) 1996-11-06
NO961742L (no) 1996-11-04
NO961742D0 (no) 1996-04-30
IL118076A (en) 2001-09-13
JPH0920655A (ja) 1997-01-21
AU691105B2 (en) 1998-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL184835B1 (pl) Kompozycja kosmetyczna i/lub farmaceutyczna oraz nowe związki typu retinoidów
JP2962699B2 (ja) アダマンチル基を含むスチルベン化合物、それを含む組成物、およびそれらの使用方法
DK171347B1 (da) Derivater af naphthalen, som ud over et naphthalenringsystem indeholder et indan- eller 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-ringsystem, deres fremstilling, farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater
JP3233451B2 (ja) イミンから誘導される芳香族化合物、その製造法及びそれを含有する化粧料組成物
PL185512B1 (pl) Bicykliczne związki aromatyczne, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne zawierające te związki oraz ich zastosowania
JP2006056903A (ja) 芳香族基又は複素環式芳香族基で置換されたビフェニル誘導体、それを含む医薬組成物及び化粧品組成物
RU2125554C1 (ru) Би-ароматические ацетиленовые соединения с группой адамантила, фармацевтическая и косметическая композиции на их основе
US20060014803A1 (en) Diarylselenide compounds and their use in human or veterinary medicine and in cosmetics
ES2317076T3 (es) Derivados bifenilicos utiles como ligandos que activan receptores rar, procedimiento para prepararlos y su utilizacion en medicina humana y en cosmeticos.
US5702710A (en) Dibenzofuran compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
JP2904713B2 (ja) 新規な多環式芳香族化合物、これらを含む調剤用および化粧用組成物並びにこれらの用途
JPH11507960A (ja) 二環式芳香族化合物、これらを含有する組成物及びその使用
JP2957123B2 (ja) アミド由来のビアロマティック化合物、これを含有する製薬及び化粧品組成物及びその使用
US5332856A (en) Bi-aromatic esters, a process for their preparation and their use in human or veterinary medicine and in cosmetic compositions
JP2664660B2 (ja) 新規な芳香族ジベンゾフラン誘導体類およびそれらを含有する製薬用および化粧品用組成物
JP2006511443A (ja) Ｒａｒ受容体の阻害剤である新規のリガンド、その調製方法およびヒト用の医薬品および化粧品におけるその使用
US5084579A (en) Benzofuran compounds
CA2545112C (en) Novel ligands that are activators of the rar receptors, use in human medicine and in cosmetics
KR20050024302A (ko) Ｒａｒ 수용체의 저해제인 신규 리간드, 이의 제조 방법및 인간 의약품 및 화장품에 있어서의 그 용도
MXPA97010466A (en) Esthylene compounds containing an adamantile group, compositions that contain them and their u

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070430