JP3233451B2 - イミンから誘導される芳香族化合物、その製造法及びそれを含有する化粧料組成物 - Google Patents

イミンから誘導される芳香族化合物、その製造法及びそれを含有する化粧料組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な芳香族化合物、そ
の製造法及び化粧料組成物としてのその使用に関する。
【０００２】これらの新規な化合物は、角化疾患（分化
−増殖）及び皮膚疾患に関連する皮膚病又は炎症及び／
又は免疫−アレルギー成分を有する他の皮膚病及び結合
組織の変性病の局所的及び全身的処置に有用に使用され
る。これらの化合物はまた抗腫瘍活性を有する。更に
は、これらの化合物は皮膚又は呼吸器のアトピーの処置
に及びリウマトイド乾癬の処置に使用できる。
【０００３】本発明の化合物は眼科分野で有用であり、
特に角膜病の処置に有用である。
【０００４】
【発明の開示】本発明の化合物は次式（I）： 〔式中R1は水素、−OH、−CH3、−CH2OH、又は−COR7を
表わし、但しＲ7は水素、−OH、−OR10又は であり、R10は1〜20個の炭素原子を有するアルキル又は
2〜20個の炭素原子を有するアルケニル基であり、r'及
びr"は各々個々に水素、低級アルキル、フェニル又はベ
ンジル基であり；R2及びR6は水素又はOHであり；R3及び
R5は４〜12個の炭素原子を有するα,α'−ジ置換アルキ
ル又は1−アダマンチル基を表わし；R4は水素又は１〜
６個の炭素原子を有するアルコキシ基を表わし；R3とR4
又はR4とR5は隣接するベンゼン環と一緒になって、２〜
６個のメチル基で置換された炭素原子数５個又は６個の
環を形成でき；Ｚは二価の基−CH=CR11−を表わし；R11
は水素又はOHを表わし、Ｘは次の基： よりなる基から選ばれ、但し R16及びR17は水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ
低級アルキル、フェニル又はベンジル基を表わし、R14
は低級アルキル基を表わし、R15は低級アルキル基を表
わし、但しＸが−CR13=N−（但しR13は水素である）を
表わす時にR3及びR5が同一である式（Ｉ）の化合物を除
く〕によって表わし得る。
【０００５】本発明はまた塩基並びに酸から形成したこ
れらの化合物の塩及び式（I）の化合物の光学異性体に
関する。
【０００６】本発明の化合物が塩基の添加により塩の形
で提供される時には、アルカリ金属又はアルカリ土類金
属の塩又は亜鉛又は有機アミンの塩が問題である。
【０００７】本発明の化合物が酸の添加により塩の形で
提供される時には、無機酸又は有機酸の添加により特に
塩酸、硫酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、ヘミコハク
酸、マレイン酸及びマンデル酸の添加により得られた化
粧上許容できる塩が問題である。
【０００８】低級アルキル基とは１〜６個の炭素原子を
有するアルキル基を意味し、メチル、エチル、イソプロ
ピル、ブチル及びｔ−ブチル基であるのが好ましい。
【０００９】１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基
とはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はブトキシ
基を意味するのが好ましい。
【００１０】４〜１２個の炭素原子を有するα,α'−ジ
置換アルキル基とは主としてｔ−ブチル、1,1−ジメチ
ルプロピル、1−メチル−1−エチルプロピル、1−メチ
ル−1−エチルヘキシル又は1,1−ジメチルデシル基を意
味する。
【００１１】２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基
とは主としてビニル、プロぺニル、２−メチルプロペニ
ル又はブテン−2−イル基を意味する。
【００１２】フルオロ低級アルキル基とは１〜６個の炭
素原子と３〜７個のフッ素原子とを有する基例えば−CF
3及び−C2F5を意味する。
【００１３】前記した式（Ｉ）の化合物のうち主たるも
のは次の化合物である： 1）4−(α−メチルアミノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ
−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデン
アミノ)安息香酸、 2）4−(α−アミノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5, 5,
8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデンアミノ)
安息香酸、 3）4−[5−(1−アダマンチル)−2−ヒドロキシ−4−メ
トキシベンジリデンアミノ］安息香酸、 4）4−[α−アミノ−3−(1−アダマンチル)−4−メトキ
シベンジリデンアミノ］安息香酸、 5）4−[α−メチルアミノ−3−(1−アダマンチル)−4−
メトキシベンジリデンアミノ］安息香酸の塩酸塩、 6）4−[α−メチルチオ−3−(1−アダマンチル)−4−メ
トキシベンジリデンアミノ］安息香酸、 7）4−[α−メトキシ−3−(1−アダマンチル)−4−メト
キシベンジリデンアミノ］安息香酸、 8）4−[3−(1−アダマンチル)−4−メトキシベンジリデ
ンアミノ］安息香酸メチル、 9）4−[3−(1−アダマンチル)−4−メトキシベンジリデ
ンアミノ］安息香酸、 10）4−[α−アミノ−3−t−ブチル−4−メトキシベン
ジリデンアミノ］安息香酸、 11）4−(α−アミノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5,
5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデンアミ
ノ)安息香酸メチル、 12）4−(α−アミノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5,
5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデンアミ
ノ)ベンジルアルコール、 13）4−(α−アミノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5,
5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデンアミ
ノ)トルエン、 14）4−(α−アミノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5,
5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデンアミ
ノ)ベンズアミド、 15）2−ヒドロキシ−4−(α−アミノ−5, 6, 7, 8−テ
トラヒドロ−5, 5, 8,8−テトラメチル−2−ナフチルメ
チリデンアミノ)安息香酸、 16）4−(α−クロロ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5,
5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチルイミノ)安
息香酸アリル、 17）4−(α−アニリノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5,
5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデンアミ
ノ)安息香酸、 18）4−(α−アニリノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5,
5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデンアミ
ノ)安息香酸の塩酸塩、 19）4−(α−ベンジルアミノ−5, 6, 7, 8−テトラヒド
ロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデ
ンアミノ)安息香酸、 20）4−(α−ジメチルアミノ−5, 6, 7, 8−テトラヒド
ロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデ
ンアミノ)安息香酸、 21）4−[N2−(5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5, 5, 8, 8
−テトラメチル−2−ナフチル)アミジノ］安息香酸、 22）4−[N1−フェニル−N2−(5, 6, 7, 8−テトラヒド
ロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチル)アミジ
ノ］安息香酸、 23）4−(α−アミノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5,
5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデンアミ
ノ)フェノールの塩酸塩、 24）4−(α−メチルイミノ−N−メチル−5, 6, 7, 8−
テトラヒドロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチ
ルメチルアミノ)安息香酸及び 25）4−[α−(2, 2, 2−トリフルオロエチル)アミノ−
5, 5, 7, 8−テトラヒドロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル
−2−ナフチルメチリデンアミノ)安息香酸。
【００１４】本発明はまた中間体の化合物として次式
（II）： 〔式中Ｗは次の基： よりなる群から選んだ基を表わし；Ｚ及びR2〜R6は式
（Ｉ）について前記したのと同じ意味を有し；R1はＷが
基（ｉ）又は基（ii）の何れかである時には式（Ｉ）に
ついて前記したのと同じ意味を有するか、あるいはR1は
Ｗが基（iii）又は基（iv）の何れかである時には基−C
OOCH2−CH=CH2を表わす〕の化合物に関する。
【００１５】本発明はまた前記式（Ｉ）の化合物の製造
方法に関する。
【００１６】ＸがＸ＝（ｉ）についてイミン結合を表わ
す時は、本発明の化合物は脱水剤例えば塩基性アルミナ
の存在下に塩化メチレンの如き無水溶剤中で、場合によ
っては置換したパラ−アミノアリルベンゾエートに対し
て置換ベンズアルデヒドを反応させることにより得られ
る。
【００１７】ＸがＸ＝（ii）についてイミン結合を表わ
す時は、本発明の化合物は前記と同じ条件下で、アリル
エステルの形で保護される酸基により置換された芳香族
アルデヒドに置換アニリンを反応させることにより得ら
れる。
【００１８】ＸがＸ＝（ｉ）についてイミデート、チオ
イミデート又はアミジン結合を表わす時は、本発明の化
合物は次の反応図式により製造される；
【００１９】第１の工程は無水媒質中で有機溶剤例えば
第３級アミン（ピリジン又はトリエチルアミン）を含有
するテトラヒドロフラン又は塩化メチレン中で賦活化形
の置換安息香酸例えば酸塩化物（1）又は混合した無水
物を場合により置換したパラ−アミノアリルベンゾエー
ト（2）と反応させることに在る。この反応は攪拌しな
がら室温で行なう。
【００２０】かくして得られたアミド（3）を塩化チオ
ニル、五塩化燐又はホスゲンの作用によりイミノクロラ
イド（4）に転化させる。
【００２１】テトラヒドロフラン又は塩化メチレンの如
き有機溶剤中で第３級アミン及び水素化アルカリの存在
下に化合物（4）をアミン、アルコール又はチオールと
反応させることにより、式（5）の化合物が得られる。
【００２２】ＸがＸ＝（ii）についてイミデート、チオ
イミデート又はアミジン結合を表わす時は、酸化合物の
製造は次の化合物（6）及び（7）； を原料として前記と同じ要領で行なう。
【００２３】エステルを遊離酸に転化するには、第２級
アミン又はジエチルマロネートのナトリウム塩の存在下
に又はアルカリ媒質中で好ましくはメタノール系ソーダ
溶液の存在下に触媒例えば或る遷移金属錯体例えばテト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウムにより前記の
４つの場合に行なうことができる。
【００２４】Ｘが式（iii）及び（iv）に対応するアミ
ジン結合を表わす時は、該化合物の合成は置換アニリン
を芳香族ニトリルと縮合させることにより慣用のピンナ
ー（Pinner）法により行なう。
【００２５】本発明の化合物は光及び酸素に対して良好
な安定性を示す。
【００２６】これらの化合物はマイス（F9）の胚子奇形
ガン腫細胞の分化に活性を示し（Cancer Research 43,
p. 5268, 1983）及び/又はマイスのTPAによる誘発後に
オルニチンデカルボキシラーゼの抑制試験に活性を示す
（Cancer Research 38, p 793〜801, 1978）。これらの
試験はそれぞれ分化及び増殖の領域で本発明化合物の活
性を示す。
【００２７】本発明の化合物は実際上次の処置領域で特
に適当である； （1）分化及び増殖を生起する角化疾患に関連する皮膚
病を処置することであり、主として普通の座瘡、面皰、
多形体、ノジュロカイスチック（nodulokystic）座瘡、
球状体、老人性座瘡、二次座瘡例えば太陽による、医薬
による又は職業上の座瘡を処置すること；
【００２８】（2）別形式の角化疾患、主として魚鱗
癬、魚鱗癬形疾患、ダリア（Darrier）病、白色体形（l
eucoplasiforms）、皮膚又は粘膜の苔癬を処置するこ
と；
【００２９】（3）炎症及び／又は免疫アレルギー成分
を有する角化疾患に関連する皮膚病を処置することであ
り、主として皮膚、粘膜又は爪に生起する全ての形式の
乾癬及び乾癬リウマチ又は皮膚のアトピー例えば湿疹又
は呼吸器のアトピー又は歯肉肥大を処置すること；本発
明化合物は何らの角化疾患を示さない或る炎症状態にも
使用できる；
【００３０】（4）良性又は悪性であるか、ウィルス起
源のものである全ての真皮又は上皮増殖を処置すること
であり、例え尋常のイボ、平面イボ及びイボ状の上皮異
形成、フロリド オーラル（florid oral）乳頭腫症を
処置することであり、増殖は主としてバソ（baso）上皮
腫及び細胞性の棘の場合には、紫外線によっても誘発し
得るものである；
【００３１】（5）疱疹状皮膚病及び膠原病の如き他の
皮膚疾患を処置すること；
【００３２】（6）或る眼病及び主として角膜病を処置
すること；
【００３３】（7）年令による又は光線で誘発される皮
膚の老化を回復又は防止するか又は色素沈着及び化学作
用の角化症を軽減すること；
【００３４】（8）局所又は全身のコルチコステロイド
によって誘発される上皮及び／又は真皮萎縮の瘢痕又は
何れか別形態の皮膚萎縮を防止又は治癒すること；
【００３５】（9）瘢痕化疾患又は線条皮を予防又は回
復すること；
【００３６】（10）座瘡の脂漏過剰又は単純脂漏の如き
皮脂機能の疾病を防除すること；
【００３７】（11）特に皮膚部位でのガン又は前ガン状
況を処置すること；及び
【００３８】（12）関節炎の如き炎症状態を処置するこ
と。
【００３９】本発明の化合物は一般に１回又は３回の投
薬で体重１Kg当り約0.01mg〜100mgの毎日の投与量で投
与される。
【００４０】投与は経腸、非経口、局所又は眼への投与
であり得る。経腸的に投与する時には、医薬は錠剤、ゲ
ルール（gelule）、糖剤、シロップ、懸濁物、溶液、粉
末、顆粒及び乳液の形で提供し得る。非経口的に投与す
る時には、医薬組成物は灌注又は注射用の溶液又は懸濁
液の形で提供できる。
【００４１】局所的に投与する時には、本発明の化合物
を主成分とする製薬組成物は皮膚及び粘膜の処置に意図
され、しかも軟膏、クリーム、ミルク、ポマード、粉
末、含浸パッド、溶液、ゲル、噴霧液、ローション又は
懸濁液の形で提供される。該組成物は微小球又は小球
（nanospheres）又はイオン系又は非イオン系又は重合
体系の脂質小のう又は重合体系の貼剤又はハイドロゲル
の形で提供でき、これらは放出を調節して徐放性とする
ことができる。
【００４２】これらの局所施用組成物は臨床の処方によ
り無水形として又は水性系として提供できる。
【００４３】眼に投与する時には、医薬組成物は主とし
て点眼剤である。
【００４４】これらの組成物は該組成物の全重量につい
て好ましくは0.001〜５重量％の量で前述した式（I）の
化合物の少なくとも１種又はその塩の１種を含有する。
【００４５】本発明による式（I）の化合物はまた化粧
分野においても応用され、特に身体及び毛髪の衛生にし
かも主として座瘡傾向を有する皮膚の処置に、毛髪の生
長に、毛髪の減少防止に、皮膚又は毛髪の油状外観を防
止するのに、日光の有害な作用から保護するのに又は生
理的に乾燥した皮膚の処置に応用される。
【００４６】かくして本発明は化粧上許容できる担体中
に式（I）の化合物の少なくとも１種又はその塩の１種
を含有する化粧料組成物も提供するものであり、該組成
物は主としてクリーム、ミルク、ローション、ゲル、微
小球又は小球又は脂質又は重合体状の小のう、石ケン又
はシャンプー組成物の形で提供される。
【００４７】化粧料組成物中の式（I）の化合物の濃度
は主として該組成物の全重量に基づいて0.001〜３重量
％の範囲にある。
【００４８】本発明の化粧料組成物はまた不活性な添加
剤あるいは化粧料上活性な添加剤さえ又はこれらの組合
せを含有でき、これらの添加剤は主として次の成分があ
る；
【００４９】湿潤剤；脱色剤例えばハイドロキノン、ア
ゼライン酸、カフェイン酸、コウジ酸；軟化剤；水和剤
例えばグリセロール、ＰＥＧ４００、チアモルホリノン
及びその誘導体又は尿素；抗脂漏剤又は抗座瘡剤例えば
S−カルボキシメチルシステイン、S−ベンジルシステア
ミン、それらの塩及びそれらの誘導体、チオキソロン又
は過酸化ベンゾイル；抗生物質例えばエリスロマイシン
及びそのエステル、ネオマイシン、クリンダマイシン及
びそのエステル及びテトラサイクリン；抗カビ剤例えば
ケトコナゾール又は4,5−ポリメチレン−3−イソチアゾ
リノン；毛髪の生長促進剤例えば“ミノキシジル（Mino
xidil）”（2,4−ジアミノ−6−ピペリジノ−ピリミジ
ン−3−オキシド）及びその誘導体、ジアゾキシド（Dia
zoxide）（7−クロロ−3−メチル−1, 2, 4−ベンゾチ
アジアジン−1,1−ジオキシド及びフェニルトイン（Phe
nyltoin）（5,5−ジフェニル−イミダゾリジン−2,4−
ジオン）；ステロイド系及び非ステロイド系抗炎症剤；
カロテノイド及び主としてβ−カロチン；抗乾癬剤例え
ばアントラリン及びその誘導体及び5, 8, 11, 14−エイ
コサテトライン酸及び5, 8, 11−エイコサイトリイン
酸、それらのエステル及びそれらのアミド；又は刺激防
止剤例えばα−ヒドロキシ酸の誘導体及び特にマンデル
酸の誘導体。
【００５０】本発明の組成物はまた芳香改良剤、防腐剤
例えばパラヒドロキシ安息香酸のエステル、安定剤、湿
分調節剤、pH調節剤、浸透圧改変剤、乳化剤、UV−A及
びUV−B濾光剤、酸化防止剤例えばα−トコフェロー
ル、ブチルヒドロキシアニソール及びブチルヒドロキシ
トルエンを含有できる。
【００５１】
【実施例】本発明の式（I）の活性化合物の製造例及び
該化合物を含有する組成物の例を以下の実施例により説
明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００５２】実施例１ 4−(α−メチルアミノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5,
5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデンアミ
ノ）安息香酸の製造 (a) 4−(5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5, 5, 8, 8−テ
トラメチル−2−ナフチルカルボキサミド）安息香酸ア
リルの製造 丸底フラスコに、4−アミノ安息香酸アリル2.6g（16ミ
リモル）とトリエチルアミン2.5ml（16ミリモル）とTHF
50mlとを入れた。5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5, 5,
8, 8−テトラメチル−2−ナフトイルクロリド4.3g（16
ミリモル）をTHF50mlに溶解した溶液を徐々に加え、混
合物を周囲温度で２時間攪拌した。得られた反応混合物
を水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層をデカン
テーションし、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発
させた。得られた残留物を、クロマトグラフィーによ
り、シリカカラムを用いてジクロロメタンとヘキサンの
60/40の混合物で溶出させることにより精製した。得ら
れた溶出液から溶媒を蒸発させた後に、融点148〜149℃
をもつ所望の標記エステル5.7gを得た。
【００５３】(b) 4−(α−クロロ−5, 6, 7, 8−テト
ラヒドロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメ
チルイミノ）安息香酸アリルの製造丸底フラスコに、実
施例１(a)で得た前記エステル3.9g（10ミリモル）と塩
化チオニル50mlとを入れた。この混合物を還流下で24時
間加熱し、次いで蒸発乾固した。所望の粗生成物4.4g
（収率100％）を得、これをそのまま以下の合成に用い
た。
【００５４】(c) 4−(α−メチルアミノ−5, 6, 7, 8
−テトラヒドロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフ
チルメチリデンアミノ）安息香酸アリルの製造丸底フラ
スコに、上記１(b)で得たイミノクロリド2.2g（0.05モ
ル）入れ、これを0℃に冷却しながらメチルアミン（40
％水溶液）50mlを徐々に加えた。混合物を周囲温度で１
時間攪拌した。得られた反応混合物を水に注加し、酢酸
エチルで抽出した。有機層をデカンテーションし、硫酸
マグネシウムで乾燥し、次いで、蒸発させた。得られた
残留物を、クロマトグラフィーにより、シリカカラムを
用いてジクロロメタンとエチルエーテルの90／10の混合
物で溶出させることにより精製した。得られた溶出液か
ら溶媒を蒸発させた後に、微黄色油状物1.6g（収率79
％）を得た。
【００５５】(d) 4−(α−メチルアミノ−5, 6, 7, 8
−テトラヒドロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフ
チルメチリデンアミノ)安息香酸の製造丸底フラスコ
に、上記１(c)で得たアリルエステル1.4g（3.4ミリモ
ル）とTHF50mlとを入れた。窒素雰囲気下で、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0）400mg
（0.35ミリモル）を加え、次いでモルホリン3ml（34ミ
リモル）を徐々に加えた。混合物を周囲温度で４時間攪
拌し、次いで得られた反応混合物を蒸発乾固した。得ら
れた残留物を水に溶解し、1N塩酸でpH−5に酸性化し
た。生成固体を濾過し、五酸化燐で乾燥した。この固体
をクロマトグラフィーにより、シリカカラムを用いてジ
クロロメタンとメタノールの80/20の混合物で溶出させ
ることにより精製した。融点164〜167℃（分解）をもつ
所望の標記の酸850mg（収率68％）を得た。
【００５６】実施例２ 4−(α−アミノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5, 5, 8,
8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデンアミノ)安息
香酸の製造 (a) 4−(α−アミノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5,
5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデンアミ
ノ)安息香酸アリルの製造 実施例１(c)と同様の方法で、実施例１(b)で得たイミノ
クロリド2.2g（0.05モル）とアンモニア（33％水溶液）
50mlとを反応させることにより、黄色油状物として所望
の標記アリルエステル1.8g（収率92％）を得た。
【００５７】(b) 4−(α−アミノ−5, 6, 7, 8−テト
ラヒドロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメ
チリデンアミノ）安息香酸の製造 実施例１(d)と同様の方法で、4−(α−アミノ−5, 6,
7, 8−テトラヒドロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−
ナフチルメチリデンアミノ）安息香酸アリル1.6g（4.1
ミリモル）から融点192〜195℃（分解）をもつ所望の標
記の酸710mg（収率51％）を得た。
【００５８】実施例３ 4−[5−(1−アダマンチル)−2−ヒドロキシ−4−メトキ
シベンジリデンアミノ］安息香酸の製造 (a) 2−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒドの
製造 丸底フラスコに、水素化ナトリウム（80％油中分散物）
6g（0.2モル）とDMF 50mlとを入れた。2,4−ジヒドロキ
シベンズアルデヒド27.6g（0.2モル）をDMF100mlに溶解
した溶液を徐々に加え、混合物をガスの発生が止むまで
攪拌した。次いで、沃化メチル12.5ml（0.2モル）を徐
々に加え、混合物を周囲温度で12時間攪拌した。得られ
た反応混合物を水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有
機層をデカンテーションし、硫酸マグネシウムで乾燥
し、次いで蒸発させた。得られた残留物を、クロマトグ
ラフィーにより、シリカカラムを用いてジクロロメタン
とヘキサンの70/30の混合物で溶出させることにより精
製した。得られた溶出液から溶媒を蒸発させた後に、融
点38〜40℃の所望の標記アルデヒド20.3g（収率68％）
を得た。
【００５９】(b) 5−(1−アダマンチル)−2−ヒドロキ
シ−4−メトキシベンズアルデヒドの製造 丸底フラスコに、実施例３(a)で得た前記アルデヒド10.
4g（68ミリモル）と、1−アダマンタノール10g（68ミリ
モル）と、ジクロロメタン300mlとを加えた。硫酸3.6ml
を徐々に加え、混合物を周囲温度で24時間攪拌した。得
られた反応混合物を水に注加し、ジクロロメタンで抽出
した。有機層をデカンテーションし、水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、次いで蒸発させた。得られた残留物
をエタノール中で粉砕し、次いで濾過した。得られた固
体を減圧乾燥した。融点191〜193℃の所望の標記アルデ
ヒド14.8g（収率76％）を得た。
【００６０】(c) 4−[5−(1−アダマンチル)−2−ヒド
ロキシ−4−メトキシ−ベンジリデンアミノ］安息香酸
の製造 丸底フラスコに、上記(b)で得たアルデヒド2.86g（0.01
モル）と、4−アミノ安息香酸1.37g（0.01モル）と、エ
タノール500mlとを入れた。ナトリウムメチラート540mg
（0.01モル）を加え、混合物を還流下で加熱し、次いで
エタノールを留去した。残留物を水に溶解し、クエン酸
を用いてpHを５に調整した。生成した固形物を濾過し、
水洗し、五酸化燐で乾燥した。得られた固体をエチルエ
ーテル50ml中で粉砕し、濾過した後に、融点333〜335℃
の所望の標記の酸2.9g（収率72％）を得た。
【００６１】実施例４ 4−[α−アミノ−3−(1−アダマンチル)−4−メトキシ
ベンジリデンアミノ］安息香酸の製造 (a) 4−[α−アミノ−3−(1−アダマンチル)−4−メト
キシベンズアミド］安息香酸アリルの製造 実施例１(a)と同様の方法で、4−アミノ安息香酸アリル
12.6g（71ミリモル）と3−(1−アダマンチル)−4−メト
キシ−ベンゾイルクロリド21.6g（71ミリモル）とから
融点191〜192℃の所望の標記アミノ32gを単離した。
【００６２】(b) 4−[α−クロロ−3−(1−アダマンチ
ル)−4−メトキシフェニルメチルイミノ］安息香酸アリ
ルの製造 上記(a)で得たアミド8.9g（19.2ミリモル）を用いて、
実施例1(b)に記載の方法に従って合成を行った。得られ
た粗生成物をエーテルで洗浄し、融点108〜110℃の4−
[α−クロロ−3−(1−アダマンチル)−4−メトキシフェ
ニルメチルイミノ］安息香酸アリル6.5g（収率73％）を
得た。
【００６３】(c) 4−[α−アミノ−3−(1−アダマンチ
ル)−4−メトキシベンジリデンアミノ］安息香酸アリル
の製造 実施例１(c)と同様の方法で、上記(b)で得たイミノクロ
リド5g（107ミリモル）とアンモニア（33％水溶液）10m
lとを反応させ、次いで得られた粗生成物をクロマトグ
ラフィーにより、シリカカラムを用いて酢酸エチルと石
油エーテルの40/60の混合物で溶出させることにより精
製した後に、融点173〜174℃の所望の化合物2.4g（収率
51％）を得た。
【００６４】(d) 4−[α−アミノ−3−(1−アダマンチ
ル)−4−メトキシベンジリデンアミノ］安息香酸の製造 実施例１(d)と同様の方法で、4−[α−アミノ−3−(1−
アダマンチル)−4−メトキシベンジリデンアミノ］安息
香酸アリル2g（4.5ミリモル）から融点263〜265℃の所
望の標記の酸950mg（収率52％）を得た。
【００６５】実施例５ 4−[α−メチルアミノ−3−(1−アダマンチル)−4−メ
トキシベンジリデンアミノ］安息香酸・塩酸塩の製造 (a) 4−[α−メチルアミノ−3−(1−アダマンチル)−4
−メトキシベンジリデンアミノ］安息香酸アリルの製造 実施例１(c)と同様の方法で、実施例４(b)で製造したイ
ミノクロリド3.8g（7.5ミリモル）とメチルアミン（10
％水溶液）10mlとを反応させ、次いでクロマトグラフィ
ーにより、シリカカラムを用いて酢酸エチルと石油エー
テルの40/60の混合物で溶出させることにより精製した
後に、融点77〜79℃の所望の化合物2.3g（収率67％）を
得た。
【００６６】(b) 4−[α−メチルアミノ−3−(1−アダ
マンチル)−4−メトキシベンジリデンアミノ］安息香酸
・塩酸塩の製造 丸底フラスコに、上記(a)で製造したアリルエステル2g
（4.4ミリモル）とTHF43mlとを入れた。窒素雰囲気下
で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
(0) 437mg（0.44ミリモル）を加え、次いでマロン酸ジ
エチル1.4g（8.8ミリモル）とTHF 30ml中の水素化ナト
リウム（80％油中分散物）262mg（8.8ミリモル）とから
調製した塩基8.8ミリモルを徐々に加えた。混合物を周
囲温度で２時間攪拌し、得られた反応混合物を1N塩酸20
mlを用いて酸性化した。生成した沈殿を濾過し、エーテ
ルで洗浄し、次いでエタノール中で再結晶した。融点20
5〜207℃の4−[α−メチルアミノ−3−(1−アダマンチ
ル)−4−メトキシベンジリデンアミノ］安息香酸・塩酸
塩1.63g（収率81％）を得た。
【００６７】実施例６ 4−[α−メチルチオ−3−(1−アダマンチル)−4−メト
キシベンジリデンアミノ］安息香酸の製造 (a) 4−[α−メチルチオ−3−(1−アダマンチル)−4−
メトキシベンジリデンアミノ］安息香酸アリルの製造 丸底フラスコ中で、ナトリウムチオメチラート700mg（1
0ミリモル）をジメトキシメタン25mlに懸濁した。実施
例４(b)で得た4−[α−クロロ−3−(1−アダマンチル)
−4−メトキシフェニルメチルイミノ］安息香酸アリル
3.5g（7.5ミリモル）をDME 50mlに溶解した溶液を、周
囲温度で、窒素気流中で加えた。３時間反応させた後
に、混合物を水に注加し、エチルエーテルで抽出した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発
させた。得られた粗生成物を、シリカカラムを用いてエ
チルエーテルとヘキサンの20/80の混合物で溶出してク
ロマトグラフィー精製した。得られた溶出液から溶媒を
留去した後に、融点50〜53℃の所望の標記化合物2.5g
（収率73％）を得た。
【００６８】(b) 4−[α−メチルチオ−3−(1−アダマ
ンチル)−4−メトキシベンジリデンアミノ］安息香酸の
製造 実施例５(b)と同様の方法で、上記(a)で得たアリルエス
テル1.5g（3.2ミリモル）から融点235〜237℃の4−[α
−メチルチオ−3−(1−アダマンチル)−4−メトキシベ
ンジリデンアミノ］安息香酸1.05g（収率77％）を得
た。
【００６９】実施例７ 4−[α−メトキシ−3−(1−アダマンチル)−4−メトキ
シベンジリデンアミノ］安息香酸の製造 (a) 4−[α−メトキシ−3−(1−アダマンチル)−4−メ
トキシベンジリデンアミノ］安息香酸アリルの製造 丸底フラスコ中で、不活性雰囲気下でジクロロメタン30
mlと、トリエチルアミン1.43ml（10ミリモル）と、メタ
ノール324μ（8ミリモル）とを入れた。混合物を50℃に
加熱し、次いで実施例４（b）で得たイミノクロリド3.7
g（8ミリモル）をジクロロメタン35mlに溶解した溶液を
徐々に加えた。添加終了時に１当量のメタノールすなわ
ち324μを加えた。４時間反応させた後に、得られた反
応混合物を水に注加し、次いでジクロロメタンで抽出し
た。有機層をデカンテーションし、硫酸マグネシウムで
乾燥し、次いで蒸発乾燥した。得られた液状残留物を、
シリカカラムを用いてエチルエーテルとヘキサンの10/9
0の混合物を用いて溶出させてクロマトグラフィー精製
した。得られた溶出液から溶媒を留去した後に、融点85
〜87℃の所望の標記アリルエステル1.7g(収率46％）を
得た。
【００７０】(b) 4−[α−メトキシ−3−(1−アダマン
チル)−4−メトキシベンジリデンアミノ］安息香酸の製
造 実施例５(b)と同様の方法で、上記(a)で得たアリルエス
テル1.08g（2.6ミリモル）から、融点224〜225℃の4−
[α−メトキシ−3−(1−アダマンチル)−4−メトキシベ
ンジリデンアミノ］安息香酸720mg（収率67％）を得
た。
【００７１】実施例８ 4−[3−(1−アダマンチル)−4−メトキシベンジリデン
アミノ］安息香酸メチルの製造 塩基性アルミナ3gと4−アミノ安息香酸メチル1.94g（1
2.9ミリモル）とを乳鉢中で混合し、次いで丸底フラス
コに移した。3−(1−アダマンチル)−4−メトキシベン
ズアルデヒド3g（11.1ミリモル）を無水ジクロロメタン
50mlに溶解した溶液を攪拌しながら加えた。還流温度で
24時間加熱した後に、得られた反応混合物をジクロロメ
タンで抽出し、次いで蒸発乾固した。得られた粗生成物
を、酢酸エチルとアセトンとの混合溶媒中で再結晶し
た。結晶を濾過した後に、融点180〜182℃の所望の標記
化合物3.4g（収率75％）を得た。
【００７２】実施例９ 4−[3−(1−アダマンチル)−4−メトキシベンジリデン
アミノ］安息香酸の製造 (a) 4−[3−(1−アダマンチル)−4−メトキシベンジリ
デンアミノ］安息香酸アリルの製造 3−(1−アダマンチル)−4−メトキシベンズアルデヒド
3.4g（12.6ミリモル）と4−アミノ安息香酸メチル2.6g
（14.4ミリモル）とから、実施例８に記載の方法に従っ
て合成を行った。得られた粗生成物を、酢酸エチル中で
再結晶した。結晶を濾過し、乾燥した後に、融点160〜1
62℃の標記アリルエステル4.1g（収率76％）を得た。
【００７３】(b) 4−[3−(1−アダマンチル)−4−メト
キシベンジリデンアミノ］安息香酸の製造 実施例1(d)と同様の方法で、上記(a)で製造したアリル
エステル2g（4.7ミリモル）から融点299〜301℃の4−[3
−(1−アダマンチル)−4−メトキシベンジリデンアミ
ノ］安息香酸1.4g（収率77％）を得た。
【００７４】実施例10 4−(α−アミノ−3−tert−ブチル−4−メトキシベンジ
リデンアミノ）安息香酸の製造 (a) 4−(3−tert−ブチル−4−メトキシベンズアミ
ド）安息香酸アリルの製造 丸底フラスコに、4−アミノ安息香酸アリル5.92g（33.4
ミリモル）と、トリエチルアミン5.6ml（40.25ミリモ
ル）と、THF 100mlとを入れた。3−tert−ブチル−4−
メトキシベンゾイルクロリド8g（38.4ミリモル）をTHF
50mlに溶解した溶液を徐々に加え、混合物を周囲温度で
４時間攪拌した。得られた反応混合物を水に注加し、ジ
クロロメタンで抽出した。有機層をデカンテーション
し、脱イオン水でpH6まで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、次いで濾過した。得られた有機溶液から溶媒を減
圧留去した。得られた栗色の油状物をヘキサン中で結晶
化させた。結晶を濾過し、次いで無水エタノール中で再
結晶した。結晶をガラス濾過器で濾過し、80℃で乾燥し
た後に、所望の標記エステル5.1g（収率42.5％）を融点
180〜182℃の白色結晶として得た。
【００７５】(b) ４−(α−クロロ−3−tert−ブチル
−４−メトキシフェニルメチルイミノ）安息香酸アリル
の製造 上記(a)で得たエステル２ｇ（5.44ミリモル）から、実
施例1(b)記載の方法に従って合成を行った。反応後に蒸
発乾燥して所望の粗生成物すなわち標記イミノクロリド
2.3ｇ（収率100％）を得た。これをそのまま以下の合成
に使用した。
【００７６】(c) 4−(α−アミノ−3−tert−ブチル−
4−メトキシベンジリデンアミノ）安息香酸アリルの製
造 実施例1(c)と同様の方法で、上記(b)で得たイミノクロ
リド2.3ｇ（5.44ミリモル）とアンモニア（33％水溶
液）40mlとを反応させ、酢酸エチルで抽出し、次いでシ
リカカラムを用いて酢酸エチルとヘキサンの50／50の混
合物で溶出させてクロマトグラフィー精製することによ
り、融点120〜122℃の所望の化合物1.06ｇ（収率53％）
を得た。
【００７７】(d) 4−(α−アミノ−3−tert−ブチル−
4−メトキシベンジリデンアミノ）安息香酸の製造 丸底フラスコに、上記(c)で得た化合物300mg（0.82ミリ
モル）と、炭酸ナトリウム180mg(4.5ミリモル）と、メ
タノール10mlとを入れた。メタノール還流下で24時間反
応させた後に、得られた反応混合物を蒸発させ、次いで
残留物を水に溶解した。得られた反応混合物を酢酸でpH
5〜6に中和した。生成した沈澱を濾過し、脱イオン水で
洗浄し、次いで80℃で48時間乾燥した。融点170〜172℃
の所望の標記の酸210mg（収率78％）を得た。
【００７８】実施例11 4−(α−アミノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5, 5, 8,
8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデンアミノ）安
息香酸メチルの製造 (a) 4−(α−クロロ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5,
5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチルイミノ）安
息香酸メチルの製造 4−(5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5, 5, 8, 8−テトラメ
チル−2−ナフチルカルボキサミド）安息香酸メチル4.9
4ｇ（13.5ミリモル）から、実施例1(b)記載の方法に従
って合成を行った。反応混合物を蒸発乾固した後に、所
望の粗生成物すなわち標記イミノクロリド5.7ｇ（収率1
00％）を得、これをそのまま以下の合成に用いた。
【００７９】(b) 4−（α−アミノ−5, 6, 7, 8−テト
ラヒドロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメ
チリデンアミノ）安息香酸メチルの製造 実施例1(c)と同様の方法で、上記(a)で得たイミノクロ
リド5.7ｇ（13.5ミリモル）とアンモニア（33％水溶
液）125mlとを反応させることにより、油状の粗生成物
を得、これをシリカカラムを用いて酢酸エチルとヘキサ
ンの30／70の混合物で溶出させてクロマトグラフィー精
製した。融点196〜198℃の所望の標記エステル600mg
（収率12％）を得た。
【００８０】実施例12 ４−(α−アミノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5, 5,
8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデンアミノ）
ベンジルアルコールの製造 丸底フラスコに、実施例11(b)で得たエステル420mg(1.1
5ミリモル）とTHF25mlとを入れた。次いで、水酸化リチ
ウムアルミニウム110mg（2.88ミリモル）を少量ずつ加
えた。混合物を周囲温度で８時間攪拌した。得られた反
応混合物を硫酸ナトリウム水化物を用いて加水分解し
た。生成した沈澱を濾過し、濾液を蒸発させた。融点17
1〜172℃の所望の標記アルコール350mg（収率93％）を
得た。
【００８１】実施例13 ４−(α−アミノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5, 5,
8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデンアミノ）
トルエンの製造 (a) ４−(α−クロロ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5,
5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチルイミノ）
トルエンの製造 4−(5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5, 5, 8, 8−テトラメ
チル−2−ナフチルカルボキサミド）トルエン２ｇ(6.22
ミリモル）から、実施例1(b)記載の方法に従って合成を
行った。反応後に、得られた反応混合物を蒸発乾固して
所望の粗生成物すなわち標記イミノクロリド2.34g（収
率100％）を得、これをそのまま以下の合成に用いた。
【００８２】(b) 4−(α−アミノ−5, 6, 7, 8−テト
ラヒドロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメ
チリデンアミノ）トルエンの製造 実施例1(c)と同様の方法で、上記(a)で得たイミノクロ
リド2.34ｇ（6.22ミリモル）とアンモニア（33％水溶
液）60mlとを反応させ、次いで酢酸エチルで抽出し、さ
らにシリカカラムで酢酸エチルとヘキサンの40／60の混
合物を使用してクロマトグラフィー精製することによ
り、融点147〜149℃の所望の化合物740mg（収率37％）
を得た。
【００８３】実施例14 4−(α−アミノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5, 5, 8,
8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデンアミノ）ベ
ンズアミドの製造 (a) 4−(α−クロロ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5,
5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチルイミノ）ベ
ンゾイルクロリドの製造 丸底フラスコに、4−(5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5,
5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルカルボキサミジ
ノ）安息香酸１ｇ（2.84ミリモル）と塩化チオニル10ml
とを入れた。この混合物を還流下で24時間加熱し、次い
で蒸発乾固した。所望の粗生成物1.2ｇ（収率100％）を
得、これをそのまま以下の合成に用いた。
【００８４】(b) 4−(α−アミノ−5, 6, 7, 8−テト
ラヒドロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメ
チリデンアミノ）ベンズアミドの製造 丸底フラスコに、上記(a)で得た化合物1.2ｇ(2.84ミリ
モル）とTHF 15mlとを入れた。混合物を攪拌し、反応混
合物を0℃に維持しながらアンモニア（33％水溶液）40m
lを徐々に加え、混合物を４時間攪拌し、次いで酢酸エ
チルで抽出した。有機層を中性になるまで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、次いで濾過した。得られた濾液か
ら溶媒を減圧留去した。粗生成物１ｇを得、これを温酢
酸エチルに溶解した。濾過した後に、融点247〜249℃の
所望の標記アミド470mg（収率47％）を得た。
【００８５】実施例15 2−ヒドロキシ−4−(α−アミノ−5, 6, 7, 8−テトラ
ヒドロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチ
リデンアミノ)安息香酸の製造 (a) 2−ヒドロキシ−4−アミノ安息香酸アリルの製造 丸底フラスコに、氷浴を用いて冷却しながらアリルアル
コール50mlとナトリウム460mg(0.02モル)とを入れた。
次いで、2−ヒドロキシ−4−アミノ安息香酸メチル8.3
ｇ(0.05モル)をアリルアルコール100mlに溶解した溶液
を加えた。混合物から生成したメタノールを蒸留させな
がら加熱した。得られた混合物を蒸発乾固し、残留物を
水に溶解し、1N塩酸で酸性化し、次いでエチルエーテル
で抽出した。有機層をデカンテーションし、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、次いで蒸発させた。得られた残留物を
ヘキサンに溶解し、濾過し、次いで乾燥した。融点58〜
59℃の標記アリルエステル8.6ｇ(収率90％)を得た。
【００８６】(b） 2−ヒドロキシ−4−(5, 6, 7, 8−
テトラヒドロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチ
ルカルボキサミド)安息香酸アリルの製造 実施例1(a)と同様の方法で、2−ヒドロキシ−4−アミノ
安息香酸アリル6.7ｇ(34.7ミリモル)と5, 6, 7, 8−テ
トラヒドロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフトイ
ルクロリド8.7ｇ(34.7ミリモル)とを反応させることに
より、129〜130℃で溶融する所望の標記アリルエステル
12.7ｇ(収率90%)を得た。
【００８７】(c) 2−ヒドロキシ−4−[α−クロロ−
(5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5, 5, 8, 8−テトラメチ
ル−2−ナフチル)メチルイミノ]安息香酸アリルの製造 丸底フラスコに、上記(b)で得たアリルエステル4ｇ(0.0
1モル)と塩化チオニル50mlとを入れた。この混合物を還
流下で24時間加熱した、得られた反応混合物を蒸発乾固
し、所望の粗生成物4.2ｇ（収率100%)を得、これをその
まま以下の合成に用いた。
【００８８】(d) 2−ヒドロキシ−4−(α−アミノ−5,
6, 7, 8−テトラヒドロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−
2−ナフチルメチリデンアミノ)安息香酸アリルの製造 実施例1(c)と同様の方法で、上記(c)で得たイミノクロ
リド4.2ｇ(10ミリモル)とアンモニア(33％水溶液) 50ml
とを反応させることにより、所望の標記アリルエステル
2.1ｇ(収率52％)を黄色油状物として得た。
【００８９】(e) 2−ヒドロキシ−4−(α−アミノ−5,
6, 7, 8−テトラヒドロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−
2−ナフチルメチリデンアミノ)安息香酸の製造 実施例1(d)と同様の方法で、2−ヒドロキシ−4−(α−
アミノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5, 5, 8, 8−テト
ラメチル−2−ナフチルメチリデンアミノ）安息香酸ア
リル2.1ｇ(5.2ミリモル)から融点209〜210℃の所望の標
記の酸1.1ｇ（収率58％)を得た。
【００９０】実施例16 4−(α−クロロ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5, 5, 8,
8−テトラメチル−2−ナフチルメチルイミノ)安息香酸
アリルの製造 丸底フラスコに、4−(5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5,
5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルカルボキサミド）
安息香酸アリル40.5ｇ(0.103モル)と塩化チオニル500ml
とを入れた。この混合物を還流下で48時間加熱した。得
られた反応混合物を蒸発乾固した。残留物をヘキサン中
で結晶化し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、次いで減圧乾
燥した。融点80℃の所望の化合物16.86ｇ（収率47％)を
得た。
【００９１】実施例17 4−(α−アニリノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5, 5,
8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデンアミノ)安
息香酸の製造 (a) 4−(α−アニリノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−
5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデンア
ミノ)安息香酸アリルの製造 丸底フラスコに、アニリンに4.08ml(44.8ミリモル)とTH
F10mlとを入れた。実施例16で製造したイミノクロリド4
ｇ(8.97ミリモル)をTHF40mlに溶解した溶液を徐々に加
えた。混合物を周囲温度で24時間攪拌した。得られた反
応混合物を水に注加し、１N塩酸でpH5に酸性化し、酢酸
エチルで抽出し、次いで水洗した。有機層をデカンテー
ションし、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させ
た。得られた残留物を、クロマトグラフィーにより、シ
リカカラムを用いてヘキサンと酢酸エチルの85／15の混
合物で溶出させることにより精製した。得られた溶出液
から溶媒を留去した後に、黄色油状物3.6ｇ(収率87％)
を得た。
【００９２】(b) 4−(α−アニリノ−5, 6, 7, 8−テ
トラヒドロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチル
メチリデンアミノ)安息香酸の製造 丸底フラスコに、実施例17(a)で得たアリルエステル3.5
5ｇ(7.62ミリモル)とTHF70mlとを入れた。テトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O）880mg(0.76ミ
リモル)を加え、次いでモルホリン6.64ml(76.2ミリモ
ル)を徐々に加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し
た。得られた反応混合物を水に注加し、酢酸でpH5に酸
性化し、酢酸エチルで抽出し、水洗し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、次いで蒸発させた。得られた残留物を、クロ
マトグラフィーによりシリカカラムを用いてヘキサンと
酢酸エチルの50／50の混合物で溶出させることにより精
製した。得られた溶出液から溶媒を留去した後に、融点
125〜130℃の所望の標記の酸3.05(収率95％)を得た。
【００９３】実施例18 4−(α−アニリノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5, 5,
8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデンアミノ）
安息香酸・塩酸塩の製造 丸底フラスコに、実施例17(b)で得た酸500mg(1.17ミリ
モル)とアセトン15mlとを入れた。塩酸(1.045N）1.12ml
を加えた。生成した沈殿を濾過し、アセトンで洗浄し、
次いで乾燥した。融点297℃(分解)の所望の標記塩酸塩4
90mg(収率90％)を得た。
【００９４】実施例19 4−(α−ベンジルアミノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−
5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデンア
ミノ)安息香酸の製造 (a) 4−(α−ベンジルアミノ−5, 6, 7, 8−テトラヒ
ドロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリ
デンアミノ）安息香酸アリルの製造 実施例17(a)と同様の方法で、実施例16で得たイミノク
ロリド5ｇ(11.2ミリモル)とベンジルアミン5.67ml(52ミ
リモル)とから所望のアリルエステル3.5ｇ(収率67.3％)
を黄色油状物として得た。
【００９５】(b) 4−(α−ベンジルアミノ−5, 6, 7,
8−テトラヒドロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフ
チルメチリデンアミノ)安息香酸の製造 実施例17(b)と同様の方法で、実施例19(a）で得たアリ
ルエステル3.5ｇ(7.3ミリモル)から、反応後にシリカカ
ラムを用いて酢酸エチルとヘキサンの60／40の混合物で
溶出させてクロマトグラフィー精製し、溶出液から溶媒
を留去した後に、融点105℃の所望の標記の酸2.45ｇ(収
率76.6％)を得た。
【００９６】実施例20 4−(α−ジメチルアミノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−
5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデンア
ミノ)安息香酸の製造 (a) 4−(α−ジメチルアミノ−5, 6, 7, 8−テトラヒ
ドロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリ
デンアミノ)安息香酸アリルの製造 実施例17(a)と同様の方法で、実施例16で得たイミノク
ロリド4ｇ(8.97ミリモル)とジメチルアミン(40％水溶
液)5.63ml(0.452モル)とから所望の標記アリルエステル
3．33ｇ(収率89％)を黄色油状物として得た。
【００９７】(b) 4−(α−ジメチルアミノ−5, 6, 7,
8−テトラヒドロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフ
チルメチリデンアミノ）安息香酸の製造 実施例17(b)と同様の方法で、実施例20(a)で得たアリル
エステル3.3ｇ(7.92ミリモル)から、融点240℃の所望の
標記の酸2.5ｇ（収率83％)を得た。
【００９８】実施例21 4−[N2−(5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5, 5, 8, 8−テ
トラメチル−2−ナフチル)アミジノ］安息香酸の製造 (a) 4−[N2−(5, 6, 7、8−テトラヒドロ−5, 5, 8, 8
−テトラメチル−2−ナフチル)アミジノ］安息香酸メチ
ルの製造 2.5ｇ(6.9ミリモル)の4−(5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−
5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルカルバモイル)
安息香酸メチルと25mlの塩化チオニルとを実施例11(b)
と同様の方法で反応させついで溶剤を蒸発させることに
より対応のイミノクロライドを得、ついでこれを、直
接、100mlのアンモニア(33％)と反応させた。酢酸エチ
ルとヘキサンの混合物中で再結晶させて、所望のエステ
ル(融点218〜220℃) 1.5ｇ（収率59.8％)を得た。
【００９９】(b) 4−[N2−(5, 6, 7, 8−テトラヒドロ
−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチル)アミジノ］
安息香酸の製造 (a)で得られたエステル500mg(1.37ミリモル)を使用して
実施例10(d)と同様の方法を行うことによって、所望の
酸(融点281〜284℃)300mg(収率62％)を得た。
【０１００】実施例22 4−[N1−フェニル−N2−(5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−
5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチル）アミジノ］
安息香酸の製造 (a) 4−[N1−フェニル−N2−(5, 6, 7, 8−テトラヒド
ロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチル)アミジ
ノ］安息香酸メチルの製造 実施例21(a)で調製したイミノクロライド2.9ｇ(6.9ミリ
モル)と3.2ml(34.5ミリモル)のアニリンとを使用して実
施例21(a)と同様の合成法を行った。酢酸エチルとヘキ
サンの20／80混合物を使用してシリカカラム上でのクロ
マトグラフィーを行いついで熱ヘキサンで洗浄すること
により、390mg (収率13％)の所望のエステル(融点163−
164℃)を単離した。
【０１０１】(b) 4−[N1−フェニル−N2−(5, 6, 7, 8
−テトラヒドロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフ
チル)アミジノ］安息香酸の製造 上記(a)で得られたエステル300mg(0.68ミリモル)を使用
して実施例10(d)と同様の方法を行うことによって、所
望の酸(融点281−284℃)230mg (収率79％)を得た。
【０１０２】実施例23 4−(α−アミノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5, 5, 8,
8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデンアミノ）フ
ェノール塩酸塩の製造 (a) 4−(α−クロロ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5,
5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチルイミノ)ア
ニソールの製造 3ｇ(8.9ミリモル)の4−(5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5,
5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルカルボキサミジ
ノ)アニソールと30mlの塩化チオニルとを実施例1(b)と
同様の方法で反応させることにより所望のイミノクロラ
イドを調製し、これをそのまま次の工程で使用した。
【０１０３】(b) 4−(α−アミノ−5, 6, 7, 8−テト
ラヒドロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメ
チリデンアミノ）アニソールの製造 上記(a)で得られたイミノクロライド8.9ミリモルと62ml
のアンモニア(33％)とを実施例1(c)と同様の方法で反応
させついでヘキサンから再結晶させることにより、所望
の生成物(融点138〜140℃)1.22ｇ（収率40％）を単離し
た。
【０１０４】(c) 4−(α−アミノ−5, 6, 7, 8−テト
ラヒドロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメ
チリデンアミノ）フェノール塩酸塩の製造 上記(b)の生成物80mg(2.38ミリモル)と5ｇ（43.3ミリモ
ル)のピリジン塩酸塩とを丸底フラスコに導入した。反
応混合物を激しく攪拌しながら190〜200℃に加熱しそし
てこの温度で1時間保持した。反応混合物の温度を100℃
に低下させついで大過剰の水を添加した。かく得られた
沈殿を濾過し、脱イオン水で十分に洗浄しついで80℃で
48時間乾燥させた。かくして、所望のフェノール(融点2
55〜256℃)500mg(収率59％)を得た。
【０１０５】実施例24 4−(α−メチルイミノ−N−メチル−5, 6, 7, 8−テト
ラヒドロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメ
チルアミノ)安息香酸の製造 (a) N−メチル−(5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5, 5,
8, 8−テトラメチル−2−ナフチル)アミドの製造 0.75ｇ(43ミリモル)の5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5,
5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフトイルクロライドと70
mlのTHFとを丸底フラスコに導入した。10mlのN−メチル
アミン（40％水溶液)をゆっくり添加した後、混合物を
周囲温度で8時間攪拌した。ついで反応混合物を水に注
入した。得られた沈殿を濾過し、中性になるまで洗浄し
ついで80℃で24時間乾燥した。10.16ｇ(収率96.5％）の
所望のアミド(融点136〜140℃)が得られた。
【０１０６】(b) 4−(α-メチルイミノ−N−メチル−
5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル
−2−ナフチルメチルアミノ)安息香酸メチルの製造 上記(a)で得られたアミド1.5ｇ(6.12ミリモル)と20mlの
塩化チオニルとを実施例11(b)と同様の方法で反応させ
ついで蒸発させることにより、対応のイミノクロライド
を得、これを25mlのTHFで稀釈した。ついで20mlのTHF中
に溶解させた2g（12.12ミリモル)の4−N−メチルアミ
ノ）安息香酸メチルを周囲温度で添加した後、混合物を
8時間攪拌した。シリカカラム上でのクロマトグラフィ
ーにかけ、酢酸エチルで溶離することにより、所望のエ
ステル(融点225〜230℃)380mg（収率16％）を単離し
た。
【０１０７】(c) 4−（α-メチルイミノ−N−メチル−
5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5, 5,8, 8−テトラメチル
−2−ナフチルメチルアミノ)安息香酸の製造 上記(b)の生成物800mg(2.38ミリモル)と５g(43.3ミリモ
ル)のピリジン塩酸塩とを丸底フラスコに導入した。反
応混合物を激しく攪拌しながら190〜200℃に加熱しそし
てこの温度で１時間保持した。反応混合物の温度を100
℃に低下させついで大過剰の水を添加した。かく得られ
た沈澱を濾過し、脱イオン水で十分に洗浄しついで80℃
で48時間乾燥させた。かくして、所望のフェノール(融
点255−256℃)500mg(収率59％）を得た。
【０１０８】 組成物の実施例 A. 径口投与組成物 (a) 0.2g錠剤 実施例１の化合物 0.001g でんぷん 0.114g 燐酸二カルシウム 0.020g シリカ 0.020g ラクトース 0.030g タルク 0.010g ステアリン酸マグネシウム 0.005g この実施例においては、実施例１の化合物の代わりに、
同一の量の実施例２の化合物を使用し得る。
【０１０９】 (b) 5mlアンプル中の飲用可能な懸濁液 実施例３の化合物 0.500g グリセリン 0.500g ソルビトール、70％ 0.500g サッカリン酸ナトリウム 0.010g パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.040g 香料 必要量 精製された水 全体を5mlにするのに十分な量 この実施例においては、実施例３の化合物の代わりに、
同一の量の実施例４の化合物を使用し得る。
【０１１０】 (c) 0.8g錠剤 実施例７の化合物 0.500g 予備ゼラチン化でんぷん 0.100g 微晶質セルロース 0.115g ラクトース 0.075g ステアリン酸マグネシウム 0.010g この実施例においては、実施例７の化合物の代わりに、
同一の量の実施例９の化合物を使用し得る。
【０１１１】 (d) 10mlアンプル中の飲用可能な懸濁液 実施例５の化合物 0.200g グリセリン 1.000g ソルビトール、70％ 1.000g サッカリン酸ナトリウム 0.010g パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.080g 香料 必要量 精製された水 全体を10mlにするのに十分な量 B. 局所塗布用組成物 (a) 軟膏 実施例１の化合物 0.020g ミリスチン酸イソプロピル 81.700g 液状ペトロラタム油 9.100g シリカ、Degussa社から“AEROSIL 200”の 商品名で市販の製品 9.180g この実施例においては、実施例１の化合物の代わりに、
同一の量の実施例２の化合物を使用し得る。
【０１１２】 (b) 軟膏 実施例３の化合物 0.300g 薬局方白色ペトロラタム 全体を100gにするのに十分な量 この実施例においては、実施例３の化合物の代わりに、
同一の量の実施例４の化合物を使用し得る。
【０１１３】 (c) 非イオン性油中水型クリーム 実施例７の化合物 0.100g 乳化性ラノリンアルコール、ワックス及び 精製油（rafinated oil）の混合物、BDF社から “EUCERINE ANHYDRE”の商品名で市販の製品 . 39.900g パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.075g パラヒドロキシ安息香酸プロピル 0.075g 殺菌脱イオン水 全体を100gにするのに十分な量 この実施例においては、実施例７の化合物の代わりに、
同一の量の実施例９の化合物を使用し得る。
【０１１４】 (d) ローション 実施例５の化合物 0.100g ポリエチレングリコール(PEG 400） 69.900g エタノール、95％ 30.000g (e) 疎水性軟膏 実施例６の化合物 0.300g ミリスチン酸イソプロピル 36.400g シリコーン油、Rhone Poulenc社から “RHODORSIL 47 V300”の商品名で市販の製品 36.400g ビーズワックス 13.600g シリコーン油、Glodschmidt社から “ABIL 300.000cst”の商品名で市販の製品 全体を100gにするのに十分な量 (f) 非イオン性水中油型クリーム 実施例８の化合物 1.000g セチルアルコール 4.000g グリセリン モノステアレート 2.500g “PEG 50”モノステアレート 2.500g シアバター（karitce butter） 9.200g プロピレングリコール 2.000g パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.075g パラヒドロキシ安息香酸プロピル 0.075g 殺菌脱イオン水 全体を100gにするのに十分な量
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 249/02 Ｃ０７Ｃ 249/02 257/18 257/18 309/45 309/45 311/37 311/37 317/32 317/32 323/31 323/31 Ｃ０７Ｄ 307/56 Ｃ０７Ｄ 307/56 333/26 333/26 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式（I）： 〔式中R1は水素、−OH、−CH3、−CH2OH、又は−COR7を
    表わし、但しＲ7は水素、−OH、−OR10、又は であり、R 10 は1〜20個の炭素原子を有するアルキル又は2〜20個
    の炭素原子を有するアルケニル基であり、 r'及びr''は各々個々に水素、低級アルキル、フェニル
    又はベンジル基であり； R2及びR6は水素又はOHであり； R3及びR5は4〜12個の炭素原子を有するα, α’−ジ置
    換アルキル又は1−アダマンチル基を表わし； R4は水素、又は1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基
    を表わし； R3とR4又はR4とR5は隣接するベンゼン環と一緒になっ
    て、2〜6個のメチル基で置換された炭素原子数5個又は6
    個の環を形成でき； Zは−CH＝CR11−を表わし； R11は水素又はOHを表わし、 Xは次の基： よりなる基から選ばれ、但し R16及びR17は水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ
    低級アルキル、フェニル又はベンジル基を表わし、 R14は低級アルキルを表わし、 R15は低級アルキルを表わし、 但しXが−CR13＝N−（但しR13は水素である）を表わす
    時にR3及びR5が同一である式（I）の化合物を除く〕を
    有する２個の芳香族基含有化合物、及びR1がカルボン酸
    基を表わす時に塩基の添加により得られる又は酸の添加
    により得られる式（I）の化合物の塩。
  2. 【請求項２】 次の化合物： 1）4−(α−メチルアミノ)−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ
    −5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデン
    アミノ）安息香酸、 2）4−(α−アミノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5, 5,
    8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデンアミノ）
    安息香酸、 3）4−[5−(1−アダマンチル)−2−ヒドロキシ−4−メ
    トキシベンジリデンアミノ］安息香酸、 4）4−[α−アミノ−3−(1−アダマンチル)−4−メトキ
    シベンジリデンアミノ］安息香酸、 5）4−[α−メチルアミノ−3−(1−アダマンチル)−4−
    メトキシベンジリデンアミノ］安息香酸の塩酸塩、 6）4−(α−メチルチオ−3−(1−アダマンチル)−4−メ
    トキシベンジリデンアミ ノ］安息香酸、 7）4−[α−メトキシ−3−(1−アダマンチル)−4−メト
    キシベンジリデンアミノ］安息香酸、 8）4−[3−(1−アダマンチル)−4−メトキシベンジリデ
    ンアミノ］安息香酸メチル、 9）4−[3−(1−アダマンチル)−4−メトキシベンジリデ
    ンアミノ］安息香酸、 10）4−(α−アミノ−3−t−ブチル−4−メトキシベン
    ジリデンアミノ）安息香酸、 11）4−(α−アミノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5,
    5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデンアミ
    ノ）安息香酸メチル、 12）4−（α−アミノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5,
    5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデンアミ
    ノ）ベンジルアルコール、 13）4−(α−アミノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5,
    5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデンアミ
    ノ）トルエン、 14）4−(α−アミノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5,
    5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデンアミ
    ノ）ベンズアミド、 15）2−ヒドロキシ−4−(α−アミノ−5, 6, 7, 8−テ
    トラヒドロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチル
    メチリデンアミノ）安息香酸、 16）4−(α−クロロ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5,
    5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチルイミノ）安
    息香酸アリル、 17）4−(α−アニリノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5,
    5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデンアミ
    ノ）安息香酸、 18）4−(α−アニリノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5,
    5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデンアミ
    ノ）安息香酸の塩酸塩、 19）4−(α−ベンジルアミノ−5, 6, 7, 8−テトラヒド
    ロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデ
    ンアミノ）安息香酸、 20）4−(α−ジメチルアミノ−5, 6, 7, 8−テトラヒド
    ロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデ
    ンアミノ）安息香酸、 21）4−[N2−(5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5, 5, 8, 8
    −テトラメチル−ナフチル）アミジノ］安息香酸、 22）4−[N1−フェニル−N2−(5, 6, 7, 8−テトラヒド
    ロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチル）アミジ
    ノ］安息香酸、 23）4−(α−アミノ−5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5,
    5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチルメチリデンアミ
    ノ）フェノールの塩酸塩、 24）4−(α−メチルイミノ−Ｎ−メチル5, 6, 7, 8−テ
    トラヒドロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル−2−ナフチル
    メチルアミノ）安息香酸及び 25）4−[α−(2, 2, 2−トリフルオロエチル）アミノ−
    5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−5, 5, 8, 8−テトラメチル
    −2−ナフチルメチリデンアミノ）安息香酸よりなる群
    から選ばれる請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 化粧料上許容できる担体中に請求項１記
    載の式（I）の化合物の少なくとも１種を化粧有効量で
    含有してなる、身体及び毛髪衛生用の化粧料組成物。
  4. 【請求項４】 式（I）の化合物は組成物の全重量に基
    づいて0．001〜3重量％の量で存在する請求項３記載の
    組成物。
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