JP2002518371A - ジアリールセレン化物化合物、並びにヒト又は動物の医薬及び化粧品における使用 - Google Patents

ジアリールセレン化物化合物、並びにヒト又は動物の医薬及び化粧品における使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規のジアリールセレニド化合物、ヒト及び動物用の薬学的組成物、又は化粧用組成物においけるその使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なそして有用な工業製品としてのジアリールセレン化物化合物
に関する。本発明はまた、ヒトの又は動物の医薬、又は化粧料において使用する
ための、薬学的組成物中におけるこれらの新規な化合物の使用に関する。
【０００２】 本発明の化合物には、細胞の増殖及び分化の分野における明白な活性があり、
そしてより具体的には、角質化疾患、皮膚科学的(又は他の)疾患であって、炎症
性及び／又は免疫アレルギー要素を有するもの、そして良性又は悪性に関らず皮
膚又は表皮の増殖に付随した皮膚化学的疾患の、局所性及び全身性の処置に適用
を見いだすものである。これらの化合物は、結合性組織の変性(degenerative)疾
患の処置においても使用して、光誘発又は経時的に関わらず皮膚の加齢と格闘し
、そして瘢痕化疾患を処置することができる。これらは更に、眼科学分野、具体
的には角膜疾患の処置において適用を見いだすものである。
【０００３】 本発明の化合物は、ボディー及び毛髪の衛生のための化粧料中においても使用
することができる。
【０００４】 本発明は、下記の一般式(I)で表すことができる化合物に関連する：
【０００５】
【化５】
【０００６】 ［式中、 -R1は、 (i)CH3基、 (ii)CH2-O-R5基 (iii)-COR6基、 ここでR5及びR6は、下記の意味を有する、 -Arは、下記式（ａ）乃至（ｅ）より選択される基を表す：
【０００７】
【化６】
【０００８】 - ここでR7は、下記の意味を有する、 -R2及びR3は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立に、 (i)水素原子、 (ii)tert-ブチル、1-メチルシクロヘキシル及び1-アダマンチルより選択される
基、 (iii)-OR8基 ここでR8は、下記の意味を有する、 (iv)ポリエーテル基 より選択され、 ここでR2又はR3の少なくとも一の基は、(ii)の基を表す、 -R2及びR3は隣接の芳香環とともに飽和した五員環又は六員環を形成することが
でき、適宜、メチル基で置換され、及び／又は適宜、酸素又はイオウ原子で断続
され、 -R4は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、OR9基、ポリエーテル基又は
COR10基を表し、 ここでR9及びR10は、下記の意味を有する、 -R5は、水素原子、低級アルキル基、又はCOR11基を表し、 ここでR11は、下記の意味を有する、 -R6は、 (i)水素原子、 (ii)低級アルキル基、 (iii)OR12基、 ここでR12は下記の意味を有する、 (iv)下記式：
【０００９】
【化７】
【００１０】 ここでR'及びR"は下記の意味を有する、 より選択される基を表し、 -R7は、表す水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、OR13基、ポ
リエーテル基又は下記式の基であり：
【００１１】
【化８】
【００１２】 ここでR13,R14及びR15は、下記の意味を有する、 -R8は、水素原子、低級アルキル基、適宜置換されたアリール基、適宜置換され
たアラルキル基、モノヒドロキシルアルキル若しくはポリヒドロキシルアルキル
基、又は低級アシル基を表し、 -R9は、水素原子、低級アルキル基、適宜置換されたアリール基、適宜置換され
たアラルキル基、モノヒドロキシルアルキル若しくはポリヒドロキシルアルキル
基、低級アシル基、-(CH2)n-COOR16基又は-(CH2)n-X基を表し、 ここでn、R16及びXは、下記の意味を有する、 -R10及びR11は、同一でも異なっていてもよく、低級アルキル基を表し、 -R12は、水素原子、低級アルキル基、適宜置換されたアリール若しくはアラルキ
ル基、モノヒドロキシルアルキル若しくはポリヒドロキシルアルキル基を表し、 -R'及びR"は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、適宜
置換されたアリール基、又はアミノ酸残基を表し、 或いは、R'及びR"は、窒素原子とともにヘテロ環を形成することができ、 -R13は、水素原子、又は低級アルキル基を表し、 -R14及びR15は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、又は低級アルキル基
を表し、 -R16は、水素原子、又は低級アルキル基を表し、 -nは、1乃至12の整数を表し、 -xは、ハロゲン原子を表す］。
【００１３】 本発明は、前記のR1がカルボン酸官能基を表す場合には、式(I)の化合物の塩
、及び式(I)の化合物の幾何学的及び光学的異性体にも関する。
【００１４】 本発明の化合物が塩の形態をとる場合、これらは好ましくはアルカリ金属若し
くはアルカリ土類金属、又は亜鉛、又は有機アミンの塩である。
【００１５】 本発明によれば、「低級アルキル基」という表現は、1乃至6の炭素原子を含む
基、そして好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基及びtert
-ブチル基を意味する。
【００１６】 「モノヒドロキシルアルキル基」という表現は、1乃至6の炭素原子を含む基、
具体的には、2-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシプロピル基や、3-ヒドロキシ
プロピル基を意味し、これはモノヒドロキシルアルキル基がアセチル又はtert-
ブチルジメチルシリルの形態で保護されることを可能にするものである。
【００１７】 「ポリヒドロキシルアルキル基」という表現は、2乃至6の炭素原子を含む基、
及び2乃至5のヒドロキシル基を含む基であって、例えば、具体的には、2,3-ジヒ
ドロキシプロピル基、2,3,4-トリヒドロキシブチル基、2,3,4,5-テトラヒドロキ
シペンチル基や、ペンタエリスリトール残基を意味し、これはヒドロキシル基が
アセチル又はtert-ブチルジメチルシリルの形態で保護されることを可能にする
。
【００１８】 「適宜、置換されたアリール基」という表現は、フェニル基であって適宜、少
なくとも一のハロゲン原子、ヒドロキシル基であって適宜エーテル又は酢酸塩官
能基の形態で保護されたもの、ニトロ官能基又はアミノ官能基であって適宜アル
キル基又はアセチル基で置換されたもの、で置換されたものを意味する。
【００１９】 「適宜、置換されたアラルキル基」という表現は、ベンジル基、又はフェネチ
ル基であって、適宜、少なくとも一のハロゲン原子、ヒドロキシル基であって適
宜、エーテル又は若しくは酢酸塩官能基の形態で保護されたもので置換されたも
の、ニトロ官能基、又はアミノ官能基であって適宜、アルキル基又はアセチル基
で置換されたもの、で置換されたものを意味する。
【００２０】 「低級アシル基」という表現は、1乃至4の炭素原子を含む基、及び好ましくは
アセチル基又はプロピオニル基を意味する。
【００２１】 「アミノ酸残基」という表現は、例えば、L又はDの立体配置をとり、哺乳類の
蛋白質を構成する20のアミノ酸の一つに由来する残基を意味する。
【００２２】 「ヘテロ環」という用語は好ましくは、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピロリ
ジノ基、又はピペラジノ基であって、上に定義したように適宜、４位においてC1
-C6アルキル基、又はモノ-若しくはポリヒドロキシルアルキル基で置換されたも
のを意味する。
【００２３】 「ポリエーテル基」という表現は、1乃至6の炭素原子、及び1乃至3の酸素原子
又はイオウ原子を含む基、例えばメトキシメチルエーテル基、メトキシエトキシ
メチルエーテル基、又はメチルチオメチルエーテル基を意味する。
【００２４】 「ハロゲン原子」という表現は好ましくは、フッ素原子、塩素原子又は臭素原
子を意味する。
【００２５】 本発明によれば、特により好ましい式(I)の化合物は、以下の条件の少なくと
も一の、そして好ましくは全てを満足する： -R1は、COR6基を表す、 -Arは、式(a)又は(b)の基を表す、 -R2又はR3は、アダマンチル基を表し、又はR2及びR3はともに隣接する芳香環と
ともに、飽和した五員環又は六員環であって、適宜、メチル基で置換され及び／
又は適宜、酸素又はイオウ原子で断続されたものを形成する。
【００２６】 本発明のコンテキストに包含される上記の式(I)の化合物の中では、特には以
下のものを挙げることができる： 4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2ナフチルセラニル)安息
香酸エチル、 4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル）安
息香酸、 6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)ニコ
チン酸エチル、 6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)ニコ
チン酸、 6-(5,5,8,8-テトラメチル-3-プロポキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2- ナフチルセラニル)ニコチン酸エチル、 6-(5,5,8,8-テトラメチル-3-プロポキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセ
ラニル)ニコチン酸、 3-(4-tert-ブチルフェニルセラニル)安息香酸、 6-(4-tert-ブチルフェニルセラニル)ニコチン酸、 4-(4-tert-ブチルフェニルセラニル)安息香酸、 4-(4,4-ジメチルチオクロマン-8-イルセラニル)安息香酸、 3-(4,4-ジメチルチオクロマン-8-イルセラニル)安息香酸、 6-(4,4-ジメチルチオクロマン-8-イルセラニル)ニコチン酸、 4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)安息香
酸、 3-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)安息香
酸、 6-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)ニコチ
ン酸、 4-[5-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシエトキシメトキシ)-2-メチルフェニ
ルセラニル]安息香酸、 3-[5-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシエトキシメトキシ)-2-メチルフェニ
ルセラニル]安息香酸、 6-(4-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒド
ロ-2-ナフチルセラニル)ニコチン酸、 3-(4-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8テトラヒドロ
-2-ナフチルセラニル)安息香酸、 4-(4-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8テトラヒドロ
-2-ナフチルセラニル)-3-メトキシ安息香酸、 3-(4-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒド
ロ-2-ナフチルセラニル)-4-メトキシ安息香酸、 6-(4-メトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフ
チルセラニル)ニコチン酸、 6-(3-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒド
ロ-2-ナフチルセラニル)ニコチン酸、 2-(3-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒド
ロ-2-ナフチルセラニル)ニコチン酸、 4-(3-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒド
ロ-2-ナフチルセラニル)安息香酸、 3-(3-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒド
ロ-2-ナフチルセラニル)安息香酸、 6-（3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシメトキシフェニルセラニル)ニコチン酸、 2-(3,5-ジ-tertブチル-2-メトキシメトキシフェニルセラニル)ニコチン酸、 4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシメトキシフェニルセラニル)-安息香酸、 3-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシメトキシフェニルセラニル)-安息香酸、 6-[4-アダマンチル-1-イル-3-ベンジルオキシフェニルセラニル]ニコチン酸、 6-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-ベンジルオキシフェニルセラニル)ニコチン酸、 3-メトキシ-4-(4-ベンジルオキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチ
ル-2-ナフチルセラニル)安息香酸、 4-(4-ベンジルオキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフチ
ルセラニル)安息香酸、 6-(4-ベンジルオキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフチ
ルセラニル)ニコチン酸、 3-メトキシ-4-(3-ベンジルオキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチ
ル-2-ナフチルセラニル)安息香酸、 6-(3-ベンジルオキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフチ
ルセラニル)ニコチン酸、 4-(3-ヘキシルオキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフチ
ルセラニル)-3-メトキシ安息香酸、 6-(3-ヘキシルオキシ-5、6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフ
チルセラニル)ニコチン酸、 4-（5-アダマンタン-1-イル-4-ベンジルオキシ-2-メチルフェニルセラニル)安
息香酸、 6-[3-(5-ヒドロキシペンチルオキシ）-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラ
ヒドロ-2-ナフチルセラニル］ニコチン酸、 4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)安息香
酸エチル、 4-(3-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒド
ロ-2-ナフチルセラニル)安息香酸エチル、 4-(3-ヒドロキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセ
ラニル)安息香酸エチル、 4-(3-ヒドロキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセ
ラニル)安息香酸、 6-(3-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒド
ロ-2-ナフチルセラニル)ニコチン酸エチル、 6-(3-ヒドロキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセ
ラニル)ニコチン酸エチル、 6-(3-ヒドロキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセ
ラニル)ニコチン酸、 6-[3-(3-エトキシカルボニルプロポキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テ
トラヒドロ-2-ナフチルセラニル]ニコチン酸エチル、 6-[3-(3-カルボキシプロポキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒド
ロ-2-ナフチルセラニル]ニコチン酸、 4-[3-(3-エトキシカルボニルプロポキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8テト
ラヒドロ-2-ナフチルセラニル]安息香酸エチル、 4-[3-(3-カルボキシプロポキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒド
ロ-2-ナフチルセラニル]安息香酸、 4-[3-(7-メトキシカルボニルヘプチルオキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8
-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル]安息香酸エチル、 4-[3-(7-カルボキシヘプチルオキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラ
ヒドロ-2-ナフチルセラニル]安息香酸、 6-[3-(7-メトキシカルボニルヘプチルオキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8
-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル]ニコチン酸エチル、 6-[3-(7-カルボキシヘプチルオキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8テトラヒ
ドロ-2-ナフチルセラニル]ニコチン酸、 6-[3-(2-アセトキシエトキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8テトラヒドロ-2
-ナフチルセラニル]ニコチン酸エチル、 6-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8テトラヒドロ-2
-ナフチルセラニル]ニコチン酸、 4-[3-(2-アセトキシエトキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8 テトラヒドロ-2ナフチルセラニル]安息香酸エチル、 4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8テトラヒドロ-2
-ナフチルセラニル]安息香酸、 6-(3-アダマンタン-1-イル-4-メトキシフェニルセラニル)ニコチン酸、 [6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)-3-
ピリジル]メタノール、 Ｎ-エチル-6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセ
ラニル)ニコチンアミド、 モルホリン-4-イル-[6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナ
フチルセラニル)-3ピリジル]メタノン、 N-(4-ヒドロキシフェニル)-6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8テトラヒドロ
-2-ナフチルセラニル)ニコチンアミド、 6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)ピリ
ジン-3-カルバルデヒド。
【００２７】 本発明の主題はまた、式(I)の化合物調製する方法、具体的には図1の反応スキ
ームである。
【００２８】 式(I)の誘導体は（図1）、THF等の溶媒中で、産物（2）に対して、tBuLi等の
リチウム化（lithiated）された塩基を作用させることを含む一連の反応、それ
に引き続くセレンの添加と塩基性媒体(EtOH、NaOH)中での酸化による二量体の形
成により得ることができる。得られる産物（3）は、エタノール等の溶媒中にお
ける水素化ホウ素ナトリウムの作用にかけ、そして次にニッケル触媒の存在下に
、ヨードアリールで共役する。
【００２９】 R1がCOOH基を表す場合、この化合物は、R1をアルキル型の保護基で保護するこ
とにより調製される。THFやアルコール性溶媒中にある水酸化ナトリウムや水酸
化リチウム等の塩基の存在下に、エステル官能基をけん化すると、対応した酸が
得られる。
【００３０】 R1がアルコール基を表す場合、この化合物は、水素化ホウ素等の水素化物存在
下で、還元によって酸から得ることができる。このアルコールは、通常の方法に
よりエーテル化することができる。
【００３１】 R1が、アルデヒド基を表す場合、この化合物は、酸化マンガンや二クロム酸ピ
リジニウムの作用により、対応したアルコールを酸化して得ることができる。
【００３２】 R1がアミド基を表す場合、この化合物は、酸を酸塩化物へ変換し、そして次に
適切なアミンと反応させることにより得られる。
【００３３】 これらの化合物は、RXR受容体に結合し、あるものは作動性の活性を有し、他
のものは拮抗性の活性を有している。
【００３４】 RXR受容体としての結合性及びトランス活性化作用は、当該技術領域で既知の
方法により決定することができ、例えば、Levin et al.Nature 1992,355,359-61
;Allenby et al., Proc.Natl.Acad.Sci.,1993,90、30-4がある。
【００３５】 RXR-作用薬活性はまた、1995年6月19日に、本出願人により出願された仏国特
許出願No.95/07301に記載された試験方法により決定することもできる。この試
験は、以下の工程を含む： (i)ステロイド/甲状腺核内受容体スーパーファミリーの少なくとも一に対する活
性リガンドであって、RAR-作用薬分子等のRXRとヘテロ二量体化することができ
るRXR-受容体-特異的リガンド以外のものの、十分量をほ乳類の皮膚の一領域に
局所的に適用する。 (ii)RXR-作用薬活性を呈することが可能な分子を、工程(i)の前、最中、又は後
で哺乳類の皮膚のその同じ領域に対して、全身的に又は局所的に投与する。そし
て (iii)このように処置した哺乳類の皮膚のその領域における応答を評価する。 従って、ほ乳類の耳へRAR-作用薬分子を局所的に適用した時の応答は、この耳の
厚みの増加に対応するものであるが、これはRXR-受容体-作用薬分子を全身的に
又は局所的に投与することにより増大させることができる。
【００３６】 RXRα-拮抗薬活性は、RXRα-選択性の作動薬：6-[1-(3,5,5,8,8-ペンタメチル
-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)シクロプロピルニコチン酸(CD3127)のトラ
ンス活性化作用を、以下の手順により50%抑制する投薬量（IC50）を決定するト
ランス活性化試験において評価することができる。
【００３７】 HeLa細胞を、RXRαがコードされる発現ベクター(ps65-RXRα)と、チミジンキ
ナーゼ異種プロモータ及びクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（
CAT）レポーター遺伝子の上流にクローン化された応答エレメント1/2CRBPIIとで
同時形質移入する。同時形質移入後18時間で、細胞を一定濃度のCD3127及び増加
する濃度の評価分子で処置する。24時間の処置後、CAT活性をＥＬＩＳＡで検定
する。CD3127の一定の濃度は10-8Mとし、これはそのEC50と一致する。
【００３８】 従って本発明の主題は、医薬品としての、上記の式(I)の化合物である。
【００３９】 本発明の化合物は特に、以下の処置分野において適している: 1)分化及び増殖時に発生する角質化疾患に付随する皮膚科学的病気、具体的には
普通のざ瘡、面皰、多形核白血球、酒さ、結節膿疱ざ瘡（nodulocysticacne）、
集簇性ざ瘡、老年性ざ瘡、例えば日光、薬物-関連性、又は職業性のざ瘡等の二
次ざ瘡を処置すること、 2)他の型の角質化疾患、具体的には魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエー病、掌蹠角
皮症、白斑症（leucoplasias）、及び白斑症様状態（leucoplasiformstates）、
及び皮膚の又は(頬の)粘膜の苔癬処置すること、 3)炎症及び／または免疫アレルギー要素を有する角質化疾患に関連した他の皮膚
科学的状態、特に、乾癬の全ての形態、皮膚、粘膜、又は爪の乾癬、及び乾癬性
リューマチであるとは関らず、或いは皮膚のアトピー、例えば湿疹又は呼吸性ア
トピー、或いは歯肉の肥大を処置すること、；当該化合物は、角質化疾患を有し
ない、ある種の炎症性の病気においても使用することができる、 4)良性又は悪性に関わらず、尋常性ゆうぜい、扁平ゆうぜい、ゆうぜい（疣贅）
状表皮発育異常症などのウイルス起源であるか否かに関わらず、全ての皮膚又は
表皮の増殖、葉状口腔乳頭腫症、及び、紫外線に誘発されうる増殖、特に基底又
は棘状細胞上皮腫を処置すること、 5)水疱症及びコラーゲン疾患などの他の皮膚科学的疾患を処置すること、 6)ある種の眼科的疾患、特に、角膜症を処置すること、 7)光誘発又は経時的に関わらず皮膚老化の修復又は格闘、あるいは、色素沈着及
び日光性角化症または経時的又は日光性老化を伴う任意の病原を低減すること、 8)局所又は全身コルチコステロイドに誘発された表皮及び又は皮膚萎縮の徴候ま
たは任意の形態の皮膚萎縮を防止又は治療すること、 9)瘢痕化疾患を予防又は処置すること、或いは妊娠線を防止すること、或いは瘢
痕化を促進すること、 10)挫瘡の過脂漏症または単純脂漏症などの皮脂性疾患と格闘すること、 11)癌又は前癌状態、より具体的には、前骨髄細胞白血病を治療又は予防するこ
と、 12)関節炎などの炎症疾患を処置すること、 13)皮膚又は全身レベルにおけるウイルス起源の任意の疾患を処置すること、 14)脱毛症を予防又は処置すること、 15)免疫学的要素を持つ皮膚科学的疾患を処置すること、 16)動脈硬化症又は高血圧症並びに非インシュリン依存性糖尿病、及び肥満など
の心臓血管系疾患を処置すること、 17)紫外線への露出による皮膚疾患を処置すること。
【００４０】 上述の治療分野においては、本発明の化合物は有益には、レチノイド-型の活
性他の化合物、Ｄビタミン又はその誘導体、コルチコステロイド、抗−遊離基剤
、α-ヒドロキシ酸、若しくはα-ケト酸、又はその誘導体、或いはイオンチャン
ネルブロッカーと組み合わせ使用することができる。「Ｄビタミン又はその誘導
体」という表現は、例えば、ビタミンD2又はD3の誘導体、そして具体的には1,25
-ジヒドロキシビタミンD3を意味する。「抗-遊離基剤」という表現は、例えば、
α-トコフェロール、スーパーオキシドディスムターゼ、ユビキノール、又はあ
る種の金属-キレート剤を意味する。「α-ヒドロキシ酸若しくはα-ケト酸又は
それらの誘導体」という表現は、例えば、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、グリコー
ル酸、マンデル酸、酒石酸、グリセリン酸、又はアスコルビン酸のサリチル酸誘
導体、又はその塩、アミド、若しくはエステル。最後に「イオンチャネルブロッ
カー」という用語は、例えば、ミノキシジル(2,4-ジアミノ-6-ピペリジノピリミ
ジン3-オキシド)、及びその誘導体を意味する。
【００４１】 本発明の主題はまた、上に定義した式(I)化合物を少なくとも一つであって、
その光学又は幾何異性体のうちの一つ、又はその塩を含む医薬組成物である。
【００４２】 従って本発明の主題は、具体的には上述の疾患を処置することを意図し、そし
てた当該組成物の投与に選択したモードと適合する薬学的に許容される支持体中
に、式(I)の化合物の少なくとも一つであって、その光学又は幾何異性体の一つ
を含むことを特徴とする新規な医薬組成物である。
【００４３】 本発明の化合物は、経腸的、非経口的、局所的、又は接眼的に投与することが
できる。
【００４４】 経腸的経路による場合、この医薬品は、錠剤、ゼラチンカプセル、糖衣錠、シ
ロップ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒、エマルジョン、ミクロスフェア若しくはナ
ノスフェア、又はポリマー（polymeric）若しくは脂質の小胞であって制御放出
を可能にするものの形態とすることができる。非経口的経路による場合、この組
成物は、注入又は注射用の、溶液又は懸濁液とすることができる。
【００４５】 本発明の化合物は、一般に、体重1kg当たり約0.01mg乃至100mgの一日量で1乃
至3回投与する。
【００４６】 局所的経路の場合、本発明の化合物をベースとする薬学的組成物は、皮膚及び
粘膜を処置することを特に意図し、従って、軟膏(ointments)、クリーム、乳液
、軟膏(salves)、パウダー、含浸パッド、溶液、ジェル、スプレー、ローション
、又は懸濁液の形態とすることができる。これらはまた、ミクロスフェア若しく
はナノスフェア、又はポリマー若しくは脂質の小胞、又はポリマーパッチ、そし
てヒドロゲルであって、制御された放出を可能にするものの形態とすることもで
きる。これらの局所的経路用組成物は、臨床的兆候に応じて無水の形態、又は水
性の形態の何れかとすることができる。
【００４７】 接眼経路による場合、これらは主に目薬である。
【００４８】 局所的又は接眼用のこれらの組成物は、上に定義した式(I)の化合物少なくと
も一つ、又はその光学又は幾何異性体のうちの一つ、或いはその塩を、好ましく
は組成物の全重量に対して0.001%乃至5重量％含む。
【００４９】 本発明の式(I)の化合物はまた、美容分野、具体的にはボディー及び毛髪の衛
生において、そして、ざ瘡にかかりやすい皮膚のタイプの処置、毛髪の再成長、
脱毛との格闘、皮膚又は毛髪の脂っぽい外観との格闘、有害な日光の影響からの
保護、又は生理学的に乾いたタイプの皮膚の処置、そして光誘発又は経時的加齢
の防止及び／又は格闘において適用される。
【００５０】 化粧品の分野においては、本発明の化合物はさらに、有益には、レチノイド-
型の活性他の化合物、Ｄビタミン又はその誘導体、コルチコステロイド、抗−遊
離基剤、α-ヒドロキシ酸、若しくはα-ケト酸、又はその誘導体、或いはイオン
チャンネルブロッカーと組み合わせ使用することができるが。これら全ての多様
な製品は上述の通りである。
【００５１】 従って本発明はまた、化粧料であって、局所的適用に適した化粧的に許容され
る支持体中に、上に定義した少なくとも一の式(I)の化合物、又はその光学又は
幾何異性体の一つ、又はその塩の一つを含むものであることを特徴とするもので
あり、この化粧料を具体的には、クリーム、乳液、ローション、ジェル、見クロ
スフェア若しくはナノスフェア、又はポリマー若しくは脂質の小胞、セッケン、
又はシャンプーの形態をとらせることができるものである。
【００５２】 本発明の化粧料中における、式(I)の化合物の濃度は有益には、組成物全体に
対して0.001%乃至3重量％である。
【００５３】 本発明の医薬用及び化粧用の組成物はまた、不活性な添加物、又は薬力学的又
は化粧学的にさえ活性な添加物、又はこれらの添加物の組み合わせを含むことが
でき、具体的には：湿潤剤;ハイドロキノン、アゼライン酸、コーヒー酸、又は
コージ酸等の脱色剤；エモリエント;グリセロール、PEG400、チアモルホリノン
及びその誘導体、又は尿素等の保湿剤;S-カルボキシメチルシステイン、S-ベン
ジルシステアミン、その塩及び誘導体、又はベンゾイルペルオキシダーゼ等の抗
−脂漏薬又は抗−ざ瘡剤;エリスロマイシン及びそのエステル、ネオマイシン、
クリンダマイシン及びそのエステル、及びテトラサイクリン等の抗生物質;ケト
コナゾールや4,5-ポリメチレン-3-イソチアゾリドン等の抗真菌剤;ミノキシジル
(2,4-ジアミノ-6-ピペリジノピリミジン3-オキシド)及びその誘導体、ジアゾキ
シド(7-クロロ-3-メチル-l,2,4-ベンゾチアジアジン1,1-ジオキシド)等の毛髪再
成長促進剤；そしてフェニトイン(5,5-ジフェニルイミダゾリン-2,4-ジオン);非
ステロイド系抗−炎症剤;カロテノイド、具体的には、β-カロテン;アントラサ
イト及びその誘導体等の抗−乾癬剤;及び、最後に、エイコサ-5,8,11,14-テトラ
イン酸、及びエイコサ-5,8,11-トリイン酸、そしてこれらのエステル及びアミド
を含むことができる。
【００５４】 本発明の組成物は、風味促進剤、パラ-ヒドロキシ安息香酸エステル等の保存
料、安定化剤、水分調節剤、pH調節剤、浸透圧改変剤、乳化剤、UV-A及びUV-B日
焼け止め剤、及びα-トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソールや、ブチル
ヒドロキシトルエン等の抗酸化剤を含むことができる。
【００５５】 本発明の式(I)活性な化合物、並びにこの化合物をベースとする種々の濃度の
調剤を得るための複数の例を例示の目的で示すが、これらに限定するものではな
い。
【００５６】 A.化合物の例 実施例１:エチル4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル
セラニル)安息香酸 (a)5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチルナフタレン-2-ジセレニド ペンタン中の1.7Mのtert-ブチルリチウム(37.4mmol、22ml)を、THF(100ml)中
の2-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチルナフタレンの溶液(4
.4g、15.8mmol)に、-78oCで10分で添加する。この混合物を0oCで30分間攪拌する
。セレン(1.33g、16.8mmol)を2つにわけて加える。この混合物を0°Ｃで15分間
、そして次に室温で30分間攪拌する。1NのHCI溶液(40ml)を加え、この反応混合
物を次にエチルエーテルで処理する。この有機相を水で二回洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、そして回転式蒸発器で減圧下40°Ｃで濃縮する。10mlの
エタノール及び50mgの水酸化ナトリウムを、得られた油へ添加する。この混合物
を、(生成物が全部沈殿するまで）空気中で激しく数分間攪拌し、そして次に回
転式蒸発器で減圧下40°Ｃで濃縮する。得られた固形物をシリカで濾過し(ヘプ
タンで溶出する)、次にエタノール/エーテル混合物から結晶化させる。黄色固体
.質量:3.26g.収量:74%. m.p.:126°Ｃ.lHＮＭＲ(CDCl3):1.14(6H、s)、1.23(6H
、s)、1.61(4H、s)、2.35(3H、s)、7.05(lHAr、s)、7.55(lHAr、s).
【００５７】 (b)エチル4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニ
ル)安息香酸 5mlのエタノール中の5,5,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチルナフタレ
ン-2-ジセレニド(500g、0.89mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(68mg、1.8mmol)
の溶液を、1時間室温で攪拌する。ヨード安息香酸エチル(440mg、1.6mmol)及び
臭化ビス(ビピリジン)ニッケル(II)(10mg、0.016mmol)(Organometallics 1985,4
,657-661)を次に加える。この溶液を、5分間、環流する。室温で、これをエチル
エーテルで希釈する。有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
次に濃縮するする。残渣は急速プラグ（fastplug）で精製する(溶出剤:ヘプタン
、そして次にエチルエーテル)。 白色固体. 質量:495mg.収量:72%m.p.:104°Ｃ.lHＮＭＲ(CDCl3):1.22(6H、s)、
1.29(6H、s)、1.33-1.39(3H、t)、1.67(4H、s)、2.32(3H、s)、4.29-4.38(2H、q
)、7.21-7.26(3H、c)、7.51(lH、s)、7.84-7.87(2H、d).
【００５８】 実施例２：4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラ
ニル)安息香酸 水酸化ナトリウム(450mg、11.25mmol)を、10mlのTHF、1mlのメタノール、及び
1mlの水の混合物中にある4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-
ナフチルセラニル)安息香酸エチルの溶液(450mg、1.04mmol)へ加える。反応媒体
を12時間還流する。これを次に、エチルエーテル/水の混合物中へ注ぎ、濃塩酸
溶液でpHを1にして酸性化し、そしてエチルエーテルで抽出する。静置して相分
離した後、有機相を水で二回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして
回転式蒸発器で減圧下40°Ｃで濃縮する。 白色粉末.質量:371mg.収量:88%. m.p.:249°Ｃ.lHＮＭＲ(CDCl3):1.21(6H、s)
、1.29(6H、s)、1.67(4H、s)、2.32(3H、s)、7.21-7.24(2H、d、J=6.9Hz)、7.38
(lH、s)、7.48(lH、s)、7.85-7.88(2H、d、J=8.35Hz).
【００５９】 実施例3： 6-(3,5,5、8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)ニコ
チン酸エチル 実施例1(b)と同様の方法における、15mlのエタノール中750mg(1.33mmol)のジ
セレニドと、102mg(2.7mmol)の水素化ホウ素ナトリウム、665mg(2.4mmol)の6-ヨ
ードニコチン酸エチル、及び15mg(0.024mmol)の臭化ビス(ビピリジン)ニッケル(
II)との反応により、779mg(75%)の期待した誘導体が白色固体の形態で得られる
。m.p.:117°Ｃ.lHＮＭＲ(CDCl3):1.25(6H、S)、1.31(6H、s)、1.34-1.40(3H、t
)、1.69(4H、s)、2.37(3H、S)、4.32-4.40(2H、q)、6.83-6.87(lH、d、J=8.3Hz)
、7.28(lH、s)、7.65(lH、s)、7.91-7.96(lH、dd、J=6.10Hz,J’=2.21Hz)、8.99
-9.00(lH、d、J=2.14Hz).
【００６０】 実施例4: 6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)ニコチ
ン酸 実施例2のものと同様の方法において、750mg(1.74mmol)の6-(3,5,5,8,8-ペン
タペチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)-ニコチン酸エチルを、TH
F/メタノール/水混合物中にある700mg(17.5mmol)の水酸化ナトリウムと反応させ
て、625mg(89%)の白色綿状生成物が得られる。.m.p.:258°Ｃ.lHＮＭＲ(DMSO):1
.05(6H、s)、1.11(6H、s)、1.48(4H、s)、2.14(3H、s)、6.79-6.83(lH、d、J=8.
3Hz)、7.24(lH、s)、7.45(lH、s)、7,83-7.88(lH、dd、J=6.03Hz、J'=2.3Hz)、8
.69-8.70(lH、d、J=2.2Hz)、13.12(lH、s).
【００６１】 実施例5: 6-(5,5,8,8-テトラメチル-3-プロポキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセ
ラニル)ニコチン酸エチル (a)1,1,4,4,-テトラメチル-7-プロポキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-
ジセレニド 実施例1(a)のものと同様の方法において、6g(18.5mmol)の6-ブロモ-1,1,4,4-
テトラメチル-7-プロポキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンを、ペンタン中の
1.7Mのtert-ブチルリチウム、及び20mlのTHF中のセレンと反応させて、3.2gの期
待したセレン誘導体が、黄色固体の形態で得られる。m.p.:92-98°Ｃ.lHNMR(CDC
l3):1.05-1.10(6H、m)、1.25(9H、n)、1.55-1.66(4H、m)、1.86(2H、Sext)、3.9
8(2H、t)、6.67(lH、S)、7.42(lH、s). (b)6-(5,5,8,8-テトラメチル-3-プロポキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル
セラニル)ニコチン酸エチル 実施例1(b)と同様の方法において、85mlのエタノール中にある850mg(1.31mmol
)のジセレニドを、120mg(2.62mmol)の水素化ホウ素ナトリウム、581mg(2.1mmol)
の6-ヨードニコチン酸エチル、及び20mg(0.032mmol)の臭素化ビス(ビピリジン)
ニッケル(II)と反応させて、610mg(61%)の期待した化合物を、白色結晶の形態で
得る。m.p.:110-112°Ｃ. lHＮＭＲ(CDCl3):0.81-0、87(3H、t)、l.24(6H、S)、1.31(6H、s)、1.35-1.41(3
H、t)、1.57-1.65(2H、m)、1.69(4H、s)、3.87-3.92(2H、t)、4.32-4.41(2H、q)
、6.66(lH、s)、7.00-7.03(lH、d、J=8.3Hz)、7.59(lH、s)、7.91-7.95(lH、dd
、J=6.2Hz、J'=2.1Hz)、8.98-8.99(lH、d、J=1.7Hz).
【００６２】 実施例6: 6-(5,5,8,8-テトラメチル-3-プロポキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラ
ニル)ニコチン酸 実施例2と同様の方法において、485mg(1.02mmol)の6-(5,5,8,8-テトラメチル-
3-プロポキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)ニコチン酸エチルを
、エタノール(20ml)中の385mg(9.6mmol)の水酸化ナトリウムと反応させて、444m
g(97%)の白色固体を得る。m.p.:220°Ｃ.
【００６３】 実施例7： 3-(4-tert-ブチルフェニルセレンアリル)安息香酸 4-tert-ブチルフェニルジセレニド(0.3mmol)、2.5mmol/gのAmberlystIRA400樹
脂中に支持された480mgの水素化ホウ素ポリマー(Aldrich)、臭素化ビス(ビピリ
ジン)ニッケル(II)(5mg)(Organometallics 1985,4,657-661)、及び3-ヨード安息
香酸エチル(0.4mmol)の混合物を67°Ｃで12時間加熱する。この混合物を濾過し
て、その溶液を濃縮する。この得られた固体をシリカゲルが充填されたSPEカー
トリッジで精製する。期待した生成物を含む画分を合わせて、そして真空下で濃
縮する。このエステルを、2.5mlのTHF、2.5mlのエチルアルコール、そして0.5ml
の33%水酸化ナトリウム水溶液の混合物中でけん化する。反応媒体はHCI溶液で酸
性化し、エチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮し
て期待した生成物を得る。1 HNMR/CDCl3:1.32(s、9H);7.32-7.38(m、3H);7.46(d、2H);7.61(d、1H);7.95(d
、1H);8.19(d、1H).
【００６４】 実施例8: 6-(4-tert-ブチルフェニルセレンアリル)ニコチン酸 この生成物は、実施例7と同様の方法により、4-tert-ブチルフェニルジセレニ
ド、及び6-ヨードニコチン酸エチルから得る。1 HNMR/CDCl3:1.36(s、9H);7.02(d、1H); 7.45(d、2H);7.65(d、2H);7.96(d、1H)
;9.05(d、1H).
【００６５】 実施例9: 4-(4-tert-ブチルフェニルセレンアリル)安息香酸 この生成物は、実施例7と同様の方法により、4-tert-ブチルフェニルジセレニ
ド、及び4-ヨード安息香酸エチルから得る。1 HNMR/CDCl3:1.34(s、9H);7.35(d、2H);7.39(d、2H);7.54(d、2H);7.92(d、2H).
【００６６】 実施例10 4-(4,4-ジメチルチオクロマン-8イルセレンアリル)安息香酸 (a)2-ブロモ-1-(3-メチルブト-2-エニルチオ)ベンゼン 19.30g(102.0mmol)の2-ブロモチオフェノール、160mlのDMF、及び15.50g(112.
0mmol)の炭酸カリウムを、三つ首のフラスコへ導入する。13ml(112.0mmol)の1-
ブロモ-3-メチル-2-ブテンを一滴ずつ加え、そしてこの混合物を室温で2時間攪
拌する。この反応媒体を水へ注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、そして静置して
この有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発さ
せる。26.00g(99%)の期待した化合物が、オレンジ色の油の形態で回収される。1 HNMR(CDCl3)d1.65(s、3H)、1.73(s、3H)、3.56(d、2H、J=7.7HZ)、5.32(td、1H
、J=7.7/1.4Hz)、6.96-7.06(m、1H)、7.22-7.26(m、2H)、7.52(d、1H、J=7.7Hz)
. (b)4,4-ジメチル-8-ブロモチオクロマン 26.00g(102.0mmol)の2ブロモ-1-(3-メチルブト-2-エニルチオ)ベンゼン、180m
lのトルエン、及び23.20g(122.0mmol)のパラ-トルエンスルホン酸を三つ首フラ
スコへ導入する。この反応媒体を4時間環し、乾燥するまで蒸発させる。その残
渣を炭酸水素ナトリウム水溶液中にとり、そして酢酸エチルで抽出し、そして静
置してこの有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させる。
得られた残渣をシリカカラムのクロマトグラフィで精製し、ヘプタンで溶出する
。20.00g(76%)の期待した化合物がオレンジ色の油の形態で回収される。1 HNMR(CDCl3)d1.33(s、6H)、1.94(t、2H、J=6.0Hz)、3.04(t、2H、J=6.1Hz)、6.
49(t、1H、J=7.9Hz)、7.34(d、2H、J=7.9Hz). (c)4,4-ジメチルチオクロマン-8-ジセレニド ヨー素、マグネシウムの一かけらの結晶(208mg、8.56mmol)、及びエチルエー
テル(15ml)中にある4,4-ジメチル-8-ブロモチオクロマン(2g、7.78mmol)の溶液
二三滴のを有機マグネシウム試薬が惹起するまで加熱する。溶液の残りを次に一
滴ずつ滴下する。反応媒体を2時間加熱して、セレン(615mg、7.78mmol)を次に室
温で加える。攪拌を30分間連続し、そして1NのHCI溶液を次に加える。この反応
混合物をエチルエーテルで処置する。この有機相を水で二回洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、、そして回転式蒸発器で減圧下に40°Ｃで濃縮する。エ
タノール及び水酸化ナトリウムを加えて、油を得る。この混合物を、二三分間激
しく攪拌し、及び次に回転式蒸発器で減圧下に40°Ｃで濃縮する。 この生成物を、シリカのカラムで精製する(20ジクロロメタン/80へプタン)。
白色固体.質量:300mg.収量:15%.lHＮＭＲ(CDCl3):1.33(6H、s)、1.96(2H、m)、3
.09(2H、m)、6.93(lH Ar、t、J=7.84z)、7.26(lHAr、dd、J=7.8Hz、J=1.3Hz)、7
.47 (lH Ar、dd、J=7.8Hz、J=1.3Hz). (d)4-(4,4-ジメチルチオクロマン-8イルセレンアリル)安息香酸 この生成物は、実施例7と同様の方法により、4,4-ジメチル-チオクロマン-8-
ジセレニド、及び4-ヨード安息香酸エチルから得られる。1 HNMR/CDCl3:1.36(s、6H);1.95(m、2H)、2.99(m、2H)、6.99(t、1H)、7.31-7,46
(m、4H);7.91(d、2H).
【００６７】 実施例11: 3-(4,4-ジメチルチオクロマン-8-イルセレンアリル)安息香酸 この生成物は、実施例7と同様にして、4,4-ジメチルチオクロマン-5-ジセレニ
ド、及び3-ヨード安息香酸エチルから得られる。 .1HNMR/CDCl3:1.35(s、6H);1.95(m、2H)、3.02(m、2H)、6.94(t、1H)、7.18(dd
、1H):7.33-7.39(m、2H)、7.61(dd、1H)、8.08(dd、1H)、8.16(d、1H).
【００６８】 実施例12: 6-(4,4-ジメチルチオクロマン-8-イルセレンアリル)ニコチン酸 この生成物は、実施例7と同様にして、4,4-ジメチル-チオクロマン--8-ジセレ
ニド、及び6-ヨードニコチン酸エチルから得られる。1 HNMR/CDCl3:1.37(s、6H);a1.95(m、2H)、2.97(m、2H)、6.90(d、1H)、7.04(t、
1H)l:7.48-7.57(m、2H)、7.96(dd、1H)、9.03(d、1H).
【００６９】 実施例13: 4-(5,5,8,8-テトラメチル5,6，7,8-テトラヒドロ−2-ナフチルセレンアリル)安
息香酸 (a)5,6,7,8-テトラヒドロ-5，5，8,8-テトラメチルナフタレン-2-ジセレニド ペンタン中にある1.7Mのtert−ブチルリチウム溶液(37.4mmol、22ml)を、THF(
100ml)中にある2-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロ−5，5,8,8-テトラメチル-ナフ
タレンの溶液(4.22g、15.8mol)へ、−78℃で10分間で加える。混合物をO℃で30
分間攪拌する。セレン(1.33g、１6.8mmol)を、2つに分けて加える。この混合物
をO℃で15分間攪拌し、そして次に室温で30分間攪拌する。１NのHCI溶液(40ml)
を加え、この反応混合物を次に、エチルエーテルで処理する。その有機相を水で
２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下４０℃で回転式蒸
発器で濃縮する。10mlのエタノール及び50mgの水酸化ナトリウムを、選られる油
へ加える。この混合物を二三分間、空気中で激しく攪拌し(全ての生成物が沈殿
するまで)、そして減圧下４０℃で回転式蒸発器で濃縮する。得られた固体をシ
リカで濾過し(ヘプタンで溶出する)そして次にエタノール/エーテル混合物から
結晶化する。 オレンジ色の固体．質量:2.9g.収量:69%1 HNMR(CDCl3):1.21(6H、ｓ)、1.25(6H、s)、1.65(4H、s)、7.20(lH Ar、d、J=8.
25,Hz)、7.38(lH Ar、dd、J=1.9Hz、J=8.25Hz)、7.51(lH Ar、d、J=1.9Hz). (b) 4-(5,5,8,8-テトラメチル5，6,7,8−テトラヒドロ-2-ナフチルセレンアリル
)安息香酸 生成物は、同様の実施例7と同様のようにして、5,6,7,8.テトラヒドロ-5,5，8
,8-テトラメチルナフタレン-2−ジセレニド及び4-ヨード安息香酸エチルから得
る。1 HNMR/CDCl3:1.26(s、6H);1.30(s、6H)、1.10(s、4H)、7.27−7.37(m、4H)、7.5
4(d、lh)、7.91(d、2H)。
【００７０】 実施例14: 3-(5，5,8，8-テトラメチル-5,6，7，8-テトラヒドロ−2−ナフチルセレンアリ
ル)安息香酸 生成物は、実施例と同様にして5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチルナ
フタレン-2-ジセレニド及び4−ヨード安息香酸エチルから得る。1 HNMR/CDCl3:1.25(s、6H);1.27(s、6H)、l．68(s、4H)、7.24−7.26(m、2H)、7.
34(t、1H)、7.48(s、1H)、7.60(dd、1H)、7.94(dd、1H)、8.19(d、1H)．
【００７１】 実施例15: 6-(5，5,8,8-テトラメチル-5,6，7，8-テトラヒドロ−2-ナフチルセレンアリル)
ニコチン酸 生成物は、実施例7と同様にして、5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8-テトラメチ
ルナフタレン-2-ジセレニド及び6-ヨードニコチン酸エチルから得る。(dd、 1HNMR/CDCl3:1.29(s、6H)、1.32(s、6H)、1.72(s、4H)、7.03(s、1H)
、7.36(d、1H)、7.45(dd、1H)、7.65(d、lH)、7.99 (dd、1H)、9.07(d、1H)．
【００７２】 実施例16: 4-[5-アダマンチル-1-イル-4-(2-メトキシエトキシメトキシ)-2メチルフェニル
セレンアリル)安息香酸 a) 5-アダマンタン-1-イル-4-(2aメトキシエトキシメトキシ)-2-メチルフェニル
ジセレニド THF(160ml)中にある2-(アダマンチル-1-イル)-4-ブロモ−5-メチル-1-メトキシ
エトキシメトキシフェニルの溶液(17g、41.5mmol)の少量を、マグネシウム(1.51
g)及びようその結晶一かけらの混合物へ、ゆっくりと加熱しながら注ぐ。反応媒
体が脱色したら、残りの溶液を加えて、温和な還留を維持する。添加後、この溶
液を1時間、還留する。室温まで冷却したのち、3．6gのセレンを加える。反応媒
体を、3時間、室温で攪拌し、そして１Nの塩酸溶液(105ml)及びエチルエーテル
を反応媒体へ添加する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て回転式蒸発器で濃縮する。次に、水酸化ナトリウム(131mg)及びエタノール(27
ml)を加える。懸濁液を空気中、室温で12時間攪拌する。生成物は、シリカで濾
過し、ジクロロメタンで溶出するして精製する。12g（71%)の黄色の固体が選ら
れる。m.p.=101℃. lHＮＭＲ/CDCl3:1.73(s、6H)、2.00(s、9H);2.30(s、3H)、3.40(s、3H)、3.59(m
、2H)、3.83(m、2H)、5.29(s、2H)、6.95(s、1H)、7.48(s、1H)． b) 4-[5-アダマンタン-1-イル-4−(2-メトキシエトキシメトキシ)-2−メチルフ
ェニルセレンアリル)安息香酸 生成物は、実施例7と同様にして、5-アダマンタン-l−イル-4-(2-メトキシエト
キシメトキシ)−2-メチルフェニルジセレニド及び4-ヨード安息香酸エチルから
得る。1 HNMR/CDCl3:1.75(s、6H)、2.07(s、9H)、2．34(s、3H)、3.42(s、3H)、3.62(m
、2H)、3.89(m、2H)、5.35(s、2H)、7.14(s、1H)、7.19(d、2H)、7.50(s、1H)、
7.87(d、2H).
【００７３】 実施例17: 3-[5-アダマンチル-1-イル-4-(2-メトキシエトキシメトキシ)-2メチルフェニル
セレンアリル]安息香酸 生成物は、実施例7と同様にして、5-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシエト
キシメトキシ)-2-メチルフェニルジセレニド及び3-ヨード安息香酸エチルから得
る。1 HNMR/CDCl3:1.15(ｓ、6H)、2.06(s、9H)、2.34(s、3H)、3．41(s、3H)、3.62(m
、2H)、3.87(m、2H)、5.34(s、2H)、7.10(s、1H)、7.28(t、1H)、7.38(dd、1H)
、7.47(s、lH)、7.87(dd、1H)、8.02(d、1H).
【００７４】 実施例18: 6-(4-メトキシエトキシメトキシ-5，5,8,8-テトラメチル-5,6,7，8-テトラヒド
ロ-2ナフチルセラニル)ニコチン酸 a) 4-メトキシエトキシメトキシ-5，6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル
ナフタレン-2-ジセレニド 実施例1(a)と同様にして、2-ブロモ-5,5,8，8-テトラメチル-4-メトキシエト
キシメトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレンから、期待した化合物をオレン
ジ色の油の形態で得る。 b) 6-(4-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒド
ロ-2−ナフチルセラニル)ニコチン酸 生成物は実施例7と同様にして、4-メトキシエトキシメトキシ-5,6,7，8-テト
ラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチルナフタレン-2-ジセレニド及び6-ヨードニコチン
酸エチルから得る。 １HＮＭＲ/CDCl3:1.27(s、6H)、l.42(s、6H)、1.67(m、4H)、3.36(s、3H)、3.56
(m、2H)、3.82(m、2H)、5.29(S、2H)、7.11(d、1H)、7．31(d、1H)、7.35(d、1H
)、8.00(dd、lH)、9.06(d、1H).
【００７５】 実施例19: 3-(4-メトキシエトキシメトキシ-5，5,8,8−テトラメチル-5,6,7,8−テトラヒド
ロ-2-ナフチルセラニル))安息香酸 生成物は、実施例7と同様にして、4-メトキシエトキシメトキシ-5,6，7，8-テト
ラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチルナフタレン-2-ジセレニド及び3-ヨード安息香酸
エチルから得る。1 HNMR/CDCl3:1.26(s、6H)、1.38(s、6H)、1.62(m、4}z)、3.36(s、3H)、3.53(m
、2H)、3.78(m、2H)、5.22(s、2H)、7.12(d、1H)、7.15(d、1H)、7.35(t、1H)、
7.65(dd、lH)、7.96(dd、1H)、8.20(d、1H).
【００７６】 実施例2O: 4-(4-メトキシエトキシメトキシ-5，5，8,8-テトラメチル-5，6,7,8，テトラヒ
ドロ-2-ナフチルセラニル)-3-メトキシ安息香酸 生成物は、実施例７と同様にして、4-メトキシエトキシメトキシ-5,6,7,8-テト
ラヒドロ-5,5,8,8−テトラメチルナフタレン-2-ジセレニド及び4-ヨード-3-メト
キシ安息香酸エチルから得る。1 HNMR/CDCl3:1.26(s、6H)、1.42(s、6H)、1.66(m、4H)、3.35(s、3H)、3.54(m、
2H)、3.81(m、2H)、3．98(s、3H)、5.27(s、2H)、6.94(d、1H)、7.25(d、1H)、7
.30(d、1H)、7.48−7.53(m、2H).
【００７７】 実施例21: 3-(4-メトキシエトキシメトキシ-5，5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ
-2ナフチルセラニル)-4-メトキシ安息香酸 生成物は、実施例7と同様にして、4-メトキシエトキシメトキシ-5,6、7,8-テト
ラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチルナフタレン-2-ジセレニド及び3−ヨード-4-メト
キシ安息香酸エチルから得る。1 HNMR/CDCl3:1.25(s、6H)、1.40(s、6H)、1.65(m、4H)、3.34(s、3H)、3.53(m、
2H)、3.80(m、2H)、3.97(s、3H)、5,26(s、2H)、6.88(d、1H)、7.21(d、1H)、7.
24(d、1H)、7.82(d、1H)、7.94(dd、1H:).
【００７８】 実施例22: 6-(4-メトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル−5，6，7,8-テトラヒドロ-2−ナ
フチルセラニル)ニコチン酸 a) 4-メトキシメトキシ-5,6,7，8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチルナフタレ
ン−２−ジセレニド 実施例1(a)と同様にして、2-ブロモ-5,5,8，8-テトラメチル-4-メトキシメエ
トキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレンから、期待した化合物を、オレンジ色
の油の形態で得る。 b)6-(4-メトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフ
チルセラニル)ニコチン酸 生成物は、実施例7と同様にして、4-メトキシメトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ
-5,5,8,8，−テトラメチルナフタレン-2-ジセレニド及び6-ヨードニコチン酸エ
チルから得る。1 HNMR/CDCl3:1.27(s、6H)、1.43(s、6H)、1.67(m、4H)、3.49(s、3H)、5.20(s、
2H)、7.11(d、1H)、7.24(d、1H)、7.35(d、1H)、8.01(dd、1H)、9.07(d、1H)．
【００７９】 実施例23: 6-(3-メトキシエトキシメトキシ-5，5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ
-2-ナフチルセラニル)ニコチン酸 a)3-メトキシエトキシメトキシ-5，6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル
ナフタレン-2-ジセラニド 実施例1(a)と同様にして、2-ブロモ-5,5,8，8-テトラメチル-3-メトキシエトキ
シメトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレンから、期待した化合物をオレンジ
色の油の形態で得る。 b) 6-(3-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒド
ロ-2-ナフチルセラニル)ニコチン酸 生成物は、実施例7と同様にして、3−メトキシエトキシメトキシ-5,6，7,8-テ
トラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチルナフタレン-2-ジセレニド及び6-ヨードニコチ
ン酸エチルから得る。1 HNMR/CDCl3:1.25(s、6H)、l.31(s、6H)、1.69(s、4H)、3.36(s、3H)、3.51(m、
2H)、3.74(m、2H)、5.22(s、2H)、7.04(d、1H)、7.23(s、1H)、7.61(s、1H)、7.
97(dd、lH)、9.05(d、1H).
【００８０】 実施例24. 2-(3-メトキシエトキシメトキシ-5，5,8，8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒド
ロ-2-ナフチルセラニル)ニコチン酸 生成物は、実施例7と同様にして、3-メトキシエトキシメトキシ-5,6,7，8-テト
ラヒドロ−5，5,8,8-テトラメチルナフタレン-2-ジセレニド及び2-ヨードニコチ
ン酸エチルから得る。1 HNMR/CDCl3:1.25(s、6H)、1.31(ｓ、6H)、1.68(s、4H)、3.37(s、3H)、3.52(m
、2H)、3.74(m、2H)、5.17(s、2H)、7.10(dd、1H)、7.22(s、1H)、7.54(s、1H)
、8.29(dd、lH)、8.44(dd、1H).
【００８１】 実施例25: 4-(3-メトキシエトキシメトキシ-5，5,8，8-テトラメチル-5,6,7，8-テトラヒド
ロ-2-ナフチルセラニル)安息香酸 生成物は、実施例7と同様にして、3-メトキシエトキシメトキシ-5,6,7,8-テトラ
ヒドロ-5,5,8,8-テトラメチルナフタレン-2-ジセレニド及び4-ヨード安息香酸エ
チルから得る。1 HNMR/CDCl3:1.19(s、6H)、1.29(ｓ、6H)、1.63(s、4H)、3.36(s、3H)、3.50(m
、2H)、3.71(m、2H)、5.22(s、2H)、7.16(s、1H)、7.36(s、1H)、7．41(d、2H)
、7.93(d、2H).
【００８２】 実施例26: 3-(3-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5，6,7,8-テトラヒドロ
-2-ナフチルセラニル)安息香酸 生成物は、実施例7と同様にして、3-メトキシエトキシメトキシ-5,6,7，8-テト
ラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチルナフタレン-2-ジセレニド及び3-ヨード安息香酸
エチルから得る。1 HNMR/CDCl3:1.12(s、6H)、1.27(s、6H)、1.63(m、4H)、3.37(s、3H)、3.52(m、
2H)、3.77(m、2H)、5.26(s、2H)、7.12(s、1H)、7.13(s、1H)、7.38(t、1H)、7.
69(dd、lH)、7.99(dd、2H)、8.25(d、lH).
【００８３】 実施例27: 6-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシメトキシフェニルセラニル)-ニコチン酸 a)2-ブロモ-4,6-ジ-tert-ブチル-1-メトキシメトキシフェニル. DMF(18ml)中の、2-ブロモ-4,6-ジ-tert-ブチルフェノール(4.4mmol)、炭酸セ
シウム（caesium）(2.95g)、及び塩化メトキシメチル(4.8mmol)の混合物を、室
温で24時間攪拌する。反応媒体をエチルエーテルで抽出する。有機相を水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして回転式蒸発器で濃縮する。生成物はシ
リカで濾過して精製する。 b)4,6-ジ-tert-ブチル-l-メトキシメトキシフェン−2−イルジセレニド. 実施例10(c)と同様にして、上に得た10gの生成物、1.１gのマグネシウム及び2
.63gのセレンから、7.6g(76%)の期待した生成物を、黄色固体の形状で得る。1 HNMR/CDCl3:1.18(s、9H)、1.42(s、9H)、3.68(s、3H);5,08(s、2H);7.23(d、1H
);7.54(d、1H). c) 6-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシメトキシフェニルセラニル)ニコチン酸 生成物は、実施例7と同様にして4,6-ジ-tert-ブチル-1-メトキシメトキシphen
-2-イルジセレニド及び6-ヨードニコチン酸エチルから得る。1 HNMR/CDCl3:1.30(s、9H);1.45(s、9H);3.51(s、3H);5.17(s、2H);6.94(d、1H);
7.50(d、1H)、7.56(d、1H)、7.98(dd、1H)、9.05(d、1H).
【００８４】 実施例28: 2-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシメトキシフェニルセラニル)ニコチン酸 生成物は、実施例7と同様にして、4,6-ジ-tert-ブチル-1-メトキシメトキシフェ
ン−２−イルジセレニド及び2-ヨードニコチン酸エチルより得る。
【００８５】 実施例29: 4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシメトキシフェニルセラニル)-安息香酸 生成物は実施例７と同様にして、4,6-ジ-tert-ブチル-1-メトキシメトキシフ
ェン-2-イルジセレニド及び4-ヨード安息香酸エチルから得る。1 HNMR/CDCl3:1.25(s、9H);1.44(s、9H);3.55(s、3H);5.15(s、2H);7.33-7.41(m
、3H);7.92(d、2H).
【００８６】 実施例30: 3-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシメトキシフェニルセラニル)-安息香酸 生成物は、実施例7と同様にして、4,6-ジ-tert-ブチル-1-メトキシメトキシフ
ェン-2-イルジセレニド及び3-ヨード安息香酸エチルから得る。1 HNMR/CDCl3:1.20(s、9H);1.44(s、9H);3.60(s、3H);5.17(s、2H);7.15(d、1H)
、7.32-7.36(m、2H)、7.56(dd、1H);7.96(dd、1H)、8.18(d、1H).
【００８７】 実施例31: 6-[4-アダマンタン-l-イル-3-ベンジルオキシフェニルセラニル]-ニコチン酸 a)2-(アダマンタン-1-イル)-5-ブロモ-1-(2-メトキシエトキシメトキシ)フェニ
ル 60%の水素化ナトリウム(2.5g)を、THF及びDMF(5/5)の混合物中の2-(アダマン
タン-1-イル)-5-ブロモ-1-フェノール(20.9g)の溶液に少しずつ添加する。添加
の後、室温で30分間、攪拌し、そして、次に塩化メトキシエトキシメチル(8.92g
)を添加する。反応媒体を、実音で4時間攪拌し、そして次に水とエチルエーテル
で処理する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮す
る。シリカで濾過した後、17g(64%)の期待した生成物が白色固体の形態で得られ
る。m.p.=88°. b)4-アダマンタン-1-イル-3-(2-メトキシエトキシメトキシ)フェニルジセレニド 実施例1(a)と同様にして、13.04gの2-(アダマンタン-1-イル)-5-ブロモ-1-メ
トキシエトキシメトキシフェニルから、9.9g(76%)の期待した性生物を黄色の油
の形態で得る。 lHNMR/CDCl3:1.55(s、6H);2.05(d、9H);3.38(s、3H);3.57(n、2H);3.82(m、2H);
5.27(s、2H)、7.11(dl1H);7.22(dd、1H);7.38(d、1H). c)4-アダマンタン-1-イル-3-ヒドロキシフェニルジセレニド 得られた生成物(200mg)、濃硫酸(1.4ml)、メタノール(20ml)、及びTHE(20ml)
の混合物を、室温で12時間攪拌する。反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相
を水で二回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして回転式蒸発器で濃縮す
る。期待した性生物は、フラッシュクロマトグラフィーで生成してオレンジ色の
粉末を得る。 d)4-アダマンタン-1-イル-3-ベンジルオキシフェニルジセレニド 得られた生成物(4.4mmol)、炭酸カルシウム(2.95g)、及び塩化ベンジル(1.3ml
)のDMF(18ml)中のの混合物を、室温で24時間攪拌する。反応媒体を、エチルエー
テルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして回
転式蒸発器で乾燥させる。生成物は、シリカで濾過して精製する(へプタン及び
そして次にジクロロメタン)。期待した化合物が、黄色の粉末の形態で得られる
。 e)6-[4-アダマンチル-1-イル-3-ベンジルオキシフェニルセレナリル]-ニコチン
酸 生成物は、実施例7と同様にして、4-アダマンタン-l-イル-3-ベンジルオキシ
フェニルジセレニド及び6-ヨードニコチン酸エチルから得る。1 HNMR/CDCl3,アセトンD6:1.74(s、6H);1.06(s、3H);2.17(s、6H);5.12(s、2H);6
.97(d、1H)、7.26-7.48(m、8H)、7.95(dd、1H)、9.04(d、1H).
【００８８】 実施例32. 6-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-ベンジルオキシフェニルセラニル)ニコチン酸 a)3,5-ジ-tert-ブチル-2-ベンジルオキシフェニルジセレニド この方法は、実施例31(c)及び31(d)と同様であり、実施例27(b)の生成物に適
用した。 b)6-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-ベンジルオキシフェニルセラニル)-ニコチン酸 生成物は、実施例7と同様にして、3,5-ジ-tert-ブチル-2-ベンジルオキシフェ
ニルジセレニド及び6-ヨードニコチン酸エチルから得る。 lH/CDCl3,アセトンD6:1.33(s、9H);1.44(s、9H);5,13(s、2H);7.00(d、1H);7.24
-7.32(m、5H)、7.51(d、lH)、7.60(d、1H)、7.98(dd、1H)、9.01(d、1H).
【００８９】 実施例33: 3-メトキシ-4-(4-ベンジルオキシ-5，6,7,8-テトラヒドロ-5，5，8,8-テトラメ
チル-2-ナフチルセラニル)安息香酸 a)4-ヒドロキシ-5，6,7,8-テトラヒドロ-5，5，8,8-テトラメチルナフタレン-2-
ジセレニド 実施例22(a)の生成物である、4-メトキシメトキシ-5，6,7,8-テトラヒドロ-5
，5,8,8-テトラメチルナフタレン-2-ジセラニド(12.4g)を、実施例15(b)と同様
にして処置して、11g(100%)の期待した化合物を黄色の固体の形状で得る。.m.p.
=200℃.1 HNMR/CDCl3:1.22(s、6H);1.42(s、6H);1.63(m、4H);5.25(s、1H);6.75(d、1H);
7.11(d、1H) b)a-ベンジルオキシ5，6,7,8-テトラヒドロ-5，5,8,8-テトラメチルナフタレン-
2-ジセレニド 得られた生成物(2.5g、4.4mmol)、炭酸カルシウム(2.95g)、及び塩化ベンジル
(1.3ml)の、DMF(18ml)中の混合物を、室温で24時間攪拌する。反応媒体をエチル
エーテルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そし
て回転式蒸発器で濃縮する。生成物は、シリカで濾過して精製する(へプタン及
びそして次にジクロロメタン)。2.1g(63%)の期待した化合物が、黄色粉末の形態
で得られる。 lHNMR/CDCl3:1.21(s、6H);1.34(s、6H);1.59(m、4H);4.96(s、2H);7.02(d、1H);
7.21(d、1H);7.29-7.41(m、5H). c)3-メトキシ-4-(4-ベンジルオキシ-s、6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメ
チル-2-ナフチルセラニル)安息香酸 生成物は、実施例7と同様にして、4-ベンジルオキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-5
，5,8,8-テトラメチルナフタレン-2-ジセレニド及び4-ヨード-3-メトキシ安息香
酸エチルから得る lHNMR/CDCl3:1.27(s、6H)、1.43(s、6H)、1.66(m、4H)、3.98(s、3H)、5.0
4(s、2H)、6.88(d、1H)、7.01(d、1H)、7.29(s、1H)、7.33-7.52(m、7H).
【００９０】 実施例34: 4-(4-ベンジルオキシ-5，6,7,8-テトラヒドロ-5，5，8,8-テトラメチル-2-ナフ
チルセラニル)安息香酸 生成物は、実施例7と同様にして、4-ベンジルオキシ-5,6,7，8-テトラヒドロ-
5，5,8,8-テトラメチルナフタレン-2-ジセレニド及び4-ヨード安息香酸エチルか
ら得る。 lHNMR/CDCl3:1.26(s、6H)、1.41(s、6H)、1.65(m、4H)、5.02(s、2H)、6.92(d、
1H)、7.22(d、1H)、7.31-7.41(m、7H)、7,90(d、2H).
【００９１】 実施例35: 6-(4-ベンジルオキシ-5，6,7,8-テトラヒドロ-5，5,8，8-テトラメチル-2-ナフ
チルセラニル)ニコチン酸 生成物は、実施例7と同様にして、4-ベンジルオキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-5
，5,8,8-テトラメチルナフタレン-2-ジセレニド及び6-ヨードニコチン酸エチル
から得る。 lHNMR/CDCl3:1.28(s、6H)、1.43(s、6H)、1.67(m、4H)、5.07(s、2H)、7.00(d、
1H)、7.04(d、1H)、7.32-7.44(m、6H)、7.96(dd、1H)、9.06(d、1H).
【００９２】 実施例36: 3-メトキシ-4-(3-ベンジルオキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-5，5,8,8-テトラメチ
ル-2-ナフチルセラニル)安息香酸 a)3-ヒドロキシ-5，6,7,8-テトラヒドロ-5，5,8，8-テトラメチルナフタレン-2-
ジセレニド 実施例23(a)の生成物である、3-メトキシエトキシメトキシ-5,6,7,8-テトラヒ
ドロ-5，5,8,8-テトラメチルナフタレン-2-ジセレニドを、実施例31(c)と同様に
して処理し、黄色固体の形状の期待した化合物を得る(100%)。 b)3-ベンジルオキシ-5，6,7，8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチルナフタレン
-2-ジセレニド 生成物は実施例33(b)と同様に処理する。 c)3-メトキシ-4-(3-ベンジルオキシ-5，6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメ
チル-2-ナフチルセラニル)安息香酸 生成物は、実施例7と同様にして3-ベンジルオキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-5，
5,8,8-テトラメチルナフタレン-2-ジセレニド及び4-ヨード-3-メトキシ安息香酸
エチルから得る。1 HNMR/CDCl3:1.22(s、6H)、1.25(s、6H)、1.67(s、4H)、3.97(s、3H)、5.07(s、
2H)、6.89(d、1H)、6.90(d、1H)、7.22-7.25(m、5H)、7.50-7.53(m、3H).
【００９３】 実施例37: 6-(3-ベンジルオキシ-5，6,7,8-テトラヒドロ-5，5，8，8-テトラメチル-2-ナフ
チルセラニル)ニコチン酸 生成物は、実施例7と同様にして、3-ベンジルオキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-5
，5,8,8-テトラメチルナフタレン-2-ジセレニド及び6-ヨードニコチン酸エチル
から得る。 lHNMR/アセトンD6,CDCl3:1.25(s、6H)、1.27(s、6H)、1.68(s、4H)、5.08(s、2H
)、6.94(s、1H)、7.04(d、1H)、7.31(s、3H)、7.62(s、1H)、7.94(dd、1H)、9.0
4(d、1H).
【００９４】 実施例38: 4-(3-ヘキシルオキシ-5，6,7,8-テトラヒドロ-5，5,8,8-テトラメチル-2-ナフチ
ルセラニル)-3-メトキシ安息香酸 a)3-ヘキシルオキシ-5，6,7,8-テトラヒドロ-5，5,8,8-テトラメチルナフチレン
-2-ジセレニド 60％の水素化ナトリウム(225mg、5.63mmol)を、15mlのTHF中の4-ヒドロキシ-5
，6,7,8-テトラヒドロ-5，5,8,8-テトラメチルナフタレン-2-ジセレニド(1.2g、
2.56mmol)の溶液、及び15mlのTHFに一滴ずつ添加する。攪拌は、添加後、室温で
30分間行い、そしてヨードヘキサン(1ml、6.8mmol)を添加する。反応媒体を室温
で4時間攪拌し、そして水及びエチルエーテルで処理する。有機相を水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮する。シリカのクロマトグラフィー
(95ヘプタン/5CH2CI2)で精製した後、生成物は、黄色油の形態で得られる。 lHNMR/CDCl3:0.90(m、9H);1.30-1.48(m、12H);1.59(m、4H);1.77(m、2H);3.85(t
、2H);6.92(d、1H);7.17(d、1H). b)4-(3-ヘキシルオキシ-5，6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフ
チルセラニル)-3-メトキシ安息香酸 生成物は、実施例7と同様にして、3-ヘキシルオキシ-5，6,7,8-テトラヒドロ-5
，5,8,8-テトラメチルナフタレン-2-ジセレニド及び4-ヨード-3-メトキシ安息香
酸エチルから得る。 lHNMR/CDCl3:0.89(t、3H)、1.27(s、6H)、1.30-1.37(m、4H)、1.42(s、6H)、1.4
8(m、2H)、1.63(m、4H)、1.82(m、2H)、3.90(t、2H)、3.98(s、3H)、6.91(d、1H
)、6.93(s、1H)、7.24(s、1H)、7,49-7.55(m、2H).
【００９５】 実施例39: 6-(3-ヘキシルオキシ-5，6,7,8-テトラヒドロ-5，5,8,8-テトラメチル-2-ナフチ
ルセラニル)ニコチン酸 生成物は、実施例7と同様にして、3-ヘキシルオキシ-5，6,7,8-テトラヒドロ-
5，5, 8，8-テトラメチルナフタレン-2-ジセレニド及び6-ヨードニコチン酸エ
チルから得る。1 HNMR/CDCl3:0.89(t、3H)、1.27(s、6H)、1.30-1.37(m、4H)、1.42(s、6H)、1.4
8(m、2H)、1.63(m、4H)、1.84im、2H)、3.92(t、2H)、6.97(d、1H)、7.08(d、1H
)、7.29(d、1H)、8.00(dd、1H)、9.08(d、1H).
【００９６】 実施例40: 4-(5-アダマンタン-1-イル-4-ベンジルオキシ-2-メチルフェニル-セレナリル)安
息香酸 a)5-アダマンタン-1-イル-4-ベンジルオキシ-2-メチルフェニルジセレニド この方法は、実施例31(c)及び31(d)のものと同等であり、これを実施例16(a)
の生成物に適用する。 b)4-(5-アダマンタン-1-イル-4-ベンジルオキシ-2-メチルフェニル-セレラニル)
安息香酸 生成物は、実施例7と同様にして、5-アダマンタン-1-イル-4-ベンジルオキシ-
2-メチルフェニルジセレニド及び4-ヨード安息香酸エチルから得る。 lHNMR/アセトンD6,CDCl3:1.70(s、6H);2.02(s、3H)、2.11(s、6H)、2.41(s、3H)
、5.16(s、2H)、6.85(dd、lH)、6.98(s、1H)、7.35-7.58(m、6H)、7.97(dd、2H)
、9.05(d、1H).
【００９７】 実施例41: 6-[3-[5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)ペンチルオキシ-メチル］-5,6,7
，8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフチルセラニル)ニコチン酸 a)5-(3-ブロモ-5，5,8,8-テトラメチル-5，6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルオキ
シ)ペンチル酢酸エチル 3-ブロモ-5，5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール
(10g、0.35mol)、酢酸5-ブロモペンチル(8.15g)、及び炭酸カリウム(33.6g)の、
メチルエチルケトン(200ml)中の溶液を、2時間環留する。反応媒体を水及び酢酸
エチルで洗浄する。静置による相分離後、有機相を水で二回洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、そして回転式蒸発器により40℃で減圧下で濃縮する。生成物
は、シリカのカラムでフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製する。黄色油
収率:93%. b)[5-(3-ブロモ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルオキ
シ)ペンチルオキシ）-tert-ブチルジメチルシラン 得られた酢酸塩をけん化し、そしてそのヒドロキシル基を以下の方法で保護す
る：塩化tert-ブチルジメチルシリル(2.64g)を、5-(3-ブロモ-5，5，8,8-テトラ
メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルオキシ)ペンタン-1-オール(4.3g、11.
7mmol)及び80％の水素化ナトリウム(422mg)のTHF(20ml)中の溶液に添加する。こ
の混合物を室温で2時間攪拌する。この溶液を水及び酢酸エチルの混合物へ注ぐ
。有機相を水で二回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして回転式蒸発器
により、４０℃で減圧下で濃縮する。生成物は、シリカのカラムのフラッシュク
ロマトグラフィーで精製する。黄色油.収率:64%. c)3-［5-(bert-ブチルジメチルシラニルオキシ)ペンチルオキシ]-5,5,8,8-テト
ラメチル-5，6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-ジセレニド 期待した生成物は、上記で得たブロモ誘導体より、実施例laと同様にして得る
。黄色油.収率:10% d)6-[3-[5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-ペンチルオキシ］-5，6,7,8-
テトラヒドロ-5，5,8,8-テトラメチル-2-ナフチルセラニル]ニコチン酸エチル 実施例1(b)と同様にして、上で得られた、25mlのエタノール中にある257mg(0.
27mmol)のジセレニドと、119mgの水素化ホウ素ナトリウムと、120mg(0.43mmol)
の6-ヨードニコチン酸エチルと、4mgの二臭化ビス(ビピリジン)ニッケル(II)と
を反応させて、152mg(56%)の期待した誘導体を、黄色油の形態で得る。 lHNMR(CDCl3):0.00(6H、s)、0.85(9H、s)、1.22(6H、s)、1.30(6H、S）、1.33-1
.50(6H、m)、1.60-1.67(7H、m)、3.48(2H、t)、3.92(2H、t)、4.35(2H、q)、6.8
4(lH、s)、6.99(lH、d)、7.57(lH、s)、7.91(lH、dd)、8.97(lH、d).
【００９８】 実施例42: 6-[3-[5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)ペンチルオキシ]-5,6,7,8-テト
ラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフチルセラニル]ニコチン酸 実施例2と同様にして、312mg(0.49mmol)の6-[3-[5-(tert-ブチルジメチルシラ
ニルオキシ)ペンチルオキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-
ナフチルセラニル]ニコチン酸エチルと、THF/エタノール混合物(5ml/5ml)中の21
3mg(5.3mmol)の水酸化ナトリウムとを反応させて、210mg(71%)の黄色粉末を得る
。m.p.:161℃.
【００９９】 実施例43: 6-[3-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-5，5，8,8-テトラ
メチル-2-ナフチルセラニル]ニコチン酸 THF(5ml)中にある、上記の実施例の生成物(210mg、0.35mmol)と、THF(380μl)
中の1Mのテトラ-n-ブチルフッ化アンモニウムとの混合物を室温で3時間攪拌する
。380mlのテトラ-n-ブチルフッ化アンモニウムの溶液を反応媒体へ添加する。攪
拌を3.5時間続け、更に380mlのTBAFを添加し、そしてこの添加を更に1時間20分
間連続する。反応媒体を1NのHCl溶液及び酢酸エチルで処理する。静置による相
分離後、有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮す
る。生成物は、へプタン/エチルエーテル混合物中で結晶化して精製する。質量:
194mg、白色粉末.m.p.=190-192℃.
【０１００】 実施例44: 4-(5,5,8,8-テトラメチル-s、6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)安息香
酸エチル (a)5,6,7,8-テトラヒドロ-5，5,8,8-テトラメチルナフタレン-2-ジセレニド ペンタン中の、tert-ブチルリチウムの1.7Mの溶液(37.4mmol、22ml)をTHF(100
ml)中の2-ブロモ-5，6,7,8-テトラヒドロ-5，5,8,8-テトラメチル-ナフタレン(4
.22g、15.8mmol)の溶液に、-78℃で10分間かけて添加する。この混合物を0℃で3
0分間攪拌する。セレン(1.33g、16.8mmol)を二回にわけて添加する。この混合物
を0℃で15分間攪拌し、次に室温で30分間攪拌する。1NのHClの溶液(40ml)を添加
し、そしてこの反応混合物を次にエチルエーテルで処理する。有機相を水で二回
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、及び回転式蒸発器により、40℃で減圧
下で濃縮する。10mlのエタノール及び50mgの水酸化ナトリウムを、得られた油に
添加する。混合物を、２、３分間激しく空気中で(全生成物が沈殿するまで)攪拌
し、次に回転式蒸発器により40℃で減圧下で濃縮する。得られた固体をシリカで
濾過し(へプタンで溶出)、そして次にエタノール/エーテル混合物から結晶化す
る。オレンジ色固体.質量:2.9g.収率:69%. lHNMR(CDCl3):1.21(6H、s)、1.25(6H、s)、1.65(4H、s)、7.20(lH Ar、d、J=8.2
5Hz)、7.38(lH At、dd、J=1.9Hz、J=8.25Hz)、7.51(lH At、d、J=1.9Hz). b)4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)安息香
酸エチル 実施例1(b)と同様にして、上で得た20mlのエタノール中の213mg(0.4mmol)のジ
セレニドと、73mgの水素化ホウ素ナトリウム(1.92mmol)と、177mg(0.64mmol)の4
-ヨード安息香酸エチルと、37mgのテトラキス(トリフェニル-ホスフィン)パラジ
ウムとを反応させ、フラッシュクロマトグラフィー(70へプタン/30CH2Cl2)で精
製した後、151mgの期待した誘導体が、黄色固体の形態で得られる。.m.p.=73℃.
lHNMR(CDcl3):1.26(6H、s)、1.29(6H、S)、1.37(t、3H)、1.70(41,s)、4.34(q、
2H)、7.15-7.25(m、3H)、7.32(lH、d)、7.44(lH、d)、7.89(lH、d).
【０１０１】 実施例45: 4-(3-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-
2-ナフチルセラニル)安息香酸エチル 実施例1(b)と同様にして、100mlのエタノール中の3.35g(4.5mmol)の3-メトキ
シエトキシメトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-5，5,8,8-テトラメチルナフタレン-
2-ジセレニドと、501mgの水素化ホウ素ナトリウム(13.5mmol)、2.5g(9mmol)の4-
ヨード安息香酸エチルと、90mgの二臭化ビス(ビピリジン)ニッケル(II)とを反応
させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー(85ヘプタン/15EtOAc)で精製した後
2.58gの期待した誘導体が黄色油の形態で得られる(83%)。
【０１０２】 実施例46: 4-(3-ヒドロキシ-5，5,8,8-テトラメチル-5，6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセ
ラニル)安息香酸エチル 4-(3-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5，6,7,8-テトラヒド
ロ-2-ナフチルセラニル)安息香酸エチル(2.3g、4.4mmol)と、濃硫酸(475ml)と、
メタノール(40ml)と、THF(20ml)の混合物を、室温で48時間攪拌する。反応媒体
をエチルエーテルで抽出する。有機相を水で二回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、そして回転式蒸発器により減圧下で濃縮する。生成物は、ヘプタンから
結晶化させて精製する。2.06g(97%)の期待した化合物が、オレンジ色の粉末の形
態で得られる。m.p.=113℃.
【０１０３】 実施例47: 4-(3-ヒドロキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5，6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセ
ラニル)安息香酸 実施例2と同様にして、400mg(0.92mmol)の4-(3-ヒドロキシ-5,5,8,8-テトラメ
チル-s、6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)安息香酸エチルと、THF/エタ
ノール混合物(20ml/20ml)中の336mg(8.4mmol)の水酸化ナトリウムとを反応させ
て、214mg(58%)のピンク色の粉末を得る。m.p.=217℃.
【０１０４】 実施例48: 6-(3-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8U8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-
2-ナフチルセラニル)ニコチン酸エチル 実施例1(b)と同様にして、100mlのエタノール中の3.35g(4.5mmol)の3-メトキ
シエトキシメトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-5，5,8,8-テトラメチルナフタレン-
2-ジセレニドと、501mgの水素化ホウ素ナトリウム(13.5mmol)と、2.5g(9mmol)の
4-ヨード安息香酸エチルと、90mgの二臭化ビス(ビピリジン)ニッケル(II)とを反
応させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー(85ヘプタン/15EtOAc)での精製後
に、2.09gの期待した誘導体が黄色油の形態で得られる(45%)。1 HNMR/CDCl3:1.25(s、6H)、1.31(s、6H)、1,38(t、3H)、1.69(m、4H)、3.36(s、
3H)、3.50(m、2H)、3.13(m、2H)、4.37(q、2H)、5.22(s、2H)、7.01(d、1H)、7.
22(s、1H)、7.60(s、1H)、7.94(dd、1H)、8.99ad、1H).
【０１０５】 実施例49: 6-(3-ヒドロキシ-5，5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセ
ラニル)ニコチン酸エチル 6-(3-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5，6,7,8-テトラヒド
ロ-2-ナフチルセラニル)ニコチン酸エチル(2.6g、5mmol)、濃硫酸(535μl)、エ
タノール(75ml)、及びTHF(25ml)の混合物を、室温で3日間攪拌する。反応媒体を
エチルエーテルで抽出する。有機相を水で二回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、そして回転式蒸発器により減圧下で濃縮する。得られた固体をエチルエー
テルで洗浄する。2.01g(93%)の期待した化合物がオレンジ色の粉末の形態で得ら
れる。m.p.=138℃.
【０１０６】 実施例50: 6-(3-ヒドロキシ-5，5,8,8-テトラメチル-5，6，7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル
セラニル)ニコチン酸 実施例2と同様にして、400mg(0.92mmol)の6-(3-ヒドロキシ-5,5,8,8-テトラメ
チル-5，6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)ニコチン酸エチルと、THF/エ
タノール混合物(20ml/20ml)中の357mg(8.9mmol)の水酸化ナトリウムとを反応さ
せて、60mg(16%)の黄色い粉末が得られる。m.p.:250℃.
【０１０７】 実施例51: 6-[3-(3=エトキシカルボニルプロポキシ)-5,5，8,8-テトラメチル-5，6,7,8-テ
トラヒドロ-2-ナフチルセラニル]-ニコチン酸エチル 432mg(102.0mmol)の6-(3-ヒドロキシ-5,5,8，8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラ
ヒドロ-2-ナフチルセラニル)ニコチン酸エチルと、276mg(2mmol)の炭酸カリウム
と、390mg(2mmol)の4-ブロモブタン酸エチルとを三つ首のフラスコへ導入する。
この混合物を80℃で12時間加熱する。反応媒体を、水へ注ぎ、そしてエチルエー
テルで抽出し、その有機相を静置により分離し、水で洗浄して、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、そして蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー(9ヘプタン/l
EtOAc)での精製後、467mg(85%)の期待した化合物がオレンジ色の油の形態で得ら
れる。1 HNMR/CDCl3:1.20-1.31(m、15H)、1.38(t、3H)、1.69(s、4H)、1.96(m、2H)、2.
38(t、2H)、2.85(t、2H)、4.12(q、2H)、4.36(q、2H)、6.88(d、1H)、7.02(s、1
H)、7.48(s、1H)、8.26(dd、2H)、8.83(d、1H).
【０１０８】 実施例52: 6-[3-(3-カルボキシプロポキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5，6，7,8-テトラヒド
ロ-2-ナフチルセラニル]ニコチン酸 実施例2と同様にして、340mg(0.62mmol)の6-[3-(3-エトキシカルボニルプロポキ
シ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル]ニコチ
ン酸エチルと、エタノール(10ml)中の250mg(62.2mmol)の水酸化ナトリウムを反
応して、211mg(69%)の白色粉末を得る。m.p.:177℃.
【０１０９】 実施例53: 4-[3-(3-エトキシカルボニルプロポキシ)-5,5,8，8-テトラメチル-5，6,7,8-テ
トラヒドロ-2-ナフチルセラニル)-安息香酸エチル 実施例51と同様にして、300mg(0.86mmol)の4-(3-ヒドロキシ-5,5,8,8-テトラ
メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)安息香酸エチルと、336mg(1
.72mmol)の4-ブロモブタン酸エチルと、MEK(10ml)中の238mgの炭酸カリウムとを
反応させて、364mg(78%)の黄色油を得る。 lHNMR/CDCl3:1.16-1.32(m、15H)、1.38(t、3H)、1.66(m、4H)、1.98(m、2H)、2.
30(t、2H)、3.98(t、2H)、4.08(q、2H)、4.35(q、2H)、6.78(s、1H)、7.28(s、1
H)、7.41(dd、2H)、7.87(dd、2H).
【０１１０】 実施例54: 4-[3-(3-カルボキシプロポキシ)-5，5,8，8-テトラメチル-5，6，7,8-テトラヒ
ドロ-2-ナフチルセラニル)安息香酸 実施例2と同様にして、250mg(0.46mmol)の4-[3-(3-カルボキシプロポキシ)-5
，5,8,8-テトラメチル-5，6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル]安息香酸エ
チルと、THF/エタノール混合物(5ml/5ml)中の183mg(4.6mmol)の水酸化ナトリウ
ムとを反応させて、172mg(76%)の白色粉末を得る。m.p.:230℃.
【０１１１】 実施例55: 4-[3-(7-メトキシカルボニルヘプチルオキシ)-5,5,8，8-テトラメチル-5，6,7,8
-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル]-安息香酸エチル 実施例51と同様にして、370mg(0.86mmol)の4-(3-ヒドロキシ-5,5,8,8-テトラ
メチル5，6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)安息香酸エチルと、408mg(1
.72mmol)の8-ブロモオクタン酸メチルと、MEK(10ml)中の238mgの炭酸カリウムを
反応させて、502mg(99%)の黄色油を得る。 lHNMR/CDC12:1.16(s、6H)、1.26-1.29(m、12H)、1.38(t、3H)、1.56-1.68(m、8H
)、2.28(t、2H)、3.66(s、3H)、3.92(t、2H)、4.36(q、2H)、6.78(s、1H)、7.27
(s、1H)、7.41(dd、2H)、7.88(dd、2H).
【０１１２】 実施例56： 4-[3-(7-カルボキシヘプチルオキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6，7，8-テトラ
ヒドロ-2−ナフチルセラニル]安息香酸 実施例2と同様にして、THF/エタノール混合物(5ml/sml)中の、410mg(0.7mmol)の
4-[3-(7-メトキシカルボニルヘプチルオキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-
テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル]安息香酸エチルと、280mg(７mmol)の水酸化
ナトリウムとの反応により、326mg(85%)の白色粉末を得る。m.p.:183℃.
【０１１３】 実施例57: 6-[3-(7-メトキシカルボニルヘプチルオキシ)-5,5,8,8-テトラメチル- s、 6,7,8テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル]-ニコチン酸エチル 実施例51と同様にして、MEK(10ml)中の、460mg(1.06mmol)の6-(3-ヒドロキシ-5,
5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)ニコチン酸エ
チルと、515mg(2.17mmol)の8-ブロモオクタン酸メチルと、295mgの炭酸カリウム
との反応により、487mg(78%)の黄色の油得る。
【０１１４】 実施例58: 6-[3-(7-カルボキシヘプチルオキシ)-5,5，8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒ
ドロ-2ナフチルセラニル]ニコチン酸 実施例2と同様にして、THF/エタノール混合物(5ml/lml)中の、390mg(0.66mmol
)の6-[3-(7-メトキシカルボニルヘプチルオキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,
8テトラヒドロ-2−ナフチルセラニル]ニコチン酸エチルと、265mg(6.6mmol)の水
酸化ナトリウムとの反応により、277mg(77%)の白色粉末を得る。m.p.:186℃.
【０１１５】 実施例59: 6-(3-(2-アセトキシエトキシ)-5,5,8，8-テトラメチル−5,6，7，8−テトラヒド
ロ-2-ナフチルセラニル)ニコチン酸エチル a)酢酸2-ブロモエチル 無水酢酸(11.35ml、0.12mol)を、125mlのジクロロメタン中の、2-ブロモエタ
ノール(12.5g、0.1mol)の溶液、及びDMAP(1.22g)に一滴ずつ添加する。混合物を
室温で12時間攪拌し、そして水及びジクロロメタンで処置する。有機相を水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、回転式蒸発器で濃縮し、そして蒸留により精
製する。 黄色液体(94%). b)6-(3-(2-アセトキシエトキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8テトラヒドロ-2
ナフチルセラニル)ニコチン酸エチル 実施例51と同様にして、MEK(10ml)中の、477mg(1.10mmol)の6-(3-ヒドロキシ-
5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)ニコチン酸
エチルと、396mg(2.2mmol)の酢酸2-ブロモエチルと、304mgの炭酸カリウムとを
反応させて、545mg(96%)黄色油を得る。1 HNMR/CDCl3:1.24(s、6H)、1.32(s、6H)、1.38(t、3H)、1.69(s、4H)、1.99(s、
3H)、3.00(t3H)、4.24(t、2H)、4.38(q、2H)、6.89(d、1H)、7.03(s、1H)、7.54
(s、1H)、8.27(dd、1H)、8.83(d、1H).
【０１１６】 実施例60: 6-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2
ナフチルセラニル)ニコチン酸 実施例2と同様にして、THF/エタノール混合物(4ml/4ml)中の、419mg(0.81mmol)
の6-[3-(2-アセトキシエトキシ)-5，5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ
-2-ナフチルセラニル]ニコチン酸エチルと、320mg(8mmol)の水酸化ナトリウムと
を反応させて、273mg(75%)の白色粉末を得る。 m.p-:170℃.
【０１１７】 実施例61: 4-(3-(2-アセトキシエトキシ)-5，5，8，8,-テトラメチル-5,6，7，8−テトラヒ
ドロ-2ナフチルセラニル)安息香酸 実施例51と同様にして、MEK(10ml)中の、400mg(0.93mmol)の4-(3-ヒドロキシ-5,
5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)安息香酸エチ
ルと、334mg(2.2mmol)の酢酸2-ブロモエチルと、257mgの炭酸カリウムを反応さ
せて、333mg(69%)の黄色油を得る。1 HNMR/CDCl3:1.16(s、6H)、1.29(s、6H)、1.38(t、3H)、1.59(s、4H)、1.99(s、
3H)、4.16(n、2H)、4.29−4.40(m、4H)、6.82(s、1H)、7.28(s、1H)、7,43(d、1
H)、7.89(d、1H).
【０１１８】 実施例62: 4-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2
ナフチルセラニル)安息香酸 実施例2と同様にして、THF／エタノール混合物(3ml/3ml)中の、322mg(0．62mmol
)の4-[3-(2-アセトキシエトキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ
-2-ナフチルセラニル]安息香酸エチルと、250mg(6.2mmol)の水酸化ナトリウムと
を反応させて、226mg(81%)の白色粉末を得る。m.p.:197℃.
【０１１９】 実施例63: 4-(3-(2-クロロエトキシ)-5,SO8,8-テトラメチル-5,6,7,8−テトラヒドロ-2-ナ
フチルセラニル)安息香酸エチル 実施例51と同様にして、MEK(20ml)中の、431mg(1mmol)の4-(3-ヒドロキシ-5,5，
8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル安息香酸エチルと
、222mg(1.5mmol)の1-ブロモ-2-クロロエチルと、278mgの炭酸カリウム炭酸とを
反応させて、200mg(40%)の黄色油得る。
【０１２０】 実施例64： 4-[3-(2-ヨードエトキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6，7,8-テトラヒドロ-2-ナ
フチルセラニル]安息香酸エチル MEK(4ml)中の、200mg(0.4mmol)の4-[3-(2-クロロエトキシ)-5,5，8,8-テトラメ
チル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル]安息香酸エチルと、607mg(4mm
ol)のヨウ化ナトリウムとの混合物を、12時間還留する。反応媒体を水及びエチ
ルエーテルで処置する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、
回転式蒸発器で濃縮する。得られた油を、同一条件で反応させる。159mg(68%)の
黄色固体を得る。m.p-=87℃.
【０１２１】 実施例65: 6-(3-アダマンチル-1-イル-4-メチルフェニルセラニル)ニコチン酸 生成物は、実施例7と同様にして、3-アダマンタン-1-イル−4-メトキシフェニル
ジセレニド及び6-ヨードニコチン酸エチルとから得る。 lHＮＭＲ/THFD8:1.79(s、6H)、2.04(s、3H)、2.13(s、6H)、3.89(s、3H)、6.93(
d、1H)、7．02(d、1H)、7.52−7.55(m、2H)、7.91(dd、1H)、8.9(d、1H).
【０１２２】 実施例66: [6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5，6,7,8-テトラヒドロ−2-ナフチルセラニル)-3
ピリジル]メタノール 3g(7mmol)の6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5，6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセ
ラニル)-ニコチン酸エチル、800mg(20mmol)の水素化リチウムアルミニウム、及
び90mlのTHFを、窒素気流下の丸底のフラスコ内に導入する。反応媒体を２時間
還留し、冷却し、過剰な水素化物を加水分解し、そして塩を濾過する。ろ過物を
蒸発した後、得られた残さをヘプタンから再結晶する。融点が110−111℃である
、1.36g(50%)の[6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8−テトラヒドロ-2-ナフチ
ルセラニル)-3-ピリジル]メタノールを回収する。
【０１２３】 実施例67: Ｎエチル-6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニ
ル)ニコチンアミド a)塩化6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)
ニコチニル 2g(5mmol)の6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセ
ラニル)ニコチン酸、20mlのトルエン、100mlのDMF、及び450mlの塩化チオニルを
丸底フラスコへ導入する。反応媒体を、１時間還留し、そして蒸発させる。期待
した酸塩化物の100%を回収し、この生成物を更に精製すること無く残りの合成に
使用する。 b) Ｎ−エチル-6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル
セラニル)ニコチンアミド 20mlのTHF中にある、2.1g(5mmol)の上記の酸塩化物を、1mlのエチルアミン(水中
70％)と反応させて、2.02g(95%)の期待したアミド（融点が218-220℃）を得る。
【０１２４】 実施例68: モルホリン-4-イル-[6-(3，5,5，8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナ
フチルセラニル)-3-ピリジル]メサノン 20mlのTHF中の、2.1g(5mmol)の上記の酸塩化物と、1mlのモルフォリンとを反
応させ、2.17g(93%)の期待したアミド（融点は147-148℃）を得る。
【０１２５】 実施例69: N-(4-ヒドロキシフェニル)-6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-
2ナフチルセラニル)ニコチンアミド 40mlのTHF中の、2.1g(5mmol)の上記の酸塩化物と、540mg(5mmol)の4-アミノフェ
ノールを、830μlのトリエチルアミンの存在下に反応させて、2.35g(96%)の期待
したアミド（融点は223-225℃）を得る。
【０１２６】 実施例70: 6-(3,5,5,8，8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)ピリ
ジン-3-カルバルデヒド 90mlのジクロロメタン中の、890mg(2.3mmol)の[6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6
,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)-3-ピリジル]メタノールと、1.12g(3mm
ol)二クロム酸ピリジニウムを反応させ、シリカで濾過した後、600mg(68%)の6-(
3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)ピリジン-
3-カルバルデヒド（融点は、150-152℃）を得る。
【０１２７】 B.調剤例 1)経口経路 (a) 下記の組成物を、0.8gの錠剤の形態で調製する。 実施例３の化合物0.005g アルファ化でんぷん0.265g 微結晶性セルロース.0.300g ラクトース.0．200g ステアリン酸マグネシウム0.030g 挫創の処置の場合、一日当たり1乃至3錠を成人に3乃至6ヶ月間投与するが、これ
は処置するケースの重症度に依存する。 (b)5mlのバイアルへパッケージングするための飲料懸濁液を調製する。 実施例１２の化合物0.050g グリセリン0.500g 70%ソルビトール0.500g サッカリン酸ナトリウム0.010g パラヒドロキシ安息香酸メチル0.040g 香料必要量 精製水5mlまでの必要量 挫創の処置の場合、一日あたり1バイアルを成人に3ヶ月間投与するが、これは処
置するケースの重症度に依存する。 c) ゼラチンカプセル内にパッケージングするための以下の製剤を調製する。 実施例５の化合物0.025g コーンスターチ0.060g ラクトースqs0.300g 使用したゼラチンカプセルは、ゼラチン、酸化チタン、及び保存料からなる。 乾癬の処置の場合、一日当たり1つのゼラチンカプセルを成人に30日間投与する
。
【０１２８】 2)局所的経路 (a)以下の非イオン性の油中水クリームを調製する。 実施例２３の化合物0.100g 乳化性ラノリンアルコール、ロウ、及び精製油の混合物であって、BDF社から "anhydrousEucering“の名で販売されるもの39.900g パラ-ヒドロキシ安息香酸メチル0.075g パラ-ヒドロキシ安息香酸プロピル0.075g 無菌脱鉱物水100.000g このクリームを、乾癬性の皮膚に対して一日一乃至二回、30日間適用する。
【０１２９】 (b) 製剤を調製してゲルを調製する。 実施例３９の化合物0.050g エリスロマイシン塩基4.000g ブチルヒドロキシトルエン0.050g ヒドロキシプロピルセルロースであって、Hercules社から"KlucelHF"の名で販売
されているもの2.000g エタノール(95°)qs100.000g このゲルを、皮膚炎又は挫創性の皮膚へ、一日当たり1乃至3回、６乃至１２週間
適用するが、これは処置するケースの重症度に依存する。
【０１３０】 (c)以下の成分を混合して抗-脂漏症ローションを調製する。 実施例６の化合物0.030g プロピレングリコール5.000g ブチルヒドロキシトルエン0.100g エタノール(95°)qs.100.000g このローションは、脂漏症の頭皮に一日二回適用すると、2乃至6週間で有意な改
善が観察される。
【０１３１】 (d)以下の成分をともに混合して、日光の有害な影響と格闘する化粧料を調製す
る。 実施例59の化合物1.000g ベンジリデンカンフル4.000g 脂肪酸トリグリセリド31.000g モノステアリン酸グリセリル6.000g ステアリン酸2.000g セチルアルコール1.200g ラノリン4.000g 保存料0.300g プロピレングリコール2.000g トリエタノールアミン0.500g 香料.0.400g 脱鉱物水qs100.000g この組成物を、毎日適用して、光誘発性の加齢と格闘することが可能である。
【０１３２】 (e)以下の非イオン性水中油クリームを調製する。 実施例１６の化合物0.500g ビタミンD30.020g セチルアルコール4.000g モノステアリン酸グリセリル2.500g ステアリン酸PEG-502.500g カライトバター9.200g プロピレングリコール2.000g パラ-ヒドロキシ安息香酸メチル0.075g パラ-ヒドロキシ安息香酸プロピル0.075g 無菌脱鉱物水qs100.000g このクリームを、乾癬性の皮膚に一日一回又は二回、30日間適用する。
【０１３３】 (f)以下の成分を混合して局所用ゲルを調製する。 実施例４の化合物0.050g エタノール43.000g α-トコフェロール0.050g カルボキシビニルポリマーであって、"Carbopol941"の名でGoodrich社から販売
されているもの0.500g 20重量％水溶液のトリエタノールアミン3.800g 水9．300g プロピレングリコールqs.100.000g このゲルを、ざ瘡の処置において、一日1乃至3回、6乃至12週間適用するが、こ
れは処置するケースの重症度に依存する。
【０１３４】 (g)以下の成分を混合して、毛髪損失及び毛髪再成長の促進のためのヘアーロー
ションを調製する。 実施例31の化合物0.05g “Minoxidil"の名で販売される化合物1.00g プロピレングリコール20.00g エタノール34．92g ポリエチレングリコール(分子量=400)40.00g ブチルヒドロキシアニソール0.01g ブチルヒドロキシトルエン0.02g 水qs.100.00g このローションを、一日二回、3ヶ月間、かなりの毛髪喪失がおきている頭皮に
適用する。
【０１３５】 (h)以下の成分を混合して抗-ざ瘡クリームを調製する。 実施例７の化合物0.050g レチノイン酸0.010g ステアリン酸グリセリンと、ポリエチレングリコールステアレート(75mol)の混
合物であって、“Gelot64"の名でGattefosse社から販売されるもの15.000g 6molのエチレンオキシドでポリオキシエチレン化されたカーネル油であって、“
LabrafilM2130CS"の名でGattefosse社から販売されているもの8.000g パーヒドロスクワレン10.000g 保存料qs ポリエチレングリコール(分子量=400)8.000g エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム0.050g 精製水qs.100.000g このクリームを、皮膚炎又は挫創性の皮膚へ一日1乃至3回、6乃至12週間適用す
る。
【０１３６】 (i)以下の製剤を調製して、水中油クリームを調製する 実施例43の化合物0.020g 17-吉草酸ベタメタゾン0.050g S-カルボキシメチルシステイン3.000g ポリオキシエチレンステアレート(40molエチレンオキシド)であって、“Myrj52"
の名でAtlas社から販売されるもの4.000g 20molのエチレンオキシドでポリオキシエチレン化したモノラウリル酸ソルビタ
ンであって、"Tween20”の名で社Atlas社から販売されているもの1.800g モノ-及びジステアリン酸グリセリルの混合物であって“Geleol"の名でGattefos
se社から販売されるもの4.200g プロピレングリコール10.000g ブチルヒドロキシアニソール0.010g ブチルヒドロキシトルエン0.020g セトステアリルアルコール6.200g 保存料qs パーヒドロスクワレン18.000g カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドの混合物であって、“Miglyol812”の名
でDynamitNobel社から販売されるもの4.000g トリエタノールアミン(99重量％)2.500g 水qs.100.000g このクリームを、皮膚炎の皮膚に一日二回、30日間適用する。
【０１３７】 (j)以下の水中油クリームを調製する。 乳酸5.000g 実施例１の化合物0.020g ポリオキシエチレンステアレート(40molのエチレンオキシド)であって、 “Myrj52"の名でAtlas社から販売されるもの4.000g 20molのエチレンオキシドでポリオキシエチレン化されたモノラウリル酸ソルビ
タンであって、“Tween20"の名でAtlas社から販売されるもの1.800g モノ-及びジステアリン酸グリセリルの混合物であって、“Geleol"の名でGattef
osse社から販売されるもの4.200g プロピレングリコール10.000g ブチルヒドロキシアニソール0.010g ブチルヒドロキシトルエン0.020g セトステアリルアルコール6．200g 保存料qs パーヒドロスクワレン18.000g カプリル酸/カプリン酸トリグリセリドの混合物であって、“Miglyol812"の名で
DynamitNobel社から販売されるもの4.000g 水qs100.000g このクリームを、一日一回適用するが、これは光誘発性であろうと、又は経時的
加齢であろうと加齢と格闘するの役立つ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/426 Ａ６１Ｋ 31/426 ４Ｃ０８６ 31/44 31/44 ４Ｃ２０６ 31/4436 31/4436 ４Ｈ００６ 31/455 31/455 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 3/10 3/10 9/00 9/00 9/10 １０１ 9/10 １０１ 9/12 9/12 17/00 17/00 17/04 17/04 17/06 17/06 17/10 17/10 17/12 17/12 17/14 17/14 19/02 19/02 27/02 27/02 29/00 29/00 31/12 31/12 35/00 35/00 35/02 35/02 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 213/48 Ｃ０７Ｄ 213/48 213/60 213/60 213/61 213/61 213/63 213/63 213/73 213/73 213/74 213/74 213/80 213/80 213/82 213/82 277/32 277/32 307/56 307/56 335/06 335/06 409/12 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C023 KA02 4C033 AD16 AD17 AD20 4C055 AA01 BA02 BA03 BA06 BA16 BA37 BA57 CA01 CA02 CA18 CA57 CA58 CB01 CB02 DA01 4C063 AA01 BB07 CC95 DD12 EE01 4C083 AC012 AC022 AC072 AC102 AC122 AC242 AC402 AC422 AC442 AC472 AC482 AC532 AC542 AC662 AC931 AC932 AD042 AD092 AD212 AD282 AD492 AD512 AD532 AD622 AD652 AD662 CC04 CC05 CC19 CC22 CC31 CC33 DD23 DD31 DD33 DD41 EE13 EE17 EE29 4C086 AA01 AA03 BA03 BB01 BC17 BC19 BC82 GA04 GA08 MA01 MA04 MA09 NA14 ZA36 ZA42 ZA45 ZA51 ZA67 ZA70 ZA89 ZA92 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB27 ZB33 ZC35 4C206 AA01 AA03 JB20 MA01 MA04 MA12 MA13 NA14 ZA36 ZA42 ZA45 ZA51 ZA67 ZA70 ZA89 ZA92 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB27 ZB33 ZC35 4H006 AA01 AA03 AB20 AB22 AB23 AB27 AB28 AB29

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の一般式(I)と一致することを特徴とする化合物、並び
    に式（Ｉ）の化合物の光学異性体及び幾何異性体、そしてこれらの塩: 【化１】 ［式中、 -R1は、 (i)CH3基、 (ii)CH2-O-R5基 (iii)-COR6基、 ここでR5及びR6は、下記の意味を有する、 -Arは、下記式（ａ）乃至（ｅ）より選択される基を表す： 【化２】 - ここでR7は、下記の意味を有する、 -R2及びR3は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立に、 (i)水素原子、 (ii)tert-ブチル、1-メチルシクロヘキシル及び1-アダマンチルより選択される
    基、 (iii)-OR8基 ここでR8は、下記の意味を有する、 (iv)ポリエーテル基 より選択され、 ここでR2又はR3の少なくとも一の基は、(ii)の基を表す、 -R2及びR3は隣接の芳香環とともに飽和した五員環又は六員環を形成することが
    でき、適宜、メチル基で置換され、及び／又は適宜、酸素又はイオウ原子で断続
    され、 -R4は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、OR9基、ポリエーテル基又は
    COR10基を表し、 ここでR9及びR10は、下記の意味を有する、 -R5は、水素原子、低級アルキル基、又はCOR11基を表し、 ここでR11は、下記の意味を有する、 -R6は、 (i)水素原子、 (ii)低級アルキル基、 (iii)OR12基、 ここでR12は下記の意味を有する、 (iv)下記式： 【化３】 ここでR'及びR"は下記の意味を有する、 より選択される基を表し、 -R7は、表す水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、OR13基、ポ
    リエーテル基又は下記式の基であり： 【化４】 ここでR13,R14及びR15は、下記の意味を有する、 -R8は、水素原子、低級アルキル基、適宜置換されたアリール基、適宜置換され
    たアラルキル基、モノヒドロキシルアルキル若しくはポリヒドロキシルアルキル
    基、又は低級アシル基を表し、 -R9は、水素原子、低級アルキル基、適宜置換されたアリール基、適宜置換され
    たアラルキル基、モノヒドロキシルアルキル若しくはポリヒドロキシルアルキル
    基、低級アシル基、-(CH2)n-COOR16基又は-(CH2)n-X基を表し、 ここでn、R16及びXは、下記の意味を有する、 -R10及びR11は、同一でも異なっていてもよく、低級アルキル基を表し、 -R12は、水素原子、低級アルキル基、適宜置換されたアリール若しくはアラルキ
    ル基、モノヒドロキシルアルキル若しくはポリヒドロキシルアルキル基を表し、 -R'及びR"は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、適宜
    置換されたアリール基、又はアミノ酸残基を表し、 或いは、R'及びR"は、窒素原子とともにヘテロ環を形成することができ、 -R13は、水素原子、又は低級アルキル基を表し、 -R14及びR15は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、又は低級アルキル基
    を表し、 -R16は、水素原子、又は低級アルキル基を表し、 -nは、1乃至12の整数を表し、 -xは、ハロゲン原子を表す］。
  2. 【請求項２】 アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属、亜鉛、有機アミン
    又は無機酸若しくは有機酸の塩の形態をとることを特徴とする請求項１に記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】 前記の低級アルキル基が、メチル基、エチル基、イソプロピ
    ル基、ブチル基、及びtert-ブチル基より選択されることを特徴とする請求項１
    又は２の何れかの化合物。
  4. 【請求項４】 前記のモノヒドロキシルアルキル基が、２又は３の炭素原子
    を含む基、具体的には、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、又は3-ヒ
    ドロキシプロピル基と一致し、当該モノヒドロキシルアルキル基は保護するアセ
    チル、又はtert-ブチルジメチルシリルの形態で保護されることが可能であるこ
    とを特徴とする請求項１乃至３の何れか一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 前記のポリヒドロキシルアルキル基が、2,3-ジヒドロキシプ
    ロピル基、2,3,4-トリヒドロキシブチル基、及び2,3,4,5-テトラヒドロキシペン
    チル基、又はペンタエリスリトール残基、より選択され、前記のヒドロキシル基
    が、アセチル、又はtert-ブチルジメチルシリルの形態で保護されることが可能
    であることを特徴とする請求項１乃至４の何れか一項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 前記のアリール基が、フェニル基であって、適宜、少なくと
    も一のハロゲン、一のヒドロキシル、又は一のニトロ官能基で置換されたものに
    一致することを特徴とする請求項１乃至５の何れか一項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 前記のアラルキル基が、ベンジル基、及びフェネチル基であ
    って、適宜、少なくとも一のハロゲン、一のヒドロキシル、又は一のニトロ官能
    基で置換されたものより選択されることを特徴とする請求項１乃至６の何れか一
    項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 前記の低級アシル基が、アセチル基、又はプロピオニル基よ
    り選択されることを特徴とする請求項１乃至７の何れか一項に記載の化合物。 請求項 乃至 の何れか一項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 前記のポリエーテル基が、メトキシメチルエーテル基、メト
    キシエトキシメチルエーテル基、及びメチルチオメチルエーテル基より選択され
    ることを特徴とする請求項１乃至８の何れか一項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 前記のアミノ酸残基が、リジン、グリシン、又はアスパラ
    ギン酸に由来する残基からなる群より選択されることを特徴とする請求項１乃至
    ９の何れか一項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 前記のヘテロ環基が、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピロ
    リジノ基、及びピペラジノ基であって、適宜、４位においてC1-C6アルキル基、
    又はモノ-又はポリヒドロキシルアルキル基で置換されたものからなる群より選
    択されることを特徴とする請求項１乃至１０の何れか一項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 以下よりなる群より選択され、単一物又は混合物であるこ
    とを特徴とする請求項１に記載の化合物： 4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2ナフチルセラニル)安息
    香酸エチル、 4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル）安
    息香酸、 6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)ニコ
    チン酸エチル、 6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)ニコ
    チン酸、 6-(5,5,8,8-テトラメチル-3-プロポキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2- ナフチルセラニル)ニコチン酸エチル、 6-(5,5,8,8-テトラメチル-3-プロポキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセ
    ラニル)ニコチン酸、 3-(4-tert-ブチルフェニルセラニル)安息香酸、 6-(4-tert-ブチルフェニルセラニル)ニコチン酸、 4-(4-tert-ブチルフェニルセラニル)安息香酸、 4-(4,4-ジメチルチオクロマン-8-イルセラニル)安息香酸、 3-(4,4-ジメチルチオクロマン-8-イルセラニル)安息香酸、 6-(4,4-ジメチルチオクロマン-8-イルセラニル)ニコチン酸、 4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)安息香
    酸、 3-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)安息香
    酸、 6-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)ニコチ
    ン酸、 4-[5-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシエトキシメトキシ)-2-メチルフェニ
    ルセラニル]安息香酸、 3-[5-アダマンタン-1-イル-4-(2-メトキシエトキシメトキシ)-2-メチルフェニ
    ルセラニル]安息香酸、 6-(4-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒド
    ロ-2-ナフチルセラニル)ニコチン酸、 3-(4-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8テトラヒドロ
    -2-ナフチルセラニル)安息香酸、 4-(4-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8テトラヒドロ
    -2-ナフチルセラニル)-3-メトキシ安息香酸、 3-(4-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒド
    ロ-2-ナフチルセラニル)-4-メトキシ安息香酸、 6-(4-メトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフ
    チルセラニル)ニコチン酸、 6-(3-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒド
    ロ-2-ナフチルセラニル)ニコチン酸、 2-(3-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒド
    ロ-2-ナフチルセラニル)ニコチン酸、 4-(3-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒド
    ロ-2-ナフチルセラニル)安息香酸、 3-(3-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒド
    ロ-2-ナフチルセラニル)安息香酸、 6-（3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシメトキシフェニルセラニル)ニコチン酸、 2-(3,5-ジ-tertブチル-2-メトキシメトキシフェニルセラニル)ニコチン酸、 4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシメトキシフェニルセラニル)-安息香酸、 3-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシメトキシフェニルセラニル)-安息香酸、 6-[4-アダマンチル-1-イル-3-ベンジルオキシフェニルセラニル]ニコチン酸、 6-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-ベンジルオキシフェニルセラニル)ニコチン酸、 3-メトキシ-4-(4-ベンジルオキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチ
    ル-2-ナフチルセラニル)安息香酸、 4-(4-ベンジルオキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフチ
    ルセラニル)安息香酸、 6-(4-ベンジルオキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフチ
    ルセラニル)ニコチン酸、 3-メトキシ-4-(3-ベンジルオキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチ
    ル-2-ナフチルセラニル)安息香酸、 6-(3-ベンジルオキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフチ
    ルセラニル)ニコチン酸、 4-(3-ヘキシルオキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフチ
    ルセラニル)-3-メトキシ安息香酸、 6-(3-ヘキシルオキシ−5，6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフ
    チルセラニル)ニコチン酸、 4-（5-アダマンタン-1-イル-4-ベンジルオキシ-2-メチルフェニルセラニル)安
    息香酸、 6-[3-(5-ヒドロキシペンチルオキシ）-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラ
    ヒドロ-2-ナフチルセラニル］ニコチン酸、 4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)安息香
    酸エチル、 4-(3-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒド
    ロ-2-ナフチルセラニル)安息香酸エチル、 4-(3-ヒドロキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2 -ナフチルセラニル)安息香酸エチル、 4-(3-ヒドロキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセ
    ラニル)安息香酸、 6-(3-メトキシエトキシメトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒド
    ロ-2-ナフチルセラニル)ニコチン酸エチル、 6-(3-ヒドロキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセ
    ラニル)ニコチン酸エチル、 6-(3-ヒドロキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセ
    ラニル)ニコチン酸、 6-[3-(3-エトキシカルボニルプロポキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テ
    トラヒドロ-2-ナフチルセラニル]ニコチン酸エチル、 6-[3-(3-カルボキシプロポキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒド
    ロ-2-ナフチルセラニル]ニコチン酸、 4-[3-(3-エトキシカルボニルプロポキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8テト
    ラヒドロ-2-ナフチルセラニル]安息香酸エチル、 4-[3-(3-カルボキシプロポキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒド
    ロ-2-ナフチルセラニル]安息香酸、 4-[3-(7-メトキシカルボニルヘプチルオキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8
    -テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル]安息香酸エチル、 4-[3-(7-カルボキシヘプチルオキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラ
    ヒドロ-2-ナフチルセラニル]安息香酸、 6-[3-(7-メトキシカルボニルヘプチルオキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8
    -テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル]ニコチン酸エチル、 6-[3-(7-カルボキシヘプチルオキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8テトラヒ
    ドロ-2-ナフチルセラニル]ニコチン酸、 6-[3-(2-アセトキシエトキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8テトラヒドロ-2
    -ナフチルセラニル]ニコチン酸エチル、 6-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8テトラヒドロ-2
    -ナフチルセラニル]ニコチン酸、 4-[3-(2-アセトキシエトキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-
    2ナフチルセラニル]安息香酸エチル、 4-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8テトラヒドロ-2
    -ナフチルセラニル]安息香酸、 6-(3-アダマンタン-1-イル-4-メトキシフェニルセラニル)ニコチン酸、 [6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)-3-
    ピリジル]メタノール、 Ｎ-エチル-6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセ
    ラニル)ニコチンアミド、 モルホリン-4-イル-[6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナ
    フチルセラニル)-3ピリジル]メタノン、 N-(4-ヒドロキシフェニル)-6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8テトラヒドロ
    -2-ナフチルセラニル)ニコチンアミド、 6-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルセラニル)ピリ
    ジン-3-カルバルデヒド。
  13. 【請求項１３】 以下の特徴の少なくとも一、好ましくは全てを有するこ
    とを特徴とする請求項１に記載の化合物： -R1は、COR6基を表す、 -Arは、式(a)又は(b)の基を表す、 -R2又はR3は、アダマンチル基を表し、又はR2及びR3はともに隣接する芳香環と
    ともに、飽和した五員環又は六員環であって、適宜、メチル基で置換され及び／
    又は適宜、酸素又はイオウ原子で断続されたものを形成する。
  14. 【請求項１４】 医薬品として使用するための、請求項１乃至１３の何れか
    一項に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 分化及び増殖時に発生する角質化疾患に付随する皮膚科学
    的病気、具体的には普通のざ瘡、面皰、多形核白血球、酒さ、結節膿疱ざ瘡（no
    dulocysticacne）、集簇性ざ瘡、老年性ざ瘡、例えば日光、薬物-関連性、又は
    職業性のざ瘡等の二次ざ瘡を処置すること；他の型の角質化疾患、具体的には魚
    鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエー病、掌蹠角皮症、白斑症（leucoplasias）、及び
    白斑症様状態（leucoplasiformstates）、及び皮膚の又は(頬の)粘膜の苔癬処置
    すること；炎症及び／または免疫アレルギー要素を有する角質化疾患に関連した
    他の皮膚科学的状態、特に、乾癬の全ての形態、皮膚、粘膜、又は爪の乾癬、及
    び乾癬性リューマチであるとは関らず、或いは皮膚のアトピー、例えば湿疹又は
    呼吸性アトピー、或いは歯肉の肥大を処置することを意図した医薬品として使用
    するための請求項１４に記載の化合物であって、当該化合物は、角質化疾患を有
    しない、ある種の炎症性の病気においても使用が可能である；良性又は悪性に関
    わらず、尋常性ゆうぜい、扁平ゆうぜい、ゆうぜい（疣贅）状表皮発育異常症な
    どのウイルス起源であるか否かに関わらず、全ての皮膚又は表皮の増殖、葉状口
    腔乳頭腫症、及び、紫外線に誘発されうる増殖、特に基底又は棘状細胞上皮腫を
    処置すること；水疱症及びコラーゲン疾患などの他の皮膚科学的疾患を処置する
    こと；ある種の眼科的疾患、特に、角膜症を処置すること；光誘発又は経時的に
    関わらず皮膚老化の修復又は格闘、あるいは、色素沈着及び日光性角化症または
    経時的又は日光性老化を伴う任意の病原を低減すること；局所又は全身コルチコ
    ステロイドに誘発された表皮及び又は皮膚萎縮の徴候または任意の形態の皮膚萎
    縮を防止又は治療すること；瘢痕化疾患を予防又は処置すること、或いは妊娠線
    を防止すること、或いは瘢痕化を促進すること；挫瘡の過脂漏症または単純脂漏
    症などの皮脂性疾患と格闘すること；癌又は前癌状態、より具体的には、前骨髄
    細胞白血病を治療又は予防すること；関節炎などの炎症疾患を処置すること；皮
    膚又は全身レベルにおけるウイルス起源の任意の疾患を処置すること；脱毛症を
    予防又は処置すること；免疫学的要素を持つ皮膚科学的疾患を処置すること；動
    脈硬化症又は高血圧症並びに非インシュリン依存性糖尿病、及び肥満などの心臓
    血管系疾患を処置すること；紫外線への露出による皮膚疾患を処置すること；に
    使用することができる化合物。
  16. 【請求項１６】 薬学的に許容される支持体中に、請求項１乃至１３の何れ
    か一項に定義される少なくとも一の化合物を含むことを特徴とする薬学的組成物
    。
  17. 【請求項１７】 請求項１乃至１３の何れか一項に記載の化合物の濃度が、
    組成物全体に対して、0.001%乃至5重量％であることを特徴とする請求項１６に
    記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 化粧的に許容される支持体中に、請求項１乃至１３の何れ
    か一項に定義される少なくとも一の化合物を含むことを特徴とする化粧料。
  19. 【請求項１９】 請求項１乃至１３の何れか一項に記載の化合物の濃度が、
    組成物全体に対して、0.001乃至3重量％であることを特徴とする請求項１８に記
    載の組成物。
  20. 【請求項２０】 請求項１８及び１９の何れかに定義される化粧料の、ボデ
    ィー又は毛髪の衛生のための使用。
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