CN1305458A - 二芳基硒化合物及其在人药或兽药和在化妆品方面的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的通式(Ⅰ)表示的二芳基硒化合物及其在人药或兽药药物组合物(尤其是在治疗皮肤病、风湿病、心血管病与眼科疾病方面)、或化妆品组合物中的用途。

Description

二芳基硒化合物及其在人药或兽药 和在化妆品方面的用途
本发明涉及新的和有用的工业产品-二芳基硒化合物，本发明还涉及这些新化合物在用作人药或兽药的药物组合物中的用途，以及在化妆品组合物的用途。
本发明化合物在细胞分化和增殖方面具有显著的活性，特别适用于局部性或系统性地治疗与角质化功能紊乱相关的皮肤病、与炎症和/或免疫变应性的组元(immunoallergic component)相关的皮肤病(或其它疾病)、真皮或表皮的良性或恶性增殖。这些化合物还可用于治疗结缔组织的退化疾病、抗皮肤老化(无论是光致性的还是年老性的)和治疗结瘢疾病。此外，它们还用于眼科领域，尤其是用于治疗角膜疾病(corneopathies)。
本发明化合物还可以用于人体和头发保健的化妆品组合物。
本发明涉及可以用下述通式(Ⅰ)表示的化合物：
Figure A9980729200101
其中：-R1表示：
(ⅰ)-CH3基团，
ⅱ)基团-CH2-O-R5，
(ⅲ)基团-COR6，
R5和R6具有下面给出的意义，-Ar表示选自以下式(a)-(e)的一个基团：
Figure A9980729200111
(a)
Figure A9980729200112
(b)
Figure A9980729200113
(c)
Figure A9980729200114
(d)
Figure A9980729200115
(e)R7具有以下面给出的意义，-R2和R3可以相同或不同，各自独立地表示选自以下的基团：
(ⅰ)氢原子，
(ⅱ)选自叔丁基、1-甲基环己基和1-金刚烷基的一个基团，
(ⅲ)基团-OR8,R8具有以下面给出的意义，
(ⅳ)聚醚基团，条件是R2或R3至少一个是(ⅱ)基团，-R2和R3于所连接的芳环一起形成一个5-或6-员饱和环，该环任选地被甲基所取代和/或任选地间有氧或硫原子。-R4表示氢原子、卤原子、低级烷基、基团OR9、聚醚基团或基团COR10,
R9和R10具有以下面给出的意义，-R5表示氢原子、低级烷基或基团COR11,
R11具有以下面给出的意义，-R6表示选自下面的一个基团：
(ⅰ)氢原子，
(ⅱ)低级烷基，
(ⅲ)基团OR12,
R12具有以下面给出的意义，
(ⅳ)下式基团：
R’和R"具有以下面给出的意义，-R7表示氢原子、卤原子、低级烷基、硝基、基团OR13、聚醚基团或下式基团：
Figure A9980729200121
R13,R14和R15具有以下面给出的意义，-R8表示氢原子、低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、一羟基烷基、多羟基烷基或低级酰基，-R9表示氢原子、低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、一羟基烷基或多羟基烷基、低级酰基、基团-(CH2)n-COOR16或基团-(CH2)n-X，
n,R16和X具有下面给出的意义，-R10和R11可以相同或不同，表示低级烷基，-R12表示氢原子、低级烷基、任选取代的芳基或芳烷基、一羟基烷基或多羟基烷基，-R’和R"可以相同或不同，表示氢原子、低级烷基、任选取代的芳基或氨基酸残基，或者R’和R"与氮原子一起可以形成一个杂环，-R13表示氢原子或低级烷基，-R14和R15可以相同或不同，表示氢原子或低级烷基，-R16表示氢原子或低级烷基，-n表示1-12的整数，-X表示卤原子。
本发明还涉及R1表示羧基功能基情况下的式(Ⅰ)化合物的盐，以及所述式(Ⅰ)化合物的几何异构体和光学异构体。
当本发明化合物为盐的形式时，优选是碱金属或碱土金属盐，或者锌盐或有机胺的盐。
根据本发明，所谓“低级烷基”是指含有1-6个碳原子的基团，优选甲基、乙基、异丙基、丁基和叔丁基。
所谓“一羟基烷基”是指含有1-6个碳原子的基团，尤其是2-羟基乙基、2-羟基丙基或3-羟基丙基，也可以是乙酰基或叔丁基二甲基甲硅烷基保护下的一羟基烷基。
所谓“多羟基烷基”是指含有2-6个碳原子和2-5个羟基的基团，例如，尤其是2,3-二羟基丙基、2,3,4-三羟基丁基、2,3,4,5-四羟基戊基或季戊四醇残基，也可以是乙酰基或叔丁基二甲基甲硅烷基保护下的多羟基烷基。
所谓“任选取代的芳基”是指苯基，它任选被至少一个下述基团所取代：卤原子、任选以醚形式或被酰基功能基保护的羟基、硝基、或任选被烷基或酰基取代的氨基。
所谓“任选取代的芳烷基”是指苄基或苯乙基，它们任选被至少一个下述基团所取代：卤原子、任选以醚形式或被酰基功能基保护的羟基、硝基、或任选被烷基或酰基取代的氨基。
所谓“低级酰基”是指具有1-4个碳原子的基团，优选乙酰基或丙酰基。
所谓“氨基酸残基”是指，例如，从组成哺乳动物蛋白的、L或D构型的20种氨基酸的一种衍生出来的残基。
术语“杂环”优选指哌啶子基、吗啉代基、吡咯烷基或哌嗪基，该哌嗪基任选在其4位上被一个C1-C6烷基或者一个上述定义的一羟基烷基或多羟基烷基所取代。
所谓“聚醚基团”是指具有1-6个碳原子和1-3个氧或硫原子的基团，如甲氧基甲基醚、甲氧基乙氧基甲基醚或甲硫基甲基醚基团
所谓“卤原子”优选指氟、氯或溴原子。
根据本发明，特别优选的式(Ⅰ)化合物是那些至少满足下述条件之一，优选满足所有条件的化合物：
-R1表示基团COR6,
Ar表示式(a)或(b)基团，
R2或R3表示金刚烷基，或者R2和R3与所连接的芳环一起形成一个5-或6-员饱和环，该环任选地被甲基所取代和/或任选地间有氧或硫原子。
落在本发明范围内的上述式(Ⅰ)化合物中，尤其可以提及的是下述化合物：4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯，4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸乙酯，6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸，6-(5,5,8,8-四甲基-3-丙氧基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸乙酯，6-(5,5,8,8-四甲基-3-丙氧基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸，3-(4-叔丁基苯基硒基)苯甲酸，6-(4-叔丁基苯基硒基)烟酸，4-(4-叔丁基苯基硒基)苯甲酸，4-(4,4-二甲基二氢苯并噻喃-8-基硒基)苯甲酸，3-(4,4-二甲基二氢苯并噻喃-8-基硒基)苯甲酸，6-(4,4-二甲基二氢苯并噻喃-8-基硒基)烟酸，4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸，3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸，4-[5-金刚烷-1基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-甲基苯硒基]苯甲酸，3-[5-金刚烷-1基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-甲基苯硒基]苯甲酸，6-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸，3-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸，4-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)-3-甲氧基苯甲酸，3-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)-4-甲氧基苯甲酸，6-(4-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸，6-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸，2-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸，4-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸，3-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)烟酸，2-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)烟酸，4-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)苯甲酸，3-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)苯甲酸，6-[4-金刚烷-1-基-3-苄氧基苯硒基]烟酸，6-(3,5-二叔丁基-2-苄氧基苯硒基)烟酸，3-甲氧基-4-(4-苄氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸，4-(4-苄氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(4-苄氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)烟酸，3-甲氧基-4-(3-苄氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸；6-(3-苄氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)烟酸；4-(3-己氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)-3-甲氧基苯甲酸，6-(3-己氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)烟酸，4-(5-金刚烷-1-基-4-苄氧基-2-甲基苯硒基)苯甲酸，6-[3-(5-羟基戊氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]烟酸，4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯，4-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯，4-(3-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯4-(3-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸乙酯，6-(3-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸乙酯。6-(3-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸，6-[3-(3-乙氧羰基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]烟酸乙酯，6-[3-(3-羧基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]烟酸，4-[3-(3-乙氧羰基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯，4-[3-(3-羧基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]苯甲酸，4-[3-(7-甲氧羰基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯，4-[3-(7-羧基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]苯甲酸，6-[3-(7-甲氧羰基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]烟酸乙酯，6-[3-(7-羧基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]烟酸，6-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]烟酸乙酯，6-[3-(2-羟基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]烟酸，4-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯，4-[3-(2-羟基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]苯甲酸，6-(3-金刚烷-1-基-4-甲基苯硒基)烟酸，[6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)-3-吡啶基]甲醇，N-乙基-6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酰胺吗啉-4-基-[6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)-3-吡啶基]甲酮，N-(4-羟基苯基)-6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酰胺6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)吡啶-3-甲醛。
本发明的目的还有制备式(Ⅰ)化合物的方法，尤其是按照附图1所述的反应方案。
式(Ⅰ)的衍生物可以按照(附图1)反应顺序来获得，包括在溶剂(如THF)中锂化碱(如t-BuLi)与产物(2)反应，然后加入硒，并在碱性介质(EtOH,NaOH)中氧化生成二聚体。将所得的产物(3)与硼氢化钠在溶剂(如乙醇)中反应，然后在镍催化剂存在下与芳基碘偶合。
当R1表示COOH基团时，通过烷基类保护基团对R1进行保护，来制备该化合物。在碱(如氢氧化钠或氢氧化锂)的存在下，在醇溶剂或在THF中将酯功能基皂化，生成相应的酸。
当R1表示醇基团时，制备所述化合物，可以在氢化物(如氢化硼)的存在下，将上述酸还原。醇可以按照常规方法醚化。
当R1表示醛基团时，化合物可以用氧化锰或重铬酸吡啶鎓将相应的醇氧化来制得。
当R1表示酰胺基团时，制备所述化合物，可以将酸转化为酰氯，再与适当的胺反应。
这些化合物结合RXR受体，有些具有激动剂活性，其它则具有拮抗剂活性
作为RXR受体激动剂，其结合性能和反式激活作用的测定可以按照本领域已知方法进行，例如：Levin等人，Nature 1992,355,359-61；Allenby等人,Proc.Natl.Acad.Sci.,1993,90,30-4。
RXR激动剂活性的测定也可以按照申请人于1995年6月19日递交的No.95/07301法国专利申请所描述的试验来进行。该试验包括以下步骤：
(ⅰ)在某一区域的哺乳动物皮肤上，局部应用足量的一种化合物，该化合物是类固醇/甲状腺核受体总科(steroidal/thyroid nuclearreceptor superfamily)中至少一种受体的有效配体，而不是能够与RXRs进行异源双体化作用(heterodimerize)的RXR受体特异性配体，例如RAR激动剂分子；
(ⅱ)在步骤(ⅰ)之前、进行当中或之后，在相同区域的哺乳动物皮肤上，以具有RSR激动剂活性的分子进行系统或局部给药；和
(ⅲ)对经受如此处理的哺乳动物的该区域皮肤的应答进行评价。在哺乳动物耳朵上局部使用RAR激动剂分子，使得该耳朵的厚度相应增加，这一应答由于RXR激动剂分子的系统或局部给药而增强。
对RXRα拮抗剂活性进行评估，可以在反式激活作用试验中，测定RXRα选择性激动剂：6-[1(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)环丙基]烟酸(CD3127)的反式激活作用受到50％抑制的剂量(IC50)，其方法如下：
采用编码RXα(p565-RXRα)的表达载体，以及含有效应元件1/2 CRPB Ⅱ克隆化的胸苷激酶异源启动子与氯霉素乙酰转移酶(CAT)报道基因的上游的报道质粒，，将Hela细胞共转染。在共转染18小时后，这些细胞用固定浓度的CD3127和浓度不断增加的所要评价的分子进行处理。经24小时处理后，采用酶联免疫吸附测定(ELISA)方法测定CAT活性。所用CD3127的固定浓度是10-8，相应于其EC50。
因此，作为药物，本发明目的是上述定义的式(Ⅰ)化合物。
本发明化合物特别适合于以下治疗领域：
1)与影响分化与增生的角质化障碍相关的皮肤疾病的治疗，特别是用于治疗寻常痤疮、黑头粉刺、多形核白细胞、红斑痤疮、节囊(nodulocystic)痤疮、痤疮块、老年性痤疮、继发性痤疮如日晒、药物引起的或职业性痤疮，
2)治疗其他类型的角质化疾病，尤其是鳞癣、鳞癣状疾病、毛囊角化病、掌跖皮肤角化病、粘膜白斑病和粘膜白斑病状、皮肤苔癣或(颊部)粘膜苔癣。
3)治疗其他的与角质化功能紊乱相关的、或者与炎症和/或免疫变应性的组元(immunoallergic component)相关的其它皮肤病，特别是所有类型的牛皮癣，无论是皮肤、粘膜或指甲的牛皮癣，甚至牛皮癣风湿症，或者皮肤的特应性，如湿疹或呼吸特应性或牙龈肥大；该化合物还可以用于某些没有角质化功能障碍的炎症疾病。
4)治疗所有形式的真皮或表皮增生，不论是良性的还是恶性的，或是病毒引起的或其它原因引起的，如寻常疣、扁平疣与疣状表皮发育不良、口腔的或鲜红乳头状瘤病，由紫外辐射引起的的增生，尤其是嗜碱细胞和脊细胞的上皮瘤。
5)治疗其他皮肤疾病，如大泡皮肤病和胶原病。
6)治疗某些眼科疾病，尤其是角膜病。
7)皮肤修复或防止皮肤老化，不论这种老化是光诱导的还是老年性的，或减少光化性的色素沉着和角化病，或与老年性老化或光化性老化相关的疾病。
8)预防或治疗由局部或系统皮质类固醇诱发的表皮或真皮萎缩的小斑，或任何其他形式的皮肤萎缩。
9)预防或治疗结瘢疾病，或者预防或修复皮肤斑纹，或者有助于愈合。
10)防止分泌脂质功能的疾病，如痤疮性皮脂分泌过多(hyperseborrhoea)或单一的皮脂溢。
11)治疗或预防癌性病兆或癌症前期病兆，尤其是前髓细胞白血病(promyelocyte leukaemias)。
12)治疗炎症疾病，如关节炎。
13)治疗病毒引起的全身性疾病或皮肤病。
14)预防或治疗脱发。
15)治疗具有免疫组元的皮肤病或全身性疾病。
16)治疗心血管系统疾病，如动脉硬化、高血压、非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖。
17)治疗由紫外辐射曝露引起的皮肤疾病。
在上述治疗领域中，本发明的化合物最好与其他的具有视黄素类活性的化合物、与维生素D或它们的衍生物、与皮质类固醇、与抗自由基药剂、α-羟基酸或α-酮酸或它们的衍生物，或与离子通道阻断剂联合使用。所述“维生素D或它们的衍生物”是指，例如维生素D2或D3的衍生物，尤其是1,25-二羟基维生素D3；所述“抗自由基药剂”是指，例如α-生育盼、过氧化物歧化酶、泛醌醇或某些金属螯合剂。所述“α-羟基酸或α-酮酸或它们的衍生物”是指，例如乳酸、苹果酸、柠檬酸、羟基乙酸、苦杏仁酸、酒石酸、甘油酸、抗坏血酸、或水杨酸衍生物，或者它们的盐、酰胺或酯。最后，术语“离子通道阻断剂”是指，例如米诺地尔(2,4-二氨基-6-哌啶子基嘧啶3-氧化物)及其衍生物。
本发明另一个目标是含有至少一种如上述定义的式(Ⅰ)化合物、其光学异构体或几何异构体、或其盐的药物组合物。
本发明另一个目标是一种尤其是用于治疗上述疾病的新的药物组合物，该组合物的特征在于：在与该组合物给药方式相容的可药用载体中，它含有至少一种式(Ⅰ)化合物、其光学异构体或几何异构体、或其盐。
本发明化合物可以通过肠道、非肠道、局部或眼部途径给药。
通过肠道途径，药品可以是片剂、胶囊、糖衣片、糖浆、悬浮液、溶液、粉剂、颗粒剂、乳剂、微球体或纳米球(nanosphere)、或者可控释放的聚合物或脂类囊。通过非肠道途径，这些组合物可以是用于输注或注射的溶液或悬浮液。
本发明化合物的日剂量一般是每千克体重约0.01-100毫克，按1-3次服用。
通过局部途径，以本发明化合物为主要成分的药物组合物，特别适用于治疗皮肤和粘膜，因此，可以是软膏、乳膏、乳液、油膏、粉剂、浸渍托垫、溶液、凝胶、喷雾剂、洗剂或悬浮液。它们还可以是微球体或纳米球，或者是可控释放的聚合物或脂类囊、聚合物片和水凝胶形式。这些局部给药途径的组合物，根据临床适应征可以是无水形式或者含水形式。
通过眼部用药途径，它们主要是眼药水。
这些局部或眼部用药的组合物含有至少一种如上述定义的式(Ⅰ)化合物，或一种它们的光学异构体或几何异构体，或一种它们的盐。相对于该组合物总重量，其浓度优选为约0.001-5％(重量)。
本发明的式(Ⅰ)化合物还可应用于化妆领域，特别是在身体与头发保健方面，尤其是用于有痤疮倾向皮肤的治疗、促使头发再生、抗脱发、防止油腻状皮肤或头发，防止日照的有害影响或生理性皮肤干燥的治疗，防止和/或阻止光诱导的或老年性老化。
此外，在化妆领域中，本发明化合物最好与其他的具有视黄素类活性的化合物、与维生素D或它们的衍生物、与皮质类固醇、与抗自由基药剂、α-羟基酸或α-酮酸或它们的衍生物，或与离子通道阻断剂联合使用。所有这些各类产品如上所定义。
因此，本发明还涉及化妆组合物，其特征在于：在适于局部应用的、化妆上可接受的载体中，它含有至少一种式(Ⅰ)化合物、其光学异构体或几何异构体、或其盐。该化妆组合物具体可以是乳膏、乳液、洗剂、凝胶、微球体或纳米球、或聚合物或脂类的囊、皂或洗发香波。
在本发明化妆组合物中式(Ⅰ)化合物相对于该组合物总量，其浓度最好为约0.001-3％(重量)。
本发明的药物或化妆组合物还可以含有惰性添加剂，甚至药物动力学活性剂或化妆活性剂，或这些添加剂的组合，特别是：润湿剂；退色素剂，如氢醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸；润肤剂：增湿剂，如甘油、PEG400、硫代吗啉酮及其衍生物、或脲；抗皮脂溢剂或抗痤疮剂，如S-羧甲基半胱氨酸、S-苄基半胱胺、它们的盐或衍生物，或过氧苯甲酸；抗菌素，如红霉素及其酯、新霉素、氯洁霉素及其酯和四环素；抗真菌剂，如酮康唑或4，5-多亚甲基-异噻唑啉酮-3；头发再生促进剂，如米诺地尔(2,4-二氨基-6-哌啶子基嘧啶3-氧化物)及其衍生物、二氮嗪(7-氯-3-甲基-1,2,4-苯并噻二嗪1,1二氧化物)及其衍生物，和苯妥英(5,5-二苯基咪唑啉-2,4-二酮)；非类固醇抗炎剂；胡萝卜素类，尤其是β-胡萝卜素；抗牛皮癣剂，如蒽三酚及其衍生物；最后，二十碳-5,8,11,14,-四炔酸(eicosa-5,8,11,14,-tetraynoic)和二十碳-5,8,11,-三炔酸(eicosa-5,8,11,14,-triynoic)，它的酯和酰胺。
本发明的组合物还可以含有提味剂、防腐剂(如对羟基苯甲酸酯)、稳定剂、湿度调节剂、pH调节剂、渗透压调节剂、乳化剂、UV-A与UV-B防晒剂、抗氧化剂，如α-生育酚、丁基羟基苯甲醚或丁基羟基甲苯。
下面给出一些制备本发明式(Ⅰ)活性化合物实施例，以及以该化合物为主要成分的各种具体制剂的实施例，是为了说明，而没有任何限定性。A．化合物实施例实施例1：4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯(a)5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基萘-2-联硒化物
在-78℃,10分钟内将1.7M叔丁基锂戊烷溶液(37.4mmol,22ml)加入到2-溴-5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基萘(4.4g,15.8mmol)的THF(100ml)溶液，混合物于0℃搅拌30分钟，分两次加入硒(1.33g,16.8mmol)，混合物于0℃搅拌15分钟，然后于室温下搅拌30分钟。加入1NHCl溶液(40ml)，再将反应混合物用乙酸乙酯处理。有机相用水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，真空条件下于40℃在旋转蒸发器上浓缩，往所得油状物加入10ml乙醇和50mg氢氧化钠，将混合物在空气中剧烈搅拌几分钟(直至产物全部沉淀)，然后，真空条件下于40℃在旋转蒸发器上浓缩，所得固体用硅石过滤(庚烷洗脱)，然后用乙醇/乙醚混合物重结晶，黄色固体，质量：3.26g，产率：74％m.p.126℃1H NMR(CDCl3):1.14(6H,s),1.23(6H,s),1.61(4H,s),2.35(3H,s),7.05(1H Ar,s),7.55(1H Ar,s)(b)4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯
将5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基萘-2-联硒化物(500g,0.89mmol)和硼氢化钠(68mg,1.8mmol)的5ml乙醇溶液于室温下搅拌1小时,然后加入碘苯甲酸乙酯(440mg,1.6mmol)和溴化二(α,α′-联吡啶)合镍(Ⅱ)(10mg,0.016mmol)(Organometallics1985,4,657-661)，将溶液回流加热5分钟在室温下用乙酸乙酯稀释。有机相用水洗涤，无水硫酸镁干燥并浓缩，残留物用快速柱(fastplug)纯化，(洗脱剂：庚烷，然后是乙酸乙酯)。白色固体，质量：495mg，产率：72％,m.p.104℃1H NMR(CDCl3):1.22(6H,s),1.29(6H,s),1.33-1.39(3H,t),1.67(4H,s),2.32(3H,s),4.29-4.38(2H,q),7.21-7.26(3H,c),7.51(1H,s),7.84-7.87(2H,d)实施例2：4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸
将氢氧化钠(450mg,11.25mmol)加入到4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯(450mg,1.04mmol)于10mlTHF、1ml甲醇和1ml水混合物中所形成的溶液，将反应介质回流加热12小时，然后浇入到乙酸乙酯/水混合物中，用浓盐酸酸化至pH1，并用乙酸乙酯萃取，澄清分离后，有机相用水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，真空条件下于40℃在旋转蒸发器上浓缩。白色粉末，质量：371mg，产率：88％,m.p.249℃1H NMR(CDCl3):1.21(6H,s),1.29(6H,s),1.67(4H,s),2.32(3H,s),7.21-7.24(2H,d,J=6.9Hz),7.38(1H,s),7.48(1H,s),7.85-7.88(2H,d,J=8.35Hz)。实施例3：6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸乙酯
按照实施例1(b)的类似方法,将750mg联硒化物(1.33mmol)于15ml乙醇中,与102mg(2.7mmol)硼氢化钠、665mg(2.4mmol)6-碘烟酸乙酯和15mg(0.024mmol)溴化二(α,α′-联吡啶)合镍(Ⅱ)反应,获得779mg(75％)所期望的衍生物,白色固体,m.p.117℃1H NMR(CDCl3):1.25(6H,s),1.31(6H,s),1.34-1.40(3H,t),1.69(4H,s),2.37(3H,s),4.32-4.40(2H,q),6.83-6.87(1H d,J=8.3Hz),7.28(1H,s),7.65(1H,s),7.91-7.96(1H,dd,J=6.10Hz,J’=2.21Hz),8.99-9.00(1H,d,J=2.14Hz)。实施例4：6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸
按照实施例2的类似方法,将750mg(1.74mmol)6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸乙酯与700mg(17.5mmol)氢氧化钠在THF/甲醇/水混合物中反应,获得625mg(89％)所期望的衍生物,白色棉花状固体,m.p.258℃1H NMR(DMSO):1.05(6H,s),1.11(6H,s),1.48(4H,s),2.14(3H,s),6.79-6.83(1H,d,J=8.3Hz),7.24(1H,s),7.45(1H,s),7,83-7.88(1H,dd,J=6.03Hz,J’=2.3Hz),8.69-8.70(1H,d,J=2.2Hz),13.12(1H,s)。实施例5：6-(5,5,8,8-四甲基-3-丙氧基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸乙酯(a)1,1,4,4,-四甲基-7-丙氧基-1,2,3,4,-四氢萘-6-联硒化物
按照实施例1(a)的类似方法，将6g(18.5mmol)6-溴-1,1,4,4,-四甲基-7-丙氧基-1,2,3,4,-四氢萘与1.7M叔丁基锂戊烷溶液和硒在20ml THF中反应，得到3.2g所期望的硒衍生物黄色固体。m.p.92-98℃1H NMR(CDCl3):1.05-1.10(6H,m),1.25(9H,m),1.55-1.66(4H,m),1.86(2H,sext),3.98(2H,t),6.67(1H,s),7.42(1H,s)。(b)6-(5,5,8,8-四甲基-3-丙氧基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸乙酯
按照实施例1(b)的类似方法，将850mg联硒化物(1.31mmol)于85ml乙醇中，与120mg(2.62mmol)硼氢化钠、581mg(2.1mmol)6-碘烟酸乙酯和20mg(0.032mmol)溴化二(α,α′-联吡啶)合镍(Ⅱ)反应，获得610mg(61％)所需化合物，白色固体，m.p.110-112℃1H NMR(CDCl3):0.81-0,87(3H,t),1.24(6H,s),1.31(6H,s),1.35-1.41(3H,t),1.57-1.65(2H,m),1.69(4H,s),3.87-3.92(2H,t),4.32-4.41(2H,q),6.66(1H,s),7.00-7.03(1H,d,J=8.3Hz),.7.59(1H,s),7.91-7.95(1H,dd,J=6.2Hz,J’=2.1Hz),8.98-8.99(1H,d,J=1.7Hz)。实施例6：6-(5,5,8,8-四甲基-3-丙氧基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸
按照实施例2的类似方法,将485mg(1.02mmol)6-(5,5,8,8-四甲基-3-丙氧基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸乙酯与385mg(9.6mmol)氢氧化钠在乙醇(20ml)中反应，得到444mg(97％)白色固体，m.p.220℃。实施例7：3-(4-叔丁基苯硒基)苯甲酸
将4-叔丁基苯硒基联硒化物(0.3mmol)、480mg以2.5mmol/g负载于Amberlyst IRA 400型树脂(Aldrich)上的聚硼化氢、溴化二(α,α′-联吡啶)合镍(Ⅱ)(5mg)(organometallics 1985,4,657-661)和3-碘代苯甲酸乙酯(0.4mmol)所组成的混合物于67℃加热12小时，过滤混合物并浓缩溶液，所得固体于硅胶填充的SPE柱上进行纯化，将含有所需混合物的部分合并，进行真空浓缩，将酯在2.5ml TFH、2.5ml乙醇和0.5ml 33％氢氧化钠水溶液中皂化，用盐酸溶液将反应介质酸化，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥并浓缩，得到所需产物。1H NMR/CDCl3:1.32(s,9H)；7.32-7.38(m,3H)；7.46(d,2H)；7.61(d,1H)；7.95(d,1H)；8.19(d,1H)。实施例8：6-(4-叔丁基苯硒基)烟酸
按照实施例7的类似方法，以4-叔丁基苯基联硒化物和6-碘代烟酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR/CDCl3:1.36(s,9H)；7.02(d,1H)；7.45(d,2H)；7.65(d,2H)；7.96(d,1H)；9.05(d,1H)。实施例9：4-(4-叔丁基苯硒基)苯甲酸
按照实施例7的类似方法，以4-叔丁基苯基联硒化物和4-碘代苯甲酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR/CDCl3:1.34(s,9H)；7.35(d,2H)；7.39(d,2H)；7.54(d,2H)；7.92(d,2H)。实施例10：4-(4,4-二甲基二氢苯并噻喃-8-基硒基)苯甲酸(a)2-溴-1-(3-甲基丁-2-烯基硫基)苯
将19.30g(102.0mmol)2-溴苯硫酚、160ml DMF和15.50g(112.0mmol)碳酸钾加入到三颈烧瓶中，滴加13ml(112.0mmol)1-溴-3-甲基-2-丁烯，混合物于室温下搅拌两小时，将反应介质浇入水中用乙酸乙酯萃取，澄清分出有机层，用水洗涤、硫酸镁干燥并蒸发，收集橙色油状的所需化合物26.00g(99％)。1H NMR(CDCl3)d 1.65(s,3H),1.73(s,3H),3.56(d,2H,J=7.7Hz),5.32(td,1H,J=7.7/1.4Hz),6.96-7.06(m,1H),7.22-7.26(m,2H),7.52(d,1H,J=7.7Hz)(b)4,4-二甲基-8-溴二氢苯并噻喃
将26.00g(102.0mmol)2-溴-1-(3-甲基丁-2-烯基硫基)苯、180ml甲苯和23.20g(122.0mmol)对甲基苯磺酸加入到三颈烧瓶中，反应介质回流加热四小时并蒸发至干，将残留物溶于碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取后分出有机层，硫酸镁干燥并蒸发，所得残留物用二氧化硅柱色谱纯化，庚烷洗脱，收集橙色油状的所需化合物20.00g(76％)。1H NMR(CDCl3)1.33(s,6H),1.94(t,2H,J=6.0Hz),3.04(t,2H,J=6.1Hz),6.89(t,1H,J=7.9Hz),7.34(d,2H,J=7.9Hz)。(c)4,4-二甲基二氢苯并噻喃-8-联硒化物
将-粒碘结晶、镁(208mg,8.56mmol)和几滴4,4-二甲基-8-溴二氢苯并噻喃(2g,7.78mmol)乙醚(15ml)溶液加热，直到有机镁试剂开始生成，然后滴加剩余的溶液，将反应介质加热两小时，然后于室温下加入硒(615mg,7.78mmol)，继续搅拌30分钟，然后加入1N盐酸溶液将反应混合物用乙酸乙酯处理，有机层用水洗涤两次，无水硫酸镁干燥并于40℃真空条件下在旋转蒸发器上浓缩，往所得油状物加入乙醇和氢氧化钠，将混合物剧烈搅拌几分钟，然后，于40℃真空条件下在旋转蒸发器上浓缩，产物在二氧化硅柱上纯化(20二氯甲烷/80庚烷)。白色固体，质量：300mg，产率：15％1H NMR(CDCl3):1.33(6H,s),1.96(2H,m),3.09(2H,m)6.93(1HAr,t,J=7.8Hz),7.26(1H Ar,dd,J=7.8Hz,J=1.3Hz),7.47(1H Ar,dd,J=7.8Hz,J=1.3Hz)(d)4-(4,4-二甲基二氢苯并噻喃-8-基硒基)苯甲酸
按照实施例7的类似方法，以4,4-二甲基二氢苯并噻喃-8-联硒化物和4-碘代苯甲酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR/CDCl3:1.36(s,6H)；1.95(m,2H),2.99(m,2H),6.99(t,1H),7.31-7.46(m,4H)；7.91(d,2H)。实施例11：3-(4,4-二甲基二氢苯并噻喃-8-基硒基)苯甲酸
按照实施例7的类似方法，以4,4-二甲基二氢苯并噻喃-8-联硒化物和3-碘代苯甲酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR/CDCl3:1.35(s,6H)；1.95(m,2H),3.02(m,2H),6.94(t,1H),7.18(dd,1H)；7.33-7.39(m,2H),7.61(dd,1H),8.08(dd,1H),8.16(d,1H)。实施例12：6-(4,4-二甲基二氢苯并噻喃-8-基硒基)烟酸
按照实施例7的类似方法，以4,4-二甲基二氢苯并噻喃-8-联硒化物和6-碘代烟酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR/CDCl3:1.37(s,6H)；1.95(m,2H),2.97(m,2H),6.90(d,1H),7.04(t,1H)；7.48-7.57(m,2H),7.96(dd,1H),9.03(d,1H)。实施例13：4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸(a)5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘-2联硒化物
在-78℃,10分钟内将1.7M叔丁基锂戊烷溶液(37.4mmol,22ml)加入到2-溴-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘(4.22g,15.8mmol)的THF(100ml)溶液，混合物于0℃搅拌30分钟，分两次加入硒(1.33g,16.8mmol)，混合物于0℃搅拌15分钟，然后于室温下搅拌30分钟。加入1NHCl溶液(40ml)，再将反应混合物用乙酸乙酯处理。有机相用水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，真空条件下于40℃在旋转蒸发器上浓缩，往所得油状物加入10ml乙醇和50mg氢氧化钠，将混合物在空气中剧烈搅拌几分钟(直至产物全部沉淀)，然后，真空条件下于40℃在旋转蒸发器上浓缩，所得固体用硅石过滤(庚烷洗脱)，然后用乙醇/乙醚混合物重结晶，橙色固体，质量：2.9g，产率：69％1H NMR(CDCl3):1.21(6H,s),1.25(6H,s),1.65(4H,s),7.20(1H Ar,d,J=8.25Hz),7.38(1H Ar,dd,J=1.9Hz,J=8.25Hz),7.51(1H Ar,d,J=1.9Hz)。(b)4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸
按照实施例7的类似方法,以5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘-2联硒化物和4-碘代苯甲酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR(CDCl3):1.26(s,6H),1.30(s,6H),1.70(s,4H),7.27-7.37(m,4H),7.54(d,1H),7.91(d,2H)实施例14：3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸
按照实施例7的类似方法，以5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘-2-联硒化物和4-碘代苯甲酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR(CDCl3):1.25(s,6H)；1.27(s,6H),1.68(s,4H),7.24-7.26(m,2H),7.34(t,1H),7.48(s,lH),7.60(dd,1H),7.94(dd,1H),8.19(d,1H)。实施例15：6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸
按照实施例7的类似方法，以5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘-2-联硒化物和6-碘代烟酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR(CDCl3):1.29(s,6H)；1.32(s,6H),1.72(s,4H),7.03(s,1H),7.36(d,1H),7.45(dd,1H),7.65(d,1H),7.99(dd,1H),9.07(d,1H)。实施例16：4-[5-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-甲基苯硒基)苯甲酸a)5-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-甲基苯基联硒化物
将2-(金刚烷-1-基)-4-溴-5-甲基-1-甲氧基乙氧基甲氧基苯(17g,41.5mmol)溶于THF(160ml)的小部分溶液倒入镁(1.51g)和一粒碘结晶的混合物中，并温和加热，当反应介质褪色时，加入剩余溶液，同时保持温和回流。加完后，将溶液再回流加热1小时。冷至室温后加入3.6g硒。室温下将反应介质搅拌3小时，加入1N盐酸溶液(105ml)酸化。然后向反应介质中加入乙醚，有机相用水洗涤、硫酸镁干燥并在旋转蒸发器上浓缩。加入氢氧化钠(131mg)和乙醇(27ml)，将悬浮液在空气中和室温下搅拌12小时，在硅石上过滤纯化产物，用二氯甲烷洗脱，得到12g(71％)黄色固体，m.p.101℃1H NMR/CDCl3:1.73(s,6H)；2.00(s,9H)；2.30(s,3H)；3.40(s,3H)；3.59(m,2H)；3.83(m,2H)；5.29(s,2H)；6.95(s,1H)；7.48(s,1H)。b)4-[5-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-甲基苯硒基)苯甲酸
按照实施例7的类似方法，以5-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-甲基苯基联硒化物和4-碘代苯甲酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR(CDCl3):1.75(s,6H)；2.07(s,9H),2.34(s,3H),3.42(s,3H),3.62(m,2H),3.89(m,2H),5.35(s,2H),7.14(s,1H),7.19(d,2H),7.50(s,1H),7.87(d,2H)实施例17：3-[5-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-甲基苯硒基)苯甲酸
按照实施例7的类似方法，以5-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-甲基苯基联硒化物和3-碘代苯甲酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR(CDCl3):1.75(s,6H)；2.06(s,9H),2.34(s,3H),3.41(s,3H),3.62(m,2H),3.87(m,2H),5.34(s,2H),7.10(s,1H),7.28(t,1H),7.38(dd,1H),7.47(s,1H),7.87(dd,1H)18.02(d,1H)。实施例18：6-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸a)4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-联硒化物
按照实施例1(a)的相似方法，以2-溴-4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘作为起始物，得到橙色油状的所需化合物。b)6-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸
按照实施例7的类似方法，以4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-联硒化物和6-碘代烟酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR/CDCl3:1.27(s,6H)；1.42(s,6H),1.67(m,4H),3.36(s,3H),3.56(m,2H),3.82(m,2H),5.29(s,2H),7.11(d,1H),7.31(d,1H),7.35(d,1H),8.00(dd,1H),9.06(d,1H)。实施例19：3-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸
按照实施例7的类似方法，以4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-联硒化物和3-碘代苯甲酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR/CDCl3:1.26(s,6H)；1.38(s,6H),1.62(m,4H),3.36(s,3H),3.53(m,2H),3.78(m,2H),5.22(s,2H),7.12(d,1H),7.15(d,1H),7.35(t,1H),7.65(dd,1H),7.96(dd,1H),8.20(d,1H)。实施例20：4-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)-3-甲氧基苯甲酸
按照实施例7的类似方法，以4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-联硒化物和4-碘代-3-甲氧基苯甲酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR/CDCl3:1.26(s,6H)；1.42(s,6H),1.66(m,4H),3.35(s,3H),3.54(m,2H),3.81(m,2H),3.98(s,3H),5.27(s,2H),6.94(d,1H),7.25(d,1H),7.30(d,1H),7.48-7.53(m,2H)。实施例21：3-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)-4-甲氧基苯甲酸
按照实施例7的类似方法，以4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-联硒化物和3-碘代-4-甲氧基苯甲酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR/CDCl3:1.25(s,6H)；1.40(s,6H),1.65(m,4H),3.34(s,3H),3.53(m,2H),3.80(m,2H),3.97(s,3H),5.26(s,2H),6.88(d,1H),7.21(d,1H),7.24(d,1H),7.82(d,1H),7.94(dd,1H)。实施例22：6-(4-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸a)4-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-联硒化物
按照实施例1(a)的相似方法，以2-溴-4-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘作为起始物，得到橙色油状的所需化合物。b)6-(4-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸
按照实施例7的类似方法，以4-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-联硒化物和6-碘代烟酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR/CDCl3:1.27(s,6H)；1.43(s,6H),1.67(m,4H),3.49(s,3H),5.20(s,2H),7.11(d,1H),7.24(d,1H),7.35(d,1H),8.01(dd,1H),9.07(d,1H)。实施例23：6-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸a)3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-联硒化物
按照实施例1(a)的相似方法，以2-溴-5,5,8,8-四甲基-3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,6,7,8-四氢萘作为起始物，得到橙色油状的所需化合物。b)6-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸
按照实施例7的类似方法，以3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-联硒化物和6-碘代烟酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR/CDCl3:1.25(s,6H)；1.31(s,6H),1.69(m,4H),3.36(s,3H),3.51(m,2H),3.74(m,2H),5.22(s,2H),7.04(d,1H),7.23(s,1H),7.61(s,1H),7.97(dd,1H),9.05(d,1H)。实施例24：2-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸
按照实施例7的类似方法，以3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-联硒化物和2-碘代烟酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR/CDCl3:1.25(s,6H)；1.31(s,6H),1.68(m,4H),3.37(s,3H),3.52(m,2H),3.74(m,2H),5.17(s,2H),7.10(dd,1H),7.22(s,1H),7.54(s,1H),8.29(dd,1H),8.44(dd,1H)。实施例25：4-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸
按照实施例7的类似方法，以3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-联硒化物和4-碘代苯甲酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR/CDCl3:1.19(s,6H)；1.29(s,6H),1.63(s,4H),3.36(s,3H),3.50(m,2H),3.71(m,2H),5.22(s,2H),7.16(s,1H),7.36(s,1H),7.41(d,2H),7.93(d,2H)。实施例26：3-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸
按照实施例7的类似方法，以3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-联硒化物和3-碘代苯甲酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR/CDCl3:1.12(s,6H)；1.27(s,6H),1.63(s,4H),3.37(s,3H),3.52(m,2H),3.77(m,2H),5.26(s,2H),7.12(s,1H),7.13(s,1H),7.38(t,1H),7.69(dd,1H),7.99(dd,2H),8.25(d,1H)。实施例27：6-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)烟酸a)2-溴-4,6-二叔丁基-1-甲氧基甲氧基苯
在室温下，将2-溴-4,6-二叔丁基苯酚(4.4mmol)、碳酸铯(2.95g)和甲氧基甲基氯(4.8mmol)于DMF(18ml)中的混合物搅拌24小时。反应介质用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤、硫酸镁干燥并在旋转蒸发器上浓缩，产物在硅石上过滤纯化。b)4,6-二叔丁基-1-甲氧基甲氧基苯-2-基联硒化物
按照实施例10(c)，以10g上述所得产物、1.1g镁和2.63g硒为起始物，得到7.6g(76％)黄色固体状的预期产物。1H NMR/CDCl3:1.18(s,9H)；1.42(s,9H)；3.68(s,3H)；5.08(s,2H)；7.23(d,1H)；7.54(d,1H)c)6-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)烟酸
按照实施例7的类似方法，以4,6-二叔丁基-1-甲氧基甲氧基苯-2-基联硒化物和6-碘代烟酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR/CDCl3:1.30(s,9H)；1.45(s,9H)；3.51(s,3H)；5.17(s,2H)；6.94(d,1H)；7.50(d,1H),7.56(d,1H),7.98(dd,1H),9.05(d,1H)。实施例28：2-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)烟酸
按照实施例7的类似方法，以4,6-二叔丁基-1-甲氧基甲氧基苯-2-基联硒化物和2-碘代烟酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR/CDCl3:1.30(s,9H)；1.46(s,9H)；3.51(s,3H)；5.16(s,2H)；7.12(dd,1H)；7.44(s,1H),8.30(dd,1H),8.46(dd,1H)。实施例29：4-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)苯甲酸
按照实施例7的类似方法，以4,6-二叔丁基-1-甲氧基甲氧基苯-2-基联硒化物和4-碘代苯甲酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR/CDCl3:1.25(s,9H)；1.44(s,9H)；3.55(s,3H)；5.15(s,2H)；7.33-7.41(m,3H),7.92(d,2H)。实施例30：3-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)苯甲酸
按照实施例7的类似方法，以4,6-二叔丁基-1-甲氧基甲氧基苯-2-基联硒化物和3-碘代苯甲酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR/CDCl3:1.20(s,9H)；1.44(s,9H)；3.60(s,3H)；5.17(s,2H)；7.15(d,1H),7.32-7.36(m,2H),7.56(dd,1H)；7.96(dd,1H),8.18(d,1H)。实施例31：6-[4-金刚烷-1-基-3-苄氧基苯硒基]烟酸a)2-(金刚烷-1-基)-5-溴-1-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苯
将60％氢化钠(2.5g)分批加入到2-(金刚烷-1-基)-1-苯酚(20.9g)的THF/DMF(5/5)溶液中，加完后继续在室温下搅拌30分钟，然后加入甲氧基乙氧基甲基氯(8.92g)，反应介质在室温下搅拌4小时，用水和乙醚处理，有机相用水洗涤、硫酸镁干燥并浓缩。经硅石过滤后，得到17g(64％)白色固体状预期产物，m.p.88℃b)4-金刚烷-1-基-3-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苯基联硒化物
按照实施例1(a)的类似方法，以13.04g2-(金刚烷-1-基)-5-溴-1-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苯为起始物，获得9.9g(76％)黄色油状的预期产物。1H NMR(CDCl3):1.55(s,6H)；2.05(d,9H),3.38(s,3H),3.57(m,2H),3.82(m,2H),5.27(s,2H),7.11(d,1H),7.22(dd,1H),7.38(d,1H)。c)4-金刚烷-1-基-3-羟基苯基联硒化物
将上述所得的产物(200 mg)、浓硫酸(1.4ml)、甲醇(20ml)和THF(20ml)组成的混合物于室温下搅拌12小时，用乙酸乙酯萃取反应介质，有机相用水洗涤两次、硫酸镁干燥并在旋转蒸发器上真空浓缩，预期产物用快速色谱纯化，得到橙色粉末。d)4-金刚烷-1-基-3-苄氧基苯基联硒化物
将上述所得的产物(4.4mmol)、碳酸铯(2.95g)和苄基氯(1.3ml)于DMF(18ml)中的混合物在室温下搅拌24小时，用乙醚萃取反应介质，有机相用水洗涤、硫酸镁干燥并在旋转蒸发器上浓缩，产物用硅石过滤纯化(先用庚烷，然后用二氯甲烷)，得到黄色粉末状的预期化合物。e)6-[4-金刚烷-1-基-3-苄氧基苯硒基]烟酸
按照实施例7的类似方法，以4-金刚烷-1-基-3-苄氧基苯基联硒化物和6-碘代烟酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR/CDCl3,丙酮d6:1.74(s,6H)；2.06(s,3H)；2.17(s,6H)；5.12(s,2H)；6.97(d,1H),7.26-7.48(m,8H),7.95(dd,1H),9.04(d,1H)。实施例32：6-(3,5-二叔丁基-2-苄氧基苯硒基)烟酸a)3,5-二叔丁基-2-苄氧基苯基联硒化物
方法与实施例31(c)和31(d)相同，应用于实施例27(b)的产物。b)6-(3,5-二叔丁基-2-苄氧基苯硒基)烟酸
按照实施例7的类似方法，以3,5-二叔丁基-2-苄氧基苯基联硒化物和6-碘代烟酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR/CDCl3，丙酮d6:1.33(s,9H)；1.44(s,9H)；5.13(s,2H)；7.00(d,1H)；7.24-7.32(m,5H),7.51(d,1H),7.60(d,1H),7.98(dd,1H),9.01(d,1H)。实施例33：3-甲氧基-4-(4-苄氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸a)4-羟基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘-2-联硒化物
按照实施例15(b)的相似方法，处理实施例22(a)的产物，即4-甲氧基甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘-2-联硒化物，得到11g(100％)黄色固体状的预期产物。m.p.=200℃。1H NMR/CDCl3:1.22(s,6H)；1.42(s,6H)；1.63(m,4H)；5.25(s,1H)；6.75(d,1H)；7.11(d,1H)b)4-苄氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘-2-联硒化物
将上述所得的产物(2.5g,4.4mmol)、碳酸铯(2.95g)和苄基氯(1.3ml)溶于DMF(18ml)的混合物在室温下搅拌24小时，用乙醚萃取反应介质，有机相用水洗涤、硫酸镁干燥并在旋转蒸发器上浓缩，产物用硅石过滤纯化(先用庚烷，然后用二氯甲烷)，得到2.1g(63％)黄色粉末状的预期化合物。1H NMR/CDCl3:1.21(s,6H)；1.34(s,6H)；1.59(m,4H),4.96(s,2H)；7.02(d,1H)；7.21(d,1H)；7.29-7.41(m,5H)c)3-甲氧基-4-(4-苄氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸
按照实施例7的类似方法，以4-苄氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘-2-联硒化物和4-碘代-3-甲氧基苯甲酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR/CDCl3:1.27(s,6H),1.43(s,6H),1.66(m,4H),3.98(s,3H),5.04(s,2H),6.88(d,1H),7.01(d,1H),7.29(s,1H)7.33-7.52(m,7H)。实施例34：4-(4-苄氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸
按照实施例7的类似方法，以4-苄氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘-2-联硒化物和4-碘代苯甲酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR/CDCl3:1.26(s,6H),1.41(s,6H),1.65(m,4H),5.02(s,2H),6.92(d,1H),7.22(d,1H),7.31-7.41(m,7H),7.90(d,2H)。实施例35：6-(4-苄氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)烟酸
按照实施例7的类似方法，以4-苄氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘-2-联硒化物和6-碘代烟酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR/CDCl3:1.28(s,6H),1.43(s,6H)11.67(m,4H),5.07(s,2H),7.00(d,1H),7.04(d,1H)7.32-7.44(m,6H),7.96(dd,1H),9.06(d,1H)。实施例36：3-甲氧基-4-(3-苄氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸a)3-羟基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘-2-联硒化物
按照实施例31(c)的相似方法，处理实施例23(a)的产物，即3-甲氧基甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘-2-联硒化物，得到黄色固体状的预期化合物(100％)。b)3-苄氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘-2-联硒化物
将上述所得的产物按照实施例33(b)的相似方法进行处理。c)3-甲氧基-4-(3-苄氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸
按照实施例7的类似方法，以3-苄氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘-2-联硒化物和4-碘代-3-甲氧基苯甲酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR/CDCl3:1.22(s,6H),1.25(s,6H),1.67(s,4H),3.97(s,3H),5.07(s,2H),6.89(d,1H),6.90(d,1H),7.22-7.25(m 5H),7.50-7.53(m,3H)。实施例37：6-(3-苄氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)烟酸
按照实施例7的类似方法，以3-苄氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘-2-联硒化物和6-碘代烟酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR/丙酮d6,CDCl3:1.25(s,6H),1.27(s,6H),1.68(s,4H),5.08(s,2H),6.94(s,1H),7.04(d,1H),7.31(s,3H),7.62(s,1H),7.94(dd,1H),9.04(d,1H)。实施例38：4-(3-己氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)-3-甲氧基苯甲酸a)3-己氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-联硒化物
将60％氢化钠(225mg,5.63mmol)分批加入到溶于15ml THF的4-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-联硒化物(1.2g,2.56mmol)和15ml THF溶液中，加完后继续在室温下搅拌30分钟，然后加入碘己烷(1ml,6.8mmol)，反应介质在室温下搅拌4小时，然后用水和乙醚处理，有机相用水洗涤、硫酸镁干燥并浓缩。经硅胶柱色谱纯化(95庚烷/二氯甲烷)后，得到黄色油状产物产物。1H NMR/CDCl3:0.90(m,9H)；1.30-1.48(m,12H)；1.59(m,4H)；1.77(m,2H)；3.85(t,2H)；6.92(d,1H)；7.17(d,1H)b)4-(3-己氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)-3-甲氧基苯甲酸
按照实施例7的类似方法，以3-己氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-联硒化物和4-碘代-3-甲氧基苯甲酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR/CDCl3:0.89(t,3H),1.27(s,6H),1.30-1.37(m,4H),1.42(s,6H),1.48(m,2H),1.63(m,4H),1.82(m,2H),3.90(t,2H),3.98(s,3H),6.91(d,1H),6.93(s,1H),7.24(s,1H),7.49-7.55(m,2H)实施例39：6-(3-己氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)烟酸
按照实施例7的类似方法,以3-己氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-联硒化物和6-碘代烟酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR/CDCl3:0.89(t,3H),1.27(s,6H),1.30-1.37(m,4H),1.42(s,6H),1.48(m,2H),1.63(m,4H),1.84(m,2H),3.92(t,2H),6.97(d,1H),7.08(d,1H),7.29(d,1H),8.00(dd,1H),9.08(d,1H)。实施例40：4-[5-金刚烷-1-基-4-苄氧基-2-甲基苯硒基]苯甲酸a)5-金刚烷-1-基-4-苄氧基-2-甲基苯基联硒化物
方法与实施例31(c)和31(d)相同，应用于实施例16(a)的产物。b)4-[5-金刚烷-1-基-4-苄氧基-2-甲基苯硒基]苯甲酸
按照实施例7的类似方法，以5-金刚烷-1-基-4-苄氧基-2-甲基苯基联硒化物和4-碘代苯甲酸乙酯为起始物，获得该产物。1H NMR/丙酮d6,CDCl3:1.70(s,6H)；2.02(s,3H),2.11(s,6H),2.41(s,3H),5.16(s,2H),6.85(dd,1H),6.98(s,1H),7.35-7.58(m,6H),7.97(dd,2H),9.05(d,1H)实施例41：6-[3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)戊氧基甲基]-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基]烟酸乙酯a)5-(3-溴-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基氧基)戊基乙酸酯
将3-溴-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-酚(10g,0.35mol)、乙酸5-溴戊基酯(8.15g)和碳酸钾(33.6g)的甲乙酮(200ml)溶液回流加热2小时，反应介质用水和乙酸乙酯处理，澄清，相分离后有机相用水洗涤两次，硫酸镁干燥，真空条件下于40℃在旋转蒸发器上进行浓缩，产物在硅胶柱上进行快速色谱纯化，黄色油状物，产率：93％。b)[5-(3-溴-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基氧基)戊氧基]-叔丁基二甲基甲硅烷
将上述所得的乙酸酯皂化，然后按照下述方法对形成的羟基进行保护：将叔丁基二甲基甲硅烷氯(2.64g)加入到3-溴-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-酚(4.3g,11.7mmol)和80％氢化钠(422mg)的THF(20ml)溶液组成的混合物中。
所得混合物在室温下搅拌2小时，将溶液倒入水和乙酸乙酯的混合物中，有机相用水洗涤两次、硫酸镁干燥，真空条件下于40℃在旋转蒸发器上进行浓缩，产物在硅胶柱上进行快速色谱纯化，黄色油状物，产率：64％。c)3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)戊氧基]-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-联硒化物
按照实施例1a的相似方法，由上述所得的溴代衍生物，制备出预期产物，黄色油状物，产率：10％。d)6-[3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)戊氧基]-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基]烟酸乙酯
按照实施例1(b)的相似方法，将257mg(0.27mmol)上述所得的联硒化物于25ml乙醇中，和119mg硼氢化钠、120mg(0.43mmol)6-碘代烟酸乙酯和4mg溴化二(α,α′-联吡啶)合镍(Ⅱ)反应，得到152mg(56％)黄色油状的预期衍生物。1H NMR(CDCl3):0.00(6H,s),0.85(9H,s),1.22(6H,s),1.30(6H,s),1.33-1.50(6H,m),1.60-1.67(7H,m),3.48(2H,t),3.92(2H,t),4.35(2H,q)6.84(1H,s),6.99(1H,d),7.57(1H,s),7.91(1H,dd),8.97(1H,d)。实施例42：6-[3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)戊氧基]-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基]烟酸
按照实施例2的类似方法，将312mg(0.49mmol)6-[3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)戊氧基]-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基]烟酸乙酯与213mg(5.3mmol)氢氧化钠在THF/乙醇(5ml/5ml)混合物中反应，得到210mg(71％)黄色粉末。m.p.:161℃。实施例43：6-[3-[5-羟基戊氧基]-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基]烟酸
将上述实施例所得的产物(210mg,0.35mmol)、1M氟化四正丁基铵的THF溶液(380μl)在THF(5ml)中的混合物，在室温下搅拌3小时，加入380μl氟化四正丁基铵溶液于反应介质中，继续搅拌3.5小时，再加入380μl TBAF，再继续搅拌1小时20分钟，将反应介质用1N HCl溶液和乙酸乙酯处理，澄清，相分离后用水洗涤有机相、硫酸镁干燥并浓缩。用庚烷/乙醚混合物重结晶纯化。质量：194mg，白色粉末，m.p.=190-192℃。实施例44：4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯(a)5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-联硒化物
在-78℃,10分钟内将1.7M叔丁基锂戊烷溶液(37.4mmol,22ml)加入到2-溴-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-五甲基萘(4.22g,15.8mmol)的THF(100ml)溶液，混合物于0℃搅拌30分钟，分两次加入硒(1.33g,16.8mmol)，混合物于0℃搅拌15分钟，然后于室温下搅拌30分钟。加入1NHCl溶液(40ml)，再将反应混合物用乙醚处理。有机相用水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，真空条件下于40℃在旋转蒸发器上浓缩，往所得油状物加入10ml乙醇和50mg氢氧化钠，将混合物在空气中剧烈搅拌几分钟(直至产物全部沉淀)，然后，真空条件下于40℃在旋转蒸发器上浓缩，所得固体用硅石过滤(庚烷洗脱)，然后用乙醇/乙醚混合物重结晶，橙色固体，质量：2.9g，产率：69％1H NMR(CDCl3):1.21(6H,s),1.25(6H,s),1.65(4H,s),7.20(1H Ar,d,J=8.25Hz),7.38(1H Ar,dd,J=1.9Hz,J=8.25Hz),7.51(1H Ar,d,J=1.9Hz)。b)4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯
按照实施例1(b)的相似方法，将213mg(0.4mmol)上述制备的联硒化物在20ml乙醇中的溶液，与73mg硼氢化钠(1.92mmol)、177mg(0.64mmol)4-碘代苯甲酸乙酯和37mg四(三苯基膦)合钯反应，经快速色谱(70庚烷/30二氯甲烷)纯化后，获得151mg黄色固体状的预期衍生物。m.p.=73℃1H NMR(CDCl3):1.26(6H,s),1.29(6H,s),1.37(t,3H),1.70(4H,s),4.34(q,2H),7.15-7.25(m,3H),7.32(1H,d),7.44(1H,d),7.89(1H,d)。实施例45：4-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯
按照实施例1(b)的相似方法,将3.35g(4.5mmol)3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-联硒化物在100ml乙醇中，与501mg硼氢化钠(13.5mmol)、2.5g(9mmol)4-碘代苯甲酸乙酯和90mg溴化二(α,α′-联吡啶)合镍反应，经快速色谱(85庚烷/15乙酸乙酯)纯化后，获得2.58g黄色油状的预期衍生物(83％)。实施例46：4-(3-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯
在室温条件下，将4-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯(2.3g,4.4mmol)、浓硫酸(475μl)、甲醇(40ml)和THF(20ml)组成的混合物搅拌48小时，反应介质用乙醚萃取，有机相用水洗涤两次、硫酸镁干燥并在旋转蒸发器上真空浓缩，产物用庚烷重结晶提纯，获得2.06g(97％)橙色粉末状的预期化合物。m.p.=113℃实施例47：4-(3-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸
按照实施例2的相似方法，将4-(3-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯400mg(0.92mmol)与336mg(8.4mmol)氢氧化钠在THF/乙醇混合物(20ml/20ml)中反应，获得214mg(58％)粉红色粉末。m.p.=217℃实施例48：6-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸乙酯
按照实施例1(b)的相似方法，将3.35g(4.5mmol)3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-联硒化物在100ml乙醇中，与501mg硼氢化钠(13.5mmol)、2.5g(9mmol)4-碘代烟酸乙酯和90mg溴化二(α,α′-联吡啶)合镍反应，经快速色谱(85庚烷/l5乙酸乙酯)纯化后，获得2.09g黄色油状的预期衍生物(45％)。1H NMR/CDCl3:1.25(s,6H),1.31(s,6H),1.38(t,3H),1.69(m,4H),3.36(s,3H),3.50(m,2H),3.73(m,2H),4.37(q,2H),5.22(s,2H),7.01(d,1H),7.22(s,1H),7.60(s,1H),7.94(dd,1H),8.99(d,1H)实施例49：6-(3-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸乙酯
在室温条件下,将6-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸乙酯(2.6g,5mmol)、浓硫酸(535μl)、乙醇(75ml)和THF(25ml)组成的混合物搅拌3天，反应介质用乙醚萃取，有机相用水洗涤两次、硫酸镁干燥并在旋转蒸发器上真空浓缩，用乙醚洗涤得到固体，，获得2.01g(93％)橙色粉末状的预期化合物。m.p.=138℃实施例50：
6-(3-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸
按照实施例2的相似方法，将400mg(0.92mmol)6-(3-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸乙酯与357mg(8.9mmol)氢氧化钠在THF/乙醇混合物(20ml/20ml)中反应，获得60mg(16％)黄色粉末。m.p.=250℃实施例51：6-[3-(3-乙氧羰基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]烟酸乙酯
将432mg(102.0mmol)6-(3-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸乙酯、276mg(2mmol)碳酸钾和390mg(2mmol)4-溴代丁酸乙酯放入三颈烧瓶中，于80℃将混合物加热12小时，将反应介质倒入水中，并用乙醚萃取，澄清分出有机相，用水洗涤、硫酸镁干燥并蒸发，用快速色谱纯化(9庚烷/1乙酸乙酯)提纯后，获得467mg(85％)橙色油状的预期化合物。1H NMR/CDCl3:1.20-1.31(m,15H),1.38(t,3H),1.69(s,4H),1.96(m,2H),2.38(t,2H),2.85(t,2H),4.12(q,2H),4.36(q,2H),6.88(d,1H),7.02(s,1H),7.48(s,1H),8.26(dd,2H),8.83(d,1H)。实施例52：6-[3-(3-羧基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]烟酸
按照实施例2的相似方法，将340mg(0.62mmol)6-[3-(3-乙氧羰基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]烟酸乙酯与250mg(62.2mmol)氢氧化钠在乙醇(10ml)中反应，获得221mg(69％)白色粉末。m.p.=177℃实施例53：4-[3-(3-乙氧羰基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯
按照实施例51的类似方法，将300mg(0.86mmol)4-(3-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯，与336mg(1.72mmol)4-溴代丁酸乙酯和238mg碳酸钾在MEK(10ml)中反应，并获得364mg(78％)黄色油状物。1H NMR/CDCl3:1.16-1.32(m,15H),1.38(t,3H),1.66(m,4H),1.98(m,2H),2.30(t,2H),3.98(t,2H),4.08(q,2H),4.35(q,2H),6.78(s,1H),7.28(s,1H),7.41(dd,2H),7.87(dd,2H)。实施例54：4-[3-(3-羧基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]苯甲酸
按照实施例2的相似方法，将250mg(0.46mmol)4-[3-(3-乙氧羰基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯与183mg(4.6mmol)氢氧化钠在THF/乙醇混合物(5ml/5ml)中反应，获得172mg(76％)白色粉末。m.p.=230℃实施例55：4-[3-(7-甲氧羰基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯
按照实施例51的类似方法，将370mg(0.86mmol)4-(3-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯，与408mg(1.72mmol)8-溴代辛酸甲酯和238mg碳酸钾在MEK(10ml)中反应，并获得502mg(99％)黄色油状物。1H NMR/CDCl3:1.16(s,6H),1.26-1.29(m,12H),1.38(t,3H),1.56-1.68(m,8H),2.28(t,2H),3.66(s,3H),3.92(t,2H),4.36(q,2H),6.78(s,1H),7.27(s,1H),7.41(dd,2H),7.88(dd,2H)。实施例56：4-[3-(7-羧基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]苯甲酸
按照实施例2的相似方法，将410mg(0.7mmol)4-[3-(7-甲氧羰基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯与280mg(7mmol)氢氧化钠在THF/乙醇混合物(5ml/5ml)中反应，获得326mg(85％)白色粉末。m.p.=183℃实施例57：6-[3-(7-甲氧羰基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]烟酸乙酯
按照实施例51的类似方法，将460mg(1.06mmol)6-(3-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸乙酯，与515mg(2.17mmol)8-溴代辛酸甲酯和295mg碳酸钾在MEK(10ml)中反应，并获得487mg(78％)黄色油状物。实施例58：6-[3-(7-羧基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]烟酸
按照实施例2的相似方法，将390mg(0.66mmol)6-[3-(7-甲氧羰基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]烟酸乙酯与265mg(6.6mmol)氢氧化钠在THF/乙醇混合物(5ml/1ml)中反应，获得277mg(77％)白色粉末。m.p.=186℃实施例59：6-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]烟酸乙酯a)乙酸2-溴乙基酯
将乙酸酐滴加到2-溴乙醇(11.35g,0.12mol)和DMAP(1.22g)在125ml二氯甲烷形成的溶液中，室温下将混合物搅拌12小时，并用水和二氯甲烷处理，有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，在旋转蒸发器上浓缩，蒸馏提纯，浅黄色液体(94％)。b)6-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]烟酸乙酯
按照实施例51的类似方法，将477mg(1.10mmol)6-(3-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸乙酯，与396mg(2.2mmol)乙酸2-溴乙基酯和304mg碳酸钾在MEK(10ml)中反应，获得545mg(96％)黄色油状物。1H NMR/CDCl3:1.24(s,6H),1.32(s,6H),1.38(t,3H),1.69(s,4H),1.99(s,3H),3.00(t,3H),4.24(t,2H),4.38(q,2H),6.89(d,1H),7.03(s,1H),7.54(s,1H),8.27(dd,1H),8.83(d,1H)实施例60：6-[3-(2-羟基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]烟酸
按照实施例2的相似方法，将419mg(0.81mmol)6-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]烟酸乙酯与320mg(8mmol)氢氧化钠在THF/乙醇混合物(4ml/4ml)中反应，获得273mg(75％)白色粉末。m.p.=170℃实施例61：4-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯
按照实施例51的类似方法，将400mg(0.93mmol)4-(3-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯，与334mg(2.2mmol)乙酸2-溴乙基酯和257mg碳酸钾在MEK(10ml)中反应，获得333mg(69％)黄色油状物。1H NMR/CDCl3:1.16(s,6H),1.29(s,6H),1.38(t,3H),1.59(s,4H),1.99(s,3H),4.16(m,2H),4.29-4.40(m,4H),6.82(s,1H),7.28(s,1H),7.43(d,1H),7.89(d,1H)实施例62：4-[3-(2-羟基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]苯甲酸
按照实施例2的相似方法，将322mg(0.62 mmol)4-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯与250mg(6.2mmol)氢氧化钠在THF/乙醇混合物(3ml/3ml)中反应，获得226mg(81％)白色粉末。m.p.=197℃实施例63：4-[3-(2-氯乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯
按照实施例51的类似方法，将431mg(1mmol)4-(3-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯，与222mg(1.5mmol)1-溴-2-氯乙烷[lacuna]和278mg碳酸钾在MEK(20ml)中反应，获得200mg(40％)黄色油状物。实施例64：4-[3-(2-碘乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯
将200mg(0.4mmol)4-[3-(2-氯乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯与607mg(4mmol)碘化钠在MEK(4ml)中回流加热12小时，将反应介质用水和乙醚处理，有机相用水洗涤、硫酸镁干燥并在旋转蒸发器上浓缩，将所得油状物在相同条件下反应，获得159mg(68％)黄色固体，m.p.=87℃。实施例65：6-(3-金刚烷-1-基-4-甲氧基苯硒基)烟酸
按照实施例7的类似方法，以3-金刚烷-1-基-4-甲氧基苯基联硒化物和6-碘代烟酸乙酯为起始物，制备该产物。1H NMR/THF D8:1.79(s,6H),2.04(s,3H),2.13(s,6H),3.89(s,3H),6.93(d,1H),7.02(d,1H),7.52-7.55(m,2H),7.91(dd,1H),8.9(d,1H)。实施例66：[6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)-3-吡啶基]甲醇
在氮气气流下，将3g(7mmol)6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸乙酯、800mg(20mmol)氢化铝锂和90ml THF放入圆底烧瓶中，反应介质回流加热两小时，，冷却，将过量的氢化物水解，并滤去盐，将滤液蒸发后，所得残留物用庚烷重结晶，获得1.36g(50％)[6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)-3-吡啶基]甲醇，熔点为110-111℃。实施例67：N-乙基-6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酰胺(a)6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酰氯
将2g(5mmol)6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸、20ml甲苯、100μl DMF和450μl亚硫酰氯放入圆底烧瓶中，反应介质回流加热一小时并进行蒸发，收集到100％的所需酰氯，该产物不经进一步纯化，用于余下的合成。(b)N-乙基-6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酰胺
将2.1g(5mmol)上述酰氯与1ml乙胺(70％水溶液)在20mlTHF中反应，得到2.02g(95％)预期的酰胺产物，熔点为218-220℃实施例68：吗啉-4-基[6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)-3-吡啶基]甲酮
将2.1g(5mmol)上述酰氯与1ml吗啉在20ml THF中反应，得到2.17g(93％)预期的酰胺产物，熔点为147-148℃。实施例69：N-(4-羟基苯基)-6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酰胺
在830μl三乙胺存在下，将2.1g(5mmol)上述酰氯与540mg(5mmol)4-氨基苯酚在40ml THF中反应，得到2.35g(96％)预期的酰胺产物，熔点为223-225℃实施例70：6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)吡啶-3-甲醛
将890mg(2.3mmol)[6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)-3-吡啶基]甲醇与1.12g重铬酸吡啶鎓盐在90ml二氯甲烷中反应，经硅石过滤后，得到600mg(68％)6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)吡啶-3-甲醛，熔点为150-152℃。B．制剂实施例1)口服剂(a)将以下成分制备成0.8g片剂形式：
实施例3化合物    0.005g
预胶化淀粉       0.265g
微晶纤维素       0.300g
乳糖             0.200g
硬脂酸镁         0.030g
治疗痤疮时，根据所治疗的病情严重程度，成年人每天服1-3片，服3-6个月。(b)制备5ml小瓶装的口服型悬浮液：
实施例12化合物    0.050g
甘油              0.500g
70％山梨醇        0.500g
糖酸钠            0.010g
对羟基苯甲酸甲酯  0.040g
矫味剂    qs
纯水      qsp 5ml
治疗痤疮时，根据所治疗病情的严重程度，成年人每天服1小瓶，服3个月。(c)制备以下的胶囊装制剂：
实施例5化合物    0.025g
玉米淀粉         0.060g
乳糖qsp          0.300g
所用胶囊由明胶、二氧化钛和防腐剂组成。
治疗牛皮癣时，成年人每天服1粒胶囊，服30天。2)局部用药(a)制备非离子油包水型乳膏：
实施例23化合物                           0.100g
乳化的羊毛脂醇、蜡和精制油混合物
BDF公司出售，商品名为“无水Eucerine”         39.900g
对羟基苯甲酸甲酯                         0.075g
对羟基苯甲酸丙酯                         0.075g
无菌软化水qsp                            100.000g
每天在牛皮癣皮肤上涂用乳膏1-2次，用30天。(b)制备以下组成的凝胶：
实施例39化合物                            0.050g
主药红霉素                                4.000g
丁基羟基甲苯                              0.050g
羟丙基纤维素，Hercules公司出售
商品名为“Klucel HF”                                             2.000g
乙醇(95°)qsp                             100.000g
根据所治疗病情的严重程度，每天在患皮炎或痤疮的皮肤上涂用凝胶1-3次，用6-12周。(c)将下述组分混合，制备抗皮脂溢洗剂：
实施例6的化合物                           0.030克
丙二醇                                    5.000克
丁基羟基甲苯                              0.100克
乙醇(95°)qsp                 100.000克
在皮脂溢头皮上每天使用洗剂2次，在2-6星期内可观察到有很大的改善。(d)将下述组分混合，制备可防止太阳有害影响的化妆组合物：
实施例59的化合物               1.000克
亚苄基樟脑                     4.000克
脂肪酸甘油三酯                 31.000克
单硬脂酸甘油酯                 6.000克
硬脂酸                         2.000克
鲸蜡醇                         1.200克
羊毛脂                         4.000克
防腐剂                         0.300克
丙二醇                         2.000克
三乙醇胺                       0.500克
香料                           0.400克
软化水qsp                      100.000克
每天涂用这种组合物，能够抵抗光致老化。(e)制备下述非离子型水包油乳膏：
实施例16的化合物               0.500克
维生素D3                       0.020克
鲸蜡醇                         4.000克
单硬脂酸甘油酯                 2.500克
PEG-50硬脂酸酯                 2.500克
Karite乳脂                     9.200克
丙二醇                         2.000克
对羟基苯甲酸甲酯               0.075克
对羟基苯甲酸丙酯               0.075克
无菌软化水qsp                  100.000克
在牛皮癣皮肤上每天涂用这种乳膏1次或2次，涂30天。(f)将下述组分混合，制备局部用凝胶：
实施例4的化合物                  0.050克
乙醇                             43.000克
纯水qsp                                  100.000克
每天在患皮炎或痤疮的皮肤上涂用这种乳膏1-3次，使用6-12星期。(i)按照述配方制备一种水包油型乳膏：
实施例43的化合物                          0.020克
倍他米松17-戊酸盐                         0.050克
S-羧甲基半胱氨酸                          3.000克
聚氧乙烯硬脂酸酯(40摩尔环氧乙烷)
“ATlAS”公司出售，商品名为“Myrj 52”          4.000克
脱水山梨糖醇单月桂酸酯，具有20摩尔环氧乙烷
值的聚氧乙烯，    “Atlas”公司出售
商品名为“Tween 20”                                              1.800克
单硬脂酸甘油酯和二硬脂酸甘油酯混合物，
“Gattefosse”公司出售，商品名为“Geleol”   4.200克
丙二醇                                    10.000克
丁基羟基苯甲醚                            0.010克
丁基羟基甲苯                              0.020克
鲸蜡基硬脂醇                              6.200克
防腐剂qsp
全氢角鲨烯                                18.000克
辛酸/癸酸三甘油脂混合物，“Dynamit Nobel”
公司出售，商品名为“Miglyol 812”                     4.000克
三乙醇胺(99％重量)                        2.500克
水qsp                                     100.000克
在患皮炎的皮肤上.每天涂用这种乳膏2次，使用30天。(j)制备下述水包油型乳膏：
乳酸                                          5.000克
实施例1的化合物                               0.020克
聚氧乙烯硬脂酸酯(40摩尔环氧乙烷值)，
“ATLAS”公司出售，商品名为“Myrj 52”                 4.000克
脱水山梨糖醇单月桂酸酯，具有20摩尔环
氧乙烷值的聚氧乙烯，“ATLAS”公司出售，
商品名为“Tween 20”销售                                1.800克
单硬脂酸甘油酯与二硬脂酸甘油酯混合物，
“GATTEFOSSE”公司出售，商品名为“Geleol”                              4.200克
丙二醇                                                  10.000克
丁基羟基苯甲醚                                          0.010克
丁基羟基甲苯                                            0.020克
十六醇十八醇混合物                                      6.200克
防腐剂qsp
全氢角鲨烯                                              18.000克
辛酸/癸酸三甘油酯混合物，“DYNAMIT NOBEL”
公司出售，商品名为“Midyol 812”                                                   4.000克
水qsp                                                   100.000克
每天使用一次这种乳膏，有助于阻止老化，无论是光诱导的还是老年性的。

Claims (20)

1．化合物，其特征在于它们用下述通式(Ⅰ)表示：
Figure A9980729200021
其中：-R1表示：
(ⅰ)-CH3基团，
ⅱ)基团-CH2-O-R5，
(ⅲ)基团-COR6，
R5和R6具有下面给出的意义，-Ar表示选自以下式(a)-(e)的一个基团：(a)
Figure A9980729200023
(b)
Figure A9980729200024
(c) (d)
Figure A9980729200026
(e)R7具有以下面给出的意义，-R2和R3可以相同或不同，各自独立地表示选自以下的基团：
(ⅰ)氢原子，
(ⅱ)选自叔丁基、1-甲基环己基和1-金刚烷基的一个基团，
(ⅲ)基团-OR8,R8具有以下面给出的意义，
(ⅳ)聚醚基团，条件是R2或R3至少一个是(ⅱ)基团，-R2和R3与所连接的芳环一起形成一个5-或6-员饱和环，该环任选地被甲基所取代和/或任选地间有氧或硫原子。-R4表示氢原子、卤原子、低级烷基、基团OR9、聚醚基团或基团COR10,
R9和R10具有以下面给出的意义，-R5表示氢原子、低级烷基或基团COR11,
R11具有以下面给出的意义，-R6表示选自下面的一个基团：
(ⅰ)氢原子，
(ⅱ)低级烷基，
(ⅲ)基团OR12,
R12具有以下面给出的意义，
(ⅳ)下式基团：
Figure A9980729200031
R’和R"具有以下面给出的意义，-R7表示氢原子、卤原子、低级烷基、硝基、基团OR13、聚醚基团或下式基团：
Figure A9980729200032
R13,R14和R15具有以下面给出的意义，-R8表示氢原子、低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、一羟基烷基或多羟基烷基或低级酰基，-R9表示氢原子、低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、一羟基烷基或多羟基烷基、低级酰基、基团-(CH2)n-COOR16或基团-(CH2)n-X，
n,R16和X具有下面给出的意义，-R10和R11可以相同或不同，表示低级烷基，-R12表示氢原子、低级烷基、任选取代的芳基或芳烷基、一羟基烷基或多羟基烷基，-R’和R"可以相同或不同，表示氢原子、低级烷基、任选取代的芳基或氨基酸残基，或者R’和R"与氮原子一起可以形成一个杂环，-R13表示氢原子或低级烷基，-R14和R15可以相同或不同，表示氢原子或低级烷基，-R16表示氢原子或低级烷基，-n表示1-12的整数，-X表示卤原子；
以及所述式(Ⅰ)化合物的几何异构体和光学异构体；及其盐。
2．权利要求1的化合物，其特征在于它们是碱金属或碱土金属盐、锌盐或有机胺盐，或者无机酸或有机酸盐的形式。
3．权利要求1或2的化合物，其特征在于：所述低级烷基选自甲基、乙基、异丙基、丁基和叔丁基。
4．前述权利要求之一的化合物，其特征在于：所述一羟基烷基”是含有2或3个碳原子的基团，尤其是2-羟基乙基、2-羟基丙基或3-羟基丙基，也可以是乙酰基或叔丁基二甲基甲硅烷基保护下的一羟基烷基。
5．前述权利要求之一的化合物，其特征在于：所述多羟基烷基选自2,3-二羟基丙基、2,3,4-三羟基丁基和2,3,4,5-四羟基戊基或季戊四醇残基，也可以是乙酰基或叔丁基二甲基甲硅烷基保护下的多羟基烷基。
6．前述权利要求之一的化合物，其特征在于：所述芳基是苯基，且任选被至少一个卤原子、一个羟基或一个硝基取代。
7．前述权利要求之一的化合物，其特征在于：所述芳烷基选自苄基或苯乙基，它们任选被至少一个卤原子、一个羟基或一个硝基取代。
8．前述权利要求之一的化合物，其特征在于：所述低级酰基选自乙酰基或丙酰基。
9．前述权利要求任一项的化合物，其特征在于：所述聚醚基团选自甲氧基甲基醚、甲氧基乙氧基甲基醚和甲硫基甲基醚基团。
10．前述权利要求任一项的化合物，其特征在于：所述氨基酸残基选自从赖氨酸、甘氨酸或者从天冬氨酸衍生的残基。
11．前述权利要求任一项的化合物，其特征在于：所述杂环选自哌啶子基、吗啉代基、吡咯烷基和哌嗪基，该哌嗪基任选在其4位上被一个C1-C6烷基或者一个上述定义的一羟基烷基或多羟基烷基所取代。
Ar表示式(a)或(b)基团，
12．权利要求1的化合物，其特征在于：它们单独选自或作为混合物选自以下一组化合物：4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯，4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸乙酯，6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸，6-(5,5,8,8-四甲基-3-丙氧基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸乙酯，6-(5,5,8,8-四甲基-3-丙氧基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸，3-(4-叔丁基苯基硒基)苯甲酸，6-(4-叔丁基苯基硒基)烟酸，4-(4-叔丁基苯基硒基)苯甲酸，4-(4,4-二甲基二氢苯并噻喃-8-基硒基)苯甲酸，3-(4,4-二甲基二氢苯并噻喃-8-基硒基)苯甲酸，6-(4,4-二甲基二氢苯并噻喃-8-基硒基)烟酸，4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸，3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸，4-[5-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-甲基苯硒基]苯甲酸，3-[5-金刚烷-1-基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-甲基苯硒基]苯甲酸，6-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸，3-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸，4-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)-3-甲氧基苯甲酸，3-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)-4-甲氧基苯甲酸，6-(4-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸，6-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸，2-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸，4-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸，3-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)烟酸，2-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)烟酸，4-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)苯甲酸，3-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)苯甲酸，6-[4-金刚烷-1基-3-苄氧基苯硒基]烟酸，6-(3,5-二叔丁基-2-苄氧基苯硒基)烟酸，3-甲氧基-4-(4-苄氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸，4-(4-苄氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(4-苄氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)烟酸，3-甲氧基-4-(3-苄氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(3-苄氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)烟酸，4-(3-己氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)-3-甲氧基苯甲酸，6-(3-己氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)烟酸，4-(5-金刚烷-1基-4-苄氧基-2-甲基苯硒基)苯甲酸，6-[3-(5-羟基戊氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]烟酸，4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯，4-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯，4-(3-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基苯甲酸乙酯)4-(3-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸乙酯，6-(3-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸乙酯，6-(3-羟基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酸，6-[3-(3-乙氧羰基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]烟酸乙酯，6-[3-(3-羧基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]烟酸，4-[3-(3-乙氧羰基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯，4-[3-(3-羧基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]苯甲酸，4-[3-(7-甲氧羰基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯，4-[3-(7-羧基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]苯甲酸，6-[3-(7-甲氧羰基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]烟酸乙酯，6-[3-(7-羧基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]烟酸，6-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]烟酸乙酯，6-[3-(2-羟基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]烟酸，4-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯，4-[3-(2-羟基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基]苯甲酸，6-(3-金刚烷-1-基-4-甲基苯硒基)烟酸，[6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)-3-吡啶基]甲醇，N-乙基-6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酰胺吗啉-4-基[6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)-3-吡啶基]甲酮，N-(4-羟基苯基)-6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)烟酰胺6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硒基)吡啶-3-甲醛。
13．权利要求1的化合物，其特征在于：它们具有至少一个，优选具有全部的以下特征：
-R1表示基团COR6，
-Ar表示式(a)或(b)基团，
-R2或R3表示金刚烷基，或者R2和R3与所连接的芳环一起形成一个5-或6-员饱和环，该环任选被甲基取代和/或任选地间有氧或硫原子。
14．前述权利要求任一项的化合物，用作药物。
15．权利要求14的化合物，用作药物，用于治疗与影响分化与增生的角质化功能障碍相关的皮肤疾病，特别是用于治疗寻常痤疮、黑头粉刺、多形核白细胞、红斑痤疮、节囊(nodulocystic)痤疮、痤疮块、老年性痤疮、继发性痤疮如日晒、药物引起的或职业性痤疮；治疗其他类型的角质化疾病，尤其是鳞癣、鳞癣状疾病、毛囊角化病、掌跖皮肤角化病、粘膜白斑病和粘膜白斑病状、皮肤苔癣或粘膜苔癣(颊部)；治疗其他的与角质化功能紊乱相关的、或者与炎症和/或免疫变应性的组元(immunoallergic component)相关的其它皮肤病，特别是所有类型的牛皮癣，无论是皮肤、粘膜或指甲的牛皮癣，甚至牛皮癣风湿症，或者皮肤的特应性，如湿疹或呼吸特应性或者牙龈肥大；该化合物还可以用于某些没有角质化功能障碍的炎症疾病；治疗所有形式的真皮或表皮增生，不论是良性的还是恶性的，或是病毒引起的或其它原因引起的，如寻常疣、扁平疣与疣状表皮发育不良、口腔乳头状瘤病或鲜红乳头状瘤病，由紫外辐射引起的的增生，尤其是嗜碱细胞和脊细胞的上皮瘤；治疗其他皮肤疾病，如大泡皮肤病和胶原病；治疗某些眼科疾病，尤其是角膜病；用于皮肤修复或防止皮肤老化，不论这种老化是光诱导的还是老年性的，或用于减少光化性的角化病和色素沉着，或与老年性老化或光化性老化相关的疾病；用于预防或治疗由局部或系统皮质类固醇诱发的表皮或真皮萎缩的小斑，或任何其他形式的皮肤萎缩；用于预防或治疗结瘢疾病，或者预防或修复皮肤斑纹，或者促进愈合；用于防止脂质分泌功能的疾病，如痤疮性皮脂分泌过多(hyperseborrhoea)或单一的皮脂溢；用于治疗或预防癌性病兆或癌症前期病兆，尤其是前髓细胞白血病(promyelocyte leukaemias)；用于治疗炎症疾病，如关节炎；用于治疗病毒引起的全身性疾病或皮肤病；用于预防或治疗脱发；用于治疗具有免疫组元的皮肤病或全身性疾病；用于治疗心血管系统疾病，如动脉硬化、高血压、非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖；用于治疗由紫外辐射曝露引起的皮肤疾病。
16．药物组合物，其特征在于：它含有至少一种权利要求1-13任一项定义的化合物于可药用载体中。
17．权利要求16的组合物，其特征在于：相对于该组合物整体，权利要求1-13之一的化合物浓度为0.001-5％重量。
18．化妆组合物，其特征在于：它含有至少一种权利要求1-13任一项定义的化合物于可化妆用的载体中。
19．权利要求18的组合物，其特征在于：相对于该组合物整体，权利要求1-13之一的化合物浓度为0.001-3％重量。
20．权利要求18和19之一所定义的组合物在身体或头发保健方面的用途。
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