CN1269788C - 双环芳族化合物及其在人药或兽药以及在化妆工艺中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有下述通式(I)化合物的新双环芳族化合物：以及这些化合物在用于人药或兽药的药物组合物中的应用(皮肤病、风湿症、呼吸病、心血管病与眼科疾病)或在化妆组合物中的应用。

Description

双环芳族化合物及其在人药或 兽药以及在化妆工艺中的应用
本发明涉及作为新的有用的工业产品的双芳族化合物。本发明还涉及这些新化合物在用于人药或兽药的药物组合物中或在化妆组合物中的应用。
本发明的化合物在细胞分化与增生方面具有显著的活性，更具体地发现可在局部或系统治疗与角质化疾病相关的皮肤疾病、与发炎和/或免疫变态反应成分相关的皮肤疾病(或其他疾病)，和良性或恶性的皮或表皮增生中的应用。这些化合物还可以用于治疗结缔组织退化的病人，防止光诱导或老年性的皮肤老化，还可以治疗愈合障碍。还发现这些化合物在眼科，具体地在治疗角膜病中的应用。
在身体卫生与头发化妆组合物中还可以使用本发明的化合物。
本发明涉及可以用下述通式(I)表示的化合物：
式中：
-R1代表① -CH3基
        ② -CH2OR2基
        ③ -CO-R3基
R2与R具有下述的意义，
-Ar1代表选自下述化学式(a)-(c)基中的一个基：
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10与R11具有下述的意义，
-Ar2代表选自下述化学式(d)-(h)基中的一个基：
R12与R13具有下述的意义，
-X代表选自下述化学式(i)-(l)基中的一个基：
Figure C9910592900141
R14与R15以及Y具有下述的意义，
-R2代表氢原子、低级烷基或CO-R16基
R16具有下述的意义，
-R3代表：
(a)氢原子，
(b)低级烷基；
(c)下述化学式的基：
-R′与R″具有下述的意义，
(d)-OR17基
R17具有下述的意义，
-R4代表氢原子、聚醚基、低级烷基或OR18基
R18具有下述的意义，
-R5代表氢原子、低级烷基、聚醚或OR19基
R19具有下述的意义，
-R6代表叔丁基，
-R7代表低级烷基、聚醚基或OR20基
R20具有下述的意义，
-R6与R7一起与相邻的芳族环构成6节环，其环任选地被甲基取代和/或任选地被氧原子和/或硫原子隔断，
-R8代表叔丁基、金刚烷基、芳基或芳烷基，
-R9和R10与相邻的芳环一起构成5或6节环，其环任选地被甲基取代和/或任选地被氧或硫原子阻断，
-R11代表氢原子、具有1-9个碳原子的低级烷基、羟基、烷氧基、聚醚基或OR21基
R21具有下述的意义，
-R12代表氢原子、羟基、烷氧基、聚醚基或OR22基
R22具有下述的意义，
-R13代表氢原子、低级烷基、或-COR23基
R23具有下述的意义，
-R14与R15相同或不同，代表氢原子或低级烷基，
-Y代表氧原子或CH2基，
-R16代表低级烷基，
-R17代表氢原子、具有1-20个碳原子的直链或支链烷基、链烯基、单或多羟基烷基、芳基或芳烷基，这些基团任选地被取代，或糖的残基，
-R′与R″相同或不同，代表氢原子、低级烷基、单或多羟基烷基、任选取代的芳基或氨基酸残基或它们一起构成杂环，
-R18、R19与R20相同或不同，代表氢原子、低级烷基、链烯基、单或多羟基烷基、芳基、任选地单取代或多取代的芳烷基，或-(CH2)n-R24，
n和R24具有下述的意义，
-R21与R22相同或不同，代表链烯基、单或多羟基烷基、芳基、任选地单取代或多取代的芳烷基，或-(CH2)n-R24基，
n和R24具有下述的意义，
-R23代表低级烷基，
-R24代表杂环、单羟基烷基、任选地由低级烷基取代的硫醇基、任选地由至少一个低级烷基取代的氨基、-COOR25或-CON(R26)R27基，
R25、R26和R27具有下述的意义，
-R25代表氢原子或低级烷基，
-R26与R27相同或不同，代表氢原子、低级烷基、任选取代的芳基或它们一起构成杂环，
-n是如2≤n≤9的整数，
其条件是：
-当Ar1代表化学式(c)基，X代表化学式(i)或(j)基时，则
·R11代表-OR21基或聚醚基，或
·Ar2代表化学式(d)基，且R12代表-OR22基或聚醚基，
-化学式(I)化合物不同于：
R11代表相对于取代基Ar2在邻位的甲氧基甲氧基，而Ar1代表化学式(c)基，X代表化学式(i)基，R12代表氢而R1代表COR3基，其中R3代表-OR17基，R17代表氢，
R12代表相对于取代基Ar1在邻位或对位的甲氧基甲氧基，而Ar1代表化学式(c)基，X代表化学式(i)基，R11代表相对于取代基Ar2在邻位的甲基，R1代表COR3基，其中R3代表-OR17基，R17代表氢，
本发明还涉及化学式(I)化合物的盐，而R1代表羧酸官能，与所述化学式(I)化合物的几何异构体与光学异构体。
当本发明化合物呈盐形式时，优选地还涉及碱金属或碱土金属盐，或锌盐或有机胺盐，或无机或有机酸盐。
根据本发明，低级烷基应当理解是具有1-12个碳原子，优选地1-9个碳原子的烷基，有利地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、壬基、癸基与十二烷基。
关于具有1-20个碳原子的直链或支链烷基，具体地是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、辛基、2-乙基己基。
关于烷氧基，应当理解是优选地具有1-9个碳原子的基，具体是甲氧基、丙氧基、戊氧基、庚氧基。
关于单羟基烷基或多羟基烷基，应该理解是含有1-6个碳原子与1-5个羟基的基。
在单羟基烷基中，可取的是有2或3个碳原子的基，具体是2-羟基乙基、2-羟基丙基或3-羟基丙基。
在多羟基烷基中，可取的是有3-6个碳原子与2-5个羟基的基，具体是2，3-二羟基丙基、2，3，4-三羟基丁基、2，3，4，5-四羟基戊基或季戊四醇残基。
关于芳族基，应当理解是任选地被下述基团取代的苯基：至少一个卤素原子、低级烷基、羟基、烷氧基、硝基、聚醚基或任选地被乙酰基保护的或被至少一个低级烷基取代的氨基。
关于芳烷基，应当理解优选地是任选地被下述基团取代的苄基或苯乙基：至少一个卤素原子、低级烷基、羟基、烷氧基、硝基、聚醚基或任选地被乙酰基保护的或被至少一个低级烷基取代的氨基。
在烯基中，可取的是有2-5碳原子与有一个或多个烯属不饱和键的基，如更具体地是烯丙基。
关于聚醚，应当理解是具有1-6个碳原子与1-3个氧原子或硫原子的基，如甲氧基甲基醚基、甲氧基乙氧基甲基醚基或甲基硫代甲基醚基。
在糖残基中，可取的是由例如葡萄糖、半乳糖、甘露糖或糖醛酸。
在氨基酸残基中，可取的是例如由哺乳动物蛋白构成的构型L或D的20种氨基酸中的至少一种氨基酸得到的残基。它们更具体地选自由赖氨酸、甘氨酸或天冬氨酸得到的残基。
在杂环中，可取的是哌啶基、吗啉基、吡咯烷酮基或哌嗪基，这些基任选地用C1-C6烷基在4位或用如前面定义的单羟基烷基或多羟基烷基取代。
在本发明范围内的上述化学式(I)化合物中，可以列举下述化合物：
-3-(3′，5′-二-叔-丁基-2′-甲氧基联苯-3-基)丙烯酸，
-3-(2′-苄氧基-3′，5′-二叔丁基-6-羟基联苯-3-基)丙烯酸，
-3-(3′，5′-二-叔-丁基-6-羟基-2′-戊氧基联苯-3-基)丙烯酸，
-3-(3′，5′-二-叔-丁基-6-羟基-2′-甲氧基联苯-3-基)丙烯酸，
-3-[3-(3-苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基苯基]丙烯酸，
-3-[3-(3-苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-羟基苯基]丙烯酸，
-[4-甲氧基甲氧基-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯基]丙炔酸，
-3-[3-(3-丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基苯基]丙烯酸，
-3-[3-(3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基苯基]丙烯酸，
-3-(5′-金刚烷-1-基-4′-甲氧基-2′-甲基-联苯-3-基)丙烯酸，
-3-(5′-金刚烷-1-基-6-羟基-4′-甲氧基-2′-甲基-联苯-3-基)丙烯酸，
-3-(5′-金刚烷-1-基-4′-甲氧基-6-甲氧基甲氧基-2′-甲基-联苯-3-基)丙烯酸，
-3-{4-甲氧基-3-[3-(3-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-苯基}丙烯酸，
-3-{4-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-苯基}丙烯酸，
-3-{3-[3-(6-羟基己氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，
-3-{3-[3-(7-羟基庚氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，
-3-{3-[3-(5-羟基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，
-3-{3-[3-(3-羟基丙氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，
-3-[3-(1-苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-苯基]丙烯酸，
-3-(3′-金刚烷-1-基-4′-羟基联苯-3-基)丙烯酸，
-5-[4-甲氧基-3-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-苯基]-3-甲基戊-2，4-二酸，
-5-[4-甲氧基甲氧基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-苯基]-3-甲基戊-2，4-二烯酸，
-5-[4-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-苯基]-3-甲基戊-2，4-二烯酸，
-3-{3-[3-(5-叔丁氧基羰基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，
-3-{3-[3-(7-叔丁氧基羰基庚氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，
-3-{3-[3-(7-羧基庚氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，
-3-{3-[3-(5-羧基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，
-3-{3-[3-(5-氨基甲酰基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，
-3-{3-[3-(7-氨基甲酰基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，
-3-{4-甲氧基-3-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸，
-3-{4-甲氧基-3-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸，
-3-{4-甲氧基-3-[3-(2-甲氧基甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-苯基}丙烯酸，
-3-{4-甲氧基-3-[3-(3-甲氧基甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-苯基}丙烯酸，
-3-{4-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-苯基}丙烯酸，
-3-{4-甲氧基-3-[3-(3-羟基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-苯基}丙烯酸，
-3-{4-氟-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-苯基}丙烯酸，
-3-{4-羟基-3-[3-(3-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-苯基}丙烯酸，
-3-{4-羟基-3-[3-(4-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-苯基}丙烯酸，
-3-{4-羟基-3-[3-(4-氟代苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-苯基}丙烯酸，
-3-{4-羟基-3-[3-(4-氯代苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-苯基}丙烯酸，
-3-{4-羟基-3-(3-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-苯基]丙烯酸，
-3-(3′，5′-二叔丁基-6-羟基-2′-丙氧基联苯-3-基)丙烯酸，
-3-(3′，5′-二叔丁基-6-羟基-2′-丁氧基联苯-3-基)丙烯酸，
-3-(2′-丁氧基-3′，5′-二叔丁基-6-甲氧基-联苯-3-基)丙烯酸，
-3-(3′，5′-二叔丁基-6-甲氧基-2′-丙氧基联苯-3-基)丙烯酸，
-3-{4-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-丙氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-苯基]丙烯酸，
-3-{3-(3-苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸，
-3-{3-(3-苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯，
-3-甲基-5-[3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯基]戊-2，4-二酸，
-3-[3-(3-苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙-2-烯-1-醇，
-3-[3-(3-苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯醛，
-N-乙基3-[3-(3-苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酰胺，
-3-[3-(3-苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基苯基]-1-吗啉-4-基-丙烯酮，
-N-(4-羟苯基)-3-[3-(3-苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酰胺，
-5-(5′-金刚烷-1-基-4′-甲氧基-2′-甲基-联苯-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，
-5-[4-甲氧基甲氧基-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-苯基]-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，
-5-[4-羟基-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-苯基]-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，
-4-[3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-苯基]-戊-2，4-二烯酸，
-5-(3′，5′-二叔丁基-2′-甲氧基联苯-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，
-5-(3′，5′-二叔丁基-2′-丙氧基联苯-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，
-5-(2′-丁氧基-3′，5′-二叔丁基-联苯-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，
-5-(2′-丁氧基-3′，5′-二叔丁基-6-羟基-联苯-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，
-5-(3′，5′-二叔丁基-6-羟基-2′-丙氧基-联苯-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，
-5-(3′，5′-二叔丁基-6-羟基-2′-甲氧基-联苯-3-基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，
根据本发明，更特别优选的化学式(I)化合物是满足下述条件的至少一个条件，优选地满足所有这些条件的化合物：
-R1代表-CO-R4基，
-Ar2代表化学式(d)或(e)的基，
-R11代表-O-R21基，
-R7代表-O-R20基。
本发明还有一个目的是制备化学式(I)化合物的方法，具体是根据图1所列出d反应流程制备化学式(I)化合物的方法。
根据使用膦酸锂盐或钠盐衍生物(7)的Horner型反应，由醛或酮衍生物(5)可以得到化学式(Ia)衍生物(图1)。含羰基的化合物(5)可以由如下方式得到：
-或者硼酸(3)与含卤衍生物(4)的偶合反应。在例如四(三苯基膦)钯之类的钯催化剂存在下，根据N.Miyaura等人在合成通迅(SyntheticCommunications)(1981)11(7)513-519中描述的条件进行这个反应。
例如由含卤素的衍生物(1)，经转化成lithien(2)，然后与硼酸三甲酯反应并热解可以得到硼酸衍生物(3)。
-或者在例如钯或镍(NiCl2dppe)衍生物之类的催化剂存在下，锌衍生物(8)与含卤素的-酯衍生物(9)反应，然后酯官能(10)转化成醇(11)，并氧化成醛(5)。
由乙酰衍生物(6)，通过与n-丁基锂反应，然后在CO2存在下羧基化可以得到化学式(Ib)化合物(图1)。
乙酰基化合物(6)可以采用如下方式得到：
-用醛衍生物(5)(当R3是氢原子时)，通过与四硼化碳和三苯基膦反应以得到2′2′-二溴苯乙烯，采用如正-丁基锂之类的非亲核碱在如四氢呋喃之类的非质子传递溶剂中，可将2′2′-二溴苯乙烯转化成乙酰衍生物，
-用酮衍生物(5)(当R3是低级烷基时)，通过包括用如二异丙基氨基锂之类的碱处理，然后用二烷基磷酸酯氯化物，再用二异丙基氨基锂处理的反应。
当R1代表-COOH基时，可采用如下方式制备这些化合物：
-采用烷基、烯丙基或叔丁基类型的保护基团保护R1。
可以采用如下方式得到游离形式：
-在烷基保护基团的情况下，在如甲醇之类的醇溶剂中或在THF中使用氢氧化钠或氢氧化锂。
-在烯丙基保护基团的情况下，在如吗啉之类的仲胺存在下，使用如某些过渡金属配合物之类的催化剂。
-在叔丁基保护基团的情况下，使用三甲基硅烷碘化物。
当R1代表醇官能基时，可采用如下方式制备这些化合物：
-用相应的醛衍生物，在醇溶剂中(例如甲醇)，通过如硼氢化钠之类的碱金属氢化物的作用。
-用酸衍生物，通过使用锂与铝复合氢化物还原。
当R1代表醛官能基时，使用醇衍生物，在氧化锰、重铬酸吡啶翁或Swern试剂存在下，通过氧化作用可以得到这些化合物。
当R1代表酰胺官能基时，在二环己基碳化二亚胺或羰基二咪唑存在下，通过与脂族、芳族、杂环胺反应，或借助酰基氯，由相应的羧酸衍生物可以得到这些化合物。
这些化合物中某些化合物与RXRs受体相连，一些化合物具有兴奋剂活性，另外一些化合物具有抑制剂活性。优选的化合物具有抑制剂活性。
采用该技术领域中已知的方法，例如像：LEVIN等人，自然，1992，355，359-61；ALLENBY等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，1993，90，30-4中描述的方法，可以测定作为RXRs受体兴奋剂的结合(binding)与反活化作用(transactivation)性质。
还可以采用如由本申请人在1995年6月19日提出的在法国专利申请95-07301中描述的试验测定RXRs兴奋剂活性。该试验包括下述步骤：(1)在哺乳动物一部分皮肤上局部地涂敷足够量的一种化合物，该化合物是类固醇/甲状腺核受体总科中至少一种受体的活性配位体，而不是RXRs受体特定配位体，它可以与如RARs兴奋剂分子之类的RXRs杂二聚合，(2)在步骤(1)之前、之中、之后在该哺乳动物皮肤的同一部分上，采用系统或局部方法提供一种能够具有RXRs兴奋剂活性的分子，(3)评价如此处理的这部分哺乳动物皮肤的反应。于是，在哺乳动物耳朵上局部涂敷一种RARs兴奋剂分子的反应，这相应于增加这个耳朵厚度，可能因采用系统或局部方法提供一种RXRs受体的兴奋剂分子而增加。
在反活化作用试验中，根据下述方案，通过测定剂量(IC50)可以评价RXRα抑制剂活性，所述剂量(IC50)抑制50％RXRα选择性兴奋剂的反活化活性：6-[1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环丙基]烟酸(CD 3127)：
采用RXRα编码(p565-RXRα)的表达载体，与在激酶胸苷异源启动子与氯酶素-乙酰基-转移酶(CAT)指示器(rapporteur)基因上游，含有已克隆的1/2CRBP反应成分的指示器质粒同-转染Hela细胞。在同一转染后18小时，这些细胞用固定浓度的CD3127与不断增加浓度的待评价分子处理。在处理24小时后，采用ELISA方法测定了CAT活性。使用的CD3127固定浓度是10-8M，相应于其EC50。
本发明还有一个目的是作为药物的如上述定义的化学式(I)化合物。
本发明化合物特别适合下述治疗领域：
1)与由分化与增生带来的角质化疾病相关的皮肤疾病的治疗，具体是用于治疗寻常痤疮、黑头痤疮、多形痤疮、红斑痤疮、小结节囊肿的(nodulokystique)痤疮、聚会性痤疮、老年性痤疮、如日晒痤疮、药物痤疮或职业性痤疮之类的继发性痤疮，
2)治疗其他类型的角质化疾病，具体是鱼鳞癣、鱼鳞病状、毛囊角化(Darrier)病、掌跖皮肤角化病、粘膜白斑病和粘膜白斑病状、皮肤苔癣或粘膜癣(颊的)。
3)治疗其他的带炎症和/或免疫-变性成分的与角质化疾病相关的皮肤疾病，具体是任何皮肤、粘膜或指甲的牛皮癣形式，甚至牛皮癣风湿症，或皮肤的特异反应性，如湿症或呼吸特异反应性或肥大性龈炎；中性成分还可能用于某些不具有角质化疾病的发炎疾病。
4)治疗任何皮的或表皮的增生，它们会是良性或恶性增生，它们会是病毒源或不是病毒源的增生，如寻常疣、扁平疣与疣状表皮发育不良、口腔的或鲜红的乳头状瘤病，可能由紫外光诱导的增生，尤其在嗜碱上皮癌和脊髓细胞情况下的增生。
5)治疗其他皮肤疾病，具体是，如多泡状皮肤病和胶原病。
6)治疗某些眼科疾病，具体是角膜病。
7)恢复或防止皮肤老化，这种老化是光诱导的或老年性的，或减少光化性的色素沉着和角化病，或任何与老年性的或光化性的老化相关的疾病。
8)预防或治愈由局部或系统皮质类固醇诱发的表皮或皮的萎缩小斑，或任何其他的皮肤萎缩形式。
9)预防或治疗结瘢疾病，预防或恢复萎缩纹，有助于结疤。
10)防止分泌脂质功能的疾病，如痤疮的皮脂溢出过多或单一的皮脂溢出。
11)治疗或预防癌病兆或前期癌病兆。
12)在治疗如关节炎之类的炎症疾病中的应用。
13)在治疗皮肤或总体水平上的病毒源疾病。
14)在预防或治疗脱发中的应用。
15)在治疗有免疫成分的皮肤病学或全身性疾病。
16)在治疗心血管系统疾病中的应用，如动脉硬化、高血压、非胰岛素依赖性糖尿病以及肥胖。
17)在治疗由于受到紫外光照射引起的皮肤疾病中的应用。
在上述治疗领域中，有利地，本发明的化合物可以与其他具有视黄素类型活性的化合物、与维生素D或它们的衍生物、与皮质类固醇、与抗自由基、α-羟基或α-酮的酸或它们的衍生物，或与离子通道阻断剂配合使用。在维生素D或它们的衍生物中，应当理解是例如维生素D2或D3的衍生物，具体是1，25-二羟基维生素D3。关于抗自由基，应当理解是例如α-生育酚、过氧化物歧化酶、泛醇或某些金属螯合剂。关于α-羟基或α-酮的酸或它们的衍生物，应当理解是例如乳酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、甘油酸或抗坏血酸或它们的盐、酰胺或酯。最后，离子通道阻断剂应当理解是例如米诺地尔(2，4-二氨基-6-哌啶基-吡啶-3-氧化物)及其衍生物。
本发明还有一个目的是含有至少一种如上述定义的化学式(I)化合物、其中一种光学异构体或几何异构体或其中一种盐的药物组合物。
本发明还有一个目的是一种新的具体用于治疗上述疾病的药物组合物，该组合物的特征在于在可接受的、与施用这种组合物方式相容的药物载体中，它含有至少一种化学式(I)化合物、它们其中一种光学异构体或几何异构体或其中一种盐。
可以采用肠道的、肠胃道外的、局部的或眼的方法用药。
关于肠道的方法，这些药物可以呈片剂、胶囊、糖衣丸糖浆、悬浮液、溶液、粉剂、颗粒剂、乳剂、微珠剂或纳珠或能够控制释放的脂类或聚合物囊。关于肠胃道外的方法，这些组合物可以呈用于灌注或注射的溶液或悬浮液形式。
本发明化合物一般日用量是每千克体重约0.01-100毫克，按照1-3次用药的用量。
关于局部用药，以本发明化合物为主要成分的药物组合物更具体地用于治疗皮肤和粘膜，这时可以呈软膏、乳脂、乳状汁液、棒、粉剂、浸渍缓冲液、溶液、凝胶、喷洒液、洗剂或悬浮液。它们还可以呈能够控制释放的微珠或纳珠或脂类或聚合物囊或聚合斑或水凝胶形式。这些组合物采用局部用药的方法，按照临床适应症还能够呈无水形式，或者呈含水形式。
关于眼用药方法，原则上是眼药水。
这些局部或眼用药的组合物含有至少一种如上述定义的化学式(I)化合物，或它们的其中一种光学异构体或几何异构体，或它们的其中一种盐，其浓度优选地是以该组合物总重量计约0.001-5％(重量)。
本发明的化学式(I)化合物还可以在化妆领域，具体在身体与头发卫生方面的应用，用于治疗有痤疮倾向的皮肤，头发再生、抗脱落，防止皮肤或头发油腻感观，防止有害的日晒感观或治疗生理上干燥的皮肤，防止和/或阻止光诱导或老年性老化。
在化妆领域中，本发明化合物还可以与其他具有视黄素类型活性的化合物、与维生素D或它们的衍生物、与皮质类固醇、与抗自由基、α-羟基或α-酮的酸或它们的衍生物，或与离子通道阻断剂配合使用，所有这些不同的产品都如前面所定义。
因此，本发明还涉及化妆组合物，该组合物的特征在于，在化妆可接受的并适合局部涂敷的载体中，该组合物含有至少一种如前面定义的化学式(I)的化合物，或它们的其中一种光学异构体或几何异构体或它们的其中一种盐，该化妆组合物具体地可以呈乳脂、乳状汁液、洗剂、凝胶、微珠或纳珠或脂类或聚合物的囊、皂或洗发香波。
在本发明化妆组合物中化学式(I)化合物的浓度有利地是以该组合物总量计为0.001-3％(重量)。
本发明的药物或化妆组合物还可以含有惰性添加剂，或甚至药物动力学或化妆活性剂或这些添加剂的组合，具体是：润湿剂；去色素沉着剂，如氢醌、壬二酸、咖啡酸、曲酸；润肤剂；水合剂，如甘油、PEG400、硫代吗啉酮及它们的衍生物或脲；抗皮脂溢剂或抗痤疮剂，如S-羧甲基磺基丙氨酸、S-苄基-半胱胺、它们的盐或它们的衍生物，或过氧化苯甲酰；抗菌素，如红霉素及其酯、新霉素、氯洁霉素及其酯、四环素；抗真菌剂，如酮康唑或聚亚甲基-4，5-异噻唑淋酮-3；有利于头发再生的剂，如米诺地尔(2，4-二氨基-6-哌啶基-吡啶基-3-二氧化物)及其衍生物、二氮嗪(7-氯-3-甲基-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物)及其衍生物和苯妥英(5，5-二苯基咪唑啉-2，4-二酮)；非类固醇消炎剂；胡萝卜素类，具体地β-胡萝卜素；抗牛皮癣剂，如蒽林及其衍生物；最后二十-5，8，11，14-四烷酸，它们的酯与酰胺。
本发明的组合物还可以含有调味剂、防腐剂，如对羟基苯甲酸酯、稳定剂、湿度调节剂、pH调节剂、渗透压调节剂、乳化剂、UV-A与UV-B防晒剂、抗氧化剂，如α-生育酚、丁基羟基苯甲醛或丁基羟基甲苯。
下面提供作为说明性的，无任何限制特征的多个实施例，说明根据本发明制备化学式(I)活性化合物，以及以这样一些化合物为主要成分的不同的具体配方。
A.化合物实施例
实施例1
3-(3′，5′-二叔丁基-2′-甲氧基联苯-3-基)丙烯酸
(a)2-溴代-4，6-二叔丁基苯甲醚
在氮气流的瓶中，加入6克(21毫摩尔)2-溴代-4，6-二叔丁基苯酚与60毫升DMF。分少量加入694毫克(29毫摩尔)氢化钠(在油中，80％)，搅拌直到停止放出气体。然后加入45毫升(23.2毫摩尔)碘代甲烷，在室温下搅拌三小时。将反应介质倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，倾析有机相，用硫酸镁干燥并蒸发。得到的残留物采用硅胶柱色谱法纯化。在蒸去溶剂后，回收6.1克(98％)呈无色油状产物。
NMR1H(d，CDCl3)：1.3(s，9H)；1.4(s，9H)；3.9(s，3H)；7.3(d，J＝2.3Hz，1H)；7.4(d，J＝2.3Hz，1H)
(b)2-甲氧基-3，5-二叔丁基苯基硼酸
在氮气流下的三口瓶中，加入6克(20.1毫摩尔)2-溴代-4，6-二叔丁基苯甲醚与50毫升THF。在-78℃，滴加9.7毫升(24.1毫摩尔)n-丁基锂(2.5M，在己烷中)并搅拌15分钟。在这个温度下，加入7毫升(30.1毫摩尔)三异丙基硼酸酯并搅拌2小时。在-50℃，加入20毫升盐酸(1N)，再将温度升到室温。使用乙醚萃取该反应介质，倾析该有机相，用硫酸镁干燥并蒸发。在己烷中研磨所得到的固体，过滤与干燥。回收4克(75％)可原样用于以后合成的期望的硼酸。
NMR1H(d，CDCl3)：1.3(s，9H)；1.4(s，9H)；3.8(s，3H)；6.0(S，2H)；7.5(d，J＝2.5Hz，1H)；7.7(d，J＝2.5Hz，1H)
(c) 3-(3′，5′-二叔丁基-2′-甲氧基联苯-3-基)丙烯酸
在氮气流下的三口瓶中，加入2.2克(8.3毫摩尔)2-甲氧基-3，5-二叔丁基硼酸、942毫克(4.15毫摩尔)3-溴代肉桂酸和70毫升DME。滴加11.4毫升碳酸钾水溶液(2M)，使反应介质脱气。然后加入144毫克(0.12毫摩尔)四个三苯基膦钯(O)，再加热回流20小时。往反应介质添加水和乙酸乙酯，用乙酸酸化到pH1。倾析有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。得到残留物用硅胶柱色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯混合物(75-25)洗脱。在蒸去溶剂后回收990毫克(66％)3-(3′，5′-二叔丁基-2′-甲氧基联苯-3-基)丙烯酸，熔点182-3℃。
NMR 1H(d，DMSO)：1.1(s，9H)；1.2(s，9H)；3.0(s，3H)；6.4(d，J＝16Hz，1H)；7.0(d，J＝2.3Hz，1H)；7.1(d，J＝2.3Hz，1H)；7.3-7.6(m，5H)
实施例2
3-(2′-苄氧基-3′，5′-二叔丁基-6-羟基联苯-3-基)丙烯酸
(a)3-溴-4-羟基苯甲醛
在500毫升三口瓶中，在氮气氛下，加入15克(123毫摩尔)4-羟基苯甲醛、687毫克(12.3毫摩尔)铁粉、200毫升二氯甲烷和10毫升THF。冷却到0℃，滴加19.6克(123毫摩尔)溴，在室温下搅拌一小时。添加硫代硫酸钠饱和溶液，蒸去二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取，倾析有机相，用水洗涤直至中性，用硫酸镁干燥并蒸去溶剂。得到的残留物用硅胶柱色谱纯化，用由80％己烷与20％二氯甲烷组成的洗脱系统洗脱。在蒸去溶剂后，回收9.7克(39％)白色棉絮状粉末，熔点121-124℃。
(b)3-溴-4-甲氧基甲氧基苯甲醛
在250毫升瓶中，在氮气氛下加入9克(44.7毫摩尔)3-溴-4-羟基苯甲醛、30毫升THF和30毫升DMF。分小份加入1.48克(49.2毫摩尔)80％氢化钠，在室温下搅拌三十分钟，滴入4.32克(52.7毫摩尔)甲氧基甲基氯。该反应介质在室温下搅拌1小时，用1N盐酸酸化，再用乙酸乙酯萃取。倾析该有机相，用水洗涤直至中性pH，用硫酸镁干燥并蒸去溶剂。回收11.5克(100％)橙色油。
(c)3-(3-溴-4-甲氧基甲氧基苯基)丙烯酸乙酯
在三口瓶中，在氮气氛下，加入12克(53毫摩尔)三乙基膦酰基乙酸酯和50毫升THF。以多次少量加入2.45克(81.6毫摩尔)氢化锂(80％在油中)，搅拌直到放出气体。然后加入10克(40.8毫摩尔)3-溴-4-甲氧基甲氧基苯甲醛在50毫升THF中的溶液，在室温下搅拌1小时。将反应介质倒入水中，用盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，倾析该有机相，用硫酸镁干燥并蒸发。得到的残留物用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯混合物(90-10)洗脱。在蒸去溶剂后回收9.6克(74％)3-(3-溴-4-甲氧基甲氧基苯基)丙烯酸乙酯，其熔点63-65℃。
(d)2-苄氧基-3，5-二叔丁基溴代苯
以与实施例1(a)类似的方式，由6克(21毫摩尔)2-溴-4，6-二叔丁基苯酚与2.8毫升(23.2毫摩尔)苄基溴反应，得到7.4克(94％)无色油状的期望产物。
NMR1H(d，CDCl3)：1.3(s，9H)；1.4(s，9H)；5.1(s，2H)；7.25-7.45(m，5H)；7.55-7.8(m，2H)
(e)2-苄氧基-3，5-二叔丁基硼酸
以与实施例1(b)类似的方式，由7.2克(19.3毫摩尔)2-苄氧基-3，5-二叔丁基溴代苯与6.7毫升(29毫摩尔)三异丙基硼酸酯反应，得到4.29克(65％)期望的硼酸。
NMR1H(d，CDCl3)：1.35(s，9H)；1.45(s，9H)；5.1(s，2H)；5.9(s，2H)；7.3-7.55(m，6H)；7.7(d，J＝2.5Hz，1H)
(f) 3-(2′-苄氧基-3′，5′-二叔丁基-6-甲氧基甲氧基联苯-3-基)丙烯酸乙 酯
以与实施例1(c)类似的方式，由3.24克(9.53毫摩尔)2-苄氧基-3，5-二叔丁基硼酸与2克(6.35毫摩尔)3-(3-溴-4-甲氧基甲氧基苯基)丙烯酸乙酯反应，得到2.4克(71％)期望的乙酯。
NMR1H(d，CDCl3)：1.1(t，J＝7Hz，3H)；1.35(s，9H)；1.45(s，9H)；3.5(s，3H)；4.25(q，J＝7Hz，2H)；4.5(s，2H)；5.1(s，2H)；6.3(d，J＝16Hz，1H)；6.9-7.0(m，2H)；7.15-7.25(m，5H)；7.4-7.5(m，2H)；7.6-7.7(m，2H)
(g) 3-(2′-苄氧基-3′，5′-二叔丁基-6-羟基联苯-3-基)丙烯酸乙酯
在瓶中加入2.14克(4毫摩尔)上述的乙酯、10毫升THF与10毫升乙醇。加入1毫升浓硫酸，在室温下搅拌24小时。将反应介质倒入水中，用乙酸乙酯萃取，倾析该有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。得到的残留物在己烷中研磨，过滤，干燥。回收1.93克(100％)期望产物。
NMR1H(d，CDCl3)：1.3(t，J＝7Hz，3H)；1.35(s，9H)；1.45(s，9H)；4.25(q，J＝7Hz，2H)；4.5-4.7(m，2H)；6.4(d，J＝16Hz，1H)；7.0(d，J＝8Hz，1H)；7.0-7.1(m，2H)；7.25(s，1H)；7.3-7.4(m，3H)；7.45-7.50(m，2H)；7.6(s，1H)；7.7(d，J＝6Hz，1H).
(h )3-(2′-苄氧基-3′，5′-二叔丁基-6-羟基联苯-3-基)丙烯酸
在瓶中加入1.93克(4毫摩尔)3-(2′-苄氧基-3′，5′-二叔丁基-6-羟基联苯-3-基)丙烯酸乙酯、20毫升THF、2毫升甲醇和4毫升氢氧化钠溶液(10N)。加热回流12小时，将反应介质倒入水中，用盐酸酸化到pH1，用乙酸乙酯萃取，倾析该有机相，用硫酸镁干燥并蒸发。得到的残留物在己烷中研磨，过滤，干燥。回收1.6克(87％)3-(2′-苄氧基-3′，5′-二叔丁基-6-羟基联苯-3-基)丙烯酸，其熔点230-1℃。
NMR1H(d，CDCl3)：1.3(s，9H)；1.5(s，9H)；4.6(s，2H)；6.3(d，J＝16Hz，1H)；7.0-7.1(m，3H)；7.2-7.3(m，4H)；7.4-7.5(m，2H)；7.6(s，1H)；7.7(d，J＝16Hz，1H)；8.1(m，1H).
实施例3
3-(3′，5′-二叔丁基-6-羟基-2′-戊氧基-联苯-3-基)丙烯酸
(a)3，5-二叔丁基-2-戊氧基溴代苯
以与实施例1(a)类似的方式，由6克(21毫摩尔)2-溴-4，6-二叔丁基苯酚与3毫升(23.2毫摩尔)碘代戊烷反应，得到7.3克(98％)无色油状的期望产物。
NMR1H(d，CDCl3)：0.9(t，J＝7Hz，3H)；1.35(s，9H)；1.45(s，9H)；1.3-1.5(m，4H)；1.8-2.0(m，2H)；4.0(q，J＝7Hz，2H)；7.3(d，J＝2.5Hz，1H)；7.4(d，J＝2.5Hz，1H)
(b)3，5-二叔丁基-2-戊氧基苯基硼酸
以与实施例1(b)类似的方式，由7.26克(20.5毫摩尔)3，5-二叔丁基-2-戊氧基-溴代苯与7.1毫升(30.75毫摩尔)三异丙基硼酸酯反应，得到6.4克(98％)期望的硼酸。
NMR1H(d，CDCl3)：0.9(t，J＝7Hz，3H)；1.2-1.5(m，4H)；1.35(s，9H)；1.45(s，9H)；1.85-1.95(m，2H)；3.8-4.0(m，2H)；6.1(s，1H)；6.8-7.6(m，3H).
(c) 3-(3′，5′-二叔丁基-6-甲氧基甲氧基-2′-戊氧基-联苯-3-基)丙烯酸乙 酯
以与实施例1(c)类似的方式，由3克(9.5毫摩尔)，5-二叔丁基-2-戊氧基苯基硼酸与2克(6.35毫摩尔)3-(3-溴-4-甲氧基甲氧基苯基)丙烯酸乙酯反应，得到2.1克(65％)期望的乙酯。
NMR1H(d，CDCl3)：0.7(t，J＝7Hz，3H)；1.0(m，4H)；1.2(m，5H)；1.25(s，9H)；1.35(s，9H)；3.2-3.3(m，2H)；3.35(s，3H)；4.2(q，J＝7Hz，2H)；5.1(s，2H)；6.25(d，J＝16Hz，1H)；7.05(d，J＝2.5Hz，1H)；7.15(d，J＝8.5Hz，1H)；7.3(d，J＝2.5Hz，1H)；7.4(dd，J＝8.5Hz和j＝2.5Hz，1H)；7.5(d，J＝2.5Hz，1H)；7.6(d，J＝16Hz，1H)
(d) 3-(3′，5′-二叔丁基-6-羟基-2′-戊氧基-联苯-3-基)丙烯酸乙酯
以与实施例2(g)类似的方式，由1.84克(3.6毫摩尔)上述乙酯得到1.6克(88％)期望的产物。
NMR1H(d，CDCl3)：0.85(t，J＝7Hz，3H)；0.9-1.3(m，7H)；1.35(s，9H)；1.45(s，9H)；1.45-1.6(m，2H)；3.5-3.65(m，2H)；4.3(q，J＝7Hz，2H)；6.35(d，J＝16Hz，1H)；7.05(d，J＝8Hz，1H)；7.15(d，J＝2.4Hz，1H)；7.4(d，J＝2.4Hz，1H)；7.5-7.6(m，2H)；7.7(d，J＝16Hz，1H)
(e) 3-(3′，5′-二叔丁基-6-羟基-2′-戊氧基-联苯-3-基)丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由1.62克(3.2毫摩尔)3-(3′，5′-二叔丁基-6-羟基-2′-戊氧基-联苯-3-基)丙烯酸乙酯，得到1.2克(86％)3-(3′，5′-二叔丁基-6-羟基-2′-戊氧基-联苯-3-基)丙烯酸，熔点166-7℃。
NMR1H(d，CDCl3)：0.8(t，J＝7Hz，3H)；1.1-1.25(m，4H)；1.35(s，9H)；1.45(s，9H)；1.6(q，J＝7Hz，2H)；3.5，3.6(m，2H)；6.4(d，J＝16Hz，1H)；7.1(d，J＝8Hz，1H)；7.2(s，1H)；7.4(m，2H)；7.5-7.6(m，2H)；7.8(d，J＝16Hz，1H)
实施例4
3-(3′，5′-二叔丁基-6-羟基-2′-甲氧基-联苯-3-基)丙烯酸
以与实施例1(a)类似的方式，由2.18克(8.26毫摩尔)3，5-二叔丁基-2-戊氧基苯基硼酸与2克(6.35毫摩尔)3-(3-溴-4-甲氧基甲氧基苯基)丙烯酸乙酯反应，得到2克(70％)期望的乙酯。
NMR1H(d，CDCl3)：1.2-1.3(m，3H)；1.35(s，9H)；1.45(s，9H)；3.3(s，3H)；3.4(s，3H)；3.8(q，J＝7Hz，2H)；5.15(s，2H)；6.35(d，J＝16Hz，1H)；7.1(d，J＝2Hz，1H)；7.2(d，J＝8Hz，1H)；7.35(d，J＝2Hz，1H)；7.5(dd，J＝8Hz和j＝2Hz，1H)；7.6(d，J＝2Hz，1H)；7.7(d，J＝16Hz，1H)
(b) 3-(3′，5′-二叔丁基-6-羟基-2′-甲氧基-联苯-3-基)丙烯酸乙酯
以与实施例2(g)类似的方式，由1.45克(3.17毫摩尔)上述乙酯，得到1.25克(96％)期望的产物。
NMR1H(d，CDCl3)：1.1-1.2(m，4H)；1.35(s，9H)；1.45(s，9H)；3.5(s，3H)；4.25(q，J＝7Hz，2H)；6.35(d，J＝16Hz，1H)；7.05(d，J＝8Hz，1H)；7.15(d，J＝2，3Hz，1H)；7.4(d，J＝2.3Hz，1H)；7.5-7.6(m，2H)；7.7(d，J＝16Hz，1H)
(c) 3-(3′，5′-二叔丁基-6-羟基-2′-甲氧基-联苯-3-基)丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由1.23克(3毫摩尔)3-(3′，5′-二叔丁基-6-羟基-2′-甲氧基-联苯-3-基)丙烯酸乙酯，得到800毫克(69％)3-(3′，5′-二叔丁基-6-羟基-2′-甲氧基-联苯-3-基)丙烯酸，熔点166-7℃。
NMR1H(d，CDCl3)：1.35(s，9H)；1.45(s，9H)；3.5(s，3H)；6.4(d，J＝16Hz，1H)；7.1(d，J＝8Hz，1H)；7.2(d，J＝2.5Hz，1H)；7.45(d，J＝2.5Hz，1H)；7.45(d，J＝2.5Hz，1H)；7.5-7.6(m，2H)；7.8(d，J＝16Hz，1H).
实施例5
3-[3-(3-苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧 基甲氧基苯基]丙烯酸
(a) 3-苄氧基-2-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘
以与实施例1(a)类似的方式，由5克(25毫摩尔)3-羟基-2-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘与3.5克(29.5毫摩尔)苄基溴反应，得到6.15克(66％)期望的产物。
NMR1H(CDCl3)：1.20(s，6H)；1.24(s，6H)；1.64(s，4H)；5.12(s，2H)，6.82(s，1H Ar)，7.21至7.50(m，6H Ar).
(b) 3-苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘硼酸
以与实施例1(b)类似的方式，由6.15克(16.5毫摩尔)3-苄氧基-2-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘与5.7毫升(24.7毫摩尔)三异丙基硼酸酯反应，得到3.5克(62％)期望的硼酸，熔点125-6℃。
NMR1H(CDCl3)：1.26(s，6H)；1.29(s，6H)；1.68(s，4H)；5.12(s，2H)，5.83(s，2H)，6.88(s，1H Ar)，7.35至7.43(m，5H Ar)，7.80(s，1H Ar).
(c) 3-[3-(3苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4- 甲氧基甲氧基-苯基]丙烯酸乙酯
以与实施例1(c)类似的方式，由3.4克(10毫摩尔)3-苄氧基-2-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘硼酸与3.17毫升(10毫摩尔)3-(3-溴-4-甲氧基甲氧基-苯基)丙烯酸乙酯反应，得到3克(56％)期望的乙酯。
NMR1H(CDCl3)：1.27(s，12H)；1.33(t，J＝7.1Hz，3H)；1.69(s，4H)；3.31(s，3H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，5.01(s，2H)，5.06(s，2H)，6.32(d，J＝15.9Hz，1H)，6.89(s，1H Ar)，7.19(s，1H Ar)，7.21至7.31(m，6H Ar)，7.46(dd，J＝8.6Hz，J＝2，3Hz，1H Ar)，7.52(d，J＝2.3[Hz，1H Ar)，7.567(d，J＝15.9Hz，1H).
(d) 3-[3-(3苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4- 甲氧基甲氧基-苯基]丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由1.3克(2.46毫摩尔)上述乙酯，得到1克(90％)3-[3-(3苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基-苯基]丙烯酸，熔点161-3℃。
NMR1H(CDCl3)：1.27-1.28(m，12H)；1.69(s，4H)；3.32(s，3H)，5.01(s，2H)，5.07(s，2H)，
6.33(d，J＝16Hz，1H)，6.70(s，1H Ar)，7.20(s，1H Ar)，7.21至7.31(m，6H Ar)，7.48(dd，J＝8.6Hz，J＝2，1Hz，1H Ar)，7.55(d，J＝2.Hz，1H Ar)，7.55(d，J＝2Hz，1H).
NMR13C(CDCl3)：.1099，32.11，33.91，34.69，35.33，56.20；70.76，95.02，111.13，115.23，115.36，125.11，125.76，12708，127.61，127.68，128.49，129.25，129.76，129.83，132.29，137.37，137.72，145.74，147.05，153.85，157.49，172.54
实施例6
3-[3-(3苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-羟基- 苯基]丙烯酸
(a)3-[3-(3苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-羟基苯基]丙烯酸乙酯
以与实施例2(g)类似的方式，由1.8克(3.4毫摩尔)3-[3-(3苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基苯基]丙烯酸乙酯，得到1.2克(72％)3-[3-(3苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-羟基苯基]丙烯酸乙酯。
NMR1H(CDCl3)：1.25至1.29(m，12H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，1.70(s，4H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，5.07(s，2H)，6.33(d，J＝16Hz，1H)，6.81(s，1H 0H)，6.99(s，1H Ar)，7.01(d，J＝9.8Hz，1H Ar)，7.23(s，1H Ar)，7.26至7.32(m，5H Ar)，7.42(d，J＝2.1Hz，1H Ar)7.49(dd，J＝8.3Hz，J＝2.1Hz，1H Ar)，7.69(d，J＝16Hz，1H).
(b)3-[3-(3苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-羟基苯基]丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由1.2克(2.47毫摩尔)上述乙酯，得到980毫克(98％)3-[3-(3苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-羟基苯基]丙烯酸，熔点123-4℃。
NMR1H(CDCl3)：1.28-1.30(m，12H)，1.70(s，4H)，5.08(s，2H)，6.35(d，J＝15.7Hz，1H)，6.38(s，1H)，7.00(s，1H Ar)，7.04(d，J＝7.5Hz，1H Ar)，7.24(s，1H，Ar)，7.25至7.37(m，5H Ar)，7.45(d，J＝2Hz，1H Ar)7.52(dd，J＝8.4Hz，J＝2Hz，1H Ar)，7.80(d，J＝15.9Hz，1H).
NMR13C(CDCl3)：31.88，32.02，34.00，34.65，34.99，35.08，72.30，112.66，114.70，118.16，124.49，127.07，127.23，127.64，128.30，128.68，129.22，130.55，132.19，136.06，139.95，147.01，147.08，152.48，156.45，172.75
实施例7
[4-甲氧基甲氧基-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基) 苯基]丙炔酸
(a)2′，2′-二溴-4-甲氧基甲氧基-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯基]乙烯
在瓶中加入4.95克(14.71毫摩尔)4-甲氧基甲氧基-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯基]carboxaldehyde和50毫升二氯甲烷。相继加入9.75(29.4毫摩尔)四溴化碳、15.45克(58.84毫摩尔)三苯基膦，在室温下搅拌2小时。蒸去反应介质，所得到的残留物采用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱。回收6.75克(88％)期望的产物。
(b)[4-甲氧基甲氧基-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯基]乙炔
在三口瓶中，在氮气流下加入7.6克(12.9毫摩尔)2′，2′-二溴-4-甲氧基甲氧基-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯基]乙烯和50毫升THF。在-78℃，滴加11毫升(27.1毫摩尔)正-丁基锂(2.5M，在己烷中)，继续再升温到室温。将反应介质倒入水中，用乙醚萃取，倾析有机相，用硫酸镁干燥并蒸发。得到的残留物采用硅胶柱色谱纯化，用己烷与乙酸乙酯混合物(98-2)洗脱。在蒸去溶剂后回收3.68克(79％)黄色油状的期望的乙炔衍生物。
(c)[4-甲氧基甲氧基-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯基]丙炔酸乙酯
在三口瓶中，在氮气流下加入3.65克(10.1毫摩尔)上述乙炔衍生物和60毫升THF。在-78℃，滴加4.45毫升(11.1毫摩尔)正-丁基锂(2.5M，在己烷中)，搅拌30分钟并继续再升温到室温。将反应介质倒入氯化铵水溶液中，用乙醚萃取，倾析有机相，用硫酸镁干燥并蒸发。得到的残留物采用硅胶柱色谱纯化，用己烷与乙酸乙酯混合物(98-2)洗脱。在蒸去溶剂后回收4.14克(95％)黄色油状的[4-甲氧基甲氧基-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯基]丙炔酸乙酯。
(d)[4-甲氧基甲氧基-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯基]丙炔酸
以与实施例2(h)类似的方式，由439毫克(1毫摩尔)[4-甲氧基甲氧基-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯基]丙炔酸乙酯，得到375(91％)[4-甲氧基甲氧基-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯基]丙炔酸，熔点168-170℃。
实施例8
3-[3-(3-丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧 基甲氧基]丙烯酸
(a)3-[3-(3-丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基]丙烯酸乙酯
以与实施例1(c)类似的方式，由3克(10.4毫摩尔)(3-丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)硼酸(在WO97/33881中描述的制备方法)与3.2克(10.1毫摩尔)3-(3-溴-4-甲氧基甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(在实施例2(c)制备的)反应，在用硅胶柱色谱分离，用己烷与乙酸乙酯混合物(98-2)洗脱后得到2.1克(43％)期望的乙酯。
(b)3-[3-(3-丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基]丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由724毫克(1.5毫摩尔)3-[3-(3-丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基]丙烯酸乙酯，得到620毫克(91％)3-[3-(3-丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基]丙烯酸，熔点170-1℃。
实施例9
3-[3-(3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基]丙烯酸
(a)2-溴-3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘
以与实施例1(a)类似的方式，由5克(25毫摩尔)3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘酚与3.9毫升(29.5毫摩尔)5-碘代戊烷反应，得到7克(79％)呈无色油状的期望产物。
(b)(3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)硼酸
以与实施例1(b)类似的方式，由6.9克(19.5毫摩尔)2-溴-3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘，得到4.68克(75％)期望的硼酸衍生物。
(c)3-[3-(3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基苯基]丙烯酸乙酯
以与实施例1(c)类似的方式，由4克(12.6毫摩尔)(3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)硼酸与2.64克(8.4毫摩尔)3-(3-溴-4-甲氧基甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(在实施例2(c)中制备的)，在用硅胶柱色谱分离，用己烷与乙酸乙酯混合物(98-2)洗脱后得到3.2克(75％)期望的乙酯。
(d)3-[3-(3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基苯基]丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由1.7克(3.26毫摩尔)3-[3-(3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基苯基]丙烯酸乙酯，得到1.35克(86％)3-[3-(3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基苯基]丙烯酸，熔点178-80℃。
实施例10
3-(5′-金刚烷-1-基-4′-甲氧基-2′-甲基-联苯-3-基)丙烯酸
(a)4-溴-3-甲基苯酚
在二升的三口瓶中，在氮气氛下加入80.0克(740毫摩尔)3-甲基苯酚、400毫升冰冻的乙酸。冷却到15℃，滴加38毫升(742毫摩尔)溴，在15℃搅拌三小时。将反应介质倒入1升水中，用乙醚萃取，倾析有机相，用水洗涤直到中性pH，用硫酸镁干燥并蒸发。得到的残留物在己烷中研磨，过滤，干燥。回收70克(50％)白色粉末，熔点55-56℃。
(b)2-(1-金刚烷基)-4-溴-3-甲基苯酚
在2000毫升瓶中，在氮气氛下加入70.0克(376毫摩尔)4-溴-3-甲基苯酚、63克(414毫摩尔)1-金刚烷醇、500毫升己烷、50毫升二氯甲烷。滴加20毫升(376毫摩尔)98％硫酸，在室温下搅拌三小时。将反应介质倒入水中，用碳酸氢钠溶液中和直到pH＝8-9，用乙酸乙酯萃取，倾析有机相，用水洗涤直到中性pH，用硫酸镁干燥并蒸去溶剂。得到的残留物在己烷中研磨，过滤，干燥。回收59克(49％)白色粉末，熔点139-141℃。
(c)2-(1-金刚烷基)-4-溴-5-甲基苯甲醚
在250毫升三口瓶中，在氮气氛下加入8克(24.9毫摩尔)2-(1-金刚烷基)-4-溴-3-甲基苯酚、75毫升DMF、25毫升THF。分多次小量加入880毫克(27.4毫摩尔)氢化钠(75％在油中)，搅拌直到放出气体。然后加入1.9毫升(30毫摩尔)碘代甲烷，在室温下搅拌2小时。将反应介质倒入冰水中，用乙醚萃取，倾析有机相，用硫酸镁干燥并蒸发。得到的残留物在己烷中研磨，过滤，干燥。回收6.44克(77％)浅灰褐色粉末，熔点129-131℃。
(d)5-(1-金刚烷基)-4-甲氧基-2-甲基苯基硼酸
在250毫升三口瓶中，在氮气氛下加入6克(17.9毫摩尔)2-(1-金刚烷基)-4-溴-5-甲基苯甲醚和40毫升THF。在-78℃，滴加7.9毫升(19.7毫摩尔)正-丁基锂(2.5M在己烷中)，搅拌15分钟，在这个温度加入5毫升(21.5毫摩尔)三异丙基硼酸酯，再搅拌30分钟。在-50℃，加入20毫升盐酸(1N)，再将温度升到室温。用乙醚萃取反应介质，倾析有机相，用硫酸镁干燥并蒸发。得到的残留物在己烷中研磨，过滤，干燥。回收4.75克(88％)期望的硼酸，熔点276-278℃，其可以用于以后的合成。
(e)3-(5′-金刚烷-1-基-4′-甲氧基-2′-甲基联苯-3-基)丙烯酸
在100毫升三口瓶中，在氮气氛下加入1.0克(3.33毫摩尔)上面得到的5-(1-金刚烷基)-4-甲氧基-2-甲基苯基硼酸、580毫克(2.56毫摩尔)3-溴代肉桂酸和30毫升DME。滴加4.5毫升碳酸氢钠水溶液(2M)，使反应介质脱气。然后加入150毫克(0.13毫摩尔)四个三苯基膦钯(o)，加热回流2小时。往介质添加水和乙酸乙酯，用盐酸(1N)酸化到pH1。倾析有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。所得到的残留物用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯混合物(85-15)洗脱。在蒸去溶剂后回收750毫克稠厚凝胶，让其在氮气流下进行结晶。让如此得到的黄色晶体在乙醇中重结晶，过滤，干燥乙得到452毫克(44％)3-(5′-金刚烷-1-基-4′-甲氧基-2′-甲基联苯-3-基)丙烯酸，熔点194-6℃。
NMR1H(CDCl3)：1.76(br，6H)，2.05(br，3H)，2.10(br，6H)，2.26(s，3H)，3.88(s，3H)，6.48(d，J＝15.8Hz，1H)，6.78(s，1H Ar)，7.07(s，1H Ar)，7.35至7.51(m，4H Ar)，7.84(d，J＝15.8Hz，1H Ar).
实施例11
3-(5′-金刚烷-1-基-6-羟基-4′-甲氧基-2′-甲基-联苯-3-基)丙烯酸
(a)3-(3-溴-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯
以与实施例2(g)类似的方式，由10.1克(20.3毫摩尔)实施例2(c)得到的3-(3-溴-4-甲氧基甲氧基苯基)丙烯酸乙酯与5.4毫升(102毫摩尔)98％硫酸反应，得到3.9克(49％)白色粉末状的3-(3-溴-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯，熔点112-3℃。
(b)3-(5′-金刚烷-1-基-6-羟基-4′-甲氧基-2′-甲3基--联苯-3-基)丙烯酸乙酯
以与实施例1(c)类似的方式，由3.0克(10毫摩尔)实施例10(d)得到的5-(1-金刚烷基)-4-甲氧基-2-甲基苯基硼酸与2.25克(8.33毫摩尔)前面得到的3-(3-溴-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯反应，得到570毫克(15％)白色粉末，熔点164-6℃。
(c)3-(5′-金刚烷-1-基-6-羟基-4′-甲氧基-2′-甲基-联苯-3-基)丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由270毫克(0.6毫摩尔)前面得到的3-(5′-金刚烷-1-基-6-羟基-4′-甲氧基-2′-甲基-联苯-3-基)丙烯酸乙酯，得到190毫克(76％)白色粉末，它在120℃开始分解。
NMR1H(CDCl3)：1.76(br，6H)，2.07(br，9H)，2.13(s，3H)，3.89(s，3H)，5.20(br，1H)，6.31(d，J＝15.75Hz，1H)，6.83(s，1H)，7.00(d，J＝9.25Hz，1H)，7.48(dd，J1＝9.25Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.74(d，J＝15.75Hz，1H).
实施例12
3-(5′-金刚烷-1-基-4′-甲氧基-6-甲氧基甲氧基-2′-甲基-联苯-3-基)丙烯 酸
(a)3-(5′-金刚烷-1-基-4′-甲氧基-6-甲氧基甲氧基-2′-甲基-联苯-3-基)丙烯酸乙酯
以与实施例2(b)类似的方式，由300毫克(0.67毫摩尔)实施例11(b)得到的3-(5′-金刚烷-1-基-6-羟基-4′-甲氧基-2′-甲基-联苯-3-基)丙烯酸乙酯，与64毫克(0.8毫摩尔)甲氧基甲基氯反应，得到320毫克(97％)白色凝胶。
NMR1H(CDCl3)：1.32(t，J＝7.00Hz，3H)，1.75(br，6H)，2.04+2.09(br+br，6H+3H)，2.14(s，3H)，3.37(s，3H)，3.87(s，3H)，4.25(d，J＝7.0Hz，2H)，5.11(s，2H)，6.33(d，J＝15.8Hz，1H)，6.76(s，1H)，7.00(s，1H)，7.20(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(d，J＝2.25Hz，1H)，7.46(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.25Hz，1H)，7.76(d，J＝15.8Hz，1H).
(b)3-(5′-金刚烷-1-基-4′-甲氧基-6-甲氧基甲氧基-2′-甲基-联苯-3-基)丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由300毫克(0.61毫摩尔)前面得到的3-(5′-金刚烷-1-基-4′-甲氧基-6-甲氧基甲氧基-2′-甲基-联苯-3-基)丙烯酸乙酯，得到200毫克(71％)白色粉末，它在113℃开始分解。
NMR1H(CDCl3)：1.76(br，6H)，2.04(br，6H)，2.04(br，3H)，2.09(br，6H)，2.14(s，3H)，3.38(s，3H)，3.87(s，3H)，5.13(s，2H)，6.34(d，J＝15.75Hz，1H)，6.76(s，1H)，7.00(s，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39(d，J＝2.25Hz，1H)，7.49(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.25Hz，1H)，7.66(d，J＝15.75Hz，1H).
实施例13
3-{4-甲氧基-3-[3-(3-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8- 四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸
(a)2-溴-3-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘
以与实施例1(a)类似的方式，由100克(353毫摩尔)3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘酚与32毫升(406毫摩尔)甲氧基甲基氯反应，得到100克(86％)期望的产物，呈浅灰褐色粉末状，熔点69-71℃。
(b)3-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基硼酸
以与实施例1(b)类似的方式，由90克(275毫摩尔)前面得到的2-溴-3-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘反应，得到70克(87％)期望的产物，呈白色粉末状，熔点130-132℃。
(c)3-溴-4-甲氧基苯甲醛
以与实施例1(a)类似的方式，由50克(270毫摩尔)3-溴-4-羟基苯甲醛(根据实施例2(a)得到)与20.2毫升(338毫摩尔)碘代甲烷反应，得到48克(83％)期望的产物，呈白色粉末状，熔点48-50℃。
(d)3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯
以与实施例2(c)类似的方式，由46克(214毫摩尔)前面得到的3-溴-4-甲氧基苯甲醛与55.2(278毫摩尔)三乙基膦酰基乙酸酯，得到47克(77％)期望的产物，呈白色薄片状，熔点76-78℃。
(e)3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯基]丙烯酸乙酯
以与实施例1(c)类似的方式，由53.3克(182毫摩尔)实施例13(b)得到的3-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基硼酸与40克(140毫摩尔)前面得到的3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯反应，得到63克(99％)期望的产物，呈稠厚的黄色油状。
NMR1H(CDCl3)：1.23至1.35(m，15H)，1.70(s，4H)，3.34(s，3H)，3.81(s，3H)，4.25(q，J＝7.25Hz，2H)，5.03(s，2H)，6.32(d，J＝15.75Hz，1H)，9.95(d，J＝9.0Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.42至7.66(m，2H)，7.67(d，J＝15.75Hz，1H).
(f)3-[3-(3-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯
以与实施例2(g)类似的方式，由63克(140毫摩尔)前面得到的3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯基]丙烯酸，与22毫升(420毫摩尔)硫酸反应，得到42.5克(75％)期望的产物，呈亮黄色粉末状，熔点147-149℃。
(g)3-{4-甲氧基-3-[3-(3-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯
以与实施例1(a)类似的方式，由1克(2.45毫摩尔)前面得到的3-[3-(3-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯，与4毫升(3毫摩尔)3-甲氧基苄基氯反应，得到1.30克(100％)期望的产物，呈黄色油状。
NMR1H(CDCl3)：1.24至1.35(m，15H)，1.69(s，4H)，3.69(s，3H)，3.76(s，3H)，4.25(q，J＝7.0Hz，2H)，5.0(s，2H)，6.30(d，J＝16.0Hz，1H)，6.75至6.96(m，5H)，7.16至7.22(m，2H)，7.45至7.51(m，2H)，7.67(d，J＝16.0Hz，1H).
(h)3-{4-甲氧基-3-[3-(3-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由1.3克(2.45毫摩尔)前面得到的3-{4-甲氧基-3-[3-(3-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到830毫克(67％)期望的产物，呈白色粉末状，熔点168-170℃。
实施例14
3-{4-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8- 四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸
(a)3-{4-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯
以与实施例1(a)类似的方式，由1.23克(3毫摩尔)在实施例(f)得到的3-[3-(3-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯与490微升(3.6毫摩尔)4-甲氧基苄基氯反应，得到1.58克(100％)期望的产物，呈黄色油状。
NMR1H(CDCl3)：1.21至1.35(m，15H)，1.69(s，4H)，3.75(s，3H)，3.77(s，3H)，4.25(q，J＝7.0Hz，2H)，4.93(s，2H)，6.29(d，J＝16.0Hz，1H)，6.80至6.94(m，4H)，7.15至7.18(m，2H)，7.31(d，J＝8.5Hz，1H)至7.44至7.50(m，2H)，7.66(d，J＝16.25Hz，1H).
(b)3-{4-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由1.58克(3毫摩尔)上述得到的3-{4-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到1.1克(71％)期望的产物，呈白色粉末状，熔点201-203℃。
实施例15
3-{3-[3-(6-羟基己氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4- 甲氧基苯基}丙烯酸
(a)3-{3-[3-(6-羟基己氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯
以与实施例1(a)类似的方式，由1.4克(3.4毫摩尔)在实施例13(f)得到的3-[3-(3-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯与540微升(4.1毫摩尔)1-溴己醇反应，得到850毫克(50％)期望的产物，呈黄色油状。
NMR1H(CDCl3)：1.23至1.35(m，19H)，1.43至1.70(m，8H)，3.56(q，J＝5.5Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.90(d，J＝5.0Hz，2H)，4.25(q，J＝7.25Hz，2H)，6.31(d，J＝16.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.47(dd，J1＝8.25Hz，J2＝2.25Hz，1H)，7.52(d，J＝2.25Hz，1H)，7.67(d，J＝16.0Hz，1H).
(b)3-{3-[3-(6-羟基己氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由850毫克(1，67毫摩尔)上述得到的3-{3-[3-(6-羟基己氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到510毫克(63％)期望的产物，呈白色粉末状，熔点118-120℃。
实施例16
3-{3-[3-(7-羟基己氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4- 甲氧基苯基}丙烯酸
(a)3-{3-[3-(7-羟基己氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯
在瓶中加入1.23克(3毫摩尔)在实施例13(f)得到的3-[3-(3-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯、440毫克(3.2毫摩尔)碳酸钾、540微升(3.5毫摩尔)1-溴己醇和30毫升丁酮。加热回流8小时，将反应介质倒入水中，用乙酸酸化到pH＝1，用乙醚萃取，倾析乙基相，用硫酸镁干燥并蒸发。得到1.57克(100％)期望的产物，呈黄色油状。
NMR1H(CDCl3)：1.26(s，6H)，1.32(s，6H)，1.08至1.7(m，17H)，3.5至3.7(m，2H)，3.81(s，3H)，3.89(t，J＝6.25Hz，2H)，4.24(q，J＝7.0Hz，2H)，6.3(d，J＝16.0Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.95(d，J＝8.25Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.47(dd，J1＝8.25Hz，J2＝2.25Hz，1H)，7.50(d，J＝2.25Hz，1H)，7.67(d，J＝16.0Hz，1H).
(b)3-{3-[3-(7-羟基己氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由1.57克(3毫摩尔)上述得到的3-{3-[3-(7-羟基己氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到700毫克(47％)期望的产物，呈白色粉末状，熔点105-107℃。
实施例17
3-{3-[3-(5-羟基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4- 甲氧基苯基}丙烯酸
(a)3-{3-[3-(5-乙酰氧基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯
以实施例1(a)类似的方式，由1.20克(2.90毫摩尔)在实施例13(f)得到的3-[3-(3-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯与727毫克(3.48毫摩尔)乙酸-5-溴戊酯，得到1.42克(92％)期望的产物，呈黄色油状。
NMR1H(CDCl3)：1.26至1.37(m，17H)，1.50-1.67(m，4H)，1.70(s，4H)，2.01(s，3H)，3.80(s，3H)，3.80-4.00(m，4H)，4.25(q，J＝7.25Hz，2H)，6.30(d，J＝15.75Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.94(d，J＝8.25Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.44-7.48(m，2H)，7.66(d，J＝16.0Hz，1H).
(b)3-{3-[3-(5-羟基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由1.42克(2.65毫摩尔)上述得到的3-{3-[3-(5-乙酰氧基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到730毫克(60％)期望的产物，呈白色粉末状，熔点115-117℃。
实施例18
3-{3-[3-(3-羟基丙氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4- 甲氧基苯基}丙烯酸
(a)3-{3-[3-(3-羟基丙氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯
以实施例16(a)类似的方式，由1.20克(2.90毫摩尔)在实施例13(f)得到的3-[3-(3-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯与490毫克(3.5毫摩尔)1-溴丙醇，得到632毫克(47％)期望的产物，呈黄色油状。
NMR1H(CDCl3)：1.27-1.35(m，9H)，1.70(s，4H)，1.85-1.92(m，2H)，1.96(br，1H)，3.64(m，2H)，3.82(s，3H)，4.09(q，J＝5.5Hz，2H)，4.25(d，J＝7.25Hz，2H)，6.31(d，J＝16.0Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.44(d，J＝2.25Hz，1H)，7.49(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.25Hz，1H)，7.66(d，J＝16.0Hz，1H).
(b)3-{3-[3-(3-羟基丙氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸
以与实施例2(h)类以的方式，由632毫克(1.35毫摩尔)上述得到的3-{3-[3-(3-羟基丙氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到449毫克(75％)期望的产物，呈白色粉末状，熔点198-200℃。
实施例19
3-[3-(1-苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基]丙 烯酸
(a1)1-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘
以实施例1(a)类似的方式，由8.65克(42.4毫摩尔)5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘醇与3.55毫升(46.6毫摩尔)甲氧基甲基氯反应，得到10.5克(100％)期望的产物。
(b1)1-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘硼酸
在瓶中，加入1克(4毫摩尔)1-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘和12毫升THF。冷却到-78℃，滴加630微升(4.2毫摩尔)TMEDA，然后3.4毫升(4.4毫摩尔)叔丁基锂。在-78℃搅拌1小时，然后加热1.4毫升(6毫摩尔)三异苄基硼酸酯，将温度再升到室温。在-40℃，添加3毫升盐酸(5％)，在室温下搅拌1小时。将反应介质倒入水中，用乙醚萃取，倾析有机相，用硫酸镁干燥并蒸发。得到的残留物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷与甲醇混合物(98-2)洗脱。回收900毫克(77％)期望的硼衍生物，呈浅黄色油状。
(c1)3-[3-(1-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基]丙烯酸
以与实施例1(c)类似的方式，由3.4克(11.6毫摩尔)3-(1-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘硼酸与1.32克(5.8毫摩尔)3-溴代肉桂酸反应，在己烷中研磨后得到1.4克(62％)3-[3-(1-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基]丙烯酸，呈白色粉末状，熔点188-9℃。
(a)3-[3-(1-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基]丙烯酸甲酯
在瓶中，加入1.24克(3.15毫摩尔)3-[3-(1-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基]丙烯酸、15毫升甲醇和15毫升THF。添加620微升浓硫酸，在室温下搅拌8小时，并加热回流2小时。将反应介质倒入水中，用乙醚萃取，倾析有机相，用硫酸镁干燥并蒸发。回收1.1克(100％)3-[3-(1-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基]丙烯酸甲酯熔点197-8℃。
(b)3-[3-(1-苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基]丙烯酸甲酯
以与实施例1(c)类似的方式，由500毫克(1.37毫摩尔)3-[3-(1-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基]丙烯酸甲酯与180微升(1.5毫摩尔)苄基溴反应，得到550毫克(88％)期望的产物，呈黄色油状。
(c)3-[3-(1-苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基]丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由498毫克(1.01毫摩尔)3-[3-(1-苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基]丙烯酸乙酯，得到360毫克(82％)3-[3-(1-苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基]丙烯酸，熔点153-4℃。
实施例20
3-{3-[3-(5-叔丁氧基羰基戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸
(a)6-溴代己酸叔丁酯
在瓶中，在氮气流下加热1.95克(10毫摩尔)溶入10毫升二氯甲烷中的6-溴代己酸。滴加4.37克(20毫摩尔)在20毫升环己烷中的2，2，2-三氯代乙酰亚胺酸叔丁酯，接着立刻加入200微升三氟代甲硼烷。在室温下搅拌5分钟，加入5克碳酸氢钠，再搅拌1分钟。把所得到的悬浮液加到预先用环己烷润湿的硅胶柱上，用环己烷/乙酸乙酯混合物(8/2)洗脱其柱。在蒸去溶剂后，得到1.63克(65％)无色油。
NMR1H(CDCl3)：1.45(s，9H)，1.44-1.70(m，4H)，1.87(m，2H)，2.23(t，J＝7.5Hz，2H)，3.41(t，J＝6.75Hz，2H).
(b)3-{3-[3-(5-叔丁氧基羰基戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯
以与实施例1(a)类似的方式，由2.36克(5.8毫摩尔)在实施例13(f)得到的3-[3-(3-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯与1.6克(6.3毫摩尔)上述得到的6-溴己酸叔丁酯反应，得到3.3克(100％)期望的产物，呈黄色油状。
NMR1H(CDCl3)：1.21-1.75(m，32H)，2.13(t，J＝7.25Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.88(t，J＝6.25Hz，2H)，4.25(q，J＝7.0Hz，2H)，6.30(d，J＝16.0Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.94(d，J＝8.75Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.44-7.48(m，2H)，7.66(d，J＝16.0Hz，1H).
(c)3-{3-[3-(5-叔丁氧基羰基戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸
在瓶中，放入1.0克(1.7毫摩尔)溶在25毫升THF中在前面得到的3-{3-[3-(5-叔丁氧基羰基戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯，添加730毫克(17毫摩尔)氢氧化锂和2毫升水。加热回流THF 8小时，在室温下搅拌48小时，将反应介质倒入水中，用盐酸酸化到pH1，用乙醚萃取，倾析有机相，用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。得到的残留物用硅胶柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯混合物(8/2)洗脱。在蒸去溶剂后回收126毫克(14％)白色粉末，熔点130-132℃。
实施例21
3-{3-[3-(7-叔丁氧基羰基己氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸
(a)8-溴代辛酸叔丁酯
以与实施例20(a)类似的方式，由3克(13.4毫摩尔)8-溴代辛酸，得到3克(80％)浅黄色油。
NMR1H(CDCl3)：1.29-1.37(m，6H)，1.44(s，9H)，1.50至1.75(m，2H)，1.75-1.95(m，2H)，2.20(t，J＝7.5Hz，2H)，3.40(t，J＝6.75Hz，2H).
(b)3-{3-[3-(7-叔丁氧基羰基己氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯
以与实施例1(a)类似的方式，由3.82克(9.34毫摩尔)在实施例13(f)得到的3-[3-(3-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯与3克(10.7毫摩尔)上述得到的8-溴代辛酸叔丁酯反应，得到4.36克(77％)期望的产物，呈黄色油状。
NMR1H(CDCl3)：1.26-1.13(m，21H)，1.44(s，9H)，1.43-1.65(m，4H)，1.70(s，4H)，2.16(t，J＝7.25Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.88(t，J＝6.5Hz，2H)，4.24(q，J＝7.0Hz，2H)，6.30(d，J＝15.75Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.93(d，J＝8.25Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.43-7.49(m，2H)，7.66(d，J＝15.75Hz，1H).
(c)3-{3-[3-(7-叔丁氧基羰基己氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸
以与实施例20(c)类似的方式，由1.15克(1.9毫摩尔)上述得到的3-{3-[3-(7-叔丁氧基羰基己氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯，得到呈白色粉末状的期望产物，熔点126-128℃。
实施例22
3-{3-[3-(7-羰基庚氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸
(a)3-{3-[3-(7-羰基庚氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯
在瓶中放入3.75克(6.18毫摩尔)在实施例21(b)中得到的、溶入60毫升二氯甲烷的3-{3-[3-(7-叔丁氧基羰基己氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯，添加4.76毫升(61.8毫摩尔)三氟乙酸，并在室温下搅拌4小时。将反应介质倒入水中，用乙醚萃取，倾析有机相，用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。得到3.4克(100％)白色泡沫状的期望产物。
NMR1H(CDCl3)：1.26-1.35(m，21H)，1.50-1.67(m，4H)，1.70(s，4H)，2.30(t，J＝7.5Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.88(t，J＝6.25Hz，2H)，4.25(q，J＝7.25Hz，2H)，6.31(d，J＝15.75Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.94(d，J＝8.25Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.44-7.49(m，2H)，7.67(d，J＝16.0Hz，1H).
(b)3-{3-[3-(7-羰基庚氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由1克(1.8毫摩尔)上述得到的3-{3-[3-(7-羰基庚氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯，得到830毫克(88％)呈白色粉末状的期望产物，熔点212-214℃。
实施例23
3-{3-[3-(5-羧基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸
(a)3-{3-[3-(5-羧基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯
以与实施例22(a)类似的方式，由2.3克(3.97毫摩尔)实施例20(b)得到的3-{3-[3-(5-叔丁氧基羰基戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯，得到2.1克(100％)白色泡沫状的期望产物。
NMR1H(CDCl3)：1.24-1.42(m，17H)，1.55-1.70(m，8H)，2.28(t，J＝7.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.91(t，J＝5.75Hz，2H)，4.25(q，J＝7.25Hz，2H)，6.32(d，J＝15.75Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.95(d，J＝9.0Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.46-7.50(m，2H)，7.69(d，J＝16.0Hz，1H).
(b)3-{3-[3-(5-羧基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由900毫克(1.72毫摩尔)上述得到的3-{3-[3-(5-羧基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯，得到647毫克(76％)白色粉末状的期望产物，熔点166-168℃。
实施例24
3-{3-[3-(5-氨基甲酰基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸
(a)3-{3-[3-(5-氨基甲酰基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯
在瓶中，加入1.27克(2.43毫摩尔)实施例23(a)得到的、溶于35毫升二氯甲烷中的3-{3-[3-(5-羧基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯，添加505微升(2.55毫摩尔)二环己胺，并搅拌10分钟。然后滴加186微升(2.55毫摩尔)亚硫酰氯并在室温下搅拌10分钟。将介质蒸发至干，再将得到的残留物溶于乙醚中，过滤悬浮液并蒸发滤液。将得到的残留物溶于15毫升THF中，在氮气下在装有20毫升THF的三口瓶中，滴加405微升(2.92毫摩尔)三乙胺和160微升34％氨溶液(2.67毫摩尔)。在室温下搅拌30分钟，将反应介质倒入水中，用1N盐酸酸化到pH1，用乙醚萃取，倾析有机相，用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。得到的残留物用硅胶柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯混合物(80/20)洗脱。得到750毫克(60％)白色粉末状的期望产物，熔点133-135℃。
(b)3-{3-[3-(5-氨基甲酰基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由900毫克(1.4毫摩尔)上述得到的3-{3-[3-(5-氨基甲酰基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯，得到190毫克(27％)白色粉末状的期望产物，熔点179-181℃。
实施例25
3-{3-[3-(7-氨基甲酰基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸
(a)3-{3-[3-(7-氨基甲酰基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯
以与实施例24(a)类似的方式，由1.5克(2.70毫摩尔)实施例24(a)得到的3-{3-[3-(5-氨基甲酰基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯，得到1克(68％)浅灰褐色粉末状的期望产物，熔点132-134℃。
(b)3-{3-[3-(7-氨基甲酰基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由1克(1.8毫摩尔)上述得到的3-{3-[3-(5-氨基甲酰基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸乙酯，得到700毫克(74％)白色粉末状的期望产物，熔点199-201℃。
实施例26
3-{4-甲氧基-3-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸
(a)3-{4-甲氧基-3-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯
以与实施例16(a)类似的方式，由1.4克(3.4毫摩尔)实施例13(f)得到的3-[3-(3-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯与760毫克(4.08毫摩尔)4-(2-氯代乙基)吗啉盐酸盐反应，得到1.5克(85％)黄色油状期望产物。
NMR1H(CDCl3)：1.27(s，6H)，1.29至1.35(m，9H)，1.70(s，4H)，2.37(m，4H)，2.60(t，J＝5.75Hz，2H)，3.59(m，4H)，3.81(s，3H)，4.05(t，J＝5.50Hz，2H)，4.25(q，J＝7.0Hz，2H)，6.30(d，J＝15.75Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.91至6.95(m，1H)，7.16(s，1H)，7.44至7.49(m，2H)，7.65(d，.J＝16.0Hz，1H).
(b)3-{4-甲氧基-3-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由1.5克(2.9毫摩尔)上述得到的3-{4-甲氧基-3-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到1.17克(83％)白色粉末状的期望产物，其产物在140℃开始分解。
NMR1H(CD3OD(Ref：q至δ＝2，85ppm))：0.79(s，6H)，0.87(s，6H)，1.26(s，4H)，1.90(m，4H)，2.18(t，J＝5.0Hz，2H)，3.07(m，4H)，3.31(s，3H)，3.61(t，J＝5.0Hz，2H)，5.91(d，J＝15.75Hz，1H)，6.45(s，1H)，6.56(d，J＝8.5Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.87(d，J＝1.75Hz，1H)，7.01-7.09(m，2H).
实施例27
3-{4-甲氧基-3-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸
(a)3-{4-甲氧基-3-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯
以与实施例16(a)类似的方式，由1.4克(3.4毫摩尔)实施例13(f)得到的3-[3-(3-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯与760毫克(4.08毫摩尔)1-(2-氯代乙基)哌啶盐酸盐反应，得到1.57克(89％)无色油状期望产物。
NMR1H(CDCl3)：1.22-1.38(m，16H)，1.46-1.55(m，4H)，1.69(m，5H)，2.36(m，4H)，2.60(t，J＝6.25Hz，2H)，3.81(s，3H)，4.05(t，J＝6.0Hz，2H)，4.24(q，J＝7.25Hz，2H)，6.30(d，J＝16.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.93(d，J＝9.25Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.44-7.48(m，2H)，7.66(d，J＝16.0Hz，1H).
(b)3-{4-甲氧基-3-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由1.57克(3毫摩尔)上述得到的3-{4-甲氧基-3-[5，5，8，8-四甲基-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到900毫克(61％)白色粉末状的期望产物，其产物熔点251-253℃。
实施例28
3-{4-甲氧基-3-[3-(2-甲氧基甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸
(a)2-甲氧基甲氧基苯甲醛
以与实施例1(a)类似的方式，由30克(245毫摩尔)2-羟基苯甲醛与21毫升(270毫摩尔)甲氧基甲基氯反应。得到40.7克(100％)浅白色油状的期望产物。
NMR1H(CDCl3)：3.53(s，3H)，5.31(s，2H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，7.22(d，J＝8.25Hz，1H)，7.50-7.57(m，1H)，7.85(dd，J1＝7.75Hz，J2＝1.75Hz，1H)，10.51(s，1H).
(b)(2-甲氧基甲氧基苯基)甲醇
在2升瓶中，在氮气流下加入40克(241毫摩尔)溶于250毫升THF中的2-甲氧基甲氧基苯甲醛，分几份添加3.65克(96毫摩尔)氢化锂铝。在用氯化铵饱和溶液进行缓慢水解之前，反应介质在室温下搅拌15分钟，然后用1N盐酸溶液酸化到pH＝1。用乙酸乙酯萃取反应介质，倾析有机相，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发滤液。回收39.2克(96％)无色油。
NMR1H(CDCl3)：2.29(m，1H)，3.49(s，3H)，4.80(d，J＝6.0Hz，2H)，5.25(s，2H)，6.98-7.12(m，2H)，7.23-7.34(m，2H).
(c)2-甲氧基甲氧基苄基氯
在250毫升三口瓶中，在氮气流下相继加入5.0克(29.7毫摩尔)上述得到的(2-甲氧基甲氧基苯基)甲醇、90毫升二氯甲烷和8.27毫升(59.5毫摩尔)三乙胺。然后滴加2.76克(35.7毫摩尔)甲基磺酰氯并在室温下搅拌1小时。用盐酸水解该反应介质，用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥有机相、过滤并蒸发滤液。得到的橙色油用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷混合物(1-9)洗脱。在蒸去溶剂后得到3.0克(55％)黄色油状的期望产物。
NMR1H(CDCl3)：3.50(s，3H)，4.67(s，2H)，3.25(s，2H)，6.99(td，J1＝7.5Hz，J2＝1.0Hz，1H)，7.11(d，J＝7.75Hz，1H)，7.24-7.38(m，2H).
(d)3-{4-甲氧基-3-[3-(2-甲氧基甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯
以与实施例1(a)类似的方式，由2.5克(6.12毫摩尔)实施例13(f)得到的3-[3-(3-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯，与1.26克(6.73毫摩尔)上述得到的2-甲氧基甲氧基苄基氯反应，得到3.2克(94％)黄色油状的期望产物。
NMR1H(CDCl3)：1.27-1.35(m，15H)，1.69(s，4H)，3，43(s，3H)，3.74(s，3H)，4.25(q，J＝7.0Hz，2H)，5.07(s，2H)，5.18(s，2H)，6.29(d，.J＝16.0Hz，1H)，6.90-6.95(m，3H)，7.06(d，J＝7.5Hz，1H)，7.15-7.21(m，3H)，7.47(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.25Hz，1H)，7.52(d，J＝2.25Hz，1H)，7.66(d，J＝16.0Hz，1H).
(e)3-{4-甲氧基-3-[3-(2-甲氧基甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由1.0克(1.8毫摩尔)上述得到的3-{4-甲氧基-3-[3-(2-甲氧基甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到760毫克(80％)白色粉末状的期望产物，熔点159-161℃。
实施例29
3-{4-甲氧基-3-[3-(3-甲氧基甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸
(a)3-甲氧基甲氧基苯甲醛
以与实施例1(a)类似的方式，由30克(245毫摩尔)3-羟基苯甲醛与21毫升(270毫摩尔)甲氧基甲基氯反应。得到40.7克(100％)栗色油状的期望产物。
NMR1H(CDCl3)：3.49(s，3H)，5.23(s，2H)，7.27-7.32(m，1H)，7.42-7.55(m，3H)，9.97(s，1H).
(b)(3-甲氧基甲氧基苯基)甲醇
以与实施例28(b)类似的方式，由40克(240毫摩尔)3-甲氧基甲氧基苯甲醛与3.65克(96毫摩尔)氢化锂铝反应。得到40.7克(100％)无色油状的期望产物。
NMR1H(CDCl3)：1.83(br，1H)，3.48(s，3H)，4.67(s，2H)，5.18(s，2H)，6.94至7.06(m，3H)，7.24至7.31(m，1H).
(c)3-甲氧基甲氧基苄基氯
以与实施例28(c)类似的方式，由5.0克(29.7毫摩尔)(3-甲氧基甲氧基苯基)甲醇与8.27毫升(59.5毫摩尔)三乙胺和2.76毫克(35.7毫摩尔)甲基磺酰氯反应，得到2.66克(48％)黄色油状的期望产物。
NMR1H(CDCl3)：3.48(s，3H)，4.55(s，2H)，5.22(s，2H)，6.97-7.07(m，3H)，7.24-7.30(m，1H).
(d)3-{4-甲氧基-3-[3-(3-甲氧基甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯
以与实施例1(a)类似的方式，由2.5克(6.12毫摩尔)实施例13(f)得到的3-[3-(3-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯，与1.26克(6.73毫摩尔)上述得到的3-甲氧基甲氧基苄基氯反应，得到2.90克(85％)黄色油状的期望产物。
NMR1H(CDCl3)：1.27-1.35(m，15H)，1.69(s，4H)，3.43(s，3H)，3.77(s，3H)，4.24(q，J＝7.25Hz，2H)，4.99(s，2H)，5.09(s，2H)，6.31(d，J＝15.75Hz，1H)，6.88-6.96(m，5H)，7.16至7.23(m，2H)，7.45-7.51(m，2H)，7.67(d，J＝15.75Hz，1H).
(e)3-{4-甲氧基-3-[3-(3-甲氧基甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由1.0克(1.79毫摩尔)上述得到的3-{4-甲氧基-3-[3-(3-甲氧基甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到813毫克(85％)白色粉末状的期望产物，熔点144-146℃。
实施例30
3-{4-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6， 7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸
(a)4-甲氧基甲氧基苯甲醛
以与实施例1(a)类似的方式，由30克(245毫摩尔)4-羟基苯甲醛与21毫升(270毫摩尔)甲氧基甲基氯反应。得到40.7克(100％)橙色油状的期望产物。
NMR1H(CDCl3)：3.49(s，3H)，5.28(s，2H)，7.15(d，J＝8.75Hz，2H)，7.84(d，J＝8.75Hz，2H)，9.9(s，1H).
(b)(4-甲氧基甲氧基苯基)甲醇
以与实施例28(b)类似的方式，由40克(240毫摩尔)4-甲氧基甲氧基苯甲醛与3.65克(96毫摩尔)氢化锂铝反应。得到15克(37％)无色油状的期望产物。
NMR1H(CDCl3)：1.71(t，J＝5.75Hz，1H)，3.47(s，3H)，4.61(d，J＝5.75Hz，2H)，5.17(s，2H)，7.02(d，J＝8.5Hz，2H)，7.29(d，J＝8.5Hz，2H).
(c)4-甲氧基甲氧基苄基氯
以与实施例28(c)类似的方式，由5.0克(29.7毫摩尔)(4-甲氧基甲氧基苯基)甲醇与8.27毫升(59.5毫摩尔)三乙胺和2.76毫升(35.7毫摩尔)甲基磺酰氯反应，得到2.66克(48％)黄色油状的期望产物。
NMR1H(CDCl3)：3.47(s，3H)，4.56(s，2H)，5.17(s，2H)，7.02(d，J＝8.75Hz，2H)，7.31(d，J＝8.75Hz，2H).
(d)3-{4-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯
以与实施例1(a)类似的方式，由2.5克(6.12毫摩尔)实施例13(f)得到的3-[3-(3-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯，与1.26克(6.73毫摩尔)上述得到的4-甲氧基甲氧基苄基氯反应，得到3.0克(87％)白色粉末状的期望产物，熔点106-108℃。
(e)3-{4-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由1.0克(1.79毫摩尔)上述得到的3-{4-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到877毫克(91％)白色粉末状的期望产物，熔点184-186℃。
实施例31
3-{4-甲氧基-3-[3-(3-羟基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四 氢萘-2-基]苯基}丙烯酸
(a)3-{4-甲氧基-3-[3-(3-羟基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯
以与实施例2(g)类似的方式，但在作为溶剂的乙醇中，由1.9克(3.4毫摩尔)实施例29(d)得到的3-{4-甲氧基-3-[3-(3-甲氧基甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到1.38克(79％)白色粉末状的期望产物，熔点131-133℃。
(b)3-{4-甲氧基-3-[3-(3-羟基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由1.11克(2.16毫摩尔)上述得到的3-{4-甲氧基-3-[3-(3-羟基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到1.0克(95％)白色粉末状的期望产物，熔点229-231℃。
实施例32
3-[4-氟-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙 烯酸
以与实施例1(c)类似的方式，由2.0克(8.12毫摩尔)3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基硼酸(WO97/33881专利实施例5(a)制备的)与1.54克(6.25毫摩尔)3-(3-溴-4-氟代苯基)丙烯酸反应，得到1.45克(63％)浅灰褐色粉末状的期望产物，熔点181-183℃。
实施例33
3-{4-羟基-3-[3-(3-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸
(a)2-溴-3-(3-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘
以与实施例1(a)类似的方式，由5.0克(17.7毫摩尔)2-溴-3-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘与3.0克(19.4毫摩尔)3-甲氧基苄基氯反应。得到7.14克(100％)栗色油状的期望产物。
NMR1H(CDCl3)：1.21(s，6H)，1.24(s，6H)，1.64(s，4H)，3.82(s，3H)，5.09(s，2H)，6，83-6.87(m，2H)，7.03-7.08(m，2H)，7.29(m，1H)，7.43(s，1H).
(b)3-(3-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基硼酸
以与实施例1(b)类似的方式，由7.1克(17.6毫摩尔)上述得到的2-溴-3-(3-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘，得到4.85克(74％)有点粘的浅灰褐色粉末状的期望产物。
NMR1H(CDCl3)：1.26(s，6H)，1.29(s，6H)，1.67(s，4H)，3.81(s，3H)，5.06(s，2H)，6，85-7.0(m，3H)，7.31(t，J＝7.75Hz，1H)，7.78(s，1H).
(c)3-(3-溴-4-甲氧基甲氧基苯基)丙烯酸乙酯
以与实施例2(c)类似的方式，由30克(122毫摩尔)上述得到的3-(3-溴-4-甲氧基甲氧基苯基)丙烯酸乙酯，得到34.6克(90％)白色晶体状的期望产物，熔点64-66℃。
(d)3-(3-溴-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯
以与实施例2(g)类似的方式，由30克(95毫摩尔)前面得到的3-(3-溴-4-甲氧基甲氧基苯基)丙烯酸乙酯，得到25.8克(100％)白色粉末状的期望产物，熔点113-115℃。
(e)3-{4-羟基-3-[3-(3-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯
以与实施例1(c)类似的方式，由1.0克(3.7毫摩尔)上述得到的3-(3-溴-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯，与1.77克(4.8毫摩尔)实施例33(b)得到的3-(3-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基硼酸反应，得到630毫克(33％)无色油状的期望产物。
NMR1H(CDCl3)：1.25-1.36(m，15H)，1.70(m，15H)，1.70(s，4H)，3.78(s，3H)，4.26(q，J＝7.25Hz，2H)，4.99(s，2H)，6.32(d，J＝15.75Hz，1H)，6.84(d，J＝8.5Hz，2H)，6.93(s，1H)，6，98-7.02(m，2H)，7.19(d，.J＝8.5Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.40(d，J＝2.25Hz，1H)，7.69(d，J＝15.75Hz，1H).
(f)3-{4-羟基-3-[3-(3-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由600毫克(1.16毫摩尔)上述得到的3-{4-羟基-3-[3-(3-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到539毫克(95％)呈白色粉末状的期望产物，熔点197-199℃。
实施例34
3-{4-羟基-3-[3-(4-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四 氢萘-2-基]苯基}丙烯酸
(a)2-溴-3-(4-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘
以与实施例1(a)类似的方式，由5.0克(17.7毫摩尔)3-羟基-2-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘与3.0克(19.4毫摩尔)4-甲氧基苄基氯反应。得到7.14克(100％)栗色油状的期望产物。
NMR1H(CDCl3)：1.21(s，6H)，1.24(s，6H)，1.64(s，4H)，3.81(s，3H)，5.04(s，2H)，6.83(s，1H)，6.92(d，J＝7.5Hz，2H)，7.39(d，J＝7.5Hz，2H)，7.43(s，1H).
(b)3-(4-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基硼酸
以与实施例1(b)类似的方式，由7.14克(17.7毫摩尔)上述得到的2-溴-3-(4-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘，得到3.55克(54％)橙色油状的期望产物。
NMR1H(CDCl3)：1.28(s，12H)，1.57(s，4H)，3.82(s，3H)，5.03(s，2H)，5.78(s，2H)，6.89(s，1H)，6.93(d，J＝8.75Hz，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(s，1H).
(c)3-{4-羟基-3-[3-(4-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯
以与实施例1(c)类似的方式，由1.0克(3.7毫摩尔)实施例33(d)得到的3-(3-溴-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯，与上述得到的2.0克(5.5毫摩尔)3-(4-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基硼酸反应，得到930毫克(49％)无色油状的期望产物。
NMR1H(CDCl3)：1.29(s，12H)，1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，1.70(s，4H)，3.72(s，3H)，4.26(q，J＝7.25Hz，2H)，5.02(s，2H)，6.33(d，J＝15.75Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.80-6.87(m，3H)，7.02(d，J＝7.25Hz，2H)，7.18-7.25(m，2H)，7.42(d，J＝2.25Hz，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69(d，J＝16.0Hz，1H).
(e)3-{4-羟基基-3-[3-(3-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由930毫克(1.8毫摩尔)上述得到的3-{4-羟基-3-[3-(4-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到800毫克(91％)呈白色粉末状的期望产物，熔点170-172℃。
实施例35
3-{4-羟基-3-[3-(4-氟代苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢 萘-2-基]苯基}丙烯酸
(a)2-溴-3-(4-氟代苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘
以与实施例1(a)类似的方式，由5.0克(17.7毫摩尔)3-羟基-2-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘与3.67克(19.4毫摩尔)4-氟代苄基溴反应。得到4.3克(62％)栗色晶体状的期望产物，熔点74-76℃。
(b)3-(4-氟代苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基硼酸
以与实施例1(b)类似的方式，由4.3克(11.0毫摩尔)上述得到的2-溴-3-(4-氟代苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘，得到3.24克(83％)橙色油状的期望产物。
NMR1H(CDCl3)：1.27(s，6H)，1.29(s，6H)，1.67(s，4H)，5.08(s，2H5.81(s，2H)，7.06-7.13(m，2H)，7.38-7.43(m，2H)，7.80(s，1H).
(c)3-{4-羟基-3-[3-(4-氟代苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯
以与实施例1(c)类似的方式，由1.0克(3.7毫摩尔)实施例33(d)得到的3-(3-溴-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯，与上述得到的1.97克(5.5毫摩尔)3-(4-氟代苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基硼酸反应，得到825毫克(44％)白色固体状的期望产物，熔点123-125℃。
(d)3-{4-羟基-3-[3-(3-氟代苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由800毫克(1.6毫摩尔)上述得到的3-{4-羟基-3-[3-(4-氟代苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到425毫克(56％)呈白色粉末状的期望产物，熔点157-159℃。
实施例36
3-{4-羟基-3-[3-(4-氯代苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢 萘-2-基]苯基}丙烯酸
(a)2-溴-3-(4-氯代苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘
以与实施例1(a)类似的方式，由5.0克(17.7毫摩尔)3-羟基-2-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘与3.12克(19.4毫摩尔)4-氟代苄基溴反应。得到7.22克(100％)栗色晶体状的期望产物，熔点108-110℃。
(b)3-(4-氯代苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基硼酸
以与实施例1(b)类似的方式，由7.14克(17.5毫摩尔)上述得到的2-溴-3-(4-氯代苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘，得到3.50克(54％)橙色油状的期望产物。
NMR1H(CDCl3)；1.26(s，6H)，1.29(s，6H)，1.67(s，4H)，5.09(s，2H)，5.72(s，2H)，6.84(s，1H)，7.37(m，4H)，7.80(S，1H).
(c)3-{4-羟基-3-[3-(4-氯代苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯
以与实施例1(c)类似的方式，由1.0克(3.7毫摩尔)实施例33(d)得到的3-(3-溴-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯，与2.05克(5.5毫摩尔)上述得到的3-(4-氯代苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基硼酸反应，得到590毫克(30％)白色固体状的期望产物，熔点152-154℃。
(d)3-{4-羟基-3-[3-(4-氯代苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由580毫克(1.12毫摩尔)上述得到的3-{4-羟基-3-[3-(4-氯代苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到382毫克(70％)呈白色粉末状的期望产物，熔点147-149℃。
实施例37
3-[4-羟基-3-(3-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘- 2-基)苯基]丙烯酸
(a)3-{4-羟基-3-[3-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸
以与实施例1(c)类似的方式，由1.0克(3.7毫摩尔)实施例33(d)得到的3-(3-溴-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯，与1.6克(5.5毫摩尔)实施例13(b)得到的3-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基硼酸反应，得到150毫克(9％)白色固体状的期望产物，熔点101-103℃。
(d)3-{4-羟基-3-[3-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由150毫克(0.34毫摩尔)上述得到的3-{4-羟基-3-[3-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到100毫克(72％)呈白色粉末状的期望产物，熔点191-193℃。
实施例38
3-(3′，5′-二叔丁基-6-羟基-2′-丙氧基联苯-3-基)-丙烯酸
(a)1-溴-3，5-二叔丁基-2-丙氧基-苯
以与实施例1(a)类似的方式，由15克(52.6毫摩尔)6-溴-2，4-二叔丁基-苯酚与7.4克(57.9毫摩尔)1-溴代丙烷反应，得到17.2克(100％)呈橙色晶体状的期望产物，熔点41-43℃。
(b)2-丙氧基-3，5-二叔丁基苯基硼酸
以与实施例1(b)类似的方式，由16.0克(48.9毫摩尔)上述得到的1-溴-3，5-二叔丁基-2-丙氧基苯，得到9.1克(63％)呈白色粉末状的期望产物，熔点104-106℃。
(c)3-(3′，5′-二叔丁基-6-羟基-2′-丙氧基联苯-3-基)-丙烯酸乙酯
以与实施例1(c)类似的方式，由1.0克(3.7毫摩尔)实施例33(d)得到的3-(3-溴-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯，与2.14克(7.33毫摩尔)上述得到的2-丙氧基-3，5-二叔丁基苯基硼酸反应，得到70毫克(4％)无色油状的期望产物。
NMR1H(CDCl3)：0.85(t，J＝7.5Hz，3H)，1.34(s，9H)，1.40(t，J＝7.75Hz，3H)，
1.45(s，9H)，1.55-1.59(m，2H)，3.43-3.65(m，2H)，4.27(q，J＝8.25Hz，2H)，
6.37(d，J＝15.75Hz，1H)，7.05(d，J＝8.25Hz，1H)，7.16(d，J＝2.5Hz，1H)，7.30
(s，1H)，7.43(d，J＝2.5Hz，1H)，7.50-7.55(m，2H)，7.72(d，J＝16.0Hz，1H).
(d)3-(3′，5′-二叔丁基-6-羟基-2′-丙氧基联苯-3-基)-丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由70毫克(0.16毫摩尔)上述得到的3-(3′，5′-二叔丁基-6-羟基-2′-丙氧基联苯-3-基)-丙烯酸乙酯，得到50毫克(75％)呈白色粉末状的期望产物，熔点187-189℃。
实施例39
3-(3′，5′-二叔丁基-6-羟基-2′-丁氧基联苯-3-基)-丙烯酸
(a)1-溴-3，5-二叔丁基-2-丁氧基-苯
以与实施例1(a)类似的方式，由15克(52.6毫摩尔)2-溴-4，6-二叔丁基-苯酚与7.93克(57.9毫摩尔)1-溴代丁烷反应，得到17.7克(100％)呈橙色油状的期望产物。
NMR1H(CDCl3)：0.99(t，J＝7.5Hz，3H)，1.28(s，9H)，1.39(s，9H)，1.45-1.60(m，2H)，1.80-1.92(m，2H)，4.03(t，J＝7.0Hz，2H)，7.27(d，J＝2.5Hz，1H)，
7.39(d，J＝2.5Hz，1h).
(b)2-丁氧基-3，5-二叔丁基苯基硼酸
以与实施例1(b)类似的方式，由16.0克(46.8毫摩尔)上述得到的1-溴-3，5-二叔丁基-2-丁氧基苯，得到14克(97％)呈白色粉末状的期望产物，熔点92-94℃。
(c)3-(3′，5′-二叔丁基-6-羟基-2′-丁氧基联苯-3-基)-丙烯酸乙酯
以与实施例1(c)类似的方式，由6.2克(22.8毫摩尔)实施例33(d)得到的3-(3-溴-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯，与14克(45.7毫摩尔)上述得到的2-丁氧基-3，5-二叔丁基苯基硼酸反应，得到700毫克(7％)黄色油状的期望产物。
NMR1H(CDCl3)：0.78(t，J＝7.5Hz，3H)，1.31-1.56(m，25H)，3.20-3.66(m，2H)，4.27(q，J＝7.25Hz，2H)，6.37(d，J＝16.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.25Hz，1H)，7.16(d，J＝2.5Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.43(d，J＝2.25Hz，1H)，7.49-7.55(m，2H)，7.72(d，J＝16.0Hz，1H)
(d)3-(3′，5′-二叔丁基-6-羟基-2′-丁氧基联苯-3-基)-丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由430毫克(0.95毫摩尔)上述得到的3-(3′，5′-二叔丁基-6-羟基-2′-丁氧基联苯-3-基)-丙烯酸乙酯，得到300毫克(74％)呈白色粉末状的期望产物，熔点194-196℃。
实施例40
3-(2′-丁氧基-3′，5′-二叔丁基-6-甲氧基联苯-3-基)-丙烯酸
(a)3-(2′-丁氧基-3′，5′-二叔丁基-6-甲氧基联苯-3-基)-丙烯酸乙酯
以与实施例1(a)类似的方式，由230毫克(0.5毫摩尔)实施例39(c)得到的3-(3′，5′-二叔丁基-6-羟基-2′-丁氧基联苯-3-基)-丙烯酸乙酯与82毫克(0.58毫摩尔)碘代甲烷反应，得到230毫克(100％)呈黄色油状的期望产物。
NMR1H(CDCl3)：0.67(t，J＝7.25Hz，3H)，1.07(m，2H)，1.25-1.36(m，14H)，1.43(s，9H)，3.40(br，2H)，3.84(s，3H)，4.25(q，J＝7.0Hz，2H)，6.33(d，J＝15.5Hz，1H)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.11(d，J＝2.25Hz，1H)，7.35(d，J＝2.5Hz，1H)，7.48(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.25Hz，1H)，7.56(d，J＝2.25Hz，1H)，7.68(d，J＝15.75Hz，1H).
(b)3-(2′-丁氧基-3′，5′-二叔丁基-6-甲氧基联苯-3-基)-丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由230毫克(0.51毫摩尔)上述得到的3-(2′-丁氧基-3′，5′-二叔丁基-6-甲氧基联苯-3-基)-丙烯酸乙酯，得到120毫克(55％)呈白色粉末状的期望产物，熔点204-206℃。
实施例41
3-(3′，5′-二叔丁基-6-甲氧基-2′-丙氧基联苯-3-基)-丙烯酸
(a)3-(3′，5′-二叔丁基-6-甲氧基-2′-丙氧基联苯-3-基)-丙烯酸乙酯
以与实施例1(c)类似的方式，由1.0克(3.5毫摩尔)实施例13(d)得到的3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯，与1.54克(5.26毫摩尔)实施例38(b)得到的2-丙氧基-3，5-二叔丁基苯基硼酸反应，得到1.20克(76％)白色粉末状的期望产物，熔点107-109℃。
(b)3-(3′，5′-二叔丁基-6-甲氧基-2′-丙氧基联苯-3-基)-丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由1.0克(2.2毫摩尔)上述得到的3-(3′，5′-二叔丁基-6-甲氧基-2′-丙氧基联苯-3-基)-丙烯酸乙酯，得到800毫克(85％)呈白色粉末状的期望产物，熔点207-209℃。
实施例42
3-[4-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-丙氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基) 苯基]丙烯酸
(a)3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-醇
在2升三口瓶中，在氮气流下加入9.73克(73毫摩尔)氯化铝与80毫升二氯甲烷，并滴加25克(145毫摩尔)3-溴苯酚在100毫升二氯甲烷中的溶液，在室温下搅拌15分钟。然后倒26.2克(143毫摩尔)2，5-二氯-2，5-二甲基己烷在100毫升二氯甲烷中的溶液，在室温下搅拌1小时。然后分四次，每次之间搅拌1小时，再加入40克(218毫摩尔)2，5-二氯-2，5-二甲基己烷在200毫升二氯甲烷中的溶液，再搅拌15小时。蒸去反应介质中的二氯甲烷，将残留物溶入乙酸乙酯与水中，倾析有机相，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到的残留物用硅胶柱色谱纯化，首先用己烷，然后用己烷/乙酸乙酯混合物(95/5)洗脱。在蒸去溶剂后得到30克(73％)黑色含油晶体状的期望产物。
NMR1H(CDCl3)：1.25(s，6H)，1.38(s，6H)，1.58-1.67(m，4H)，4.99(s，1H)，6.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝2.0Hz，1H).
(b)2-溴-4-丙氧基-5，5，8，8-四甲基-4-5，6，7，8-四氢萘
以与实施例1(a)类似的方式，由18克(63.6毫摩尔)上述实施例得到的3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-醇与8.61克(70毫摩尔)1-溴代丙烷反应，得到16.2克(78％)呈黄色晶体状的期望产物，熔点86-88℃。
(c)4-丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基硼酸
以与实施例1(b)类似的方式，由16.0克(49.2毫摩尔)上述得到的2-溴-4-丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘，得到6.2克(46％)呈白色粉末状的期望产物，熔点230-232℃。
(d)3-[4-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-丙氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯基]丙烯酸乙酯
以与实施例1(c)类似的方式，由1.0克(3.7毫摩尔)实施例33(d)得到的3-(3-溴-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯，与1.61克(5.5毫摩尔)实施例42(c)得到的4-丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基硼酸反应，得到640毫克(40％)白色粉末状的期望产物，熔点114-116℃。
(e)3-[4-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-丙氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯基]丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由640毫克(1.47毫摩尔)上述得到的3-[4-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-丙氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯基]丙烯酸乙酯，得到270毫克(45％)呈白色粉末状的期望产物，熔点209-211℃。
实施例43
3-{4-甲氧基-3-[3-苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2- 基]苯基}丙烯酸
(a)3-{4-甲氧基-3-[3-苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯
以与实施例1(a)类似的方式，由1.40克(3.4毫摩尔)在实施例13(f)得到的3-[3-(3-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基苯基]丙烯酸乙酯与450微升(3.77毫摩尔)苄基溴反应，得到1.64克(97％)期望的产物，呈黄色油状。
NMR1H(CDCl3)：1.28-1.35(m，15H)，1.69(s，4H)，3.76(s，3H)，4.25(q，J＝7.0Hz，2H)，5.02(s，2H)，6.30(d，J＝15.75Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.93(d，J＝8.25Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.20-7.35(m，5H)，7.43-7.52(m，2H)，7.67(d，J＝16.0Hz，1H)
(b)3-{4-甲氧基-3-[3-苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由1.64克(3.3毫摩尔)上述得到的3-{4-甲氧基-3-[3-苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]苯基}丙烯酸乙酯，得到1.27克(82％)白色粉末状的期望产物，熔点200-202℃。
实施例44
3-甲基-5-[3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯基]- 戊-2，4-二烯酸
(a)3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯甲醛
以与实施例1(c)类似的方式，由2.0克(8.12毫摩尔)3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基硼酸(WO97/33881专利实施例5(a)制备的)与1.89克(10.15毫摩尔)3-溴-苯甲醛反应，得到3.10克(100％)白色粉末状的期望产物，熔点99-101℃。
(b)3-甲基-5-[3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯基]-戊-2，4-二烯酸乙酯
以与实施例2(c)类似的方式，由2.0克(6.53毫摩尔)上述实施例得到的3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯甲醛与1.90克(7.20毫摩尔)三乙基-3-甲基-4-膦酰基巴豆酸酯，得到1.80克(66％)白色粉末状的期望产物，熔点82-85℃。
(c)3-甲基-5-[3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯基]-戊-2，4-二烯酸
以与实施例2(h)类似的方式，由1.00克(2.4毫摩尔)上述得到的3-甲基-5-[3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯基]-戊-2，4-二烯酸乙酯，在用细硅胶(7-35微米)柱，用己烷/乙酸乙酯混合物(95/5)洗脱分离异构体后，得到420毫克(45％)白色粉末状的期望产物，熔点218-220℃。
B.试验实施例
进行的生物试验对应于本申请中描述的试验。得到的结果汇集在下表中：
  化合物序号   结合RXR                    RXRα反活化
  KD(nM)   兴奋剂AC50(nM)   抑制剂IC50(nM)
  1   394   384   -
  2   23   无活性   920
  3   10   无活性   729
  4   17   165   -
  5   76   无活性   4000
  6   14   无活性   505
  7   153   32   -
  8   235   无活性   1100
  9   231   无活性   631
C.配方实施例
1、口服
(a)制备呈0.8克片剂状的下述组合物：
实施例3的化合物             0.005克
预胶凝淀粉                  0.265克
微晶纤维素                  0.300克
乳糖                        0.200克
硬脂酸镁                    0.030克
对于治疗皮肤，根据治疗病情的严重情况，每个成人每天服1-3片，服3-6个月。
(b)制备用于以5毫升安瓿瓶包装的口服悬浮液：
实施例2的化合物             0.050克
甘油                        0.500克
70％山梨糖醇                0.500克
糖酸钠                      0.010克
对羟基苯甲酸甲酯                    0.040克
香料                                适量
纯化水                              适量至5毫升
对于治疗皮肤，根据治疗病情的严重情况，每个成人每天服1安瓿瓶，服3个月。
(c)制备用于以胶囊包装的下述组合物：
实施例5的化合物                     0.025克
玉米淀粉                            0.060克
乳糖                                0.300克
使用的胶囊是由明胶、二氧化钛与防腐剂组成的。
在治疗牛皮癣时，每个成人每天服1个胶囊，服30天。
2)局部用药
(a)制备下述非离子油包水乳脂：
实施例6的化合物                     0.100克
乳化羊毛脂醇、蜡与石蜡油混合物，由BDF公司
以商品名“Eucerine anhydre”销售    39.900克
对羟基苯甲酸甲酯                    0.075克
对羟基苯甲酸丙酯                    0.075克
灭菌的软化水适量至                  100.000克
每天在牛皮癣皮肤上涂这种乳脂1-2次，涂30天。
(b)制备具有下述配方的凝胶：
实施例18的化合物                    0.050克
基料红霉素                          4.000克
丁基羟基甲苯                        0.050克
羟丙基纤维素，由Hercules公司以商品名
“KLUCEL HF”销售                   2.000克
乙醇(95°)适量至                    100.000克
根据治疗病情严重情况，在皮肤病的皮肤上或在痤疮皮肤上每天涂这种凝胶1-3次，涂6-12个星期。
(c)通过将下述组分混合制备抗皮脂溢洗剂：
实施例4的化合物                 0.030克
聚丙二醇                        5.000克
丁基羟基甲苯                    0.100克
乙醇(95°)适量至                100.000克
在皮脂溢头皮上每天涂这种洗剂2次，在2-6星期期间内可观察到有很大的改善。
(d)通过将下述组分混合制备可防止太阳有害影响的化妆组合物：
实施例25的化合物                1.000克
亚苄基樟脑                      4.000克
脂肪酸三甘油酯                  31.000克
单硬脂酸甘油酯                  6.000克
硬脂酸                          2.000克
鲸蜡醇                          1.200克
羊毛脂                          4.000克
防腐剂                          0.300克
丙二醇                          2.000克
三乙醇胺                        0.500克
香料                            0.400克
软化水适量至                    100.000克
定期涂这种组合物，它能够防止光诱导的老化。
(e)制备具有下述组成的非离子水包油乳脂：
实施例38的化合物                0.500克
维生素D3                        0.020克
鲸蜡醇                          4.000克
单硬脂酸甘油酯                  2.500克
PEG50硬脂酸酯                   2.500克
Beurre de Karite                9.200克
丙二醇                          2.000克
对羟基苯甲酸甲酯                0.075克
对羟基苯甲酸丙酯                0.075克
灭菌软化水适量至                    100.000克
在牛皮癣皮肤上每天涂这种乳脂1-2次，涂30天。
(f)将下述组分混合制备局部用凝胶：
实施例19的化合物                    0.050克
乙醇                                43.000克
α生育酚                            0.050克
羧基乙烯聚合物，由“Goodrich”公司以
商品名“Carbopol 941”销售          0.500克
20％(重量)三乙醇胺水溶液            3.800克
水                                  9.300克
聚乙二醇适量至                      100.00克
根据治疗病情严重情况，可在痤疮治疗中，每天涂这种凝胶1-3次，涂6-12个星期。
(g)将下述组分混合制备一种防头发脱落与使头发再长出来的洗剂：
实施例41的化合物                    0.05克
以商品名“米诺地尔”销售的化合物    1.00克
丙二醇                              20.00克
乙醇                                34.92克
聚乙二醇(分子量＝400)               40.00克
丁基羟基苯甲醚                      0.01克
丁基羟基甲苯                        0.02克
水适量至                            100.00克
在头发大量脱落的头皮上每天涂这种洗剂2次，涂3个月。
(h)将下述组分混合制备一种抗痤疮乳脂：
实施例13的化合物                    0.050克
视黄酸                              0.010克
甘油与聚乙二醇(75摩尔)的硬脂酸酯混合物，
由“GATTEFOSSE”公司以商品名
“Gelot 64”销售                    15.000克
具有6摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯核的油
由“GATTEFOSSE”公司以商品名
“Labrafil M2130CS”销售            8.000克
全氢角鲨烯                          10.000克
防腐剂                              适量
聚乙二醇(分子量＝400)               8.000克
乙二胺四乙酸二钠盐                  0.050克
纯化水适量至                        100.000克
每天在患皮肤病的皮肤上或痤疮皮肤上涂这种乳脂1-3次，涂6-12星期。
(I)在水中混合下述配方制备一种油性乳脂：
实施例29的化合物                     0.020克
17-倍他米松戊酸酯                    0.050克
S-羧甲基半胱氨酸                     3.000克
聚氧乙烯硬脂酸酯(40摩尔环氧乙烷)由“ATLAS”
公司以商品名“Myrj52”销售           4.000克
失水山梨糖醇单月硅酸酯，具有20摩尔环
氧乙烷的聚氧乙烯，由“ATLAS”公司以
商品名“Tween 20”销售               1.800克
单硬脂酸甘油酯与二硬脂酸甘油酯的混合物由
“GATTEFOSSE”公司以商品名“Geleol”
销售                                4.200克
丙二醇                              10.000克
丁基羟基苯甲醚                      0.010克
丁基羟基甲苯                        0.020克
鲸蜡基硬脂醇                        6.200克
防腐剂                              适量
全氢角鲨烯                          18.000克
辛酸-癸酸三甘油酯混合物，由“DYNAMIT NOBEL”
公司以商品名“Miglyol 812”销售      4.000克
三乙醇胺(99％(重量))                 2.500克
水适量至                             100.000克
在患皮肤病的皮肤上每天涂这种乳脂2次，涂30天。
(j)在水中制备下述油性乳脂：
乳酸                                 5.000克
实施例33的化合物                     0.020克
聚氧乙烯硬脂酸酯(40摩尔环氧乙烷)，由
“ATLAS”公司以商品名“Myrj 52”销售 4.000克
失水山梨糖醇单月硅酸酯，具有20摩尔环
氧乙烷的聚氧乙烯，由“ATLAS”公司以
商品名“Tween 20”销售               1.800克
单硬脂酸甘油酯与二硬脂酸甘油酯的混合物由
“GATTEFOSSE”公司以商品名
“Geleol”销售                       4.200克
丙二醇                               10.000克
丁基羟基苯甲醛                       0.010克
丁基羟基甲苯                         0.020克
鲸蜡基硬脂醇                         6.200克
防腐剂                               适量
全氢角鲨烯                           18.000克
辛酸-癸酸三甘油酯混合物，由“DYNAMIT NOBEL”
公司以商品名“Miglyol 812”销售      4.000克
水适量至                             100.000克

Claims (39)

1、化合物，该化合物是RXR抑制剂化合物，其特征在于该化合物满足下述通式(I)：
式中：
-R1代表①-CH3基
       ②-CH2OR2基
       ③-CP-R3基
R2与R3具有下述的意义，
-Ar1代表选自下述化学式(a)-(c)基中的一个基：
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10与R11具有下述的意义，-Ar2代表下述化学式(d)基：
Figure C991059290002C3
R12具有下述的意义，
-X代表选自下述化学式(i)-(l)基中的一个基：
Figure C991059290003C1
R14与R15以及Y具有下述的意义，
-R2代表氢原子、具有1-12个碳原子的烷基或CO-R16基
R16具有下述的意义，
-R3代表：
(a)氢原子，
(b)具有1-12个碳原子的烷基，
(c)下述化学式的基：
Figure C991059290003C2
 -R′与R″具有下述的意义，
(d)-OR17基
 R17具有下述的意义，
-R4代表氢原子、聚醚基或OR18基
R18具有下述的意义，
-R5代表氢原子、具有1-12个碳原子的烷基、聚醚基或OR19基
 R19具有下述的意义，
-R6代表叔丁基，
-R7代表具有1-12个碳原子的烷基、聚醚基或OR20基
 R20具有下述的意义，
-R6与R7一起与相邻的芳族环构成6节环，其环任选地被甲基取代和/或任选地被氧原子和/或硫原子隔断，
-R8代表叔丁基、金刚烷基、芳基或芳烷基，
-R9和R10与相邻的芳环一起构成5或6节环，其环任选地被甲基取代和/或任选地被氧或硫原子隔断，
-R11代表氢原子、具有1-9个碳原子的烷基、羟基、烷氧基、聚醚基或OR21基，
R21具有下述的意义，
-R12代表氢原子、羟基、烷氧基、聚醚基或OR22基，
R22具有下述的意义，
-R14与R15相同或不同，代表氢原子或具有1-12个碳原子的烷基，
-Y代表氧原子或CH2基，
-R16代表具有1-12个碳原子的烷基，
-R17代表氢原子、具有1-20个碳原子的直链或支链烷基、链烯基、单或多羟基烷基、芳基、芳烷基，或糖的残基，
-R′与R″相同或不同，代表氢原子、具有1-12个碳原子的烷基、单或多羟基烷基、芳基或氨基酸残基或它们一起构成杂环，
-R18、R19与R20相同或不同，代表氢原子、具有1-12个碳原子的烷基、链烯基、单或多羟基烷基、芳基、芳烷基，或-(CH2)n-R24，
n和R24具有下述的意义，
-R21与R22相同或不同，代表链烯基、单或多羟基烷基、芳基、芳烷基，或-(CH2)n-E24基，
n和R24具有下述的意义，
-R24代表杂环、单羟基烷基、任选地由具有1-12个碳原子的烷基取代的硫醇基、任选地由至少一个具有1-12个碳原子的烷基取代的氨基、-COOR25或-CON(R26)R27基，
R25、R26和R27具有下述的意义，
-R25代表氢原子或具有1-12个碳原子的烷基，
-R26与R27相同或不同，代表氢原子、具有1-12个碳原子的烷基、芳基或它们一起构成杂环，
-n代表2≤n≤9的整数，
其中所述具有1-20个碳原子的直链或支链烷基选自甲基、乙基、叔丁基、丙基、辛基或2-乙基己基；
所述烷氧基选自甲氧基、丙氧基、戊氧基、庚氧基；
所述单羟基烷基相应于有2或3个碳原子的基；
所述多羟基烷基选自2，3-二羟基丙基、2，3，4-三羟基丁基、2，3，4，5-四羟基戊基或季戊四醇残基；
所述芳基选自任选地被下述基团取代的苯基：至少一个卤素原子、具有1-12个碳原子的烷基、羟基、烷氧基、硝基、聚醚基或任选地被乙酰基保护的或被至少一个具有1-12个碳原子的烷基取代的氨基；
所述芳烷基选自任选被下述基团取代的苄基或苯乙基：至少一个卤素原子、具有1-12个碳原子的烷基、羟基、烷氧基、硝基、聚醚基或任选地被乙酰基保护的或被至少一个具有1-12个碳原子的烷基取代的氨基；
所述烯基相应于有2-5碳原子与有一个或多个烯属不饱和键的基；
所述聚醚基选自甲氧基甲基醚基、甲氧基乙氧基甲基醚基或甲基硫代甲基醚基；
所述糖残基选自葡萄糖、半乳糖、甘露糖或糖醛酸残基；
所述氨基酸残基选自由赖氨酸、甘氨酸或天冬氨酸得到的残基；
所述杂环基选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷酮基或哌嗪基，这些基任选地用C1-C6烷基在4位或用单羟基烷基或多羟基烷基取代；
其条件是：
-当Ar1代表化学式(c)基，X代表化学式(i)或(j)基时，则
.R11代表-OR21基或聚醚基，或
.Ar2代表化学式(d)基，且R12代表-OR22基或聚醚基，
-化学式(I)化合物不同于：
R11代表相对于取代基Ar2在邻位的甲氧基甲氧基，而Ar1代表化学式(c)基，X代表化学式(i)基，R12代表氢而R1代表COR3基，其中R3代表-OR17基，R17代表氢，
R12代表相对于取代基Ar1在邻位或对位的甲氧基甲氧基，而Ar1代表化学式(c)基，X代表化学式(i)基，R11代表相对于取代基Ar2在邻位的甲基，R1代表COR3基，其中R3代表-OR17基，R17代表氢，
所述化学式(I)化合物的几何异构体与光学异构体以及它们的盐。
2、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物呈碱金属或碱土金属盐，或锌盐或有机胺盐或无机或有机酸盐。
3、根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于具有1-12个碳原子的烷基选自甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基或己基。
4、根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于单羟基烷基是2-羟基乙基、2-羟基丙基或3-羟基丙基。
5、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于该化合物是下述化合物的其中一种化合物：
-3-(2′-苄氧基-3′，5′-二叔丁基-6-羟基联苯-3-基)丙烯酸，
-3-(3′，5′-二-叔-丁基-6-羟基-2′-戊氧基苯-3-基)丙烯酸，
-3-[3-(3-苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基苯基]丙烯酸，
-3-[3-(3-苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-羟基苯基]丙烯酸，
-3-[3-(3-丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基苯基]丙烯酸，
-3-[3-(3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-甲氧基甲氧基苯基]丙烯酸，
-3-(5′-金刚烷-1-基-4′-甲氧基-2′-甲基-联苯-3-基)丙烯酸，
-3-(5′-金刚烷-1-基-6-羟基-4′-甲氧基-2′-甲基联苯-3-基)丙烯酸，
-3-(5′-金刚烷-1-基-4′-甲氧基-6-甲氧基甲氧基-2′-甲基-联苯-3-基)丙烯酸，
-3-{4-甲氧基-3-[3-(3-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-苯基}丙烯酸，
-3-{4-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-苯基}丙烯酸，
-3-{3-[3-(6-羟基己氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，
-3-{3-[3-(5-羟基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，
-3-{3-[3-(3-羟基丙氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，
-3-[3-(1-苄氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-苯基]丙烯酸，
-3-{3-[3-(5-叔丁氧基羰基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，
-3-{3-[3-(7-羧基庚氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，
-3-{3-[3-(5-羧基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，
-3-{3-[3-(5-氨基甲酰基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，
-3-{3-[3-(7-氨基甲酰基戊氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-4-甲氧基苯基}丙烯酸，
-3-{4-甲氧基-3-[3-(2-甲氧基甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-苯基}丙烯酸，
-3-{4-甲氧基-3-[3-(3-甲氧基甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-苯基}丙烯酸，
-3-{4-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-苯基}丙烯酸，
-3-{4-甲氧基-3-[3-(3-羟基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-苯基}丙烯酸，
-3-{4-氟-3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-苯基}丙烯酸，
-3-{4-羟基-3-[3-(3-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-苯基}丙烯酸，
-3-{4-羟基-3-[3-(4-甲氧基苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-苯基}丙烯酸，
-3-{4-羟基-3-[3-(4-氟代苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-苯基}丙烯酸，
-3-{4-羟基-3-[3-(4-氯代苄氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-苯基}丙烯酸，
-3-{4-羟基-3-(3-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-苯基]丙烯酸，
-3-(3′，5′-二叔丁基-6-羟基-2′-丙氧基联苯-3-基)丙烯酸，
-3-(3′，5′-二叔丁基-6-羟基-2′-丁氧基联苯-3-基)丙烯酸，
-3-(2′-丁氧基-3′，5′-二叔丁基-6-甲氧基-联苯-3-基)丙烯酸，
-3-(3′，5′-二叔丁基-6-甲氧基-2′-丙氧基联苯-3-基)丙烯酸，
-3-{4-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-丙氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-苯基]丙烯酸，
-3-甲基-5-[3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2基)苯基]戊-2，4-二烯酸。
6、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于它们满足下述条件的至少一个条件：
-R1代表-CO-R3基，
-Ar2代表化学式(d)或(e)的基，
-R11代表-O-R21基，
-R7代表-O-R20基。
7、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于它们满足所有的下述条件：
-R1代表-CO-R3基，
-Ar2代表化学式(d)或(e)的基，
-R11代表-O-R21基，
-R7代表-O-R20基。
8、根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物在制备药物中的应用，该药物用于与由分化与增生带来的角质化疾病相关的皮肤疾病的治疗。
9、根据权利要求8的应用，其中所述药物用于治疗寻常痤疮、黑头痤疮、多形痤疮、红斑痤疮、小结节囊肿的痤疮、聚会性痤疮、老年性痤疮、继发性痤疮。
10、根据权利要求8的应用，其中所述药物用于日晒痤疮、药物痤疮或职业性痤疮。
11、根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物在制备药物中的应用，该药物用于治疗鱼鳞癣、鱼鳞病状、毛囊角化病、掌跖皮肤角化病、粘膜白斑病和粘膜白斑病状、皮肤苔癣或粘膜癣。
12、根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物在制备药物中的应用，该药物用于治疗任何皮肤、粘膜或指甲的牛皮癣形式。
13、根据权利要求12的应用，其中所述药物用于牛皮癣风湿症，或皮肤的特异反应性。
14、根据权利要求12的应用，其中所述药物用于湿症或呼吸特异反应性或肥大性龈炎。
15、根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物在制备药物中的应用，该药物用于治疗任何皮的或表皮的增生，它们包括良性或恶性增生，病毒源或不是病毒源的增生。
16、根据权利要求15的应用，其中所述药物用于寻常疣、扁平疣与疣状表皮发育不良。
17、根据权利要求15的应用，其中所述药物用于口腔的或鲜红的乳头状瘤病，由紫外光诱导的增生。
18、根据权利要求15的应用，其中所述药物用于在嗜碱上皮癌和脊髓细胞情况下的增生。
19、根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物在制备药物中的应用，该药物用于治疗多泡状皮肤病和胶原病。
20、根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物在制备药物中的应用，该药物用于治疗眼科疾病。
21、根据权利要求20的应用，其中所述药物用于角膜病。
22、根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物在制备药物中的应用，该药物用于恢复或防止皮肤老化，这种老化是光诱导的或老年性的，或减少光化性的色素沉着和角化病，或任何与老年性的或光化性的老化相关的疾病。
23、根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物在制备药物中的应用，该药物用于预防或治愈由局部或系统皮质类固醇诱发的表皮或皮的萎缩小斑。
24、根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物在制备药物中的应用，该药物用于预防或治疗结疤疾病，预防或恢复萎缩纹，有助于结疤。
25、根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物在制备药物中的应用，该药物用于防止分泌脂质功能的疾病。
26、根据权利要求25的应用，其中所述药物用于痤疮的皮脂溢出过多或单一的皮脂溢出。
27、根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物在制备药物中的应用，该药物用于治疗或预防癌病兆或前期癌病兆。
28、根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物在制备药物中的应用，该药物用于治疗关节炎。
29、根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物在制备药物中的应用，该药物用于治疗皮肤或总体水平上的病毒源疾病。
30、根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物在制备药物中的应用，该药物用于预防或治疗脱发。
31、根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物在制备药物中的应用，该药物用于治疗有免疫成分的皮肤病学或全身性的疾病。
32、根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物在制备药物中的应用，该药物用于治疗心血管系统疾病。
33、根据权利要求32的应用，其中所述药物用于动脉硬化、高血压、非胰岛素依赖性糖尿病以及肥胖。
34、根据权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物在制备药物中的应用，该药物用于治疗由于受到紫外光照射引起的皮肤疾病。
35、药物组合物，其特征在于在药学上可接受的载体中，该组合物含有至少一种如权利要求1-7中任一权利要求所限定的化合物。
36、根据权利要求35所述的组合物，其特征在于根据权利要求1-7中任一权利要求所限定的一种或多种化合物的浓度是，以该组合物总量计为0.001-5％重量。
37、化妆组合物，其特征在于在化妆上可接受的载体中，该组合物含有至少一种如权利要求1-7中任一权利要求所限定的化合物。
38、根据权利要求37所述的组合物，其特征在于根据权利要求1-7中任一权利要求所限定的一种或多种化合物的浓度是，以该组合物总量计为0.001-3％重量。
39、如权利要求37或38中任一权利要求限定的化妆组合物的非治疗疾病的用途，用于身体或头发的卫生保健。
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