PL194066B1 - Aromatyczne związki bicykliczne, ich zastosowanie w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej oraz w kosmetologii oraz kompozycje zawierające te związki - Google Patents

Aromatyczne związki bicykliczne, ich zastosowanie w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej oraz w kosmetologii oraz kompozycje zawierające te związki

Info

Publication number
PL194066B1
PL194066B1 PL332302A PL33230299A PL194066B1 PL 194066 B1 PL194066 B1 PL 194066B1 PL 332302 A PL332302 A PL 332302A PL 33230299 A PL33230299 A PL 33230299A PL 194066 B1 PL194066 B1 PL 194066B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
tetramethyl
tetrahydronaphthalen
acrylic acid
group
phenyl
Prior art date
Application number
PL332302A
Other languages
English (en)
Other versions
PL332302A1 (en
Inventor
Jean-Michel Bernardon
Original Assignee
Galderma Res & Dev
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Res & Dev filed Critical Galderma Res & Dev
Publication of PL332302A1 publication Critical patent/PL332302A1/xx
Publication of PL194066B1 publication Critical patent/PL194066B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/533—Monocarboxylic acid esters having only one carbon-to-carbon double bond
    • C07C69/54—Acrylic acid esters; Methacrylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Aromatyczne zwiazki bicykliczne, antagonisty RXR o ogólnym wzorze 1, w którym: - R 1 oznacza (i) grupe -CO-R 3, przy czym R 3 ma znaczenie podane ponizej, - Ar 1 oznacza grupe wybrana sposród grup o wzorze 2, 3, 4, przy czym R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10 i R 11 maja zna- czenie podane ponizej, - Ar 2 oznacza grupe wybrana sposród grup o wzorze 5, przy czym R 12 ma znaczenia podane pózniej, - X oznacza grupe wybrana sposród grup o wzorze 10, 11 i 13, przy czym R 14, R 15 maja znaczenia podane ponizej, - R 3 oznacza: (a) grupe -O-R 17, przy czym R 17 ma znaczenie podane ponizej, - R 4 oznacza grupe O-R 18, przy czym R 18 ma znaczenie podane ponizej, - R 5 oznacza atom wodoru, grupe C 1-C 12-alkiIowa, - R 6 oznacza grupe tert-butylowa, - R 7 oznacza grupe O-R 20, przy czym R 20 ma znaczenie podane ponizej, - R 8 oznacza grupe tert-butylowa, - R 9 i R 10 razem moga tworzyc z przyleglym pierscie- niem aromatycznym pierscien o 6 czlonach, ewentualnie podstawiony grupami metylowymi, …………………………... PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy związków biaromatycznych jako nowych i użytecznych produktów przemysłowych. Dotyczy również zastosowania tych nowych związków w kompozycjach farmaceutycznych przeznaczonych do użytku w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej lub też w kompozycjach kosmetycznych.
Związki według wynalazku wykazują znaczną aktywność w dziedzinach różnicowania i proliferacji komórek i znajdują zastosowanie szczególnie w leczeniu miejscowym i układowym schorzeń dermatologicznych związanych z zaburzeniami keratynizacji, schorzeń dermatologicznych (lub innych) ze składnikiem zapalnym i/lub immunoalergicznym oraz proliferacji skórnych lub naskórkowych, które są łagodne lub złośliwe. Związki te można poza tym stosować w leczeniu chorób zwyrodnieniowych tkanki łącznej, do zwalczania starzenia skóry, wywołanego przez światło lub upływ czasu i do leczenia zaburzeń bliznowacenia. Związki według wynalazku można też stosować w kompozycjach kosmetycznych do higieny ciała i włosów.
Niniejszy wynalazek dotyczy związków, które mogą być przedstawione przez ogólny wzór 1, w którym:
- R1 oznacza (i) grupę -CO-R3, przy czym R3 ma znaczenie podane poniżej,
-Ar1 oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorze 2, 3, 4, przy czym R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 i R11 mają znaczenie podane poniżej,
-Ar2 oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorze 5, przy czym R12 ma znaczenia podane później,
- X oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorze 10, 11 i 13, przy czym R14, R15 mają znaczenia podane poniżej,
-R3 oznacza:
(a) grupę -O-R17, przy czym R17 ma znaczenie podane poniżej,
-R4 oznacza grupę O-R18, przy czym R18 ma znaczenie podane poniżej,
-R5 oznacza atom wodoru, grupę C1-C12-alkiIową,
-R6 oznacza grupę tert-butylową,
-R7 oznacza grupę O-R20, przy czym R20 ma znaczenie podane poniżej,
-R8 oznacza grupę tert-butylową,
-R9 i R10 razem mogą tworzyć z przyległym pierścieniem aromatycznym pierścień o 6 członach, ewentualnie podstawiony grupami metylowymi,
-R11 oznacza niższą grupę alkilową posiadającą 1-9 atomów węgla, grupę alkoksy, grupę polieterową wybraną spośród grupy metoksymetyloeterowej, metoksyetoksy-metyloeterowej lub metylotiometyloeterowej, lub grupę O-R21, przy czym R21 ma znaczenie podane później,
- R12 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, grupę alkoksy, grupę polieterową wybraną spośród grupy metoksymetyloeterowej, metoksyetoksy-metyloeterowej lub metylotiometyloeterowej,
-R14 i R15 jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru lub niższą grupę C1-C12-alkilową,
- R17 oznacza atom wodoru,
- R18, R19 i R20 jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru lub niższą grupę C1-C12-alkilową, grupę benzylową lub fenetylową ewentualnie podstawione atomem halogenowym, grupę hydroksylową, alkosylową lub polieterową wybraną spośród grupy metoksymetyloeterowej, metoksyetoksymetyloeterowej lub metylotiometyloeterowej,
- R21 oznacza grupę monohydroksyalkilową, lub grupę benzylową lub fenetylową ewentualnie podstawione atomem halogenowym, grupę hydroksylową, alkoksylową lub polieterową wybraną spośród grupy metoksymetyloeterowej, metoksyetoksy-metyloeterowej lub metylotiometyloeterowej, lub -(CH2)n-R24, przy czym n i R24 mają znaczenia podane poniżej,
-R24 oznacza pierścień heterocykliczny wybrany z grupy składającej się z grupy piperydynowej i morfolinowej, grupę-COOR25 lub grupę -CON(R26)R27, przy czym R25, R26 iR27 mają znaczenia podane poniżej,
-R25 oznacza atom wodoru lub niższą grupę C1-C12-alkilową,
-R26 iR27 jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru,
- n oznacza liczbę całkowitą, taką że 2 < n < 9, pod warunkiem, że:
PL 194 066 B1
- gdy Ar1 oznacza grupę o wzorze 4 i X oznacza grupę o wzorze 10 lub 11, to wtedy • R11 oznacza grupę -OR21 lub grupę polieterową wybraną spośród grupy metoksymetyloeterowej, metoksyetoksy-metyloeterowej lub metylotiometyloeterowej, lub •Ar2 oznacza grupę o wzorze 5 z R12 oznaczającym grupę polieterową wybraną spośród grupy metoksymetyloeterowej, metoksyetoksy-metyloeterowej lub metylotiometyloeterowej,
- a związki o wzorze 1 różnią się od związków o wzorze 1, w których:
R11 oznacza grupę metoksymetoksy w pozycji orto w stosunku do podstawnika Ar2, gdy Ar2 oznacza grupę o wzorze 4, X oznacza grupę o wzorze 10, R12 oznacza atom wodoru i R1 oznacza grupę COR3 z R3 oznaczającym grupę -OR17 i R17 oznacza atom wodoru,
R12 oznacza grupę metoksymetoksy w pozycji orto lub para w stosunku do podstawnika Ar1, gdy Ar1 oznacza grupę o wzorze 4, X oznacza grupę o wzorze 10, R11 oznacza grupę metylową w pozycji orto w stosunku do Ar2, R1 oznacza grupę COR3 z R3 oznaczającym grupę -OR17 i R17 oznacza atom wodoru.
Wynalazek obejmuje również sole związków o wzorze 1, gdy R1 oznacza grupę kwasu karboksylowego oraz izomery geometryczne i optyczne wymienionych związków o wzorze 1.
Gdy związki według wynalazku występują w postaci soli, chodzi korzystnie o sole metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, albo też cynku lub aminy organicznej.
Według niniejszego wynalazku przez niższą grupę alkilową rozumie się grupę, mającą korzystnie 1-12, a lepiej 1-9 atomów węgla, korzystnie grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, tert-butylową, pentylową, heksylową, heptylową, nonylową, decylową i dodecylową.
Przez grupę alkilową prostołańcuchową lub rozgałęzioną, mającą 1-20 atomów węgla, rozumie się zwłaszcza grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, tert-butylową, oktylową i 2-etyloheksylową.
Przez grupę alkoksy, rozumie się grupę, mającą korzystnie 1-9 atomów węgla, zwłaszcza grupę metoksy, propyloksy, pentyloksy, heptyloksy.
Przez grupę monohydroksyalkilową powinno się rozumieć grupę, zawierającą 1-6 atomów węgla i 1-5 grup hydroksyalkilowych.
Spośród grup monohydroksyalkilowych zaleca się grupę, zawierającą 2 lub 3 atomy węgla, zwłaszcza grupę 2-hydroksyetylową, 2-hydroksypropylową lub 3-hydroksypropylową.
Przez grupę polieterową rozumie się grupę, mającą 1-6 atomów węgla i 1-3 atomów tlenu albo siarki, taką jak grupa metoksymetyloeterowa, metoksyetoksymetyloeterowa lub metylotiometyloeterowa.
Spośród grup heterocyklicznych zaleca się grupę piperydynową, morfolinową.
Spośród związków o podanym wzorze 1, wchodzących w zakres niniejszego wynalazku, można wymienić następujące:
- kwas 3-(3',5'-di-tert-butylo-2'-metoksybifenyl-3-ilo)akrylowy,
- kwas 3-(2'-benzyloksy-3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksybifenyl-3-ilo)akrylowy,
- kwas 3-(3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksy-2'-pentyloksybifenyl-3-ilo)akrylowy,
- kwas 3-(3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksy-2'-metoksybifenyl-3-ilo)akrylowy,
- kwas 3-[3-(3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksymetoksyfenylo]akrylowy,
- kwas 3-[3-(3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-hydroksyfenylo]akrylowy,
- kwas [4-metoksymetoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]acetylenokarboksylowy,
- kwas 3-[3-(3-propyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksymetoksyfenylo]akrylowy,
- kwas 3-[3-(3-pentyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksymetoksyfenylo]akrylowy,
- kwas 3-(5'-adamantan-1-ylo-4'-metoksy-2'-metylobifenyl-3-ilo)akrylowy,
- kwas 3-(5'-adamantan-1-ylo-6-hydroksy-4'-metoksy-2'-metylobifenyl-3-ilo)akrylowy,
- kwas 3-(5'-adamantan-1-ylo-4'-metoksy-6-metoksymetoksy-2'-metylobifenyl-3-ilo)akrylowy,
- kwas 3-{4-metoksy-3-[3-(3-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy,
- kwas 3-{4-metoksy-3-[3-(4-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy,
- kwas 3-{3-[3-(6-hydroksyheksyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy,
PL 194 066 B1
- kwas 3-{3-[3-(7-hydroksyheptyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy,
- kwas 3-{3-[3-(5-hydroksypentyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy,
- kwas 3-{3-[3-(3-hydroksypropyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy,
- kwas 3-[3-(1-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]akrylowy,
- kwas 3-(3'-adamantan-1-ylo-4'-hydroksybifenyl-3-ilo)akrylowy,
- kwas 5-[4-metoksy-3-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]-3-metylopenta-2,4-dienowy,
- kwas 5-[4-metoksymetoksy-3-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]-3-metylopenta-2,4-dienowy,
- kwas 5-[4-hydroksy-3-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]-3-metylopenta-2,4-dienowy,
- kwas 3-{3-[3-(5-tert-butoksykarbonylopentyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy,
- kwas 3-{3-[3-(7-tert-butoksykarbonyloheptyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy,
- kwas 3-{3-[3-(7-karboksyheptyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy,
- kwas 3-{3-[3-(5-karboksypentyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy,
- kwas 3-{3-[3-(5-karbamoilopentyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy,
- kwas 3-{3-[3-(7-karbamoiloheptyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy,
- kwas 3-{4-metoksy-3-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(2-morfolin-4-yloetoksy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akryIowy,
- kwas 3-{4-metoksy-3-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(2-piperydyn-1-yloetoksy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy,
- kwas 3-{4-metoksy-3-[3-(2-metoksymetoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy,
- kwas 3-{4-metoksy-3-[3-(3-metoksymetoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy,
- kwas 3-{4-metoksy-3-[3-(4-metoksymetoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy,
- kwas 3-{4-metoksy-3-[3-(3-hydroksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy,
- kwas 3-[4-fluoro-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]akrylowy,
- kwas 3-{4-hydroksy-3-[3-(3-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy,
- kwas 3-{4-hydroksy-3-[3-(4-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy,
- kwas 3-{4-hydroksy-3-[3-(4-fluorobenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy,
- kwas 3-{4-hydroksy-3-[3-(4-chlorobenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy,
- kwas 3-[4-hydroksy-3-(3-metoksymetoksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]akrylowy,
- kwas 3-(3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksy-2'-propyloksybifenyl-3-ilo)akrylowy,
- kwas 3-(3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksy-2'-butyloksybifenyl-3-ilo)akrylowy,
- kwas 3-(2'-butoksy-3',5'-di-tert-butylo-6-metoksybifenyl-3-ilo)akrylowy,
- kwas 3-(3',5'-di-tert-butylo-6-metoksy-2'-propoksybifenyl-3-ilo)akrylowy,
- kwas 3-[4-hydroksy-3-(5,5,8,8-tetrametylo-4-propoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]akrylowy,
PL 194 066 B1
- kwas 3-[3-(3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksyfenylo]akrylowy,
- 3-[3-(3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksyfenylo]akrylan etylu,
- kwas 3-metylo-5-[3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]penta-2,4-dienowy,
-3-[3-(3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksyfenylo]prop-2-en-1-ol,
- 3-[3-(3-benzyloksy-5,5,8,8-tetramętyło-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksyfenylo]propenal,
- N-etylo-3-[3-(3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksyfenylo]akrylamid,
- 3-[3-(3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksyfenylo]-1-morfolin-4-ylopropenon,
- N-(4-hydroksyfenylo)-3-[3-(3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksyfenylo]akrylamid,
- kwas 5-(5'-adamantan-1-ylo-4'-metoksy-2'-metylobifenyl-3-ilo)-3-metylopenta-2,4-dienowy,
- kwas 5-[4-metoksymetoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]-3-metylopenta-2,4-dienowy,
- kwas 5-[4-hydroksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]-3-metylopenta-2,4-dienowy,
- kwas 4-[3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]penta-2,4-dienowy,
- kwas 5-(3',5'-di-tert-butylo-2'-metoksybifenyl-3-ilo)-3-metylopenta-2,4-dienowy,
- kwas 5-(3',5'-di-tert-butylo-2'-propoksybifenyl-3-ilo)-3-metylopenta-2,4-dienowy,
- kwas 5-(2'-butoksy-3',5'-di-tert-butylobifenyl-3-ilo)-3-metylopenta-2,4-dienowy,
- kwas 5-(2'-butoksy-3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksybifenyl-3-ilo)-3-metylopenta-2,4-dienowy,
- kwas 5-(3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksy-2'-propoksybifenyl-3-ilo)-3-metylopenta-2,4-dienowy,
- kwas 5-(3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksy-2'-metoksybifenyl-3-ilo)-3-metylopenta-2,4-dienowy,
- kwas 3-[4-hydroksy-3-(5,5,8,8-tetrametylo-4-propoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]akrylowy.
Według niniejszego wynalazku bardziej korzystnie zalecanymi związkami o wzorze 1 są te, w których co najmniej jeden, a najkorzystniej wszystkie następujące warunki są spełnione:
- R1 oznacza grupę -CO-R3,
- Ar2 oznacza grupy o wzorach 5,
- R11 oznacza grupę -O-R21,
- R7 oznacza grupę -O-R20.
Sposoby wytwarzania związków o wzorze 1, w szczególności według schematu reakcji, podano na fig. 1.
Związki o wzorze 1a można otrzymać (fig. 1) z pochodnych aldehydowych lub ketonowych (5) zgodnie z reakcją typu Hornera z pochodną litową lub sodową fosfonianu (7). Związki karbonylowe (5) można otrzymać:
- albo przez reakcję sprzęgania między kwasem borowym (3) i pochodną chlorowcową (4). Reakcja ta zachodzi w obecności katalizatora palladowego, np. tetrakis(trifenylofosfino)-palladu zgodnie z warunkami opisanymi przez N. Miyamurę i in. Synthetic Communications (1981) 11(7), 513-519. Pochodną kwasu borowego (3) można otrzymać np. z pochodnej chlorowcowej (1) przez przekształcenie w litową (2), potem reakcję z trimetyloboranem i hydrolizę.
- albo przez reakcję sprzęgania między pochodną cynkową (8) i pochodną estrowo-chlorowcową (9) w obecności katalizatora np. pochodnej palladu lub niklu (NiCl2 dppe), potem przekształcenie grupy estrowej (10) w alkohol (11) i utlenienie do aldehydu (5).
Związki o wzorze 1b można otrzymać (fig. 1) z pochodnej acetylenowej (6) przez reakcję z n-butylolitem, potem karboksylowanie w obecności CO2.
Związki acetylenowe (6) można otrzymać albo:
- z pochodnych aldehydowych (5) (gdy R3 oznacza atom wodoru), przez reakcję z tetrabromkiem węgla i trifenylofosfiną, otrzymując pochodną 2',2'-dibromostyrenu, którą przekształca się w pochodną acetylenową za pomocą zasady nienukleofilowej, takiej jak n-butylolit w aprotycznym rozpuszczalniku, jak tetrahydrofuran,
PL 194 066 B1
- z pochodnych ketonowych (5) (gdy R3 oznacza niższy alkil) przez ciąg reakcji, obejmujących traktowanie zasadą, jak diizopropyloamidek litu, potem chlorkiem dialkilofosforanu i ponownie diizopropyloamidkiem litu.
GdyR1 oznacza grupę -COOH, związki są wytwarzane:
- albo zabezpieczając R1 grupą zabezpieczającą typu alkilu, allilu lub tert-butylu.
Przejście do wolnej postaci można przeprowadzić:
- w wypadku alkilowej grupy zabezpieczającej za pomocą wodorotlenku sodu lub wodorotlenku litu w alkoholowym rozpuszczalniku, jak metanol lub w THF,
- w wypadku allilowej grupy zabezpieczającej za pomocą katalizatora, jak pewne kompleksy metali przejściowych w obecności drugorzędowej aminy, jak morfolina,
-w wypadku grupy zabezpieczającej typu tert-butylu za pomocą jodku trimetylosilanu.
GdyR1 oznacza grupę alkoholową, związki można otrzymać:
- z odpowiednich pochodnych aldehydowych przez działanie alkalicznego wodorku, takiego jak borowodorek sodu, w rozpuszczalniku alkoholowym (np. metanolu),
- z pochodnych kwasowych przez redukcję podwójnym wodorkiem litowo-glinowym.
GdyR1 oznacza grupę aldehydową, związki można otrzymać z pochodnych alkoholowych przez utlenienie w obecności tlenku manganu, dichromianu pirydyniowego lub reagentu Swerna.
Gdy R1 oznacza grupę amidową, związki można otrzymać z odpowiednich pochodnych karboksylowych przez reakcję z aminami alifatycznymi, aromatycznymi, heterocyklicznymi lub za pośrednictwem chlorku kwasowego albo w obecności dicykloheksylokarbodiimidu lub karbonylodiimidazolu.
Niektóre z tych związków wiążą się z receptorami RXR, przy czym jedne posiadają aktywność agonistyczną, zaś inne aktywność antagonistyczną. Związki zalecane mają aktywność antagonistyczną.
Właściwości wiązania i transaktywacji jako agonisty receptorów RXR można oznaczyć metodami znanymi w technice, jak np.: Levin i in., Nature 1992, 355, 359-61; Allenby i in., Proc. Natl. Acad. Sci., 1993, 90, 30-4.
Aktywność agonistyczną RXR-ów można też określić testem, który opisano we francuskim zgłoszeniu patentowym nr 95-07301 złożonym 19 czerwca 1995 przez zgłaszającego. Ten test obejmuje następujące etapy: (i) na część skóry ssaka nakłada się miejscowo dostateczną ilość związku, który jest aktywnym ligandem co najmniej jednego receptora nadrodziny receptorów jądrowych steroidowotarczycowych, innego niż ligand specyficzny receptorów RXR i który może ulegać heterodimeryzacji z RXR-ami, takiego jak cząsteczka agonistyczna RAR, (ii) podaje się układowo lub miejscowo na tę samą część skóry ssaka przed, w czasie lub po etapie (i) cząsteczkę zdolną do wykazywania aktywności agonistycznej RXR, (iii) ocenia się odpowiedź na tak potraktowanej części skóry ssaka. Tak więc odpowiedź na nałożenie miejscowe na ucho ssaka cząsteczki agonistycznej RAR, która odpowiada zwiększeniu grubości tego ucha, można zwiększyć przez podanie układowo lub miejscowo cząsteczki agonistycznej receptorów RXR.
Aktywność antagonistyczną wobec RXRa można ocenić w teście transaktywacji przez określenie dawki (IC50), która hamuje 50% aktywności transaktywacyjnej agonisty selektywnego RXRα: kwasu 6-[1-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)cyklopropylo]nikotynowego (CD 3127) zgodnie z następującym protokołem:
Komórki Hela są kotransfekowane wektorem ekspresji kodującym dla RXRα (p565-RXRα) i plazmidem reporterowym, zawierającym element odpowiedzi 1/2 CRBP II klonowany powyżej promotora heterologicznego kinazy tymidynowej i genu reporterowego acetylotransferazy chloramfenikolowej (CAT). Osiemnaście godzin po kotransfekcji komórki potraktowano CD 3127 o ustalonym stężeniu i rosnącymi stężeniami cząsteczki ocenianej. Po dwudziestu czterech godzinach traktowania przeprowadzono oznaczenie aktywności CAT przez test ELISA. Stosowane stałe stężenie CD 3127 wynosi10-8M i odpowiada jego EC50.
A więc przedmiotem niniejszego wynalazku są również, jako leki, związki o wzorze 1, jaki określono wyżej.
Związki według wynalazku nadają się szczególnie dobrze do następujących dziedzin leczenia:
1) do leczenia schorzeń dermatologicznych związanych z zaburzeniami keratynizacji, odnoszącymi się do różnicowania i proliferacji, zwłaszcza do leczenia trądzika pospolitego, zaskórnikowego, wielopostaciowego, różowatego, trądzików guzkowo-torbielkowatych, skupionych, starczych, trądzików wtórnych, takich jak trądzik słoneczny, lekowy lub zawodowy,
PL 194 066 B1
2) do leczenia innych typów zaburzeń keratynizacji, zwłaszcza rybiej łuski, stanów podobnych do rybiej łuski, choroby Darriera, rogowacenia dłoniowo-podeszwowego, rogowacenia białego i stanów podobnych do rogowacenia białego, liszaju skóry lub śluzówek (jamy ustnej),
3) do leczenia innych schorzeń dermatologicznych, związanych z zaburzeniami keratynizacji ze składnikiem zapalnym i/lub immunoalergicznym, zwłaszcza wszystkich postaci łuszczycy, a więc skóry, śluzówek lub paznokci, a nawet reumatyzmu łuszczycowego, lub też atopii skórnej, takiej jak egzema, lub atopii oddechowej, albo też przerostu dziąseł; związki mogą być też używane w pewnych schorzeniach zapalnych, nie stanowiących zaburzeń keratynizacji,
4) do leczenia wszystkich proliferacji skóry i naskórka, łagodnych i złośliwych, które są pochodzenia wirusowego lub niewirusowego, takich jak brodawki zwykłe, brodawki płaskie i dysplazja naskórka podobna do brodawek, brodawczakowatości jamy ustnej lub znacznie nasilonej, oraz proliferacji, które mogą być wywołane promieniami UV, zwłaszcza w wypadku nabłoniaka podstawno- i kolczystokomórkowego,
5) do leczenia innych zaburzeń dermatologicznych, jak dermatozy pęcherzowe i kolagenozy,
6) do naprawiania lub zwalczania starzenia skóry, które jest wywołane światłem lub upływem czasu, albo do zmniejszania pigmentacji i rogowacenia związanego z promieniowaniem, lub wszelkich patologii związanych ze starzeniem pod wpływem czasu lub promieniowania,
7) do zapobiegania lub leczenia oznak zaniku naskórka i/lub skóry, wywołanych przez kortykosteroidy miejscowe albo układowe, lub każdej innej postaci zaniku skóry,
8) do zapobiegania lub leczenia zaburzeń bliznowacenia lub do zapobiegania albo naprawiania rozstępów, albo do wspomagania bliznowacenia,
9) do zwalczania zaburzeń wydzielania łoju, takich jak nadmierny łojotok trądzikowy lub łojotok zwykły,
10) w leczeniu lub zapobieganiu stanom rakowym lub przedrakowym,
11) w leczeniu schorzeń zapalnych, takich jak zapalenie stawu,
12) w zapobieganiu lub leczeniu wyłysienia,
13) w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego, takich jak arterioskleroza, nadciśnienie, cukrzyca niezależna od insuliny, oraz otyłości,
14) w leczeniu zaburzeń skórnych związanych z wystawieniem na promienie UV.
W dziedzinach terapeutycznych wymienionych wyżej związki według wynalazku można korzystnie stosować w połączeniu z innymi związkami o aktywności typu retinoidu, z witaminami D lub ich pochodnymi, z kortykosteroidami, z substancjami działającymi przeciw wolnym rodnikom, α-hydroksylub α-ketokwasami albo ich pochodnymi, lub też z blokerami kanałów jonowych. Przez witaminy D lub ich pochodne rozumie się np. pochodne witaminy D2 lub D3, a w szczególności 1,25-dihydroksywitaminę D3. Przez substancje działające przeciw wolnym rodnikom rozumie się np. α-tokoferol, dysmutazę nadtlenkową, ubichinol lub pewne chelatanty metali. Przez α-hydroksy- lub α-ketokwasy albo ich pochodne rozumie się np. kwas mlekowy, jabłkowy, cytrynowy, glikolowy, migdałowy, winowy, glicerynowy lub askorbinowy albo ich sole, amidy lub estry. Na koniec przez blokery kanałów jonowych rozumie się np. minoksydyl (2,4-diamino-6 piperydynopirymidyno-3-tlenek) i jego pochodne.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są również kompozycje lecznicze, zawierające co najmniej jeden związek o wzorze 1, taki jak określono wyżej.
Toteż przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowa kompozycja farmaceutyczna, przeznaczona zwłaszcza do leczenia wzmiankowanych wyżej chorób, i która charakteryzuje się tym, że zawiera, na podłożu dopuszczalnym farmaceutycznie i zgodnym ze sposobem podawania, dobranym dla tej kompozycji,co najmniejjeden związekowzorze1.
Podawanie związków według wynalazku można prowadzić dojelitowo, pozajelitowo, miejscowo.
Do podawania dojelitowego leki mogą występować w postaci tabletek, kapsułek żelatynowych, drażetek, syropów, zawiesin, roztworów, proszków, granulek, emulsji, mikrokulek lub nanokulek albo pęcherzyków lipidowych lub polimerowych, umożliwiających kontrolowane uwalnianie. Do podawania pozajelitowego kompozycje mogą występować w postaci roztworów lub zawiesin do wlewów lub do wstrzyknięć.
Związki według wynalazku podaje się generalnie w dawce dziennej, wynoszącej od około 0,01mg/kg do 100 mg/kg ciężaru ciała, pobieranej w 1-3 porcjach.
Kompozycje farmaceutyczne na bazie związków według wynalazku do podawania miejscowego są szczególniej przeznaczone do leczenia skóry i śluzówek, mogą więc występować w postaci maści, kremów, mleczek, pomad, pudrów, nasączonych tamponów, roztworów, żeli, sprayów, lotionów lub
PL 194 066 B1 zawiesin. Mogą występować też w postaci mikrokulek lubnanokulek albo pęcherzyków lipidowych lub polimerowych, albo plastrów polimerowych i hydrożeli, umożliwiających kontrolowane uwalnianie. Kompozycje do podawania miejscowego mogą ponadto występować albo w postaci bezwodnej, albo w postaci uwodnionej w zależności od wskazań klinicznych.
Kompozycje do podawania miejscowego zawierają związek o wzorze 1, jaki określono wyżej, w stężeniu wynoszącym 0,001-5% wagowych w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.
Związki o wzorze 1 według wynalazku znajdują również zastosowanie w dziedzinie kosmetyki, w szczególności w higienie ciała i włosów, a zwłaszcza do traktowania skóry ze skłonnością do trądziku, w celu odrostu włosów, przeciw wypadaniu, do zwalczania tłustego wyglądu skóry lub włosów, w ochronie przed szkodliwymi skutkami słońca lub do traktowania skóry fizjologicznie suchej, w celu zapobiegania i/lub zwalczania starzenia wywołanego światłem lub upływem czasu.
W dziedzinie kosmetyki związki według wynalazku można poza tym korzystnie stosować w połączeniu z innymi związkami o aktywności typu retinoidów, z witaminami D lub ich pochodnymi, z kortykosteroidami, z substancjami przeciwdziałającymi wolnym rodnikom, α-hydroksy- lub α-ketokwasami albo ich pochodnymi, lub też z blokerami kanałów jonowych, przy czym wszystkie te produkty są takie jak określono poprzednio.
Niniejszy wynalazek odnosi się również do kompozycji kosmetycznej, charakteryzującej się tym, że zawiera, na podłożu dopuszczalnym kosmetycznie i odpowiednim do stosowania miejscowego, związek o wzorze 1 jak określono wyżej przy czym ta kompozycja może zwłaszcza występować w postaci kremu, mleczka, lotionu, żelu, mikrokulek lub nanokulek albo pęcherzyków lipidowych lub polimerowych, mydła albo szamponu.
Stężenie związku o wzorze 1w kompozycjach kosmetycznych według wynalazku wynosi 0,001-3% wagowych w stosunku do całości kompozycji.
Kompozycje lecznicze i kosmetyczne według wynalazku mogą ponadto zawierać dodatki obojętne lub nawet aktywne farmakodynamicznie lub kosmetycznie, albo połączenia tych dodatków, a zwłaszcza: środki zwilżające; środki odbarwiające, takie jak hydrochinon, kwas azelainowy, kwas kawowy lub kwas kojowy; zmiękczacze; środki uwadniające jak glicerol, PEG 400, tiamorfolinon ijego pochodne lub też mocznik; środki przeciwłojotokowe i przeciwtrądzikowe, takie jak S-karboksymetylocysteina, S-benzylocysteamina, ich sole lub ich pochodne, albo nadtlenek benzoilu; antybiotyki jak erytromycyna i jejestry, neomycyna, klindamycyna i jej estry, tetracykliny; środki przeciwgrzybowe jak ketokonazol lub 4,5-polimetyleno-3-izotiazolidony; środki sprzyjające odrostowi włosów jak minoksydyl (2,4-diamino-6-piperydynopirymidyno-3-tlenek) i jego pochodne, diazoksyd (7-chloro-3-metylo-1,2,4-benzotiadiazyno-1,1-ditlenek) i fenytoina (5,5-difenyloimidazolino-2,4-dion); niesteroidowe środki przeciwzapalne; karotenoidy, a zwłaszcza β-karoten; środki przeciwłuszczycowe jak antralina i jej pochodne; i na koniec kwasy ejkoza-5,8,11,14-tetrainowei ejkoza-5,8,11-triinowe, ich estry i amidy.
Kompozycje według wynalazku mogą również zawierać środki polepszające smak, konserwanty jak estry kwasu p-hydroksybenzoesowego, stabilizatory, regulatory wilgotności, regulatory pH, modyfikatory ciśnienia osmotycznego, emulgatory, filtry UV-A i UV-B, przeciwutleniacze jak α-tokoferol, butylohydroksyanizol lub butylohydroksytoluen.
Obecnie zostanie podanych kilka przykładów otrzymywania aktywnych związków o wzorze 1 według wynalazku, dlaobjaśnienia i bez żadnegocharakteru ograniczającego, jak również różne konkretne preparaty na osnowie tych związków.
A. Przykłady związków
Przykład I. Kwas 3-(3',5'-di-tert-butylo-2'-metoksybifenyl-3-ilo)akrylowy
a)2-Bromo-4,6-di-tert-butyloanizol
Do kolby wprowadzono w strumieniu azotu 6 g (21 mmoli) 2-bromo-4,6-di-tert-butylofenolu i 60ml DMF. Dodano małymi porcjami 694 mg (29 mmoli) wodorku sodu (80% w oleju) i mieszano do ustania wydzielania gazów. Następnie dodano 1,45 ml (23,2 mmola) jodometanu w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Środowisko reakcyjne wlano do wody z lodem, ekstrahowano octanem etylu, dekantowano fazę organiczną, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując heptanem. Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 6,1 g (98%) oczekiwanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.
NMR 1H(d, CDCl3): 1,3 (s, 9H); 1,4 (s, 9H); 3,9 (s, 3H); 7,3 (d, J= 2,3 Hz, 1H); 7,4 (d, J= 2,3 Hz, 1H).
PL 194 066 B1
b) Kwas 2-metoksy-3,5-di-tert-butylofenyloborowy
Do kolby trójszyjnej wprowadzono w strumieniu azotu 6 g (20,1 mmola) 2-bromo-4,6-di-tert-butyloanizolu i 50 ml THF. W temperaturze -78°C wkroplono 9,7 ml (24,1 mmola) n-butylolitu (2,5M w heksanie) i mieszano 15 minut. W tej samej temperaturze dodano 7 ml (30,1 mmola) triizopropyloboranu i mieszano przez 2 godziny. W temperaturze -50°C dodano 20 ml kwasu chlorowodorowego (1N) i pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej. Środowisko reakcyjne ekstrahowano eterem etylowym, fazę organiczną zdekantowano, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymane ciało stałe roztarto z heptanem, odsączono i wysuszono. Uzyskano 4 g (75%) oczekiwanego kwasu borowego, który używano jako taki w dalszym ciągu syntezy.
NMR 1H (d, CDCl3): 1,3 (s, 9H); 1,4 (s, 9H); 3,8 (s, 3H); 6,0 (s, 2H); 7,5 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,7 (d, J =2,5 Hz, 1H).
c) Kwas 3-(3',5'-di-tert-butylo-2'-metoksybifenyl-3-ilo)akrylowy
Do kolby trójszyjnej wprowadzono w strumieniu azotu 2,2 g (8,3 mmola) kwasu 2-metoksy-3,5-di-tert-butylofenyloborowego, 942 mg (4,15 mmola) kwasu 3-bromocynamonowego i 70 ml DME. Wkroplono 11,4 ml wodnego roztworu węglanu potasu (2M) i odgazowano środowisko reakcyjne. Następnie dodano 144 mg (0,12 mmola) tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 20 godzin. Do środowiska reakcyjnego dodano wodę, octan etylu i zakwaszono do pH 1 kwasem chlorowodorowym. Fazę organiczną zdekantowano, przemyto wodą, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną heptanu i octanu etylu (75-25). Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 990 mg (66%) kwasu 3-(3',5'-di-tert-butylo-2'-metoksybifenyl-3-ilo)akrylowego o temperaturze topnienia 182-3°C.
NMR 1H (d, DMSO): 1,1 (s, 9H); 1,2 (s, 9H); 3,0 (s, 3H); 6,4 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,0 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 7,1 (d, J =2,3 Hz, 1H); 7,3-7,6 (m, 5H).
P r zyk ł a d II. Kwas 3-(2'-benzyloksy-3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksybifenyl-3 ilo)akrylowy
a) 3-Bromo-4-hydroksybenzaldehyd
Do kolby trójszyjnej o pojemności 500 ml wprowadzono w atmosferze azotu 15 g (123 mmole)
4-hydroksybenzaldehydu, 687 mg (12,3 mmola) pyłu żelaza, 200 ml dichlorometanu i 10 ml THF. Ochłodzono do temperatury 0°C, wkroplono 19,6 g (123 mmole) bromu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano nasycony roztwór tiosiarczanu sodu, odparowano dichlorometan, ekstrahowano octanem etylu, zdekantowano fazę organiczną, przemyto wodą do obojętnego pH, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalniki. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, stosując układ eluujący złożony z 80% heptanu i 20% dichlorometanu. Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 9,7 g (39%) włóknistego białego proszku o temperaturze topnienia 121-124°C.
b) 3-Bromo-4-metoksymetoksybenzaldehyd
Do kolby o pojemności 250 ml wprowadzono w atmosferze azotu 9 g (44,7 mmola) 3-bromo-4-hydroksybenzaldehydu, 30 ml THF i 30 ml DMF. Dodano małymi porcjami 1,48 g (49,2 mmola) 80% wodorku sodu, mieszano 30 minut w temperaturze pokojowej i wkroplono 4,32g (52,7 mmola) chlorku metoksymetylu. Następnie środowisko reakcyjne mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, zakwaszono 1N kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu. Zdekantowano fazę organiczną, przemyto wodą do obojętnego pH, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalniki. Odebrano 11,5 g (100%) oleju barwy pomarańczowej.
c) 3-(3-Bromo-4-metoksymetoksyfenylo)akrylanetylu
Do kolby trójszyjnej wprowadzono w atmosferze azotu 12 g (53 mmole) trietylofosfonooctanu i 50 ml THF. Dodano małymi porcjami 2,45 g (81,6 mmola) wodorku sodu (80% w oleju) i mieszano do ustania wydzielania gazów. Następnie dodano roztwór 10 g (40,8 mmola) 3-bromo-4-metoksymetoksybenzaldehydu w 50 ml THF i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Środowisko reakcyjne wlano do wody, zakwaszono kwasem chlorowodorowym, ekstrahowano octanem etylu, zdekantowano fazę organiczną, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną heptanu i octanu etylu (90-10). Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 9,6 g (74%) 3-(3-bromo-4-metoksymetoksyfenylo)akrylanu etylu o temperaturze topnienia 63-65°C.
PL 194 066 B1
d) 2-Benzyloksy-3,5-di-tert-butylobromobenzen
Analogicznie jak w przykładzie I(a), przez reakcję 6 g (21 mmoli) 2-bromo-4,6-di-tert-butylofenolu z 2,8 ml (23,2 mmola) bromku benzylu otrzymano 7,4 g (94%) oczekiwanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.
NMR 1H (d, CDCl3): 1,3 (s, 9H); 1,4 (s, 9H); 5,1 (s, 2H); 7,25-7,45 (m, 5H); 7,55-7,6 (m, 2H).
e) Kwas 2-benzyloksy-3,5-di-tert-butylofenyloborowy
Analogicznie jak w przykładzie I(b), przez reakcję 7,2 g (19,3 mmola) 2-benzyloksy-3,5-di-tert-butylobromobenzenu z 6,7 ml (29 mmoli) triizopropyloboranu otrzymano 4,29 g (65%) oczekiwanego kwasu borowego.
NMR 1H (d, CDCl3): 1,35 (s, 9H); 1,45 (s, 9H); 5,1 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,3-7,55 (m, 6H); 7,7 (d, J = 2,5 Hz, 1H).
f) 3-(2'-Benzyloksy-3',5'-di-tert-butylo-6-metoksymetoksybifenyl-3-ilo)akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie I(c), przez reakcję 3,24 g (9,53 mmola) kwasu 2-benzyloksy-3,5-di-tert-butylofenyloborowego z 2 g (6,35 mmola) 3-(3-bromo-4-metoksymetoksyfenylo)akrylanu etylu otrzymano 2,4 g (71%) oczekiwanego estru etylowego.
NMR 1H (d, CDCl3): 1,1 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,35 (s, 9H); 1,45 (s, 9H); 3,5 (s, 3H); 4,25 (q, J = 7 Hz, 2H); 4,5 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,3 (d, J = 16 Hz, 1H); 6,9-7,0 (m, 2H); 7,15-7,25 (m, 5H); 7,4-7,5 (m, 2H); 7,67,7 (m, 2H).
g) 3-(2'-Benzyloksy-3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksybifenyl-3-ilo)akrylan etylu
Wprowadzono do kolby 2,14 g (4 mmole) powyższego estru etylowego, 10 ml THF i 10 ml etanolu. Dodano 1 ml stężonego kwasu siarkowego i mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin. Środowisko reakcyjne wlano do wody, ekstrahowano octanem etylu, zdekantowano fazę organiczną, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość roztarto z heptanem, odsączono i wysuszono. Odebrano 1,93 g (100%) oczekiwanego produktu.
NMR 1H (d, CDCl3): 1,3 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,35 (s, 9H); 1,45 (s, 9H); 4,25 (q, J = 7 Hz, 2H); 4,5-4,7 (m, 2H); 6,4 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,0 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,0-7,1 (m, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,3-7,4 (m, 3H); 7,45-7,50 (m, 2H); 7,6 (s, 1H); 7,7 (d, J = 6 Hz, 1H).
h) Kwas 3-(2'-benzyloksy-3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksybifenyl-3-ilo)akrylowy
Wprowadzono do kolby 1,93 g (4 mmole) 3-(2'-benzyloksy-3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksybifenyl-3-ilo)akrylanu etylu, 20 ml THF, 2 ml metanolu i 4 ml roztworu wodorotlenku sodu (10N). Ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 12 godzin, wlano środowisko reakcyjne do wody, zakwaszono do pH 1 kwasem chlorowodorowym, ekstrahowano octanem etylu, zdekantowano fazę organiczną, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość roztarto z heptanem, odsączono i wysuszono. Odebrano 1,6 g (87%) kwasu 3-(2'-benzyloksy-3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksybifenyl-3-ilo)akrylowego o temperaturze topnienia 230-1°C.
NMR 1H (d, CDCl3): 1,3 (s, 9H); 1,5 (s, 9H); 4,6 (s, 2H); 6,3 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,0-7,1 (m, 3H); 7,2-7,3 (m, 4H); 7,4-7,5 (m, 2H); 7,6 (s, 1H); 7,7 (d, J = 16 Hz, 1H); 8,1 (m, 1H).
Przykład III. Kwas 3-(3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksy-2'-pentyloksybifenyl-3-ilo)akrylowy
a) 3,5-di-tert-butylo-2-pentyloksybromobenzen
Analogicznie jak w przykładzie I(a), przez reakcję 6 g (21 mmoli) 2-bromo-4,6-di-tert-butylofenolu z 3 ml (23,2 mmola) jodopentanu otrzymano 7,3 g (98%) oczekiwanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.
NMR 1H (d, CDCl3): 0,9 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,35 (s, 9H); 1,45 (s, 9H); 1,3-1,5 (m, 4H); 1,8-2,0 (m, 2H); 4,0 (q, J = 7 Hz, 2H); 7,3 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,4 (d, J = 2,5 Hz, 1H).
b) Kwas 3,5-di-tert-butylo-2-pentyloksyfenyloborowy
Analogicznie jak w przykładzie I(b), przez reakcję 7,26 g (20,5 mmola) 3,5-di-tert-butylo-2-pentyloksybromobenzenu z 7,1 ml (30,75 mmola) triizopropyloboranu otrzymano 6,4 g (98%) oczekiwanego kwasu borowego.
NMR 1H (d, CDCl3): 0,9 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,2-1,5 (m, 4H); 1,35 (s, 9H); 1,45 (s, 9H); 1,85-1,95 (m, 2H); 3,8-4,0 (m, 2H); 6,1 (s, 1H); 6,8-7,6 (m, 3H).
c) 3-(3',5'-Di-tert-butylo-6-metoksymetoksy-2'-pentyloksybifenyl-3-ilo)akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie I(c), przez reakcję 3 g (9,5 mmola) kwasu 3,5-di-tert-butylo-2-pentyloksyfenyloborowego z 2 g (6,35 mmola) 3-(3-bromo-4-metoksymetoksyfenylo)akrylanu etylu otrzymano 2,1 g (65%) oczekiwanego estru etylowego.
PL 194 066 B1
NMR 1H (d, CDCl3): 0,7 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,0 (m, 4H); 1,2 (m, 5H); 1,25 (s, 9H); 1,35 (s, 9H); 3,2-3,3 (m, 2H); 3,35 (s, 3H); 4,2 (q, J = 7 Hz, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,25 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,3 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,4 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz, 1H); 7,5 (d, J =2,5 Hz, 1H); 7,6 (d, J = 16 Hz, 1H).
d) 3-(3',5'-Di-tert-butylo-6-hydroksy-2'-pentyloksybifenyl-3-ilo)akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie II(g) z 1,84 g (3,6 mmola) powyższego estru etylowego otrzymano 1,6 g (88%) oczekiwanego produktu.
NMR 1H (d, CDCl3): 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H); 0,9-1,3 (m, 7H); 1,35 (s, 9H); 1,45 (s, 9H); 1,45-1,6 (m, 2H); 3,5-3,65 (m, 2H); 4,3 (q, J = 7 Hz, 2H); 6,35 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,4 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,7 (d, J = 16 Hz, 1H).
e) Kwas 3-(3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksy-2'-pentyloksybifenyl-3-ilo)akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 1,62 g (3,2 mmola) 3-(3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksy-2'-pentyloksybifenyl-3-ilo)akrylanu etylu otrzymano 1,2 g (86%) kwasu 3-(3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksy-2'-pentyloksybifenyl-3-ilo)akrylowego o temperaturze topnienia 166-7°C.
NMR 1H (d, CDCl3): 0,8 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,1-1,25 (m, 4H); 1,35 (s, 9H); 1,45 (s, 9H); 1,6 (t, J = 7 Hz, 2H); 3,5-3,6 (m, 2H); 6,4 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,1 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,8 (d, J = 16 Hz, 1H).
P r z y k ł a d IV. Kwas 3-(3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksy-2'-metoksybifenyl-3-ilo)akrylowy
a) 3-(3',5'-di-tert-butylo-2'-metoksy-6-metoksymetoksybifenyl-3-ilo)akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie Ic, przez reakcję 2,18 g (8,26 mmola) kwasu 3,5-di-tert-butylo-2-pentyloksyfenyloborowego z 2 g (6,35 mmola) 3-(3-bromo-4-metoksymetoksyfenylo)akrylanu etylu otrzymano 2 g (70%) oczekiwanego estru etylowego.
NMR 1H (d, CDCl3): 1,2-1,3 (m, 3H); 1,35 (s, 9H); 1,45 (s, 9H); 3,3 (s, 3H); 3,4 (s, 3H); 3,8 (q, J = 7 Hz, 2H); 5,15 (s, 2H); 6,35 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,1 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,2 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,5 (dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1H); 7,6 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,7 (d, J = 16 Hz, 1H).
b) 3-(3',5'-Di-tert-butylo-6-hydroksy-2'-metoksybifenyl-3-ilo)akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie II(g) z 1,45 g (3,17 mmola) powyższego estru etylowego otrzymano 1,25 g (96%) oczekiwanego produktu.
NMR 1H (d, CDCl3): 1,1-1,2 (m, 4H); 1,35 (s, 9H); 1,45 (s, 9H); 3,5 (s, 3H); 4,25 (q, J = 7 Hz, 2H); 6,35 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 7,4 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,7 (d, J = 16 Hz, 1H).
c) Kwas 3-(3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksy-2'-metoksybifenyl-3-ilo)akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 1,23 g (3 mmole) 3-(3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksy-2'-metoksybifenyl-3-ilo)akrylanu etylu otrzymano 800 mg (69%) kwasu 3-(3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksy-2'-metoksybifenyl-3-ilo)akrylowego o temperaturze topnienia 166-7°C.
NMR 1H (d, CDCl3): 1,35 (s, 9H); 1,45 (s, 9H); 3,5 (s, 3H); 6,4 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,1 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,2 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,8 (d, J = 16 Hz, 1H).
P r z y k ł a d V. Kwas 3-[3-(3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksymetoksyfenylo]akrylowy
a) 3-Benzyloksy-2-bromo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen
Analogicznie jak w przykładzie I(a), przez reakcję 5 g (25 mmoli) 3-hydroksy-2-bromo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu z 3,5 ml (29,5 mmola) bromku benzylu otrzymano 6,15 g (66%) oczekiwanego produktu.
NMR 1H (CDCl3): 1,20 (s, 6H), 1,24 (s, 6H), 1,64 (s, 4H), 5,12 (s, 2H), 6,82 (s, 1H Ar), 7,21-7,50 (m, 6H Ar).
b) Kwas 3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloborowy
Analogicznie jak w przykładzie I(b), przez reakcję 6,15 g (16,5 mmola) 3-benzyloksy-2-bromo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu z 5,7ml (24,7 mmola) triizopropyloboranu otrzymano 3,5 g (62%) oczekiwanego kwasu borowego o temperaturze topnienia 125-6°C.
NMR 1H (CDCl3): 1,26 (s, 6H), 1,29 (s, 6H), 1,68 (s, 4H), 5,12 (s, 2H), 5,83 (s, 2H), 6,88 (s, 1H Ar), 7,35-7,43 (m,5H Ar), 7,80 (s, 1H Ar).
c) 3-[3-(3-Benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksymetoksyfenylo]-akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie I(c), przez reakcję 3,4 g (10 mmoli) kwasu 3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloborowego z 3,17 g (10 mmoli) z 3-(3-bromo-4-metoksymetoksyfenylo]akrylanu etylu otrzymano 3 g (56%) oczekiwanego estru etylowego.
PL 194 066 B1
NMR 1H (CDCl3): 1,27 (s, 12H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,69 (s, 4H), 3,31 (s, 3H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,32 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H Ar), 7,19 (s, 1H Ar), 7,21-7,31 (m, 6H Ar), 7,46 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,3 Hz, 1H Ar), 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H Ar), 7,567 (d, J = 15,9 Hz, 1H).
d) Kwas 3-[3-(3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksymetoksyfenylo]akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 1,3g (2,46 mmola) powyższego estru etylowego otrzymano 1 g (90%) kwasu 3-[3-(3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksymetoksyfenylo]akrylowego o temperaturze topnienia 161-3°C.
NMR 1H (CDCl3): 1,27-1,28 (m, 12H), 1,69 (s, 4H), 3,32 (s, 3H), 5,01 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,33 (d, J =16Hz, 1H), 6,70 (s, 1H Ar), 7,20 (s, 1H Ar), 7,21-7,31 (m, 6H Ar), 7,48 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,1 Hz, 1H Ar), 7,55 (d, J = 2Hz,1H Ar), 7,55 (d, J =2 Hz, 1H).
NMR 13C (CDCl3): 1099, 32,11, 33,91, 34,69, 35,33, 56,20; 70,76, 95,02, 111,13, 115,23, 115,36, 125,11, 125,76, 12,08, 127,61, 127,68, 128,49, 129,25, 129,76, 129,83, 132,29, 137,37, 137,72, 145,74, 147,05, 153,85, 157,49, 172,54.
P r z y k ł a d VI. Kwas 3-[3-(3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-hydroksyfenylo]akrylowy
a) 3-[3-(3-Benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-hydroksyfenylo]akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie II(g) z 1,8 g (3,4 mmola) 3-[3-(3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksymetoksyfenylo]akrylanu etylu otrzymano 1,2 g (72%) 3-[3-(3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-hydroksyfenylo]akrylanu etylu.
NMR 1H (CDCl3): 1,25-1,29 (m, 12H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,70 (s, 4H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,33 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H, OH), 6,99 (s, 1H Ar), 7,01 (d, J = 9,8 Hz, 1H Ar), 7,23 (s, 1H Ar), 7,26-7,32 (m, 5H Ar), 7,42 (d, J =2,1 Hz, 1H Ar) 7,49 (dd, J = 8,3 Hz, J = 2,1 Hz, 1H Ar), 7,69 (d, J = 16Hz, 1H).
b) Kwas 3-[3-(3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-hydroksyfenylo]akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 1,2 g (2,47 mmola) powyższego estru etylowego otrzymano 980 mg (98%) kwasu 3-[3-(3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-hydroksyfenylo]akrylowego o temperaturze topnienia 123-4°C.
NMR 1H (CDCl3): 1,28-1,30 (m, 12H), 1,70 (s, 4H), 5,08 (s, 2H), 6,35 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 7,00 (s, 1H Ar), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H Ar), 7,24 (s, 1H Ar), 7,25-7,37 (m, 5H Ar), 7,45 (d, J =2 Hz, 1HAr) 7,52 (dd, J = 8,4 Hz, J =2 Hz, 1H Ar), 7,80 (d, J = 15,9 Hz, 1H).
NMR 13C (CDCl3): 31,88, 32,02, 34,00, 34,65, 34,99, 35,08, 72,30, 112,66, 114,70, 118,16, 124,49, 127,07, 127,23, 127,64, 128,30, 128,68, 129,22, 130,55, 132,19, 136,06, 139,95, 147,01, 147,08, 152,48, 156,45, 172,75.
P r z y k ł a d VII. Kwas [4-metoksymetoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]acetylenokarboksylowy
a) 2',2'-Dibromo-[4-metoksymetoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]etylen
Do kolby wprowadzono 4,95 g (14,71 mmola) 4-metoksymetoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]karboksyaldehydu i 50 ml dichlorometanu. Dodano kolejno 9,75 g (29,4 mmola) tetrabromku węgla, 15,45 g (58,84 mmola) trifenylofosfiny i mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Odparowano środowisko reakcyjne i otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując dichlorometanem. Odebrano 6,75 g (88%) oczekiwanego produktu.
b) [4-Metoksymetoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]acetylen
Do kolby trójszyjnej wprowadzono w strumieniu azotu 7,6 g (12,9 mmola) 2',2'-dibromo-4-metoksymetoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]etylenu i 50 ml THF. W temperaturze -78°C wkroplono 11 ml (27,1 mmola) n-butylolitu (2,5M w heksanie) i pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej. Środowisko reakcyjne wlano do wody, ekstrahowano eterem etylowym, zdekantowano fazę organiczną, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną heptanu i octanu etylu (98-2). Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 3,68 g (79%) oczekiwanej pochodnej acetylenowej w postaci żółtego oleju.
PL 194 066 B1
c) 4-Metoksymetoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]propinian etylu
Do kolby trójszyjnej wprowadzono w strumieniu azotu 3,65 g (10,1 mmola) powyższej pochodnej acetylenowej i 60 ml THF. W temperaturze -78°C wkroplono 4,45 ml (11,1 mmola) n-butylolitu (2,5M w heksanie) i mieszano przez 30 minut. W temperaturze -78°C dodano 1,15 ml (12,1 mmola) chloromrówczanu etylu i pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej. Środowisko reakcyjne wlano do wodnego roztworu chlorku amonu, ekstrahowano eterem etylowym, zdekantowano fazę organiczną, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną heptanu i octanu etylu (98-2). Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 4,14 g (95%) [4-metoksymetoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]propinianu etylu w postaci żółtego oleju.
d) Kwas [4-metoksymetoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]propinowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 439 mg (1 mmol) [4-metoksymetoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]propinianuetyluotrzymano375 mg(91%)kwasu [4-metoksymetoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]propinowego o temperaturze topnienia 168-170°C.
Przykład VIII. Kwas3-[3-(3-propyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksymetoksyfenylo]akrylowy
a) 3-[3-(3-Propyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksymetoksyfenylo]-akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie I(c) przez reakcję3 g (10,4 mmola) kwasu (3-propyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)borowego(wytwarzanieopisanewWO97/33881)z3,2g (10,1 mola) 3-(3-bromo-4-metoksymetoksyfenylo)akrylanu etylu (wytworzonego w przykładzie II(c) otrzymanopochromatografiinakolumniezkrzemionkąi elucjimieszaninąheptanuioctanuetylu(98-2) 2,1 g (43%) oczekiwanego estru etylowego.
b) Kwas 3-[3-(3-propyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksymetoksyfenylo]akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 724 mg (1,5 mmola) 3-[3-(3-propyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksymetoksyfenylo]akrylanu etylu otrzymano 620 mg (91%) kwasu 3-[3-(3-propyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksymetoksyfenylo]akrylowegootemperaturzetopnienia 170-1°C.
Przykład IX.Kwas3-[3-(3-pentyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksymetoksyfenylo]akrylowy
a) 2-Bromo-3-pentyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen
Analogicznie jak w przykładzie I(a) przez reakcję 5 g (25 mmoli) 3-bromo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftolu z 3,9 ml (29,5 mmola) 5-jodopentanu otrzymano 7 g (79%) oczekiwanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.
b) Kwas 3-pentyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)borowy
Analogicznie jak w przykładzie I(b) z 6,9 g (19,5 mmola) 2-bromo-3-pentyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenuotrzymano4,68g(75%)oczekiwanej pochodnej borowej.
c) 3-[3-(3-Pentyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksymetoksyfenylo]akrylanetylu
Analogiczniejakw przykładzie I(c) przez reakcję4 g (12,6 mmola) kwasu (3-pentyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)borowegoz2,64g(8,4mmola)3-(3-bromo-4-metoksymetoksyfenylo)akrylanuetylu(wytworzonegowprzykładzieII(c)otrzymanopochromatografii na kolumnie z krzemionką i elucji mieszaniną heptanu i octanu etylu (98-2) 3,2 g (75%) oczekiwanego estru etylowego.
d) Kwas 3-[3-(3-pentyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksymetoksyfenylo]akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 1,7 g (3,26mmola)3-[3-(3-pentyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksymetoksyfenylo]akrylanu etylu otrzymano 1,35 g (86%) kwasu 3-[3-(3-pentyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksymetoksyfenylo]akrylowegootemperaturzetopnienia 178-80°C.
PL 194 066 B1
Przykład X.Kwas3-(5'-adamantan-1-ylo-4'-metoksy-2'-metylobifenyl-3-ilo)akrylowy
a) 4-Bromo-3-metylofenol
Do kolby trójszyjnej o pojemności 2 litry wprowadzono w atmosferze azotu 80,0 g (740 mmoli) 3-metylofenolu i 400 ml lodowatego kwasu octowego. Ochłodzono do temperatury 15°C, wkroplono 38ml (742 mmole) bromu imieszano w temperaturze 15°C przez 3 godziny. Środowisko reakcyjne wlano do1 litra wody, ekstrahowano eterem etylowym, zdekantowano fazę organiczną, przemyto wodą do obojętnego pH, wysuszono nad siarczanem magnezui odparowano rozpuszczalniki. Otrzymaną pozostałość roztarto z heptanem, odsączono i suszono. Odebrano 70 g (50%) białego proszku o temperaturze topnienia 55-56°C.
b) 2-(1-Adamantylo)-4-bromo-3-metylofenol
Do kolby o pojemności 2000 ml wprowadzono w atmosferze azotu 70,0 g (376 mmoli) 4-bromo-3-metylofenolu, 63 g (414 mmoli) 1-adamantanolu, 500 ml heptanu, 50 ml dichlorometanu. Wkroplono 20 ml (376 mmoli) 98% kwasu siarkowego i mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Środowisko reakcyjne wlano do wody, zobojętniono roztworem wodorowęglanu sodu do pH = 8-9, ekstrahowano octanem etylu, zdekantowano fazę organiczną, przemyto wodą do obojętnego pH, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalniki. Otrzymaną pozostałość roztarto z heptanem, odsączono i wysuszono. Odebrano 59 g (49%) biało-różowawego proszku o temperaturze topnienia 139-141°C.
c) 2-(1-Adamantylo)-4-bromo-3-metyloanizol
Do kolby trójszyjnej o pojemności 250 ml wprowadzono w atmosferze azotu 8 g (24,9 mmola) 2-(1-adamantylo)-4-bromo-3-metylofenolu, 75 ml DMF, 25 mlTHF. Dodano małymi porcjami 880 mg (27,4 mmola) wodorku sodu (75% w oleju) i mieszano do ustania wydzielania gazów. Następnie dodano1,9 ml(30mmoli)jodometanui mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Środowisko reakcyjne wlano do wody z lodem, ekstrahowano eterem etylowym, zdekantowano fazę organiczną, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość roztarto z heptanem, odsączono i wysuszono. Odebrano 6,44 g (77%) jasnobeżowego proszku o temperaturze topnienia 129-131°C.
d) Kwas 5-(1-adamantylo)-4-metoksy-2-metylofenyloborowy
Do kolby trójszyjnej o pojemności 250 ml wprowadzono w atmosferze azotu 6 g (17,9 mmola) 2-(1-adamantylo)-4-bromo-3-metyloanizolu i 40 ml THF. W temperaturze -78°C wkroplono 7,9 ml (19,7mmola)n-butylolitu(2,5Mwheksanie)imieszanoprzez15minut,w tej samej temperaturze dodano 5 ml (21,5 mmola) triizopropyloboranu i mieszano przez 30 minut.W temperaturze -50°C dodano 20 ml kwasu chlorowodorowego (1N) i pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej. Środowisko reakcyjne ekstrahowano eterem etylowym, zdekantowano fazęorganiczną, wysuszono nad siarczanem magnezui odparowano. Otrzymaną pozostałość roztarto z heptanem,odsączonoi wysuszono. Odebrano 4,75 g (88%) oczekiwanego kwasu borowego o temperaturze topnienia 276-278°C, który używano bez zmian w dalszym ciągu syntezy.
e) Kwas3-(5'-adamantan-1-ylo-4'-metoksy-2'-metylobifenyl-3-ilo)akrylowy
Do kolby trójszyjnej o pojemności 100 ml wprowadzonowatmosferzeazotu1,0g(3,33mmola) kwasu 5-(1-adamantylo)-4-metoksy-2-metylofenyloborowego otrzymanego poprzednio, 580 mg (2,56 mmola) kwasu 3-bromocynamonowego i 30 ml DME. Wkroplono 4,5 ml wodnego roztworu węglanu potasu (2M) i odgazowano środowisko reakcyjne. Następnie dodano 150 mg (0,13 mmola) tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 2 godzin. Do środowiska reakcyjnego dodano wodę i octan etylu, zakwaszono do pH 1 kwasem chlorowodorowym (1N). Zdekantowano fazę organiczną, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaninę heptanu i octanu etylu (85-15). Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 750 mg gęstego żelu, który pozostawiono do wykrystalizowania pod strumieniem azotu. Tak otrzymane żółte kryształy przekrystalizowano z etanolu, odsączono i wysuszono, otrzymując 452 mg (44%) kwasu 3-(5'-adamantan-1-ylo-4'-metoksy-2'-metylobifenyl-3-ilo)akrylowego o temperaturze topnienia 194-6°C.
NMR 1H (CDCl3): 1,76 (br, 6H), 2,05(br,3H),2,10(br,6H),2,26(s,3H),3,88(s,3H),6,48(d, J =15,8Hz,1H),6,78(s,1HAr),7,07(s,1HAr),7,35-7,51(m,4HAr), 7,84(d, J =15,8Hz,1HAr).
PL 194 066 B1
P r z y k ł a d XI. Kwas 3-(5'-adamantan-1-ylo-6-hydroksy-4'-metoksy-2'-metylobifenyl-3-ilo)akrylowy
a) 3-(3-Bromo-4-hydroksyfenylo)akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie II(g) przez reakcję 10,1 g (20,3 mmola) 3-(3-bromo-4-metoksymetoksyfenylo)akrylanu etylu otrzymanego w przykładzie II(c) z 5,4 ml (102 mmole) 98% kwasu siarkowego otrzymano 3,9 g 3-(3-bromo-4-hydroksyfenylo)akrylanu etylu (49%) w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 112-3°C.
b) 3-(5'-Adamantan-1-ylo-6-hydroksy-4'-metoksy-2'-metylobifenyl-3-ilo)akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie I(c) przez reakcję 3,0 g (10 mmoli) kwasu 5-(1-adamantylo)-4-metoksy-2-metylofenyloborowego otrzymanego w przykładzie X(d) z 2,25 g (8,33 mmola) 3-(3-bromo-4-hydroksyfenylo)akrylanu etylu uzyskanego poprzednio otrzymano 570 mg (15%) białego proszku o temperaturze topnienia 164-6°C.
c) Kwas 3-(5'-adamantan-1-ylo-6-hydroksy-4'-metoksy-2'-metylobifenyl-3-ilo)akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 270 mg (0,6 mmola) 3-(5'-adamantan-1-ylo-6-hydroksy-4'-metoksy-2'-metylobifenyl-3-ilo)akrylanu etylu uzyskanego poprzednio otrzymano 190 mg (76%) białego proszku, rozkładającego się od 120°C.
NMR 1H (CDCl3): 1,76 (br, 6H), 2,07 (br, 9H), 2,13 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 5,20 (br, 1H), 6,31 (d, J = 15,75 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,00 (d, J = 9,25 Hz, 1H), 7,48 (dd, J1 = 9,25 Hz, J2=2,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 15,75 Hz, 1H).
Przyk ła d XII. Kwas 3-(5'-adamantan-1-ylo-4'-metoksy-6-metoksymetoksy-2'-metylobifenyl-3-ilo)akrylowy
a) 3-(5'-Adamantan-1-ylo-4'-metoksy-6-metoksymetoksy-2'-metylobifenyl-3-ilo)akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie II(b) przez reakcję 300 mg (0,67 mmola) 3-(5'-adamantan-1-ylo-6-hydroksy-4'-metoksy-2'-metylobifenyl-3-ilo)akrylanu etylu otrzymanego w przykładzie XI(b) z 64 mg (0,8 mmola) chlorku metoksymetylu otrzymano 320 mg (97%) białego żelu.
NMR 1H (CDCl3): 1,32 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 1,75 (br, 6H), 2,04+2,09 (br+br, 6H+3H), 2,14 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,25 (q, J =7,0 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,33 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,25 Hz, 1H), 7,46 (dd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 2,25 Hz, 1H),
7,66 (d, J = 15,8 Hz, 1H).
b) Kwas 3-(5'-adamantan-1-ylo-4'-metoksy-6-metoksymetoksy-2'-metylobifenyl-3-ilo)akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 300 mg (0,61 mmola) 3-(5'-adamantan-1-ylo-4'-metoksy-6-metoksymetoksy-2'-metylobifenyl-3-ilo)akrylanu etylu uzyskanego poprzednio otrzymano 200 mg (71%) białego proszku, rozkładającego się od 113°C.
NMR 1H (CDCl3): 1,76 (br, 6H), 2,04 (br, 3H), 2,09 (br, 6H), 2,14 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,34 (d, J = 15,75 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,25 Hz, 1H), 7,49 (dd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 2,25 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 15,75 Hz, 1H).
P r zy k ł ad XIII. Kwas 3-{4-metoksy-3-[3-(3-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-fenylo}akrylowy
a) 2-Bromo-3-metoksymetoksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen
Analogicznie jak w przykładzie I(a) przez reakcję 100 g (353 mmoli) 3-bromo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftolu z 32 ml (406 mmoli) chlorku metoksymetylu otrzymano 100 g (86%) oczekiwanego produktu w postaci beżowego proszku o temperaturze topnienia 69-71°C.
b) Kwas 3-metoksymetoksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloborowy
Analogicznie jak w przykładzie I(b) przez reakcję 90 g(275 mmoli) 2-bromo-3-metoksymetoksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu uzyskanego poprzednio otrzymano 70 g (87%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 130-132°C.
c) 3-Bromo-4-metoksybenzaldehyd
Analogicznie jak w przykładzie I(a) przez reakcję 50 g (270 mmoli) 3-bromo-4-hydroksybenzaldehydu (otrzymanego zgodnie z przykładem II(a) i 20,2 ml (338 mmoli) jodometanu otrzymano 48 g (83%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 48-50°C.
d) 3-(3-Bromo-4-metoksyfenylo)akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie II(c) przez reakcję 46 g (214 mmoli) 3-bromo-4-metoksybenzaldehydu otrzymanego poprzednio i 55,2 ml (278 mmoli) trietylofosfonooctanu otrzymano 47 g (77%) oczekiwanego produktu w postaci białych blaszek o temperaturze topnienia 76-78°C.
PL 194 066 B1
e) 3-[4-Metoksy-3-(3-metoksymetoksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie I(c) przez reakcję 53,3 g (182 mmole) kwasu 3-metoksymetoksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloborowego otrzymanego w przykładzie XIII(b) i 40 g (140 mmole) 3-(3-bromo-4-metoksyfenylo)akrylanu etylu uzyskanego poprzednio otrzymano 63 g (99%) oczekiwanego produktu w postaci żółtego, gęstego oleju.
NMR 1H (CDCl3): 1,23-1,35 (m, 15H), 1,70 (s, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,25 (q, J = 7,25 Hz, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,32 (d, J = 15,75 Hz, 1H), 9,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,42-7,66 (m, 2H),
7,67 (d, J = 15,75 Hz, 1H).
f) 3-[3-(3-Hydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksyfenylo]akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie II(g) przez reakcję 63 g (140 mmoli) 3-[4-metoksy-3-(3-metoksymetoksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]akrylanu etylu otrzymanego poprzednio i 22 ml (420 mmoli) kwasu siarkowego otrzymano 42,5 g (75%) oczekiwanego produktu w postaci jasnożółtego proszku o temperaturze topnienia 147-149°C.
g) 3-{4-Metoksy-3-[3-(3-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie I(a) przez reakcję 1 g (2,45 mmola) 3-[3-(3-hydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksyfenylo]akrylanu etylu otrzymanego poprzednio z 4 ml (3 mmole) chlorku 3-metoksybenzylu otrzymano 1,30 g (100%) oczekiwanego produktu w postaci żółtego oleju.
NMR 1H (CDCl3): 1,24-1,35 (m, 15H), 1,69 (s, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,25 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,0 (s, 2H), 6,30 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,75-6,96 (m, 5H), 7,16-7,22 (m, 2H), 7,45-7,51 (m, 2H),
7,67 (d, J = 16,0 Hz, 1H).
h) Kwas 3-{4-metoksy-3-[3-(3-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 1,3 g (2,45 mmola) 3-{4-metoksy-3-[3-(3-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylanu etylu uzyskanego poprzednio otrzymano 830 mg (67%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 168-170°C.
P r z y k ł a d XIV. Kwas 3-{4-metoksy-3-[3-(4-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy
a) 3-{4-Metoksy-3-[3-(4-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie I(a) przez reakcję 1,23 g (3 mmole) 3-[3-(3-hydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksyfenylo]akrylanu etylu otrzymanego w przykładzie XIII(f) z 490 μΐ (3,6 mmola) chlorku 4-metoksybenzylu otrzymano 1,58 g (100%) oczekiwanego produktu w postaci żółtego oleju.
NMR1H (CDCl3): 1,21-1,35 (m, 15H), 1,69 (s, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,77(s, 3H), 4,25 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,93(s, 2H), 6,29 (d, J=16,0 Hz, 1H), 6,80-6,94(m, 4H), 7,15-7,18(m,2H), 7,1 (d, J=8,5Hz, 1H),
7,44-7,50 (m,2H), 7,66 (d, J=16,25 Hz, 1H).
b) Kwas 3-{4-metoksy-3-[3-(4-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 1,58 g (3 mmole) 3-{4-metoksy-3-[3-(4-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylanu etylu uzyskanego poprzednio otrzymano 1,1 g (71%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 201-203°C.
P r z y k ł a d XV. Kwas 3-{3-[3-(6-hydroksyheksyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy
a) 3-{3-[3-(6-Hydroksyheksyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie I(a) przez reakcję 1,4 g (3,4 mmola) 3-[3-(3-hydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksyfenylo]akrylanu etylu otrzymanego w przykładzie XIII(f) z 540 μΐ (4,1 mmola) 1-bromoheksanolu otrzymano 850 mg (50%) oczekiwanego produktu w postaci żółtego oleju.
PL 194 066 B1
NMR 1H (CDCl3): 1,23-1,35 (m, 19H), 1,43-1,70 (m, 8H), 3,56 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,90 (t, J=5,0 Hz, 2H), 4,25 (q, J = 7,25 Hz, 2H), 6,31 (d, J=16,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,47 (dd, J1= 8,25 Hz, J2 = 2,25 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,25 Hz, 1H), 7,67 (d, J=16,0 Hz, 1H).
b) Kwas 3-{3-[3-(6-hydroksyheksyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 850 mg (1,67 mmola) 3-{3-[3-(6-hydroksyheksyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylanu etylu uzyskanego poprzednio otrzymano 510 mg (63%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 118-120°C.
Przyk ła d XVI. Kwas 3-{3-[3-(7-hydroksyheptyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy
a) 3-{3-[3-(7-Hydroksyheptyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylan etylu
Do kolby wprowadzono 1,23 g (3 mmole) 3-[3-(3-hydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksyfenylo]akrylanu etylu otrzymanego w przykładzie XIII(f), 440 mg (3,2 mmola) węglanu potasu, 540 μΙ (3,5 mmola) 1-bromoheptanolu i 30 ml butanonu. Ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 8 godzin, środowisko reakcyjne wlano do wody, zakwaszono do pH=1 kwasem chlorowodorowym, ekstrahowano eterem etylowym, zdekantowano fazęorganiczną, wysuszononadsiarczanemmagnezuiodparowano. Odebrano1,57g (100%) oczekiwanego produktu w postaci żółtego oleju.
NMR 1H (CDCl3): 1,26 (s, 6H), 1,32 (s, 6H), 1,08-1,7 (m, 17H), 3,5-3,7 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,89 (t, J= 6,25 Hz, 2H), 4,24 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 6,3 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,19(s, 1H), 7,47(dd, J1 = 8,25 Hz, J2= 2,25 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 2,25 Hz, 1H), 7,67 (d, J=16,0 Hz,1H).
b) Kwas 3-{3-[3-(7-hydroksyheptyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 1,57 g (3 mmole) 3-{3-[3-(7-hydroksyheptyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylanu etylu uzyskanego poprzednio otrzymano 700 mg (47%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 105-107°C.
Przykła d XVII. Kwas 3-{3-[3-(5-hydroksypentyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy
a) 3-{3-[3-(5-Acetoksypentyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie I(a) przez reakcję 1,20 g (2,90 mmola) 3-[3-(3-hydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksyfenylo]akrylanu etylu otrzymanego w przykładzie XIII(f) z 727 mg (3,48 mmola) octanu 5-bromopentylu otrzymano 1,42 g (92%) oczekiwanego produktu w postaci żółtego oleju.
NMR 1H (CDCl3): 1,26-1,37(m,17H),1,50-1,67 (m,4H), 1,70 (s,4H), 2,01(s,3H), 3,8-4,00 (m, 4H), 4,25(q, J=7,25Hz, 2H), 6,30 (d, J=15,7Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,94 (d, J=8,25Hz, 1H), 7,17 (s, 1H),
7,44-7,48(m,2H), 7,66 (d, J=16,0 Hz,1H).
b) Kwas 3-{3-[3-(5-hydroksypentyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 1,42 g (2,65 mmola) 3-{3-[3-(5-acetoksypentyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylanu etylu uzyskanego poprzednio otrzymano 730 mg (60%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 115-117°C.
P r z y k ł a d XVIII. Kwas 3-{3-[3-(3-hydroksypropyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akryIowy
a) 3-{3-[3-(3-Hydroksypropyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie XVI(a) przez reakcję 1,2g (2,9mmola) 3-[3-(3-hydroksy-5,5,8,8-tetrametyło-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksyfenylo]akrylanu etylu otrzymanego w przykładzieXIII(f)z490mg(3,5mmola)1-bromopropanoluotrzymano632mg(47%) oczekiwanego produktu w postaci żółtego oleju.
PL 194 066 B1
NMR 1H (CDCl3): 1,27-1,35 (m, 9H), 1,70 (s, 4H), 1,85-1,92 (m, 2H), 1,96 (br, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,82(s,3H),4,09 (t, J =5,5Hz,2H),4,25 (q, J =7,25Hz,2H), 6,31(d, J =16,0 Hz,1H), 6,87(s,1H), 6,96(d, J =8,5Hz,1H),7,15(s,1H),7,44(d, J =2,25Hz,1H),7,49(dd, J1 =8,5Hz, J2=2,25Hz,1H), 7,66(d, J =16,0 Hz,1H).
b) Kwas 3-{3-[3-(3-hydroksypropyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 632 mg (1,35 mmola) 3-{3-[3-(3-hydroksypropyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylanuetyluuzyskanegopoprzednio otrzymano 449 mg (75%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 198-200°C.
P r z y k ł a d XIX. Kwas 3-[3-(1-metoksymetoksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]akrylowy
a) 1-Metoksymetoksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen
Analogicznie jak w przykładzie I(a) przez reakcję 8,65 g (42,4 mmola) 5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftolu z 3,55 ml (46,6 mmola) chlorku metoksymetylu otrzymano 10,5 g (100%) oczekiwanego produktu.
b) Kwas1-metoksymetoksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenoborowy
Do kolby wprowadzono 1 g (4 mmole) 1-metoksymetoksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu i 12 ml THF. Ochłodzono do temperatury -78°C i wkroplono 630 μl (4,2 mmola) TMEDA, potem 3,4 ml (4,4 mmola) sec-BuLi (1,3M). Mieszano w temperaturze -78°C przez 1godzinę, po czym dodano 1,4 ml (6 mmoli) triizopropyloboranu i pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej. Wtemperaturze-40°Cdodano3mlkwasuchlorowodorowego(5%) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Środowisko reakcyjne wlano do wody, ekstrahowano octanem etylu, zdekantowanofazęorganiczną,wysuszononad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną dichlorometanu i metanolu (98-2). Odebrano900mg(77%)oczekiwanejpochodnejborowejw postacilekkożółtegooleju.
c) Kwas 3-[3-(1-metoksymetoksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie I(c) przez reakcję 3,4 g (11,6 mmola) kwasu 1-metoksymetoksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenoborowego z 1,32 g (5,8 mmola) kwasu 3-bromocynamonowego otrzymano po roztarciu z heptanem 1,4 g (62%) kwasu 3-[3-(1-metoksymetoksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]akrylowego w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 188-9°C.
Przykład XX.Kwas3-[3-(1-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]akrylowy
a) 3-[3-(1-Hydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]akrylan metylu
Do kolby wprowadzono 1,24 g (3,15 mmola) kwasu 3-[3-(1-metoksymetoksy-5,5,8,8-tetra-metylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]akrylowegootrzymanegowprzykładzie XlX(c), 15 ml metanolu i 15 ml THF. Dodano 620 μl stężonego kwasu siarkowego, mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 8 godzin i ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 2 godziny. Środowisko reakcyjne wlano do wody, ekstrahowano eterem etylowym, zdekantowano fazę organiczną, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Odebrano 1,1 g (100%) 3-[3-(1-hydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]akrylanu metylu o temperaturze topnienia 197-8°C.
b) 3-[3-(1-Benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]akrylan metylu
Analogicznie jak w przykładzie I(a) przez reakcję 500 mg (1,37 mola) 3-[3-(1-hydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]akrylanu metylu z 180 μl (1,5 mmola) bromku benzylu otrzymano 550 mg (88%) oczekiwanego produktu w postaci żółtego oleju.
c) Kwas 3-[3-(1-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 498 mg (1,01 mmola) 3-[3-(1-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7, 8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]akrylanu etylu otrzymano 360 mg (82%) kwasu 3-[3-(1-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]akrylowego o temperaturze topnienia153-4°C.
PL 194 066 B1
P r z y k ł a d XXI. Kwas 3-{3-[3-(5-tert-butoksykarbonylopentyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy
a) 6-Bromoheksaniantert-butylu
Do kolby wprowadzono w strumieniu azotu 1,95 g (10mmoli) kwasu 6-bromoheksanowego rozpuszczonego w 10 ml dichlorometanu. Wkroplono roztwór 4,37 g (20 mmoli) 2,2,2-trichloro-acetoimidanu tert-butylu w 20 ml cykloheksanu, po czym natychmiast 200 μl pochodnej eterowej trifluoroboranu. Mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut, dodano 5 g wodorowęglanu sodu i mieszano 1 minutę. Wprowadzono otrzymaną zawiesinę na kolumnę z krzemionką uprzednio zwilżoną cykloheksanem i eluowano mieszaniną cykloheksan/octan etylu 8/2. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano1,63g(65%)bezbarwnegooleju.
NMR1H (CDCl3): 1,45 (s, 9H), 1,44-1,70 (m, 4H), 1,87 (m, 2H), 2,23(t, J= 7,5Hz, 2H), 3,41(t, J =6,75Hz, 2H).
b) 3-{3-[3-(5-tert-Butoksykarbonylopentyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylanetylu
Analogicznie jak w przykładzie I(a) przez reakcję 2,36 g (5,8 mmola) 3-[3-(3-hydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksyfenylo]akrylanu etylu otrzymanego w przykładzie XIII(f) z 1,6 g (6,3 mmola) 6-bromoheksanianu tert-butylu uzyskanego poprzednio, otrzymano 3,3 g (100%) oczekiwanego produktu w postaci żółtego oleju.
NMR1H (CDCl3): 1,21-1,75 (m, 32H), 2,13(t, J = 7,25 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,88(t, J = 6,25 Hz, 2H),4,25(q, J=7,0 Hz,2H), 6,30(d, J=16,0 Hz,1H), 6,83(s,1H),6,94(d, J = 8,75 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H),
7,44-7,48(m,2H), 7,66(d, J=16,0 Hz,1H).
c) Kwas 3-{3-[3-(5-tert-butoksykarbonylopentyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy
W kolbie umieszczono roztwór 1,0 g (1,7 mmola) 3-{3-[3-(5-tert-butoksykarbonylopentyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylanu etylu uzyskanego poprzednio, rozpuszczonego w 25 ml THF i dodano 730 mg (17 mmoli) wodorotlenku litu oraz 2 ml wody. Ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplinTHF w ciągu 8 godzin,mieszano w temperaturze pokojowej podczas 48 godzin, środowisko reakcyjne wlano do wody, zakwaszono do pH 1 kwasem chlorowodorowym, ekstrahowano eterem etylowym, zdekantowano fazę organiczną, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Otrzymaną pozostałość chromatografowano na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną heptan/octan etylu 8/2. Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 126 mg (14%) białego proszku o temperaturzetopnienia 130-132°C.
P r z y k ł a d XXII. Kwas 3-{3-[3-(7-tert-butoksykarbonyloheptyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy
a) 8-Bromooktaniantert-butylu
Analogicznie jak w przykładzie XXI(a) z 3 g (13,4 mmola) kwasu 8-bromooktanowego otrzymano 3 g (80%) jasnożółtego oleju.
NMR1H (CDCl3):1,29-1,37(m, 6H), 1,44(s, 9H), 1,50-1,75 (m, 2H), 1,75-1,95(m, 2H), 2,20 (t, J =7,5Hz, 2H),3,40 (t, J= 6,75Hz,2H).
b) 3-{3-[3-(7-tert-Butoksykarbonyloheptyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylanetylu
Analogicznie jak w przykładzie I(a) przez reakcję 3,82 g (9,34 mmola) 3-[3-(3-hydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksyfenylo]akrylanu etylu otrzymanego w przykładzie XIII(f) z 3 g (10,7 mmola) 8-bromooktanianu tert-butylu uzyskanego poprzednio, otrzymano 4,36 g (77%) oczekiwanego produktu w postaci żółtego oleju.
NMR 1H (CDCl3): 1,26-1,13 (m, 21H), 1,44 (s,9H), 1,43-1,65 (m, 4H), 1,70 (s, 4H), 2,16 (t, J=7,25 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,88 (t, J=6,5Hz, 2H), 4,24 (q, J=7,0 Hz,2H), 6,30 (d, J=15,75Hz,1H), 6,84 (s, 1H), 6,93 (d, J=8,25Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,43-7,49 (m,2H), 7,66 (d, J=15,75Hz, 1H).
c) Kwas 3-{3-[3-(7-tert-butoksykarbonyloheptyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie XXI(c) z 1,15 g (1,9 mmola) 3-{3-[3-(7-tert-butoksykarbonyloheptyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylanu etylu uzyskanego poprzednio, otrzymano 363 mg (33%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 126-128°C.
PL 194 066 B1
P r z y k ł a d XXIII. Kwas 3-{3-[3-(7-karboksyheptyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy
a) 3-{3-[3-(7-Karboksyheptyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylan etylu
W kolbie umieszczono roztwór 3,75 g (6,18 mmola) 3-{3-[3-(7-tert-butoksykarbonyloheptyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylanu etylu otrzymanego w przykładzie 22(b), rozpuszczonego w 60 ml dichlorometanu, dodano 4,76 ml (61,8 mmola) kwasu trifluorooctowego i mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Środowisko reakcyjne wlanodo wody, ekstrahowano eterem etylowym, zdekantowano fazę organiczną, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Otrzymano 3,4 g (100%) oczekiwanego produktu w postaci białej pianki.
NMR 1H (CDCl3): 1,26-1,35 (m, 21H), 1,50-1,67 (m, 4H), 1,70 (s, 4H), 2,30 (t, J = 7,5 Hz, 2H),
3,80 (s, 3H), 3,88 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 4,25 (q, J = 7,25 Hz, 2H), 6,31 (d, J = 15,75 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,94 (d, J =8,25 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,67 (d, J =16,0 Hz, 1H).
b) Kwas 3-{3-[3-(7-karboksyheptyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 1 g (1,8 mmola) 3-{3-[3-(7-karboksyheptyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylanu etylu uzyskanego poprzednio, otrzymano 830 mg (88%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 212-214°C.
P r z y k ł a d XXIV. Kwas 3-{3-[3-(5-karboksypentyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akryIowy
a) 3-{3-[3-(5-Karboksypentyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie XXIII(a) z 2,3 g (3,97 mmola) 3-{3-[3-(5-tert-butoksykarbonylopentyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylanu etylu uzyskanego w przykładzie XXI(b), otrzymano 2,1 g (100%) oczekiwanego produktu w postaci białej pianki.
NMR 1H (CDCl3): 1,24-1,42 (m, 17H), 1,55-1,70 (m, 8H), 2,28 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,91 (t, J = 5,75 Hz, 2H), 4,25 (q, J = 7,25 Hz, 2H), 6,32 (d, J = 15,75 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,46-7,50 (m, 2H), 7,69 (d, J =16,0 Hz, 1H).
b) Kwas 3-{3-[3-(5-karboksypentyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 900 mg (1,72 mmola) 3-{3-[3-(5-karboksypentyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylanu etylu uzyskanego poprzednio, otrzymano 647 mg (76%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 166-168°C.
P r z y k ł a d XXV. Kwas 3-{3-[3-(5-karbamoilopentyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy
a) 3-{3-[3-(5-Karbamoilopentyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylan etylu
Do kolby wprowadzono roztwór 1,27 g (2,43 mmola) 3-{3-[3-(5-karboksypentyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylanu etylu otrzymanego w przykładzie XXIV(a) rozpuszczonego w 35 ml dichlorometanu, dodano 505 μΐ (2,55 mmola) dicykloheksyloaminy i mieszano 10 minut. Następnie wkroplono 186 μl (2,55 mmola) chlorku tionylu i mieszano 10 minut w temperaturze pokojowej. Odparowano do sucha środowisko reakcyjne, otrzymaną pozostałość wprowadzono do eteru etylowego, odsączono zawiesinę i odparowano przesącz. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 15 ml THF i wkroplono w atmosferze azotu do trójszyjnej kolby, zawierającej 20 ml THF, 405 μl (2,92 mmola) trietyloaminy i 160 μl 34% roztworu wody amoniakalnej (2,67 mmola). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, wlano środowisko reakcyjne do wody, zakwaszono 1N kwasem chlorowodorowym do pH = 1, ekstrahowano eterem etylowym, zdekantowano fazę organiczną, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną heptanu i octanu etylu (80-20). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano 750 mg (60%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 133-135°C.
PL 194 066 B1
b) Kwas 3-{3-[3-(5-karbamoilopentyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 900 mg (1,4 mmola) 3-{3-[3-(5-karbamoilopentyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylanu etylu uzyskanego poprzednio, otrzymano 190 mg (27%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 179-181°C.
P r z y k ł a d XXVI. Kwas 3-{3-[3-(7-karbamoiloheptyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy
a) 3-{3-[3-(7-Karbamoiloheptyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie XXV(a) z 1,5 g (2,70 mmola) 3-{3-[3-(7-karboksyheptyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylanu etylu uzyskanego w przykładzie XXIII(a) otrzymano 1 g (68%) oczekiwanego produktu w postaci beżowego proszku o temperaturze topnienia 132-134°C.
b) Kwas 3-{3-[3-(7-karbamoiloheptyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 1 g (1,8 mmola) 3-{3-[3-(7-karbamoiloheptyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylanu etylu uzyskanego poprzednio, otrzymano 700 mg (74%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 199-201°C.
P r z y k ł a d XXVII. Kwas 3-{4-metoksy-3-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(2-morfolin-4-yloetoksy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy
a) 3-{4-Metoksy-3-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(2-morfolin-4-yloetoksy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie XVI(a) przez reakcję 1,4 g (3,4 mmola) 3-[3-(3-hydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksyfenylo]akrylanu etylu otrzymanego w przykładzie XIII(f) z 760 mg (4,08 mmola) chlorowodorku 4-(2-chloroetylo)morfoliny, otrzymano 1,5 g (85%) oczekiwanego produktu w postaci żółtego oleju.
NMR 1H (CDCl3): 1,27 (s, 6H), 1,29-1,35 (m, 9H), 1,70 (s, 4H), 2,37 (m, 4H), 2,60 (t, J = 5,75 Hz, 2H), 3,59 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,05 (t, J = 5,50 Hz, 2H), 4,25 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 15,75 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,91-6,95 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,65 (d, J = 16,0 Hz, 1H).
b) Kwas 3-{4-metoksy-3-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(2-morfolin-4-yloetoksy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 1,5 g (2,9 mmola) 3-{4-metoksy-3-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(2-morfolin-4-yloetoksy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylanu etylu uzyskanego poprzednio, otrzymano 1,17 g (83%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku rozkładającego się od 140°C.
NMR 1H (CD3OD(Ref: q - δ = 2,85ppm)): 0,79 (s, 6H), 0,87 (s, 6H), 1,26 (s, 4H), 1,90 (m, 4H), 2,18 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,07 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,61 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 5,91 (d, J = 15,75 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,87 (d, J = 1,75 Hz, 1H), 7,01-7,09 (m, 2H).
Przykład XXVIII. Kwas 3-{4-metoksy-3-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(2-piperydyn-1-yloetoksy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy
a) 3-{4-Metoksy-3-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(2-piperydyn-1-yloetoksy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie XVI(a) przez reakcję 1,4 g (3,4 mmola) 3-[3-(3-hydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksyfenylo]akrylanu etylu otrzymanego w przykładzie XIII(f) z 760 mg (4,08 mmola) chlorowodorku 4-(2-chloroetylo)-piperydyny, otrzymano 1,57 g (89%) oczekiwanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.
NMR 1H (CDCl3): 1,22-1,38 (m, 16H), 1,46-1,55 (m, 4H), 1,69 (m, 5H), 2,36 (m, 4H), 2,60 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,05 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,24 (q, J = 1,25 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,93 (d, J =9,25 Hz, 1H), 7,16 (s,1H), 7,44-7,48 (m, 2H), 7,66 (d, J = 16,0 Hz, 1H).
b) Kwas 3-{4-metoksy-3-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(2-piperydyn-1-yloetoksy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 1,57 g (3 mmole) 3-{4-metoksy-3-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(2-piperydyn-1-yloetoksy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylanu etylu uzyskanego poprzednio, otrzymano 900 mg (61%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia
251-253°C.
PL 194 066 B1
P r z y k ł a d XXIX. Kwas3-{4-metoksy-3-[3-(2-metoksymetoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akryIowy
a) 2-Metoksymetoksybenzaldehyd
Analogicznie jak w przykładzie I(a) przez reakcję 30 g (245 mmoli) 2-hydroksybenzaldehydu z 21 ml (270 mmoli) chlorku metoksymetylu otrzymano 40,7 g (100%) oczekiwanego produktu w postaci białawego oleju.
NMR 1H (CDCl3): 3,53 (s, 3H), 5,31(s, 2H), 7,09(t, J = 7,5Hz, 1H), 7,22(d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,50-7,57(m,1H),7,85(dd, J1=7,75Hz, J2=1,75Hz, 1H), 10,51(s,1H).
b) (2-Metoksymetoksyfenylo)metanol
Do kolby o pojemności 2 litrów wprowadzono w strumieniu azotu roztwór 40 g (241 mmoli) 2-metoksymetoksybenzaldehydu, rozpuszczonego w 250 ml THF i dodano małymi porcjami 3,65 g (96 mmoli) wodorku litowo-glinowego. Środowisko reakcyjne mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, po czym wolno je zhydrolizowano nasyconym roztworem chlorku amonowego i następnie zakwaszono 1N roztworem kwasu chlorowodorowego. Środowisko reakcyjne ekstrahowano octanem etylu, zdekantowano fazę organiczną, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano przesącz. Odebrano 39,2 g(96%) bezbarwnego oleju.
NMR 1H (CDCl3): 2,29 (m, 1H), 3,49 (s,3H), 4,80 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,98-7,12 (m,2H), 7,23-7,34 (m,2H).
c) Chlorek2-metoksymetoksybenzylu
Do kolby trójszyjnej o pojemności 250 ml wstrumieniu azotu wprowadzono kolejno 5,0 g (29,7 mmola) (2-metoksymetoksyfenylo)metanolu otrzymanego poprzednio, 90 ml dichlorometanu i 8,27 ml (59,5 mmola) trietyloaminy.Następnie wkroplono 2,76 g (35,7 mmola) chlorkumetanosulfonylu i mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Środowisko reakcyjne zhydrolizowano kwasem chlorowodorowym, ekstrahowano dichlorometanem, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano przesącz. Otrzymany pomarańczowy olej oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaninąoctanu etylu i heptanu(1-9).Po odparowaniu rozpuszczalnikówodebrano3,0g(55%)oczekiwanegoproduktu w postaci żółtego oleju.
NMR 1H(CDCl3):3,50(s,3H),4,67(s,2H),3,25(s,2H),6,99(td, J1 =7,5Hz, J2 = 1,0 Hz,1H), 7,11(d, J =7,75Hz, 1H), 7,24-7,38(m,2H).
d) 3-{4-Metoksy-3-[3-(2-metoksymetoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylanetylu
Analogicznie jak w przykładzie I(a) przez reakcję 2,5 g (6,12 mmola) 3-[3-(3-hydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksyfenylo]akrylanu etylu otrzymanego w przykładzie XIII(f) z 1,26 g (6,73 mmola) chlorku 2-metoksymetoksybenzylu uzyskanego poprzednio, otrzymano 3,2g (94%) oczekiwanego produktu w postaci żółtego oleju.
NMR 1H (CDCl3): 1,27-1,35 (m, 15H),1,69 (s,4H), 3,43(s,3H), 3,74 (s,3H), 4,25 (q, J=7,0 Hz, 2H), 5,07 (s,2H), 5,18(s,2H), 6,29 (d, J =16,0 Hz, 1H), 6,90-6,95 (m, 3H),7,06 (d, J =7,5Hz,1H), 7,157,21(m,3H),7,47(dd, J1 =8,5Hz, J2= 2,25 Hz, 1H), 7,52(d, J=2,25Hz, 1H), 7,66(d, J=16,0 Hz, 1H).
e) Kwas 3-{4-metoksy-3-[3-(2-metoksymetoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 1,0 g (1,8 mmola) 3-{4-metoksy-3-[3-(2-metoksymetoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylanu etylu uzyskanego poprzednio,otrzymano760 mg (80%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 159-161°C.
P r z y k ł a d XXX. Kwas 3-{4-metoksy-3-[3-(3-metoksymetoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy
a) 3-Metoksymetoksybenzaldehyd
Analogicznie jak w przykładzie I(a) przez reakcję 30 g (245 mmoli) 3-hydroksybenzaldehydu z 21 ml (270mmoli) chlorkumetoksymetylu otrzymano 40,7 g (100%) oczekiwanego produktu w postaci oleju barwy kasztanowej.
NMR 1H (CDCl3): 3,49 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 7,27-7,32 (m,1H),7,42-7,55(m,3H),9,97(s,1H).
b) (3-Metoksymetoksyfenylo)metanol
Analogicznie jak w przykładzie XXIX(b) przez reakcję 40 g (240 mmoli) 3-metoksymetoksybenzaldehyduz 3,65g(96mmoli)wodorkulitowo-glinowegootrzymano40,7g (100%) oczekiwanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.
PL 194 066 B1
NMR1H(CDCl3):1,83(br, 1H), 3,48(s, 3H), 4,67(s, 2H), 5,18(s, 2H), 6,94-7,06 (m, 3H), 7,24-7,31 (m,1H).
c) Chlorek3-metoksymetoksybenzylu
Analogicznie jak w przykładzie XXIX(c) przez reakcję 5,0 g (29,7 mmoli) (3-metoksymetoksyfenylo)metanolu z 8,27ml (59,5mmola) trietyloaminyi 2,76 ml (35,7mmola) chlorkumetanosulfonylu, otrzymano 2,66 g (48%) oczekiwanego produktu w postaci żółtego oleju.
NMR1H(CDCl3):3,48 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 5,22(s, 2H), 6,97-7,07(m, 3H), 7,24-7,30 (m, 1H).
d) 3-{4-Metoksy-3-[3-(3-metoksymetoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie I(a) przez reakcję 2,5 g (6,12 mmola) 3-[3-(3-hydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksyfenylo]akrylanu etylu otrzymanego w przykładzie XIII(f) z 1,26 g (6,73 mmola) chlorku 3-metoksymetoksybenzylu uzyskanego poprzednio, otrzymano 2,90g (85%) oczekiwanego produktu w postaci żółtego oleju.
NMR 1H (CDCl3): 1,27-1,35 (m, 15H), 1,69 (s, 4H), 3,43 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,24 (q, J = 7,25 Hz, 2H), 4,99 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,31 (d, J = 15,75 Hz, 1H), 6,88-6,96 (m, 5H), 7,16-7,23 (m, 2H),
7,45-7,51 (m,2H), 7,67 (d, J=15,75 Hz, 1H).
e) Kwas 3-{4-metoksy-3-[3-(3-metoksymetoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy
Analogicznie jakw przykładzie II(h) z1,0 g (1,79mmola) 3-{4-metoksy-3-[3-(3-metoksymetoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylanu etylu uzyskanego poprzednio, otrzymano 813 mg (85%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 144-146°C.
P r z y k ł a d XXXI. Kwas 3-{4-metoksy-3-[3-(4-metoksymetoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy
a) 4-Metoksymetoksybenzaldehyd
Analogicznie jak w przykładzie I(a) przez reakcję 30 g (245 mmoli) 4-hydroksybenzaldehydu z 21 ml (270 mmoli) chlorku metoksymetylu otrzymano 40,7 g (100%) oczekiwanego produktu w postaci oleju barwy pomarańczowej.
NMR1H(CDCl3):3,49 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 7,15 (d, J =8,75 Hz, 2H), 7,84 (d, J=8,75 Hz, 2H), 9,9 (s, 1H).
b) (4-Metoksymetoksyfenylo)metanol
Analogicznie jak w przykładzie XXIX(b) przez reakcję 40 g (240 mmoli) 4-metoksymetoksybenzaldehydu z 3,65 g (96 mmoli) wodorku litowo-glinowego otrzymano 15 g (37%) oczekiwanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.
NMR1H (CDCl3):1,71 (t, J= 5,75 Hz, 1H), 3,47(s, 3H), 4,61 (d, J= 5,75 Hz, 2H), 5,17(s, 2H), 7,02(d, J=8,5 Hz, 2H), 7,29 (d, J=8,5 Hz, 2H).
c) Chlorek4-metoksymetoksybenzylu
Analogicznie jak w przykładzie XXIX(c) przez reakcję 5,0 g (29,7 mmoli) (4-metoksymetoksyfenylo)metanolu z 8,27 ml (59,5 mmola) trietyloaminy i 2,76 ml (35,7 mmola) chlorku metanosulfonylu, otrzymano 2,66 g(48%) oczekiwanego produktu w postaci żółtego oleju.
NMR 1H (CDCl3): 3,47 (s, 3H), 4,56(s, 2H), 5,17(s, 2H), 7,02 (d, J=8,75Hz, 2H), 7,31 (d, J=8,75
Hz, 2H).
d) 3-{4-Metoksy-3-[3-(4-metoksymetoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie I(a) przez reakcję 2,5 g (6,12 mmola) 3-[3-(3-hydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksyfenylo]akrylanu etylu otrzymanego w przykładzie XIII(f) z 1,26 g (6,73 mmola) chlorku 4-metoksymetoksybenzylu uzyskanego poprzednio, otrzymano 3g (87%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 106-108°C.
e) Kwas 3-{4-metoksy-3-[3-(4-metoksymetoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akryIowy
Analogicznie jakw przykładzie II(h) z1,0 g (1,79mmola) 3-{4-metoksy-3-[3-(4-metoksymetoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylanu etylu uzyskanego poprzednio, otrzymano 877 mg (91%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 184-186°C.
PL 194 066 B1
Przykład XXXII. Kwas 3-{4-metoksy-3-[3-(3-hydroksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy
a) 3-{4-Metoksy-3-[3-(3-hydroksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylanetylu
AnalogiczniejakwprzykładzieII(g),alew etanolujakorozpuszczalniku,z1,9g(3,4mmola)3-{4-metoksy-3-[3-(3-metoksymetoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylanuetyluuzyskanegowprzykładzieXXX(d),otrzymano 138 g (79%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku otemperaturzetopnienia131-132°C.
b) Kwas 3-{4-metoksy-3-[3-(3-hydroksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akryIowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 1,11 g (2,16 mmola) 3-{4-metoksy-3-[3-(3-hydroksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylanu etylu uzyskanego poprzednio, otrzymano 1,0 g (95%) oczekiwanego produktuw postaci białego proszku o temperaturze topnienia229-231°C.
Przy k ł a d XXXIII. Kwas 3-[4-fluoro-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-fenylo]akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie I(c) przez reakcję 2,0 g (8,12 mmola) kwasu 3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloborowego (wytworzonego w przykładzie 5(a) opisu patentowego WO 97/33881) i 1,54 g (6,25 mmola) kwasu 3-(3-bromo-4-fluorofenylo)akrylowego, otrzymano 1,45 g(63%) oczekiwanego produktu w postaci beżowego proszku o temperaturze topnienia 181-183°C.
Przykład XXXIV. Kwas 3-{4-hydroksy-3-[3-(3-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy
a) 2-Bromo-3-(3-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen
Analogicznie jak w przykładzie I(a) przez reakcję 5,0 g (17,7 mmola) 2-bromo-3-hydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu z 3,0 g (19,4 mmola) chlorku 3-metoksybenzylu, otrzymano 7,14 g (100%) oczekiwanego produktu w postaci oleju barwy kasztanowej.
NMR 1H (CDCl3): 1,21 (s,6H), 1,24 (s,6H), 1,64 (s,4H), 3,82(s, 3H), 5,09(s, 2H), 6,83-6,87 (m,2H),7,03-7,08(m,2H),7,29(m,1H),7,43(s,1H).
b) Kwas 3-(3-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloborowy
Analogicznie jak w przykładzie I(b) z 7,10 g (17,6mmola) 2-bromo-3-(3-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu uzyskanego poprzednio, otrzymano 4,85 g (74%) oczekiwanego produktu w postaci beżowego proszku trochę lepkiego.
NMR1H(CDCl3):1,26(s,6H),1,29(s,6H),1,67(s,4H),3,81 (s,3H),5,06(s,2H),6,85-7,0(m,3H), 7,31(t, J =1,75Hz,1H), 7,78(s,1H).
c) 3-(3-Bromo-4-metoksymetoksyfenylo)akrylanetylu
Analogicznie jak w przykładzie II(c) przez reakcję 30 g (122 mmole) 3-(3-bromo-4-metoksymetoksyfenylo)akrylanu etylu uzyskanego poprzednio z 30,27 g (135 mmoli) trietylofosfonooctanu, otrzymano 34,6 g (90%) oczekiwanego produktu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 64-66°C.
d) 3-(3-Bromo-4-hydroksyfenylo)akrylanetylu
Analogiczniejak w przykładzie II(g) z 30 g (95 mmoli) 3-(3-bromo-4-metoksymetoksyfenylo)akrylanu etylu uzyskanego poprzednio, otrzymano 25,8 g (100%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 1 13-1 15°C
e) 3-{4-Hydroksy-3-[3-(3-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-fenylo}akrylanetylu
Analogicznie jak w przykładzie I(c) przez reakcję 1,0 g (3,7 mmola) 3-(3-bromo-4-hydroksyfenylo)akrylanu etylu uzyskanego poprzednio, z 1,77 g (4,8 mmola) kwasu 3-(3-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloborowego uzyskanego w przykładzie XXXIV(b), otrzymano 630 mg (33%) oczekiwanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.
NMR 1H (CDCl3): 1,25-1,36 (m, 15H), 1,70(s,4H),3,78(s,3H),4,26(q, J =7,25Hz,2H),4,99 (s,2H),6,32(d, J=15,75Hz,1H),6,84(d, J=8,5Hz,2H), 6,93(s,1H),6,98-7,02(m,2H),7,19(d, J =8,5 Hz,1H),7,25(s,1H),7,40(d, J =2,25Hz,1H),7,69(d, J =15,75Hz,1H).
PL 194 066 B1
f) Kwas 3-{4-hydroksy-3-[3-(3-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 600 mg (1,16 mmola) 3-{4-hydroksy-3-[3-(3-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylanu etylu uzyskanego poprzednio, otrzymano 539 mg (95%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia197-199°C.
P r z y k ł a d XXXV. Kwas 3-{4-hydroksy-3-[3-(4-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy
a) 2-Bromo-3-(4-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen
Analogicznie jak w przykładzie I(a) przez reakcję 5,0 g (17,7 mmola) 3-hydroksy-2-bromo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu z 3,0 g (19,4 mmola) chlorku 4-metoksybenzylu, otrzymano 7,14 g (100%) oczekiwanego produktu w postaci oleju barwy kasztanowej.
NMR 1H (CDCl3): 1,21 (s,6H), 1,24 (s,6H), 1,64 (s,4H), 3,81(s, 3H), 5,04(s, 2H), 6,83(s, 1H), 6,92(d, J=7,5 Hz, 2H), 7,39(d, J=7,5Hz, 2H), 7,43(s, 1H).
b) Kwas3-(4-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloborowy
Analogicznie jak w przykładzie I(b) z 7,14 g (17,7 mmola) 2-bromo-3-(4-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu uzyskanego poprzednio, otrzymano 3,55 g (54%) oczekiwanego produktu w postaci olejubarwy pomarańczowej.
NMR1H(CDCl3):1,28(s, 12H), 1,57(s, 4H), 3,82(s, 3H), 5,03 (s, 2H), 5,78(s, 2H), 6,89(s, 1H), 6,93(d, J=8,75Hz, 1H), 7,35(d, J=8,5Hz, 1H), 7,78(s, 1H).
c) 3-{4-Hydroksy-3-[3-(4-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylanetylu
Analogicznie jak w przykładzie I(c) przez reakcję 1,0 g (3,7 mmola) 3-(3-bromo-4-hydroksyfenylo)akrylanu etylu uzyskanego w przykładzie XXXIV(d), z 2,0 g (5,5 mmola) kwasu 3-(4-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloborowego uzyskanego poprzednio, otrzymano 930 mg (49%) oczekiwanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.
NMR 1H (CDCl3): 1,29 (s, 12H), 1,34 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,70 (s, 4H), 3,72 (s,3H), 4,26 (q, J=7,25 Hz,2H),5,02 (s,2H), 6,33 (d,J=15,75Hz,1H), 6,70 (s, 1H), 6,80-6,87 (m, 3H),7,02 (d,J=7,25Hz,2H), 7,18-7,25 (m, 2H), 7,42 (d, J=2,25Hz, 1H), 7,48 (d, J=8,5Hz,1H), 7,69 (d, J=16,0 Hz, 1H).
d) Kwas 3-{4-hydroksy-3-[3-(3-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 930 mg (1,8 mmola) 3-{4-hydroksy-3-[3-(4-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylanu etylu uzyskanego poprzednio, otrzymano 800 mg (91%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 170-172°C.
P r z yk ł a d XXXVI. Kwas3-{4-hydroksy-3-[3-(4-fluorobenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy
a) 2-Bromo-3-(4-fluorobenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen
Analogicznie jak w przykładzie I(a) przez reakcję 5,0 g (17,7 mmola) 3-hydroksy-2-bromo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu z 3,67 g (19,4 mmola) bromku 4-fluorobenzylu, otrzymano 4,3 g (62%) oczekiwanego produktu w postaci kryształów barwy jasnokasztanowej o temperaturze topnienia 74-76°C.
b) Kwas 3-(4-fluorobenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloborowy
Analogicznie jak w przykładzie I(b) z 4,3 g (11,0 mmola) 2-bromo-3-(4-fluorobenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu uzyskanego poprzednio, otrzymano 3,24 g (83%) oczekiwanego produktu w postaci olejubarwy pomarańczowej.
NMR 1H (CDCl3): 1,27 (s, 6H), 1,29 (s, 6H), 1,67 (s, 4H), 5,08 (s, 2H), 5,81 (s, 2H), 7,06-7,13 (m,2H), 7,38-7,43(m,2H), 7,80(s, 1H).
c) 3-{4-Hydroksy-3-[3-(4-fluorobenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie I(c) przez reakcję 1,0 g (3,7 mmola) 3-(3-bromo-4-hydroksyfenylo)akrylanu etylu uzyskanego w przykładzie XXXIV(d), z 1,97 g (5,5 mmola) kwasu 3-(4-fluorobenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloborowego uzyskanego poprzednio, otrzymano 825 mg (44%) oczekiwanego produktu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 123-125°C.
PL 194 066 B1
d) Kwas 3-{4-hydroksy-3-[3-(3-fluorobenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akryIowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 800 mg (1,6 mmola) 3-{4-hydroksy-3-[3-(4-fluorobenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylanu etylu uzyskanego poprzednio, otrzymano 425 mg (56%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 157-159°C.
Przykła d XXXVII. Kwas 3-{4-hydroksy-3-[3-(4-chlorobenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy
a) 2-Bromo-3-(4-chlorobenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen
Analogicznie jak w przykładzie I(a) przez reakcję 5,0 g (17,7 mmola) 3-hydroksy-2-bromo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu z 3,12 g (19,4 mmola) chlorku 4-chlorobenzylu, otrzymano 7,22 g (100%) oczekiwanego produktu w postaci kryształów barwy jasnokasztanowej o temperaturze topnienia 108-110°C.
b) Kwas 3-(4-chlorobenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloborowy
Analogicznie jak w przykładzie I(b) z 7,14 g (17,5 mmola) 2-bromo-3-(4-chlorobenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu uzyskanego poprzednio, otrzymano 3,50 g (54%) oczekiwanego produktuwpostaci oleju barwy pomarańczowej.
NMR1H(CDCl3):1,26(s, 6H), 1,29(s, 6H), 1,67(s, 4H), 5,09 (s, 2H), 5,72(s, 2H), 6,84(s, 1H), 7,37(m,4H), 7,80(s, 1H).
c) 3-{4-Hydroksy-3-[3-(4-chlorobenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie I(c) przez reakcję 1,0 g (3,7 mmola) 3-(3-bromo-4-hydroksyfenylo)akrylanu etylu uzyskanego w przykładzie XXXIV (d) z 2,05 g (5,5 mmola) kwasu 3-(4-chlorobenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloborowego uzyskanego poprzednio, otrzymano 590 mg (30%) oczekiwanego produktu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 152-154°C.
d) Kwas 3-{4-hydroksy-3-[3-(4-chlorobenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy
Analogicznie jakw przykładzie II(h) z 580 mg (1,12mmola) 3-{4-hydroksy-3-[3-(4-chlorobenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylanu etylu uzyskanego poprzednio, otrzymano 382 mg(70%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 147-149°C.
Przykła d XXXVIII. Kwas 3-[4-hydroksy-3-(3-metoksymetoksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]akrylowy
a) 3-[4-Hydroksy-3-(3-metoksymetoksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie I(c) przez reakcję 1,0 g (3,7 mmola) 3-(3-bromo-4-hydroksyfenylo)akrylanu etylu uzyskanego w przykładzie XXXIV(d), z 1,6 g (5,5 mmola) kwasu 3-metoksymetoksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloborowego uzyskanego w przykładzie XIII(b), otrzymano 150 mg (9%) oczekiwanego produktu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 101-103°C.
d)Kwas 3-{4-hydroksy-3-[3-metoksymetoksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akryIowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 150 mg (0,34 mmola) 3-{4-hydroksy-3-[3-metoksymetoksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}-akrylanu etylu uzyskanego poprzednio, otrzymano 100 mg (72%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 191-193°C.
Przykła d XXXIX. Kwas 3-(3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksy-2'-propyloksybifenyl-3-ilo)akrylowy
a) 1-Bromo-3,5-di-tert-butylo-2-propyloksybenzen
Analogicznie jak w przykładzie I(a) przez reakcję 15 g (52,6 mmola) 6-bromo-2,4-di-tert-butylofenolu z 7,4 g (57,9 mmola) 1-bromopropanu, otrzymano 17,2 g (100%) oczekiwanego produktu w postaci kryształów barwy pomarańczowej o temperaturze topnienia41-43°C.
b) Kwas 2-propyloksy-3,5-di-tert-butylofenyloborowy
Analogicznie jak w przykładzie I(b) z 16,0 g (48,9 mmola) 1-bromo-3,5-di-tert-butylo-2-propyloksy-benzenu, uzyskanego poprzednio, otrzymano 9,1 g (63%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 104-106°C.
PL 194 066 B1
c) 3-(3',5'-Di-tert-butylo-6-hydroksy-2'-propyloksybifenyl-3-ilo)akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie I(c) przez reakcję 1,0 g (3,7 mmola) 3-(3-bromo-4-hydroksyfenylo)akrylanu etylu otrzymanego w przykładzie XXXIV(d) z 2,14 g (7,33 mmola) kwasu 2-propyloksy-3,5-di-tert-butylofenyloborowego uzyskanego poprzednio, otrzymano 70 mg (4%) oczekiwanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.
NMR 1H (CDCl3): 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,34 (s, 9H), 1,40 (t, J = 7,75 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,55-1,59 (m, 2H), 3,43-3,65 (m, 2H), 4,27 (q, J = 8,25 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 15,75 Hz, 1H), 7,05 (d, J =8,25 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,50-7,55 (m, 2H), 7,72 (d, J =16,0 Hz, 1H).
d) Kwas 3-(3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksy-2'-propyloksybifenyl-3-ilo)akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 70 mg (0,16 mmola) 3-(3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksy-2'-propyloksybifenyl-3-ilo)akrylanu etylu uzyskanego poprzednio, otrzymano 50 mg (75%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 187-189°C.
Przykład XL. Kwas 3-(3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksy-2'-butyloksybifenyl-3-ilo)akrylowy
a) 1-Bromo-3,5-di-tert-butylo-2-butyloksybenzen
Analogicznie jak w przykładzie I(a) przez reakcję 15 g (52,6 mmola) 6-bromo-4,6-di-tert-butylofenolu z 7,93 g (57,9 mmola) 1-bromobutanu, otrzymano 17,7 g (100%) oczekiwanego produktu w postaci oleju barwy pomarańczowej.
NMR 1H (CDCl3): 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,28 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 1,45-1,60 (m, 2H), 1,80-1,92 (m, 2H), 4,03 (t, J = 70 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,5 Hz, 1H).
b) Kwas 2-butyloksy-3,5-di-tert-butylofenyloborowy
Analogicznie jak w przykładzie I(b) z 16,0 g (46,8 mmola) 1-bromo-3,5-di-tert-butylo-2-butyloksybenzenu, uzyskanego poprzednio, otrzymano 14 g (97%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 92-94°C.
c) 3-(3',5'-Di-tert-butylo-6-hydroksy-2-butyloksybifenyl-3-ilo)akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie I(c) przez reakcję 6,2 g (22,8 mmola) 3-(3-bromo-4-hydroksyfenylo)akrylanu etylu otrzymanego w przykładzie XXXIV(d), z 14 g (45,7 mmola) kwasu 2-butyloksy-3,5-di-tert-butylofenyloborowego uzyskanego poprzednio, otrzymano 700 mg (7%) oczekiwanego produktu w postaci żółtego oleju.
NMR 1H (CDCl3): 0,78 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,31-1,56 (m, 25H), 3,20-3,66 (m, 2H), 4,27 (q, J = 7,25 Hz, 2H), 6,37 (d, J =16,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,25 Hz, 1H), 7,49-7,55 (m, 2H), 7,72 (d, J =16,0 Hz, 1H).
d) Kwas 3-(3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksy-2'-butyloksybifenyl-3-ilo)akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 430 mg (0,95 mmola) 3-(3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksy-2'-butyloksybifenyl-3-ilo)akrylanu etylu uzyskanego poprzednio, otrzymano 300 mg (74%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 194-196°C.
Przykład XLI. Kwas 3-(2'-butoksy-3',5'-di-tert-butylo-6-metoksybifenyl-3-ilo)akrylowy
a) 3-(2'-Butoksy-3',5'-di-tert-butylo-6-metoksybifenyl-3-ilo)akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie I(a) przez reakcję 230 mg (0,5 mmola) 3-(3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksy-2'-butyloksybifenyl-3-ilo)akrylanu etylu otrzymanego w przykładzie XL(c), z 82 mg (0,58 mmola) jodometanu, otrzymano 230 mg (100%) oczekiwanego produktu w postaci żółtego oleju.
NMR 1H (CDCl3): 0,67 (t, J =7,25Hz, 3H), 1,07 (m, 2H), 1,25-1,36 (m, 14H), 1,43 (s, 9H), 3,40 (br, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,25 (q, J =7,0 Hz, 2H), 6,33 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,25 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J1= 8,5 Hz, J2 = 2,25 Hz, 1H), 7,56 (d, J =2,25 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 15,75 Hz, 1H).
b) Kwas 3-(2'-butoksy-3',5'-di-tert-butylo-6-metoksybifenyl-3-ilo)akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 230 mg (0,51 mmola) 3-(2'-butoksy-3',5'-di-tert-butylo-6-metoksybifenyl-3-ilo)akrylanu etylu uzyskanego poprzednio, otrzymano 120 mg (55%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 204-206°C.
Przykład XLII. Kwas 3-(3',5'-di-tert-butylo-6-metoksy-2'-propoksybifenyl-3-ilo)akrylowy
a) 3-(3',5'-Di-tert-butylo-6-metoksy-2'-propoksybifenyl-3-ilo)akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie I(c) przez reakcję 1,0 g (3,5 mmola) 3-(3-bromo-4-metoksyfenylo)akrylanu etylu otrzymanego w przykładzie XIII(d), z 1,54 g (5,26 mmola) kwasu 2-propyloksy-3,5-di-tert-butylofenyloborowego uzyskanego w przykładzie XXXIX(b), otrzymano 1,20 g (76%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 107-109°C.
PL 194 066 B1
b) Kwas 3-(3',5'-di-tert-butylo-6-metoksy-2'-propoksybifenyl-3-ilo)akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 1,0 g (2,2 mmola) 3-(3',5'-di-tert-butylo-6-metoksy-2'-propoksybifenyl-3-ilo) akrylanu etylu uzyskanego poprzednio, otrzymano 800 mg (85%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturzetopnienia 207-209°C.
P r z y k ł a d XLIII. Kwas 3-[4-hydroksy-3-(5,5,8,8-tetrametylo-4-propoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]akrylowy
a) 3-Bromo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ol
Do kolby trójszyjnej o pojemności 2 litrów wprowadzono w strumieniu azotu 9,73 g (73 mmole) chlorku glinu z 80 ml dichlorometanu, wkroplono roztwór 25 g (145 mmoli) 3-bromofenolu w 100 ml dichlorometanu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie wlano roztwór 26,2 g (143 mmole) 2,5-dichloro-2,5-dimetyloheksanu w 100 ml dichlorometanu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Potem wlano czterokrotnie, mieszając godzinę między każdą porcją, roztwór 40 g (218 mmoli) 2,5-dichloro-2,5-dimetyloheksanu w 200 ml dichlorometanu i mieszano w ciągu 15 godzin. Odparowano dichlorometan ze środowiska reakcyjnego, dodano do pozostałości octan etylu i wodę, zdekantowano fazę organiczną, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując najpierw heptanem, potem mieszaniną heptan/octan etylu (95/5). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano 30 g (73%) oczekiwanego produktu w postaci czarnych oleistych kryształów.
NMR1H(CDCl3):1,25 (s, 6H), 1,38 (s, 6H), 1,58-1,67 (m, 4H), 4,99 (s, 1H), 6,25 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J=2,0 Hz, 1H).
b) 2-Bromo-4-propyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen
Analogicznie jak w przykładzie I(a) przez reakcję 18 g (63,6 mmola) 3-bromo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-olu otrzymanego w poprzednim przykładzie, z 8,61 g (70 mmoli) 1-bromopropanu, otrzymano 16,2 g (78%) oczekiwanego produktu w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 86-88°C.
c) Kwas 4-propyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloborowy
Analogicznie jak w przykładzie I(b) z 16,0 g (49,2 mmola) 2-bromo-4-propyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu uzyskanego poprzednio, otrzymano 6,2 g (46%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 230-232°C.
d) 3-[4-Hydroksy-3-(5,5,8,8-tetrametylo-4-propoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie I(c) przez reakcję 1,0 g (3,7 mmola) 3-(3-bromo-4-hydroksyfenylo)akrylanu etylu otrzymanego w przykładzie XXXIV(d), z 1,61 g (5,5 mmola) kwasu 4-propyloksy-5,5,8,8-tetrametyIo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloborowego uzyskanego w przykładzie XLIII(c), otrzymano 640 mg (40%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 114-116°C.
e) Kwas 3-[4-hydroksy-3-(5,5,8,8-tetrametylo-4-propoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]akrylowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 640 mg (1,47 mmola) 3-[4-hydroksy-3-(5,5,8,8-tetrametylo-4-propoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]akrylanu etylu uzyskanego poprzednio, otrzymano 270 mg (45%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 209-21 1 °C.
P rz y kł a d XLIV. Kwas 3-{4-metoksy-3-[3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy
a) 3-{4-Metoksy-3-[3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylan etylu
Analogicznie jak w przykładzie I(a) przez reakcję 1,40 g (3,4 mmola) 3-[3-(3-hydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksyfenylo]akrylanu etylu otrzymanego w przykładzie XIII(f) z 450 μΐ (3,77 mmola) bromku benzylu, otrzymano 1,64 g (97%) oczekiwanego produktu w postaci żółtego oleju.
NMR 1H (CDCl3): 1,28-1,35 (m, 15H), 1,69 (s, 4H), 3,76 (s, 3H), 4,25 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H), 6,30(d, J=15,75Hz, 1H), 6,89(s, 1H), 6,93(d, J=8,25Hz, 1H), 7,19(s, 1H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,43-7,52(m,2H), 7,67 (d, J=16,0 Hz,1H).
PL 194 066 B1
b)Kwas3-{4-metoksy-3-[3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akryIowy
Analogiczniejakw przykładzie II(h) z 1,64 g (3,3 mmola) 3-{4-metoksy-3-[3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}-akrylanu etylu uzyskanego poprzednio, otrzymano 1,27 g (82%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 200-202°C.
Przykład XLV. Kwas3-metylo-5-[3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]penta-2,4-dienowy
a) 3-(3,5,5,8,8-Pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)benzaldehyd
Analogicznie jak w przykładzie I(c) przez reakcję 2,0 g (8,12 mmola) kwasu 3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloborowego (wytworzonego w przykładzie 5(a) opisu patentowego WO 97/33881) i 1,89 g (10,15 mmola) 3-bromobenzaldehydu, otrzymano 3,10 g (100%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 99-101°C.
b) 3-Metylo-5-[3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]penta-2,4-dienianetylu
Analogicznie jak w przykładzie II(c) przez reakcję2,0 g (6,53 mmola) 3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)benzaldehyduotrzymanego w poprzednim przykładzie i 1,90 g (7,20 mmola) trietylo-3-metylo-4-fosfonokrotonianu, otrzymano 1,80 g (66%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 83-85°C.
c) Kwas 3-metylo-5-[3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]penta-2,4-dienowy
Analogicznie jak w przykładzie II(h) z 1,00 g (2,4 mmola) 3-metylo-5-[3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]penta-2,4-dienianu etylu uzyskanego poprzednio i po rozdzieleniu izomerów na kolumnie z drobną krzemionką (7-35 μm) przy zastosowaniu jako eluenta mieszaniny heptan/octan etylu (95/5), otrzymano 420 mg (45%) oczekiwanego produktu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 218-220°C.
B. Przykłady testów
Przeprowadzone testy biologiczne odpowiadają testom opisanym w niniejszym zgłoszeniu. Otrzymane wyniki zebrano w następującej tabeli:
Nr związku Wiązanie RXR Transaktywacja RXRa
Kd (nM) Agonista AC50 (nM) Antagonista IC50 (nM)
1 394 384 -
2 23 nieaktywny 920
3 10 nieaktywny 729
4 17 165 -
5 76 nieaktywny 4000
6 14 nieaktywny 505
7 153 32 -
8 235 nieaktywny 1100
9 231 nieaktywny 631
C. Przykłady preparatów
1)Doustnie
a) Sporządzono następującą kompozycjęw postaci tabletki 0,8 g
Związek z przykładu III 0,005 g
Skrobia uprzednio zżelowana 0,265 g
Celuloza mikrokrystaliczna 0,300 g
Laktoza 0,200 g
Stearynian magnezu 0,030 g
Dla leczenia trądzika podaje się dorosłej osobie1-3 tabletekdzienniewciągu3-6miesięcyzależnie od ciężkości leczonego przypadku.
PL 194 066 B1
b) Sporządzonozawiesinędopiciaprzeznaczonądokonfekcjonowaniawampułkachpo5ml.
Związekz przykładuII 0,050g
Gliceryna 0,500g
Sorbitol 70% 0,500g
Sacharynian sodu 0,010g p-Hydroksybenzoesanmetylu 0,040g
Środek zapachowy q.s.
Woda oczyszczona q.s. ad5ml
Dla leczenia trądzika podaje się leczonej osobie 1 ampułkę dziennie przez 3 miesiące zależnie od ciężkości leczonego przypadku.
c) Sporządzono następujący preparat przeznaczony do konfekcjonowania w kapsułkach żelatynowych:
Związekz przykładuV 0,025g
Skrobia kukurydziana 0,060g
Laktoza q.s. ad 0,300g
Używanekapsułki są utworzonez żelatyny, tlenku tytanu i konserwanta.
Dla leczenia łuszczycy podaje się dorosłej osobie1 kapsułkężelatynowądziennieprzez30dni. 2) Miejscowo
a) Sporządzononastępującyniejonowykrem woda-w-oleju:
Związekz przykładuVI 0,100g
Mieszanina emulgujących alkoholi z lanoliny, woskówi olejów rafinowanych, sprzedawana przez firmę BDF pod nazwą „Eucerine anhydre” 39,900g p-Hydroksybenzoesanmetylu 0,075g p-Hydroksybenzoesan propylu 0,075g
Wodademineralizowanajałowaq.s.ad 100,000g
Tenkrem nakładanonaskóręz łuszczycą 1-2 razydziennieprzez30dni.
b) Sporządzono żel, wykonując następujący przepis:
Związekz przykładuXVIII 0,050g
Erytromycyna zasadowa 4,000g
Butylohydroksytoluen 0,050g
Hydroksypropyloceluloza sprzedawana przez firmę Hercules pod nazwą „Klucel HF” 2,000g
Etanol (95%)q.s.ad 100,000g
Ten żel nakłada się na skórę dotkniętą dermatozą lub skórę z trądzikiem 1-3 razy dziennie przez 6-12 tygodni zależnie od ciężkości leczonego przypadku.
c) Sporządzono lotion przeciwłojotokowy, wykonującmieszaninęnastępującychskładników:
Związekz przykładuIV 0,030g
Glikol propylenowy 5,000g
Butylohydroksytoluen 0,100g
Etanol (95%)q.s.ad 100,000g
Ten lotionnakłada się dwa razy dziennie na owłosioną skórę z łojotokiem i stwierdza się wyraźnąpoprawęwodstępie2-6 tygodni.
d) Sporządzono kompozycję kosmetyczną przeciw szkodliwemu działaniu słońca, wykonując mieszaninęnastępującychskładników:
Związekz przykładu XXV 1,000g
Benzylidenokamfora 4,000g
Triglicerydy kwasów tłuszczowych 31,000g
Monostearynianglicerolu 6,000g
Kwas stearynowy 2,000g
Alkohol cetylowy 1,200g
Lanolina 4,000g
Konserwanty 0,300g
Glikol propylenowy 2,000g
PL 194 066 B1
Trietanoloamina 0,500g
Środek zapachowy 0,400g
Wodademineralizowanaq.s. ad 100,000g
Tękompozycjęnakładasięcodziennie,pozwalaona walczyćzestarzeniemwywołanym światłem.
e)Sporządzononastępującyniejonowykrem olej-w-wodzie:
Związekz przykładu XXXVIII
WitaminaD3
Alkohol cetylowy
Monostearynianglicerolu
Stearynian PEG 50
Masłoz karity
Glikol propylenowy p-Hydroksybenzoesanmetylu p-Hydroksybenzoesan propylu
Wodademineralizowanajałowaq.s.ad
0,500g
0,020g
4,000g
2,500g
2,500g
9,200g
2,000g
0,075g
0,075g
100,000g
Tenkrem nakładanonaskóręz łuszczycą 1-2 razydziennieprzez30dni.
f) Sporządzono żel do stosowania miejscowego, wykonując mieszaninę następujących składników:
0,050g
43,000g
0,050g
0,500g
3,800g
9,300g
100,000g
Związekz przykładuXIX Etanol α-Tokoferol
Polimerkarboksywinylowysprzedawany pod nazwą„Carbopol 941” przez firmę „Goodrich”
Wodnyroztwórtrietanoloaminy20% wagowo Woda
Glikol propylenowyq.s. ad
Tenżel nakładasięwleczeniutrądzika1-3 razydzienniewciągu6-12tygodni zależnie od ciężkości leczonego przypadku.
g) Sporządzono lotion do włosów przeciw wypadaniu i dla odrastania włosów, wykonując mieszaninęnastępującychskładników:
Związekz przykładu XLI Związek sprzedawany pod nazwą „Minoxidil”
Glikol propylenowy Etanol
Glikol polietylenowy(masacząsteczkowa= 400)
Butylohydroksyanizol Butylohydroksytoluen Wodaq.s. ad
Lotion ten nakłada się 2 razy dziennie przez 3 miesiące na owłosioną skórę dotkniętą silnym wypadaniem włosów.
h) Sporządzono krem przeciwtrądzikowy, wykonując mieszaninęnastępującychskładników:
0,05g
1,00g
20,00g
34,92g
40,00g
0,01g
0,02g
100,00g
Związekz przykładuXIII
Kwas retinowy
Mieszaninastearynianówglicerolu i glikolupolietylenowego(75moli) sprzedawana pod nazwą„Gelot 64” przez firmę „Gattefosse”
Olejz pestek polioksyetylenowany o 6molachtlenkuetylenusprzedawany pod nazwą„Labrafil M2 130 CS” przez firmę „Gattefosse”
Perhydroskwalen
Konserwanty
Glikol polietylenowy(masacząsteczkowa= 400) Sól disodowakwasuetylenodiaminotetraoctowego
0,050g
0,010g
15,000g
8,000g
10,000g
q.s.
8,000g
0,050g
PL 194 066 B1
Woda oczyszczona q.s. ad 100,000 g
Ten krem nakłada się na skórę dotkniętą dermatozą lub skórę z trądzikiem 1-3 razy dziennie w ciągu 6-12 tygodni.
i) Sporządzono krem olej w wodzie, realizując następujący przepis:
0,020 g 0,050 g 3,000 g
4,000 g
1,800 g
4.200 g 10,000 g
0,010g 0,020 g
6.200 g q.s.
18,000 g
4,000 g 2,500 g
100,000 g
Związek z przykładu XXIX 17-Walerianian betametazonu
S-karboksymetylocysteina Stearynian polioksyetylenu (40 moli tlenku etylenu) sprzedawany pod nazwą „Myrj 52” przez firmę „Atlas”
Monolaurynian sorbitanu polioksyetylenowany 20 molami tlenku etylenu, sprzedawany pod nazwą „Tween 20” przezfirmę„Atlas”
Mieszanina mono- i distearynianu glicerolu sprzedawana pod nazwą „Geleol” przez firmę „Gattefosse”
Glikol propylenowy Butylohydroksyanizol Butylohydroksytoluen Alkohol cetostearylowy Konserwanty Perhydroskwalen
Mieszanina triglicerydów kaprylowych-kaprynowych sprzedawanych pod nazwą „Miglyol 812” przez firmę „DynamitNobel”
Trietanoloamina (99% wagowo),
Wodaq.s.ad
Ten krem nakłada się 2 razy dziennie na skórę dotkniętą dermatozą w ciągu 30 dni.
j) Sporządzono następujący krem typu olej w wodzie:
Kwas mlekowy
Związek z przykładu XXXIII Stearynian polioksyetylenu (40 moli tlenku etylenu) sprzedawany pod nazwą „Myrj 52” przez firmę „Atlas”
Monolaurynian sorbitanu polioksyetylenowany 20 molami tlenku etylenu, sprzedawany pod nazwą „Tween 20” przezfirmę„Atlas”
Mieszanina mono- i distearynianu glicerolu sprzedawana pod nazwą „Geleol” przez firmę „Gattefosse”
Glikol propylenowy Butylohydroksyanizol Butylohydroksytoluen Alkohol cetostearylowy Konserwanty Perhydroskwalen
Mieszanina triglicerydów kaprylowych-kaprynowych sprzedawanych pod nazwą „Miglyol 812” przez firmę „DynamitNobel“
Wodaq.s.ad
Krem ten nakłada się 1 raz dziennie, pomaga on zwalczać starzenie, wywołane światłem lub upływem czasu.
0,500 g 0,020 g
4,000 g
1,800 g
4.200 g 10,000 g
0,010g 0,020 g
6.200 g q.s.
18,000 g
4,000 g 100,000 g
PL 194 066 B1

Claims (13)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Aromatyczne związki bicykliczne, antagonisty RXRo ogólnym wzorze 1, w którym:
    - R1 oznacza (i) grupę -CO-R3, przy czym R3 ma znaczenie podane poniżej,
    - Ar1 oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorze 2, 3, 4, przy czym R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 i R11 mają znaczenie podane poniżej,
    - Ar2 oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorze 5, przy czym R12 ma znaczenia podane później,
    - X oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorze 10, 11 i 13, przy czym R14, R15 mają znaczenia podane poniżej,
    - R3 oznacza:
    (a) grupę -O-R17, przy czym R17 ma znaczenie podane poniżej,
    - R4 oznacza grupę O-R18, przy czym R18 ma znaczenie podane poniżej,
    - R5 oznacza atom wodoru, grupę C1-C12-alkiIową,
    - R6 oznacza grupę tert-butylową,
    - R7 oznacza grupę O-R20, przy czym R20 ma znaczenie podane poniżej,
    - R8 oznacza grupę tert-butylową,
    - R9 i R10 razem mogą tworzyć z przyległym pierścieniem aromatycznym pierścień o 6 członach, ewentualnie podstawiony grupami metylowymi,
    - R11 oznacza niższą grupę alkilową posiadającą 1-9 atomów węgla, grupę alkoksy, grupę polieterową wybraną spośród grupy metoksymetyloeterowej, metoksyetoksy-metyloeterowej lub metylotiometyloeterowej, lub grupę O-R21, przy czym R21 ma znaczenie podane później,
    - R12 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, grupę alkoksy, grupę polieterową wybraną spośród grupy metoksymetyloeterowej, metoksyetoksy-metyloeterowej lub metylotiometyloeterowej,
    - R14 i R15 jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru lub niższą grupę C1-C12-alkilową,
    -R17 oznacza atom wodoru,
    - R18, R19 i R20 jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru lub niższą grupę C1-C12-alkilową, grupę benzylową lub fenetylową ewentualnie podstawione atomem halogenowym, grupę hydroksylową, alkosylową lub polieterową wybraną spośród grupy metoksymetyloeterowej, metoksyetoksy-metyloeterowej lub metylotiometyloeterowej,
    - R21 oznacza grupę monohydroksyalkilową, lub grupę benzylową lub fenetylową ewentualnie podstawione atomem halogenowym, grupę hydroksylową, alkosylową lub polieterową wybraną spośród grupy metoksymetyloeterowej, metoksyetoksy-metyloeterowej lub metylotiometyloeterowej, lub -(CH2)n-R24, przy czym n i R24 mają znaczenia podane poniżej,
    - R24 oznacza pierścień heterocykliczny wybrany z grupy składającej się z grupy piperydynowej i morfolinowej, grupę-COOR25 lub grupę -CON(R26)R27, przy czym R25, R26 i R27 mają znaczenia podane poniżej,
    - R25 oznacza atom wodoru lub niższą grupę C1-C12-alkilową,
    - R26 i R27 jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru,
    - n oznacza liczbę całkowitą, taką że 2 < n < 9, pod warunkiem, że:
    - gdy Ar1 oznacza grupę o wzorze 4 i X oznacza grupę o wzorze 10 lub 11, to wtedy • R11 oznacza grupę -OR21 lub grupę polieterową wybraną spośród grupy metoksymetyloeterowej, metoksyetoksy-metyloeterowej lub metylotiometyloeterowej, lub •Ar2 oznacza grupę o wzorze 5 z R12 oznaczającym grupę polieterową wybraną spośród grupy metoksymetyloeterowej, metoksyetoksy-metyloeterowej lub metylotiometyloeterowej,
    - a związki o wzorze 1 różnią się od związków o wzorze 1, w których:
    • R11 oznacza grupę metoksymetoksy w pozycji orto w stosunku do podstawnika Ar2, gdy Ar1 oznacza grupę o wzorze 4, X oznacza grupę o wzorze 10, R12 oznacza atom wodoru, a R1 oznacza grupę COR3 z R3 oznaczającym grupę -OR17 i R17 oznacza atom wodoru, • R12 oznacza grupę metoksymetoksy w pozycji orto lub para w stosunku do podstawnika Ar1, gdy Ar1 oznacza grupę o wzorze 4, X oznacza grupę o wzorze 10, R11 oznacza grupę metylową
    PL 194 066 B1 w pozycji orto w stosunku do Ar2, R1oznacza grupę COR3 z R3 oznaczającym grupę -OR17 i R17 oznacza atom wodoru.
  2. 2. Związki według zastrz. 1 , znamienne tym,żeniższegrupyC1-C12-alkilowewybranespośród grupy metylowej, etylowej, izopropylowej, butylowej, tert-butylowej i heksylowej.
  3. 3. Związki według zastrz. 1 albo2, znamienne tym, że obejmujągrupyalkoksywybrane spośródgrupymetoksy,propyloksy,pentyloksyiheptyloksy.
  4. 4. Związki według zastrz. 1-3, znamienne tym, że obejmują grupymonohydroksyalkilowe odpowiadające grupom, zawierającym 2 lub 3 atomy węgla, zwłaszcza grupie 2-hydroksyetylowej, 2-hydroksypropylowej lub 3-hydroksypropylowej.
  5. 5. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że są wybrane spośród grupy składającej się z:
    -kwas 3-(3',5'-di-tert-butylo-2'-metoksybifenyl-3-ilo)akrylowy,
    -kwas 3-(2'-benzyloksy-3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksybifenyl-3-ilo)akrylowy,
    -kwas 3-(3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksy-2'-pentyloksybifenyl-3-ilo)akrylowy,
    -kwas 3-(3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksy-2'-metoksybifenyl-3-ilo)akrylowy,
    - kwas 3-[3-(3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksymetoksyfenylo]akrylowy,
    - kwas 3-[3-(3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-hydroksyfenylo]akrylowy,
    -kwas [4-metoksymetoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]acetylenokarboksylowy,
    - kwas 3-[3-(3-propyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksymetoksyfenylo]akrylowy,
    - kwas 3-[3-(3-pentyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksymetoksyfenylo]akrylowy,
    -kwas 3-(5'-adamantan-1-ylo-4'-metoksy-2'-metylobifenyl-3-ilo)akrylowy,
    -kwas 3-(5'-adamantan-1-ylo-6-hydroksy-4'-metoksy-2'-metylobifenyl-3-ilo)akrylowy,
    -kwas 3-(5'-adamantan-1-ylo-4'-metoksy-6-metoksymetoksy-2'-metylobifenyl-3-ilo)akrylowy,
    -kwas 3-{4-metoksy-3-[3-(3-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy,
    -kwas 3-{4-metoksy-3-[3-(4-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy,
    - kwas 3-{3-[3-(6-hydroksyheksyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy,
    - kwas 3-{3-[3-(7-hydroksyheptyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy,
    - kwas 3-{3-[3-(5-hydroksypentyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy,
    - kwas 3-{3-[3-(3-hydroksypropyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy,
    -kwas 3-[3-(1-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]akrylowy,
    -kwas 3-(3'-adamantan-1-ylo-4'-hydroksybifenyl-3-ilo)akrylowy,
    - kwas 5-[4-metoksy-3-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]-3-metylopenta-2,4-dienowy,
    - kwas 5-[4-metoksymetoksy-3-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]-3-metylopenta-2,4-dienowy,
    - kwas 5-[4-hydroksy-3-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]-3-metylopenta-2,4-dienowy,
    - kwas 3-{3-[3-(5-tert-butoksykarbonylopentyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy,
    - kwas 3-{3-[3-(7-tert-butoksykarbonyloheptyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy,
    - kwas 3-{3-[3-(7-karboksyheptyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy,
    - kwas 3-{3-[3-(5-karboksypentyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy,
    PL 194 066 B1
    - kwas 3-{3-[3-(5-karbamoilopentyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy,
    - kwas 3-{3-[3-(7-karbamoiloheptyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-4-metoksyfenylo}akrylowy,
    - kwas 3-{4-metoksy-3-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(2-morfolin-4-yloetoksy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akryIowy,
    - kwas 3-{4-metoksy-3-[5,5,8,8-tetrametylo-3-(2-piperydyn-1-yloetoksy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy,
    - kwas 3-{4-metoksy-3-[3-(2-metoksymetoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy,
    - kwas 3-{4-metoksy-3-[3-(3-metoksymetoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy,
    - kwas 3-{4-metoksy-3-[3-(4-metoksymetoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy,
    - kwas 3-{4-metoksy-3-[3-(3-hydroksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy,
    - kwas 3-[4-fluoro-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]akrylowy,
    - kwas 3-{4-hydroksy-3-[3-(3-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy,
    - kwas 3-{4-hydroksy-3-[3-(4-metoksybenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy,
    - kwas 3-{4-hydroksy-3-[3-(4-fluorobenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy,
    - kwas 3-{4-hydroksy-3-[3-(4-chlorobenzyloksy)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]fenylo}akrylowy,
    - kwas 3-[4-hydroksy-3-(3-metoksymetoksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]akrylowy,
    - kwas 3-(3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksy-2'-propyloksybifenyl-3-ilo)akrylowy,
    - kwas 3-(3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksy-2'-butyloksybifenyl-3-ilo)akrylowy,
    - kwas 3-(2'-butoksy-3',5'-di-tert-butylo-6-metoksybifenyl-3-ilo)akrylowy,
    - kwas 3-(3',5'-di-tert-butylo-6-metoksy-2'-propoksybifenyl-3-ilo)akrylowy,
    - kwas 3-[4-hydroksy-3-(5,5,8,8-tetrametylo-4-propoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]akrylowy,
    - kwas 3-[3-(3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksyfenylo]akrylowy,
    - 3-[3-(3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksyfenylo]akrylan etylu,
    -kwas 3-metylo-5-[3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]penta-2,4-dienowy, -3-[3-(3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksyfenylo]prop-2-en-1-ol,
    -3-[3-(3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksyfenylo]propenal,
    - N-etylo-3-[3-(3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksyfenylo]akrylamid,
    - 3-[3-(3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksyfenylo]-1-morfolin-4-ylopropenon,
    - N-(4-hydroksyfenylo)-3-[3-(3-benzyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-4-metoksyfenylo]akrylamid,
    - kwas 5-(5'-adamantan-1-ylo-4'-metoksy-2'-metylobifenyl-3-ilo)-3-metylopenta-2,4-dienowy,
    - kwas 5-[4-metoksymetoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]-3-metylopenta-2,4-dienowy,
    - kwas 5-[4-hydroksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]-3-metylopenta-2,4-dienowy,
    - kwas4-[3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]penta-2,4-dienowy,
    - kwas 5-(3',5'-di-tert-butylo-2'-metoksybifenyl-3-ilo)-3-metylopenta-2,4-dienowy,
    - kwas 5-(3',5'-di-tert-butylo-2'-propoksybifenyl-3-ilo)-3-metylopenta-2,4-dienowy,
    - kwas 5-(2'-butoksy-3',5'-di-tert-butylobifenyl-3-ilo)-3-metylopenta-2,4-dienowy,
    PL 194 066 B1
    - kwas 5-(2'-butoksy-3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksybifenyl-3-ilo)-3-metylopenta-2,4-dienowy,
    - kwas 5-(3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksy-2'-propoksybifenyl-3-ilo)-3-metylopenta-2,4-dienowy,
    - kwas 5-(3',5'-di-tert-butylo-6-hydroksy-2'-metoksybifenyl-3-ilo)-3-metylopenta-2,4-dienowy,
    - kwas 3-[4-hydroksy-3-(5,5,8,8-tetrametylo-4-propoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)fenylo]akrylowy.
  6. 6. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że wykazują co najmniej jedną, a korzystnie wszystkie następujące cechy budowy:
    -R1oznacza grupę -CO-R3,
    - Ar2 oznacza grupy o wzorach 5,
    - R11oznacza grupę -O-R21,
    - R7oznacza grupę -O-R20, a pozostałe podstawniki R3, R20 i R21 mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1.
  7. 7. Związki według któregokolwiek z zastrz. 1-6 do stosowania jako lek.
  8. 8. Zastosowanie związków według zastrz. 1 -6 do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia:
    - trądzika pospolitego, zaskórnikowego, wielopostaciowego, różowatego, trądzików guzkowotorbielkowatych, skupionych, starczych, trądzików wtórnych, takichjak trądzik słoneczny, polekowy lub zawodowy;
    - rybiej łuski, stanów podobnych do rybiej łuski, choroby Darriera, rogowacenia dłoniowopodeszwowego, rogowacenia białego i stanów podobnych do rogowacenia białego, liszaju skóry lub śluzówki jamy ustnej;
    - wszystkich postaci łuszczycy, a więc skóry, śluzówek lub paznokci, lub też atopii skórnej, takiej jak egzema;
    - brodawekzwykłych, brodawek płaskich i dysplazji naskórka podobnej do brodawek, brodawczakowatości jamy ustnej lub znacznie nasilonej, oraz proliferacji, które mogą być wywołane promieniami UV, zwłaszcza w wypadku nabłoniaka podstawno- i kolczystokomórkowego;
    - dermatozpęcherzowych ikolagenoz;
    - starzenia się skóry, które jest wywołane światłem lub upływem czasu, albo do zmniejszania pigmentacji i rogowacenia związanego z promieniowaniem, lub wszelkich patologii związanych ze starzeniem pod wpływem czasu lub promieniowania;
    - oznak zaniku naskórka i/lub skóry, wywołanych przez kortykosteroidy miejscowe albo układowe, lub każdej innej postaci zaniku skóry;
    - zaburzeń bliznowacenia lub rozstępów;
    - zaburzeń wydzielania łoju, takich jak nadmierny łojotok trądzikowy lub łojotok zwykły;
    - stanów rakowych lubprzedrakowych, szczególniej białaczek promielocytarnych;
    - zapalenia stawów;
    - łysienia;
    - chorób układu sercowo-naczyniowego, takich jak arterioskleroza, nadciśnienie, cukrzyca niezależna od insuliny, oraz otyłości;
    - zaburzeń skórnych związanychzwystawieniem na promienie UV.
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera na podłożu dopuszczalnym farmaceutycznie związek jak określono w zastrzeżeniu 1-6.
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że stężenie związku według zastrzeżenia 1-6 wynosi 0,001-5% wagowych wstosunku do całości kompozycji.
  11. 11. Kompozycja kosmetyczna, znamienna tym, że zawiera na podłożu dopuszczalnym kosmetycznie związek jak określono w zastrzeżeniu 1-6.
  12. 12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że stężenie związku według zastrzeżeń 1-6 wynosi 0,001-3% wagowych wstosunku do całości kompozycji.
  13. 13. Zastosowanie kompozycji kosmetycznej, jaką określono w zastrzeżeniu 11 lub 12 do higieny ciałalub włosów.
PL332302A 1998-03-31 1999-03-30 Aromatyczne związki bicykliczne, ich zastosowanie w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej oraz w kosmetologii oraz kompozycje zawierające te związki PL194066B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9803976A FR2776657B1 (fr) 1998-03-31 1998-03-31 Composes bicycliques-aromatiques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetologie

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL332302A1 PL332302A1 (en) 1999-10-11
PL194066B1 true PL194066B1 (pl) 2007-04-30

Family

ID=9524691

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL332302A PL194066B1 (pl) 1998-03-31 1999-03-30 Aromatyczne związki bicykliczne, ich zastosowanie w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej oraz w kosmetologii oraz kompozycje zawierające te związki

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6632963B1 (pl)
EP (1) EP0947496B1 (pl)
JP (1) JP3359882B2 (pl)
KR (1) KR100288989B1 (pl)
CN (2) CN1269788C (pl)
AR (1) AR016458A1 (pl)
AT (1) ATE225764T1 (pl)
AU (1) AU724896B2 (pl)
BR (1) BR9902808A (pl)
CA (1) CA2264979C (pl)
DE (1) DE69903368T2 (pl)
DK (1) DK0947496T3 (pl)
ES (1) ES2187125T3 (pl)
FR (1) FR2776657B1 (pl)
HU (1) HUP9900819A1 (pl)
MX (1) MXPA99002966A (pl)
NZ (1) NZ334509A (pl)
PL (1) PL194066B1 (pl)
PT (1) PT947496E (pl)
RU (1) RU2188190C2 (pl)
SG (1) SG72936A1 (pl)
ZA (1) ZA991974B (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2776657B1 (fr) * 1998-03-31 2000-05-26 Cird Galderma Composes bicycliques-aromatiques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetologie
FR2801305B1 (fr) * 1999-11-24 2002-12-06 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
AU2002346620A1 (en) 2001-11-30 2003-06-17 Department Of Veteran Affairs Induction of apoptosis in cancer cells
US20040259744A1 (en) * 2003-12-19 2004-12-23 Meidong Yang Skin and hair cleansers containing sulfur
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
EP2910549A1 (en) 2011-09-15 2015-08-26 Arizona Board of Regents, a Body Corporate of the State of Arizona acting for and on behalf of Arizona State University 1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethylnaphthalene derivatives useful as rxr modulators for treating alzheimer's disease and cancer
JP6476848B2 (ja) 2014-12-26 2019-03-06 ブラザー工業株式会社 液体吐出装置
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
EP3454856A4 (en) 2016-05-10 2019-12-25 C4 Therapeutics, Inc. HETEROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
US10231947B2 (en) 2017-01-23 2019-03-19 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Isochroman compounds and methods of use thereof
US10238626B2 (en) 2017-01-23 2019-03-26 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Therapeutic compounds
US10238655B2 (en) 2017-01-23 2019-03-26 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Dihydroindene and tetrahydronaphthalene compounds
CN109096109B (zh) * 2017-06-21 2021-03-30 中国石油化工股份有限公司 2-丁烯酸酯的合成方法
JP7247555B2 (ja) * 2018-11-30 2023-03-29 ブラザー工業株式会社 圧電アクチュエータ及び圧電アクチュエータの製造方法
WO2020132561A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 C4 Therapeutics, Inc. Targeted protein degradation

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL49761C (pl) 1936-09-07
FR2746101B1 (fr) 1996-03-14 1998-04-30 Composes bicycliques-aromatiques
FR2752734B1 (fr) 1996-09-02 1998-11-06 Cird Galderma Utilisation de retinoides pour la preparation d'un medicament destine a traiter les affections liees a une surexpression de vegf
FR2776657B1 (fr) * 1998-03-31 2000-05-26 Cird Galderma Composes bicycliques-aromatiques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetologie

Also Published As

Publication number Publication date
CN1241558A (zh) 2000-01-19
NZ334509A (en) 2000-08-25
BR9902808A (pt) 2000-06-20
KR19990078359A (ko) 1999-10-25
RU2188190C2 (ru) 2002-08-27
ZA991974B (en) 1999-09-27
HUP9900819A1 (hu) 2000-03-28
EP0947496A1 (fr) 1999-10-06
JPH11343263A (ja) 1999-12-14
AU1858499A (en) 1999-10-14
US6924388B2 (en) 2005-08-02
AU724896B2 (en) 2000-10-05
DE69903368T2 (de) 2003-02-13
AR016458A1 (es) 2001-07-04
JP3359882B2 (ja) 2002-12-24
CA2264979C (fr) 2006-12-19
ATE225764T1 (de) 2002-10-15
MXPA99002966A (es) 2005-03-09
KR100288989B1 (ko) 2001-04-16
DK0947496T3 (da) 2003-02-10
US20040092594A1 (en) 2004-05-13
FR2776657A1 (fr) 1999-10-01
CA2264979A1 (fr) 1999-09-30
HU9900819D0 (en) 1999-05-28
FR2776657B1 (fr) 2000-05-26
CN1346828A (zh) 2002-05-01
EP0947496B1 (fr) 2002-10-09
PL332302A1 (en) 1999-10-11
PT947496E (pt) 2003-02-28
CN1269788C (zh) 2006-08-16
SG72936A1 (en) 2000-05-23
DE69903368D1 (de) 2002-11-14
US6632963B1 (en) 2003-10-14
ES2187125T3 (es) 2003-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6150413A (en) Triaromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
JP2548176B2 (ja) ベンゾピラニルおよびベンゾチオピラニルベンゼン化合物、その製法並びに化粧品とひと・動物薬
PL194066B1 (pl) Aromatyczne związki bicykliczne, ich zastosowanie w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej oraz w kosmetologii oraz kompozycje zawierające te związki
US6258775B1 (en) Bi-aromatic compounds, pharmaceutical and cosmetic compositions containing same and uses
US7148245B2 (en) Biphenyl derivatives substituted with an aromatic or heteroaromatic radical, and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them
US20060014803A1 (en) Diarylselenide compounds and their use in human or veterinary medicine and in cosmetics
US20030135053A1 (en) Bicyclic aromatic compounds
US7439396B2 (en) Pharmaceutical/cosmetic compositions comprising novel ligands that activate RAR receptors
US7468457B2 (en) Ligand inhibitors of the RAR receptors, process for preparing same and therapeutic/cosmetic applications thereof
US5084579A (en) Benzofuran compounds
AU2008263668A1 (en) Novel derivatives of 3-phenyl propanoic acid activating PPAR-type receptors, method for preparing same and use thereof in cosmetic or pharmaceutical compositions
MXPA97010466A (en) Esthylene compounds containing an adamantile group, compositions that contain them and their u
MXPA00012229A (en) Diarylselenide compounds and their use in human or veterinary medicine and in cosmetics
KR20050024302A (ko) Ｒａｒ 수용체의 저해제인 신규 리간드, 이의 제조 방법및 인간 의약품 및 화장품에 있어서의 그 용도
MXPA98004101A (en) Nitroaromattic compounds, compositions containing and using them