CN100345827C - 双环芳族化合物 - Google Patents
双环芳族化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100345827C CN100345827C CNB021529590A CN02152959A CN100345827C CN 100345827 C CN100345827 C CN 100345827C CN B021529590 A CNB021529590 A CN B021529590A CN 02152959 A CN02152959 A CN 02152959A CN 100345827 C CN100345827 C CN 100345827C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tetrahydrochysene
- naphthyl
- pentamethyl
- acid
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/34—Alcohols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
- A61K8/42—Amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
- A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4986—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with sulfur as the only hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
- C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Birds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
本发明涉及具有通式(I)的新型双环芳族化合物,以及这些化合物在用于人药或兽药的药物组合物(尤其是皮肤病,风湿病,呼吸器官疾病,心血管疾病和眼科疾病),或化妆品组合物中的使用。
Description
本申请系申请日为1998年1月6日、申请号为97190489.8、发明名称为“双环芳族化合物”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及作为新型实用的工业产品的双环芳族化合物。它同时涉及这些新型化合物在用于人药或兽药的药物组合物或化妆品组合物中的应用。
根据本发明该化合物在细胞分化和细胞增生领域中具有明显的活性,而且尤其在有关角化作用紊乱皮肤病,炎性和/或免疫过敏性成分的皮肤病(或其它),良性或者恶性真皮或表皮增生的局部和全身治疗中发现用途。此类化合物还可用于治疗结缔组织退化性疾病,用于抗光致皮肤老化或慢性皮肤老化,并可用于治疗结瘢障碍。而且在眼科学领域也发现了用途,特别是在角膜病的治疗中。
根据本发明该化合物在用于身体和毛发保健的化妆品组合物中也可使用。
发明内容
根据本发明该化合物可以用下面的通式(I)表示:
其中:
-R1代表(i)-CH3基;
(ii)-CH2OR5基;
(iii)-COR6基;
R5和R6具有以下给出的含义;
-Ar基选自于以下通式(a)-(e)所代表的基团:
R5和R7具有以下给出的含义,
R8和R9具有以下给出的含义
-R2和R3,可以相同也可以不同,代表
(i)氢原子,
(ii)含至少3个碳原子的烷基,其中与苯基相连的碳原子被至少两个碳原子取代,
(iii)-OR5基,
(iv)-SR5基,
R5具有以下给出的含义,
可以理解,R2和R3可以与邻近的芳环形成五员环或六员环,该环可选择性地被甲基取代和/或选择性地被氧或硫原子间隔,
而且,R2和R3也不能同时为上述的(i),(iii)和(iv)基团,
-R4和R7,可以相同也可以不同,代表氢原子,卤原子,含1-20个碳原子的直链或支链烷基或-OR5基,
-R5代表氢原子,低级烷基或-COR10
R10具有以下给出的含义,
-R6代表:
(a)氢原子;
(b)低级烷基;
(c)具有以下通式的基团:
R′和R″具有以下给出的含义,
(d)-OR11基
R11具有以下给出的含义,
-R8和R9,可以相同也可以不同,代表氢原子或低级烷基,
-R10代表低级烷基,
-R11代表氢原子,含1-20个碳原子的直链或支链烷基,链烯基,单或多羟基烷基,选择性取代的芳基或芳烷基,糖残基或氨基酸或肽残基,
R′和R″,可以相同也可以不同,代表氢原子,低级烷基,单或多羟基烷基,选择性取代的芳基或氨基酸或糖残基,或者一起形成一个杂环。
本发明同时涉及通式(I)中R1为羧酸官能团时化合物的盐以及所述通式(I)化合物的几何和光学异构体。
当根据本发明的化合物处于盐型时,它们优选为碱金属盐或碱土金属盐,或者为锌盐或有机胺的盐。
根据本发明,术语低级烷基是指含1-12,优选为1-9个碳原子的烷基,比较理想的是甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,叔丁基,戊基,己基,庚基,壬基,癸基和十二烷基。
术语含1-20个碳原子的直链烷基尤其是指甲基,乙基,丙基,戊基,己基,辛基,癸基,十二烷基,十六烷基和十八烷基。
术语含1-20个碳原子的支链烷基尤其是指2-乙基己基,2-甲基丁基,2-甲基戊基,1-甲基己基和3-甲基庚基。
在含至少3个碳原子,其中与苯基相连的碳原子被至少两个碳原子取代的烷基中,可以包括叔丁基,异丙基,1,1-二甲基己基,1,1-二甲基癸基。优选地,这些基团所含的碳原子数不超过20,甚至更优选地不超过12。有利的(ii)基团为叔丁基。
单羟基烷基中,优选为含2或3个碳原子的基团,尤其为2-羟乙基,2-羟丙基或3-羟丙基。
多羟基烷基中,优选为诸如2,3-二羟丙基,2,3,4-三羟丁基或2,3,4,5-四羟戊基或季戊四醇基之类的含3-6个碳原子和2-5个羟基的基团。
芳基中,优选为被至少一卤原子,羟基或硝基选择性取代的苯基。
芳烷基中,优选为被至少一卤原子,羟基或硝基选择性取代的苄基或苯乙基。
链烯基中,优选为含2-5碳原子和一个或多个烯键式不饱和基的基团,尤其例如烯丙基。
术语糖残基尤其是指一个从葡萄糖,半乳糖或甘露糖,或葡糖醛酸衍生而来的残基。
术语氨基酸残基尤其是指一个从赖氨酸,甘氨酸或天冬氨酸衍生而来的残基,肽残基尤其是指由氨基酸结合而成的二肽或三肽残基。
最后,术语杂环优选地是指在4位上被C1-C6烷基或一单羟烷基或多羟烷基选择性取代的哌啶子基,吗啉代基,吡咯烷基或哌嗪基,单或多羟烷基如上所定义。
当R4和R7代表一卤原子时,优选为氟,溴或氯原子。
本发明范围所覆盖的通式(I)化合物中,特别地可列举以下化合物:
-5-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)-2-噻吩丙烯酸,
-5-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)-2-噻吩丙炔酸,
-2-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)-4-噻吩丙烯酸,
-4-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)-2-噻吩丙烯酸,
-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)-2-噻吩丙烯酸,
-4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)-2-噻吩丙烯酸,
-4-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)-2-噻吩丙烯酸,
-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)-2-噻吩丙炔酸,
-3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙炔酸,
-N-甲基-4-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)-2-吡咯丙烯酸,
-3-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙烯酸,
-N-甲基-4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)-2-吡咯丙烯酸,
-4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)-2-吡咯丙烯酸,
-3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸,
-3-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙炔酸,
-2-甲氧基-3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸,
-2-丙氧基-3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸,
-2-庚氧基-3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸,
-2-甲氧甲氧基-3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸,
-2-羟基-3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸,
-3-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙烯酸,
-3-(3-丙氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙烯酸,
-3-(3-庚氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙烯酸,
-3-(3-甲氧甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙烯酸,
-3-(3-羟基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙烯酸,
-3-(4,4,7-三甲基二氢苯并噻喃-6-基)苯基丙烯酸,
-N-乙基-3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酰胺,
-N-(4-羟苯基)-3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酰胺,
-3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酰吗啉,
-3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸乙酯,
-3-[3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基]-2-丁烯酸,
-4-甲氧甲氧基-3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸,
-4-羟基-3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸,
-4-甲氧基-3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸,
-4-丙氧基-3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸,
-4-庚氧基-3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸,
-3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基]丙烯醛,
-3-[3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基]-2-丙烯-1-醇,
-顺-3-[3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基]-2-丁烯酸,
-顺-3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸,
-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)-3-吡啶丙烯酸,
-3-(3-丁基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙烯酸,
-6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)-2-吡啶丙烯酸,
根据本发明,通式(I)化合物特别优选为满足以下条件中一个,优选为全部的化合物:
-R1代表-COR6基
-Ar基选自于通式(a)或(d)所代表的基团
-X代表
-R2和R3,可以一起与邻近的芳环形成一五员环或六员环,该环可选择性地被甲基取代和/或选择性地被氧或硫原子间断。
本发明同时涉及制备通式(I)化合物的方法,尤其根据图1给出的反应方案。
附图说明
那么,通式(Ia)的衍生物可按照霍尔纳(Horner)反应通过磷酸酯(7)的锂或钠衍生物从醛或酮衍生物(5)制得(图1)。该羰基化合物(5)可以:
-或者通过硼酸衍生物(3)和含卤衍生物(4)间的偶联反应制得。按照N.Miyaura等,Synthetic Communications(1981)11(7),513-519所述条件,该反应在钯催化剂,例如四(三苯膦)钯的存在下进行。硼酸衍生物(3)例如可以从含卤衍生物(1)通过将其转化为锂试剂(2),紧接着与硼酸三甲酯反应后水解制得。
-或者在一催化剂,例如钯或镍衍生物(NiCl2 dppe)的存在下,通过锌衍生物(8)和卤代酯衍生物(9)间的偶联反应,紧接着将该酯基(10)转化为醇基(11)然后氧化成醛(5)。
通式(Ib)化合物可以从炔衍生物(6)通过与正丁基锂反应然后在CO2的存在下羧化制得(图1),炔衍生物(6)可以:
-从醛衍生物(5)(R8是氢原子时)获得,通过与四溴化碳和三苯膦反应制得2′,2′-二溴苯乙烯衍生物,该衍生物在例如四氢呋喃的非质子传递溶剂中通过诸如正丁基锂之类的碱转化为炔衍生物。
-或者从酮衍生物(5)(R8是低级烷基时)通过一反应序列获得,该序列包括用诸如二异丙基氨基化锂之类的碱处理,然后是二烷基磷酸酯氯化物盐,再用二异丙基氨基化锂处理。
当R1代表-COOH基时,化合物通过用烷基,烯丙基,苄基或叔丁基型的保护基团保护R1制得。
转化成游离型的过程可以按以下步骤进行:
-如果是烷基保护基团,在诸如甲醇之类的醇溶剂或在四氢呋喃中使用氢氧化钠或氢氧化锂。
-如果是烯丙基保护基团,在诸如吗啉之类的仲胺的存在下使用一催化剂,该催化剂例如某种过渡金属配合物。
-如果是苄基保护基团,通过在氢的存在下使用一种诸如钯活性炭(palladium-on-charcoal)之类的催化剂的脱苄基作用。
-如果是叔丁基保护基团,则使用三甲硅烷基碘。
本发明同时涉及作为医药产品的上述通式(I)化合物。
正如申请人在1995年6月19日提交的法国专利申请第95/07301号所述,这些化合物中的一部分在识别RXR激动剂分子的试验中表现出活性。该试验包括以下步骤:(i)足够量的化合物局部涂敷到哺乳动物皮肤的一部分,该化合物是类固醇/甲状腺受体总科中至少一个受体的活性配体,而非对RXR受体特有,而且该化合物可以用诸如RAR激动剂分子之类的RXR异型二聚化,(ii)在步骤(i)之前,期间或之后,将能够表现RXR激动剂活性的分子全身或局部给药至哺乳动物皮肤的相同部分,(iii)对经过如上处理的哺乳动物皮肤的那部分上的反应进行评价。结果,一种RAR激动剂分子对哺乳动物耳部局部涂敷的反应可能因全身或局部施用RXR激动剂分子而增强,而该RAR激动剂分子使该耳增厚。根据本发明这些化合物中部分在鼠胚的畸胎癌细胞分化测试中(F9)(Cancer Research
43,pp.5268,1983)和/或在鼠吸入TPA后对鸟氨酸脱羧酶的抑制测试中(Cancer Research
38,pp.793-801,1978)也有活性。这些测试表明这些化合物在细胞分化和细胞增生领域中均具有活性。
根据本发明这些化合物尤其适合于以下医疗领域:
1)治疗与分化和增生有关的角化作用失调皮肤病,尤其适用于治疗寻常性痤疮,粉刺,多形核白细胞,红斑痤疮,结囊性痤疮,聚会性痤疮,老年痤疮和诸如日光痤疮,药物性或职业性痤疮之类的继发性痤疮,
2)治疗其它类型的角化作用失调皮肤病,尤其是鱼鳞癣,鱼鳞癣样症,达里埃氏疾病,掌跖皮肤角化病,白斑形成和白斑样症状,和皮肤苔癣病或粘液(口腔)苔癣病,
3)治疗其它含炎性和/或免疫过敏性成分的有关角化作用失调皮肤病,尤其是,所有形式的牛皮癣,或者皮肤,粘液或指甲牛皮癣,甚至牛皮癣风湿病,或者皮肤特异性反应,例如湿疹或呼吸道特异性反应或齿龈肥大;该化合物也可用于一些不显示角化失调的炎性疾病的治疗,
4)治疗所有真皮或表皮增生,这些增生或者良性或者恶性,或者由病毒引起或者其它因素引起,例如,寻常疣,扁平疣和疣状表皮发育不良,它可治疗由紫外辐射引起的口腔或鲜红乳头状瘤病和增生,尤其是嗜碱细胞的和棘细胞上皮癌,
5)治疗其它皮肤性失调病,例如大疱生成和胶原病,
6)治疗某些眼科疾病,尤其是角膜病,
7)修复或对抗光诱导或自然老化所致皮肤老化,或者减少光化学角质物和色素沉着或任何与自然或光化学老化有关的病状,
8)预防或治愈由局部或全身皮质类固醇引起的表皮和/或真皮萎缩症小斑,或任何其它形式的皮肤萎缩症,
9)预防或治疗结瘢疾病或者预防或修复瘀线,
10)对抗分泌脂质机能性疾病,例如高皮脂溢性痤疮或单皮脂溢,
11)治疗或预防癌或癌症前期状态,特别是前髓细胞性白血病,
12)治疗炎性疾病,例如关节炎,
13)治疗任何由病毒引起的全身疾病或皮肤疾病,
14)预防或治疗脱发,
15)治疗含免疫成分的皮肤病或全身病,
16)治疗心血管系统的疾病,例如动脉硬化或高血压以及非胰岛素依赖型糖尿病,
17)治疗由暴露于紫外辐射所引起的皮肤病。
在上述治疗领域中,本发明中的化合物可以有利地与其它具有视网膜活力的化合物,维生素D或其衍生物,皮质类固醇,抗自由基剂,α-羟基或α-酮酸或其衍生物,或离子通道阻断剂结合使用。术语维生素D或其衍生物是指例如,维生素D2或D3衍生物以及特别是1,25-二羟基维生素D3。术语抗自由基剂是指例如,α-维生素E,超氧化物歧化酶,泛醌醇或某一金属螯合剂。术语α-羟基或α-酮酸或其衍生物是指例如,乳酸,苹果酸,柠檬酸,乙醇酸,扁桃酸,酒石酸,甘油酸或抗坏血酸或其盐,酰胺或酯。最后,术语离子通道阻断剂是指例如,米诺地尔(2,4-二氨基-6-哌啶子基嘧啶-3-氧化物)及其衍生物。
本发明同时涉及药用组合物,该组合物包含至少一种上述通式(I)化合物,一种其光学或几何异构体或者它的一种盐。
本发明同时涉及尤其用于治疗上述疾病的新型药用组合物,其特征在于,在药学上可接受载体且与为该化合物所选的给药方式相配伍的载体中,它包含至少一种通式(I)化合物,一种其光学或几何异构体或者它的一种盐。
根据本发明,化合物可以口服,非肠胃,局部或眼部使用。
通过肠胃途径,药品可以是药片,胶囊,糖衣片,糖浆,悬浮液,溶液,粉剂,颗粒,乳液,微球体或纳球体或者可控制释放的聚合或脂质囊。通过非肠道途径,组合物可以作成溶液或悬浮液形以便灌注或注射。
根据本发明,一般化合物的日给药剂量为约0.01毫克/千克-100毫克/千克体重,分1-3次给药。
通过局部途径,基于本发明化合物的药物组合物特别适合于治疗皮肤和粘膜,在这种情况下可以是药膏,乳膏,乳剂,油膏剂,粉剂,灌注垫,溶液,凝胶,喷雾剂,洗剂或悬浮液。它们也可以是微球体或纳球体或者聚合囊或脂质囊或者聚合囊纱布和可控制释放的水凝胶。根据临床适应症这些局部途径组合物还可以无水或含水。
通过眼部途径,它们主要是滴眼液。
用于局部或眼部的组合物包含至少一种上述通式(I)化合物,或一种其光学或几何异构体或者它的一种盐,以重量相对于组合物总重量计,浓度优选为0.001%-5%。
根据本发明通式(I)化合物在化妆品领域也发现用途,尤其用于身体和头发卫生而且特别适合于医治具有形成痤疮倾向的皮肤,促进头发再生,抵制脱发,控制皮肤或头发油腻的形成,保护不受日光的有害辐射或治疗生理性干性皮肤,预防和/或对抗光诱导和自然老化。
化妆品领域中,本发明的化合物也可以有利地与其它具有视网膜活力的化合物,维生素D或其衍生物,皮质类固醇,抗自由基剂,α-羟基或α-酮酸或其衍生物,或离子通道阻断剂结合使用,所有这些产品已在前面给出定义。
本发明同时指向一种化妆品组合物,其特征在于,在适于化妆品的载体,即适合于局部涂敷的载体中,它包含至少一种上述通式(I)化合物,一种其光学或几何异构体或者它的一种盐,该化妆品组合物尤其可能是乳膏,乳剂,洗剂,凝胶,微球体或纳球体或者聚合囊或脂质囊,肥皂或香波。
根据本发明,以重量相对于组合物总重量计,化妆品组合物中有利的通式(I)化合物浓度为0.001%-3%。
根据本发明药用和化妆品组合物也可以包含惰性添加剂或甚至有药物动力学活性或化妆品活性的添加剂或者这些添加剂的组合,尤其是润湿剂;诸如氢醌,壬二酸,咖啡酸,曲酸之类的脱色剂;润肤剂;诸如甘油,PEG 400,硫吗啉酮及其衍生物,或尿素之类的湿润剂;诸如S-羧甲基半胱氨酸,S-苄基半胱胺,及其盐和衍生物,或过氧化苯甲酰之类的抗皮脂溢或痤疮剂;诸如红霉素及其酯,新霉素,氯林肯霉素及其酯,和四环素之类的抗生素;诸如酮康唑或4,5-聚亚甲基-3-异噻唑烷酮之类的杀真菌剂;诸如米诺地尔(2,4-二氨基-6-哌啶子基嘧啶3-氧化物)及其衍生物,二氮嗪(7-氯-3-甲基-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物)和苯妥英(5,4-二苯基咪唑啉-2,4-二酮)之类的促进头发再生剂;非类固醇消炎剂;类胡萝卜素,尤其以及胡萝卜素b;诸如蒽林及其衍生物和二十碳-5,8,11,14-四炔酸和二十碳-5,8,11-三炔酸及其酯和酰胺之类的抗牛皮癣剂。
根据本发明,组合物也可以包含香味增强剂,诸如对羟基苯甲酸酯之类的防腐剂,稳定剂,湿度调节剂,pH调节剂,渗透压调节剂,乳化剂,UV-A和UV-B掩蔽剂,和诸如α-维生素E,丁基对羟基茴香醚或丁基羟基甲苯之类的抗氧化剂。
根据本发明一些生产通式(I)活性化合物以及基于该化合物的多种制剂的具体实施例将通过说明的方式给出而且不以此为限。在前说明书以及在后的实施例中,除非另外说明,百分比均以重量计。
具体实施方式
实施例1
5-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-2-丙烯酸
(a)5-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-2-羧酸甲酯
2g(8.2mmol)3-叔丁基-4-甲氧溴苯滴加至300mg(12mmol)镁于10ml四氢呋喃的悬浮液。滴加完成后,混合物立即回流一小时。室温下,加入1.35g(9.9mmol)无水氯化锌,然后搅拌一小时。连续加入1.2g(5.5mmol)5-溴噻吩-2-羧酸甲酯和60mg(0.12mmol)NiCl2/DPPE配合物,混合物在室温下搅拌12小时。反应介质倒入冰水中并用乙醚萃取,沉降后分出有机相,用硫酸镁干燥并蒸馏。所得残留液在二氧化硅色谱柱上纯化,洗脱液为己烷、二氯甲烷混合溶剂(体积比50/50%)。溶剂蒸出后,收集到1.56g(93%)预期的甲酯,熔点94-5℃。
(b)5-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-2-甲醇
在氮气流下,向一三口瓶中加入1.5g(5mmol)上述甲酯和50ml无水四氢呋喃。加入280mg(7.4mmol)氢化锂铝后混合物回流4小时。混合物用酒石酸钠钾溶液水解,滤去盐后,滤液进行蒸馏。所得残留液在二氧化硅色谱柱上纯化,洗脱液为二氯甲烷、己烷混合溶剂(体积比70/30%)。溶剂蒸出后,收回1.26g(92%)预期的醇,一种无色油状液体。
(c)5-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-2-甲醛
向一圆底烧瓶中加入7.15g(19mmol)重铬酸吡啶和350ml二氯甲烷。0℃下,滴加3.9g(14mmol)5-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-2-甲醇溶于50ml二氯甲烷的溶液,混合物在室温下搅拌2小时。反应介质通过二氧化硅过滤,蒸馏后,收回3.26g(84%)预期的醛,一种棕色油状液体。
(d)5-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-2-丙烯酸乙酯
在氮气流下,向一三口瓶中加入200mg(6.6mmol)氢化钠(80%油溶液)和50ml二甲氧基乙烷,然后滴加1.3ml(6.6mmol)磷酸乙酸三乙酯溶于10ml二甲氧基乙烷的溶液。混合物在室温下搅拌1小时,然后在0℃下滴加1.5g(5.5mmol)5-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-2-甲醛溶于20ml二甲氧基乙烷的溶液。反应介质在室温下搅拌4小时后倒入水中并用乙醚萃取,沉降后分出有机相,用硫酸镁干燥并蒸馏。所得残留物在二氧化硅色谱柱上纯化,淋洗液为二氯甲烷和己烷混合溶剂(体积比30/70%);收集到1.88g(100%)预期的乙酯,一种棕色油状液体。
(e)5-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-2-丙烯酸
向一圆底烧瓶中加入1.88g(5.4mmol)上述乙酯,20ml甲醇和1.88g(47mmol)氢氧化钠,混合物回流4小时。反应介质蒸发至干,残留物导入水中开酸化至pH=1,滤出固形物后干燥。所得固体在乙醇中重结晶,过滤后干燥。收集到1.09g(63%)5-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-2-丙烯酸,熔点218-9℃。
实施例2
5-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-2-丙炔酸
(a)2′,2′-二溴-5-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-2-乙烯
向一圆底烧瓶中加入1.79g(6.5mmol)实施例1中制备的5-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-2-甲醛和50ml二氯甲烷。依次加入4.32g(13mmol)四溴化碳,3.41g(13mmol)三苯膦和850mg(13mmol)锌粉,混令物在室温下搅拌2小时。反应介质蒸发后所得残留物在二氧化硅色谱柱上纯化,淋洗液为二氯甲烷。收集到2.5g(89%)预期产品。
(b)5-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-2-乙炔
在氮气流下,向一三口瓶中加入2.48g(5.7mmol)2′,2′-二溴-5-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-2-乙烯和40ml四氢呋喃,在-78℃下滴加5.1ml(12.7mmol)正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液),1小时之内混合物温度逐渐升高至室温。反应介质倒入水中并用乙醚萃取,沉降后分出有机相,用硫酸镁干燥并蒸发。所得残留物在二氧化硅色谱柱上纯化,淋洗液为庚烷。收集到1.1g(71%)预期炔衍生物,一种黄色油状液体。
(c)5-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-2-丙炔酸
在氮气流下,向一三口瓶中加入1.1g(4mmol)上述炔衍生物和20ml四氢呋喃,在-78℃下滴加1.95ml(4.9mmol)正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液),混合物搅拌30分钟。-78℃下通入CO2气流15分钟,并使之回复室温。反应介质倒入氯化铵中并用乙醚萃取,沉降后分出有机相,用硫酸镁干燥并蒸发。所得残留物在二氧化硅色谱柱上纯化,淋洗液为二氯甲烷。蒸出溶剂后,收集到300mg(23%)5-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)-2-噻吩丙炔酸,熔点为124-6℃。
实施例3
2-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-4-丙烯酸
(a)3-叔丁基-4-甲氧苯基硼酸
在氮气流下,向一三口瓶中加入4g(16.5mmol)3-叔丁基-4-甲氧溴苯和50ml四氢呋喃,在-78℃下滴加7.9ml(19.8mmol)正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液),混合物在该温度下搅拌15分钟,加入5.6ml(49.5mmol)硼酸三甲酯后混合物搅拌2小时。在-50℃下加入20ml盐酸(1N),混合物温度逐渐升高至室温。反应介质用乙醚萃取,沉降后分出有机相,用硫酸镁干燥并蒸发。收集到3.79g(100%)预期硼酸,在此状态下它即可用于以后的合成。
(b)2-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-4-羧酸乙酯
在氮气流下,向一三口瓶中加入260mg(0.5mmol)四(三苯膦)钯(0),50ml甲苯和2.59g(10.9mmol)2-溴噻吩-4-羧酸乙酯,混合物在室温下搅拌20分钟。然后加入3.7g((16.5mmol)3-叔丁基-4-甲氧苯基硼酸和11ml碳酸钠溶液(2N),混合物回流8小时。反应介质蒸发至干,残留物导入水和乙醚中,沉降后分出有机相,用硫酸镁干燥并蒸馏。残留物在二氧化硅色谱柱上纯化,淋洗液为乙酸乙酯和庚烷混合溶剂(体积比10/90%)。得到3.53g(69%)2-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-4-羧酸乙酯。
(c)2-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-4-甲醇
与实施例1(b)相同的方法,从3.5g(11mmol)2-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-4-羧酸乙酯开始。制得3.2g(100%)预期醇,一种棕色油状物。
(d)2-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-4-甲醛
与实施例1(c)相同的方法,从3.2g(11mmol)上述醇开始,制得2.3g(76%)2-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-4-甲醛,一种棕色油状物。
(e)2-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-4-丙烯酸乙酯
与实施例1(d)相同的方法,通过1.3g(4.7mmol)2-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-4-甲醛与1.28g(5.7mmol)磷酸乙酸三乙酯反应,制得1.1g(67%)预期乙酯,熔点为119-20℃。
(f)2-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-4-丙烯酸
与实施例1(e)相同的方法,从1.1g(3.2mmol)上述乙酯开始,制得750mg(74%)2-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-4-丙烯酸,熔点为197-8℃。
实施例4
4-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-2-丙烯酸
(a)4-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-2-甲醛
与实施例3(b)相同的方法,通过2.68g(12.3mmol)3-叔丁基-4-甲氧苯基硼酸与1.55g(2.12mmol)4-溴噻吩-2-甲醛反应,制得2.13g(95%)4-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-2-甲醛,一种黄色油状物。
(b)4-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-2-丙烯酸乙酯
与实施例1(d)相同的方法,通过1.2g(4.3mmol)4-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-2-甲醛与1.17g(5.2mmol)磷酸乙酸三乙酯反应,制得1.55g(100%)预期乙酯,一种油状物。
(c)4-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-2-丙烯酸
与实施例1(e)相同的方法,从1.55g(4.5mmol)上述乙酯开始,制得1.14g(88%)4-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-2-丙烯酸,熔点为206-7℃。
实施例5
5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)噻吩-2-丙烯酸
(a)3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硼酸
与实施例3(a)相同的方法,从5g(17.8mmol)3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-溴萘开始,制得4.22g(100%)硼酸。
(b)5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)噻吩-2-甲醛
与实施例3(b)相同的方法,通过4.2g(17mmol)3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硼酸与2.17g(11.3mmol)5-溴噻吩-2-甲醛反应,制得2.1g(60%)预期醛,熔点为130-5℃。
(c)5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)噻吩-2-丙烯酸乙酯
与实施例1(d)相同的方法,通过2g(6.4mmol)5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)噻吩-2-甲醛与1.73g(7.7mmol)磷酸乙酸三乙酯反应,制得2.02g(82%)预期乙酯。
(d)5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)噻吩-2-丙烯酸
与实施例1(e)相同的方法,从2g(5.2mmol)上述乙酯开始,制得1.79g(96%)5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)噻吩-2-丙烯酸,熔点为175-7℃。
实施例6
4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)噻吩-2-丙烯酸
(a)4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)噻吩-2-甲醛
与实施例3(b)相同的方法,通过4.2g(17mmol)3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硼酸与2.17g(11.3mmol)4-溴噻吩-2-甲醛反应,制得2.75g(78%)预期醛,熔点为144-6℃。
(b)4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)噻吩-2-丙烯酸乙酯
与实施例1(d)相同的方法,通过2.7g(8.6mmol)4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)噻吩-2-甲醛与2.1ml(10.4mmol)磷酸乙酸三乙酯反应,制得2.76g(84%)预期乙酯。
(c)4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)噻吩-2-丙烯酸
与实施例1(e)相同的方法,从2.7g(7.1mmol)上述乙酯开始,制得2.5g(98%)4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)噻吩-2-丙烯酸,熔点为215-20℃。
实施例7
4-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)噻吩-2-丙烯酸
(a)5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硼酸
与实施例3(a)相同的方法,从5g(18.7mmol)5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-溴萘开始,制得4.3g(100%)预期硼酸。
(b)4-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)噻吩-2-甲醛
与实施例3(b)相同的方法,通过4.3g(18.7mmol)5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硼酸与2.36g(12.3mmol)4-溴噻吩-2-甲醛反应,制得2.3g(63%)预期醛衍生物,熔点为84-5℃。
(c)4-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)噻吩-2-丙烯酸乙酯
与实施例1(d)相同的方法,通过2.28g(8.3mmol)(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)噻吩-2-甲醛与2ml(9.9mmol)磷酸乙酸三乙酯反应,制得810mg(26%)预期乙酯,熔点为82-4℃。
(d)4-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)噻吩-2-丙烯酸
与实施例1(e)相同的方法,从810mg(2.2mmol)上述乙酯开始,制得720mg(96%)4-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)噻吩-2-丙烯酸,熔点为182-5℃。
实施例8
5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)噻吩-2-丙炔酸
(a)2′,2′-二溴-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)噻吩-2-乙烯
与实施例2(a)相同的方法,从3g(9.6mmol)5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)噻吩-2-甲醛开始,制得4.56g(100%)2′,2′-二溴-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)噻吩-2-乙烯。
(b)5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)噻吩-2-乙炔
与实施例2(b)相同的方法,从4.5g(9.6mmol)2′,2′-二溴-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)噻吩-2-乙烯开始,制得1.42g(48%)5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)噻吩-2-乙炔。
(c)5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)噻吩-2-丙炔酸
与实施例2(c)相同的方法,从1.4g(4.5mmol)上述炔衍生物开始,制得800mg(51%)5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)噻吩-2-丙炔酸,熔点为138-40℃。
实施例9
3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙炔酸
(a)3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硼酸
在氮气流下,向2升反应器中加入100g(0.356mol)2-溴-3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘和1升四氢呋喃,溶液冷却至-60℃。滴加157ml(0.392mol)正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液)后混合物搅拌1小时。在-70℃下,滴加121ml(1.07mol)硼酸三甲酯,混合物搅拌1小时。在-35℃下加入500ml盐酸(1N),混合物温度逐渐升高至室温。反应介质用乙酸乙酯萃取,沉降后分出有机相,用500ml盐酸(1N)洗涤两次,硫酸镁干燥并蒸发。收集到83g(95%)预期硼酸。
(b)3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯甲醛
在氮气流下,向三口烧瓶中加入700mlDME,2.4g(2mmol)四(三苯膦)钯(0)和8.44g(45.6mmol)3-溴苯甲醛,混合物搅拌10分钟。加入17g(69.1mmol)3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硼酸溶于25ml乙醇的溶液,接着加入46ml碳酸钾溶液(2M),混合物回流4小时。反应介质冷却过滤,固体用碳酸氢盐溶液洗涤后用乙酸乙酯洗涤。所得固体在乙醇中重结晶,收集到7g(50%)预期醛,熔点为104-5℃。
(c)2′,2′-二溴-3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯乙烯
与实施例2(a)相同的方法,从2g(6.5mmol)上述醛开始,制得1.96g(65%)预期产品,一种无色油状物。
(d)3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯乙炔
与实施例2(b)相同的方法,从1.96g(4.23mmol)2′,2′-二溴-3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯乙烯开始,制得1.29g(99%)预期炔衍生物,一种浅黄色油状物。
(e)3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙炔酸
与实施例2(c)相同的方法,从1.17g(3.9mmol)上述炔衍生物开始,制得900mg(67%)3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙炔酸,熔点为180-1℃。
实施例10
N-甲基-4-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)吡咯-2-丙烯酸
(a)4-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)吡咯-2-甲醛
与实施例3(b)相同的方法,通过5.9g(25.6mmol)5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硼酸与3.7g(21.3mmol)4-溴吡咯-2-甲醛反应,制得1.3g(21.6%)预期产品,熔点为211-2℃。
(b)N-甲基-4-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)吡咯-2-甲醛
在氮气流下,向一三口瓶中加入1.3g(4.6mmol)4-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)吡咯-2-甲醛和50ml四氢呋喃。分小批加入300mg(10mmol)氢化钠(80%油溶液),混合物搅拌至不再有气体冒出。然后加入640μl(10mmol)碘代甲烷,混合物在室温下搅拌1小时。反应介质倒入水中并用乙酸乙酯萃取,沉降后分出有机相,用硫酸镁干燥并蒸馏。所得残留物在二氧化硅色谱柱上纯化,淋洗液为二氯甲烷和庚烷混合溶剂(70/30),蒸出溶剂后,收集到600mg(44%)预期产品。
(c)N-甲基-4-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)吡咯-2-丙烯酸乙酯
与实施例1(d)相同的方法,通过480mg(1.3mmol)N-甲基-4-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)吡咯-2-甲醛与400μl(152mmol)磷酸乙酸三乙酯反应,制得350mg(26%)预期乙酯,一种油状物。
(d)N-甲基-4-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)吡咯-2-丙烯酸
与实施例1(e)相同的方法,从350mg (0.94mmol)上述乙酯开始,制得170mg(23%)N-甲基-4-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)吡咯-2-丙烯酸,熔点为185-6℃。
实施例11
3-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙烯酸
(a)3-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯甲醛
与实施例3(b)相同的方法,通过6.43g(27.7mmol)5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硼酸与2.7ml(23.1mmol)4-溴苯甲醛反应,制得2.05g(24%)3-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯甲醛,一种浅黄色油状物。
(b)3-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙烯酸乙酯
与实施例1(d)相同的方法,通过800mg(2.7mmol)3-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯甲醛与650ml(3.3mmol)磷酸乙酸三乙酯反应,制得900mg(91%)预期乙酯,一种无色油状物。
(c)3-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙烯酸
与实施例1(e)相同的方法,从1.22g(2.7mmol)上述乙酯开始,制得380mg(41%)3-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙烯酸,熔点为210-1℃。
实施例12
N-甲基-4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)吡咯-2-丙烯酸
(a)N-甲基-4-溴吡咯-2-甲醛
与实施例10(b)相同的方法,通过4g(23mmol)4-溴吡咯-2-甲醛与1.7ml(27.6mmol)碘代甲烷反应,制得2.3g(50%)预期产品,熔点为123-4℃。
(b)N-甲基-4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)吡咯-2-甲醛
与实施例3(b)相同的方法,通过3g(12.1mmol)3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硼酸与1.9g(10.1mmol)N-甲基-4-溴吡咯-2-甲醛反应,制得1.85g(59%)预期产品,一种浅黄色油状物。
(c)N-甲基-4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)吡咯-2-丙烯酸乙酯
与实施例1(d)相同的方法,通过1.85g(6mmol)N-甲基-4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)吡咯-2-甲醛与1.4ml(7.2mmol)磷酸乙酸三乙酯反应,制得2.1g(92%)预期乙酯,一种橙色油状物。
(d)N-甲基-4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)吡咯-2-丙烯酸
与实施例1(e)相同的方法,从2g(5.3mmol)上述乙酯开始,制得730mg(39.5%)N-甲基-4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)吡咯-2-丙烯酸,熔点为185-6℃。
实施例13
4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)吡咯-2-丙烯酸
(a)4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)吡咯-2-甲醛
与实施例3(b)相同的方法,通过2.47g(10mmol)3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硼酸与1.5g(8.4mmol)4-溴吡咯-2-甲醛反应,制得950mg(38.5%)预期醛,熔点为128-9℃。
(b)4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)吡咯-2-丙烯酸乙酯
与实施例1(d)相同的方法,通过500mg(1.7mmol)4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)吡咯-2-甲醛与400μl(2mmol)磷酸乙酸三乙酯反应,制得570mg(92%)预期乙酯。
(c)4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)吡咯-2-丙烯酸
与实施例1(e)相同的方法,从570mg(1.9mmol)4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)吡咯-2-丙烯酸乙酯开始,制得240mg(37%)4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)吡咯-2-丙烯酸,熔点为245-6℃。
实施例14
3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸
与实施例9(b)相同的方法,通过73.4g(0.30mol)3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硼酸与44.7g(0.20mol)4-溴苯基丙烯酸反应,用乙醇重结晶后,制得48g(61%)3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸,熔点为207-8℃。
实施例15
3-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙炔酸
(a)2′,2′-二溴-3-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯乙烯
与实施例2(a)相同的方法,从2.05g(7mmol)3-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯甲醛[实施例11(a)中制得]开始,制得1.07g(35%)预期产品,一种油状物。
(b)3-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙炔酸
在氮气流下,向一三口瓶中加入900mg(2mmol)2′,2′-二溴-3-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯乙烯和40ml四氢呋喃,在-50℃下滴加2.2ml(5.2mmol)正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液),混合物温度逐渐升高至室温。在0℃下通入CO2 20分钟,混合物在该温度下搅拌1小时。反应介质倾入饱和的氯化铵溶液并用盐酸调节pH至1,混合物用乙酸乙酯萃取,沉降后分出有机相,用硫酸镁干燥并蒸发。所得残留物在二氧化硅色谱柱上纯化,淋洗液为二氯甲烷和甲醇混合溶剂(95/5)。蒸出溶剂后,收集到80mg(12%)3-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙炔酸,熔点为164-5℃。
实施例16
2-甲氧基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸
(a)2-羟基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯甲醛
与实施例9(b)相同的方法,通过15g(61mmol)3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硼酸与8.16g(41mmol)5-溴-2-羟基苯甲醛反应,制得11.7g(89%)2-羟基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯甲醛,熔点为138-9℃。
(b)2-甲氧基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯甲醛
与实施例10(b)相同的方法,通过2g(6.2mmol)2-羟基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯甲醛与425μl(6.8mmol)碘代甲烷反应,制得1.68g(88%)预期产品。
(c)2-甲氧基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸乙酯
与实施例1(d)相同的方法,通过1.65g(5mmol)2-甲氧基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯甲醛与1.68g(7.5mmol)磷酸乙酸三乙酯反应,制得1.7g(83%)预期乙酯,一种油状物。
(d)2-甲氧基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸
与实施例1(e)相同的方法,从1.6g(3.9mmol)上述乙酯开始,制得1.4g(93%)2-甲氧基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸,熔点为181-2℃。
实施例17
2-丙氧基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸
(a)2-丙氧基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯甲醛
与实施例10(b)相同的方法,通过2g(6.2mmol)2-羟基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯甲醛[实施例16(a)中制得]与670μl(6.8mmol)1-碘丙烷反应,制得2.2g(88%)预期产品,一种透明油状物。
(b)2-丙氧基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸乙酯
与实施例1(d)相同的方法,通过2.18g(6mmol)2-丙氧基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯甲醛与2.03g(9mmol)磷酸乙酸三乙酯反应,制得2.13g(82%)预期乙酯,一种黄色油状物。
(c)2-丙氧基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸
与实施例1(e)相同的方法,从2.1g(4.8mmol)上述乙酯开始,制得1.68g(86%)2-丙氧基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸,熔点为125-6℃。
实施例18
2-庚氧基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸
(a)2-庚氧基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯甲醛
与实施例10(b)相同的方法,通过2g(9.3mmol)2-羟基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯甲醛[实施例16(a)中制得]与1.1ml(6.8mmol)1-溴庚烷反应,制得1.88g(72%)预期产品,一种黄色油状物。
(b)2-庚氧基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸乙酯
与实施例1(d)相同的方法,通过1.78g(4.2mmol)2-庚氧基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯甲醛与1.44g(6.3mmol)磷酸乙酸三乙酯反应,制得1.89g(90%)预期乙酯,一种黄色油状物。
(c)2-庚氧基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸
与实施例1(e)相同的方法,从1.89g(3.9mmol)上述乙酯开始,制得1.2g(67%)2-庚氧基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸,熔点为137-8℃。
实施例19
2-甲氧甲氧基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸
(a)2-甲氧甲氧基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯甲醛
与实施例10(b)相同的方法,通过3g(9.3mmol)2-羟基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯甲醛[实施例16(a)中制得]与777μl(10.2mmol)氯代甲氧甲烷反应,制得3.5g(100%)预期产品,一种油状物。
(b)2-甲氧甲氧基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸乙酯
与实施例1(d)相同的方法,通过3.4g(9.3mmol)2-甲氧甲氧基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯甲醛与4.16g(18.6mmol)磷酸乙酸三乙酯反应,制得3.5g(86%)预期乙酯,熔点为100-1℃。
(c)2-甲氧甲氧基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸
与实施例1(e)相同的方法,从1.5g(3.4mmol)上述乙酯开始,制得1.2g(86%)2-甲氧甲氧基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸,熔点为191-2℃。
实施例20
2-羟基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸
(a)2-羟基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸甲酯
向一圆底烧瓶中加入1.9g(4.35mmol)2-甲氧甲氧基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸,20ml甲醇和30ml四氢呋喃。加入2.8ml浓硫酸后混合物在室温下搅拌12小时。反应介质倒入水中并用乙醚萃取,沉降后分出有机相,用水洗涤,硫酸镁干燥并蒸发。收集到1.63g(95%)2-羟基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸甲酯。
(b)2-羟基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸
与实施例1(e)相同的方法,从1.63g(4.25mmol)上述乙酯开始,制得1.3g(85%)2-羟基-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸,熔点为204-5℃。
实施例21
3-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙烯酸
(a)3-溴-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘
在氮气流下,向一三口瓶中加入7g(24.7mmol)3-溴-2-羟基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘和40ml DMF。分小批加入890mg(29.6mmol)氢化钠(80%油溶液),混合物搅拌至不再有气体冒出。然后加入1.7ml(27mmol)碘代甲烷,混合物在室温下搅拌1小时。反应介质倒入水中并用乙醚萃取,沉降后分出有机相,用硫酸镁干燥并蒸发。收集到7.3g(99%)缓慢结晶的油状预期产品,熔点为77-8℃。
(b)2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘基硼酸
与实施例3(a)相同的方法,从6.7g(22.5mmol)3-溴-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘开始,制得4.54g(77%)预期硼酸,熔点为151-2℃。
(c)3-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙烯酸
与实施例9(b)相同的方法,通过2.62g(10mmol)2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘基硼酸与1.51g(6.7mmol)3-溴苯基丙烯酸反应,制得1.1g(45%)3-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙烯酸,熔点为187-8℃。
实施例22
3-(3-丙氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙烯酸
(a)3-溴-2-丙氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘
与实施例21(a)相同的方法,通过7g(24.7mmol)3-溴-2-羟基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘和2.45ml(27mmol)1-溴丙烷反应,制得8.1g(100%)3-溴-2-丙氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘,一种橙色油状物。
(b)2-丙氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘基硼酸
与实施例3(a)相同的方法,通过8g(24.6mmol)3-溴-2-丙氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘反应,制得5.7g(80%)预期硼酸,熔点为138-9℃。
(c)3-(3-丙氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙烯酸
与实施例9(b)相同的方法,通过5g(17.2mmol)2-丙氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘基硼酸与2.6g(11.5mmol)3-溴苯基丙烯酸反应,制得1.66g(35%)3-(3-丙氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙烯酸,熔点为172-3℃。
实施例23
3-(3-庚氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙烯酸
(a)3-溴-2-庚氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘
与实施例21(a)相同的方法,通过7g(24.7mmol)3-溴-2-羟基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘和4.24ml(27mmol)1-溴庚烷反应,制得10g(100%)3-溴-2-庚氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘,一种棕色油状液体。
(b)2-庚氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘基硼酸
与实施例3(a)相同的方法,从10g(26.2mmol)3-溴-2-庚氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘开始,制得6.1g(67%)预期硼酸,熔点为102-3℃。
(c)3-(3-庚氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙烯酸
与实施例9(b)相同的方法,通过5g(14.4mmol)2-庚氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘基硼酸与2.52g(11.1mmol)3-溴苯基丙烯酸反应,制得2.7g(54%)3-(3-庚氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙烯酸,熔点为112-3℃。
实施例24
3-(3-甲氧甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙烯酸
(a)3-溴-2-甲氧甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘
与实施例21(a)相同的方法,通过7g(24.7mmol)3-溴-2-羟基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘和2.05ml(27mmol)氯代甲氧甲烷反应,制得8.1g(100%)3-溴-2-甲氧甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘,一种透明棕色油状物。
(b)2-甲氧甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘基硼酸
与实施例3(a)相同的方法,从8g(24.4mmol)3-溴-2-甲氧甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘开始,制得5.5g(77%)预期硼酸,熔点为133-4℃。
(c)3-(3-甲氧甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙烯酸
与实施例9(b)相同的方法,通过5.3g(18.1mmol)2-甲氧甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基萘基硼酸与3.16g(14mmol)3-溴苯基丙烯酸反应,制得4.39g(80%)3-(3-甲氧甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙烯酸,熔点为156-7℃。
实施例25
3-(3-羟基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙烯酸
(a)3-(3-羟基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙烯酸甲酯
向一圆底烧瓶中加入2g(5mmol)3-(3-甲氧甲氧基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙烯酸,10ml甲醇和10ml四氢呋喃。加入2.8ml浓硫酸后混合物在室温下搅拌&é小时。反应介质倒入水中并用乙醚萃取,沉降后分出有机相,用水洗涤,硫酸镁干燥并蒸发。收集到1.80g(98%)预期甲酯,熔点为182-3℃。
(b)3-(3-羟基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙烯酸
与实施例1(e)相同的方法,从1.5g(4.1mmol)上述乙酯开始,制得1.3g(90%)3-(3-羟基-5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)苯基丙烯酸,熔点为244-5℃。
实施例26
3-(4,4,7-三甲基二氢苯并噻喃-6-基)苯基丙烯酸
(a)1-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)硫基苯
向一三口烧瓶中加入5g(40mmol)3-甲基苯硫酚,5.6g(40mmol)碳酸钾和50ml DMF。加入7.2g(48mmol)溴代3-甲基-2-丁烯后混合物在室温下搅拌4小时。反应介质倒入水中并用乙醚萃取,沉降后分出有机相,用硫酸镁干燥并蒸发。收集到7.8g(100%)预期产品,一种黄色油状物。
(b)4,4,7-三甲基二氢苯并噻喃
向一圆底烧瓶中加入7g(36.4mmol)1-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)硫基苯和50ml甲苯后加入10.4g(54.6mmol)对甲苯磺酸。混合物回流4小时。反应介质蒸发至干,残留物倾入水和乙醚中,沉降后分出有机相,用硫酸镁干燥并蒸发。收集到6.8g(97%)噻喃,一种棕色油状物。
(c)6-溴-4,4,7-三甲基二氢苯并噻喃
向一三口烧瓶中加入6.2g(32.2mmol)4,4,7-三甲基二氢苯并噻喃,40ml二氯甲烷和90mg铁粉。加入1.65ml(32.2mmol)液溴后混合物在室温下搅拌2小时。反应介质倒入碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷萃取,沉降后分出有机相,用硫酸镁干燥并蒸发。所得残留物在二氧化硅色谱柱上纯化,淋洗液为庚烷。收集到5.9g(67%)溴衍生物,一种黄色净油。
(d)4,4,7-三甲基二氢苯并噻喃基硼酸
与实施例3(a)相同的方法,从5.8g(21.4mmol)6-溴-4,4,7-三甲基二氢苯并噻喃开始,制得3.88g(76%)预期硼酸,熔点为252-3℃。
(e)3-(4,4,7-三甲基二氢苯并噻喃-6-基)苯基丙烯酸
与实施例9(b)相同的方法,通过1.5g(6.3mmol)4,4,7-三甲基二氢苯并噻喃基硼酸与1.2g(5.3mmol)3-溴苯基丙烯酸反应,制得1.1g(99%)3-(4,4,7-三甲基二氢苯并噻喃吩-6-基)苯基丙烯酸,熔点为102-3℃。
实施例27
N-乙基-3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酰胺
(a)3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酰氯
向一圆底烧瓶中加入3.5g(10mmol)3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸和50ml二氯甲烷后加入2ml(10mmol)双环己基胺。混合物在室温下搅拌10分钟,然后加入729μl((10mmol)亚硫酰氯,搅拌15分钟。反应介质蒸发至干,残留物倾入乙醚中,滤去双环己基胺盐,蒸发滤液。收集到3.7g(100%)酰基氯粗产品,在此状态下它即可用于以后的合成。
(b)N-乙基-3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酰胺
向一圆底烧瓶中加20ml四氢呋喃和2.8ml(35mmol)乙胺溶液(70%)。滴加1.2g(3.2mmol)3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酰氯溶于40ml四氢呋喃的溶液,混合物在室温下搅拌1小时。反应介质用盐酸酸化,乙醚萃取,沉降后分出有机相,用硫酸镁干燥并蒸发。所得残留物在二氧化硅色谱柱上纯化,淋洗液为二氯甲烷。蒸出溶剂后收集到817mg(68%)N-乙基-3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酰胺,熔点为158-9℃。
实施例28
N-(4-羟苯基)-3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酰胺
与实施例27(a)相同的方法,通过1.2g(3.2mmol)3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酰氯与349mg(3.2mmol)4-羟基苯胺反应,制得810mg(57%)N-(4-羟苯基)-3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酰胺,熔点为240-1℃。
实施例29
3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酰吗啉
与实施例27(a)相同的方法,通过1.3g(3.4mmol)3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酰氯与620μl(7.12mmol)吗啉反应,制得1.25g(88%)3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酰吗啉,熔点为158-9℃。
实施例30
3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸乙酯
与实施例1(d)相同的方法,通过5g(16.3mmol)3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯甲醛与4.79g(21.2mmol)磷酸乙酸三乙酯反应,制得5g(81%)3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙烯酸乙酯,熔点为70-2℃。
实施例31
3-[3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基]-2-丁烯酸
(a)3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯乙酮
与实施例9(b)相同的方法,通过5g(20.3mmol)3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硼酸与2.7g(13.5mmol)3-溴苯乙酮反应,制得4.3g(90%)预期产品,熔点为89-90℃。
(b)3-[3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基]-2-丁烯酸乙酯
与实施例1(d)相同的方法,通过3.7g(11.5mmol)3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯乙酮与3.9g(17.3mmol)磷酸乙酸三乙酯反应,制得2.67g(60%)预期乙酯,一种黄色油状物。
(c)3-[3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基]-2-丁烯酸
与实施例1(e)相同的方法,从2.5g(6.4mmol)上述乙酯开始,制得1.63g(70%)3-[3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基]-2-丁烯酸,熔点为166-7℃。
实施例32
本实施例说明了基于本发明化合物的各种固体制剂。
A-眼部途径
(a)0.2g药片
-实施例1化合物 0.001
-淀粉 0.114g
-磷酸二钙 0.020
-硅石 0.020g
-乳糖 0.030
-滑石 0.010g
-硬脂酸镁 0.005g
(b)5ml可饮安瓿悬液
-实施例3化合物 0.001g
-甘油 0.500g
-70%山梨醇 0.500g
-糖精酸钠 0.010g
-对羟基苯甲酸甲酯 0.040g
-香料 适量至
-净化水 适量 5ml
(c)0.8g药片
-实施例5化合物 0.500g
-预胶凝淀粉 0.100g
-微晶纤维素 0.115g
-乳糖 0.075g
-硬脂酸镁 0.010g
(d)10ml可饮安瓿悬液
-实施例2化合物 0.050g
-甘油 1.000g
-70%山梨醇 1.000g
-糖精酸钠 0.010g
-对羟基苯甲酸甲酯 0.080g
-香料 适量至
-净化水 适量至 10ml
B-局部途径
(a)药膏
-实施例21化合物 0.020g
-肉豆蔻酸异丙酯 81.700g
-液体凡士林油 9.100g
-硅石(Degussa所 9.180g售”Aerosil 200”)
(b)药膏
-实施例9化合物 0.300g
-药用白色凡士林 100g
(c)非离子油包水乳膏
-实施例7化合物 0.100g
-乳化羊毛酯醇,蜡和油 39.900g的混合物(BDF所售”无水优塞林(AnhydrousEucerin)”)
-对羟基苯甲酸甲酯 0.075g
-对羟基苯甲酸丙酯 0.075g
-无菌去离子水 适量至 100g
(d)洗剂
-实施例30化合物 0.100g
-聚乙二醇(PEG 400) 69.900g
-95%醇 30.000g
(e)疏水药膏
-实施例25化合物 0.300g
-肉豆蔻酸异丙酯 36.400g
-硅油(Rhne-Poulenc所 36.400g售“Rhodorsil 47V 300”)
-蜂蜡 13.600g
-硅酮(Goldschmidt所售 100g“Abil 300,000cst”)
(f)非离子水包油乳膏
-实施例14化合物 0.500g
-十六烷醇 4.000g
-单硬脂酸甘油酯 2.500g
-PEG 50硬脂酸酯 2.500g
-烛果油 9.200g
-丙二醇 2.000g
-对羟基苯甲酸甲酯 0.075g
-对羟基苯甲酸丙酯 0.075g
-无菌去离子水 适量 100g
Claims (31)
1.双环芳族化合物、其盐及光学和几何异构体,其特征在于该化合物与下面的通式(I)相符:
其中:
-R1代表(i)-CH3基
(ii)-CH2OR5基
(iii)-COR6基
R5和R6具有以下给出的含义,
-Ar基选自于以下通式(b)-(e)所代表的基团:
R5具有以下给出的含义,
-X代表
R8和R9具有以下给出的含义,
-R2和R3,可以相同也可以不同,代表
(i)氢原子,
(ii)含至少3个但不超过20个碳原子的烷基,其中与苯基相连的碳原子被2或3个碳原子取代,
(iii)-OR5基,
(iv)-SR5基,
R5具有以下给出的含义,
易于理解,R2和R3可以与邻近的苯环形成五元环或六元环,该环未被取代或被甲基取代,
而且,R2和R3也不能同时为上述的(i),(iii)和(iv)基团,
-R4代表氢原子,卤原子,含1-20个碳原子的直链或支链烷基或-OR5基,
-R5代表氢原子,具有1-12个碳原子的烷基或-COR10
R10具有以下给出的含义,
-R6代表:
(a)氢原子
(b)具有1-12个碳原子的烷基
(c)具有以下通式的基团:
R′和Rn具有以下给出的含义,
(d)-OR11基
R11具有以下给出的含义,
-R8和R9,可以相同也可以不同,代表氢原子或具有1-12个碳原子的烷基,
-R10代表具有1-12个碳原子的烷基,
-R11代表氢原子,含1-20个碳原子的直链或支链烷基,具有2-5个碳原子的链烯基,具有2-3个碳原子的单羟烷基或具有3-6个碳原子和2-5个羟基的多羟烷基,苯基或苄基或苯乙基,从葡萄糖,半乳糖或甘露糖,或葡糖醛酸衍生而来的残基或从赖氨酸,甘氨酸或天冬氨酸衍生而来的残基或氨基酸结合而成的二肽或三肽残基,
-R′和Rn,可以相同也可以不同,代表氢原子,具有1-12个碳原子的烷基,具有2-3个碳原子的单羟烷基或具有3-6个碳原子和2-5个羟基的多羟烷基,苯基或从赖氨酸,甘氨酸或天冬氨酸衍生而来的残基或从葡萄糖,半乳糖或甘露糖,或葡糖醛酸衍生而来的残基,或者一起形成一个选自哌啶子基,吗啉代基,吡咯烷基或哌嗪基的杂环。
2.根据权利要求1的化合物,其中所述苯基被至少一个卤原子,羟基或硝基取代。
3.根据权利要求1的化合物,其中所述苄基或苯乙基被至少一个卤原子,羟基或硝基取代。
4.根据权利要求1的化合物,其中所述杂环在4位上被C1-C6烷基或具有2-3个碳原子的单羟烷基或具有3-6个碳原子和2-5个羟基的多羟烷基取代。
5.根据权利要求1的化合物,其中所述R2和R3与邻近的苯环形成的五元环或六元环被氧或硫原子间隔。
6.根据权利要求1的化合物,其特征在于其以碱金属盐或碱土金属盐,或者以锌盐或有机胺的盐形式存在。
7.根据权利要求1的化合物,其特征在于选自:
-5-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-2-丙烯酸,
-5-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-2-丙炔酸,
-2-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-4-丙烯酸,
-4-(3-叔丁基-4-甲氧苯基)噻吩-2-丙烯酸,
-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)噻吩-2-丙烯酸,
-4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)噻吩-2-丙烯酸,
-4-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)噻吩-2-丙烯酸,
-5-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)噻吩-2-丙炔酸,
-N-甲基-4-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)吡咯-2-丙烯酸,
-N-甲基-4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)吡咯-2-丙烯酸,
-4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)吡咯-2-丙烯酸。
9.根据权利要求8的化合物,其中所述五元环或六元环被氧或硫原子间隔。
11.根据权利要求10的化合物,其中所述五元环或六元环被氧或硫原子间隔。
12.前述任意一个权利要求的化合物在制备药用产品方面的用途。
13.根据权利要求12的用途,其中所述药用产品用于治疗与分化和增生有关的角化作用紊乱皮肤病;治疗其它类型的角化作用失调皮肤病;治疗其它含炎性和/或免疫过敏性成分的有关角化作用失调皮肤病;该化合物也可用于一些不显示角化失调的炎性疾病的治疗;治疗所有真皮或表皮增生,这些增生或者良性或者恶性,或者由病毒引起或者其它因素引起的,它可治疗由紫外辐射引起的口腔或鲜红乳头状瘤病和增生;治疗其它皮肤病;治疗某些眼科疾病;修复或对抗光诱导或者自然老化所致皮肤老化,或者减少光化学角质物和色紊沉着或任何与自然或光化学老化有关的病状;预防或治愈由局部或全身皮质类固醇引起的表皮和/或真皮萎缩症小斑,或任何其它形式的皮肤萎缩症;预防或治疗结瘢疾病或者预防或修复瘀线;对抗分泌脂质机能性疾病;治疗或预防癌或癌症前期状态;治疗炎性疾病;治疗任何由病毒引起的全身或皮肤疾病;预防或治疗脱发;治疗含免疫成分的皮肤病或全身病;治疗心血管系统的疾病以及非胰岛素依赖型糖尿病;治疗由暴露于紫外辐射所引起的皮肤病。
14.根据权利要求13的用途,其中所述与分化和增生有关的角化作用紊乱皮肤病选自寻常性痤疮,粉刺,多形核白细胞,红斑痤疮,结囊性痤疮,聚会性痤疮,老年痤疮和继发性痤疮。
15.根据权利要求14的用途,其中所述继发性痤疮为日光痤疮,药物性或职业性痤疮。
16.根据权利要求13的用途,其中所述其它类型的角化作用失调皮肤病选自鱼鳞癣,鱼鳞癣样症状,达里埃氏疾病,掌跖皮肤角化病,白斑形成和白斑样症状,和皮肤苔癣病或粘液(口腔)苔癣病。
17.根据权利要求13的用途,其中所述含炎性和/或免疫过敏性成分的有关角化作用失调皮肤病选自所有形式的牛皮癣,或者皮肤,粘液或指甲牛皮癣,牛皮癣风湿病,或者皮肤特异性反应或呼吸道特异性反应或齿龈肥大。
18.根据权利要求17的用途,其中所述皮肤特异性反应为湿疹。
19.根据权利要求13的用途,其中所述真皮或表皮增生为寻常疣,扁平疣和疣状表皮发育不良。
20.根据权利要求13的用途,其中所述紫外辐射引起的口腔或鲜红乳头状瘤病和增生选自嗜碱细胞的和棘细胞的上皮癌。
21.根据权利要求13的用途,其中所述其它皮肤病为大疱生成和胶原病。
22.根据权利要求13的用途,其中所述眼科疾病是角膜病。
23.根据权利要求13的用途,其中所述分泌脂质机能性疾病为高皮脂溢性痤疮或单皮脂溢。
24.根据权利要求13的用途,其中所述癌为前髓细胞性白血病。
25.根据权利要求13的用途,其中所述炎性疾病为关节炎。
26.根据权利要求13的用途,其中所述心血管系统的疾病选自动脉硬化或高血压。
27.药物组合物,其特征在于,在药学上可接受载体中,它包含至少一种权利要求1-11中任一项所定义的化合物作为活性成分。
28.根据权利要求27的组合物,其特征在于以重量相对于组合物总重量计,根据权利要求1-11之任一项的化合物的浓度为0.001%-5%。
29.化妆品组合物,其特征在于,在化妆品可接受的载体中,它包含至少一种权利要求1-11中任一项所定义的化合物作为活性成分。
30.根据权利要求29的组合物,其特征在于以重量相对于组合物总重量计,根据权利要求1-11之任一项的化合物的浓度为0.001%-3%。
31.权利要求29和30之一所定义的组合物用于身体和头发卫生的用途。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9603235A FR2746101B1 (fr) | 1996-03-14 | 1996-03-14 | Composes bicycliques-aromatiques |
FR96/03235 | 1996-03-14 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN97190489A Division CN1109031C (zh) | 1996-03-14 | 1997-03-05 | 双环芳族化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1443756A CN1443756A (zh) | 2003-09-24 |
CN100345827C true CN100345827C (zh) | 2007-10-31 |
Family
ID=9490195
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN97190489A Expired - Fee Related CN1109031C (zh) | 1996-03-14 | 1997-03-05 | 双环芳族化合物 |
CNB021529590A Expired - Fee Related CN100345827C (zh) | 1996-03-14 | 1997-03-05 | 双环芳族化合物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN97190489A Expired - Fee Related CN1109031C (zh) | 1996-03-14 | 1997-03-05 | 双环芳族化合物 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US6147255A (zh) |
EP (1) | EP0832081B1 (zh) |
JP (1) | JP2991502B2 (zh) |
KR (2) | KR100255418B1 (zh) |
CN (2) | CN1109031C (zh) |
AT (1) | ATE231852T1 (zh) |
BR (1) | BR9702200A (zh) |
CA (1) | CA2218766C (zh) |
DE (1) | DE69718734T2 (zh) |
DK (1) | DK0832081T3 (zh) |
EA (1) | EA001216B1 (zh) |
ES (1) | ES2192668T3 (zh) |
FR (1) | FR2746101B1 (zh) |
HU (1) | HUP9901452A3 (zh) |
IL (1) | IL122196A0 (zh) |
MX (1) | MX9708800A (zh) |
NO (1) | NO975192L (zh) |
NZ (1) | NZ329199A (zh) |
PL (1) | PL187407B1 (zh) |
PT (1) | PT832081E (zh) |
WO (1) | WO1997033881A1 (zh) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7115728B1 (en) | 1995-01-30 | 2006-10-03 | Ligand Pharmaceutical Incorporated | Human peroxisome proliferator activated receptor γ |
BR9610624A (pt) * | 1995-09-18 | 1999-03-16 | Ligand Pharm Inc | Tratamento de dmndi com agonistas de de rxr |
FR2746101B1 (fr) * | 1996-03-14 | 1998-04-30 | Composes bicycliques-aromatiques | |
FR2776657B1 (fr) * | 1998-03-31 | 2000-05-26 | Cird Galderma | Composes bicycliques-aromatiques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetologie |
ID26632A (id) * | 1998-05-06 | 2001-01-25 | Galderma Res & Dev | Pengujian terhadap identifikasi senyawa yang mengangkat produksi melamin dan retinoid seperti senyawa yang didentifikasi tersebut |
US20030113281A1 (en) * | 1998-05-06 | 2003-06-19 | Galderma Research & Development, S.N.C. | Assay for identification of compounds that promote melanin production and retinoid-like compounds identified by said assay |
FR2801307B1 (fr) * | 1999-11-24 | 2002-12-06 | Galderma Res & Dev | Analogues de la vitamine d |
JP2007297283A (ja) * | 2004-07-28 | 2007-11-15 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 新規桂皮酸関連化合物 |
CA2662218A1 (en) * | 2006-08-29 | 2008-03-06 | Reinnervate Limited | Retinoid compounds and their use |
FR2910321B1 (fr) | 2006-12-21 | 2009-07-10 | Galderma Res & Dev S N C Snc | Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole |
FR2910320B1 (fr) | 2006-12-21 | 2009-02-13 | Galderma Res & Dev S N C Snc | Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole |
FR2931661B1 (fr) | 2008-05-30 | 2010-07-30 | Galderma Res & Dev | Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide. |
JP2013014534A (ja) * | 2011-07-04 | 2013-01-24 | Daicel Corp | ベンゾイルギ酸化合物、及びその製造方法 |
EP2910549A1 (en) | 2011-09-15 | 2015-08-26 | Arizona Board of Regents, a Body Corporate of the State of Arizona acting for and on behalf of Arizona State University | 1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethylnaphthalene derivatives useful as rxr modulators for treating alzheimer's disease and cancer |
SI23949A (sl) | 2011-12-19 | 2013-06-28 | Silverstone Pharma | Nove kristalne soli zofenoprila, postopek za njihovo dobivanje in njihova uporaba v terapiji |
AU2014244474B2 (en) * | 2013-03-14 | 2018-04-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclo [2.2.1] acid GPR120 modulators |
WO2015109318A2 (en) | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Arizona Board Of Regents, A Body Corporate Of The State Of Arizona, Acting For And On Behalf Of Arizona State University | Therapeutic methods |
US9908856B2 (en) | 2014-02-26 | 2018-03-06 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Therapeutic compounds |
US10238626B2 (en) | 2017-01-23 | 2019-03-26 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Therapeutic compounds |
US10238655B2 (en) | 2017-01-23 | 2019-03-26 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Dihydroindene and tetrahydronaphthalene compounds |
US10231947B2 (en) | 2017-01-23 | 2019-03-19 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Isochroman compounds and methods of use thereof |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0260162A1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-03-16 | CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES DERMATOLOGIQUES GALDERMA - CIRD GALDERMA Groupement d'Intérêt Economique dit: | Dérivés bicycliques aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5995229A (ja) * | 1982-11-24 | 1984-06-01 | Tsumura Juntendo Inc | 新規ハイドロオキシビフエニル化合物 |
US4792567A (en) * | 1987-06-09 | 1988-12-20 | Fmc Corporation | Acaricidal aryl arylthien-2-yl ethenes |
US5814651A (en) * | 1992-12-02 | 1998-09-29 | Pfizer Inc. | Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors |
FR2719043B1 (fr) * | 1994-04-26 | 1996-05-31 | Cird Galderma | Nouveaux composés bicycliques-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations. |
CZ288526B6 (cs) * | 1994-08-10 | 2001-07-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu, farmaceutické přípravky na jejich bázi a meziprodukty pro přípravu těchto derivátů |
FR2729664A1 (fr) * | 1995-01-20 | 1996-07-26 | Cird Galderma | Composes bicycliques-aromatiques a forte activite biologique compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations |
FR2746101B1 (fr) * | 1996-03-14 | 1998-04-30 | Composes bicycliques-aromatiques | |
DE69837346T2 (de) * | 1997-12-19 | 2007-11-29 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Anilidderivate, deren herstellung und verwendung |
WO1999032100A2 (en) * | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition for antagonizing ccr5 comprising anilide derivative |
US5994379A (en) * | 1998-02-13 | 1999-11-30 | Merck Frosst Canada, Inc. | Bisaryl COX-2 inhibiting compounds, compositions and methods of use |
-
1996
- 1996-03-14 FR FR9603235A patent/FR2746101B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-03-05 WO PCT/FR1997/000391 patent/WO1997033881A1/fr active IP Right Grant
- 1997-03-05 IL IL12219697A patent/IL122196A0/xx unknown
- 1997-03-05 MX MX9708800A patent/MX9708800A/es not_active IP Right Cessation
- 1997-03-05 HU HU9901452A patent/HUP9901452A3/hu unknown
- 1997-03-05 DK DK97908308T patent/DK0832081T3/da active
- 1997-03-05 EA EA199700380A patent/EA001216B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-05 ES ES97908308T patent/ES2192668T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-05 BR BR9702200A patent/BR9702200A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-03-05 PL PL97323364A patent/PL187407B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-03-05 AT AT97908308T patent/ATE231852T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-05 EP EP97908308A patent/EP0832081B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-05 PT PT97908308T patent/PT832081E/pt unknown
- 1997-03-05 DE DE69718734T patent/DE69718734T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-05 CN CN97190489A patent/CN1109031C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-05 NZ NZ329199A patent/NZ329199A/en unknown
- 1997-03-05 CA CA002218766A patent/CA2218766C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-05 US US08/952,804 patent/US6147255A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-05 CN CNB021529590A patent/CN100345827C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-05 JP JP9532318A patent/JP2991502B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-05 KR KR1019970708148A patent/KR100255418B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-12 NO NO975192A patent/NO975192L/no unknown
-
1999
- 1999-10-30 KR KR1019997010060A patent/KR100263581B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-19 US US09/619,584 patent/US6825360B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-12 US US09/619,582 patent/US6515021B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-09-24 US US10/252,514 patent/US20030060491A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-01-02 US US10/334,978 patent/US20030135053A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0260162A1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-03-16 | CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES DERMATOLOGIQUES GALDERMA - CIRD GALDERMA Groupement d'Intérêt Economique dit: | Dérivés bicycliques aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN100345827C (zh) | 双环芳族化合物 | |
CN1271988C (zh) | 含有耐光紫外线滤光剂的化妆品和药物制剂 | |
CN1213980C (zh) | 维生素d类似物 | |
CN1279902C (zh) | 引起程序性细胞死亡的金刚烷基衍生物及其在制备抗癌药物中的应用 | |
CN1250207C (zh) | 4,4-二芳基丁二烯类化合物及其作为紫外线滤光剂的应用 | |
CN1160052C (zh) | 氨基取代的羟基二苯酮作为化妆品和药物制剂中的光稳定紫外滤除剂的应用 | |
CN1176646C (zh) | 含有光稳定紫外线过滤物质的化妆品和药物制剂 | |
CN1193000C (zh) | 芳基或杂芳基取代的联苯基衍生物以及含有它们的药物和化妆品组合物 | |
CN1213017C (zh) | 丙炔基或二烯基双芳香化合物 | |
CN1639138A (zh) | 联苯基甲基-噻唑烷二酮及其类似物以及它们作为PPAR-γ激活剂的用途 | |
CN1214022C (zh) | 维他命d类似物 | |
CN1269788C (zh) | 双环芳族化合物及其在人药或兽药以及在化妆工艺中的应用 | |
CN1617706A (zh) | 用于防止皮肤受到过氧化物损害的化妆品或皮肤病学制剂 | |
CN1909877A (zh) | 含类视色素的制剂 | |
CN1652746A (zh) | 外用皮肤增白剂 | |
CN1184200C (zh) | 通过杂亚乙炔基基团连接的双芳基化合物以及含有它们的药物和化妆品组合物 | |
CN1246300C (zh) | 间苯二酚衍生物 | |
CN1178880C (zh) | 环形烯胺作为防光剂的应用 | |
CN1659132A (zh) | 作为rar受体抑制剂的新型配体,制备它们的方法及其在人药物和化妆品方面的用途 | |
CN1267418C (zh) | 二芳基硒化合物及其在人药或兽药和在化妆品方面的用途 | |
CN1267394C (zh) | 维生素d的类似物 | |
CN1620414A (zh) | 维生素d类似物 | |
CN1950335A (zh) | 活化PPAR-γ型受体的新型联芳族化合物、它们的制备方法以及它们在化妆用或药用组合物中的用途 | |
CN1711239A (zh) | 激活PPARγ型受体的联芳族化合物及其在化妆品组合物或药用组合物中的应用 | |
CN1656065A (zh) | 作为rar受体抑制剂的配体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |