PL187407B1 - Bicykliczne związki aromatyczne, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne oraz zastosowania - Google Patents
Bicykliczne związki aromatyczne, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne oraz zastosowaniaInfo
- Publication number
- PL187407B1 PL187407B1 PL97323364A PL32336497A PL187407B1 PL 187407 B1 PL187407 B1 PL 187407B1 PL 97323364 A PL97323364 A PL 97323364A PL 32336497 A PL32336497 A PL 32336497A PL 187407 B1 PL187407 B1 PL 187407B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- tetrahydro
- treatment
- naphthyl
- pentamethyl
- Prior art date
Links
- -1 Bicyclic aromatic compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 61
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 88
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 65
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 28
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 22
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 21
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 14
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 10
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 10
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N 0.000 claims description 9
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 claims description 6
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 claims description 6
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 claims description 6
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000037390 scarring Effects 0.000 claims description 6
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 5
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029211 papillomatosis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 claims description 5
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 4
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002506 Darier Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009693 Gingival Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 206010023369 Keratosis follicular Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021921 corneal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- BOIWYTYYWPXGAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-phenylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 BOIWYTYYWPXGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000029443 keratinization disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004607 keratosis follicularis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 claims description 3
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 claims description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims 2
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 claims 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UTPRSBVDJPGEKJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methoxy-3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical group COC1=CC=C(C(=C)C(O)=O)C=C1C1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C UTPRSBVDJPGEKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 50
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 39
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 25
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 10
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- IMOLAGKJZFODRK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylprop-2-enamide Chemical compound NC(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 IMOLAGKJZFODRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- ACNJFRCCLWKKAY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)C1=CC=CC(Br)=C1 ACNJFRCCLWKKAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 4
- CHQAGZBOYKWZNW-UHFFFAOYSA-N (3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)boronic acid Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C2=C1C=C(B(O)O)C(C)=C2 CHQAGZBOYKWZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKZFCLMTTASCPA-UHFFFAOYSA-N (3-tert-butyl-4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1C(C)(C)C LKZFCLMTTASCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCPGKBUGXVFRGZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-tert-butyl-4-methoxyphenyl)thiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=CC=C1C1=CSC(C=O)=C1 DCPGKBUGXVFRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000004716 alpha keto acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002225 anti-radical effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 3
- WRAQQYDMVSCOTE-UHFFFAOYSA-N phenyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OC1=CC=CC=C1 WRAQQYDMVSCOTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 3
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 3
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 3
- RATZAMRJDQNQNH-UHFFFAOYSA-N (4,4,7-trimethyl-2,3-dihydrothiochromen-2-yl)boronic acid Chemical compound S1C(B(O)O)CC(C)(C)C=2C1=CC(C)=CC=2 RATZAMRJDQNQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXBNRLONOXGRCQ-UHFFFAOYSA-N (5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 NXBNRLONOXGRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- RZEFSBRFQAUGSV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-tert-butyl-4-methoxyphenyl)thiophen-2-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=CC=C1C1=CSC(C=CC(O)=O)=C1 RZEFSBRFQAUGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDTCDGZQYNVQFH-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(3-tert-butyl-4-methoxyphenyl)thiophen-3-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=CC=C1C1=CC(C=CC(O)=O)=CS1 MDTCDGZQYNVQFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIMGGGWCDYVHOY-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-imino-6-(1-piperidinyl)-4-pyrimidinamine Chemical compound N=C1N(O)C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZIMGGGWCDYVHOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLSUKOUQHWVNO-UHFFFAOYSA-N 4,4,7-trimethyl-2,3-dihydrothiochromene Chemical compound S1CCC(C)(C)C=2C1=CC(C)=CC=2 KDLSUKOUQHWVNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFQYNGQAZZSGFM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrrole-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CNC(C=O)=C1 RFQYNGQAZZSGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJRUSXKALHWNDH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-tert-butyl-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C(C)(C)C MJRUSXKALHWNDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDONIKHDXYHTLS-UHFFFAOYSA-N 4-bromothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CSC(C=O)=C1 PDONIKHDXYHTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- JAVLWKUXJWCOLL-UHFFFAOYSA-N 5-(3-tert-butyl-4-methoxyphenyl)thiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=O)S1 JAVLWKUXJWCOLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBUKAUYGXGQDPZ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-tert-butyl-4-methoxyphenyl)thiophene-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=CC=C1C1=CC(C=O)=CS1 FBUKAUYGXGQDPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUURWECQMGQCSH-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4,4,7-trimethyl-2,3-dihydrothiochromene Chemical compound S1CCC(C)(C)C2=C1C=C(C)C(Br)=C2 WUURWECQMGQCSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIFNLUBZVRKEHQ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-7-methoxy-1,1,4,4-tetramethyl-2,3-dihydronaphthalene Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C2=C1C=C(Br)C(OC)=C2 WIFNLUBZVRKEHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDLBFKVLRPITMI-UHFFFAOYSA-N diazoxide Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C)=NS(=O)(=O)C2=C1 GDLBFKVLRPITMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000003659 hair regrowth Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N trans-caffeic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- CDDGLWDIUXFOQV-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-1-yl)boronic acid Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C=2C1=C(B(O)O)C(OC)=CC=2 CDDGLWDIUXFOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N (E)-3,4,5-trihydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YYODZPCPQHRXSD-JXMROGBWSA-N (e)-3-[5-(3-tert-butyl-4-methoxyphenyl)thiophen-2-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(\C=C\C(O)=O)S1 YYODZPCPQHRXSD-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N -2,3-Dihydroxypropanoic acid Natural products OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 1-bromoheptane Chemical compound CCCCCCCBr LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXEOGVKZJLBIFC-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)pyrrole-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)N(C)C=C1C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 CXEOGVKZJLBIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHCWGUDYSFTXKZ-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-yl-2-phenylprop-2-en-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=C)C(=O)N1CCOCC1 SHCWGUDYSFTXKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYICZTRRBBRZFT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(methoxymethoxy)-5-(3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=C(C(=C)C(O)=O)C(OCOC)=CC=C1C1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C LYICZTRRBBRZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRGJGOCDSDAZDL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methoxy-5-(3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=C(C(=C)C(O)=O)C(OC)=CC=C1C1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C DRGJGOCDSDAZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDVMHXUWAPFAME-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C1=CC=CC(C(=C)C(O)=O)=C1 JDVMHXUWAPFAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNBADFAYFHLPTF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3-hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound OC=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1C1=CC=CC(C(=C)C(O)=O)=C1 ZNBADFAYFHLPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRGCPCSHYFFDGF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4,4,7-trimethyl-2,3-dihydrothiochromen-6-yl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound CC1=CC=2SCCC(C)(C)C=2C=C1C1=CC=CC(C(=C)C(O)=O)=C1 QRGCPCSHYFFDGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWWFVDVEMIVLRH-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)-2-propoxyphenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=C(C(=C)C(O)=O)C(OCCC)=CC=C1C1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C LWWFVDVEMIVLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNCWHIAZZSDHPU-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanylethanamine Chemical compound NCCSCC1=CC=CC=C1 PNCWHIAZZSDHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHRQYECJMRYWGR-UHFFFAOYSA-N 2-heptoxy-5-(3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OCCCCCCC)=CC=C1C1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C FHRQYECJMRYWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMQMEDQHSGZYPB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-(3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)benzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C1=CC=C(O)C(C=O)=C1 ZMQMEDQHSGZYPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOHAPJOMPXSDFM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OC)=CC=C1C1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C JOHAPJOMPXSDFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- KJXYYEQKLYAHPZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene hydrobromide Chemical compound Br.CC=C(C)C KJXYYEQKLYAHPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2CCCSC2=C1 WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMHKZXHUAGQTOF-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)phenyl]prop-2-enoyl chloride Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C1=CC=CC(C=CC(Cl)=O)=C1 CMHKZXHUAGQTOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFNHVUZGBJRQIW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)thiophen-2-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1C1=CSC(C=CC(O)=O)=C1 BFNHVUZGBJRQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYODZPCPQHRXSD-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(3-tert-butyl-4-methoxyphenyl)thiophen-2-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=CC(O)=O)S1 YYODZPCPQHRXSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEGYQWOTPKCMT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-ol Chemical compound BrC1=C(O)C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 YWEGYQWOTPKCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC(C=O)=C1 SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQQLWBUTTMNMFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1SC=CC=1Br VQQLWBUTTMNMFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEEDIVXHCKQZMS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methylpyrrole-2-carbaldehyde Chemical compound CN1C=C(Br)C=C1C=O VEEDIVXHCKQZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005168 4-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C=O MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005156 Brassica carinata Nutrition 0.000 description 1
- 244000257790 Brassica carinata Species 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDLOBIUYARANFL-UHFFFAOYSA-N C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(CCC(O)=O)S1 Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(CCC(O)=O)S1 VDLOBIUYARANFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000052812 Ornithine decarboxylases Human genes 0.000 description 1
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N S-carboxymethyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC(O)=O GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003255 anti-acne Effects 0.000 description 1
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002255 azelaic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N bromoacetone Chemical compound CC(=O)CBr VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074360 caffeic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004883 caffeic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N cis-caffeic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000036566 epidermal hyperplasia Effects 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- ROUZRSYXIMJFQY-JXMROGBWSA-N ethyl (e)-3-[5-(3-tert-butyl-4-methoxyphenyl)thiophen-3-yl]prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CSC(C=2C=C(C(OC)=CC=2)C(C)(C)C)=C1 ROUZRSYXIMJFQY-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- VHHNMCSIZQUAFR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)C1=CC=CC(C=2C=C3C(C(CCC3(C)C)(C)C)=CC=2)=C1 VHHNMCSIZQUAFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOIRBAHNCBVBAS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-(3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)-2-propoxyphenyl]prop-2-enoate Chemical compound C1=C(C(=C)C(=O)OCC)C(OCCC)=CC=C1C1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C FOIRBAHNCBVBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVPRAJCGOWTPEU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(3-tert-butyl-4-methoxyphenyl)thiophen-2-yl]prop-2-enoate Chemical compound S1C(C=CC(=O)OCC)=CC(C=2C=C(C(OC)=CC=2)C(C)(C)C)=C1 PVPRAJCGOWTPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYMSOEYCWCMXOO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[5-(3-tert-butyl-4-methoxyphenyl)thiophen-2-yl]prop-2-enoate Chemical compound S1C(C=CC(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=C(OC)C(C(C)(C)C)=C1 LYMSOEYCWCMXOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCHSMHZJVGDTMB-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(3-tert-butyl-4-methoxyphenyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC(C=2C=C(C(OC)=CC=2)C(C)(C)C)=C1 JCHSMHZJVGDTMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004337 hydroquinone Drugs 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N kojic acid Chemical compound OCC1=CC(=O)C(O)=CO1 BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004705 kojic acid Drugs 0.000 description 1
- WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N kojic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1C=CC(=O)C(O)=C1 WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000008308 lipophilic cream Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000000289 malignant teratoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- GQTXKEVAUZYHGE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 GQTXKEVAUZYHGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIJSTIGYODBKMK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(3-tert-butyl-4-methoxyphenyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(OC)C(C(C)(C)C)=C1 WIJSTIGYODBKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N n-hexadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000012256 powdered iron Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- ZSKGQVFRTSEPJT-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN1 ZSKGQVFRTSEPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 230000036555 skin type Effects 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- YPPQYORGOMWNMX-UHFFFAOYSA-L sodium phosphonate pentahydrate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]P([O-])=O YPPQYORGOMWNMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003113 steroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- HBDDRESWUAFAHY-UHFFFAOYSA-N thiomorpholin-3-one Chemical compound O=C1CSCCN1 HBDDRESWUAFAHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940040064 ubiquinol Drugs 0.000 description 1
- QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N ubiquinol-10 Chemical compound COC1=C(O)C(C)=C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003704 vitamin D3 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/34—Alcohols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
- A61K8/42—Amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
- A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4986—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with sulfur as the only hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
- C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
Abstract
1 . Bicykliczne zwiazki aromatyczne o wzorze ogólnym 1 . w którym: R 1 oznacza grupe o wzorze -C O R 6 gdzie R6 ma nizej podane znaczenie, - A r oznacza grupe wybrana sposród grup o wzorach 2, 5 lub 6, - X oznacza grupe o wzorze 7 lub grupe o wzorze 8, w których to wzorach w R 8 i R9 maja nizej podane znaczenie, - R2 i R3, które m oga byc takie sam e lub rózne, ozna- czaja (i) grupe alkilow a wybrana sposród grupy skladajacej sie z grupy tert-butylowej, izopropylowej, 1,1-dim etyloheksylo- wej i 1,1-dim etylodecylow ej, (ii) grupe o wzorze OR5, w których to wzorach R5 ma nizej podane znaczenie, przy czym rozumie sie, ze R2 i R3 razem moga utworzyc, z sasiednim pierscieniem aromatycznym 6-czlonowy pierscien, ewentualnie podstawiony grupami m etylowymi l/lub ewentual- nie przerwany atomem siarki, - R4 i R7, które m oga byc takie same lub rózne, ozna- czaja atom wodoru, grupe alkilow a o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zaw ierajaca od 1 do 20 atomów wegla, albo grupe o wzorze -OR5. - R5 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, - R6 oznacza (a) grupe o wzorze 9, w którym R ' i R" maja nizej podane znaczenie WZÓR 1 WZÓR 2 WZÓR 7 PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy bicyklicznych związków aromatycznych, które są nowymi i użytecznymi produktami przemysłowymi. Wynalazek dotyczy także zastosowania tych nowych związków w postaci kompozycji farmaceutycznych przeznaczonych do wykorzystania w medycynie i weterynarii albo, alternatywnie w postaci kompozycji kosmetycznych.
Związki według wynalazku odznaczają się wyraźnie zaznaczoną aktywnością wykazywaną w stanach, w których ma się do czynienia z różnicowaniem się i proliferacją komórek. Bardziej szczegółowo, znajdują one zastosowanie w miejscowym i ogólnoustrojowym leczeniu dolegliwości skórnych połączonych z zaburzeniami keratynizacji, dolegliwości skórnych i innych ze składową zapalną i/lub immunoalergiczną, oraz rozrostami naskórkowymi, przy czym mogą to być zmiany o charakterze łagodnym lub złośliwym. Związki te można także stosować w leczeniu zwyrodnieniowych chorób tkanki łącznej, do zwalczania starzenia się skóry (tak wywołanego działaniem światła, jak i postępującego w miarę upływu czasu) oraz do leczenia zaburzeń procesu bliznowacenia. Ponadto, znajdują one zastosowanie w oftalmologii, a zwłaszcza w leczeniu chorób rogówki.
Związków według wynalazku można także używać w składzie kompozycji kosmetycznych przeznaczonych do utrzymywania higieny ciała i włosów.
Związki według wynalazku obejmuje wzór ogólny 1, w którym:
- R] oznacza grupę o wzorze -CORó gdzie R<, ma niżej podane znaczenie,
- Ar oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorach 2, 5 lub 6,
- X oznacza grupę o wzorze 7 lub grupę o wzorze 8, w których to wzorach w Rg i R9 mają niżej podane znaczenie,
- R2 i R3, które mogą być takie same lub różne, oznaczają:
(i) grupę alkilową wybraną spośród grupy składającej się z grupy tert-butylowej, izopropylowej, 1,1-dimetyloheksylowej i 1,1-dimetylodecylowej;
(ii) grupę o wzorze OR5,
187 407 w których to wzorach R5 ma niżej podane znaczenie, przy czym rozumie się, że R2 i R3 razem mogą utworzyć, z sąsiednim pierścieniem aromatycznym, 6-członowy pierścień, ewentualnie podstawiony grupami metylowymi i/lub ewentualnie przerwany atomem siarki,
- R4 i R7, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 20 atomów węgla, albo grupę o wzorze -OR5,
- R5 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową,
- R(l oznacza:
(a) gmpę o wzorze 9, w którym R' i R mają niżej podane znaczenie
- Rs i R9, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową,
- Ri 1 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 20 atomów węgla,
- R' i R, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, niższą grupę alkilową, fenyl podstawiony grupą hydroksylową albo alternatywnie, razem tworzą ugrupowanie morfolilowe przy czym niższa grupa alkilowa zawiera od 1 do 12 atomów węgla, jak również ich sole oraz ich izomery optyczne i geometryczne.
Wynalazek ukierunkowany jest również na sole związków o wzorze 1, gdy R? oznacza ugrupowanie kwasu karboksylowego, a także na geometryczne i optyczne izomery wspomnianych związków o wzorze 1.
W przypadku, gdy związki według wynalazku występują w postaci soli, korzystnie są to sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych albo, alternatywnie, sole cynku lub aminy organicznej.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, termin niższa grupa alkilowa rozumie się w ten sposób, że odnosi się on do grupy zawierającej od 1 do 12, korzystnie od 1 do 9 atomów węgla, i że korzystnie oznacza on grupę metylową, grupę etylową, grupę propylową, grupę izopropylową, grupę butylową, grupę tert-butylową, grupę pentylową, grupę heksylową, grupę heptylową, grupę nonylową, grupę decylową i grupę dodecylową.
Wyrażenie grupa alkilowa o łańcuchu prostym zawierająca od 1 do 20 atomów węgla rozumie się w ten sposób, że odnosi się ono, w szczególności, do grupy metylowej, grupy etylowej, grupy propylowej, grupy pentylowej, grupy heksylowej, grupy oktylowej, grupy decylowej, grupy dodecylowej, grupy heksadecylowej i grupy oktadecylowej.
Wyrażenie grupa alkilowa o łańcuchu rozgałęzionym zawierająca od 1 do 20 atomów węgla rozumie się w ten sposób, że odnosi się ono, w szczególności, do grupy 2-etyloheksylowej, grupy 2-metylobutylowej, grupy 2-metylopentylowej, grupy 1-metyloheksylowej i grupy 3-metyloheptylowej.
Spośród grup alkilowych zawierających co najmniej 3 atomy węgla, w przypadku których atom węgla połączony z grupą fenylową jest podstawiony co najmniej dwoma atomami węgla, wyróżnić należy grupę tert-butylową, grupę izopropylową, grupę 1,1-dimetyloheksylowrą i grupę 1,1-dimetylodecylową. Korzystnie, grupy te zawierają nie więcej niż 20 atomów węgla, a jeszcze korzystniej nie więcej niż 12 atomów węgla. Korzystnie, grupą wymienioną w punkcie (ii) jest grupa tert-butylowa.
Spośród związków o powyżej wspomnianym wzorze 1, objętych zakresem niniejszego wynalazku, wyróżnić można, zwłaszcza, związki następujące:
- kwas 5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenoakrylowy,
- kwas 5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenopropiolowy,
- kwas 2-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-4-tiofenoakrylowy,
- kwas 4-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenoakrylowy,
- kwas 5-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-tiofenockiylowy,
- kwas 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydIΌ-2-naftylo)-2-tiofenoakrylowy,
- kwas 4-(5,6,7,8-tetrahydIo-5,5,8,8-tetIametylo-2-naftylo)-2-tiofenoakIy4owy,
- kwas 5-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetIahydIO-2-naftylo)-2-tiofenopIopiolowy,
187 407
- kwas 3-(3,5,5,8,8-pentametylo- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenylopropiolowy,
- kwas N-metylo-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-nafitylo)-2-piroloakrylowy,
- kwas (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)fenyloakrylowy,
- kwasN-metylo-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-piroloakrylowy,
- kwas 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-piroloakrylowy,
- kwas 3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowy,
- kwas 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)fenylopropiolowy,
- kwas 2-metoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowy,
- kwas 2-propoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowy,
- kwas2-heptyloksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowy,
- kwas 2-metoksymetoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8,-tetrahydro-2-naftylo)fenylo akrylowy,
-kwas 2-hydroksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowy,
- kwas 3-(3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)fenyloakrylowy,
- kwas 3-(3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)fenyloakrylowy,
- kwas 3-(3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)fenyloakrylowy,
- kwas 3-(3-metoksymetoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)fenyloakrylowy,
- kwas 3-(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)fenyloakrylowy,
- kwas 3-(4,4,7-trimetylotiochroman-6-ylo)fenyloakrylowy,
- N-etylo-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakryloamid,
-N-(4-hydroksyfenylo)-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakryloamid,
- morfolid kwasu 3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowego,
- ester etylowy kwasu 3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowego,
- kwas 3-[3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenylo]but-2-enowy.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, do korzystnych w szczególniejszy sposób związków o wzorze 1 należą te związki, w przypadku których spełniony jest co najmniej jeden, a korzystnie wszystkie następujące warunki:
- Ri oznacza grupę o wzorze -COR6,
- Ar oznacza grupę o wzorze (2) lub (5),
- X oznacza grupę o wzorze 7,
- R? i R3 razem tworzą, wraz z sąsiednim pierścieniem aromatycznym, 5- lub 6-członowy pierścień, ewentualnie podstawiony grupami metylowymi i/lub ewentualnie przerwany atomem tlenu lub siarki.
Związki według wynalazku wytwarza się sposobem przedstawionym na schemacie reakcji - patrz fig. 1.
I tak, pochodne o wzorze la można wytworzyć z aldehydowych lub ketonowych pochodnych typu związku 5 zgodnie z reakcją typu Homera, z udziałem litowej lub sodowej pochodnej fosfonianu (związek 7).
Związki karbonylowe (typu związku 5) można wytworzyć:
- albo na drodze reakcji sprzęgania zachodzącej między kwasem boronowym (związek 3) i pochodną chlorowcową (związek 4). Reakcję tę przeprowadza się w obecności katalizatora palladowego, na przykład tetrakis(trifenylofosfina)palladu, z zachowaniem warunków, które opisali N. Miyaura i in., Synthetic Communications, 11 (7), 513 - 519 (1981). Pochodną kwasu boronowego (związek 3) można wytworzyć, na przykład, z pochodnej chlorowcowej (związek 1) za pomocą przekształcenia w odczynnik litowy (związek 2), z następującą potem reakcją z trimetyloboranem i hydrolizą,
- albo na drodze reakcji sprzęgania między pochodną cynkową (związek 8) a chlorowcowaną pochodną estrową (związek 9) w obecności katalizatora, na przykład pochodnej palladu lub niklu (kompleks NiCh/dppe), z następującym potem przekształceniem grupy estrowej (związek 10) w grupę alkoholową (związek 11), a potem utlenienia do aldehydu (związek 5).
Związki o wzorze lb można wytworzyć (fig. 1) z pochodnej acetylenowej (związek 6) na drodze reakcji z n-butylolitem, z następującym potem karboksylowaniem w obecności CO2.
187 407
Związki acetylenowe (typu związku 6) można wytworzyć :
- albo z pochodnych aldehydowych (typu związku 5), w przypadku których Rg oznacza atom wodoru, na drodze reakcji z tetrabromkiem węgla i trifenylofosfiną, w celu otrzymania pochodnej 2',2'-dibromostyrenu, którą następnie przekształca się w pochodną acetylenową z udziałem zasady nienukleofilowej, takiej jak n-butylolit, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak tetrahydrofuran,
- albo z pochodnych ketonowych (typu związku 5), w przypadku których Rg oznacza niższą grupę alkilową, w sekwencji reakcji obejmującej podziałanie zasadą taką jak diizopropyloamidek litowy, a następnie chlorofosforanem dialkilu i ponownie diizopropyloamidkiem litowym.
W przypadku, gdy Ri oznacza grupę -COOH, omawiane związki wytwarza się z zabezpieczeniem podstawnika o symbolu Ri grupą zabezpieczającą typu grupy alkilowej, allilowej, benzylowej lub tert-butylowej.
Przekształcenia w postać związku wolnego dokonać można w sposób następujący:
- w przypadku alkilowej grupy zabezpieczającej, przy użyciu wodorotlenku sodowego lub wodorotlenku litowego w środowisku rozpuszczalnika alkoholowego, takiego jak metanol, lub w środowisku THF,
- w przypadku allilowej grupy zabezpieczającej, przy użyciu katalizatora, takiego jak kompleksy pewnych metali przejściowych, w obecności aminy drugorzędowej, takiej jak morfolina,
- w przypadku benzylowej grupy zabezpieczającej, na drodze odbenzylowania w obecności wodoru, przy użyciu katalizatora, takiego jak pallad na węglu,
- w przypadku grupy zabezpieczającej typu grupy tert-butylowej, przy użyciu jodotrimetylosililanu.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są także związki o wzorze 1 powyżej zdefiniowanym, stanowiące leki.
Niektóre spośród omawianych związków wykazują aktywność w teście polegającym na identyfikacji cząsteczek będących agonami RXR jak to opisał zgłaszający we francuskim zgłoszeniu patentowym nr 95/07301 z 19 czerwca 1995. Test ten obejmuje następujące stadia:
(i) na fragment skóry ssaka nanosi się miejscowo, w dostatecznej ilości, związek będący aktywnym ligandem co najmniej jednego receptora z nadrodziny receptorów steroidowych/tyroidowych, innym niż ligand swoisty w stosunku do receptorów RXR, który może heterodimeryzować z RXR, takimi jak cząsteczka agona RAR;
(ii) na ten sam fragment skóry ssaka przed, w trakcie lub po przeprowadzeniu etapu (i) nanosi się układowo lub miejscowo cząsteczkę zdolną do przejawiania aktywności agona RXR;
(iii) dokonuje się oceny odpowiedzi na tak potraktowanym fragmencie skóry ssaka.
Tak więc, odpowiedź na miejscowe naniesienie (na ucho ssaka) cząsteczki agona RAR, odpowiadającą pogrubieniu tego ucha, można wzmóc przez układowe lub miejscowe podanie cząsteczki agona RXR. Pewne związki według wynalazku wykazują także aktywność w teście różnicowania komórek mysiego zarodkowego potworniaka złośliwego (F9) [Cancer Research, 43, 5268 (1983)] i/lub w teście hamowania dekarboksylazy ornitynowej po zaindukowaniu przy użyciu TPA u myszy [Cancer Research, 38, 793 - 802 (1978)]. Testy te wykazują występowanie aktywności tych związków jeśli chodzi, odpowiednio, o różnicowanie się komórek i proliferację komórek.
Związki według wynalazku szczególnie nadają się do wykorzystania w następujących dziedzinach zastosowań terapeutycznych:
1) Do leczenia dolegliwości skórnych stowarzyszonych z zaburzeniem keratynizacji związanym z różnicowaniem się i proliferacją, a w szczególności do leczenia trądzika pospolitego, zaskórników, występowania krwinek białych z segmentowanym jądrem, trądzika różowatego, trądzika guzkowato-pęcherzykowego, trądzika skupionego, trądzika starczego i trądzików wtórnych, takich jak trądzik słoneczny, trądzik lękowy i trądzik zawodowy.
2) Do leczenia zaburzeń keratynizacji innych typów, a w szczególności do leczenia rybiej łuski, zmian chorobowych podobnych do rybiej łuski, choroby Dariera, rogowacenia dło187 407 ni i stóp, rogowacenia białego i zmian chorobowych w postaci rogowacenia białego oraz liszaju płaskiego błon śluzowych (policzków).
3) Do leczenia innych dolegliwości skórnych, związanych z zaburzeniami keratynizacji, ze składową zapalną i/lub immunoalergiczną, a w szczególności wszelkich postaci łuszczycy, czy to skóry, czy błon śluzowych, czy wreszcie płytek paznokciowych, a nawet gośćca łuszczycowego, albo, alternatywnie, do leczenia atopii skórnej, takiej jak wyprysk atopowy, albo atopii oddechowej, albo, alternatywnie, do leczenia przerostu dziąseł; omawiane związki można także stosować w przypadku niektórych dolegliwości połączonych ze stanem zapalnym, ale nie wykazujących zaburzeń procesu keratynizacji.
4) Do leczenia nadmiernej proliferacji skórnej i naskórkowej wszelkich odmian, czy to łagodnych, czy złośliwych, zarówno pochodzenia wirusowego, jak i innego, takich jak brodawki zwykłe, brodawki płaskie młodzieńcze oraz zepół Lewandowskiego i Lutza, przy czym zachodzi możliwość leczenia brodawczakowatości jamy ustnej oraz nadmiernej proliferacji wywoływanej oddziaływania promieniowania nadfioletowego, zwłaszcza w przypadku nabłoniaka podstawnokomórkowego i nabłoniaka kolczystokomórkowego.
5) Do leczenia innych zaburzeń dermatologicznych, takich jak pęcherzykowatość skóry i kolagenozy.
6) Do leczenia pewnych zaburzeń oftalmologicznych, a zwłaszcza chorób rogówki.
7) Do reperacji lub zwalczania starzenia się skóry, czy to wywołanego działaniem światła, czy postępującego w miarę upływu czasu, albo do redukowania zrogowacenia popromiennego i pigmentacji, albo jakichkolwiek stanów patologicznych związanych ze starzeniem się postępującym w miarę upływu czasu lub popromiennym.
8) Do zapobiegania lub leczenia znamion na naskórku i/lub zaniku skóry wywołanego miejscowym lub układowym działaniem kortykosteroidów, albo jakiejkolwiek innej postaci zaniku skóry.
9) Do zapobiegania lub leczenia zaburzeń procesu bliznowacenia lub do zapobiegania lub reperowania krwawych pręg.
10) Do zwalczania zaburzeń funkcji wydzielania łoju, takich jak łojotok nadmierny związany z trądzikiem lub łojotok pospolity.
11) W leczeniu lub zapobieganiu stanów rakowych lub przedrakowych.
12) W leczeniu dolegliwości połączonych ze stanem zapalnym, takich jak zapalenie stawów.
13) W leczeniu jakiejkolwiek ogólnoustrojowej lub skórnej dolegliwości pochodzenia wirusowego.
14) W zapobieganiu lub leczeniu łysienia.
15) W leczeniu dolegliwości dermatologicznych lub ogólnoustrójowych ze składową immunologiczną.
16) W leczeniu dolegliwości układu sercowo-naczyniowego, takich jak stwardnienie tętnic lub nadciśnienie, jak równie cukrzycy insulino-zależnej.
17) W leczeniu zaburzeń skórnych spowodowanych oddziaływaniem promieniowania nadfioletowego.
W powyżej wymienionych dziedzinach zastosowań terapeutycznych, związki według wynalazku korzystnie można stosować łącznie z innymi związkami o aktywności typu retinoidów, z witaminami z grupy witamin D lub ich pochodnymi, z kortykosteroidami, ze środkami przeciwwolnorodnikowymi, z α-hydroksykwasami lub z α-ketokwasami, lub ich pochodnymi albo, alternatywnie, z blokerami kanałów jonowych.
Wyrażenie witaminy D lub ich pochodne rozumie się w ten sposób, że odnosi się ono, na przykład, do pochodnych witamin D2 lub D3, a w szczególności do pochodnej 1,25-dihydroksylowej (witaminy D3). Wyrażenie środek przeciwwolnorodnikowy rozumie się w ten sposób, że odnosi się ono, na przykład, do α-tokoferolu, dysmutazy ponadtlenkowej, ubichinolu lub pewnych środków chelatujących metale. Wyrażenie α-hydroksykwasy lub α-ketokwasy, lub ich pochodne rozumie się w ten sposób, że odnosi się ono, na przykład, do kwasu mlekowego, kwasu jabłkowego, kwasu cytrynowego, kwasu glikolowego, kwasu migdałowego, kwasu winowego, kwasu glicerynowego lub kwasu askorbinowego lub ich soli,
187 407 amidów lub estrów. W końcu, wyrażenie blokery kanałów jonowych rozumie się w ten sposób, że odnosi się ono, na przykład, do minoksydylu (3-tlenku 2,4-diamino-6-piperydynopirymidyny) i jego pochodnych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są także kompozycje terapeutyczne zawierające związki o wzorze 1 powyżej zdefiniowanym, jeden z jego izomerów optycznych lub geometrycznych łub jedną z jego soli.
Według wynalazku nowa kompozycja farmaceutyczna do stosowania układowego lub miejscowego, zawierająca substancję czynną w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden związek o wzorze 1, jeden z jego izomerów optycznych lub geometrycznych lub jedną z jego soli.
Związki według wynalazku można podawać dojelitowo, pozajelitowo, miejscowo lub doocznie.
Jeśli chodzi o dojelitową drogę podawania, omawiane leki mogą mieć postać tabletek, kapsułek żelatynowych, tabletek z powłoką cukrową, syropów, zawiesin, roztworów, proszków, granulek, emulsji, mikrokulek lub nanokulek, albo pęcherzyków polimerycznych lub lipidowych, umożliwiających uwalnianie leku w sposób kontrolowany. Drogą pozajelitową kompozycje można podawać jako roztwory lub zawiesiny przeznaczone do dokonywania wlewu lub do wstrzykiwania.
Związki według wynalazku podaje się, na ogół, w dawce dziennej wynoszącej od około 0,01 mg/kg do około 100 mg/kg masy ciała, przyjmowanej w jednej, dwu lub trzech dawkach podzielonych.
Jeśli chodzi o stosowanie miejscowe, kompozycje farmaceutyczne oparte na związkach według wynalazku są w szczególniejszy sposób przeznaczone do leczenia skóry i Won śluzowych i w takim przypadku mogą mieć postać maści, kremów, mleczka, balsamów, proszków, impregnowanych opatrunków, roztworów, żelów, spray'ów, płynów kosmetycznych lub zawiesin. Mogą one także mieć postać mikrokulek lub nanokulek, albo polimerycznych lub lipidowych pęcherzyków, albo polimerycznych przylepców i hydrożelów, umożliwiających uwalnianie leku w sposób kontrolowany.
Ponadto, kompozycje przeznaczone do stosowania miejscowego mogą mieć postać albo bezwodną, albo uwodnioną, w zależności od wskazań klinicznych.
Jeśli chodzi o dooczną drogę podawania, omawiane związki sformułowane są przede wszystkim jako krople do oczu.
Kompozycje przeznaczone do stosowania miejscowego lub doocznego zawierają co najmniej jeden związek o wzorze 1 powyżej zdefiniowanym, albo jeden z jego izomerów optycznych lub geometrycznych, albo, alternatywnie, jedną z jego soli, w ilości korzystnie wynoszącej od 0,001% do 5% wag. w odniesieniu do całkowitego ciężaru kompozycji.
Związki o wzorze 1 według wynalazku także znajdują zastosowanie w kosmetyce, a w szczególności do utrzymywania higieny ciała i włosów, zwłaszcza do zabiegów na skórze tych typów, w przypadku których ma się do czynienia z tendencją do zapadania na trądzik, a także w pobudzaniu odrastania włosów, do zwalczania utraty włosów, do likwidowania tłustego wyglądu skóry i włosów, do ochrony przed szkodliwym działaniem światła słonecznego, lub w leczeniu skóry typu skóry fizjologicznie suchej, oraz do zapobiegania i/lub zwalczania starzenia się skóry wywołanego oddziaływaniem światła lub postępującego w miarę upływu czasu.
W dziedzinie kosmetyki, związków według wynalazku można także z powodzeniem używać w kombinacji z różnymi innymi związkami o aktywności typu aktywności retinoidów, a więc z witaminami z grupy witamin D lub ich pochodnymi, z kortykosteroidami, ze środkami przeciwwolnorodnikowymi, z α-hydroksykwasami lub α-ketokwasami lub ich pochodnymi albo, alternatywnie, z blokerami kanałów jonowych, przy czym wszystkie te inne związki zostały zdefiniowane w powyższej części niniejszego opisu.
Wynalazek niniejszy ukierunkowany jest więc także na kompozycję kosmetyczną do stosowania miejscowego dla higieny ciała lub włosów, zawierającą substancję aktywną w kosmetycznie dopuszczalnym nośniku, charakteryzującą się tym, że jako substancję aktywną zawiera, co najmniej jeden związek o wzorze 1 powyżej zdefiniowanym, albo jeden spośród jego izomerów optycznych lub geometrycznych, albo jedną z jego soli, przy czym możliwe
187 407 jest nadanie omawianej kompozycji postaci kremu, mleczka, płynu kosmetycznego, żelu, mikrokulek lub nanokulek, albo polimerycznych lub lipidowych pęcherzyków, albo postaci mydła lub szamponu.
Ilość związku o wzorze 1 w kompozycjach kosmetycznych według wynalazku wynosi korzystnie wynosi od 0,001% do 3% wag. w odniesieniu do ciężaru całej kompozycji.
Terapeutyczne i kosmetyczne kompozycje według wynalazku mogą także zawierać obojętne dodatki, a nawet dodatki aktywne pod względem farmakodynamicznym lub kosmetycznym, albo kombinacje tych dodatków. W szczególności, omawiane kompozycje mogą zawierać środki zwilżające; środki usuwające pigmentację skóry, takie jak hydrochinon, kwas azelainowy, kwas kofeinowy lub kwas kojowy; środki zmiękczające skórę; środki nawilżające, takie jak gliceryna, PEG 400, tiomorfolinon i jego pochodne, lub mocznik; leki przeciwłojotokowe lub przeciwtrądzikowe, takie jak S-karboksymetylocysteina, S-benzylocysteamina, ich sole i pochodne, albo nadtlenek benzoilowy; antybiotyki, takie jak erytromycyna i jej estry, neomycyna, klindamycyna i jej estry oraz tetracykliny; środki przeciwgrzybicze, takie jak ketokonazol lub 4,5-polimetyleno-3-izotiazolidony; leki pobudzające odrastanie włosów, takie jak minoksydyl (3-tlenek 2,4-diamino-6-piperydynopirymidyny) i jego pochodne, diazoksyd (1,1-ditlenek 7-chloro-3-metylo-1,2,4-benzo-tiadiazyny) i fenytoina (5,4-difenylimidazolidno-2,4-dion); niesteroidowe leki przeciwzapalne; karotenoidy, a szczególnie β-karoten; środki przeciwłuszczycowe, takie jak ditranol i jego pochodne, a w końcu kwas ejkoza-5,8,11,14-tetraynokarboksylowy oraz kwas ejkoza-5,8,11-triynokarboksylowy, a także ich estry i amidy.
Kompozycje według wynalazku mogą także zawierać środki aromatyzujące, środki konserwujące, takie jak estry kwasu p-hydroksybenzoesowego, stabilizatory, regulatory wilgotności, środki korygujące pH, modyfikatory ciśnienia osmotycznego, emulgatory, środki filtrujące promieniowanie nadfioletowe UV-A i UV-B oraz przeciwutleniacze, takie jak α-tokoferol, butylohydroksyanizol lub butylohydroksytoluen.
Poniżej podano dla objaśnienia wynalazku szereg przykładów, nie ograniczających w jakikolwiek sposób zakresu wynalazku, w których przedstawiono sposoby wytwarzania aktywnych związków o wzorze 1 według wynalazku, a także różne, oparte na tych związkach, preparaty w postaci stałej. Zarówno w poprzedzającym opisie, jak i w następujących przykładach, udziały procentowe podano jako wagowe, jeżeli tego inaczej nie zaznaczono.
Przykład 1
Kwas 5-(3-tert4Hltylo-4-met)6sy{enyk))-2-ti)fenoakrylowy.
(a) Ester metylowy kwasu 5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenokarboksylowego.
Do zawiesiny 300 mg (12 mmoli) magnezu w 10 ml THF wkrapla się roztwór 2 g (8,2 mmola) 3-tert-butylo-4-metoksybromobenzenu. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu godziny. Następnie, wprowadza się, w temperaturze pokojowej, 1,35 g (9,9 mmola) bezwodnego chlorku cynkowego i utworzoną mieszaninę miesza w ciągu godziny, po czym dodaje się stopniowo 1,2 g (5,5 mmola) estru metylowego kwasu 5-bromo-2-tiofenokarboksylowego i 60 mg (0,12 mmola) kompleksu NiCh/dppe, po czym otrzymaną tak mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 12 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody z lodem i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny heksanu i dichlorometanu (50/50% obj/obj). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 1,56 g (93%) oczekiwanego estru metylowego.
Temperatura topnienia : 94 - 95°C.
(b) 5-(3-tert-Butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenometanol.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 1,5 g (5 mmoli) powyższego estru metylowego i 50 ml bezwodnego tHf. Następnie, dodaje się 280 mg (7,4 mmola) tetrahydrydogiinianu litowego i utworzoną tak mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin, po czym poddaje się hydrolizie przy użyciu roztworu winianu sodowopotasowego. Sól odsącza się, a przesącz odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mie12
187 407 szaniny dichlorometanu i heksanu (70/30% obj/obj). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 1,26 g (92%) oczekiwanego alkoholu, w postaci bezbarwnego oleju.
(c) 5-(3-tert-Butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenokarboksyaldehyd.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 7,15 g (19 mmoli) dichromianu pirydyniowego i 350 ml dichlorometanu. Następnie wkrapla się, w temperaturze 0°C, roztwór 3,9 g (14 mmoli) 5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenometanolu w 50 ml dichlorometanu, po czym utworzoną tak mieszaninę miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę krzemionki i po odparowaniu otrzymuje się 3,26 g (84%) oczekiwanego aldehydu w postaci oleju o barwie brązowej.
(d) Ester etylowy kwasu 5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenoakrylowego.
Do kolby trój szyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 200 mg (6,6 mmola) wodorku sodowego (w postaci 80% zawiesiny olejowej) i 50 ml dimetoksyetanu, po czym wkrapla się roztwór 1,3 ml (6,6 mmola) fosfonooctanu trietylu w 10 ml dimetoksyetanu. Utworzoną tak mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny, po czym, w temperaturze 0°C, wkrapla się roztwór 1,5 g (5,5 mmola) 5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenokarboksyaldehydu w 20 ml dimetoksyetanu. Następnie, mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin, a następnie wlewa do wody i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną tak pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny dichlorometanu i heksanu (30/70% obj/obj). Otrzymuje się 1,88 g (100%) oczekiwanego estru etylowego w postaci oleju o barwie brązowej.
(e) Kwas 5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenoakrylowy..
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 1,88 g (5,4 mmola) powyższego estru etylowego, 20 ml metanolu i 1,88 g (47 mmoli) wodorotlenku sodowego i otrzymaną mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha, a pozostałość rozpuszcza w wodzie i zakwasza do pH 1. Utworzoną substancję stałą odsącza się i suszy, po czym poddaje rekrystalizacji z etanolu. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 1,09 g (63%) oczekiwanego kwasu 5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenoakrylowego.
Temperatura topnienia : 218 - 219°C.
Przykład 2
Kwas 5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenylopropiolowy.
(a) 2',2'-Dibromo-5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenoetylen.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 1,79 g (6,5 mmola) 5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenokarboksyaldehydu wytworzonego w przykładzie 1(c) i 50 ml dichlorometanu. Następnie, dodaje się stopniowo 4,32 g (13 mmoli) tetrabromku węgla, 3,41 g (13 mmoli) trifenylofosfiny i 850 mg (13 mmoli) pyłu cynkowego, po czym utworzoną tak mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się i otrzymaną tak pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji dichlorometanu. Otrzymuje się 2,5 g (89%) oczekiwanego związku.
(b) 5 -(3 -tert-B utylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenoacetylen.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 2,48 g (5,7 mmola) 2',2'-dibromo-5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenoetylenu i 40 ml THF. Następnie, w temperaturze -78°C, wkrapla się 5,1 ml 2,5 M roztworu n-butylolitu (12,7 mmola) w heksanie, po czym mieszaninę pozostawia się w celu powrotu do temperatury pokojowej, w ciągu godziny. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, osusza się siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną tak pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji heptanu. Otrzymuje się 1,1 g (71%) oczekiwanej pochodnej acetylenowej, w postaci oleju o barwie żółtej.
(c) Kwas 5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenopropiolovy
187 407
Do kolby trój szyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 1,1 g (4 mmole) powyższej pochodnej acetylenowej i 20 ml THF. Następnie, wkrapla się 1,95 ml 2,5 M roztworu n-butylolitu (4,9 mmola) w heksanie i utworzoną tak mieszaninę miesza w ciągu 30 minut. W ciągu 15 minut, w temperaturze -78°C, przepuszcza się strumień CO2, po czym mieszaninę pozostawia się w celu powrotu do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wodnego roztworu chlorku amonowego i poddaje ekstrakcji eterem etylowym. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną tak pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji dichlorometanu. Po odparowaniu rozpuszczalników, otrzymuje się 300 mg (23%) kwasu 5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenopropiolowego.
Temperatura topnienia : 124 - 126°C.
Przykład 3
Kwas 2-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-4-tiofenoakrylowy (a) Kwas 3-tert-Butylo-4-metoksyfenyloboronowy.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 4 g (16,5 mmola) 3-tert-butylo-4-metoksybromobenzenu i 50 ml THF. Następnie, wkrapla się, w temperaturze -78°C, 7,9 ml 2,5 M roztworu n-butylolitu (19,8 mmola) w heksanie, po czym utworzoną tak mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut w tej samej temperaturze, a potem dodaje 5,6 ml (49,5 mmola) trimetyloboranu i całą mieszaninę miesza w ciągu 2 godzin. Następnie, wprowadza się, w temperaturze -50°C, 20 ml 1 N kwasu solnego, po czym mieszaninę pozostawia się w celu powrotu do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji eterem dietylowym. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymuje się 3,79 g (100%) oczekiwanego kwasu boronowego, którego używa się z pominięciem dalszego oczyszczania w dalszym ciągu prowadzenia omawianej syntezy.
(b) Ester etylowy kwasu 2-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-4-tiofenokarboksylowego.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 260 mg (0,5 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu (0), 50 ml toluenu i 2,59 g (10,9 mmola) estru etylowego kwasu 2-bromo-4-tiofenokarboksylowego, po czym utworzoną tak mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 20 minut. Następnie, dodaje się 3,7 g (16,5 mmola) kwasu 3-tert-butylo-4-metoksyfenyloboronowego i 11 ml wodnego 2 N roztworu węglanu sodowego, po czym mieszaninę tę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 8 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha, pozostałość poddaje się ekstrakcji mieszaniną wody i eteru etylowego. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny octanu etylu i heptanu (10/90% obj/obj). Otrzymuje się 3,53 g (69%) estru etylowego kwasu 2-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-4-tiofenokarboksylowego.
(c) 3-(3-tert-Butylo-4-metoksyfenylo)-4-tiofenometanol.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(b), przy użyciu 3,5 g (11 mmoli) estru etylowego kwasu 2-(3-teIt-butylo-4-metoksyfenylo)-4-tiofenokaIboksylowego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 3,2 g (100%) oczekiwanego alkoholu, w postaci oleju o barwie brązowej.
(d) 2-(3-tert-Butylo-4-metoksyfenylo)-4-tiofenokarboksyaldehyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(c), przy użyciu 3,2 g (11 mmoli) powyższego alkoholu jako związku wyjściowego, otrzymuje się 2,3 g (76%) 2-(3-teIt-butylo-4-metoksyfenylo)-4-tiofenokaIboksyaldehydu, w postaci oleju o barwie brązowej.
(e) Ester etylowy kwasu 2-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-4-tiofenoakrylowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(d), za pomocą poddania
1,3 g (4,7 mmola) 2-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-4-tiofenokarboksyaldehydu reakcji z 1,28 g (5,7 mmola) fosfonooctanu trietylu, otrzymuje się 1,1 g (67%) oczekiwanego estru etylowego.
Temperatura topnienia : 119- 120°C.
(f) Kwas 2-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-4-tiofenoakrylowy.
187 407
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), przy użyciu 1,1 g (3,2 mmola) powyższego estru etylowego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 750 mg (74%) kwasu 2-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-4-tiofenoakiylowego.
Temperatura topnienia : 197 - 198°C.
Przykład 4
Kwas 4-(3 -tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenoakrylowy (a) 4-(3-tert-Butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenokarboksyaldehyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 3(b), za pomocą poddania 2,68 g (12,3 mmola) kwasu 3-tert-butylo-4-metoksyfenyloboronowego reakcji z 1,55 g (2,12 mmola) 4-bromo-2-tiofenokarboksyaldehydu, otrzymuje się 2,13 g (95%) 4-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenokarboksyaldehydu, w postaci oleju o barwie żółtej.
(b) Ester etylowy kwasu 4-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenoakrylowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(d), za pomocą poddania
1.2 g (4,3 mmola) 4-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenokarboksyaldehydu reakcji z 1,17 g (5,2 mmola) fosfonooctanu trietylu, otrzymuje się 1,55 g (100%) oczekiwanego estru etylowego, w postaci oleju.
(c) Kwas 4-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenoakrylowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), przy użyciu 1,55 g (4,5 mmola) powyższego estru etylowego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 1,14 g (88%) kwasu 4-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenoakrylowego.
Temperatura topnienia : 206 - 207°C.
Przykład 5
Kwas 5-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6),7,8-tctrahydro-2-naiftylo)-2-tiofericaikrylowy.
(a) Kwas 3,5,5,8,8-pcntametylc-5,6,7,8-tctrahydrc-2-nafίtyloboroncwy
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 3(a), przy użyciu 5 g (17,8 mmola) 3,5,5,8,8-pentamctylc-5,6,7,8-tetrahydro-2-bromoraftalenu jako związku wyjściowego, otrzymuje się 4,22 g (100%) kwasu boronowego.
(b) 5-(3,5,5,8,8-Pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-tiofenokarboks\,aldehyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 3(b), za pomocą poddania
4.2 g (17 mmoli) kwasu 3,5,5,8,8-pcrtametylc-5,6,7,8-tetrahydro-2-rafΐtylcbororowcgo reakcji z 2,17 g (11,3 mmola) 5-bromo-2-tioferokarboksyaldchydu, otrzymuje się 2,1 g (60%) oczekiwanego aldehydu.
Temperatura topnienia : 130 - 135°C.
(c) Ester etylowy kwasu 5-(3,5,5,8,8-pertametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-raftylo)-2-ticfenoaakrylowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1 (d), za pomocą poddania 2 g (6/4 mmolaO 5-(3,5,5,8,8-pecrameCtloc5,6,7,8-tetrahhyroc2-nratyloC-2-tioCfnokkaroCksaldehydu reakcji z 1,73 g (7,7 mmola) fosfonccctanu trietylu, otrzymuje się 2,02 g (82%) oczekiwanego estru etylowego.
(e) Kwas 5-(3,5,5,8,8-pcntametylo-5,6,7,8-tctrahydro-2-naftylo)-2-ticfenoakrylowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), przy użyciu 2 g (5,2 mmola) powyższego estru etylowego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 1,79 g (96%) kwasu 5-(3,5,5,8,8-pcntametylc-5,6,7,8-tctrahydro-2-naftylo)-2-tioferoakrylowego.
Temperatura topnienia : 175 - 177°C.
Przykład 6
Kwas 4-(3,5,5,8,8-pertamctylo)-5,6,7,8-tctrahydro-2-raftylo)-2-tiofenoakry4owy.
(a) 4-(3,5,5,8,8-Pertamctylo-5,6,7,8-tctrahydrc-2-raftylc)-2-tioferokarboksyaldehyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 3(b), za pomocą poddania
4,2 g (17 mmoli) kwasu 3,5,5,8,8-pcntametylo-5,6,7,8-tetrahydrc-2-raftylcborcnowcgo reakcji z 2,17 g (11,3 mmola) 4-bromo-2-ticferckarboksyaldchydu, otrzymuje się 2,75 g (78%) oczekiwanego aldehydu.
Temperatura topnienia : 144 - 146°C.
(b) Ester etylowy kwasu 4-(3,5,5,8,8-pertamctylc-5,6,7,8-tctrahydro-2-naftylo)-2-tiofenoaakrylowego.
187 407
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(d), za pomocą poddania 2,1 g (8,6 mmola) 4-(3,-,5,8,8-pentametylo--,6,7,8-tettahydro-2-naftylo)-2-tiofenokarboksyaldehydu reakcji z 2,1 ml (10,4 mnola) fosfonooctanu trietylu, otrzymuje się 2,76 g (84%) oczekiwanego estru etylowego.
(c) Kwas 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-et6l7,--tetrahydro-2-naftylo)f2-ttofenoakrntowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), przy użyciu 2,1 g (7,1 mmola) powyższego estru etylowego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 2,5 g (98%) kwasu 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-tiofenoakrylowego.
Temperatura topnienia : 215 - 220cC.
Przykład 7
Kwas 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-tiofenoakrylowy (a) Kwas -,6,7,8-tetrahydto--,-,8,8-tetra.metylo-2-nafttyloboronowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 3(a), przy użyciu 5 g (18,7 mmola) 5,6,7,8-tetrahydro--,-,8,8-tetrametylo-2-bromonaftalenu jako związku wyjściowego, otrzymuje się 4,3 g (100%) oczekiwanego kwasu boronowego.
(b) 4-(-,6,7,8-Tettahydro--,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-tiofenokarboksyaldehyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 3(b), za pomocą poddania
4,3 g (18,7 mmola) kwasu 5,6,7,8-tettahydto-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyloboronowego reakcji z 2,36 g (12,3 mmola) 4-bromo-2-tiofenokarboksyaldehydu, otrzymuje się 2,3 g (63%) oczekiwanej pochodnej aldehydowej.
Temperatura topnienia : 84 - 85°C.
(c) Ester etylowy kwasu 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,-,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-tiofenoakrylowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1 (d), za pomocą poddania 2,28 g (8,3 mmola) (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-tiofenokarboksyaldehydu reakcji z 2 ml (9,9 mmola) fosfonooctanu trietylu, otrzymuje się 810 mg (26%) oczekiwanego estru etylowego.
Temperatura topnienia : 82 - 84°C.
(d) Kwas 4-(5,6,7.8-tettahydto-5,-,8,8-tetrametylo-2-naίtyΊo)-2-t.iofenoaktyTowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), przy użyciu 810 mg (2,2 mmola) powyższego estru etylowego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 720 mg (96%) kwasu 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-nffitylo)-2-tiofenoakrylowego.
Temperatura topnienia : 182 - 185°C.
Przykład 8
Kwas 5-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-tiofenopropiolowy.
(a) 2'.2'^Dibromo-5-((.5,5,8,8-pentametylo--,6,7,8-tettahydto-2-naftylo)-2-tiofenoetyTen.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 2(a), przy użyciu 3 g (9,6 mmola) --((,-,-,8,8-pentametylo--,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-tiofenokarboksyaldehydu jako związku wyjściowego, otrzymuje się 4,56 g (100%) 2',2'-dibromo-5-(3,5,5,8,8-pentametylo--,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-tiofenoetylenu.
(b) --((,5,5,8,8-Pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-tiofenoacetylen.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 2(b), przy użyciu 4,5 g (9,6 mmola) 2',2'-dibtomo-5-((,5,-,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-tiofenoetylenu jako związku wyjściowego, otrzymuje się 1,42 g (48%) 5-(3,5,-,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tet:^iahydro-2-naftylo)-2-tiofenoacetylenu.
(c) Kwas 5-((,-,-,8-pentametylo--,6,7,8-tettahydro-2-naftylo)-2-tiofenoptΌpiolowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 2(c), przy użyciu 1,4 g (4,5 mmola) powyższej pochodnej acetylenowej jako związku wyjściowego, otrzymuje się 800 mg (51%) kwasu 5-((,5,-,8,8-pentametylo--,6,7,8-tettahydto-2-naftylo)-2-tiofenopropiolowego.
Temperatura topnienia : 138 - 140°C.
Przykład 9
Kwas (-((,-,-,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tettahydto-2-naftylo)fenylopropiolowye (a) Kwas (,5,5,8,8-pentametylo--,6,7,8-tettahydto-2-naftylobotonowy.
187 407
Do 2-litrowego reaktora wprowadza się, w strumieniu azotu, 100 g (0,356 mola) 2-bromo-3,5,5,8,8-pentametylo-5.6,7,8-tetrahydro-2-naftalenu i 1 litr THF, po czym utworzony roztwór oziębia się do temperatury -60°C. Następnie, wkrapla się 157 ml 2,5 M roztworu n-butylolitu (0,392 mola) w heksanie i utworzoną tak mieszaninę miesza się w ciągu godziny. Następnie, wkrapla się, w temperaturze -70°C, ł2ł ml (1,07 mola) trimetyloboranu i mieszaninę miesza się w ciągu godziny, a potem dodaje się, w temperaturze -35°C, 500 ml 1 N kwasu solnego i całą mieszaninę pozostawia się dla powrotu do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji octanem etylu. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, przemywa 2 razy po 500 ml 1 N kwasu solnego, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymuje się 83 g (95%) oczekiwanego kwasu boronowego.
(b) 3-(3,5,5,8-Pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)benzaldehyd.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 700 ml DME, 2,4 g (2 mmole) tetrakis(trifenylofosfina)palladu (0) i 8,44 g (45,6 mmola) 3-bromobenzaldehydu, po czym utworzoną tak mieszaninę miesza się w ciągu 10 minut. Następnie, dodaje się roztwór 17 g (69,1 mmola) kwasu 3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloboronowego w 25 ml etanolu, a potem 46 ml (91 moli) 2 M roztworu węglanu potasowego i całą mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną schładza się i sączy. Osad przemywa się roztworem wodorowęglanu, a następnie octanem etylu, po czym poddaje rekrystalizacji z etanolu, w wyniku czego otrzymuje się 7 g (50%) oczekiwanego aldehydu.
Temperatura topnienia : 104 - 105°C.
(c) 2',2'-Dibronxo-3-(3,5,5,8.8-pentamietylo-5,6,7,8-tetTahydlro-2-naftylo)ienYloetylen.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 2(a), przy użyciu 2 g (6,5 mmola) powyższego aldehydu jako związku wyjściowego, otrzymuje się 1,96 g (65%) oczekiwanego związku, w postaci bezbarwnego oleju.
(d) 3-(3,5,5,8,8-Pertametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-ra)tylo)fenyloacetyler.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 2(b), przy użyciu 1,96 g (4,23 mmola) 2',2'-dibromo-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydiO-2-naftylo)fenyloetylenu jako związku wyjściowego, otrzymuje się 1,29 g (99%) oczekiwanej pochodnej acetylenowej, w postaci oleju o barwie bladożółtej.
(e) Kwas 3-(3,5,5,8,8-pertametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-ra)ΐtylo)ferlylopropiolovy,.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 2(c), przy użyciu 1,17 g (3,9 mmola) powyższej pochodnej acetylenowej jako związku wyjściowego, otrzymuje się 900 mg (67%) kwasu 3-(3,5,5,8,8-pertametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naflylo)fenylopropiolowego.
Temperatura topnienia : 180 - 181°C.
Przykład 10
Kwas N-metylo-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-piroloakiyllowy.
(a) 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-raftylo)-2-pirolokarboksyaldehyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 3(b), za pomocą poddania
5,9 g (25,6 mmola) kwasu 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftalenobororowego reakcji z 3,7 g (21,3 mmola) 4-bromo-2-pirolokarboksyaldehydu, otrzymuje się 1,3 g (21,6%) oczekiwanego związku.
Temperatura topnienia : 211 - 2222C3.
(b) N-Metylo-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-pirolokarboksyaldehyd.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 1,3 g (4,6 mmola) 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-pirolokarboksyaldehydu i 50 ml THF. Następnie, dodaje się, w porcjach, 300 mg (10 mmoli) wodorku sodowego (w postaci 80% zawiesiny olejowej) i utworzoną tak mieszaninę miesza się, aż do ustania wywiązywania się gazu. Następnie, dodaje się 640 pl (10 mmoli) jodometanu i całą mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i poddaje ekstrakcji octanem etylu. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną tak pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii
187 407 na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny dichlorometanu i heptanu (70/30). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 600 mg (44%) oczekiwanego związku.
(c) Ester etylowy kwasu N-metylo-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-piroloakrylowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1 (d), za pomocą poddania 480 g (1,3 mmola) N-metylo-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-pnOlokarboksyaldehydu reakcji z 400 pl (152 mmolami) fosfonooctanu trietylu, otrzymuje się 350 mg oczekiwanego estru etylowego, w postaci oleju.
(d) Kwas N-metylo-4-(5,6,7,8-tetrahydIo-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-piIoloakIylowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), przy użyciu 350 mg (0,94 mmola) powyższego estru etylowego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 170 mg (23%) kwasu N-metylo-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-pnOloakrylowego.
Temperatura topnienia : 185 - 186°C.
Przykład 11
Kwas 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetIametylo-2-naftylo)fenyloakrylowy.
(a) 3- (5,6,7,8-TetIahydro-5,5,8,8-tetIametylo-2-naftylo)fenylokaIboksyaldehyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 3(b), za pomocą poddania
6,43 g (27,7 mmola) kwasu 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyloborowego reakcji z 2,7 ml (23,1 mmola) 4-bromoaldehydu, otrzymuje się 2,05 g (24%) 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)fenylokarboksyaldehydu, w postaci oleju o barwie bladożółtej.
(b) Ester etylowy kwasu 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)fenyloakrylowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(d), za pomocą poddania 800 mg (2,7 mmola) 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetIametylo-2-naftylo)fenylokaIboksyaldehydu reakcji z 650 ml (3,3 mmola) fosfonooctanu trietylu, otrzymuje się 900 mg (91%) oczekiwanego estru etylowego, w postaci bezbarwnego oleju.
(c) Kwas 3-(5,6,7,8-tetIahydIo-5,5,8,8-tetraπ^etylo-2-naftylo)fenyk)akrylo\vy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), przy użyciu 1,22 g (2,7 mmola) powyższego estru etylowego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 380 mg (41%) kwasu 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetr^ame1ylo-2-nafiylo)fe^yloakrylow^ego.
Temperatura : 210 - 211 °C.
Przykład 12
Kwas N-metylo-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-piIoloakIylowy.
(a) N-Metylo-4-bromo-2-pirolokarboksyaldehyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 10(b), za pomocą poddania 4 g (23 mmoli) 4-bromo-2-pirolokarboksyaldehydu reakcji z 1,7 ml (27,6 mmola) jodometanu, otrzymuje się 2,3 g (50%) oczekiwanego związku.
Temperatura topnienia : 123 (b) N-Metylo-4-(3.5,5,8,8-pcntametylo-5,6,7,8-tetIahydro-2-naftγlo)-2-piIolokarboksyaldchyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 3(b), za pomocą poddania 3 g (12,1 mmola) kwasu 3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloboronowego reakcji z 1,9 g (10,1 mmola) N-metylo-4-bIomo-2-pirolokaIboksyaldehydu, otrzymuje się 1,85 g (59%) oczekiwanego związku, w postaci oleju o barwie bladożółtej.
(e) Ester etylowy kwasu N-metylo-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloj-ż-piroloakrylowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1 (d), za pomocą poddania 1,85 g (6 mmoli) N-metylo-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-pirolokar boksyaldehydu reakcji z 1,4 ml (7,2 mola) fosfonooctanu trietylu, otrzymuje się 2,1 g (92%) oczekiwanego estru etylowego w postaci oleju o barwie pomarańczowej.
(d) Kwas N-metylo-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetIahydro-2-naftylo)-2-piIoloakIylowy.
187 407
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), przy użyciu 2 g (5,3 mmola) powyższego estru etylowego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 730 mg (39,5%) kwasu N-metylo-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-piroloakrylowego.
Temperatura topnienia : 185 - 186°C.
Przykład 13
Kwas 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-56\7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-pirc>k)akryk)Yvy (a) 4-(3.5,5,8,8-Pertametylc-5,6,7,8-tetrahydrc-2-raftylo)-2-pilΌlokarboksyaldehyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 3(b), za pomocą poddania
2,47 g (10 mmoli) kwasu 3,5,5,8,8-pentametylc-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloborcnowegc reakcji z 1,5 g (8,4 mmola) 4-bromo-2-pirclckarboksyaldehydu, otrzymuje się 950 mg (38,5%) oczekiwanego aldehydu.
Temperatura topnienia : 125 - 129°C.
(b) Ester etylowy kwasu 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydrc-2-nafylo)-2-pirolo akrylowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(d), za pomocą poddania 500 mg (1,7 mmola) 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafylo)-2-pirolokarboksy aldehydu reakcji z 400 pl (2 mmolami) fosfonooctanu trietylu, otrzymuje się 570 mg (92%) oczekiwanego estru etylowego.
(c) Kwas 4-(3,5.5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydrc-2-naftylo)-2-pirolo£krylowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), przy użyciu 570 mg (1,9 mmola) estru etylowego kwasu 4-(3.5,5,8,8-pertametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-raftylc)-2-pircloakrylowegc jako związku wyjściowego, otrzymuje się 240 mg (37%) kwasu 4-(3.5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-piroloakrylow’ego.
Temperatura topnienia : 245 - 246°C.
Przykład 14
Kwas 3-(3.5,5,8,8-pentaITletylo-567,7,8-tetrahydro-2-nafty lo) fenyloakrylo wy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 9(b), za pomocą poddania
73,4 g (0,30 mola) kwasu 3,5,5.8.8-pentametylo-5.6,7.8-tetrahydro-2-nafylcboronowego reakcji z 44,7 g (0,20 mola) kwasu 4-bromofenyloakrylcwegc, z następującą potem rekrystalizacją z etanolu, otrzymuje się 48 g (61%) kwasu 3-(3,5.5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowegc.
Temperatura topnienia : 207 - 208°G.
Przykład 15
Kwas 3-(5,6,7,8-tetrahydrc-5,5.8,8-tetrametylc-2-naftylc)fenylopropiolowyy (a) 2',2'-Dibronw-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyk)-2-naitylo)feriyloetylen.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 2(a), przy użyciu 2,05 g (7 mmoli) 3-(5,6,7.8-tetrahydro-5,5,8.8-tetrametylc-2-nafylc)benzaldehydu [wytworzonego w przykładzie 11 (a)] jako związku wyjściowego, otrzymuje się 1,07 g (35%) oczekiwanego produktu, w postaci oleju.
(b) Kwas 3-(5.6,7.8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-raftylo)ferylopropiolowy'.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 900 mg (2 mmole) 2',2'-dibrcmc-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5.8,8-tetrametylc-2-raftylo)fenyloetylenu i 40 ml THF. Następnie, wkrapla się, w temperaturze -50°C, 2,2 ml 2,5 M roztworu n-butylolitu (5,2 mmola) w heksanie, po czym utworzoną tak mieszaninę pozostawia się w celu powrotu do temperatury pokojowej'. W ciągu 20 minut wprowadza się, w temperaturze 0°C, CO2 i mieszaninę miesza w temperaturze pokojowej w ciągu godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną wlewa się do nasyconego roztworu chlorku amonowego, po czym pH doprowadza się do 1 przy użyciu kwasu solnego i mieszaninę poddaje ekstrakcji octanem etylu. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny dichlorometanu i metanolu (95/5). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 80 mg (12%) kwasu 3-(5.6,7.8-tetrahydro-5,5.8,8-tetrametylo-2-naftylc)ferylopropiolowego.
187 407
Temperatura topnienia : 164 - 165°C.
Przykład 16
Kwas 2-metoksy-5-(3,5,5,8,8-pentametylo-5.6,7,8-tetrahydro-2-nafylo)fenyloakrylowy.
(a) 2-Hydroksy-5-(3.5,5.8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)benzaldehyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 9(b), za pomocą poddania g (61 mmoli) kwasu 3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafyloboronowego reakcji z 8,16 g (41 mmolami) 5-bromo-2-hydroksybenzaldehydu, otrzymuje się 11,7 g (89%) 2-hydroksy-5-(3.5.5,8,8-pentametylo-5,6,7.8-tetrahydro-2-nafty'lo)benzaldehydu.
Temperatura topnienia : 138 - 139°C.
(b) 2-Metoksy-5-(3.5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafylo)benzaldehyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 10(b), za pomocą poddania g (6,2 mmola) 2-hydroksy-5-(3,5,5,8.8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafylo)benzaldehydu reakcji z 425 pl (6,8 mmola) jodometanu, otrzymuje się 1,68 g (88%) oczekiwanego związku.
(c) Ester etylowy kwasu 2-metoksy-5-(3,5,5,8.8-pentametylo-5.6.7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1 (d), za pomocą poddania 1,65 g (5 mmoli) 2-metoksy-5-(3,5,5.8.8-pentametylo-5,6.7,8-tetrahydro-2-nafylo)benzaldehydu reakcji z 1,68 g (7,5 mmola) fosfonooctanu trietylu, otrzymuje się 1,7 g (83%) oczekiwanego estru etylowego, w postaci oleju.
(d) Kwas 2-metoksy-5-(3,5,5,8.8-pentametylo-5.6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), przy użyciu 1,6 g (3,9 mmola) powyższego estru etylowego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 1,4 g (93%) kwasu 2-metoksy-5-(3.5.5.8.8-pentametylo-5,6.7.8-tetrahydro-2-nafylo)fenyloakrylowego.
Temperatura topnienia : 18- - 182°C.
Przykład 17
Kwas 2-propoksy-5-(3,5.5.8,8-pentametylo-5.6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowy.
(a) 2-Propoksy-5-(3,5,5,8.8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafylo)benzaldehyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 10(b), za pomocą poddania g (6,2 mmola) 2-hydroksy-5-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7.8-tetrahydro-2-nafylo)benzaldehydu [wytworzonego w przykładzie 16(a)] reakcji z 670 pl (6,8 mmola) 1-jodopropanu, otrzymuje się 2,2 g (88%) oczekiwanego związku, w postaci bezbarwnego oleju.
(b) Ester etylowy kwasu 2-propoksy-5-(3,5,5.8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1 (d), za pomocą poddania 2,18 g (6 mmoli) 2-propoksy-5-(3,5.5.8,8-pentametylo-5,6,7.8-tetrahydro-2-naftylo)benzaldehydu reakcji z 2,03 g (9 mmolami) fosfonooctanu trietylu, otrzymuje się 2,13 g (82%) oczekiwanego estru etylowego, w postaci oleju o barwie żółtej.
(c) KwίLs2prop)ksy-5-(3,5,5,8.8-pcntametylo-5.6).7.8-tetfίώydro-2-Ila{tyk))fenyk)akryk)\\y'.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), przy użyciu 2,1 g (4,8 mmola) powyższego estru etylowego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 1,68 g (86%) kwasu 2-propoksy-5-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowego.
Temperatura topnienia : 125 - 126°C.
Przykład 18
Kwas 2-heptyloksy-5--3,5.5.8,8-ptntymetylc>-5,6,7,8--yttahydro-2-naf{ylo)ffnyloalk·ylowy.
(a) 2-Heptyloksy-5--3,5.5.^.,^-p^t^in.tmK?tyyc^-i^.,6^,i^-tetrrah^y^i^ro'^-iKd'tt^ylbkbi.^in^^tUl^ielh^a2.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 10(b), za pomocą poddania 2 g (9,3 mmola) 2thydroksyt5t(3.5,5,8,8-pentametylot5.6.7.8-tetrahydIΌ-2-naftylo)benzaldehydu [wytworzonego w przykładzie 16(a)] reakcji z 1,1 ml (6,8 mmola) 1-bromoheptanu, otrzymano 1,88 g (72%) oczekiwanego związku, w postaci oleju o barwie żółtej.
187 407 (b) Ester etylowy kwasu 2-heptyloksy-5-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylofenyloakrylowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1 (d), za pomocą poddania 1,78 g (4,2 mmola) 2-heptyloksy-5-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-benzaldehydu reakcji z 1,44 g (6,3 mmola) fosfonooctanu trietylu, otrzymuje się 1,89 g (90%) oczekiwanego estru etylowego, w postaci oleju o barwie żółtej, (c) Kwas 2-heptyloksy-5-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), przy użyciu 1,89 g (3,9 mmola) powyższego estru etylowego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 1,2 g (67%) kwasu 2-heptyloksγ-5-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydIO-2-rlaftylc>)ferlyloakrylo\vego.
Temperatura topnienia : 13Ί - 138°C.
Przykład 19
Kwas 2-metoksymetoksy-5-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowy.
(a) 2-\4etoksy-5-(3,5,5,8.8-perltametylt)-5,6,7,8-tetIahγdIC)-2-naiΐyk))benz.aldehyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 10(b), za pomocą poddania g (93 mmola) 2-hydroosy-55(3.5.5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrrhyyro-2-riaftYlo)benzak dehydu [wytworzonego w przykładzie 16(a)] reakcji z 777 pl (10,2 mmola) chlorku metoksymetylu, otrzymuje się 3,5 g (100%) oczekiwanego związku, w postaci oleju.
(b) Ester etylowy kwasu 2-metoksymetoksyd5-r9,5,5,8,8-pena^aeetylo-5,6,7,8rtetrahydro-2rnaftylo)fnadloakrdlowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1 (d), za pomocą poddania
3,4 g 99,3 mmoh- 2ane-okdyme-okdγ55((3,5,5,8.8-pen)antety0r55,6.7,8tteI)ahydo5-2anafty^benzaldehydu reakcji z 4,16 g (18,6 mmola) fosfonooctanu trietylu, otrzymuje się 3,5 g (86%) oczekiwanego estru etylowego.
Temperatura topnienia : 100 - 101CC.
(c) Kwas 2rmntokydmetokyy-5-(3,5,5,8,8rpnatametylor5,6,7,8-tetrahydror2-naftdlo)fer nyloakrylowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), przy użyciu 1,5 g (3,4 mmola) powyższego estru etylowego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 1,2 g (86%) kwasu 2-metokyymetoksdr5r(3,5,5,8,8-pentamntylor5,6,7,8rtetrayddro-2-naftdlo)fenylo akrylowego.
Temperatura topnienia : 191 - 192°C.
Przykład 20
Kwas 2-yydroksy-5-(3,5,5,8,8-eentametylo--5,6,7,8-tetrahydro-2-nafdlloffenyloak]ddowy.
(a) Ester metylowy kwasu 2-yydroksyr5r(3,5,5,8,8-eentametdlor5,6,7,--tetrahydro-2r rnaflylo)fendloakIdlowego.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 1,9 g (4,35 mmola) kwasu 2-metokydmetokyy-5r(3,5,5.8,8-eentametylor5,6.7,8-tetrahydro-2-llaftylo)fenylohkrdlowngo. 20 ml metanolu i 30 ml THF. Następnie, dodaje się 2,8 ml stężonego kwasu siarkowego i utworzoną tak mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i poddaje ekstrakcji eterem etylowym. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, przemywa wodą, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymuje się 1,63 g (95%) estru metylowego kwasu 2-hydrokyy-5-(3,5,5,8,8rpentamntdlo-5,6,7,8rtntrahydro-2-naftylo)feadloakIylowego.
(b) Kwas 2-yddrokyd-5-(3,5,5,8,8rpentametdlor5,6,7,8-tetrahydro-2-naftdlo)fnndloakIdlowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), przy użyciu 1,63 g (4,25 mmola) powyższego estru etylowego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 1,3 g (85%) kwasu 2-yddrokyy-5-(3,5,5,8,-renntamntylo-5,6,7,8rtetrhhddIO-2-naftylo)fnndloakrdlowego.
Temperatura topnienia : 204 - 205°C.
187 407
Przykład 21
Kwas 3-(3-metcksy-5,6,7,8-tetrahydrc-5,5,8,8-tetrametylc-2-nafitylo)fenyloak]yllowy.
(a) 3-Bromo-2-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylonaftalen.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 7 g (24,7 mmola) 3-bromo-2-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylonaftalenu i 40 ml dMf. Następnie, dodaje się, w porcjach, 890 mg (29,6 mmola) wodorku sodowego (w postaci 80% zawiesiny olejowej) i utworzoną tak mieszaninę miesza się, aż do ustania wywiązywania się gazu. Następnie dodaje się 1,7 ml (27 mmoli) jodometanu i całą mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymuje się 7,3 g (99%) oczekiwanego związku, w postaci oleju, który powoli krystalizuje.
Temperatura topnienia : 77 - 78°C.
(b) Kwas 2-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylonaftyloboronowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 3(a), przy użyciu 6,7 g (22,5 mmola) 3-bromo-2-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylonaftalenu jako związku wyjściowego, otrzymuje się 4,54 g (77%) oczekiwanego kwasu boronowego.
Temperatura topnienia : 151 - 152°C.
(c) Kwas 3-(3-metoksy-5,6,7,8-teTrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naityto)fenyicaikryiowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 9(b), za pomocą poddania
2,62 g (10 mmoli) kwasu 2-metoksy-5,6,7,8-tetrametylonaftylobcronowego reakcji z 1,51 g (6,7 mmola) kwasu 3-bromofenyloakrylowegc, otrzymuje się 1,1 g (45%) kwasu 3-(3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-raftylc)feryloakrylcwego.
Temperatura topnienia : 187 - 188°C.
Przykład 22
Kwas 3-(3-propcksy-5,6,7,8-tetrahydrc-5,5,8,8-tetrametylo-2-naflyilo)fenyloałαyιlowy.
(a) 3-Brcmc-2-propoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylona)taien.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 21 (a), za pomocą poddania 7 g (24,7 mmola) 3-brcmc-2-hydrcksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylcnaftaienu reakcji z 2,45 ml (27 mmolami) 1-bromopropanu, otrzymuje się 8,1 g (100%) 3-bromo-2-prcpcksy-5,6,7,8-tetrahydrc-5,5,8,8-tetrametylona)talenu, w postaci oleju o barwie pomarańczowej.
(b) Kwas 2-propcksy-5,6,7,8-tetrahydrc-5,5,8,8-tetrametylcnaftyloboronowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 3(a), za pomocą poddania reakcji 8 g (24,6 mmola) 3-brcmo-2-propoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylonaftaleru otrzymuje się 5,7 g (80%) oczekiwanego kwasu boronowego.
Temperatura topnienia : 138 - 139°C.
(c) Kwas 3-(3-propcksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)fenyk)akIyllowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 9(b), za pomocą poddania g (17,2 mmola) kwasu 2-propoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylcna)tylcbororowego reakcji z 2,6 g (11,5 mmola) kwasu 3-bromoferyloakrylowegc, otrzymuje się 1,66 g (35%) kwasu 3-(3-propcksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-na)t:ylo)fenylcakrylowego.
Temperatura topnienia : 172 - 173°C.
Przykład 23
Kwas 3-(3-heptylcksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-nafityllo)fenyloakIyi)owy.
(a) 3-Brcmc-2-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylcna)taler.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 21 (a), za pomocą poddania 7 g (24,7 mmola) 3-brcmo-2-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylonaftalenu reakcji z 4,24 ml (27 mmolami) 1-bromcheptaru, otrzymuje się 10 g (100%) 3-brcmc-2-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylcnaftaleru, w postaci oleju o barwie brązowej.
(b) Kwas 2-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylonaftylcboIΌnovy
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 3(a), przy użyciu 10 g (26,2 mmola) 3-brcmo-2-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylonaftaleru jako związku wyjściowego, otrzymuje się 6,1 g (67%) oczekiwanego kwasu boronowego.
Temperatura topnienia : 102 - 103°C.
187 407 (c) Kwas 3-(3ahep(yloCst-5,k,7,8-tetrahyCto-5,5,8,8-t5trameCylo-2-naftyło)aenylofCryloakr
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 9(b), za pomocą poddania 5 g (14,4 mmola) kwasu 2-hcptyloksy-5,6,7,8-tetrahydrc-5,5,8,8-tetrametyloraftyloboronowego reakcji z 2,52 g (11,1 mmola) kwasu 3-bromcfcryloakrylowego, otrzymuje się 2,1 g (54%) kwasu 3-(3-heptylcksy’-5,6,7,8-tclraιhydrc)-5,5,8,8-tctralrlctylo-2-na^ftylo)fenylc)akrylowego.
Temperatura topnienia : 112 - 113°C.
Przykład 24
Kwas 3-(3-mctoksymetoksy-5,6,7,8-tetIahydro-5,5,8,8-tetramctylo-2-nafyllo)fenyloaιkrylcwy.
(a) 3-Bromo-2-mctcksymetoksy-5,6,7,8-tctrahydro-5,5,8,8-tctrametyloraftalcn.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 21 (a), za pomocą poddania g (24,7 mmola) 3-bromo-2-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyloraftaleru reakcji z 2,05 ml (27 mmolami) chlorku metoksymetylu, otrzymuje się 8,1 g (100%) 3-bromo-2-metoksymetoksy-5,6,7,8-tctrahydro-5,5,8,8-tetramctyloraftalenu, w postaci oleju o barwie jaasnobraązowej.
(b) Kwas 2-metoksymctoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tctrametylonaflyloboron.cwy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 3(a), przy użyciu 8 g (24,4 mmola) 3-brcmo-2-metcksymetoksy-5,6,7,8-tetrahydrc-5,5,8,8-tetrametylonaftalenu jako związku wyjściowego, otrzymuje się 5,5 g (77%) oczekiwanego kwasu boronowego.
Temperatura topnienia : 133 - 134°C.
(c) Kwas 3-(3-metoksyπletoksy.-5,6,7,8-tctraLhydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-raftylo)fenyloakrylowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 9(b), za pomocą poddania 5,3 g (18,1 mmola) kwasu 2-mctcksymetoksy-5,6,7,8-tctrahydro-5,5,8,8-tetrametylonaftyloboronowego reakcji z 3,16 g (14 mmolami) kwasu 3-bromofenyloakrylcwego, otrzymuje się 4,39 g (80%) kwasu 3-(3-mctcksymctcksy-5,6,7,8-tctrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylc)ferylcakrylowegc.
Temperatura topnienia : 156 - 157°C.
Przykład 25
Kwas 3-(3-hydroksy-5.6,7,8-teąrahydro-5,5,8,8-tetrameyylo-2-naftylloffenyloaikrylowy.
(a) Ester metylowy kwasu 3-(3-hydroksy-5,6,7,8-tctrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-raftylc)fenyloakrylcwego.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 2 g (5 mmola) kwasu 3-(3-metoksymetoksy-5,6,7,8-tctrahydrc-5,5,8,8-tctraLmctylc-2-naftylo)fcnylcakrylowcgc, 10 ml metanolu i 10 ml THF. Następnie, dodaje się 2,8 ml stężonego kwasu siarkowego i utworzoną tak mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godzin. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, przemywa wodą, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 1,80 g (99%) oczekiwanego estru metylowego.
Temperatura topnienia : 182 - 183°C.
(b) Kwas 3-(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramctylo-2-nafΐtylo)fenylcakrylowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), przy użyciu 1,5 g (4,1 mmola) powyższego estru metylowego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 1,3 g (90%) kwasu 3-(3-hydroksy-5,6,7,8-tetraLhydrc-5,5,8,8-tetrametylo-2-naflylo)fenyloakrylcwego.
Temperatura topnienia : 244 - 245°C.
Przykład 26
Kwas 3-(4,4,7-trimetylotiocłnc)man-6-ylo)fenyloakrylowy (a) 1-MeCylo-33-3-metylobutt2-enyloCsulfaniiobemen.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się 5 g (40 mmoli) 3-metylotioferolu, 5,6 g (40 mmoli) węglanu potasowego i 50 ml DMF. Następnie, dodaje się 7,2 g (48 mmoli) bromku 3-metylo-2-butenu i utworzoną mieszaninę tak miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 7,8 g (100%) oczekiwanego związku, w postaci oleju o barwie żółtej.
187 407 (b) 4,4,7-Trimetylotiochroman.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 7 g (36,4 mmola) 1-metylo-3-(3-metylobut-2-enylo)sulfanilobenzenu i 50 ml toluenu, po czym dodaje się 10,4 g (54,6 mmola) kwasu p-toluenosulfonowego. Utworzoną tak mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha, a pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody i eteru etylowego. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymuje się 6,8 g (97%) tiochromanu, w postaci oleju o barwie brązowej.
(c) 6-Bromo-4,4,7-trimetylotiochroman.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się 6,2 g (32,2 mmola) 4,4,7-trimetylotiochromanu, 40 ml dichlorometanu i 90 mg żelaza w proszku. Następnie, dodaje się 1,65 ml (32,2 mmola) bromu i utworzoną tak mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do roztworu wodorowęglanu sodowego i poddaje ekstrakcji dichlorometanem. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną tak pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji heptanu. Otrzymuje się 5,9 g (67%) pochodnej bromowej, w postaci oleju o barwie bladożółtej.
(d) Kwas 4,4,7-trimetylotiochromanyloboronowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 3(a), przy użyciu 5,8 g (21,4 mmola) 6-bromo-4,4,7-trimetylotiochromanu jako związku wyjściowego, otrzymuje się 3,88 g (76%) oczekiwanego kwasu boronowego.
Temperatura topnienia : 252 - 253°C.
(e) Kwas 3-(4,4,7-trimetylotiochroman-6-ylo)fenyloakrylowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 9(b), za pomocą poddania
1,5 g (6,3 mmola) kwasu 4,4,7-trimetylotiochromanyloboronowego reakcji z 1,,2 g (5,3 mmola) kwasu 3-bromofenyloakrylowego, otrzymuje się 1,1 g (99%) kwasu 3-(4,4,7-trimetylotiochroman-6-ylo)fenyloakrylowego.
Temperatura topnienia : 102 - 103°C.
Przykład 27
N-Etylo-(-(3,5,5,8,8,-pentametylo--,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloa.kryloamid.
(a) Chlorek 3-((,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tettahydro-2-naftylo)fenyloakr-yloilu.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 3,5 g (10 mmoli) kwasu 3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tettahydro-2-nafΐtylo)fenyloakrylowego i 50 ml dichlorometanu, po czym dodaje się 2 ml (10 mmoli) dicykloheksyloaminy. Utworzoną tak mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 10 minut i dodaje się, przy mieszaniu, w ciągu 15 minut, 729 pl (10 mmoli) chlorku tionylu. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha, a pozostałość rozpuszcza w eterze dietylowym. Powstałą sól dicykloheksyloaminy odsącza się, a przesącz odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 3,7 g (100%) surowego chlorku kwasowego, którego używa się z pominięciem dalszego oczyszczania w dalszym ciągu syntezy.
(b) N-Etylo-3-((,-,-,8,8-pentametylo--,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakryloamid.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 20 ml THF i dodaje 2,8 ml (35 mmola) 70% roztworu etyloaminy. Następnie, wkrapla się roztwór 1,2 g (3,2 mmola) chlorku 3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakryloilu w 40 ml THF i utworzoną tak mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny. Mieszaninę reakcyjną zakwasza się kwasem solnym i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji dichlorometanu. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 817 mg (68%) N-etylo-(-(3,-,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakryloamidu.
Temperatura topnienia : 158 - 159°C.
Przykład 28
N-(4-Hydroksyfenylo)-3-(3,-,-,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakryloamid.
187 407
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 27(a), za pomocą poddania
1.2 g (3,2 mmola) chlorku 3-(3,5,5,8.8-pentametylc-5,6,7.8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakJyloilu reakcji z 349 mg (3,2 mmola) 4-hydroksyaniliny, otrzymuje się 810 mg (57%) N-(4-hydrcksyfenylo)-3-(3,5.5.8,8-pentametylo-5,6,7.8-tetrahydrc-2-naftylo)fenyloakryloamidu.
Temperatura topnienia : 240 - 241°C.
Przykład 29
Morfolid kwasu 3-(3,5,5,8,8-pertametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylc)fenyloakrylcwegc.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 27 (a), za pomocą poddania
1.3 g (3,4 mmola) chlorku 3-(3.5.5,8.8-pentametylc-5,6,7,8-tetrahydrc-2-naftylo)fenyloakryloilu reakcji z 620 pl (7,12 mmola) morfolmy. otrzymuje się 1,25 g (88%) morfolidu kwasu 3-(3,5.5,8,8-pentametylc-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylc)fenyloakrylowego.
Temperatura topnienia : 15- - 159°C.
Przykład 30
Ester etylowy 3-(3,5,5,8,8-perltametylc-5,6.7.8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowegc.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(d), za pomocą poddania 5 g (16,3 mmola) 3-(3,5,5,8,8-pentanιetylo-5,6.7,8-tetrahydro-2-naftylo)berzaldehydu reakcji z 4,79 g (21,2 mmola) fosfonooctanu trietylu, otrzymuje się 5 g (81%) estru etylowego kwasu 3-(3.5.5,8,8-pentametylc-5,6,7,8-te1lrahydro-2-raftylc)fenyloakr·ylowegc.
Temperatura topnienia : 70 - 72°C.
Przykład 31
Kwas 3-[3-(3.5.5,8.8-pentametyk>5.6,7,84etrahydro-2-naftykD)feny·lc]but-2-nc>vΛl (a) 3-(3,5,5,8.8-Pentametylc-5.6,7.8-tetrahydro-2-nafylo)acetcferon.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 9(b), za pomocą poddania 5 g (20,3 mmola) kwasu 3,5.5,8,8-pentametylo-5.6.7.8-tetrahydro-2-rafyloborcrowegc reakcji z 2,7 g (13,5 mmola) 3-bromcacetcfenonu, otrzymuje się 4,3 g (90%) oczekiwanego związku.
Temperatura topnienia : 89 - 90°C.
(b) Ester etylowy kwasu 3-[3-(3,5.5,8,8-pentametyło-5.6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenylo]but-2-erowegc.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(d), za pomocą poddania 3,7 g (11,5 mmola) 3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-rafylo)acetofencru reakcji z 3,9 g (17,3 mmola) trietylu, otrzymuje się 2,67 g (60%) oczekiwanego estru etylowego, w postaci oleju o barwie żółtej.
(c) Kwas 343-(3,55,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydrc-2-naftylc)fenylo]but-2-enowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e) przy użyciu 2,5 g (6,4 mmola) powyższego estru etylowego, otrzymuje się 1,63 g (70%) kwasu 3-[3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenylc]but-2-encwegc.
Temperatura topnienia : 166 - 167°C.
Przykład 32
W niniejszym przykładzie przedstawiono rozmaite preparaty w postaci stałej oparte na związkach według wynalazku.
A. Stosowanie doustne. (a) Tabletka 0,2 g.
- Związek z przykładu 1
- Skrobia
- Fosforan diwapniowy
- Krzemionka
- Laktoza -Talk
- Stearynian magnezowy (b) Zawiesina nadająca się do picia w ampułkach 5 ml.
0,001 g 0,114 g 0,020 g 0,020 g 0,030 g
0,010 g
0,005 g
- Związek z przykładu 3
- Gliceryna
0,001 g 0,500 g
187 407
- Sorbitol 70% 0,500 g
- Sacharynian sodu 0,010 g
- p-Hydroksybenzoesan metylu 0,040 g
- Środek aromatyzujący q.s.
- Woda oczyszczona q.s. 5 ml (c) Tabletka 0,8 g.
- Związek z przykładu 5 0,500 g
- Skrobia wstępnie zżelatynowana 0,100 g
- Celuloza mikrokrystaliczna 0,115 g
- Laktoza ' 0,075 g
- Stearynian magnezowy 0,010 g (d) Zawiesina nadająca się do picia w ampułkach 10 ml.
- Związek z przykładu 2 0,(,50 g
- Gliceryna 1,000 g
- Sorbitol 70% 1,000 g
- Sacharynian sodu 0,010 g
- p-Hydroksybenzoesan metylu 0,080 g
- Środek aromatyzujący q.s.
- Woda oczyszczona q.s. 1 0 ml
B. Stosowanie miejscowe.
(a) Maść
- Związek z przykładu 21 0,000 g
- Mirystynian izopropylu 81,770 g
- Wazelina płynna 9,100 g
- Krzemionka (Aerosil 200, sprzedawana 9,180 g przez firmę Degussa) (b) Maść
- Związek z przykładu 9 0,300 g
- Wazelina biała codex q.s. 100 g (c) Niejonowy krem typu woda w oleju
- Związek z przykładu 7 0,100 g
- Mieszanina emulgujących alkoholi, wosków 30,990 g olejów lanoliny (Anhydrous Eucerin sprzedawana przez firmę BDF)
- p-Hydroksybenzoesan 0,007 g
- p-Hydroksybenzoesan propylu 0,007 g
- Jałowa woda demineralizowana q.s. 100 g (d) Płyn kosmetyczny
- Związek z przykładu 00 0,100 g
- Glikol polietylenowy (PEG 400) 69,990 g
- Etanol 95% 30,000 g (e) Maść hydrofobowa
- Związek z przykładu 25 0,300 g
- Mirystynian izopropylu 30,440 g
- Olej silikonowy (Rhodorsil 47 V 370, 30,440 g sprzedawany przez firmę Rhone-Poulenc)
- Wosk pszczeli 10,690 g
- Silikon (Abil 307777 cst, q.s. 100 g sprzedawany przez firmę Goldschmidt) (f) Niejonowy krem typu olej w wodzie
- Związek z przykładu 14 0,550 g
- Alkohol cetylowy 4,000 g
- Monostearynian glicerydu 2,500 g
- Stearynian PEG 50 22550 g
187 407
- Masło Karate 9,200 g
- Glikol propylenowy 2,000 g
- p-Hydroksybenzoesan metylu 0,075 g
- p-Hydroksybenzoesan propylu 0,07i) g
- Jałowa woda demineralizowana q.s 100 g
Claims (16)
1. Bicykliczne związki aromatyczne o wzorze ogólnym 1, w którym:
Ri oznacza grupę o wzorze -CORg gdzie Rg ma niżej podane znaczenie,
- Ar oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorach 2, 5 lub 6,
- X oznacza grupę o wzorze 7 lub grupę o wzorze 8, w których to wzorach w Rs i R9 mają niżej podane znaczenie,
- R2 i R3, które mogą być takie same lub różne, oznaczają:
(i) grupę alkilową wybraną spośród grupy składającej się z grupy tert-butylowej, izopropylowej, 1,1-dimetyloheksylowej i 1,1-dimetylodecylowej, (ii) grupę o wzorze OR5, w których to wzorach R5 ma niżej podane znaczenie, przy czym rozumie się, że R2 i R3 razem mogą utworzyć, z sąsiednim pierścieniem aromatycznym 6-członowy pierścień, ewentualnie podstawiony grupami metylowymi i/lub ewentualnie przerwany atomem siarki,
- R4 i R7, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 20 atomów węgla, albo grupę o wzorze -OR5,
- R5 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową,
- Rg oznacza:
(a) grupę o wzorze 9, w którym R' i R mają niżej podane znaczenie (b) grupę o wzorze -ORn, gdzie Rn ma niżej podane znaczenie
- Rs i R9, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową,
- Ri oznacza atom wodoru, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 20 atomów węgla,
- R' i R, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, niższą grupę alkilową, fenyl podstawiony grupą hydroksylową albo alternatywnie, razem tworzą ugrupowanie morfolilowe, przy czym niższa grupa alkilowa zawiera od 1 do 12 atomów węgla, jak również ich sole oraz ich izomery optyczne i geometryczne.
2. Związki według zastrz. 1, w postaci soli metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych albo, alternatywnie, soli cynku lub amin organicznych.
3. Związki według zastrz. 1, wybrane z grupy związków obejmującej związki następujące:
- kwas 5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenoakrylowy,
- kwas 5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenopropiolowy,
- kwas 2-(3-tert-butylo-4-metoksyi'enylo)-4-tioienoa^krylowy·,
- kwas 4-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenoaJaylowy,
- kwas 5-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-tiofenoakrylowy,
- kwas 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-tiofenoakrylowy,
- kwas 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5.5.8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-tiofenoakrylowy,
- kwas 5-(3,5,5.8.8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-tiofenopropiolowy,
- kwas 3-(3.5,5,8.8-pentametylo-5.6,7,8-ΐetrahydro-2-naftylo)fenylopropiolowy,
- kwas N-metylo-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-piroloakrylowy,
- kwas (5,6,7,8-tetrahydro-5,5.8,8-tetrametylo-2-naftylo)fenyloakrylowy,
- kwas N-metylo-4-(3.5,5,8.8-pentametylo-5.6,7.8-tetrahydro-2-naftylo)-2-piroloakrylowy,
- kwas 4-(3,5.5,8,8-pentametylo-5.6,7.8-tetrahydro-2-na{tylo)-2-piroloakrylowy,
187 407
- kwas 3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakiylowy,
- kwas 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)fenylopropiolowy,
- kwas 2-metoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakiylowy,
- kwas 2-propoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowy,
- kwas 2-heptyloksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafitylo)fenyloakiy'lowy,
- kwas 2-metoksymetoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8,-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakry lowy,
- kwas 2-hydroksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakiyrlowy,
- kwas 3-(3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyloffenyloal<r:ylcm7,
- kwas 3-(3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8.8-tetrametylo-2-naftylo)fenyloakiy4owy.
- kwas 3-(3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)fenyloakrylowy,
-kw£si3((3-metoks3mietoky-5,6,7,8ttetnhydrc>-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)fenyloakrylowy,
- kwas 3-(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydto-5,-,8,8-tetrametylo-2-naftyloffenyloalαylłowy,
- kwas (-(4,4,7-trimetylotiochroman-6-ylo)fenyloakrylowy,
- N-etylo-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakryloamid,
-N-(4-hydrolϋ>yfenyło)-3-(3,5,5,8,8-pentametylo--,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloaktyloamid,
- morfolid kwasu 3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowego,
- ester etylowy kwasu 3-(3,5,-,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowego,
- kwas 3-[3-(3,5,-,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenylo]but-2-enowty
4. Związki według zastrz. 1, o co najmniej jednej, a korzystnie o wszystkich następujących cechach znamiennych:
- Ri oznacza grupę o wzorze -COR,
- Ar oznacza grupę o wzorze (2) lub (5),
- X oznacza grupę o wzorze 7,
- R2 i R razem tworzą, wraz z sąsiednim pierścieniem aromatycznym, 6-członowy pierścień, ewentualnie podstawiony grupami metylowymi i/lub ewentualnie przerwany atomem siarki.
5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi kwas 4-metoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydto-2-naftylo)fenyloakrylowy lub jego estry.
6. Związek określony w zastrz. 5 do zastosowania jako lek przeznaczony do leczenia dolegliwości skórnych połączonych z zaburzeniem keratynizacji związanym z różnicowaniem się i proliferacją, a w szczególności do leczenia trądzika pospolitego, zaskórników, występowaniem krwinek białych z segmentowanym jądrem, trądzika różowatego, trądzika guzkowato-pęcherzykowego, trądzika skupionego, trądzika starczego i trądzików wtórnych, w szczególności trądzika posłonecznego, polekowego i zawodowego; do leczenia zaburzeń keratynizacji odmiennych typów, a w szczególności do leczenia rybiej łuski, zmian chorobowych podobnych do rybiej łuski, choroby Dariera, rogowacenia dłoni i stóp, rogowacenia białego i zmian chorobowych w postaci rogowacenia białego oraz liszaju płaskiego błon śluzowych zwłaszcza policzków;
do leczenia schorzeń skórnych, związanych z zaburzeniami keratynizacji, ze składową zapalną i/lub immunoalergiczną, a w szczególności wszelkich postaci łuszczycy, czy to skóry, czy błon śluzowych, czy wreszcie płytek paznokciowych, a nawet gośćca łuszczycowego, albo, alternatywnie, do leczenia atopii skórnej, w szczególności wyprysku atopowego, albo atopii oddechowej, albo, alternatywnie, do leczenia przerostu dziąseł; do leczenia stanów zapalnych, ale nie wykazujących zaburzeń procesu keratynizacji; do leczenia nadmiernej proliferacji skórnej i naskórkowej wszelkich odmian, czy to łagodnych, czy złośliwych, zarówno pochodzenia wirusowego, jak i innego, w szczególności brodawek zwykłych, młodzieńczych brodawek płaskich oraz zepołu Lewandowskiego i Lutza, przy czym zachodzi tu możliwość leczenia brodawczakowatosci jamy ustnej oraz nadmiernej proliferacji wywoływanej oddziaływaniem promieniowania nadfioletowego, zwłaszcza w przypadku nabłoniaka podstawnokomórkowego i nabłoniaka kolczystokomórkowego; do leczenia zaburzeń dermatologicznych, w szczególności pęcherzykowatości skóry i kolagenozy; do leczenia zaburzeń oftalmologicznych, a zwłaszcza chorób rogówki; do reperacji lub zwalczania starzenia się skóry, czy to
187 407 wywołanego działaniem światła, czy postępującego w miarę upływu czasu, albo do redukowania zrogowacenia popromiennego i pigmentacji, albo jakichkolwiek stanów patologicznych związanych ze starzeniem się postępującym w miarę upływu czasu lub popromiennym; do zapobiegania lub leczenia znamion na naskórku i/lub zaniku skóry wywołanego miejscowym lub układowym działaniem kortykosteroidów, albo innych postaci zaniku skóry; do zapobiegania lub leczenia zaburzeń procesu blizowacenia lub do zapobiegania lub reperowania krwawych pręg; do stymulowania procesu bliznowacenia; do zwalczania zaburzeń funkcji wydzielania łoju, w szczególności nadmiernego łojotoku związanego z trądzikiem lub łojotoku pospolitego; w leczeniu lub zapobieganiu stanów rakowych lub przedrakowych, a bardziej szczegółowo, w leczeniu białaczki promielocytowej; w leczeniu dolegliwości połączonych ze stanem zapalnym, w szczególności zapalenia stawów; w leczeniu ogólnoustrojowej lub skórnej dolegliwości pochodzenia wirusowego; w zapobieganiu lub leczeniu łysienia; w leczeniu dolegliwości dermatologicznych lub ogólnoustrojowych ze składową immunologiczną; w leczeniu dolegliwości układu sercowo-naczyniowego, w szczególności stwardnienia tętnic lub nadciśnienia, jak również cukrzycy insulino-zależnej; w leczeniu zaburzeń skórnych spowodowanych oddziaływaniem promieniowania nadfioletowego.
7. Związek określony w zastrz. 5 do zastosowania jako lek przeznaczony do leczenia cukrzycy insulino-zależnej.
8. Związki określone w zastrz. 1-4, przeznaczone do stosowania jako leki.
9. Związki według zastrz. 8, przeznaczone do stosowania jako leki, przewidziane do leczenia dolegliwości skórnych połączonych z zaburzeniem keratynizacji związanym zróżnicowaniem się i proliferacją, a w szczególności do leczenia trądzika pospolitego, zaskórników, występowaniem krwinek białych z segmentowanym jądrem, trądzika różowatego, trądzika guzkowato-pęcherzykowego, trądzika skupionego, trądzika starczego i trądzików wtórnych, w szczególności trądzika posłonecznego, polekowego i zawodowego; do leczenia zaburzeń keratynizacji odmiennych typów, a w szczególności do leczenia rybiej łuski, zmian chorobowych podobnych do rybiej łuski, choroby Dariera, rogowacenia dłoni i stóp, rogowacenia białego i zmian chorobowych w postaci rogowacenia białego oraz liszaju płaskiego błon śluzowych, zwłaszcza policzków;
do leczenia schorzeń skórnych, związanych z zaburzeniami keratynizacji, ze składową zapalną i/lub immunoalergiczną, a w szczególności wszelkich postaci łuszczycy, czy to skóry, czy błon śluzowych, czy wreszcie płytek paznokciowych, a nawet gośćca łuszczycowego, albo, alternatywnie, do leczenia atopii skórnej, w szczególności wyprysku atopowego, albo atopii oddechowej, albo, alternatywnie, do leczenia przerostu dziąseł; do leczenia stanów zapalnych, ale nie wykazujących zaburzeń procesu keratynizacji; do leczenia nadmiernej proliferacji skórnej i naskórkowej wszelkich odmian, czy to łagodnych, czy złośliwych, zarówno pochodzenia wirusowego, jak i innego, w szczególności brodawek zwykłych, młodzieńczych brodawek płaskich oraz zepołu Lewandowskiego i Lutza, przy czym zachodzi tu możliwość leczenia brodawczakowatości jamy ustnej oraz nadmiernej proliferacji wywoływanej oddziaływaniem promieniowania nadfioletowego, zwłaszcza w przypadku nabłoniaka podstawnokomórkowego i nabłoniaka kolczystokomórkowego; do leczenia zaburzeń dermatologicznych, w szczególności pęcherzykowatości skóry i kolagenozy; do leczenia zaburzeń oftalmologicznych, a zwłaszcza chorób rogówki; do reperacji lub zwalczania starzenia się skóry, czy to wywołanego działaniem światła, czy postępującego w miarę upływu czasu, albo do redukowania zrogowacenia popromiennego i pigmentacji, albo jakichkolwiek stanów patologicznych związanych ze starzeniem się postępującym w miarę upływu czasu lub popromiennym; do zapobiegania lub leczenia znamion na naskórku i/lub zaniku skóry wywołanego miejscowym lub układowym działaniem kortykosteroidów, albo innych postaci zaniku skóry; do zapobiegania lub leczenia zaburzeń procesu blizowacenia lub do zapobiegania lub reperowania krwawych pręg; do stymulowania procesu bliznowacenia; do zwalczania zaburzeń funkcji wydzielania łoju, w szczególności nadmiernego łojotoku związanego z trądzikiem lub łojotoku pospolitego; w leczeniu lub zapobieganiu stanów rakowych lub przedrakowych, a bardziej szczegółowo, w leczeniu białaczki promielocytowej; w leczeniu dolegliwości połączonych ze stanem zapalnym, w szczególności zapalenia stawów; w leczeniu ogólnoustrojowej lub skór187 407 nej dolegliwości pochodzenia wirusowego; w zapobieganiu lub leczeniu łysienia; w leczeniu dolegliwości dermatologicznych lub ogólnoustrojowych ze składową immunologiczną; w leczeniu dolegliwości układu sercowo-naczyniowego, w szczególności stwardnienia tętnic lub nadciśnienia, jak również cukrzycy insulino-zależnej; w leczeniu zaburzeń skórnych spowodowanych oddziaływaniem promieniowania nadfioletowego.
10. Kompozycja farmaceutyczna do stosowania układowego lub miejscowego, zawierająca substancję czynną w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1 określony w zastrz. 1.
11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze 1 określony w zastrz. 1 w ilości wynoszącej od 0,001% do 5% wag. w odniesieniu do całej kompozycji.
12. Kompozycja farmaceutyczna do stosowania układowego lub miejscowego, zawierająca substancję czynną w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 5.
13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 5 w ilości wynoszącej od 0,001% do 5% wag. w odniesieniu do całej kompozycji.
14. Kompozycja kosmetyczna, do stosowania miejscowego dla higieny ciała lub włosów, zawierająca substancję aktywną w kosmetycznie dopuszczalnym nośniku, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek o wzorze 1 określony w zastrz. 1.
15. Kompozycja według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze 1 określony w zastrz. 1 w ilości wynoszącej od 0,001% do 3% wag. w odniesieniu do całej kompozycji.
16. Zastosowanie kompozycji kosmetycznej określonej w zastrz. 14 albo 15 do utrzymywania higieny ciała lub włosów.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9603235A FR2746101B1 (fr) | 1996-03-14 | 1996-03-14 | Composes bicycliques-aromatiques |
PCT/FR1997/000391 WO1997033881A1 (fr) | 1996-03-14 | 1997-03-05 | Composés bicycliques-aromatiques |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL323364A1 PL323364A1 (en) | 1998-03-30 |
PL187407B1 true PL187407B1 (pl) | 2004-07-30 |
Family
ID=9490195
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL97323364A PL187407B1 (pl) | 1996-03-14 | 1997-03-05 | Bicykliczne związki aromatyczne, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne oraz zastosowania |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US6147255A (pl) |
EP (1) | EP0832081B1 (pl) |
JP (1) | JP2991502B2 (pl) |
KR (2) | KR100255418B1 (pl) |
CN (2) | CN100345827C (pl) |
AT (1) | ATE231852T1 (pl) |
BR (1) | BR9702200A (pl) |
CA (1) | CA2218766C (pl) |
DE (1) | DE69718734T2 (pl) |
DK (1) | DK0832081T3 (pl) |
EA (1) | EA001216B1 (pl) |
ES (1) | ES2192668T3 (pl) |
FR (1) | FR2746101B1 (pl) |
HU (1) | HUP9901452A3 (pl) |
IL (1) | IL122196A0 (pl) |
MX (1) | MX9708800A (pl) |
NO (1) | NO975192L (pl) |
NZ (1) | NZ329199A (pl) |
PL (1) | PL187407B1 (pl) |
PT (1) | PT832081E (pl) |
WO (1) | WO1997033881A1 (pl) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7115728B1 (en) | 1995-01-30 | 2006-10-03 | Ligand Pharmaceutical Incorporated | Human peroxisome proliferator activated receptor γ |
PT859608E (pt) * | 1995-09-18 | 2004-06-30 | Ligand Pharm Inc | Tratamento de niddm com agonistas de rxr |
FR2746101B1 (fr) * | 1996-03-14 | 1998-04-30 | Composes bicycliques-aromatiques | |
FR2776657B1 (fr) * | 1998-03-31 | 2000-05-26 | Cird Galderma | Composes bicycliques-aromatiques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetologie |
CN1247192C (zh) * | 1998-05-06 | 2006-03-29 | 盖尔德马研究及发展公司 | 鉴别促进黑色素生成的化合物的检定法及有关化合物 |
US20030113281A1 (en) * | 1998-05-06 | 2003-06-19 | Galderma Research & Development, S.N.C. | Assay for identification of compounds that promote melanin production and retinoid-like compounds identified by said assay |
FR2801307B1 (fr) * | 1999-11-24 | 2002-12-06 | Galderma Res & Dev | Analogues de la vitamine d |
JP2007297283A (ja) * | 2004-07-28 | 2007-11-15 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 新規桂皮酸関連化合物 |
WO2008025965A2 (en) * | 2006-08-29 | 2008-03-06 | Reinnervate Limited | Retinoid compounds and their use |
FR2910321B1 (fr) | 2006-12-21 | 2009-07-10 | Galderma Res & Dev S N C Snc | Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole |
FR2910320B1 (fr) | 2006-12-21 | 2009-02-13 | Galderma Res & Dev S N C Snc | Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole |
FR2931661B1 (fr) | 2008-05-30 | 2010-07-30 | Galderma Res & Dev | Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide. |
JP2013014534A (ja) * | 2011-07-04 | 2013-01-24 | Daicel Corp | ベンゾイルギ酸化合物、及びその製造方法 |
EP2910549A1 (en) | 2011-09-15 | 2015-08-26 | Arizona Board of Regents, a Body Corporate of the State of Arizona acting for and on behalf of Arizona State University | 1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethylnaphthalene derivatives useful as rxr modulators for treating alzheimer's disease and cancer |
SI23949A (sl) | 2011-12-19 | 2013-06-28 | Silverstone Pharma | Nove kristalne soli zofenoprila, postopek za njihovo dobivanje in njihova uporaba v terapiji |
EA201591795A1 (ru) * | 2013-03-14 | 2015-12-30 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Бицикло[2.2.1]-кислоты в качестве модуляторов рецептора gpr120 |
US10328040B2 (en) | 2014-01-17 | 2019-06-25 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Therapeutic methods |
US9908856B2 (en) | 2014-02-26 | 2018-03-06 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Therapeutic compounds |
US10231947B2 (en) | 2017-01-23 | 2019-03-19 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Isochroman compounds and methods of use thereof |
US10238655B2 (en) | 2017-01-23 | 2019-03-26 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Dihydroindene and tetrahydronaphthalene compounds |
US10238626B2 (en) | 2017-01-23 | 2019-03-26 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Therapeutic compounds |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5995229A (ja) * | 1982-11-24 | 1984-06-01 | Tsumura Juntendo Inc | 新規ハイドロオキシビフエニル化合物 |
FR2601670B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-10-07 | Cird | Nouveaux derives bicycliques aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique |
US4792567A (en) * | 1987-06-09 | 1988-12-20 | Fmc Corporation | Acaricidal aryl arylthien-2-yl ethenes |
US5814651A (en) * | 1992-12-02 | 1998-09-29 | Pfizer Inc. | Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors |
FR2719043B1 (fr) * | 1994-04-26 | 1996-05-31 | Cird Galderma | Nouveaux composés bicycliques-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations. |
JP2848964B2 (ja) * | 1994-08-10 | 1999-01-20 | エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | レチノイン酸x受容体リガンド |
FR2729664A1 (fr) * | 1995-01-20 | 1996-07-26 | Cird Galderma | Composes bicycliques-aromatiques a forte activite biologique compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations |
FR2746101B1 (fr) * | 1996-03-14 | 1998-04-30 | Composes bicycliques-aromatiques | |
WO1999032468A1 (en) * | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Anilide derivative, production and use thereof |
BR9813691A (pt) * | 1997-12-19 | 2000-10-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Composição farmacêutica para antagonizar o ccr5, uso do composto ou um sal deste em combinação com um inibidor de protease e/ou um inibidor da transcriptase reversa, e, processo para antagonizar o ccr5. |
US5994379A (en) * | 1998-02-13 | 1999-11-30 | Merck Frosst Canada, Inc. | Bisaryl COX-2 inhibiting compounds, compositions and methods of use |
-
1996
- 1996-03-14 FR FR9603235A patent/FR2746101B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-03-05 DE DE69718734T patent/DE69718734T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-05 US US08/952,804 patent/US6147255A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-05 BR BR9702200A patent/BR9702200A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-03-05 EP EP97908308A patent/EP0832081B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-05 AT AT97908308T patent/ATE231852T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-05 PT PT97908308T patent/PT832081E/pt unknown
- 1997-03-05 KR KR1019970708148A patent/KR100255418B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-05 NZ NZ329199A patent/NZ329199A/en unknown
- 1997-03-05 JP JP9532318A patent/JP2991502B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-05 CN CNB021529590A patent/CN100345827C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-05 ES ES97908308T patent/ES2192668T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-05 IL IL12219697A patent/IL122196A0/xx unknown
- 1997-03-05 PL PL97323364A patent/PL187407B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-03-05 MX MX9708800A patent/MX9708800A/es not_active IP Right Cessation
- 1997-03-05 WO PCT/FR1997/000391 patent/WO1997033881A1/fr active IP Right Grant
- 1997-03-05 EA EA199700380A patent/EA001216B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-05 DK DK97908308T patent/DK0832081T3/da active
- 1997-03-05 CN CN97190489A patent/CN1109031C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-05 CA CA002218766A patent/CA2218766C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-05 HU HU9901452A patent/HUP9901452A3/hu unknown
- 1997-11-12 NO NO975192A patent/NO975192L/no unknown
-
1999
- 1999-10-30 KR KR1019997010060A patent/KR100263581B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-19 US US09/619,584 patent/US6825360B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-12 US US09/619,582 patent/US6515021B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-09-24 US US10/252,514 patent/US20030060491A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-01-02 US US10/334,978 patent/US20030135053A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL187407B1 (pl) | Bicykliczne związki aromatyczne, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne oraz zastosowania | |
US6162445A (en) | Polyaromatic propynyl compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof | |
US5786379A (en) | Adamantyl-substituted biaromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof | |
IE862676L (en) | Bicyclic naphthalene derivatives | |
US5705167A (en) | Aromatic polyenic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof | |
GB2189482A (en) | Benzoic benzopyranyl and benzothiopyranyl compounds | |
RU2134256C1 (ru) | Бициклическое ароматическое соединение, фармацевтическая и косметическая композиции | |
RU2125554C1 (ru) | Би-ароматические ацетиленовые соединения с группой адамантила, фармацевтическая и косметическая композиции на их основе | |
RU2141471C1 (ru) | Бициклические ароматические соединения и содержащие их фармацевтические и косметические композиции | |
US6156750A (en) | Bioactive bicyclic aromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof | |
US6051243A (en) | Polyaromatic amide compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof | |
IE881279L (en) | Tricyclic compounds and intermediates thereof. | |
JP3181297B2 (ja) | プロピニル又はジエニル二芳香族化合物 | |
JP3665079B2 (ja) | ビ芳香族化合物およびそれらを含む医薬および化粧品組成物 | |
JP3112469B2 (ja) | 二芳香族エステル類、その製法並びにヒトまたは動物医薬および化粧組成物 | |
JPH08291122A (ja) | アミド由来のビアロマティック化合物、これを含有する製薬及び化粧品組成物及びその使用 | |
US4980509A (en) | Aromatic polycyclic derivatives, their process of preparation and their use in human and veterinary medicine and in cosmetics | |
MXPA96005916A (en) | Bioaromatic compounds that carry a grupoadamantilo in for, pharmaceutical and cosmetic compositions that contain and used them | |
MXPA97010466A (en) | Esthylene compounds containing an adamantile group, compositions that contain them and their u |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080305 |