EA001216B1 - Бициклические ароматические соединения, фармацевтическая и косметическая композиции на их основе и применение косметической композиции - Google Patents

Бициклические ароматические соединения, фармацевтическая и косметическая композиции на их основе и применение косметической композиции Download PDF

Info

Publication number
EA001216B1
EA001216B1 EA199700380A EA199700380A EA001216B1 EA 001216 B1 EA001216 B1 EA 001216B1 EA 199700380 A EA199700380 A EA 199700380A EA 199700380 A EA199700380 A EA 199700380A EA 001216 B1 EA001216 B1 EA 001216B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tetrahydro
acid
pentamethyl
naphthyl
naphtyl
Prior art date
Application number
EA199700380A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199700380A1 (ru
Inventor
Жан-Мишель Бернардон
Original Assignee
Сантр Энтернасьональ Де Решерш Дерматоложик Галдерма (С.И.Р.Д. Галдерма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сантр Энтернасьональ Де Решерш Дерматоложик Галдерма (С.И.Р.Д. Галдерма) filed Critical Сантр Энтернасьональ Де Решерш Дерматоложик Галдерма (С.И.Р.Д. Галдерма)
Publication of EA199700380A1 publication Critical patent/EA199700380A1/ru
Publication of EA001216B1 publication Critical patent/EA001216B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4986—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with sulfur as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans

Abstract

Изобретение касается новых бициклических ароматических соединений общей формулы (I)а также их использования в фармацевтических композициях, предназначенных для использования в медицине и ветеринарии (в случае, в частности, дерматологических, ревматических, респираторных, сердечно-сосудистых и офтальмологических заболеваний), или же в косметических композициях.

Description

Изобретение относится к бициклическим ароматическим соединениям. Оно относится также к использованию этих соединений в фармацевтических композициях, предназначенных для использования в медицине и ветеринарии, или же в косметических композициях.
Соединения согласно изобретению имеют выраженную активность в области дифференциации и пролиферации клеток и могут найти применение, в частности, для наружного или системного лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушением процесса кератинизации, дерматологических (или других) заболеваний с воспалительной или иммунноаллергической компонентой, и дермических или эпидермических пролифераций, как доброкачественных, так и злокачественных. Кроме того, эти соединения могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с дегенерацией соединительных тканей, для борьбы со старением кожи, как в результате воздействия света, так и возрастных факторов, а также для лечения нарушений процесса рубцевания. Кроме того, они могут найти применение в офтальмологии, в частности, для лечения корнеопатий.
Можно также использовать предложенные соединения в косметических композициях для ухода за кожей и волосами. Соединения согласно изобретению соответствуют следующей общей формуле (I):
где Κ1 является (I) радикалом -СН3;
(II) радикалом -СН2-О-К5;
(III) радикалом -СО-К6 где К5 и К6 имеют значения, приведенные ниже, Аг является радикалом, выбираемым из радикалов формул (а)-(е)
где
К5 и К7 имеют значения, приведенные ниже,
Х является:
где
К8 и К9 имеют значения, приведенные ниже,
К2 и К3 одинаковые или различные, являются:
(I) атомом водорода, (II) алкилом, имеющим, по крайней мере, 3 атома углерода, из которых углерод, соединенный с фенильным радикалом, по крайней мере, замещен двумя атомами углерода, (III) радикалом - ОК5, (IV) радикалом -8Κ5, где К5 имеет значение, приведенное ниже, при этом К2 и К3 вместе могут образовывать с прилегающим ароматическим циклом цикл с 5 или 6 звеньями, который может быть замещен метильными группами и/или может быть прерван атомом кислорода или серы, при этом К2 и К3 не могут одновременно иметь вышеуказанные значения (I), (III) и (IV),
К4 и Κ7, одинаковые или различные, являются атомом водорода, галогена, линейным или разветвленным алкилом, имеющим 1-20 атомов углерода, радикалом -ОК5,
К5 является водородом, низшим алкилом или радикалом -СОК10, где Κ10 имеет значения, определенные ниже,
К6 является:
(а) водородом, (б) низшим алкилом, (в) радикалом формулы:
А' \ К' где Κ' и К имеют значения, определенные ниже, (г) радикалом -ОК11, где Κ11 имеет значение, определенное ниже,
К8 и Κ9, одинаковые или различные, являются водородом или низшим алкилом,
Κ10 является низшим алкилом,
Κ11 является водородом, линейным или разветвленным алкилом, имеющим 1-20 атомов углерода, алкенилом, моно- или полигидроксиалкилом, арилом или аралкилом, который(ые) могут быть замещены, или остатком сахара, или остатком аминокислоты или пептида,
Κ' и Κ, одинаковые или различные, являются водородом, низшим алкилом, моно- или полигидроксиалкилом, арилом, который может быть замещен, или остатком аминокислоты или сахара, или вместе образуют гетероцикл. Изобретение касается также солей соединений формул (I), когда Κ1 является функцией карбоновой кислоты, а также геометрических или оптических изомеров вышеуказанных соединений формулы (I).
Если соединения согласно изобретению находятся в виде солей, то речь идет, предпочтительно, о солях щелочного или щелочноземельного металла, или цинка или органического амина.
Согласно изобретению, под низшим алкилом подразумевается радикал, имеющий 1-12, предпочтительно, 1-9 атомов углерода, предпочтительно, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, нонил, децил и додецил.
Под линейным алкилом, имеющим 1-20 атомов углерода подразумевается, в частности, метил, этил, пропил, пентил, гексил, октил, децил, додецил, гексадецил и октадецил.
Под разветвленным алкилом, имеющим 120 атомов углерода, подразумевается, в частности, 2-этилгексил, 2-метилбутил, 2-метилпентил, 1-метилгексил, 3-метилгептил.
Среди алкилов, имеющих, по крайней мере, 3 атома углерода, где связанный с фенильным радикалом углерод, по крайней мере, замещен двумя атомами углерода, можно привести третбутил, изопропил, 1,1-диметилгексил и 1,1-диметилдецил. Предпочтительно, эти радикалы имеют не более 20 атомов углерода, наиболее предпочтительно, не более 12 атомов углерода. Предпочтительно, радикал (II) является третбутилом.
Среди моногидроксиалкилов предпочтителен радикал, имеющий 2 или 3 атома углерода, в частности, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил или 3-гидроксипропил.
Среди полигидроксиалкилов предпочтителен радикал, имеющий 3-6 атомов углерода и 25 гидроксигрупп, такие как 2,3-дигидроксипропил, 2,3,4-тригидроксибутил, 2,3,4,5-тетрагидроксипентил или остаток пентаэритритола.
Среди арилов предпочтителен фенил, при необходимости, замещенный, по крайней мере, атомом галогена, гидроксила или нитрофункцией.
Среди аралкилов предпочтителен бензил или фенэтил, который может быть замещен, по крайней мере, одним галогеном, одним гидроксилом или одной нитрофункцией. Среди алкенилов предпочтителен- радикал, содержащий 25 атомов углерода и имеющий одну или несколько этиленненасыщенных связей, такой как, в частности, аллил.
Под остатком сахара подразумевается остаток, в частности, глюкозы, галактозы, или маннозы, а также глюкуроновой кислоты.
Под аминокислотным остатком подразумевается, в частности, остаток лизина, глицина или аспарагиновой кислоты, а под пептидным остатком подразумевается, в частности, дипептидный или трипептидный остаток, представляющий собой результат комбинации аминокислот.
Под гетероциклом подразумевается, предпочтительно, пиперидино-морфолино-, пирролидино- или пиперазино-радикал, который может быть замещен в положении 4 алкилом С1С6, или моно- или полигидроксиалкилом, описанными выше.
Если К4 и Е- являются галогеном, последний, предпочтительно, является фтором, бромом или хлором.
Среди соединений формулы (I) в рамках настоящего изобретения можно назвать, в частности, следующие:
-5-(3-трет-бутил-4 -метоксифенил) -2 -тио фенакриловая кислота,
-5-(3-трет-бутил-4 -метоксифенил) -2 -тио фенпропиоловая кислота,
-2-(3-трет-бутил-4 -метоксифенил) -4 -тио фенакриловая кислота,
-4-(3-трет-бутил-4 -метоксифенил) -2 -тио фенакриловая кислота,
-5-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-2-тиофенакриловая кислота,
-4-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-2-тиофенакриловая кислота,
-4-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-
2-нафтил)-2-тиофенакриловая кислота,
-5-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-2-тиофенпропиоловая кислота,
-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилпропиоловая кислота,
-Ν-метил-4 -(5,6,7,8-тетрагидро -5,5,8,8тетраметил-2-нафтил)-2-пирролакриловая кислота,
-3-(5,6,7,8-тетрагидро -5,5,8,8-тетраметил-
2-нафтил)фенилакриловая кислота,
-Ν-метил-4 -(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил)-2-пирролакриловая кислота,
-4-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-2-пирролакриловая кислота,
-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловая кислота,
-3-(5,6,7,8-тетрагидро -5,5,8,8-тетраметил2-нафтил)фенилпропиоловая кислота,
-2-метокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловая кислота,
-2-пропилокси-3 -(3,5,5,8,8-пентаметил-
5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловая кислота,
-2-гептилокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-
5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловая кислота,
-2-метоксиметокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро -2 -нафтил) фенилакриловая кислота,
-2-гидрокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-
5.6.7.8- тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловая кислота,
-3-(3-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8тетраметил-2-нафтил)фенилакриловая кислота,
-3-(3-пропилокси-5,6,7,8-тетрагидро-
5.5.8.8- тетраметил-2-нафтил)фенилакриловая кислота,
-3-(3-гептилокси-5,6,7,8-тетрагидро-
5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенилакриловая кислота,
-3-(3-метоксиметокси-5,6,7,8-тетрагидро-
5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенилакриловая кислота,
-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8тетраметил-2-нафтил)фенилакриловая кислота,
-3 -(4,4,7-триметилтиохроман-6-ил)фенилакриловая кислота,
-Ν -этил-3 -(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил) фенилакриламид,
-Ν -4(гидроксифенил)-3 -(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро -2 -нафтил) фенилакриламид,
-морфолид 3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро -2 -нафтил) фенилакрилово й кислоты,
-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро -2 -нафтил) фенилэтилакрилат,
-3-[3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) фенил]бут-2-еновая кислота,
-4-метоксиметокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро^-нафтил) фенилакрило вая кислота,
-4-гидрокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил5,6,7,8 -тетрагидро -2 -нафтил) фенилакриловая кислота,
-4-метокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловая кислота,
-4-пропилокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-
5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловая кислота,
-4-гептилокси-3 -(3,5,5,8,8-пентаметил-
5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловая кислота,
-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил акролеин,
3-[3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]проп-2-ен-1-ол,
-цис-3-[3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил)фенил]бут-2-еновая кислота,
-цис-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил) фенилакриловая кислота,
-5-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-3 -пиридинакриловая кислота,
-3-(3-бутил-5,6,7,8-тетрагидро -5,5,8,8тетраметил-2-нафтил) фенилакриловая кислота,
-6-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро -2 -нафтил) -2 -пиридинакриловая кислота.
Согласно изобретению, наиболее предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, для которых выполняется, по крайней мере, одно и, предпочтительно, все следующие условия:
- К, является радикалом -СО-К6.
- Аг является радикалами формулы (а) или (ά)
- Х является радикалом
- К2 и К3 вместе, образуют с прилегающим ароматическим циклом, цикл с 5 или 6 звеньями, который может быть замещен метильными группами и/или может быть прерван атомом кислорода или серы.
Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений формулы (I), в частности, согласно реакционной схеме, приведенной на рис. 1.
Так, производные формулы (1а) могут быть получены (рис. 1), исходя из альдегидных или кетоновых соединений (5) по реакции типа Ногпег с литиевым или натриевым производным фосфаната (7). Карбонильные соединения (5) могут быть получены:
- либо реакцией сочетания между бороновой кислотой (3) и галогенсодержащим производным (4). Эту реакцию осуществляют в присутствии палладиевого катализатора, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, в условиях, описанных Ν.Μίνηιιη е1 а1. 8уп1йейс Соттцп1са1юп8 (1981) 11(7), 513-519. Производное бороновой кислоты может быть получено, например, исходя из галогенпроизводного (1 ) путем преобразования в литиевое производное (2), затем путем взаимодействия с триметилборатом и гидролиза;
- либо реакцией сочетания между производным цинка (8) и галогенсодержащим производным сложного эфира (9) в присутствии катализатора, например, производного палладия или никеля (Νία2/ΏΟΡΕ), затем преобразованием эфирной функции (10) в спиртовую (11) и окислением в альдегид (5).
Соединения формулы (1Ь) могут быть получены (рис. 1) из производного ацетилена (6) путем реакции с н-бутиллитием, затем карбоксилированием в присутствии СО2. Ацетиленовые соединения (6) могут быть получены:
- исходя из альдегидных производных (5) (где К8 является водородом) путем реакции с тетрабромидом углерода и трифенилфосфином с получением производного 2',2'-дибромстирола, который преобразуют в производное ацетилена с помощью ненуклеофильного основания, такого как н-бутиллитий, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран.
- исходя из кетонных производных (5) (где К8 является низшим алкилом) путем последовательно проведенных реакций, включающих обработку основанием, таким как диизопропиламидид лития, затем диалкилфосфатхлоридом и снова диизопропиламидидом лития.
Когда Κι является радикалом -СООН, то соединения получают путем защиты Κι защитной группой типа алкила, аллила, бензила или трет-бутила.
Переход к свободной форме может осуществляться:
- при алкильной защитной группе - с помощью едкого натра или гидроксида лития в спиртовом растворителе, таком как метанол, или в ТГФ;
- при аллильной защитной группе - с помощью катализатора, такого как некоторые комплексы переходных металлов, в присутствии вторичного амина, такого как морфолин;
- при бензильной защитной группе - путем дебензилирования в присутствии водорода с помощью катализатора, такого как палладий на угле;
- при защитной группе типа третбутиловой - с помощью триметилсилилиодида.
Объектом настоящего изобретения являются также соединения вышеописанной формулы (I)) в качестве лекарственного средства.
Некоторые из этих соединений показали активность в тесте, который состоит в идентификации молекул-агонистов рецепторов КХК и описан в заявке на патент Франции 95-07301, поданной 19 июня 1995 заявителем. Этот тест включает следующие этапы:
(I) наносят на участок кожи млекопитающего достаточное количество соединения, являющегося активным лигандом, по крайней мере, одного рецептора суперкласса стероидных/тироидных рецепторов, отличающегося от специфического лиганда рецепторов КХК и могущего гетеродимеризоваться с КХК такого как молекула агонист рецепторов КАК, (II) вводят системно или наносят на этот же участок кожи млекопитающего, до или после этапа (I) молекулу, которая имеет агонистическую активность к КХК и (III) оценивают ответную реакцию обработанного таким образом участка кожи млекопитающего. Таким образом ответная реакция при наружном нанесении на ухо млекопитающего молекулы агониста КАК, которая соответствует утолщению этого уха, может быть повышена путем системного или наружного применения молекулы агониста КХК. Некоторые из соединений согласно изобретению имеют также активность в тесте на дифференциацию клеток (Т9) эмбриональной тератокарциномы мыши (Сапсег Кекеагсй 43, р. 5268, 1983) и/или в тесте ингибирования орнитиндекарбоксилазы после наведения с помощью ТРА у мыши (Сапсег Кекеагсй 38, р. 793-801, 1978). Эти тесты выявляют активность этих соединений в области дифференциации и пролиферации клеток.
Соединения согласно изобретению особенно подходят для следующих областей медицины:
1) для лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации, обусловленной дифференциацией и пролиферацией, в частности, для лечения акне обыкновенного, юношеского, полиморфного, розового, кистозного, шаровидного, старческого, а также вторичных акне, например, вызванных солнечным или медикаментозным воздействием, или имеющих профессиональный характер,
2) для лечения других типов нарушений кератинизации, в частности, ихтиозы, ихтиозоподобные состояния, болезнь Дарье, ладонноподошвенные кератодермии, лейкоплакии и лейкоплакиеподобные состояния, кожный лишай или лишай слизистой (полости рта).
3) для лечения других дерматологических заболеваний, связанных с нарушением керати низации, имеющих воспалительную и/или иммуноаллергическую компоненту и, в частности, любых форм псориаза, кожи, слизистой или ногтей, и псориатического артрита, или кожной атопии, такой как экзема, или респиратурной атопии, а также гипертрофию десен; соединения могут быть также использованы для лечения некоторых воспалительных процессов, не связанных с нарушением кератинизации,
4) для лечения дермических или эпидермических пролифераций, как доброкачественных, так и злокачественных, вирусного или невирусного происхождения, например, обыкновенные бородавки, плоские бородавки и бородавчатые эпидермодисплазии, оральный или багровый папиломатоз, и пролиферации, которые могут быть вызваны ультрафиолетовыми лучами, в частности базоцеллюлярные и спиноцеллюлярные эпителиомы,
5) для лечения других дерматологических расстройств, таких как пузырчатый дерматоз и коллагеноз,
6) для лечения некоторых офтальмологических заболеваний, в частности корнеопатий,
7) для восстановления или борьбы со старением кожи, как возрастным, так и в результате воздействия света, а также для уменьшения пигментации и белковых кератозов, или любых патологий, связанных с возрастным или белковым старением,
8) для профилактики или лечения признаков эпидермической и/или дермической атрофии, вызванной наружными или системными кортикостероидами, или других форм кожной атрофии,
9) для профилактики или лечения нарушений процесса рубцевания или для заживления рубцов,
10) для лечения нарушений функции сальных желез, например гиперсеборея акне или простая себорея,
11) при лечении и профилактики раковых или предраковых состояний,
12) при лечении некоторых воспалительных процессов, таких как артрит,
13) при лечении любых вирусных общих или кожных заболеваний, например синдром Капоши,
14) при профилактике или лечении облысения.
15) при лечении дерматологических или общих заболеваний с иммунологической компонентой,
16) при лечении заболеваний сердечнососудистой системы, таких как артериосклероз или гипертония, а также инсулино независимый диабет,
17) при лечении кожных заболеваний, вызванных ультрафиолетовым облучением.
В вышеупомянутых областях медицины соединения согласно изобретению могут с успехом применяться в сочетании с другими соеди нениями, имеющими ретиноидную активность, с витаминами группы Д и их производными, с кортикостероидами, с агентами, подавляющими свободные радикалы, с α-гидрокси и α-кето кислотами и их производными, или же с блокаторами ионных каналов. Под витаминами группы Д и их производными подразумеваются, например, производные витамина Дг или Дз и, в частности, 1,25-дигидрокси-витамин Д3. Под агентами, подавляющими свободные радикалы, подразумеваются, например α-токоферол, Супер Оксид Дисмутат, Убехинол или некоторые агенты образования халатного элементоорганического соединения металлов. Под α-гидрокси или α-кето кислотами или их производными подразумеваются, например, молочная, яблочная, лимонная, гликолевая, миндальная, винная, глицериновая или аскорбиновая кислоты или их соли, амиды или сложные эфиры. Наконец, под блокаторами ионных каналов подразумеваются, например, Миноксидил (2,4-диамино-6-пиперидино-пиримидин-3-оксид) или его производные.
Объектом настоящего изобретения являются также фармацевтические композиции, содержащие, по крайней мере, одно соединение формулы (I), или один из его оптических или геометрических изомеров или одну из его солей в терапевтически эффективном количестве.
Таким образом, объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная, в частности, для лечения вышеописанных заболеваний, которая отличается тем, что содержит в фармацевтически приемлемом и совместимом со способом введения этой композиции носителе, по крайней мере, одно из соединений формулы (I), один из его оптических или геометрических изомеров или одну из его солей.
Композиции по изобретению предназначены для энтерального, парентерального, наружного и офтальмологического применения.
Препараты для энтерального введения могут быть представлены в виде таблеток, желатиновых капсул, драже, сиропов, суспензий, растворов, порошков, гранул, эмульсий, микросфер или наносфер, или липидных или полимерных везикул, обеспечивающих контролируемое высвобождение активного начала. Композиции для парентерального введения могут находиться в виде растворов или суспензий для перфузии или для инъекций.
Соединения согласно изобретению, как правило, вводятся в дневных дозах приблизительно от 0,01 мг/кг до 100 мг/кг на массу тела, из расчета 1-3 раза в день.
Фармацевтические композиции на основе соединений согласно изобретению для наружного применения предназначены в частности, для лечения кожи и слизистых и могут находиться в виде мазей, кремов, молочка, порошка, пропитанных тампонов, растворов, гелей, спре ев, лосьонов или суспензий. Они могут находиться также в виде микросфер или наносфер или липидных или полимерных везикул или полимерных пластырей и гидрогелей, обеспечивающих контролируемое высвобождение. Эти композиции для наружного применения могут также находиться либо в безводной, либо в водной форме, в зависимости от клинического назначения.
Для офтальмологического применения композиции, как правило, представлены в виде примочек.
Композиции для наружного или офтальмологического применения содержат, по крайней мере, одно соединение формулы (I), или один из его оптических или геометрических изомеров, или одну из его солей в концентрации, предпочтительно, от 0,001 до 5 мас.% от общей массы композиции.
Соединения формулы 1 по изобретению могут найти также применение в косметике, в частности, для гигиены тела и волос и, особенно, для лечения кожи с тенденцией к акне, для роста и против выпадения волос, для лечения жирной кожи и волос; для защиты от негативных воздействий солнечных лучей или для лечения физиологически сухой кожи, для профилактики и/или борьбы со старением кожи в результате воздействия солнечного света или возрастных факторов.
В косметологии соединения согласно изобретению, целесообразно применять в сочетании с другими соединениями, имеющими активность типа ретиноидной активности, с витаминами группы Д и их производными, с кортикостероидами, с агентами, подавляющими свободные радикалы с α-гидрокси и α-кетокислотами и их производными, или же с блокаторами ионных каналов, описанными выше.
Настоящее изобретение касается также косметической композиции, которая отличается тем, что содержит, в косметически приемлемом и подходящем для наружного назначения носителе, по крайней мере, одно соединение формулы (I), или один из его оптических или геометрических изомеров, или одну из его солей, причем эта косметическая композиция может быть, в частности, представлена в виде крема, молочка, лосьона, геля, микро- или наносфер, или липидных или полимерных везикул, мыла или шампуня.
Концентрация соединения формулы (I) в косметических композициях по изобретению, предпочтительно, составляет от 0,001 до 3 масс.% от общей массы композиции.
Фармацевтические или косметические композиции согласно изобретению могут, кроме того, содержать инертные, фармакодинамически или косметически активные добавки или комбинации этих добавок и, в частности: смачиватели, депигментирующие агенты, такие как гидрохинон, азелаиновая, кафеиновая или койевая кислоты; мягчители; гидратанты, такие как глицерин РЕ6 400, тиаморфолин и его производные или мочевина; противосеборейные или антиугревые агенты, такие как 8-карбоксиметилцистеин, 8-бензилцистеамин, их соли или их производные, или бензоилпероксид; антибиотики, такие как эритромицин и его сложные эфиры, неомицин, клиндамицин и его сложные эфиры, тетрациклины; противогрибковые агенты,такие как кетоконазол или 4,5-полиметилен-
3-изотиазолидоны; агенты, способствующие росту волос, такие как миноксидил (2,4диамино -6 -пиперидино -пиримидин-3 -о ксид) и его производные, диазоксид (7-хлор-3-метил1,2,4-бензотиадиазин-1,1 -диоксид) и фенитоин (5,4-дифенил-имидазолидин-2,4-дион); нестероидные противовоспалительные агенты; каротеноиды и, в частности, β-каротин; противопсориазные агенты, такие как антаралин и его производные; и наконец, эйкоза-5,8,11,14тетраинойная и эйкоза-5,8,11-тринойная кислоты, их сложные эфиры и амиды.
Композиции согласно изобретению могут также содержать вкусовые добавки, консерванты, такие как сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты, стабилизаторы, регуляторы влажности, регуляторы рН, модификаторы осмотического давления, эмульгаторы, УФ-А и УФ-В фильтры, антиоксиданты, такие как αтокоферол, бутилгидроксианизол или бутилгидрокситолуол.
В качестве иллюстрации даны неограничивающие примеры получения активных соединений формулы (I), а также конкретные композиции на основе этих соединений. В приведенных выше и ниже примерах концентрации даны в мас.%, если не оговорено иного.
Пример 1. 5-(3-Трет-бутил-4-метоксифенил)-2-тиофенакриловая кислота.
а) 5-(3-Трет-бутил-4-метоксифенил)-2тиофен-метилкарбоксилат.
В суспензию 300 мг (12 ммолей) магния в 10 мл ТГФ прикапывают раствор 2 г (8,2 ммолей) 3-трет-бутил-4-метоксибромбензола. По окончании прикапывания, нагревают с обратным холодильником в течение часа. При комнатной температуре добавляют 1,35 г (9,9 ммолей) безводного хлорида цинка и перешивают в течение часа. Затем добавляют последовательно
1,2 г (5,5 ммолей) 5-бром-2-тиофен-метилкарбоксилата и 60 мг (0,12 ммоля) комплекса №С12/ ΌΡΡΕ и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную среду выливают в ледяную воду, экстрагируют этиловым эфиром, декантируют органическую фазу, сушат на сульфате магния и выпаривают. Полученный остаток хроматографируют на колонке из двуокиси кремния, элюируя смесью гексана и дихлорметана (50/50 объемных %). После выпаривания растворителей, получают 1,56 г (93%) целевого метилового сложного эфира с температурой плавления 94-95°С.
б) 5 -(3-Т рет-бутил-4-метоксифенил)-2 тиофенметанол.
В трехгорлую колбу в потоке азота вводят 1,5 г (5 ммолей) полученного выше метилового сложного эфира и 50 мл безводного ТГФ. Добавляют 280 мг (7,4 ммоля) двойного гидрида лития и алюминия и нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Гидролизуют раствором двойного тартрата натрия и калия, отфильтровывают соль, выпаривают фильтрат. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке из двуокиси кремния, элюируя смесью дихлорметана и гексана (70/30 объемных %). После выпаривания растворителей, получают 1,26 г (92%) целевого спирта в виде бесцветного масла.
(в) 5-(3-Трет-бутил-4-метоксифенил)-2тиофенкарбоксальдегид.
В колбу вводят 7,15 г (19 ммолей) дихроматпиридиния и 350 мл дихлорметана. При 0°С прикапывают раствор 3,9 г (14 ммолей) 5-(3трет-бутил-4-метоксифенил)-2-тиофененметанола в 50 мл дихлорметана и перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционную среду фильтруют на двуокиси кремния, после выпаривания получают 3,26 г (84%) целевого альдегида в виде коричневого масла.
(г) 5-(3-Трет-бутил-4-метоксифенил)-2тиофен-этилакрилат.
В трехгорлую колбу в потоке азота вводят 200 мг (6,6 ммолей) гидрида натрия (80%-ая эмульсия в масле) и 50 мл диметоксиэтана и прикапывают раствор 1,3 мл (6,6 ммолей) триэтилфосфонацетата в 10 мл диметоксиэтана. Перемешивают при комнатной температуре в течение часа, затем при 0°С прикапывают раствор 1,5 г (5,5 ммолей) 5-(3-трет-бутил-4метоксифенил)-2-тиофенкарбоксальдегида в 200 мл диметоксиэтана. Перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, реакционную среду выливают в воду, экстрагируют этиловым эфиром, органическую фазу декантируют, сушат на сульфате магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке из двуокиси кремния, элюируя смесью дихлорметана и гексана (30/70 объемных %), получают 1,88 г (100%) целевого сложного этилового эфира в виде коричневого масла.
д) 5-(3-Трет-бутил-4-метоксифенил)-2тиофенакриловая кислота.
В колбу вводят 1,88 г (5,4 ммоля) вышеполученного этилового эфира, 20 мл метанола и 1,88 г (47 ммолей) гидроксида натрия и нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную среду выпаривают досуха, извлекают подкисленной до рН 1 водой, отфильтровывают твердый остаток и сушат. Твердый остаток перекристаллизовывают в этаноле, отфильтровывают и сушат. Получают 1,09 г (63%) 5-(3 трет-бутил-4-метоксифенил)-2-тиофенакриловой кислоты с температурой плавления 218219°С.
Пример 2. 5-(3-Трет-бутил-4-метоксифенил)-2-тиофенпропиоловая кислота.
(а) 2 '-2' - Дибром-5 -(3 -трет-бутил-4 -мето ксифенил)-2-тиофенэтилен.
В колбу вводят 1,79 г (6,5 ммоля) 5-(3трет-бутил-4-метоксифенил)-2-тиофенкарбоксальдегида, полученного в примере 1 (в), и 50 мл дихлорметана. Последовательно добавляют 4,32 г (13 ммолей) тетрабромида углерода 3,41 г (13 ммолей) трифенилфосфина и 850 мг (13 ммолей) порошка цинка и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную среду выпаривают и полученный остаток очищают хроматографией на колонке из двуокиси кремния, элюируя дихлорметаном. Получают 2,5 г (89%) целевого продукта.
(б) 5-(3-Трет-бутил-4-метоксифенил)-2тиофенацетилен.
В трехгорлую колбу в потоке азота вводят 2,48 г (5,7 ммолей) 2'-2'-дибром-5-(3-трет-бутил-
4-метоксифенил)-2-тиофенэтилена и 40 мл ТГФ. При -78°С прикапывают 5,1 мл (12,7 ммолей) раствора н-бутиллития (2,5М раствор в гексане) и повышают температуру до комнатной в течение часа. Реакционную среду выливают в воду, экстрагируют этиловым эфиром, органическую фазу декантируют, сушат на сульфате магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке из двуокиси кремния, элюируя гептаном. Получают 1,4 г (71%) целевого ацетиленового производного в виде желтого масла.
(в) 5-(3-Трет-бутил-4-метоксифенил)-2тиофенпропиоловая кислота.
В трехгорлую колбу в потоке азота вводят 1 ,1 г (4 ммоля) вышеполученного производного ацетилена и 20 мл ТГФ. При -78°С прикапывают 1,95 мл (4,9 ммолей) раствора н-бутиллития (2,5М раствор в гексане) и перемешивают в течение 30 мин. При -78°С пропускают поток СО2 в течение 15 мин и повышают температуру до комнатной. Реакционную среду выливают в водный раствор хлорида аммония, экстрагируют этиловым эфиром, органическую фазу декантируют, сушат на сульфате магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке из двуокиси кремния, элюируя дихлорметаном. После выпаривания растворителей получают 300 мг (23%) 5-(3-трет-бутил-4метоксифенил)-2-тиофенпропиоловой кислоты с температурой плавления 124-126°С.
Пример 3. 2-(3-Трет-бутил-4-метоксифенил)-4-тиофенакриловая кислота.
(а) 3-трет-бутил-4-метоксифенилбороновая кислота.
В трехгорлую колбу в потоке азота вводят 4 г (16,5 ммолей) 3-трет-бутил-4-метоксибромбензола и 50 мл ТГФ. При -78°С прикапывают 7,9 мл (19,8 ммолей) н-бутиллития (2,5М раствор в гексане) и перемешивают в течение 15 мин, при этой же температуре добавляют 5,6 мл (49,5 ммолей) триметилбората и перемешивают в течение 2 ч. При -50°С добавляют 20 мл хлористоводородной кислоты (1Ν) и повышают температуру до комнатной. Реакционную среду экстрагируют этиловым эфиром, органическую фазу декантируют, сушат на сульфате магния, выпаривают. Получают 3,79 мг (100%) целевой бороновой кислоты, которая используется на последующем этапе синтеза.
(б) 2-(3-Трет-бутил-4-метоксифенил)-4тиофен-этилкарбоксилат.
В трехгорлую колбу в потоке азота вводят 260 мг (0,5 ммоля) тетракис(трифенилфосфин) палладия(О), 50 мл толуола и 2,59 г (10,9 ммоля) 2-бром-4-тиофен-этилкарбоксилата и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляют 3,7 г (16,5 ммолей) 3-трет-бутил-4-метоксифенилбороновой кислоты, 11 мл водного раствора карбоната натрия (2Ν) и нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную среду выпаривают досуха, извлекают водой и этиловым эфиром, органическую фазу декантируют, сушат на сульфате магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке из двуокиси кремния, элюируя этилацетатом и гептаном (10/90 об %). Получают 3,53 мг (69%) 2(3-трет-бутил-4-метоксифенил)-4-тиофенэтилкарбоксилата.
(в) 2-(3-Трет-бутил-4-метоксифенил)-4тиофенметанол.
Аналогично примеру 1(б), исходя из 3,5 г (11 ммолей) 2-(3-трет-бутил-4-метоксифенил)-4тиофен-этилкарбоксилата получают 3,2 г (100%) целевого спирта в виде коричневого масла.
(г) 2-(3-Трет-бутил-4-метоксифенил)-4тиофенкарбоксалдегид.
Аналогично примеру 1(в), исходя из 3,2 г (11 ммолей) полученного выше спирта, получают 2,3 г (76%) 2-(3-трет-бутил-4-метоксифенил)-4-тиофенкарбоксалдегида в виде коричневого масла.
(д) 2-(3-Трет-бутил-4-метоксифенил)-4тиофен-этилакрилат.
Аналогично примеру 1 (г), путем реакции
1,3 г (4,7 ммолей) 2-(3-трет-бутил-4метоксифенил)-4-тиофен-карбоксальдегида с 1,28 г (5,7 ммолей) триэтилфосфонацетата получают 1,1 г (67%) целевого этилового эфира с температурой плавления 119-120°С.
(е) 2-(3-Трет-бутил-4-метоксифенил)-4тиофенакриловая кислота.
Аналогично примеру 1(д), исходя из 1,1 г (3,2 ммолей) ранее полученного этилового эфира, получают 750 мг (74 %) 2-(3-трет-бутил-4метоксифенил)-4-тиофенакриловой кислоты с температурой плавления 197-198°С.
Пример 4. 4-(3-Трет-бутил-4-метоксифенил)-2-тиофенакриловая кислота.
(а) 4-(3-Трет-бутил-4-метоксифенил)-2тиофенкарбоксальдегид.
Аналогично примеру 3(б), путем реакции 2,68 г (12,3 ммоля) 3-трет-бутил-4-метоксифенилбороновой кислоты с 1,55 г (2,12 ммолей)
4-бром-2-тиофенкарбоксальдегида, получают 2,13 г (95%) 4-(3-трет-бутил-4-метоксифенил)-2тиофенкарбоксальдегида в виде желтого масла.
(б) 4-(3-Трет-бутил-4-метоксифенил)-2тиофен-этилакрилат.
Аналогично примеру 1(г), путем реакции
1,2 г (4,3 ммоля) 4-(3-трет-бутил-4-метоксифенил)-2-тиофенкарбоксальдегида с 1,17 г (5,2 ммолей) триэтилфосфонацетата, получают 1,55 г (100%) целевого этилового эфира в виде масла.
(в) 4-(3-трет-бутил-4-метоксифенил)-2тиофенакриловая кислота.
Аналогично примеру 1(д), исходя из 1,55 г (4,5 ммолей) ранее полученного этилового эфира получают 1,14 г (88%) 4-(3-трет-бутил-4метоксифенил)-2-тиофенакриловой кислоты с температурой плавления 206-207°С.
Пример 5. 5-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил)-2-тиофенакриловая кислота (а) 3,5,5,8,8, -Пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилбороновая кислота.
Аналогично примеру 3(а), исходя из 5 г (17,8 ммоля) 3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-бромнафталина получают 4,22 г (100%) бороновой кислоты.
(б) 5-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-2-тиофенкарбоксальдегид.
Аналогично примеру 3(б), путем реакции 4,2г (17 ммолей) 3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтилбороновой кислоты с 2,17 г (11,3 ммолей) 5-бром-2-тиофенкарбоксальдегида, получают 2,1 г (60%) целевого альдегида с температурой плавления 130-135°С.
(в) 5-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-2-тиофен-этилакрилат.
Аналогично примеру 1(г) путем реакции 2 г (6,4 ммолей) 5-3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил)-2-тиофенкарбоксальдеги да с 1,73 г (7,7 ммолей) триэтилфосфонацетата, получают 2,02 г (82%) целевого этилового эфира.
(г) 5-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-2-тиофенакриловая кислота.
Аналогично примеру 1(д), исходя из 2 г (5,2 ммолей) полученного выше этилового эфира получают 1,79 г (96%) 5-(3,5,5,8,8пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-2тиофенакриловой кислоты с температурой плавления 175177°С.
Пример 6. 4-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил)-2-тиофенакриловая кислота.
(а) 4-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-2-тиофенкарбоксальдегид.
Аналогично примеру 3(б), путем реакции
4.2 г (17 ммолей) 3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтилбороновой кислоты с 2,17 г (11,3 ммолей) 4-бром-2-тиофенкарбоксальдегид, получают 2,75 г (78%) целевого альдегида с температурой плавления 144-146°С.
(б) 4-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-2-тиофен-этилакрилат.
Аналогично примеру 1 (г), путем реакции 2,7 г (8,6 ммолей) 4-(3,5,5,8,8-пентаметил-
5.6.7.8- тетрагидро-2-нафтил)-2-тиофенкарбоксальдегида с 2,1 г (10,4 ммолей) триэтилфосфонацетата, получают 2,76 г (84%) целевого этилового эфира.
(в) 4-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-2-тиофенакриловая кислота.
Аналогично примеру 1(д), исходя из 2,7 г (7,1 ммолей) полученного выше этилового эфира получают 2,5 г (98%) 4-(3,5,5,8,8-пентаметил-
5.6.7.8- тетрагидро-2-нафтил)-2-тио-фенакриловой кислоты с температурой плавления 215220°С.
Пример 7. 4-(5,6,7,8-Тетрагидро-5,5,8,8тетраметил-2-нафтил)-2-тиофенакриловая кислота.
(а) 5,6,7,8-Тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил2-нафтилбороновая кислота.
Аналогично примеру 3(а) из 5 г (18,7 ммоля) 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2бромнафталина получают 4,3 г (100%) целевой бороновой кислоты (б) 4-(5,6,7,8-Тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)-2-тиофенкарбоксальдегид.
Аналогично примеру 3(б) путем реакции
4.3 г (18,7 ммолей) 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8тетраметил-2-нафтилбороновой кислоты с 2,36 г (12,3 ммолей) 4-бром-2-тиофенкарбоксальдегида получают 2,3 мг (63%) целевого альдегида производного с температурой плавления 84-85°С.
(в) 4-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)-2-тиофен-этилакрилат.
Аналогично примеру 1 (г) путем реакции 2,28 г (8,3 ммолей) (5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8тетраметил-2-нафтил)-2-тиофенкарбоксальдегида с 2 мл (9,9 ммолей) триэтилфосфон-ацетата получают 810 мг (26%) целевого этилового эфира с температурой плавления 82-84°С.
(г) 4-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)-2-тиофенакриловая кислота.
Аналогично примеру 1(д), исходя из 810 г (2,2 ммоля) 4-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8тетраметил-2-нафтил)-2-тиофен-этилакрилата получают 720 г (96%) 4-(5,6,7,8-тетрагидро-
5.5.8.8- тетраметил-2-нафтил)-2-тиофенакриловой кислоты с температурой плавления 182185°С.
Пример 8. 5-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил)-2-тиофен-пропиоловая кислота.
(а) 2'-2'-Дибром-5-(3,5,5,8,8-пентаметил-
5.6.7.8- тетрагидро-2-нафтил)-2-тиофенэтилен.
Аналогично примеру 2(а), исходя из 3 г (9,6 ммолей) 5-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро -2 -нафтил) -2 -тиофенкарбоксальдегида получают 4,56 г (100%) 2'-2-дибром-5(3,5,5,8,8 -пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро -2-нафтил) -2 -тио фенэтилена.
(б) 5-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро -2 -нафтил)-2 -тиофен-ацетилен.
Аналогично примеру 2(б), исходя из 4,5 г (9,6 ммолей) 2'-2'-дибром-5-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-2-тиофенэтилена получают 1,42 г (48%) 5-(3,5,5,8,8пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-2-тиофенацетилена.
(в) 5-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро -2 -нафтил)-2 -тио фенпропио ловая кислота.
Аналогично примеру 2(в), исходя из 1,4 г (4,5 ммолей) полученного выше ацетиленового производного получают 800 мг (51%) 5(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-2-тиофенпропиоловой кислоты с температурой плавления 138-140°С.
Пример 9. 3-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил)фенилпропиоловая кислота.
(а) 3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилбороновая кислота.
В 2-х литровый реактор в потоке азота вводят 100 г (0,356 моля) 2-бром-3,5,5,8,8пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталина и 1 л ТГФ и охлаждают до -60°С. Прикапывают 157 мл (0,392 моля) н-бутиллития (2,5М раствор в гексане) и перемешивают в течение часа. При -70°С прикапывают 121 мл (1,07 моля) триметилбората и перемешивают в течение часа. При -35°С добавляют 500 мл хлористоводородной кислоты (1Ν) и поднимают температуру до комнатной. Реакционную среду экстрагируют этилацетатом, органическую фазу декантируют, дважды промывают в 500 мл хлористоводородной кислоты (ΙΝ), сушат на сульфате магния, выпаривают. Получают 83 г (95%) целевой бороновой кислоты (б) 3-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бензальдегид.
В трехгорлую колбу в потоке азота вводят 700 мл ДМЕ, 2,4 г (2 ммолей) тетракис(трифенилфосфин)палладия(О), 8,44 г (45,6 ммолей) 3-бромбензальдегида и перемешивают 10 мин. Затем добавляют раствор 17 г (69,1 ммолей) 3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтилбороновой кислоты в 25 мл этанола, затем 46 мл (91 ммоль) раствора карбоната калия (2М) и нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную среду охлаждают, отфильтровывают твердый остаток, промывают бикарбонатной водой, затем этилацетатом. Полученный твердый остаток перекристаллизовывают в этаноле, получают 7 г (50%) целевого альдегида с температурой плавления 104-105°С.
(в) 2'-2'-Дибром-5-(3,5,5,8,8-пентаметил-
5.6.7.8- тетрагидро-2-нафтил)фенилэтилен.
Аналогично примеру 2(а), исходя из 2 г (6,5 ммолей) вышеполученного альдегида получают 1,96 г (65%) целевого продукта в виде бесцветного масла.
(г) 3-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилацетилен.
Аналогично примеру 2(б), исходя из 1,96 г (4,23 ммолей) 2'-2'-дибром-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилэтилена получают 1,29 г (99%) целевого ацетиленового производного в виде светло-желтого масла.
(д) 3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилпропиоловая кислота.
Аналогично примеру 2(в), исходя из 1,17 г (3,9 ммолей) полученного выше ацетиленового производного получают 900 мг (67%) 3(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилпропиоловой кислоты с температурой плавления 180-181°С.
Пример 10. №метил-4-(5,6,7,8-тетрагидро-
5.5.8.8- тетраметил-2-нафтил)-2-пирролакриловая кислота.
(а) 4-(5,6,7,8-Тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)-2-пиррол-карбоксальдегид.
Аналогично примеру 3(б) путем реакции 5,9 г (25,6 ммолей) 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8тетраметил-2-нафтилбороновой кислоты с 3,7 г (21,3 ммолей) 4-бром-2-пирролкарбоксальдегида получают 1,3 г (21,6%) целевого продукта с температурой плавления 211-212°С.
(б) Ы-метил-4-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8тетраметил-2-нафтил)-2-пирролкарбоксальдегид.
В трехгорлую колбу в потоке азота вводят
1,3 г (4,6 ммоля) 4-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8тетраметил-2-нафтил)-2-пирролкарбоксальдегида и 50 мл ТГФ. Добавляют небольшими порциями 300 мг (10 ммолей) гидрида натрия (80%ая эмульсия в масле) и перемешивают до прекращения газовыделения. Затем добавляют 640 мкл (10 ммолей) иодметана и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Реакционную среду выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу декантируют, сушат на сульфате магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке из двуокиси кремния, элюируя смесью дихлорметана и гептана (70-30). После выпаривания растворителей получают 600 мг (44%) целевого продукта.
(в) Ы-метил-4-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8тетраметил-2-нафтил)-2-пирролэтилакрилат.
Аналогично примеру 1(г) путем реакции 480 мг (1,3 ммолей) Ы-метил-4-(5,6,7,8тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)-2пирролкарбоксальдегида с 400 мкл (152 ммолей) триэтилфосфонацетата получают 350 мг целевого этилового эфира в виде масла.
(г) Ν-метил-4 -(5,6,7,8-тетрагидро -5,5,8,8тетраметил-2-нафтил)-2-пирролакриловая кислота.
Аналогично примеру 1(д), исходя из 350 мг (0,94 ммоля) выше полученного этилового эфира получают 170 г (23%) N -метил-4-(5,6,7,8тетрагидро -5,5,8,8-тетраметил-2 -нафтил)-2 пирролакриловой кислоты с температурой плавления 185-186°С.
Пример 11. 3-(5,6,7,8-Тетрагидро-5,5,8,8тетраметил-2-нафтил)-2-фенилакриловая кислота (а) 3-(5,6,7,8-Тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенилкарбоксальдегид.
Аналогично примеру 3(б) путем реакции 6,43 г (27,7 ммолей) 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8тетраметил-2-нафтилбороновой кислоты с 2,7 мл (23,1 ммолей) 4-бромбензальдегида получают 2,05 г (24%) 3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8тетраметил-2-нафтил)фенилкарбоксальдегида в виде светло-желтого масла.
(б) 3-(5,6,7,8-Тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенилэтилакрилат.
Аналогично примеру 1(г) путем реакции 800 мг (2,7 ммолей) 3-(5,6,7,8-тетрагидро-
5.5.8.8- тетраметил-2-нафтил) фенилкарбоксальдегида с 650 мл (3,3 ммоля) триэтилфосфонацетата получают 900 мг (91%) целевого этилового эфира в виде бесцветного масла.
(в) 3-(5,6,7,8-Тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил2-нафтил)-2-фенилакриловая кислота.
Аналогично примеру 1(д), исходя из 1,22 г (2,7 ммоля) выше полученного этилового эфира получают 380 мг (41%) 3-(5,6,7,8-тетрагидро-
5.5.8.8- тетраметил-2-нафтил)-2-фенилакриловой кислоты с температурой плавления 21 0-211°С.
Пример 12. Ы-Метил-4-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-2пирролакриловая кислота.
(а) Ы-Метил-4-бром-2-пирролкарбоксальдегид.
Аналогично примеру 1 0(б) путем реакции 4 г (23 ммолей) 4-бром-2-пирролкарбоксальдегида с 1,7 мл (27,6 ммолей) иодметана получают 2,3 г (50%) целевого продукта с температурой плавления 123-124°С.
(б) П-метил-4-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил)-2-пирролкарбоксальдегид.
Аналогично примеру 3(б) путем реакции 3 г (12,1 ммолей) 3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтилбороновой кислоты с 1,9 г (10,1 ммолей) Ы-метил-4-бром-2-пирролкарбоксальдегида получают 1,85 г (59%) целевого продукта в виде светло-желтого масла.
(в) №метил-4-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил)-2-пирролэтилакрилат.
Аналогично примеру 1 (г) путем реакции 1,85 г (6 ммолей) №метил-4-(3,5,5,8,8пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-2пиррол-карбоксальдегида с 1,4 мл (7,2 ммолей) триэтилфосфонацетата получают 2,1 г (92%) целевого этилового эфира в виде оранжевого масла.
(г) №метил-4-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил)-2-пирролакриловая кислота.
Аналогично примеру 1(д) из 2 г (5,3 ммоля) выше полученного этилового эфира получают 730 мг (39,5%) №метил-4-(3,5,5,8,8пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-2пирролакриловой кислоты с температурой плавления 185186°С.
Пример 13. 4-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил)-2-пирролакриловая кислота.
(а) 4-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-2-пирролкарбоксальдегид.
Аналогично примеру 3(б) путем реакции 2,47 г (10 ммолей) 3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтилбороновой кислоты с 1,5 г (8,4 ммолей) 4-бром-2-пирролкарбоксальдегида получают 950 мг (38,5%) целевого альдегида с температурой плавления 128-129°С.
(б) 4-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро2-нафтил)-2-пирролэтилакрилат.
Аналогично примеру 1 (г) путем реакции 500 мг (1,7 ммоля) 4-(3,5,5,8,8-пентаметил-
5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-2-пирролкарбоксальдегида с 400 мкл (2 ммоля) триэтилфосфонацетата получают 570 мг (92%) целевого этилового эфира.
(В) 4-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-2-пирролакриловая кислота.
Аналогично примеру 1(д) из 570 мг (1,9 ммоля) 4-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-2-пирролэтилакрилата получают 240 мг (37%) 4-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил)-2-пирролакриловой кислоты с температурой плавления 245-246°С.
Пример 14. 3-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил) фенилакриловая кислота.
Аналогично примеру 9(б) путем реакции 73,4 г (0,30 моля) 3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтилбороновой кислоты с 44,7 г (0,20 моля) 4-бромфенилакриловой кислоты получают после перекристаллизации в этаноле 48 г (61%) 3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловой кислоты с температурой плавления 207-208°С.
Пример 15. 3-(5,6,7,8-Тетрагидро-5,5,8,8тетраметил-2-нафтил)фенилпропиоловая кислота.
(а) 2'-2'-Дибром-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8тетраметил-2-нафтил)фенилэтилен.
Аналогично примеру 2(а) из 2,05 г (7 ммолей) 3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2нафтил)бензальдегида (полученного по примеру 11 (а)) получают 1,07 г (35%) целевого продукта в виде масла.
(б) 3-(5,6,7,8-Тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенилпропиоловая кислота.
В трехгорлую колбу в потоке азота вводят 900 мг (2 ммоля) 2'-2'-дибром-3-(5,6,7,8тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил) фенилэтилена и 40 мл ТГФ. При -50°С прикапывают
2,2 мл (5,2 ммолей) раствора н-бутиллития (2,5М раствора в гексане) и повышают темпера туру до комнатной. При 0°С вводят СО2 в течение 20 мин и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Реакционную среду выливают в насыщенный раствор хлорида аммония, подкисляют до рН 1 хлористоводородной кислотой, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу декантируют, сушат на сульфате магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке из двуокиси кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола (95-5). После выпаривания растворителей получают 80 мг (12%) 3-(5,6,7,8тетрагидро -5,5,8,8-тетраметил-2 нафтил)фенилпропиоловой кислоты с температурой плавления 164-165°С.
Пример 16. 2-Метокси-5-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловая кислота.
(а) 2-Гидрокси-5-(3,5,5,8,8-пентаметил5,6,7,8 -тетрагидро -2 -нафтил) бензальдегид.
Аналогично примеру 9(б) путем реакции 15 г (61 ммоля) 3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтилбороновой кислоты с 8,16 г (41 ммоля) 5-бром-2-гидроксиальдегида получают 11,7 г (89%) 2-гидрокси-5-(3,5,5,8,8пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бензальдегида с температурой плавления 138-139°С.
(б) 2-Метокси-5-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил)бензальдегид.
Аналогично примеру 1 0(б) путем реакции 2 г (6,2 ммолей) 2-гидрокси-5-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бензальдегида с 425 мкл (6,8 ммолей) иодометана получают 1,68 г (88%) целевого продукта.
(в) 2-Метокси-5-(3,5,5,8,8-пентаметил-
5.6.7.8- тетрагидро-2-нафтил)фенилэтилакрилат.
Аналогично примеру 1(г) путем реакции 1,65 г (5 ммолей) 2-метокси-5-(3,5,5,8,8пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бензальдегида с 1,68 г (7,5 ммолей) триэтилфосфонацетата получают 1,7 г (83%) целевого этилового эфира в виде масла.
(г) 2-Метокси-5-(3,5,5,8,8-пентаметил-
5.6.7.8- тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловая кислота.
Аналогично примеру 1(д), исходя из 1,6 г (3,9 ммоля) полученного выше этилового эфира получают 1,4г (93%) 2-метокси-5-(3,5,5,8,8пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловой кислоты с температурой плавления 181-182°С.
Пример 17. 2-Пропилокси-5-(3,5,5,8,8пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловая кислота.
(а) 2-Пропилокси-5-(3,5,5,8,8-пентаметил-
5.6.7.8- тетрагидро-2-нафтил)бензальдегид.
Аналогично примеру 1 0(б) путем реакции 2 г (6,2 ммолей) 2-гидрокси-5-(3,5,5,8,8пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) бензальдегида (полученного по примеру 16(а)) с 670 мкл (6,8 ммолей) 1-иодопропана получают 2,2 г (88%) целевого продукта в виде прозрачного масла.
(б) 2-Пропилокси-5-(3,5,5,8,8-пентаметил-
5.6.7.8- тетрагидро-2-нафтил)фенилэтилакрилат.
Аналогично примеру 1 (г) путем реакции 2,18 г (6 ммолей) 2-пропилокси-5-(3,5,5,8,8пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) бензальдегида с 2,03 г (9 ммолей) триэтилфосфонацетата получают 2,13 г (82%) целевого этилового эфира в виде желтого масла.
(в) 2-Пропилокси-5- (3,5,5,8,8-пентаметил-
5.6.7.8- тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловая кислота.
Аналогично примеру 1(д), исходя из 2,1 г (4,8 ммоля) полученного выше этилового эфира получают 1,68 г (86%) 2-пропилокси-5-(3,5,
5.8.8- пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) фенилакриловой кислоты с температурой плавления 125-126°С.
Пример 18. 2-Гептилокси-5-(3,5,5,8,8пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловая кислота.
(а) 2-Гептилокси-5-(3,5,5,8,8-пентаметил-
5.6.7.8- тетрагидро-2-нафтил)бензальдегид.
Аналогично примеру 1 0(б) путем реакции г (9,3 ммолей) 2-гидрокси-5-(3,5,5,8,8- пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бензальдегида (полученного по примеру 16(а)) с 1,1 мл (6,8 ммолей) 1-бромгептана получают 1,88 г (72%) целевого продукта в виде желтого масла.
(б) 2-Гептилокси-5-(3,5,5,8,8-пентаметил-
5.6.7.8- тетрагидро-2-нафтил)фенилэтилакрилат.
Аналогично примеру 1 (г) путем реакции 1,78 г (4,2 ммолей) 2-гептилокси-5-(3,5,5,8,8пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бензальдегида с 1,44 г (6,3 ммоля) триэтилфосфонацетата получают 1,89 г (90%) целевого этилового эфира в виде желтого масла.
(в) 2-Гептилокси-5-(3,5,5,8,8-пентаметил-
5.6.7.8- тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловая кислота.
Аналогично примеру 1(д), исходя из 1,89 г (3,9 ммоля) полученного выше этилового эфира получают 1,2 г (67%) 2-гептилокси-5-(3,5,5,8,8пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловой кислоты с температурой плавления 137-138°С.
Пример 19. 2-Метоксиметокси-5-(3,5,5,8,8пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловая кислота.
(а) 2-Метоксиметокси-5-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бензальдегид.
Аналогично примеру 1 0(б) путем реакции г (9,3 ммолей) 2-гидрокси-5-(3,5,5,8,8- пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бензальдегида (полученного по примеру 16(а)) с 777 мкл (10,2 ммоля) метоксиметилхлорида получают 3,5 г (100%) целевого продукта в виде масла.
(б) 2-Метоксиметокси-5-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилэтилакрилат.
Аналогично примеру 1 (г) путем реакции
3,4 г (9,3 ммолей) 2-метоксиметокси-5-(3,5,5,
8.8- пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро -2 -нафтил) бензальдегида с 4,16 г (18,6 ммолей) триэтилфосфонацетата получают 3,5 г (86%) целевого этилового эфира с температурой плавления 100101°С.
(в) 2-Метоксиметокси-5-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловая кислота.
Аналогично примеру 1(д), исходя из 1,5г (3,5 ммоля) полученного выше этилового эфира получают 1,2 г (86%) 2-метоксиметокси-5(3,5,5,8,8 -пентаметил-5, 6,7,8-тетрагидро -2 нафтил)фенилакриловой кислоты с температурой плавления 191-192°С.
Пример 20. 2-Гидрокси-5-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловая кислота.
(а) 2-Гидрокси-5-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,
7.8- тетрагидро-2-нафтил)фенилметилакрилат.
В колбу вводят 1,9 г (4,35 ммоля) 2метоксиметокси-5-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловой кислоты, 20 мл метанола и 30 мл ТГФ. Добавляют 2,8 мл концентрированной серной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную среду выливают в воду, экстрагируют этиловым эфиром, декантируют органическую фазу, промывают водой, сушат на сульфате магния, выпаривают. Получают 1,63 г (95%) 2-гидрокси-5-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,
7.8- тетрагидро-2-нафтил)фенилметилакрилата.
(б) 2-Гидрокси-5-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,
7.8- тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловая кислота.
Аналогично примеру 1(д), исходя из 1,63 г (4,25 ммоля) полученного выше этилового эфира получают 1,3 г (85%) 2-гидрокси-5-(3,5,5,8,8пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловой кислоты с температурой плавления 204-205°С.
Пример 21. 3-(3-Метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенилакриловая кислота.
(а) 3-Бром-2-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-
5.5.8.8- тетраметилнафталин.
В трехгорлую колбу в потоке азота вводят 7 г (24,7 ммоля) 3-бром-2-гидрокси-5,6,7,8тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафталина и 40 мл ДМФ. Небольшими порциями добавляют 890 мг (29,6 ммолей) гидрида натрия (80%-ая эмульсия в масле) и перемешивают до прекращения газовыделения. Затем добавляют 1,7 мл (27 ммолей) иодометана и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Реакционную среду выливают в воду, экстрагируют этиловым эфиром, органическую фазу декантируют, сушат на сульфате магния, выпаривают. Получают 7,3 г (99%) целевого продукта в виде медленно кристаллизующегося масла. Температура плавления 77-78°С.
(б) 2-Метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8тетраметил-нафтанилбороновая кислота.
Аналогично примеру 3(а), исходя из 6,7 г (22,5 ммолей) 3-бром-2-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафталина получают 4,54 г (77%) целевой бороновой кислоты с температурой плавления 151-152°С.
(в) 3-(3-Метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8тетраметил-2-нафтил)фенилакриловая кислота.
Аналогично примеру 9(6) путем реакции 2,62 г (10 ммолей) 2-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-
5.5.8.8- тетраметил-нафтилбороновой кислоты с 1,51 г (6,7 ммолей) 3-бромфенилакриловой кислоты получают 1,1 г (45%) 3-(3-метокси-
5.6.7.8- тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил) фенилакриловой кислоты с температурой плавления 187-188°С.
Пример 22. 3-(3-Пропилокси-5,6,7,8тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенилакриловая кислота.
(а) 3-Бром-2-пропилокси-5,6,7,8-тетрагидро-
5.5.8.8- тетраметилнафталин.
Аналогично примеру 21(а) путем реакции 7 г (24,7 ммолей) 3-бром-2-гидрокси-5,6,7,8тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафталина с 2,45 мл (27 ммолей) 1-бромпропана получают 8,1 г (100%) 3-бром-2-пропилокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафталина в виде оранжевого масла.
(б) 2-Пропилокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8тетраметилнафтанилбороновая кислота.
Аналогично примеру 3(а) путем реакции 8 г (24,6 ммолей) 3-бром-2-пропилокси-5,6,7,8тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафталина получают 5,7 г (80%) целевой бороновой кислоты с температурой плавления 138- 139°С.
(в) 3-(3-пропилокси-5,6,7,8-тетрагидро-
5.5.8.8- тетраметил-2-нафтил)фенилакриловая кислота.
Аналогично примеру 9(б) путем реакции 5 г (17,2 ммолей) 2-пропилокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафтилбороновой кислоты с 2,6 г (11,5 ммолей) 3-бромфенилакриловой кислоты получают 1,66 г (35%) 3-(3пропилокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенилакриловой кислоты с температурой плавления 172-173°С.
Пример 23. 3-(3-Гептилокси-5,6,7,8-тетрагидро-
5.5.8.8- тетраметил-2-нафтил)фенилакриловая кислота.
(а) 3-Бром-2-гептилокси-5,6,7,8-тетрагидро-
5.5.8.8- тетраметилнафталин.
Аналогично примеру 21(а) путем реакции 7 г (24,7 ммолей) 3-бром-2-гидрокси-5,6,7,8тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафталина с 4,24 мл (27 ммолей) 1 -бромгептана получают 10 г (100%) 3-бром-2-гептилокси-5,6,7,8-тетрагидро-
5.5.8.8- тетраметилнафталина в виде коричневого масла.
(б) 2-Гептилокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8тетраметилнафтилбороновая кислота.
Аналогично примеру 3(а) , исходя из 10 г (26,2 ммолей) 3-бром-2-гептилокси-5,6,7,8 тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафталина получают 6,1 г (67%) целевой бороновой кислоты с температурой плавления 102-103°С.
(в) 3-(3-Гептилокси-5,6,7,8-тетрагидро-
5.5.8.8- тетраметил-2 -нафтил) фенилакриловая кислота.
Аналогично примеру 9(б) путем реакции 5 г (14,4 ммолей) 2-гептилокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафтилбороновой кислоты с 2,52 г (11,1 ммолей) 3-бромфенилакриловой кислоты получают 2,7 г (54%) 3-(3-гептилокси-
5.6.7.8- тетрагидро -5,5,8,8-тетраметил-2 -нафтил) фенилакриловой кислоты с температурой плавления 112-113°С.
Пример 24. 3-(3-Метоксиметокси-5,6,7,8тетрагидро -5,5,8,8-тетраметил-2 -нафтил) фенилакриловая кислота.
(а) 3-Бром-2-метоксиметокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8, 8-тетраметилнафталин.
Аналогично примеру 21(а) путем реакции 7г (24,7 ммолей) 3-бром-2-гидрокси-5,6,7,8тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафталина с 2,05 мл (27 ммолей) метоксиметилхлорида получают 8,1 г (100%) 3-бром-2-метоксиметокси-5,6,7,8тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафталина в виде светло-коричневого масла.
(б) 2 -Метоксиметокси-5,6,7,8-тетрагидро -
5.5.8.8- тетраметилнафтилбороновая кислота.
Аналогично примеру 3(а) путем реакции 8 г (24,4 ммолей) 3-бром-2-метоксиметокси-
5.6.7.8- тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафталина получают 5,5 г (77%) целевой бороновой кислоты с температурой плавления 133-134°С.
(в) 3-(3-Метоксиметокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенилакриловая кислота.
Аналогично примеру 9(6) путем реакции
5,3 г (18,1 ммолей) 2-метоксиметокси-5,6,7,8тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафтилбороновой кислоты с 3,16 г (14 ммолей) 3-бромфенилакриловой кислоты получают 4,39 г (80%) 3-(3метоксиметокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8тетраметил-2-нафтил)фенил-акриловой кислоты с температурой плавления 156-157°С.
Пример 25. 3-(3-Гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенилакриловая кислота.
(а) 3-(3-Гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8тетраметил-2-нафтил)фенилметилакрилат.
В колбу вводят 2г (5 ммолей) 3-(3метоксиметокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8тетраметил-2-нафтил)фенилакриловой кислоты, 10 мл метанола и 10 мл ТГФ. Добавляют 2,8 мл концентрированной серной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. Реакционную среду выливают в воду, экстрагируют этиловым эфиром, органическую фазу декантируют, промывают водой, сушат на сульфате магния, выпаривают. Получают 1,80 г (98%) целевого метилового эфира с температурой плавления 182-183°С.
(б) 3-(3-Гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,
8,8-тетраметил-2-нафтил)фенилакриловая кислота.
Аналогично примеру 1(д), исходя из 1,5 г (4,1 ммоля) выше полученного метилового эфира получают 1,3 г (90%) 3-(3-гидрокси-5,6,7,8тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенилакриловой кислоты с температурой плавления 244-245°С.
Пример 26. 3-(4,4,7-Триметилтиохроман-6ил)фенилакриловая кислота.
(а) 1-Метил-3-(3-метилбут-2-енил)сульфанилбензол.
В трехгорлую колбу вводят 5 г (40 ммолей) 3-метилтиофенола, 5,6 г (40 ммолей) карбоната калия и 50 мл ДМФ. Добавляют 7,2 г (48 ммолей) 3-метил-2-бутен-бромида и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную среду выливают в воду, экстрагируют этиловым эфиром, органическую фазу декантируют, сушат на сульфате магния, выпаривают. Получают 7,8 г (100%) целевого продукта в виде желтого масла.
(б) 4,4,7-Триметилтиохроман.
В колбу вводят 7 г (36,4 ммолей) 1-метил3-(3-метил-бут-2-енил)сульфанилбензола, 50 мл толуола и добавляют 10,4 г (54,6 ммолей) паратолуолсульфоновой кислоты. Нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную среду выпаривают досуха, извлекают водой и этиловым эфиром, органическую фазу декантируют, сушат на сульфате магния, выпаривают. Получают 6,8 г (197%) тиохромана в виде коричневого масла.
(в) 6-Бром-4,4,7-триметилтиохроман.
В трехгорлую колбу вводят 6,2 г (32,2 ммолей) 4,4,7-триметилтиохромана, 40 мл дихлорметана и 90 мг железного порошка. Добавляют 1,65 мл (32,2 ммоля) брома и перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционную среду выливают в раствор бикарбоната натрия, экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу декантируют, сушат на сульфате магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке из двуокиси кремния, элюируя гептаном. Получают 5,9 г (67%) бромсодержащего производного в виде светло-желтого масла.
(г) 4,4,7-Триметилтиохроманбороновая кислота.
Аналогично примеру 3(а), исходя из 5,88 г (21,4 ммолей) 6-бром-4,4,7-триметилтиохромана получают 3,88 г (76%) целевой бороновой кислоты с температурой плавления 252-253°С.
(д) 3-(4,4,7-Триметилтиохроман-6-ил)фенилакриловая кислота.
Аналогично примеру 9(б) путем реакции
1,5 г (6,3 ммолей) 4,4,7-триметилтиохроманбороновой кислоты с 1,2 г (5,3 ммолей) 3бромфенилакриловой кислоты получают 1,1 г (99%) 3-(4,4,7-триметилтиохроман-6-ил) фени лакриловой кислоты с температурой плавления 102-103°С.
Пример 27. Ы-Этил-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8 -тетрагидро-2 -нафтил) фенилакриламид.
(а) 3-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро -2 -нафтил) фенилакрилоилхлорид.
В колбу вводят 3,5 г (10 ммолей) 3(3,5,5,8,8 -пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро -2 нафтил)фенилакриловой кислоты, 50 мл дихлорметана и добавляют 2 мл (10 ммолей) дициклогексиламина. Перемешивают при комнатной температуре 10 мин, затем вводят 729 мкл (10 ммолей) тионилхлорида и перемешивают 15 мин. Реакционную смесь выпаривают досуха, извлекают этиловым эфиром, отфильтровывают соль дициклогексиламина, выпаривают фильтрат. Получают 3,7 г (100%) хлорида неочищенной кислоты, который используется для дальнейшего синтеза.
(б) N -этил-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил)фенилакриламид.
В колбу вводят 20 мл ТГФ и добавляют 2,8 мл (35 ммолей) раствора этиламина (70%). Прикапывают раствор 1,2 г (3,2 ммоля) 3-(3,5,5,8,8пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилакрилоилхлорида в 40 мл ТГФ и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Реакционную смесь подкисляют хлористоводородной кислотой, экстрагируют этиловым эфиром, органическую фазу декантируют, сушат на сульфате магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке из двуокиси кремния, элюируя дихлорметаном. После выпаривания растворителей получают 817 мл (68%) N -этил-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-
5.6.7.8- тетрагидро-2-нафтил)фенилакриламида с температурой плавления 158-159°С.
Пример 28. №(4-гидроксифенил)-3-(3,5,5,
8.8- пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилакриламид.
Аналогично примеру 27(а) путем реакции
1.2 г (3,2 ммолей) 3-(3,5,5,8,8-пентаметил-
5.6.7.8- тетрагидро-2-нафтил)фенилакрилоилхло- рида с 349 мл (3,2 ммоля) 4-гидроксиани-лина получают 810 мг (57%) №(4-гидроксифенил)-3(3,5,5, 8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2нафтил)фенилакриламида с температурой плавления 240-241 °С.
Пример 29. Морфолид 3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловой кислоты.
Аналогично примеру 27(а) путем реакции
1.3 г (3,4 ммоля) 3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил) фенилакрилоилхлорида с 620 мкл (7,12 ммоля) морфолина получают 1,25 г (88%) морфолида 3-(3,5,5,8,8-пентаметил-
5.6.7.8- тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловой кислоты с температурой плавления 158-159°С.
Пример 30. 3-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил) фенилэтилакрилат.
Аналогично примеру 1(г) путем реакции 5 г (16,3 ммолей) 3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил)бензальдегида с 4,79 г (21,2 ммоль) триэтилфосфонацетата получают 5 г (81%) 3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилэтилакрилата с температурой плавления 70-72°С.
Пример 31. 3-[3-(3,5,5,8,8-Пентаметил-
5.6.7.8- тетрагидро -2 -нафтил) фенил] бут-2-еновая кислота.
(а) 3-(3,5,5,8,8 -Пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)ацетофенон.
Аналогично примеру 9(б) путем реакции 5 г (20,3 ммолей) 3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтилбороновой кислоты с 2,7 г (13,5 ммолей) 3-бромацетофенона получают 4,3 (90%) целевого продукта с температурой плавления 89-90°С.
(б) 3-[3-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил)фенил]бут-2-еноат этила.
Аналогично примеру 1 (г) путем реакции 3,7 г (11,5 ммолей) 3-(3,5,5,8,8-пентаметил-
5.6.7.8- тетрагидро-2-нафтил) ацетофенона с 3,9 г (17,3 ммоля) триэтилфосфонацетата получают 2,67 г (60%) целевого этилового эфира в виде желтого масла.
(в) 3-[3-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил)фенил]бут-2-еновая кислота.
Аналогично примеру 1(д), исходя из 2,5 г (6,4 ммолей) выше полученного этилового эфира получают 1,63 г (70%) 3-[3-(3,5,5,8,8пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) фенил]бут-2-еновой кислоты с температурой плавления 166-167°С.
Пример 32.
В этом примере проиллюстрированы различные конкретные композиции на основу соединений согласно изобретению.
А - Для орального введения (а) Таблетка 0,2 г
Соединение примера 1 0,001г
Крахмал 0,114г
Дикальциевый фосфат 0,020г
Двуокись кремния 0,020г
Лактоза 0,030г
Тальк 0,010г
Стеарат магния 0,005г (б) Суспензия для питья в ампулах объемом 5 мл
Соединение примера 3
Глицерин
70%-ный Сорбитол
Сахаринат натрия
Парагидроксиметилбензоат Ароматическое вещество
Очищенная вода
0,001 г
0,500 г
0,500 г
0,010 г
0,040 г (Достаточное количество)
До 5 мл
(в) таблетка 0,8 г Стеарат РЕС50 2,500 г
Соединение примера 5 0,500 г Масло сального дерева 9,200 г
Крахмал предварительно желати- 0,100 г Пропиленгликоль 2,000 г
нированный Парагидроксиметилбензоат 0,075 г
Микрокристаллическая целлюлоза 0,115 г Парагидроксипропилбензоат 0,075 г
Лактоза 0,075 г Стерильная деминерализованная До 100 г
Стеарат магния 0,010 г вода
(г) Суспензия для питья в ампулах объемом 10 мл
Соединение примера 2 0,05 г
Глицерин 1,000 г
70%-ый Сорбитол 1,000 г
Сахаринат натрия 0,010 г
Парагидроксиметилбензоат 0,080 г
Ароматическое вещество (Достаточное количество)
Очищенная вода До 10 мл
Б - Для наружного применения
(а) Мазь
Соединение примера 21 0,20 г
Изопропилмиристат 81,700 г
Жидкое вазелиновое масло 9,100 г
Двуокись кремния (АегоШ 200
выпускаемый фирмой ΌΕΟϋδδΑ) 9,180 г
(б) Мазь
Соединение примера 9 0,300 г
Вазелин белый собех 1,00 г
(в) Неионный крем вода-в-масле Соединение примера 7 0,100 г
Смесь эмульсионных ланолиновых спиртов ланолина, восков и масел (Ецгосегте агйубге, выпускаемый фирмой ΒΌΡ) 39,900 г
Парагидроксиметилбензоат 0,075 г
Парагидроксипропилбензоат 0,075 г
Стерильная деминерализованная До 100 г вода (г) Лосьон
Соединение примера 30 0,100 г
Полиэтиленгликоль ( РЕС 400) 69,900 г
95% Этанол 30,000 г (д) Гидрофобная мазь Соединение примера 25 0,300 г
Изопропилмиристат 36,400 г
Силиконовое масло (ВйобогЩ 47ν300 выпускаемое фирмой
ΒΗΘΝΕ-ΡϋυΡΕΝΡ) 36,400г
Пчелиный воск 13,600г
Силиконовое масло (АЫ1100 г
300,000с81выпускаемое фирмой
СОБОЗСНМЭТ) (е) Неионный крем масло-в-воде Соединение примера 14 0,500г
Цетиловый спирт 4,000г
Моностеарат глицерина 2,500г

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Биароматические соединения пропинила общей формулы (I) где
    В! является (I) радикалом -СН3; (II) радикалом -СН2-О-В5; (III) радикалом -СО-В6, где
    В5 и В6 имеют значения, приведенные ниже,
    Аг является радикалом, выбираемым из радикалов формул (а)-(е):
    5 (й)
    Ό ° (с) ~~О N (е) К5 где и В7 имеют значения, приведенные ниже,
    Х является радикалом формулы где
    В8 и В9 имеют значения, приведенные ниже,
    В2 и Р3. одинаковые или различные, являются (I) атомом водорода; (II) алкилом, имеющим, по крайней мере, 3 атома углерода, из которых связанный с фенильным радикалом углерод, по крайней мере, замещен двумя атомами углерода; (III) радикалом -ОВ5; (IV) радикалом -8В5, где имеет значение, приведенное ниже, при этом В2 и В3 вместе могут образовывать с прилегающим ароматическим циклом цикл с 5 или 6 звеньями, который может быть замещен метильными группами и/или может быть прерван атомом кислорода или серы, при этом В2 и В3 не могут одновременно иметь вышеуказанные значения (I), (III) и (IV),
    В4 и В7, одинаковые или различные, являются атомом водорода, атомом галогена, линейным или разветвленным алкилом, имеющим 120 атомов углерода, радикалом - ОВ5,
    В5 является водородом, низшим алкилом или радикалом -СОВю, где
    В10 имеет значения, определенные ниже,
    Кб является: (а) водородом; (б) низшим алкилом; (в) радикалом формулы
    Л'
    N \ К' где
    К' и К имеют значения, определенные ниже; (г) радикалом -ОКП, где Кп имеет значения, определенные ниже,
    К8 и К9, одинаковые или различные, являются водородом или низшим алкилом,
    К10 является низшим алкилом,
    К11 является водородом, линейным или разветвленным алкилом, имеющим 1-20 атомов углерода, алкенилом моно- или полигидроксиалкилом, арилом или аралкилом, которые могут быть замещены, или остатком сахара, или остатком аминокислоты, или пептида,
    К' и К, одинаковые или различные, являются водородом, низшим алкилом, моно- или полигидроксиалкилом, арилом, который может быть замещен, или остатком аминокислоты, или сахара, или вместе образуют гетероцикл, а также их соли и оптические и геометрические изомеры.
  2. 2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они находятся в виде солей щелочного или щелочно-земельного металла, или цинка, или органического амина.
  3. 3. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что отдельно или в смеси они составляют группу соединений
    -5-(3-трет-бутил-4-метоксифенил)-2-тиофенакриловая кислота,
    -5-(3-трет-бутил-4-метоксифенил)-2-тиофенпропиоловая кислота,
    -2-(3-трет-бутил-4-метоксифенил)-4-тиофенакриловая кислота,
    -4-(3-трет-бутил-4-метоксифенил)-2-тиофенакриловая кислота,
    -5-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-2-тиофенакриловая кислота,
    -4-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-2-тиофенакриловая кислота,
    -4-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил2-нафтил)-2-тиофенакриловая кислота,
    -5-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-2-тиофенпропиоловая кислота,
    -3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилпропиоловая кислота, №метил-4-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8тетраметил-2-нафтил)-2-пирролакриловая кислота,
    -3-(5,6,7,8-тетрагидро -5,5,8,8-тетраметил2-нафтил)фенилакриловая кислота,
    N-метил-4-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил)-2-пирролакриловая кислота,
    -4-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-2-пирролакриловая кислота,
    -3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловая кислота,
    -3-(5,6,7,8-тетрагидро -5,5,8,8-тетраметил2-нафтил)фенилпропиоловая кислота,
    -2-метокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловая кислота,
    -2-пропилокси-3 -(3,5,5,8,8-пентаметил-
    5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловая кислота,
    -2-гептилокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-
    5.6.7.8- тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловая кислота,
    -2-метоксиметокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловая кислота,
    2- гидрокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловая кислота,
    -3-(3-метокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8тетраметил-2-нафтил)фенилакриловая кислота,
    -3-(3-пропилокси-5,6,7,8-тетрагидро-
    5.5.8.8- тетраметил-2-нафтил)фенилакриловая кислота,
    -3-(3-гептилокси-5,6,7,8-тетрагидро-
    5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенилакриловая кислота,
    -3-(3-метоксиметокси-5,6,7,8-тетрагидро-
    5.5.8.8- тетраметил-2-нафтил)фенилакриловая кислота,
    -3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8тетраметил-2-нафтил)фенилакриловая кислота,
    -3-(4,4,7-триметилтио хроман-6ил)фенилакриловая кислота,
    -этил-3 -(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил) фенилакриламид,
    -№4(гидроксифенил)-3-(3,5,5,8,8пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро -2 -нафтил) фенилакриламид,
    -морфолид 3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловой кислоты,
    -3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил)фенилэтилакрилат,
    -3-[3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) фенил] бут-2-еновая кислота,
    -4-метоксиметокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро -2 -нафтил) фенилакриловая кислота,
    -4-гидрокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,
    7.8- тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловая кислота,
    -4-метокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловая кислота,
    -4-пропилокси-3 -(3,5,5,8,8-пентаметил-
    5.6.7.8- тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловая кислота,
    -4-гептилокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-
    5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилакриловая кислота,
    -3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенилакролеин,
    3- [3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] проп-2-ен-1 -ол,
    -цис-3-[3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро -2 -нафтил) фенил] бут-2 -еновая кислота,
    -цис-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) фенилакриловая кислота,
    -5-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-3 -пиридинакриловая кислота,
    -3-(3-бутил-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил) фенилакриловая кислота,
    -6-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро -2 -нафтил) -2 -пиридинакриловая кислота.
  4. 4. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что для них выполняются, по крайней мере, одно и, предпочтительно, все следующие условия:
    В1 является радикалом -СО-К6,
    Аг является радикалами формулы (а) или (ά),
    Х является радикалом
    К2 и К.3 вместе образуют с прилегающим ароматическим циклом цикл с 5 или 6 звеньями, который может быть замещен метильными группами и/или может быть прерван атомом кислорода или серы.
  5. 5. Применение соединений формулы (I) в качестве лекарственного средства.
  6. 6. Применение по п. 5 в качестве лекарственного средства для лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации, обусловленной дифференциацией и пролиферацией, в частности для лечения акне обыкновенного, юношеского, полиморфного, розового, кистозного, шаровидного, старческого, а также вторичных акне, например, вызванных солнечным, медикаментозным воздействием, или имеющих профессиональный характер, для лечения других типов нарушений кератинизации, в частности ихтиозы, ихтиозоподобные состояния, болезнь Дарье, ладонно-подошвенные кератодермии, лейкоплакии и лейкоплакиеподобные состояния, кожный лишай или лишай слизистой (полости рта); для лечения других дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации с воспалительной и/или иммунно-аллергической компонентой и, в частности, любых форм псориаза кожи, слизистой или ногтей и псориатического артрита или кожной атопии, такой как экзема, или респиратурной атопии, а также гипертрофию десен; соединения могут быть также использованы для лечения некоторых воспалительных процессов, не связанных с нарушением кератинизации; для лечения дермических или эпидермических пролифераций, как доброкачественных, так и злокачественных, вирусного или невирусного происхождения, например обыкновенные бородавки, плоские бородавки и бородавчатые эпидермодисплазии, оральный или багровый папиломатоз, и пролиферации, которые могут быть вызваны ультрафиолетовыми лучами, в частности, базоцеллюлярные и спиноцеллюлярные эпитилиомы; для лечения других дерматологических расстройств, таких как пузырчатый дерматоз и коллагеноз;
    для лечения некоторых офтальмологических заболеваний, в частности корнеопатий; для восстановления или борьбы со старением кожи, как возрастным, так и в результате воздействия света, а также для уменьшения пигментации и белковых кератозов или любых патологий, связанных с возрастным или белковым старением; для профилактики или лечения признаков эпидермической и/или дермической атрофии, вызванной наружными или системными кортикостероидами, или других форм кожной атрофии; для профилактики или лечения нарушений процесса рубцевания или для заживления рубцов, для лечения нарушений функции сальных желез, например гиперсеборея акне или простая себорея; при лечении и профилактики раковых или предраковых состояний; при лечении некоторых воспалительных процессов, таких как артрит; при лечении любых вирусных общих или кожных заболеваний, например синдром Капоши; при профилактике или лечении облысения; при лечении дерматологических или общих заболеваний с иммунологической компонентой; при лечении заболеваний сердечнососудистой системы, таких как артериосклероз или гипертония, а также инсулинонезависимый диабет, при лечении кожных заболеваний, вызванных ультрафиолетовым облучением.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит в фармацевтически приемлемом носителе, по крайней мере, одно соединение по одному из пп.1-4.
  8. 8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что концентрация соединения(ий) по одному из пп.1-4 составляет от 0,001 до 5 мас.% от общей массы композиции.
  9. 9. Косметическая композиция, отличающаяся тем, что содержит в косметически приемлемом носителе, по крайней мере, одно соединение по одному из пп. 1-4.
  10. 10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что концентрация соединения(ий) по одному из пп.1-4 составляет от 0,001 до 3 мас.% по отношению к общей массе композиции.
  11. 11. Применение косметической композиции по одному из пп.9 или 10 для гигиены тела или волос.
EA199700380A 1996-03-14 1997-03-05 Бициклические ароматические соединения, фармацевтическая и косметическая композиции на их основе и применение косметической композиции EA001216B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9603235A FR2746101B1 (fr) 1996-03-14 1996-03-14 Composes bicycliques-aromatiques
PCT/FR1997/000391 WO1997033881A1 (fr) 1996-03-14 1997-03-05 Composés bicycliques-aromatiques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199700380A1 EA199700380A1 (ru) 1998-08-27
EA001216B1 true EA001216B1 (ru) 2000-12-25

Family

ID=9490195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199700380A EA001216B1 (ru) 1996-03-14 1997-03-05 Бициклические ароматические соединения, фармацевтическая и косметическая композиции на их основе и применение косметической композиции

Country Status (21)

Country Link
US (5) US6147255A (ru)
EP (1) EP0832081B1 (ru)
JP (1) JP2991502B2 (ru)
KR (2) KR100255418B1 (ru)
CN (2) CN100345827C (ru)
AT (1) ATE231852T1 (ru)
BR (1) BR9702200A (ru)
CA (1) CA2218766C (ru)
DE (1) DE69718734T2 (ru)
DK (1) DK0832081T3 (ru)
EA (1) EA001216B1 (ru)
ES (1) ES2192668T3 (ru)
FR (1) FR2746101B1 (ru)
HU (1) HUP9901452A3 (ru)
IL (1) IL122196A0 (ru)
MX (1) MX9708800A (ru)
NO (1) NO975192L (ru)
NZ (1) NZ329199A (ru)
PL (1) PL187407B1 (ru)
PT (1) PT832081E (ru)
WO (1) WO1997033881A1 (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7115728B1 (en) 1995-01-30 2006-10-03 Ligand Pharmaceutical Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor γ
PT859608E (pt) * 1995-09-18 2004-06-30 Ligand Pharm Inc Tratamento de niddm com agonistas de rxr
FR2746101B1 (fr) * 1996-03-14 1998-04-30 Composes bicycliques-aromatiques
FR2776657B1 (fr) * 1998-03-31 2000-05-26 Cird Galderma Composes bicycliques-aromatiques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetologie
CN1247192C (zh) * 1998-05-06 2006-03-29 盖尔德马研究及发展公司 鉴别促进黑色素生成的化合物的检定法及有关化合物
US20030113281A1 (en) * 1998-05-06 2003-06-19 Galderma Research & Development, S.N.C. Assay for identification of compounds that promote melanin production and retinoid-like compounds identified by said assay
FR2801307B1 (fr) * 1999-11-24 2002-12-06 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
JP2007297283A (ja) * 2004-07-28 2007-11-15 Santen Pharmaceut Co Ltd 新規桂皮酸関連化合物
WO2008025965A2 (en) * 2006-08-29 2008-03-06 Reinnervate Limited Retinoid compounds and their use
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
JP2013014534A (ja) * 2011-07-04 2013-01-24 Daicel Corp ベンゾイルギ酸化合物、及びその製造方法
EP2910549A1 (en) 2011-09-15 2015-08-26 Arizona Board of Regents, a Body Corporate of the State of Arizona acting for and on behalf of Arizona State University 1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethylnaphthalene derivatives useful as rxr modulators for treating alzheimer's disease and cancer
SI23949A (sl) 2011-12-19 2013-06-28 Silverstone Pharma Nove kristalne soli zofenoprila, postopek za njihovo dobivanje in njihova uporaba v terapiji
EA201591795A1 (ru) * 2013-03-14 2015-12-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Бицикло[2.2.1]-кислоты в качестве модуляторов рецептора gpr120
US10328040B2 (en) 2014-01-17 2019-06-25 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Therapeutic methods
US9908856B2 (en) 2014-02-26 2018-03-06 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Therapeutic compounds
US10231947B2 (en) 2017-01-23 2019-03-19 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Isochroman compounds and methods of use thereof
US10238655B2 (en) 2017-01-23 2019-03-26 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Dihydroindene and tetrahydronaphthalene compounds
US10238626B2 (en) 2017-01-23 2019-03-26 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Therapeutic compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5995229A (ja) * 1982-11-24 1984-06-01 Tsumura Juntendo Inc 新規ハイドロオキシビフエニル化合物
FR2601670B1 (fr) * 1986-07-17 1988-10-07 Cird Nouveaux derives bicycliques aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
US4792567A (en) * 1987-06-09 1988-12-20 Fmc Corporation Acaricidal aryl arylthien-2-yl ethenes
US5814651A (en) * 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
FR2719043B1 (fr) * 1994-04-26 1996-05-31 Cird Galderma Nouveaux composés bicycliques-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
JP2848964B2 (ja) * 1994-08-10 1999-01-20 エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー レチノイン酸ｘ受容体リガンド
FR2729664A1 (fr) * 1995-01-20 1996-07-26 Cird Galderma Composes bicycliques-aromatiques a forte activite biologique compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
FR2746101B1 (fr) * 1996-03-14 1998-04-30 Composes bicycliques-aromatiques
WO1999032468A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Anilide derivative, production and use thereof
BR9813691A (pt) * 1997-12-19 2000-10-10 Takeda Chemical Industries Ltd Composição farmacêutica para antagonizar o ccr5, uso do composto ou um sal deste em combinação com um inibidor de protease e/ou um inibidor da transcriptase reversa, e, processo para antagonizar o ccr5.
US5994379A (en) * 1998-02-13 1999-11-30 Merck Frosst Canada, Inc. Bisaryl COX-2 inhibiting compounds, compositions and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
JP2991502B2 (ja) 1999-12-20
FR2746101A1 (fr) 1997-09-19
KR19990014804A (ko) 1999-02-25
PT832081E (pt) 2003-06-30
AU2030597A (en) 1997-10-01
US20030060491A1 (en) 2003-03-27
NZ329199A (en) 1999-06-29
NO975192L (no) 1998-01-14
DE69718734D1 (de) 2003-03-06
HUP9901452A3 (en) 2001-02-28
EP0832081B1 (fr) 2003-01-29
CN100345827C (zh) 2007-10-31
ES2192668T3 (es) 2003-10-16
CN1109031C (zh) 2003-05-21
CN1443756A (zh) 2003-09-24
US6825360B1 (en) 2004-11-30
EA199700380A1 (ru) 1998-08-27
CA2218766A1 (fr) 1997-09-18
FR2746101B1 (fr) 1998-04-30
IL122196A0 (en) 1998-04-05
MX9708800A (es) 1998-02-28
BR9702200A (pt) 1999-07-20
PL323364A1 (en) 1998-03-30
DE69718734T2 (de) 2003-08-21
WO1997033881A1 (fr) 1997-09-18
US20030135053A1 (en) 2003-07-17
PL187407B1 (pl) 2004-07-30
NO975192D0 (no) 1997-11-12
DK0832081T3 (da) 2003-05-26
ATE231852T1 (de) 2003-02-15
EP0832081A1 (fr) 1998-04-01
US6147255A (en) 2000-11-14
US6515021B1 (en) 2003-02-04
KR100263581B1 (ko) 2000-08-01
CA2218766C (fr) 2003-07-15
JPH10509987A (ja) 1998-09-29
KR100255418B1 (ko) 2000-05-01
HUP9901452A2 (hu) 1999-08-30
CN1190394A (zh) 1998-08-12
AU704753B2 (en) 1999-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001216B1 (ru) Бициклические ароматические соединения, фармацевтическая и косметическая композиции на их основе и применение косметической композиции
US6368608B1 (en) Polyaromatic propynyl compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
AU674269B2 (en) Novel polyenic compounds, pharmaceutical and cosmetic compositions containing them and uses
US5786379A (en) Adamantyl-substituted biaromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
JP2753300B2 (ja) 芳香族エステル及びチオエステル
US4876381A (en) Naphthalene derivatives possessing a retinoid-type action, processes for their preparation, and medicinal and cosmetic compositions containing these derivatives
JP2733054B2 (ja) バイアロマティック化合物および該化合物を含有する薬用および化粧用組成物並びにその使用
RU2141471C1 (ru) Бициклические ароматические соединения и содержащие их фармацевтические и косметические композиции
US5910508A (en) Polycyclic polyenic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
US6156750A (en) Bioactive bicyclic aromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
JP2957123B2 (ja) アミド由来のビアロマティック化合物、これを含有する製薬及び化粧品組成物及びその使用
JPH11507960A (ja) 二環式芳香族化合物、これらを含有する組成物及びその使用
EA001060B1 (ru) Диароматические соединения пропинила или диенила, промежуточные соединения, фармацевтические и косметические композиции на основе указанных соединений и применение косметических композиций
BG63501B1 (bg) Биароматни съединения и фармацевтични и козметични състави, които ги съдържат
US6057341A (en) Bi-aromatic dibenzofuran derivatives and their use in human and veterinary medicine and in cosmetics
US5075331A (en) Benzofuran compounds, compositions containing them and processes for using the compositions
MXPA97010466A (en) Esthylene compounds containing an adamantile group, compositions that contain them and their u

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU