JPS5995229A

JPS5995229A - 新規ハイドロオキシビフエニル化合物

Info

Publication number: JPS5995229A
Application number: JP57204482A
Authority: JP
Inventors: Shoei Eda; 江田　昭英; Itsuo Nishioka; 西岡　五夫; Takeshi Nishiyori; 西依　健; Masaharu Yahara; 正治矢原
Original assignee: Tsumura Juntendo Inc
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1982-11-24
Filing date: 1982-11-24
Publication date: 1984-06-01
Also published as: US4650813A; US4537996A; JPH0463054B2; AU567509B2; AU1927483A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、一般式（式中Ｒ１は水素原子または水酸基であり、Ｒ２は水素
原子または水酸基であり、Ｒ３は水酸基、−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ２基または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ０基であり、Ｒ
５は水酸基またはボルニル基である）で示される新規ハ
イドロオキシビフェニル化合物に間上記式（１）で示さ
れる新規ノ・イドロオキシビフェニル化合物は、唐厚朴
を原料とし、これを抽出操作に付することにより分離し
て得られるものである。唐厚朴は、モクレン科（Ｍａｇ
ｎｏｌｉａｃｅａｅ　）のカラホウ（Ｍａｇｎｏｌｉａ
　ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ　）の樹皮を乾燥したもので
、古来よシ鎮痛、鎮痙などを目標にして多くの漢方処方
に配合されている漢方の要薬であるが、唐厚朴の水性エ
キスには、クラーレ様作用が認められ、またエーテルエ
キスには、中枢抑制作用、鎮痛作用及び鎮痙作用が認め
られている。また、唐厚朴に含まれているマグノロール
（ＭａｇｎＯ１ｏ’ｌ　）、ホオノキオール（Ｈｏｎｏ
ｋｉｏｌ　）及びマグノクラリン（Ｍａｇｎｏｃｕｒａ
ｒｉｎθ）に中枢性の筋弛緩作用をもつことが報告され
ているが、最近、唐厚朴抽出物の薬理作用として新しく
抗アレルギー作用が見い出されたことが報告された〔日
本薬理学会誌、８０，３１．（１９８２）］。

本発明者等は、抗アレルギー活性成分の究明を目的とし
て唐厚朴の抽出、分離を行い、新規なハイドロオキシビ
フェニル化合物を取得することに成功した。本発明はこ
の新規化合物に関するものである。本発明に係る新規な
ハイドロオキシビフェニル化合物は次式（１）（式中Ｒ１は水素原子または水酸基であわ、Ｒ２は水素
原子または水酸基であシ、Ｒ６は水酸基、−ｃｎ２−ｃ
Ｈ＝ｅｎ２基または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＲ２基であり、Ｒ
５は水酸基またはボルニル基である）で示される化合物
である。

この新規なハイドロオキシビフェニル化合物は、例えば
唐厚朴を水またはメタノールで室温抽出し、これを濃縮
して得たエキスを水と酢酸エチルで分配処理し、酢酸エ
チル層を濃縮し、次にこの濃縮物をシリカゲルを用いた
クロマトグラフィーに付し、ヘキサン、ベンセン、アセ
トン、酢酸エチルの各種混合比の溶媒で溶出し、この酢
酸エチル溶出部（これをＥｔｏＡｃす２とする）をシリ
カゲル、アルミナ及びセファデックスＬＨ−２０を用い
たカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン・ベンセ
ン、ヘキサン・アセトン、ベンゼン・アセトン、ベンゼ
ン・酢酸エチル等の混合溶剤で展開及び溶出することに
よシ得られる。

本発明に係る化合物は、医薬あるいはその中間体として
、特に抗アレルギー作用剤として有用性を有する物質で
ある。

以下洗、本発明の化合物に関し、その製造例ならびて物
性を実施例として掲げる。

実施例記載の化合物は、いずれも、質量分析、元素分析
、ＩＲスズクトル、ＵＶスベク）／し及びＮＭＲ（ＰＭ
Ｒ）スペクトルによりその構造が決定された。

実施例　１唐厚朴４ゆを粉砕し、この粉砕物を９ｔのメタノールま
たは水で１２〜２４時間、室温で２回抽出し、この抽出
液を合併し、濃縮し、６００？のエキスを得る。このエ
キスを２ｔの水に溶か（−１酢酸エチルで６回分配処理
し、この酢酸エチル層を濃縮し、濃縮物（エキス状）３
０Ｃ１を得ろ。

この濃縮物をシリカゲル５００１を用いたカラムクロマ
トクラフィーに付し、ベンセンに対し、酢酸エチルの混
合割合を順次増加させたベンセン・酢酸エチル混合溶剤
（１；０〜６：１）で展開し、１００＋ｍずつ分取し、
ベンゼン溶出部、ベンゼン・酢酸エチル（５０：１）溶
出部、ベンセン・酢酸エチル（２０：１）溶出部、ベン
セン・酢酸エチル（３：１）溶出部を各自分とする。

ベンゼン溶出部の両分の溶剤を留去し、アルミナ５０ノ
を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン・
ベンゼン（３：ｉ）で溶出スると次式（ＩＩ）で表わされろ化合物（無色油状物）４００嘘が得られた
。

この化合物はボルニルマグノロール（Ｂｏｒｎ、ｙｌｍ
ａｇｎｏｌＱｌ）と命名された。

質量分析値　ｍ／ｅ　４０２　（Ｍ＋）元素分析値（０
２８Ｈ３４０２）計算値（＠ｃ　：　８３．５３　　Ｈ二８．５１ｏニア
、９６実測値（鉤　Ｃ：８３．６２　　Ｈ：８．３１０　“　
　８．０７色、性状　無色油状物質比旋光度　〔α几０−Ｚ６°（Ｃ＝１．６７　、　ＣＨ
Ｃｌ３）Ｕ■スＲクトル（λ’ｇｇ２ＢＨｎｍ　）２９
０（ε＝８ＱＯΩンＮＭＴ：ｌ　（ＰＭＲ）スはクトル（δｉｎ　ＣＤ０７
３　）０．８０（３Ｂ、ｓ）、０．８５（３Ｈ，ｅ）、
０．８７（３Ｈ，日）、０．８０〜２．４５（７Ｈ，ｍ
）、３．３６（４Ｈ，ｍ入４．３８（ｉＨ，ｄｄ、Ｊ＝
２．５Ｈｚ、９Ｈｚ）、４．９（］〜５．２０（４Ｈ，
ｍ）、５．７５〜６−２３　（２Ｈ＋　ｍ　）、６．２
８　（ＯＨ、ｂｒ、Ｃ６，８０〜７．２５（６Ｈ，ｍ）実施例　２実施例１により得られたベンゼン・酢酸エチル（５０：
１）溶出部画分の溶剤を留去し、アルミナ５０２を用い
たカラムクロマトグラフィーに刊し、メタノールで溶出
し、さらにシリカゲル１００ｖを用いたカラムクロマト
グラフィーに付し、ヘキサン・アセトン（１０：１）で
溶出すると、次式（Ｉｆｆ）で表わされる化合物（無色油状物質）　２０　Ｄ　＃Ｉ
ｇが得られた。

この化合物はピＱ　ＩＪチルホオノキオール（Ｐｉｐｅ
ｒｉｔｙｌ−ｈＯｎｏｋｉｏｌ　）と命名された。

質量分析値　ｍ／ｅ　４　Ｄ　２　ＣＭ＋）・　元素分
析値（Ｃ２８Ｈ３４０２）計算値（％ｌ）　　Ｃ：８３．５３　Ｈ：８．５１０ニ
ア、９６実測値（鉤　Ｃ：８３．７５　　Ｈ：８．１４０：８．
１１色、性状　無色油状物質比旋光度　〔α’］Ｄ−９７．０°（Ｃ＝０．６９　、
　ＣＨＣ／：３　）ＴＪＶスペクトル（ｌＲ：ＷＨｎＢ
　）２９０（ε＝７８００）ＮＭＲ（ＰＭＲ）スＲクトル（δｉｎ　ＣＤＣＬ５　）
０．８５Ｃ６）１．ｔｌ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８９　（
５Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝６Ｈ２）、１．７２（３Ｈ。

ｂｒ、ｓ）、１．２０〜２２０　（６Ｈ、ｍ　）、３．
３０　（２Ｈ、ａ　、Ｊ＝６．５Ｈｚ　）、６．４２　
（２Ｈ、ｄ　、Ｊ＝６．５Ｈｚ　）、３．５０（１１（
、ｍ）、４．９２〜５．３０（４Ｈ。

ｍ）、５．４１　（１Ｈ，ｂｒ、　ｅ入５．７８〜６．
２５　（２Ｈ、ｍ入６．８０〜６．９０（３Ｈ，ｍ）、
７：１８〜７．３７（２Ｈ，ｍ）実施例　３実施例１にょシ得られたベンゼン・酢酸エチル（２［］
ｌ）溶出部画分の溶剤を留去し、セフ７テツク、ｃ、　
ｒ、Ｈ−２０５０？を用いたカラムクロマトグラフィー
に付し、ベンセン・−アセトン（２゜：１）で溶出し、
さらにシリカゲル１ｏｏｒを用いたカラムクロマトグラ
フィーに付シ、クロロホルム・アセトン（５０：１）で
溶出する。

クロロホルム・アセトン（５０：１）溶出部のうち薄層
クロマトグラフィーにより単一成分であるとわかった溶
出部から溶剤を留去し、残留物をベンゼンで再結晶する
ことにょシ、融点１３５〜１６６℃の次式（■）で表わされる化合物（淡黄色針状晶）４０ＣＪｒｎ９お
よび融点１５３〜１５７℃の次式（Ｖ）ＯＨＨＯで表わされる化合物（淡黄色針状晶）４００＃１１？が
得られた。

上記式（■）の化合物は、マグナルデヒドＡと命名され
、上記式（Ｖ）の化合物は、マグナルデヒドＢと命名さ
れた。

マグナルデヒド（Ｍａｇｎａｌｄｅｈｙｄｅ　）　Ａ　
：質量分析ａｒ　　ｍ／ｅ　２８　Ｄ　（Ｍ＋）元素分
析値（Ｃｌ８Ｉ（１６ｏ３）計算値（＄ｌ　　ｃ　：　７７、１２　　Ｈ：　ｓ、　
７５０　：　１７．１３実測値（Ｊ　　ｃ　：　７７．１４　　Ｈコ５．８１０
　　：　　１　７０５色、性状　淡黄色針状晶比旋光度　〔α几０±０°（Ｃ’＝１．２０　、ＣＨＣ
ｊ３）ＵＶスペクトル（２ＦＡｇ♀”　ｎｍ　）６７６
（ε＝２６ＤＯＤ）、３３０（ε＝２８［］００）工Ｒ
スはクトル（νｇＨ（ｉｔ３ｃＪｎ−１）ｉ　６７５　
、１６２！５．１６０５　、１５８ＯＮＭＲスペクトル
（δ：Ｌｎ　ａｃｅｔｏｎｅ　−ｄ６　）３．３５（２
Ｈ，ｄ、Ｊ−６，５Ｈｚ）、４．９０〜５．２０　（２
Ｈ、ｍ　）、５．８０〜６．２０（ＩＨ，ｍ）、６．６
５（ｉＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１６Ｈｚ）、６．９０〜
７．６５（６Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１６
Ｈｚ）、９．６１（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝＝８）（Ｚ　）マグナルデヒド（Ｍａｇｎａｌａｅｈｙｄｅ　）　Ｂ　
：質量分析値　ｍ／ｅ　２８０　（Ｍ＋）元素分析値（
Ｃ１５Ｈ１６０３）計算値Ｉ％ｌ　　Ｃニア７．１２　　Ｈ：５．７５０　
：　１７．１３実測値（（ホ）　ｃニアＺ１５　　Ｈ：５．７９０：１
７．０６色、性状　淡黄色針状晶融　　　点　　１５３〜１５７゜比旋光度　〔α９名０±Ω°（ｃ＝ｔｏ　Ｄ　、　ＣＨ
Ｃｌ！５）ＵＶスはクトル（λ１ｉｌａＸ””）３２４（５二３３０００）、２８４（ε＝４００００）
ＩＨスはクトル（ν羅Ｃ１ｒ、　ｃｒｎ−１）１６７５
．１６２５，１６０５．１５８ＯＮＭＲスはクトル（δ
ｉｎ　ａｃｅｔｏｎｅ−４６）３．４４（２Ｈ，ｍ）、
４．９０〜５２３　（２Ｈ、ｍ　）、４．８５〜５．２
４　（Ｉ　Ｈ。

ｍ）、６．６７（ＩＨ，ａｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１６Ｈｚ）
、６．９２（ＩＨ，ａ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０３（ＩＨ
，ａ　、Ｊ−８Ｈｚ　）、７．３３（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝
２．５Ｈｚ　、　８Ｈｚ　）、７．３７（ＩＨ，ｂｒ、
　ｅ）、７．５１　（ＩＨ，ａｄ　、Ｊ＝２．５Ｈ２、
８Ｈｚ　）、Ｚ６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７
．６（］（ＩＥ（、ｄ。

Ｊ＝１６Ｈｚ　）、９．６２（ＩＨ、ｄ　、Ｊ＝８Ｈ２
）実施例　４実施例１により得られたベンゼン・酢酸エチル（３：１
）溶出部画分の溶剤を留去し、シリカゲル１００ｔを用
いたカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン・酢酸
エチル（２０＝１）で溶出し、さらにシリカゲル１．　
Ｄ　Ｄ　Ｐを用いだカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム・メタノール（１５０：１）及びクロロホ
ルム・メタノール（２０：１）溶出部のうち薄層クロマ
トグラフィーにより単一成分であるとわかった溶出部か
ら溶剤を留去すると、次式（■）で表わされる化合物（無色油状物質）　２．　Ｏｒ及び
黄色固体物質６００８９を得た。

この黄色固体物質をベンゼン・クロロホルムで再結晶す
ることによシ融点９９〜１００℃の次式（）で表わされる化合物（淡黄色針状晶）　２．　Ｏｒを得
た。

上記式（Ｖｌ）でｋわされる化合物は、マグノトリオー
ル（Ｍａｇｎｏｔｒｉｏｌ　）　Ａと命名され、上記式
（Ｘｖυで表わされる化合物は、マグノトリオール（Ｍ
ａｇｎｏ−ｔｒｉｏｌ　）　Ｂと命名された。

マグノトリオールＡ：質量分析値　ｍ／ｅ　２’４２　（Ｍ＋）元素分析値（
Ｃ１５Ｈｔ４０ｘ　）計算値Ｃ＠　　Ｃニア４．３７　　Ｈ：５．８２０：　
１９．８１実測値（％ｉｔ　　ｃニア４．４５　　Ｈ：５．７８ｏ
：１９．７７色、性状　無色油状物質比旋光度　しα几０±Ｄ°（Ｃ＝１．Ｉ　Ｏ、ＣＨＣＬ
３）ＵＶスペクトル（λ’ＡＲ’ｊＨｎｍ）２９８（ε
＝５７００）ＮＭＲスペクトル（δｉｎ　ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６　）
３．３５（２Ｈ，ｍ）、４．９０〜５．２０　（２Ｈ、
ｍ　）、５．２９〜３．２０（ＩＨ。

ｍ）、６．７５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝＝３Ｈｚ、９Ｈｚ）
、６．７９（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝３Ｈｚ　）、６．８４（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ）、７０５（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、９Ｈｚ
）、７．１１　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）マグノトリオールＢ
：質量分析値　ｍ／ｅ　２４２　（Ｍ＋）元素分析値（Ｃ
Ｃ１５Ｈ１４０）計算値（→　Ｃニア４．３７　　Ｈ：５．８２０：１９
．８１実測値（イ）　Ｃニア４．４７　　Ｈ：５．８１０　：
　　１９．７２色Ｊ性状　淡黄色針状晶融　　　点　　９９〜１００℃ ＵＶ　スペクトル（λｇｇｃ４Ｈｎｍ）３０６（ε＝５
１００）ＮＭＲスペクトル（δｉｎ　ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６　）
３．４０（２Ｈ，ｍ）、４．９０〜５．２０（２Ｈ、ｍ
）、５．８３〜６．２８（Ｉ　Ｈ。

ｍ）、６．６５（ＩＨ，ｃｌｄ、Ｊ＝３Ｈ２，９Ｈｚ）
、６．８０（ＩＨ，ａ　、、ｒ＝３Ｈ２）、６．８４（
ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝９Ｈ２）、６．９６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
９Ｈｚ）、７．２８（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、
９Ｈｚ）、７．３３（ＩＨ，ｂｒ、ｅ）これら６種の新
規なハイドロオキシビフェニル化合物は、いずれも酢酸
エチル層エキスよシ得られたもので、この酢酸エチル層
エキスについてはその抗アレルギー活性が、下記の実験
法によって測定された。その結果は表に示す如くである
。

実験法Ａｓｈｅｒｅｏｎ　ａｎｄ　Ｐｔａｋの方法に従って行
った。すなわち、８〜１０週令のｄｄＹ系雄性マウスを
１群１０匹としてマウスの腹部に７チビクリルクロライ
ドのエタノール溶液の０．１１ｎｔを塗布して感作した
。

７日後に両耳朶に１％ピクリルクロライドのオリーブ油
溶液の００２ｄを塗布して誘発し、２４時間後の耳朶の
厚さをｄｉａｌ　ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ　ｇａｕｇｅ　（
尾崎製作所）を用いて測定し、誘発前の耳朶の厚さを差
し引き、接触性皮膚炎による腫張度とした。

被検生薬エキス、すなわち水抽出エキス、酢酸エチル層
エキス及びＦ、ｔＯＡｃ　４２エキスを接触性皮膚炎誘
発１６時間後にそれぞれ５０　ｍｙ／ｋｇを経口投与す
る。

表表に示す結果から酢酸エチル層エキスの接触性皮膚炎に
対する抑制率は、水抽出エキスよシも大きいことがわか
り、上記６種の新規ハイドロオキシビフェニル化合物は
、接触性皮膚炎に対する抑制作用を有する可能性がある
ことが判明した。

特許出願人　株式会社　津村順天堂第１頁の続き０発　明　者　矢原正治福岡県粕屋郡古賀町久保１６１２− ８８手　　　続　　　補　　　正　　　　書　　　　　　７
゜昭和５７年ノ月２７　日特許庁長官　　若　杉　和　夫　　殿】事件の表示昭和Ｓ７年特許願第２０りｌ１ｇノ号２発明の名称新規ハイドロオキシビフェニル化合物３補正をする者事件との関係　　　特許出願人住所　　東京都〒央区日本橋３丁［’番７０号名称　株
式会社津村順天堂４代　理　人住所　　東京都千代田区麹町３丁目二番地相互第−ビル電　話　（，２６ｋ）′？乙４ｔ？氏名　（’７．２゛７０）南　　孝　夫７・′（曇・・
□、′ｊ５補正命令の日付　　　　自　　発６補正の対象　　明細書の発明の詳細な説明及び特許請
求の範囲の欄補正の内容 ■、特許請求の範囲　　　別紙のとおり■０発明の詳細
な説明（１）　　明細書２貞Ｓ〜乙行及びｌＩ仰グ〜汐行の、
「Ｒ４は水素原子・・・・・である）で示さ」の記載（
計ス箇所）を以下のとお９訂正する。

る）で示さＪ山・− （２）　同６２頁７行の「注：・・・・　　　　　」の
記載を削除する。

（３）　　同り貴下から１行の「酢酸エチル」の記載の
後ニ「、クロロホルム・アセトン、クロロホルｌ、・メ
タノール」を加入する。

（４）　　同汐頁７．２〜７３行の「メタノールまたは
水で７２〜２グ時間」の記載を「水で、２４’時間」と
訂正する。

（５）　　同左貴下から５行の「酢酸エチルで３回」の
記載を「酢酸エチル、総量、ｉ、ｓｔを用いて３回」と
訂正する。

（６）　　同７３頁７行及び７３行（計ユ箇所）の「ノ
、０７」の記載を「２００ｍｇ」と訂正する。

（７）　　同／乙貞／３行〜／７頁ｇ行の「被検生薬エ
キス・・・・・判明した。」の記載を以下のとおり訂正
する。

「　上記の央験法を用いて、下記■〜■の被検生薬エキ
スについて、接触性皮膚炎誘発／乙時間後にそれぞれ、
３０　ｍ９／　Ｋｐを経口投与し、コントロール■とと
もに、マウスの耳朶の腫張度を測定した。

■水抽出エキス（実施例／で濃縮して得られたもの） ■酢酸エチル層エキス（実施例／で酢酸エチル層をａ縮
して得られたもの） ■ベンゼン：酢酸エチル（実施例／でベンゼン：酢酸エ
チル（３：／）溶出部の溶剤を留去して得られたもの）以下、測定結果を下記の表に示す。

［でｌ−心口、■ ■ Ｙベンゼン：酢酸エチル（３：　／　）溶出部表に示す
結果から酢酸エチル層エキスの接触性皮膚炎に対する抑
制率は、水抽出エキスよりも大きいことおよびベンゼン
：酢規ハイドロオキシビフェニル化合物ハ、いずれも接
触性皮膚炎に対する抑制作用を有する可能性があること
が判明した。ｊ以　　　上特許請求の範囲（式中Ｊ焔は水素原子または水酸基であり、Ｒ２は水素
原子首たけ水酸基であり、Ｒ３は水酸基、−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ２基または−ＣＨ＝　ＣＨ−ＣＨＯ基であり、
る新規ハイドロオキシビフェニル化合物。

Claims

【特許請求の範囲】一般式（式中Ｒ１は水素原子または水酸基であり、Ｒ２は水素
原子または水酸基であり、Ｒ３は水酸基、−ＣＨ２−ｃ
ｒ（＝ｅＨ２基または−ＣＨ＝Ｃ’Ｈ−ＣＨＯ基でのり
、Ｒ５は水酸基またはボルニル基である）で示される新
規ノ・イドロオキシビフェニル化合物。