JP2004510823A - アギから分離したセスキテルペン類を含む抗癌剤組成物 - Google Patents
アギから分離したセスキテルペン類を含む抗癌剤組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004510823A JP2004510823A JP2002533878A JP2002533878A JP2004510823A JP 2004510823 A JP2004510823 A JP 2004510823A JP 2002533878 A JP2002533878 A JP 2002533878A JP 2002533878 A JP2002533878 A JP 2002533878A JP 2004510823 A JP2004510823 A JP 2004510823A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ferula
- alcohol
- cancer
- methanol
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
- A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/23—Apiaceae or Umbelliferae (Carrot family), e.g. dill, chervil, coriander or cumin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Botany (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
フェルーラ・アサフォエジダ(Ferula asafoedida L.)の低級アルコール−可溶性抽出物またはガルバニック酸、カラタビシノール、ウンベリプレニン、ファーネシフェロールB、またはファーネシフェロールCを初めとする前記抽出物から分離した化合物を含む医薬組成物は有効な抗癌活性を示す。
Description
【0001】
技術分野
本発明は、アギ(阿魏, Ferulae Resina)から分離した少なくとも一つのセスキテルペン(sesquiterpene)化合物を含む抗癌剤組成物に関する。
【0002】
背景技術
培養された癌細胞株を用いた試験管内(in vitro)細胞増殖阻害試験を行うことにより、植物および微生物の抽出物から分離した化合物を選別する方式はタキソール(taxol)、ビンブラスチン(vinblastin)およびカンプトテシン(camptothecin)のような抗癌薬物の開発においてある程度成功を遂げた。
【0003】
一方、東洋医学で用いられるアギ(Ferulae Resina)は、中国および中央アジアで自生するフェルーラ・アサフォエジダ(Ferula asafoedida L.)およびセリ科(Umbelliferae)の同属植物の根および根茎から得た樹脂状の滲出物を乾燥したものをいう(Chung, B. S. et al., (1998) DOHAEHYANGYAKDAISAJEON (plant part)、Youngrim Press, pp422−423)。この滲出物は、気管支炎、喘息および百日咳を治療するために用いられており(Tetsuo, A., (1985) CHUNGYAKDAISAJEON, Shanghai Science Technique Press, Vol. 1, p2);フェルーラ・アサフォエジダから分離したガルバニック酸(galbanic acid)とそのナトリウム塩は赤血球および血小板の凝集反応を抑制すると知られており(Mansurov M. M. et al., (1990)Farmakol Toksikol, 53, p51; Mansurov M. M. et al., (1988) Farmakol Toksikol 51, p47)、また、四塩化メタンの注射によって引起こされた肝毒性を解消するのに効果的であると知られている(Syrov V. N. et al., (1990) Farmakol. Toksikol., 53, p41)。
【0004】
本発明者らは、高い効能を有する新しい抗癌剤を開発するために努力し、アギから分離したガルバニック酸とその他セスキテルペン化合物がヒトの癌細胞株の増殖に対して強力な阻害活性を示すことを発見した。
【0005】
発明の開示
したがって、本発明の目的は、アギから由来する強力な抗癌剤を提供することである。
【0006】
本発明の他の目的は、前記抗癌剤を含む、癌の予防または治療のための医薬組成物を提供することである。
【0007】
本発明のまた他の目的は、ガルバニック酸、カラタビシノール、ウンベリプレニン、ファーネシフェロールB、ファーネシフェロールCおよびこれらの薬剤学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる少なくとも一つの成分、および薬剤学的に許容可能な担体を含む、癌疾患の予防または治療用の医薬組成物を提供することである。
【0008】
本発明の一実施態様によって、アギを低級アルコールで処理して得られたアルコール−可溶性抽出物が提供される。
【0009】
本発明の他の実施態様によって、前記抽出物から分離したガルバニック酸、カラタビシノール、ウンベリプレニン、ファーネシフェロールB、ファーネシフェロールCおよびこれらの薬剤学的に許容可能な塩が提供される。
【0010】
発明を実施するための最良の形態
本発明のアルコール−可溶性抽出物は、フェルーラ・アサフォエチダ(Ferula assafoetida L.)またはフェルーラ・コノカウラ(Ferula conocaula Eug)、フェルーラ・ナルテックス(Ferula narthex Boissier)、フェルーラ・フォエチダ(Ferula foetida Regel)、フェルーラ・ボレアリス(Ferula borealis K)、フェルーラ・フカネシス(Ferula fukanesis K.M. Shen)、フェルーラ・シンキアンゲンシス(Ferula sinkiangensis K.M. Shen)、およびフェルーラ・リギダ(Ferula rigida W)のような同属植物から通常の方法に従って製造できる。
【0011】
たとえば、フェルーラ・アサフォエジダから得たアギ(樹脂)を薄く切って日陰で乾燥する。その後、適当量の低級アルコール、たとえば、メタノール、エタノールまたはブタノール、好ましくは、100%メタノールを、乾燥した切片に加え、混合物を30〜100、好ましくは、40〜80℃範囲の温度で30分〜48時間、好ましくは、1〜5時間環流−抽出する。抽出物を濾過し、減圧濃縮してアルコール−可溶性抽出物を得る。
【0012】
ガルバニック酸(galbanic acid)、カラタビシノール(karatavicinol)、ウンベリプレニン(umbelliprenin)、ファーネシフェロールB(farnesiferol B)、ファーネシフェロールCのようなセスキテルペン類を前記アルコール−可溶性抽出物から分離できる。クロロホルム、ジクロロメタンおよび酢酸エチルのような適切な有機溶媒、好ましくは、ジクロロメタンを用いた溶媒分画法を行うことにより、活性分画、好ましくは、ジクロロメタン可溶性分画が得られる。次いで、ヒト癌細胞株に対して阻害活性を示す分画を各々適当な溶媒混合液、好ましくは、50:1〜100:1(v/v)の混合比率を有するジクロロメタン−メタノール混合液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって反復的に分画することにより、ガルバニック酸、カラタビシノール、ウンベリプレニン、ファーネシフェロールBおよびファーネシフェロールCを得、これらの構造は、下記式(1)、(2)、(3)、(4)および(5)の構造式によって各々示される。
【0013】
【化1】
【0014】
各々の化合物は、A549(ヒト肺癌細胞株)、SK−OV−3(ヒト卵巣癌細胞株)、SK−MEL−2(ヒト黒色腫細胞株)、XF498(ヒトCNS癌細胞株)およびHCT−15(ヒト結腸癌細胞株)などの人体起源癌細胞株を阻害すると明らかになったので、癌疾患の予防および治療のために効果的であることと期待される。
【0015】
前記各化合物の薬剤学的に許容可能な塩は、アルカリ金属、たとえば、ナトリウムおよびカリウム、アルカリ土類金属、たとえば、マグネシウムおよびカルシウム、またはアンモニアまたは有機塩基、たとえば、TEA、ピリジンおよびピコリンの塩であってもよい。
【0016】
本発明の医薬剤形は、通常の方法のうちいずれかに従って製造することができる。剤形の製造において、活性成分を担体とともに混合または希釈するか、カプセル、におい袋(sachet)またはその他容器形態の担体に封入することが好ましい。担体が希釈剤として働く場合には、活性成分に対するビヒクル、賦形剤または媒質として作用する固体、半固体または液状物質であり得る。したがって、剤形は、錠剤、丸剤、粉末、におい袋、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エーロゾル、軟質または硬質ゼラチンカプセル、滅菌注射溶液、滅菌包装粉末などの形態であり得る。
【0017】
適切な担体、賦形剤および希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アカシアゴム、アルギン酸塩、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラル油などを挙げることができる。剤形は、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤、防腐剤などをさらに含むことができる。本発明の組成物は、哺乳動物に投与された後、活性成分の迅速、遅速または遅延放出を提供するために当業界で公知の方法を用いて剤形化することができる。
【0018】
さらに、本発明の医薬組成物は、経口、経皮、皮下、静脈または筋肉内投与を含む種々の経路を通じて投与され得る。ヒトの場合、アギから分離した前述の化合物の通常の1日投与量は0.001〜1g/kg体重であり、好ましくは0.01〜0.1g/kg体重の範囲であり、1回または数回に分けて投与し得る。しかし、活性成分の実際投与量は治療する疾患、選択された投与経路、患者の年齢、性別および体重、および患者の症状を含む色々な関連因子を考慮して決定され、したがって、前記投与量は本発明の範囲を制限しない。
【0019】
(実施例)
下記参考例、実施例および試験例は本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲を制限しない。
【0020】
参考例:ヒト癌細胞株の増殖に対する阻害試験
A549(ヒト肺癌細胞株)、SK−OV−3(ヒト卵巣癌細胞株)、SK−MEL−2(ヒト黒色腫細胞株)、XF498(ヒトCNS癌細胞株)およびHCT−15(ヒト結腸癌細胞株)を米国NCIから購入して継代培養した。癌細胞増殖阻害効果は次のようにスケハン(Skehan, P.)らによって記述されたSRB(sulforhodamine B)方法によって測定した(J. Natl. Canc. Inst., 82, p1107, 1990)。
【0021】
1)継代中の各々の癌細胞株をトリプシン−CDTA溶液で処理して培養容器の表面から収集し、稀釈し、96−ウェル平底マイクロプレート(Falcon Co.)の各ウェルに5x103(A549,HCT−15)、1x104(SK−MEL−2,XF498)または2x104(SK−OV−3)細胞/ウェルの量で加えた後、CO2培養器で培養して細胞がウェルの底面に付着(anchor)するようにした。その後、吸入器でプレートから培養培地を除去し、予定量の試験資料(試験溶液)を培養培地に溶解した溶液を各ウェルに加え、混合物を48時間さらに培養した。
【0022】
2)その後、プレートから培養培地を吸入によって除去し、10%TCA(トリクロロ酢酸)溶液を各ウェル当り10μlずつ加えた。プレートを室温で1時間放置して細胞を固定した後、蒸留水で数回洗浄して余分のTCAを完全に除去し、乾燥した。
【0023】
3)各ウェルをSRB染色溶液100μl(1%酢酸中の0.4%スルフォーホダミン)で30分間処理し、1%酢酸で数回洗浄して残留染色溶液を除去した後室温で乾燥した。
【0024】
4)各ウェルに10mMトリスマ塩基100μl(Trisma base)溶液(非緩衝)を加えた後、プレートをタイタープレート振盪機(titer plate shaker)で10分間振盪して細胞から染色溶液を溶出させ、マイクロプレートリーダー(microplate reader)で520nmにおける吸光度(absorbance)を測定した。
【0025】
5)試験溶液で処理した細胞株の癌細胞増殖率(% cell growth、すなわち、抗癌活性の逆)を下記数式によって算出したが、式中のCは試験溶液の代わりに培養培地で処理した対照群の細胞数、Tzは0時間での細胞数であり、Tは測定値に基づいて計算した、試験溶液で処理した細胞の数である。数式(1)はTz>Tの場合に用い、数式(2)はTz<Tの場合に用いた。
数式(1)= [(T−Tz)/(C−Tz)]×100
数式(2)= [(T−Tz)/Tz]×100
【0026】
6)癌細胞増殖阻害の50%阻害を達成するために必要な試料の量(ED50)は様々な試料濃度で測定した細胞増殖率からLOTUSプログラムのデータ回帰(data regression)を用いて計算した。
【0027】
実施例:フェルーラ・アサフォエジダから化合物1〜5の分離
フェルーラ・アサフォエジダの乾燥アギ(1.2kg)をメタノール20lで3時間ずつ3回繰り返して環流抽出した後冷却した。抽出物を濾過し、減圧濃縮してメタノール可溶性粗抽出物(460g)を得た。
【0028】
粗抽出物を適当量の蒸留水に分散した後、n−ヘキサン、ジクロロメタンおよびn−ブタノールで連続的に溶媒分画してn−ヘキサン可溶性分画(56g)、ジクロロメタン可溶性分画(290g)およびn−ブタノール可溶性分画(50g)を得た。ジクロロメタン可溶性分画5gをジクロロメタン100mlにさらに溶かし、溶出液としてジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール混合液およびメタノールを連続的に用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck, Kiesel gel 60, 70−230 mesh, 300g,3.0 x 80cm)を行って次のような4つの分画を得た:ジクロロメタン2lで溶出された分画1(480mg);ジクロロメタンとメタノールの100:1混合液2lで溶出された分画2(2,050mg);ジクロロメタンとメタノールの50:1混合液2lで溶出された分画3(570mg);およびジクロロメタンとメタノールの10:1混合液2lで溶出された分画4(980mg)。前記各分画のヒト癌細胞株の増殖阻害活性を参考例に記述された方法で測定した。分画2と3が各々約8μg/mlと9μg/mlのED50値を示し、非常に高い活性を示した。
【0029】
最も活性の高い成分を得るために分画2と3で各々様々な比率のn−ヘキサン−酢酸エチル混合液を用いるカラムクロマトグラフィー分画法を反復的に行って最終的に分画2から2つの成分、すなわち、無色針状結晶状(mp61℃,C24H30O3,M.W.366)のウンベリプレニン(3)70mgおよび無色針状結晶状{mp112℃、[α]D+10(c,CHCl3中で1.0)、C24H30O4,M.W.382}のファーネシフェロールB(4)120mgを得、分画3から3つの成分、すなわち、無色針状結晶状{mp87〜89℃,[α]D−20(c,CHCl3中で1.0)、C24H30O5,M.W.398}のガルバニック酸(1)500mg、無色結晶状{mp50℃,[α]D−4(c,CHCl3中で1.0)、C24H32O5,M.W.400}のカラタビシノール(2) 50mg、および無色針状結晶状{mp82℃,[α]D−36(c,CHCl3中で1.0)、C24H30O4,M.W.382}のファーネシフェロールC(5)400mgを得た。
【0030】
試験例:化合物1〜5のヒト癌細胞株増殖阻害効果
フェルーラ・アサフォエジダから得られたメタノール抽出物および化合物1〜5のA549細胞株を初め、5種のヒト癌細胞株の各々に対する増殖阻害効果を参考例に記載された方法に従って検定した。その結果を表1に示し、対照薬物としてシスプラチンを用いた。
【0031】
【表1】
【0032】
前記表1から分かるように、化合物1〜5は各種の癌細胞株に対して優れた阻害活性を示し、そのうち化合物5が最も優れた効果を示した。
【0033】
産業上の利用可能性
シスプラチンは肝毒性および腎臓毒性などの深刻な毒性問題を有すると知られている。一方、アギは毒性のない薬草であって、長い間用いられてきたので、アギから分離した本発明の化合物は副作用がないと期待される。
【0034】
本発明を具体的な実施態様と関連させて記述したが、添付した特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内で、当該分野の熟練者が本発明を多様に変形および変化させ得ると理解されなければならない。
技術分野
本発明は、アギ(阿魏, Ferulae Resina)から分離した少なくとも一つのセスキテルペン(sesquiterpene)化合物を含む抗癌剤組成物に関する。
【0002】
背景技術
培養された癌細胞株を用いた試験管内(in vitro)細胞増殖阻害試験を行うことにより、植物および微生物の抽出物から分離した化合物を選別する方式はタキソール(taxol)、ビンブラスチン(vinblastin)およびカンプトテシン(camptothecin)のような抗癌薬物の開発においてある程度成功を遂げた。
【0003】
一方、東洋医学で用いられるアギ(Ferulae Resina)は、中国および中央アジアで自生するフェルーラ・アサフォエジダ(Ferula asafoedida L.)およびセリ科(Umbelliferae)の同属植物の根および根茎から得た樹脂状の滲出物を乾燥したものをいう(Chung, B. S. et al., (1998) DOHAEHYANGYAKDAISAJEON (plant part)、Youngrim Press, pp422−423)。この滲出物は、気管支炎、喘息および百日咳を治療するために用いられており(Tetsuo, A., (1985) CHUNGYAKDAISAJEON, Shanghai Science Technique Press, Vol. 1, p2);フェルーラ・アサフォエジダから分離したガルバニック酸(galbanic acid)とそのナトリウム塩は赤血球および血小板の凝集反応を抑制すると知られており(Mansurov M. M. et al., (1990)Farmakol Toksikol, 53, p51; Mansurov M. M. et al., (1988) Farmakol Toksikol 51, p47)、また、四塩化メタンの注射によって引起こされた肝毒性を解消するのに効果的であると知られている(Syrov V. N. et al., (1990) Farmakol. Toksikol., 53, p41)。
【0004】
本発明者らは、高い効能を有する新しい抗癌剤を開発するために努力し、アギから分離したガルバニック酸とその他セスキテルペン化合物がヒトの癌細胞株の増殖に対して強力な阻害活性を示すことを発見した。
【0005】
発明の開示
したがって、本発明の目的は、アギから由来する強力な抗癌剤を提供することである。
【0006】
本発明の他の目的は、前記抗癌剤を含む、癌の予防または治療のための医薬組成物を提供することである。
【0007】
本発明のまた他の目的は、ガルバニック酸、カラタビシノール、ウンベリプレニン、ファーネシフェロールB、ファーネシフェロールCおよびこれらの薬剤学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる少なくとも一つの成分、および薬剤学的に許容可能な担体を含む、癌疾患の予防または治療用の医薬組成物を提供することである。
【0008】
本発明の一実施態様によって、アギを低級アルコールで処理して得られたアルコール−可溶性抽出物が提供される。
【0009】
本発明の他の実施態様によって、前記抽出物から分離したガルバニック酸、カラタビシノール、ウンベリプレニン、ファーネシフェロールB、ファーネシフェロールCおよびこれらの薬剤学的に許容可能な塩が提供される。
【0010】
発明を実施するための最良の形態
本発明のアルコール−可溶性抽出物は、フェルーラ・アサフォエチダ(Ferula assafoetida L.)またはフェルーラ・コノカウラ(Ferula conocaula Eug)、フェルーラ・ナルテックス(Ferula narthex Boissier)、フェルーラ・フォエチダ(Ferula foetida Regel)、フェルーラ・ボレアリス(Ferula borealis K)、フェルーラ・フカネシス(Ferula fukanesis K.M. Shen)、フェルーラ・シンキアンゲンシス(Ferula sinkiangensis K.M. Shen)、およびフェルーラ・リギダ(Ferula rigida W)のような同属植物から通常の方法に従って製造できる。
【0011】
たとえば、フェルーラ・アサフォエジダから得たアギ(樹脂)を薄く切って日陰で乾燥する。その後、適当量の低級アルコール、たとえば、メタノール、エタノールまたはブタノール、好ましくは、100%メタノールを、乾燥した切片に加え、混合物を30〜100、好ましくは、40〜80℃範囲の温度で30分〜48時間、好ましくは、1〜5時間環流−抽出する。抽出物を濾過し、減圧濃縮してアルコール−可溶性抽出物を得る。
【0012】
ガルバニック酸(galbanic acid)、カラタビシノール(karatavicinol)、ウンベリプレニン(umbelliprenin)、ファーネシフェロールB(farnesiferol B)、ファーネシフェロールCのようなセスキテルペン類を前記アルコール−可溶性抽出物から分離できる。クロロホルム、ジクロロメタンおよび酢酸エチルのような適切な有機溶媒、好ましくは、ジクロロメタンを用いた溶媒分画法を行うことにより、活性分画、好ましくは、ジクロロメタン可溶性分画が得られる。次いで、ヒト癌細胞株に対して阻害活性を示す分画を各々適当な溶媒混合液、好ましくは、50:1〜100:1(v/v)の混合比率を有するジクロロメタン−メタノール混合液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって反復的に分画することにより、ガルバニック酸、カラタビシノール、ウンベリプレニン、ファーネシフェロールBおよびファーネシフェロールCを得、これらの構造は、下記式(1)、(2)、(3)、(4)および(5)の構造式によって各々示される。
【0013】
【化1】
【0014】
各々の化合物は、A549(ヒト肺癌細胞株)、SK−OV−3(ヒト卵巣癌細胞株)、SK−MEL−2(ヒト黒色腫細胞株)、XF498(ヒトCNS癌細胞株)およびHCT−15(ヒト結腸癌細胞株)などの人体起源癌細胞株を阻害すると明らかになったので、癌疾患の予防および治療のために効果的であることと期待される。
【0015】
前記各化合物の薬剤学的に許容可能な塩は、アルカリ金属、たとえば、ナトリウムおよびカリウム、アルカリ土類金属、たとえば、マグネシウムおよびカルシウム、またはアンモニアまたは有機塩基、たとえば、TEA、ピリジンおよびピコリンの塩であってもよい。
【0016】
本発明の医薬剤形は、通常の方法のうちいずれかに従って製造することができる。剤形の製造において、活性成分を担体とともに混合または希釈するか、カプセル、におい袋(sachet)またはその他容器形態の担体に封入することが好ましい。担体が希釈剤として働く場合には、活性成分に対するビヒクル、賦形剤または媒質として作用する固体、半固体または液状物質であり得る。したがって、剤形は、錠剤、丸剤、粉末、におい袋、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エーロゾル、軟質または硬質ゼラチンカプセル、滅菌注射溶液、滅菌包装粉末などの形態であり得る。
【0017】
適切な担体、賦形剤および希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アカシアゴム、アルギン酸塩、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラル油などを挙げることができる。剤形は、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤、防腐剤などをさらに含むことができる。本発明の組成物は、哺乳動物に投与された後、活性成分の迅速、遅速または遅延放出を提供するために当業界で公知の方法を用いて剤形化することができる。
【0018】
さらに、本発明の医薬組成物は、経口、経皮、皮下、静脈または筋肉内投与を含む種々の経路を通じて投与され得る。ヒトの場合、アギから分離した前述の化合物の通常の1日投与量は0.001〜1g/kg体重であり、好ましくは0.01〜0.1g/kg体重の範囲であり、1回または数回に分けて投与し得る。しかし、活性成分の実際投与量は治療する疾患、選択された投与経路、患者の年齢、性別および体重、および患者の症状を含む色々な関連因子を考慮して決定され、したがって、前記投与量は本発明の範囲を制限しない。
【0019】
(実施例)
下記参考例、実施例および試験例は本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲を制限しない。
【0020】
参考例:ヒト癌細胞株の増殖に対する阻害試験
A549(ヒト肺癌細胞株)、SK−OV−3(ヒト卵巣癌細胞株)、SK−MEL−2(ヒト黒色腫細胞株)、XF498(ヒトCNS癌細胞株)およびHCT−15(ヒト結腸癌細胞株)を米国NCIから購入して継代培養した。癌細胞増殖阻害効果は次のようにスケハン(Skehan, P.)らによって記述されたSRB(sulforhodamine B)方法によって測定した(J. Natl. Canc. Inst., 82, p1107, 1990)。
【0021】
1)継代中の各々の癌細胞株をトリプシン−CDTA溶液で処理して培養容器の表面から収集し、稀釈し、96−ウェル平底マイクロプレート(Falcon Co.)の各ウェルに5x103(A549,HCT−15)、1x104(SK−MEL−2,XF498)または2x104(SK−OV−3)細胞/ウェルの量で加えた後、CO2培養器で培養して細胞がウェルの底面に付着(anchor)するようにした。その後、吸入器でプレートから培養培地を除去し、予定量の試験資料(試験溶液)を培養培地に溶解した溶液を各ウェルに加え、混合物を48時間さらに培養した。
【0022】
2)その後、プレートから培養培地を吸入によって除去し、10%TCA(トリクロロ酢酸)溶液を各ウェル当り10μlずつ加えた。プレートを室温で1時間放置して細胞を固定した後、蒸留水で数回洗浄して余分のTCAを完全に除去し、乾燥した。
【0023】
3)各ウェルをSRB染色溶液100μl(1%酢酸中の0.4%スルフォーホダミン)で30分間処理し、1%酢酸で数回洗浄して残留染色溶液を除去した後室温で乾燥した。
【0024】
4)各ウェルに10mMトリスマ塩基100μl(Trisma base)溶液(非緩衝)を加えた後、プレートをタイタープレート振盪機(titer plate shaker)で10分間振盪して細胞から染色溶液を溶出させ、マイクロプレートリーダー(microplate reader)で520nmにおける吸光度(absorbance)を測定した。
【0025】
5)試験溶液で処理した細胞株の癌細胞増殖率(% cell growth、すなわち、抗癌活性の逆)を下記数式によって算出したが、式中のCは試験溶液の代わりに培養培地で処理した対照群の細胞数、Tzは0時間での細胞数であり、Tは測定値に基づいて計算した、試験溶液で処理した細胞の数である。数式(1)はTz>Tの場合に用い、数式(2)はTz<Tの場合に用いた。
数式(1)= [(T−Tz)/(C−Tz)]×100
数式(2)= [(T−Tz)/Tz]×100
【0026】
6)癌細胞増殖阻害の50%阻害を達成するために必要な試料の量(ED50)は様々な試料濃度で測定した細胞増殖率からLOTUSプログラムのデータ回帰(data regression)を用いて計算した。
【0027】
実施例:フェルーラ・アサフォエジダから化合物1〜5の分離
フェルーラ・アサフォエジダの乾燥アギ(1.2kg)をメタノール20lで3時間ずつ3回繰り返して環流抽出した後冷却した。抽出物を濾過し、減圧濃縮してメタノール可溶性粗抽出物(460g)を得た。
【0028】
粗抽出物を適当量の蒸留水に分散した後、n−ヘキサン、ジクロロメタンおよびn−ブタノールで連続的に溶媒分画してn−ヘキサン可溶性分画(56g)、ジクロロメタン可溶性分画(290g)およびn−ブタノール可溶性分画(50g)を得た。ジクロロメタン可溶性分画5gをジクロロメタン100mlにさらに溶かし、溶出液としてジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール混合液およびメタノールを連続的に用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck, Kiesel gel 60, 70−230 mesh, 300g,3.0 x 80cm)を行って次のような4つの分画を得た:ジクロロメタン2lで溶出された分画1(480mg);ジクロロメタンとメタノールの100:1混合液2lで溶出された分画2(2,050mg);ジクロロメタンとメタノールの50:1混合液2lで溶出された分画3(570mg);およびジクロロメタンとメタノールの10:1混合液2lで溶出された分画4(980mg)。前記各分画のヒト癌細胞株の増殖阻害活性を参考例に記述された方法で測定した。分画2と3が各々約8μg/mlと9μg/mlのED50値を示し、非常に高い活性を示した。
【0029】
最も活性の高い成分を得るために分画2と3で各々様々な比率のn−ヘキサン−酢酸エチル混合液を用いるカラムクロマトグラフィー分画法を反復的に行って最終的に分画2から2つの成分、すなわち、無色針状結晶状(mp61℃,C24H30O3,M.W.366)のウンベリプレニン(3)70mgおよび無色針状結晶状{mp112℃、[α]D+10(c,CHCl3中で1.0)、C24H30O4,M.W.382}のファーネシフェロールB(4)120mgを得、分画3から3つの成分、すなわち、無色針状結晶状{mp87〜89℃,[α]D−20(c,CHCl3中で1.0)、C24H30O5,M.W.398}のガルバニック酸(1)500mg、無色結晶状{mp50℃,[α]D−4(c,CHCl3中で1.0)、C24H32O5,M.W.400}のカラタビシノール(2) 50mg、および無色針状結晶状{mp82℃,[α]D−36(c,CHCl3中で1.0)、C24H30O4,M.W.382}のファーネシフェロールC(5)400mgを得た。
【0030】
試験例:化合物1〜5のヒト癌細胞株増殖阻害効果
フェルーラ・アサフォエジダから得られたメタノール抽出物および化合物1〜5のA549細胞株を初め、5種のヒト癌細胞株の各々に対する増殖阻害効果を参考例に記載された方法に従って検定した。その結果を表1に示し、対照薬物としてシスプラチンを用いた。
【0031】
【表1】
【0032】
前記表1から分かるように、化合物1〜5は各種の癌細胞株に対して優れた阻害活性を示し、そのうち化合物5が最も優れた効果を示した。
【0033】
産業上の利用可能性
シスプラチンは肝毒性および腎臓毒性などの深刻な毒性問題を有すると知られている。一方、アギは毒性のない薬草であって、長い間用いられてきたので、アギから分離した本発明の化合物は副作用がないと期待される。
【0034】
本発明を具体的な実施態様と関連させて記述したが、添付した特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内で、当該分野の熟練者が本発明を多様に変形および変化させ得ると理解されなければならない。
Claims (9)
- 抗癌活性を有するアギのアルコール−可溶性抽出物。
- 前記アギが、フェルーラ・アサフォエジダ(Ferula assafoedida L.)、フェルーラ・コノカウラ(Ferula conocaula Eug)、フェルーラ・ナルテックス(Ferula narthex Boissier)、フェルーラ・フォエチダ(Ferula foetida Regel)、フェルーラ・ボレアリス(Ferula borealis K)、フェルーラ・フカネシス(Ferula fugkanesis K.M. Shen)、フェルーラ・シンキアンゲンシス(Ferula sinkiangensis K.M.Shen)、およびフェルーラ・リギダ(Ferula rigida W)からなる群から選ばれる植物から由来するものであることを特徴とする請求項1記載のアルコール−可溶性抽出物。
- 前記アギが、フェルーラ・アサフォエジダ(Ferula assafoetida L.)から由来するものであることを特徴とする請求項1記載のアルコール−可溶性抽出物。
- 前記アルコールが、メタノール、エタノールおよびブタノールからなる群から選ばれるものであることを特徴とする請求項1記載のアルコール−可溶性抽出物。
- 前記アルコールがメタノールである請求項3記載のアルコール−可溶性抽出物。
- 請求項1、2または3のアルコール−可溶性抽出物および薬剤学的に許容可能な担体を含む、癌の予防または治療用の医薬組成物。
- 前記アルコールがメタノールである請求項6記載の医薬組成物。
- ガルバニック酸、カラタビシノール、ウンベリプレニン、ファーネシフェロールB、ファーネシフェロールCおよびこれらの薬剤学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる少なくとも一つの成分、および薬剤学的に許容可能な担体を含む癌疾患の予防または治療用の医薬組成物。
- 前記癌が肺癌、卵巣癌、黒色腫または結腸癌である請求項6、7または8の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020000060039A KR100651650B1 (ko) | 2000-10-12 | 2000-10-12 | 아위로부터 분리된 세스키테르펜 화합물을 포함하는 항암제 조성물 |
PCT/KR2001/001697 WO2002030438A1 (en) | 2000-10-12 | 2001-10-10 | Anticancer composition comprising sesquiterpenes isolated from resina ferulae |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004510823A true JP2004510823A (ja) | 2004-04-08 |
Family
ID=19693152
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002533878A Withdrawn JP2004510823A (ja) | 2000-10-12 | 2001-10-10 | アギから分離したセスキテルペン類を含む抗癌剤組成物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040043083A1 (ja) |
JP (1) | JP2004510823A (ja) |
KR (1) | KR100651650B1 (ja) |
WO (1) | WO2002030438A1 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007119474A (ja) * | 2005-10-28 | 2007-05-17 | Wang Yanding | アギ又はアギ揮発油を有効成分とする抗癌剤 |
JP2010059196A (ja) * | 2009-11-16 | 2010-03-18 | Basf Beauty Care Solutions France Sas | 弾性繊維の形成を刺激するための、loxl(リシルオキシダーゼ類似)アイソフォームの合成及び活性の刺激 |
JP2015147798A (ja) * | 2015-04-20 | 2015-08-20 | ビーエーエスエフ ビューティ ケア ソリューションズ フランス エスエーエス | 弾性繊維の形成を刺激するための、loxl(リシルオキシダーゼ類似)アイソフォームの合成及び活性の刺激 |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20030003669A (ko) * | 2001-03-24 | 2003-01-10 | 주식회사 메덱스바이오 | 강활 추출물을 유효성분으로 하는 다이옥신 유사물질에대한 길항성 조성물 |
KR100418477B1 (ko) * | 2001-12-13 | 2004-02-14 | 권승룡 | 가축의 산란 촉진 및 증진용 조성물 및 이를 포함하는사료첨가제 |
KR20040033104A (ko) * | 2002-10-11 | 2004-04-21 | 내츄럴네오팜(주) | 천연식물소재 추출물을 이용한 항암효과가 있는 조성물 |
FR2855968B1 (fr) | 2003-06-13 | 2012-11-30 | Coletica | Stimulation de la synthese et de l'activite d'une isoforme de la lysyl oxydase-like loxl pour stimuler la formation de fibres elastiques |
JP4599526B2 (ja) * | 2004-03-04 | 2010-12-15 | 学校法人日本大学 | 新規なクロモン誘導体誘導体化合物及びそれを含む医薬組成物 |
US20060247002A1 (en) * | 2005-02-14 | 2006-11-02 | Osamu Yoshimi | Gaming machine with additionally visible symbols |
CA2514156A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-12 | Konami Australia Pty Ltd | Symbol enhancement method |
CN100388924C (zh) * | 2005-09-27 | 2008-05-21 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 一种多伞阿魏药用组合物的提取方法 |
FR2892635B1 (fr) | 2005-10-28 | 2012-11-09 | Engelhard Lyon | Substance pour restaurer une co-expression et une interaction normales entre les proteines lox et nrage |
KR101048748B1 (ko) * | 2008-10-29 | 2011-07-14 | 한국화학연구원 | 신규 갈바닉산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물 |
US20100260695A1 (en) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Mary Kay Inc. | Combination of plant extracts to improve skin tone |
CN102273464B (zh) * | 2011-06-22 | 2013-12-18 | 华南农业大学 | 三种香豆素类化合物的杀虫活性 |
CN103113382B (zh) * | 2013-01-22 | 2015-09-16 | 李国玉 | 一组倍半萜香豆素、倍半萜色原酮类化合物 |
KR101431567B1 (ko) * | 2013-04-26 | 2014-08-19 | 초당약품공업 주식회사 | 백합나무 추출물을 함유하는 만성 골수성 백혈병 치료용 약학적 조성물 |
CN109223772B (zh) * | 2017-07-11 | 2021-04-06 | 中国医学科学院药用植物研究所 | 萜类香豆素类化合物在治疗胃癌方面的应用 |
CN112062738B (zh) * | 2020-09-03 | 2022-04-08 | 中国科学院昆明植物研究所 | 暗绿蒿醇a-b及其药物组合物和其制备方法与应用 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS589114B2 (ja) * | 1977-06-30 | 1983-02-18 | 大塚製薬株式会社 | セスキテルペン類縁体、その製造法及び腎炎治療剤 |
JPS6030289B2 (ja) * | 1977-08-30 | 1985-07-16 | 大塚製薬株式会社 | 制ガン剤 |
JPS646214A (en) * | 1987-02-13 | 1989-01-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Remedy for ulcerative colonopathy |
-
2000
- 2000-10-12 KR KR1020000060039A patent/KR100651650B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-10 JP JP2002533878A patent/JP2004510823A/ja not_active Withdrawn
- 2001-10-10 WO PCT/KR2001/001697 patent/WO2002030438A1/en active Application Filing
- 2001-10-10 US US10/399,218 patent/US20040043083A1/en not_active Abandoned
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007119474A (ja) * | 2005-10-28 | 2007-05-17 | Wang Yanding | アギ又はアギ揮発油を有効成分とする抗癌剤 |
JP2010059196A (ja) * | 2009-11-16 | 2010-03-18 | Basf Beauty Care Solutions France Sas | 弾性繊維の形成を刺激するための、loxl(リシルオキシダーゼ類似)アイソフォームの合成及び活性の刺激 |
JP2015147798A (ja) * | 2015-04-20 | 2015-08-20 | ビーエーエスエフ ビューティ ケア ソリューションズ フランス エスエーエス | 弾性繊維の形成を刺激するための、loxl(リシルオキシダーゼ類似)アイソフォームの合成及び活性の刺激 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20020029210A (ko) | 2002-04-18 |
KR100651650B1 (ko) | 2006-11-30 |
US20040043083A1 (en) | 2004-03-04 |
WO2002030438A1 (en) | 2002-04-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2004510823A (ja) | アギから分離したセスキテルペン類を含む抗癌剤組成物 | |
JPS6147416A (ja) | 医薬組成物 | |
JP4418675B2 (ja) | 神経細胞の保護のためのウチワサボテン抽出物又はそれから分離した化合物を用いた医薬組成物 | |
CN102574890A (zh) | 某些化学个体、组合物及方法 | |
CN101195597A (zh) | 1-取代-4,4-二取代氨基硫脲类化合物、其制备方法以及其用途 | |
JP2005508974A6 (ja) | 神経細胞の保護のためのウチワサボテン抽出物又はそれから分離した化合物を用いた医薬組成物 | |
JPH1121284A (ja) | フラノナフトキノン誘導体及びこれを含有する医薬 | |
JP5131855B2 (ja) | 植物由来の悪性腫瘍治療薬 | |
TWI532749B (zh) | 抗癌和抗肥胖之環狀肽藥劑 | |
JP2009286705A (ja) | 新規抗腫瘍物質アルキルクマリン類とその用途 | |
CN113861135A (zh) | 白木香四醇及其药物组合物与其制备方法和应用 | |
JP2009519301A (ja) | 抗腫瘍化合物 | |
JP2007509080A (ja) | コンセントリコリド及びその誘導体、それらを調製する工程、それを含む薬学的組成物並びにその使用 | |
KR0143719B1 (ko) | 백하수오로부터 추출한 암세포의 다중약제내성조절 작용을 갖는 폴리옥시프레그난 배당체 | |
JPH0952899A (ja) | ロイコトリエン拮抗剤 | |
US3256149A (en) | Compositions comprising an alkaloid of mitragyna speciosa and methods of using same | |
JPH0386824A (ja) | ジテルペン系化合物及びこれを有効成分とする抗炎症剤 | |
JPH04264092A (ja) | シクロトリホスファゼンのn,oスピロ環状誘導体とその製法および用途 | |
CA1304359C (en) | Antitumor and antiviral compositions of marine origin | |
CN103387580A (zh) | 百部生物碱单体成分及其用途 | |
JPH0761993A (ja) | 茶葉サポニン類の製造法及び茶葉サポニン類を含む薬剤 | |
CN108148105A (zh) | 一种二聚环烯醚萜类化合物及其制备方法和应用 | |
JP4792596B2 (ja) | 石豆蘭抽出物およびその調製方法と用途 | |
JPS591279B2 (ja) | 新規ヘレブリゲニンアシル誘導体、その製法及び該誘導体を含有する陽性走心筋作用医薬 | |
JP2006517910A (ja) | 自然源由来の新規のαグルコシダーゼ阻害物質 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20051206 |