CN113861135A - 白木香四醇及其药物组合物与其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供白木香四醇及其药物组合物与其制备方法和应用，属于药物技术领域。本发明提供白木香四醇（aquilarotetrol，PES‑22）及其制备方法，以及白木香四醇在制备预防和治疗神经退行性疾病和抑郁症的药物中的应用。PES‑22对皮质酮诱导的PC12细胞损伤有显著的保护作用，可以用于制备预防和治疗抑郁症的药物组合物或膳食补充组合物。
Description
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体地，涉及白木香四醇的制备方法，以及白木香四醇在制备预防和治疗神经退行性疾病的药物和功能食品中的应用。
背景技术：
抑郁症(depression)又称抑郁障碍，是一种发病机制复杂多样的精神系统疾病，其典型的特征是高发病率、死亡率及致残率，严重威胁着人类的身心健康。近年来虽然人们从多方面揭示了抑郁症潜在的发生发展机制，但仍然没有一个统一的标准。现有治疗药物存在疗效出现比较缓慢的缺点，部分药物还有口渴、大便干结、血压升高等副作用[高贵元,黄捷,刘丹,张芳,张超群,张国利,陈丽华,邵迎新.抑郁症的发病机制及抗抑郁药物的研究进展.中国医药导报,2021,18(1):52-55]。因此，寻找新的治疗药物和方法，是抑郁症研究的热点和难点。
大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞系(pheochromocytoma cells,PC12 cells)起源于神经嵴，表达神经生长因子(NGF)受体。PC12细胞是一种儿茶酚胺细胞，能合成贮存并释放适量的儿茶酚胺(主要是多巴胺和去甲肾上腺素)，具有典型的神经细胞特征，其作为体外模型被广泛用于研究多种神经系统疾病以及用于中药活性成分筛选[王秀力,陈东,刘佳梅.NGF诱导PC12细胞向神经元的分化.吉林大学学报(医学版),2007,33(5):827-830；嵇源源,楚小晶,王剑文.应用PC12细胞损伤模型筛选中药活性成分的研究进展.中成药,2013,35(6):1282-1288；Delavar MR,Baghi M,Safaeinejad Z,Kiani-Esfahani A,Ghaedi K,Nasr-Esfahani MH.Differential expression of miR-34a,miR-141,and miR-9in MPP+-treated differentiated PC12 cells as a model of Parkinson’s disease.Gene,2018,662:54-65；Shilo D,Cohen G,Blumenfeld A,Goren K,Hanhan S,Sharon S,Haze A,Deutsch D,Lazarovici P.Tuftelin is required for NGF-induced differentiationof PC12 cells.Journal of Molecular Neuroscience,2019,68(1):135-143]。
皮质酮诱导的PC12细胞损伤模型，是目前公认的抑郁症治疗药物的筛选模型[JiL-L,Wang X,Li J-J,Zhong X-J,Zhang B,Juan J,Shang X-Y.New iridoid derivativesfrom the fruits of Cornus officinalis and their neuroprotectiveactivities.Molecules,2019,24(3):625；Jiang B-P,Liu Y-M,Le L,Li Z-Y,Si J-Y,LiuX-M,Chang Q,Pan R-L.Cajaninstilbene acid prevents corticosterone-inducedapoptosis in PC12 cells by inhibiting the mitochondrial apoptoticpathway.Cellular Physiology and Biochemistry,2014,34(3):1015-1026]。
迄今为止，现有技术中未见有新化合物白木香四醇(aquilarotetrol，PES-22)的报道，也没有PES-22具有对神经退行性疾病和抑郁症的活性的报道。
发明内容：
针对现有技术存在的上述不足之处，本发明提供一种新化合物白木香四醇(aquilarotetrol，PES-22)，并提供从瑞香科植物白木香Aquilaria sinensis(Lour.)Spreng.含有树脂的心材(即中药沉香)中提取新化合物白木香四醇(aquilarotetrol，PES-22)的方法，以及白木香四醇在制备预防和治疗神经退行性疾病的药物中的应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
如下结构式所示的白木香四醇PES-22，
白木香四醇PES-22的制备方法，该方法包括如下步骤：
取干燥的中药沉香，粉碎，用10L的90％乙醇超声提取5次，每次30min，提取液减压蒸馏除去溶剂，得浸膏，然后将浸膏悬浮于1L水中，依次用等体积石油醚(5×1L)、乙酸乙酯(5×1L)和正丁醇(5×1L)萃取，回收溶剂得石油醚部分，乙酸乙酯部分，正丁醇部分，以及水部位(萃余部位)；取正丁醇部分用80～100目硅胶拌样、装柱，以乙酸乙酯-甲醇(100:0→0:1，v/v)为洗脱剂进行梯度洗脱，TLC检测合并相同馏分得5个部分Fr.1～Fr.5，其中的Fr.2通过反相RP C18柱层析，以甲醇-水(5％→100％，v/v)进行梯度洗脱，经TLC检测后合并得到得Fr.2-1～Fr.2-13共13个部分，其中的Fr.2-8经过硅胶(300～400目)柱层析，用二氯甲烷-甲醇(50:1)洗脱后，再用半制备高效液相色谱(Welch Ultimate AQ C18色谱柱，5μM,7.8×250mm；MeOH-H2O，30:70)纯化得到白木香四醇PES-22。
所述的白木香四醇PES-22在制备预防和治疗神经退行性疾病的药物中的应用。
所述的白木香四醇PES-22在制备预防神经退行性疾病的功能食品中的应用。
由治疗有效量的权利要求1所述的白木香四醇PES-22，以及可药用载体所组成的药物组合物。
所述的药物组合物在制备预防和治疗神经退行性疾病的药物中的应用。
所述的药物组合物在制备预防神经退行性疾病的功能食品中的应用。
所述的药物组合物的制备方法，该方法包括下述步骤：
取干燥的中药沉香，粉碎，用10L的90％乙醇超声提取5次，每次30min，提取液减压蒸馏除去溶剂，得浸膏，然后将浸膏悬浮于1L水中，依次用等体积石油醚(5×1L)、乙酸乙酯(5×1L)和正丁醇(5×1L)萃取，回收溶剂得石油醚部分，乙酸乙酯部分，正丁醇部分，以及水部位(萃余部位)；取正丁醇部分用80～100目硅胶拌样、装柱，以乙酸乙酯-甲醇(100:0→0:1，v/v)为洗脱剂进行梯度洗脱，TLC检测合并相同馏分得5个部分Fr.1～Fr.5，其中的Fr.2通过反相RP C18柱层析，以甲醇-水(5％→100％，v/v)进行梯度洗脱，经TLC检测后合并得到得Fr.2-1～Fr.2-13共13个部分，其中的Fr.2-8经过硅胶(300～400目)柱层析，用二氯甲烷-甲醇(50:1)洗脱后，再用半制备高效液相色谱(Welch Ultimate AQ C18色谱柱，5μM,7.8×250mm；MeOH-H2O，30:70)纯化得到白木香四醇PES-22；然后再以白木香四醇PES-22为活性成分，加入可药用载体。
一种治疗神经系统疾病的药物，由以下重量百分比的组份所组成：白木香四醇PES-22占20～80％，分散剂2～20％，崩解剂3～5％，乳化剂3～8％，粘结剂0.2～2％，润湿剂0.5～10％，其余为填料。
一种功能食品，由以下重量百分比的组份所组成：白木香四醇PES-22占20～80％，常用食品辅料80～20％。
本发明化合物白木香四醇PES-22用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1-99％，优选0.5-90％的本发明化合物，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经注射(静注、肌注)和口服两种形式给药。
与现有技术相比，本发明具备如下的优益性：
1.本发明提供了一种现有技术中未有的具有较好药用价值的新化合物。
2.本发明提供的新化合物PES-22的制备方法简单易行，得率高，环保节料。
3.本发明提供的新化合物PES-22具有较好的神经保护活性，在化合物浓度为5μM(P<0.05)、10μM(P<0.001)、20μM(P<0.001)和40μM(P<0.001)时，对皮质酮诱导的PC12细胞损伤均具有显著的保护活性。
4.本发明提供了新化合物PES-22的一个全新的药物应用，提供了新化合物PES-22在预防和治疗神经退行性疾病的药物中的应用。
附图说明
图1为本发明化合物白木香四醇(PES-22)关键的二维核磁共振相关图。
图2为本发明化合物白木香四醇(PES-22)的化学结构式示意图。
具体实施方式：
下面结合附图，用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此来限定本发明。
实施例1：
化合物白木香四醇(PES-22)的制备过程：
干燥的中药沉香，即瑞香科植物白木香Aquilaria sinensis(Lour.)Spreng.含有树脂的心材(2.9kg)，粉碎后，用10L的90％乙醇超声提取5次，每次30min。提取液减压蒸馏除去溶剂，得浸膏(459.3g)。然后将浸膏悬浮于1L水中，依次用等体积石油醚(5×1L)、乙酸乙酯(5×1L)和正丁醇(5×1L)萃取，回收溶剂得石油醚部分0.7g，乙酸乙酯部分374.8g，正丁醇部分55.9g，以及水部位(萃余部位)6.9g。
取正丁醇部分(55.9g)用80～100目硅胶拌样、装柱，以乙酸乙酯-甲醇(100:0→0:1，v/v)为洗脱剂进行梯度洗脱，TLC检测合并相同馏分得5个部分(Fr.1～Fr.5)。其中的Fr.2(16.7g)通过反相RP C18柱层析，以甲醇-水(5％→100％，v/v)进行梯度洗脱，经TLC检测后合并得到得Fr.2-1～Fr.2-13共13个部分。其中的Fr.2-8(524.3mg)经过硅胶(300～400目)柱层析，用二氯甲烷-甲醇(50:1)洗脱后，再用半制备高效液相色谱(WelchUltimate AQ C18色谱柱，5μM,7.8×250mm；MeOH-H2O，30:70)纯化得到PES-22(0.7mg,tR＝56.912min)。
实施例2：
化合物PES-22的波谱数据和结构鉴定：
白木香四醇(aquilarotetrol，PES-22)，无色固体；[α]D 25-98.1(c 0.13,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)250(3.20)nm；ECD(c 0.0097,MeOH)λmax(Δε)205(-19.88)nm；1H NMR和13CNMR数据见表1；ESIMS m/z 331[M+Na]+；HRESIMS m/z 331.1514[M+Na]+(calcd forC17H24NaO5,331.1521)。
根据化合物PES-22高分辨质谱(HRESIMS)及13C NMR数据(表1)，推测其分子式为C17H24O5，具有6个不饱和度。它的1H NMR信号(表1)表明分子中存在一个单取代苯环[δ7.23(2H,m),7.19(2H,m),7.12(1H,m)]和一个二取代双键[δ5.96(1H,m),5.92(1H,m)]。根据化合物的COSY相关(图1)，可以得到两个片段，即C-2至C-6，以及C-1′至C-11′；根据H-2和H-6跟C-1′，以及H-3、H-5和H2-2′跟C-1的HMBC相关，说明两个片段是通过C-1连接起来的。因为1个苯环和1个双键占具了5个不饱和度，说明分子中还存在一个环系。相比其余连氧的次甲基信号，C-6′(91.6)和C-9′(88.6)的NMR信号明显向低场位移，因此，C-6′-C-7′-C-8′-C-9′-O应该形成了一个二氢呋喃环系。至此，化合物PES-22的平面结构得到确认，如图2所示。
表1化合物PES-22的1H NMR和13C NMR数据(δin ppm,J in Hz)
实施例3：
化合物PES-22的神经保护活性测试方法如下：
1.PC12低分化细胞采用DMEM+10％FBS+100U/mL双抗的培养基进行培养，培养箱温度37℃，5％CO2；
2.当PC12低分化细胞长至合适数量时，取PC12低分化细胞，胰酶消化，制成细胞悬液；
3.将细胞悬液吸至15mL离心管中，800rpm，5min；
4.离心结束后，离心管用酒精消毒后拿进超净台，将上清倒入废液缸；
5.加入新的完全培养基5mL，用移液器吹打十次，尽量吹散细胞，但不能太用力；
6.取0.02mL细胞悬液，加入到细胞计数板中，上机计数；
7.将细胞浓度调整至1×105cells/mL，加入96孔板，每孔0.1mL，放入细胞培养箱培养；
8. 24小时后，将原培养基吸出，然后加入新的培养基，加入待测化合物；
9.实验设计：各组设计各做3个重复
空白组对照：不加皮质酮、Desipramine，只有细胞和终浓度为0.1％的DMSO；
模型组：含终浓度为150μM皮质酮和终浓度为0.1％的DMSO；
阳性对照组(desipramine)：含终浓度为10μM Desipramine、终浓度为150μM皮质酮和终浓度为0.1％的DMSO；
化合物组(第一组至第五组)：培养基分别加入终浓度为40、20、10、5和1μM的PES-22，终浓度为150μM皮质酮和终浓度为0.1％的DMSO。
10.细胞放入细胞培养箱中继续培养；
11.每天观察细胞情况，在加入化合物48h后，用MTS法测吸光值，计算存活率(每个孔吸光值/空白组对照孔吸光值的平均值)。
实施例4：
化合物PES-22的神经保护活性的效果：
化合物PES-22的神经保护活性数据如表2所示，在化合物浓度为5μM(P<0.05)、10μM(P<0.001)、20μM(P<0.001)和40μM(P<0.001)时，对皮质酮诱导的PC12细胞损伤均具有显著的保护活性。
表2.化合物PES-22对皮质酮诱导的PC12细胞损伤的保护作用
注释：跟模型组比较，*P<0.05，***P<0.001。
实施例5：
制备治疗神经系统疾病的药物，按以下的重量百分比进行混合：PES-22占20～80％，分散剂2～20％，崩解剂3～5％，乳化剂3～8％，粘结剂0.2～2％，润湿剂0.5～10％，其余为填料。然后按常规药物制备方法制得有效成分为PES-22的神经系统疾病的治疗药物。
实施例6：
口服液制剂的制备：
以PES-22为活性成分，按常规口服液制法制成口服液。
实施例7：
胶囊剂、颗粒剂、或冲剂的制备：
按PES-22与赋形剂重量比为5:1-9:1的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂或冲剂。
实施例8：
膳食补充组合物的制备：按以下的重量百分比进行混合：PES-22占20～80％，常用食品辅料80～20％。
Claims (10)
1.如下结构式所示的白木香四醇PES-22，
2.权利要求1所述的白木香四醇PES-22的制备方法，该方法包括如下步骤：
取干燥的中药沉香，粉碎，用10L的90％乙醇超声提取5次，每次30min，提取液减压蒸馏除去溶剂，得浸膏，然后将浸膏悬浮于1L水中，依次用等体积石油醚(5×1L)、乙酸乙酯(5×1L)和正丁醇(5×1L)萃取，回收溶剂得石油醚部分，乙酸乙酯部分，正丁醇部分，以及水部位(萃余部位)；取正丁醇部分用80～100目硅胶拌样、装柱，以乙酸乙酯-甲醇(100:0→0:1，v/v)为洗脱剂进行梯度洗脱，TLC检测合并相同馏分得5个部分Fr.1～Fr.5，其中的Fr.2通过反相RP C18柱层析，以甲醇-水(5％→100％，v/v)进行梯度洗脱，经TLC检测后合并得到得Fr.2-1～Fr.2-13共13个部分，其中的Fr.2-8经过硅胶(300～400目)柱层析，用二氯甲烷-甲醇(50:1)洗脱后，再用半制备高效液相色谱(Welch Ultimate AQ C18色谱柱，5μM,7.8×250mm；MeOH-H2O，30:70)纯化得到白木香四醇PES-22。
3.权利要求1所述的白木香四醇PES-22在制备预防和治疗神经退行性疾病的药物中的应用。
4.权利要求1所述的白木香四醇PES-22在制备预防神经退行性疾病的功能食品中的应用。
5.由治疗有效量的权利要求1所述的白木香四醇PES-22，以及可药用载体所组成的药物组合物。
6.权利要求5所述的药物组合物在制备预防和治疗神经退行性疾病的药物中的应用。
7.权利要求5所述的药物组合物在制备预防神经退行性疾病的功能食品中的应用。
8.权利要求5所述的药物组合物的制备方法，该方法包括下述步骤：
取干燥的中药沉香，粉碎，用10L的90％乙醇超声提取5次，每次30min，提取液减压蒸馏除去溶剂，得浸膏，然后将浸膏悬浮于1L水中，依次用等体积石油醚(5×1L)、乙酸乙酯(5×1L)和正丁醇(5×1L)萃取，回收溶剂得石油醚部分，乙酸乙酯部分，正丁醇部分，以及水部位(萃余部位)；取正丁醇部分用80～100目硅胶拌样、装柱，以乙酸乙酯-甲醇(100:0→0:1，v/v)为洗脱剂进行梯度洗脱，TLC检测合并相同馏分得5个部分Fr.1～Fr.5，其中的Fr.2通过反相RP C18柱层析，以甲醇-水(5％→100％，v/v)进行梯度洗脱，经TLC检测后合并得到得Fr.2-1～Fr.2-13共13个部分，其中的Fr.2-8经过硅胶(300～400目)柱层析，用二氯甲烷-甲醇(50:1)洗脱后，再用半制备高效液相色谱(Welch Ultimate AQ C18色谱柱，5μM,7.8×250mm；MeOH-H2O，30:70)纯化得到白木香四醇PES-22；然后再以白木香四醇PES-22为活性成分，加入可药用载体。
9.一种治疗神经系统疾病的药物，由以下重量百分比的组份所组成：白木香四醇PES-22占20～80％，分散剂2～20％，崩解剂3～5％，乳化剂3～8％，粘结剂0.2～2％，润湿剂0.5～10％，其余为填料。
10.一种功能食品，由以下重量百分比的组份所组成：白木香四醇PES-22占20～80％，常用食品辅料80～20％。
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