JP5131855B2 - 植物由来の悪性腫瘍治療薬 - Google Patents
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Description
Thai I.L.,Chen J.H.,Duh C.Y.,Chen I.S.‘‘Cytotoxic Neolignans and Butanolides from Machilus obovatifolia’’Planta Medica 2001;67:559−561 Thai I.L.,Hsieh C.F.,Duh C.Y.,Chen I.S.‘‘Further study on the chemical constituents and their cytotoxicity from the leaves of Persea obovatifolia’’The Chinese Pharmaceutical Journal 1999;51:335−345
で表される化合物を含有する悪性腫瘍治療薬及びアポトーシス誘導剤を提供するものである。
さらに本発明は、上記化合物の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療方法及びアポトーシス誘導方法を提供するものである。
本発明の悪性腫瘍治療薬の対象となる悪性腫瘍には、白血病、リンパ腫などの血液や造血組織の腫瘍及び固形腫瘍が含まれる。固形腫瘍としては、皮膚癌、肺癌、大腸癌、胃癌、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌などの上皮細胞癌;及び平滑筋肉腫、骨肉腫などの肉腫が挙げられる。
経口投与用の製剤としては、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁剤等が;注射投与用の製剤としては、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、点滴注射用の製剤などが;直腸内投与用の製剤としては、坐薬軟カプセル等が好ましい。
本発明の医薬は上記の如き製剤として、ヒトを含む哺乳動物に投与することができる。
本発明の医薬は、式(1)又は(2)の化合物として、1日当り約1〜500mg/kgを1〜4回投与するのが好ましい。
Licaria puchury−majorの種子を粉砕して粉砕物2.8kgを得た。粉砕物を超音波照射下にエタノール(2.5L×3)で抽出した。ろ過して得られたエタノール抽出物を濃縮し乾燥固形分として276.8gを得た。次に、このエタノール抽出物をn−ヘキサン及び90%メタノールを用いて分配抽出し、90%メタノール抽出画分を濃縮し乾燥固形分として93.8gを得た。
90%メタノール抽出物を、ダイヤイオンHP20を充填したカラムに吸着させた。この吸着物を、40%メタノール(4L)、70%メタノール(4L)、100%メタノール(4L)、次いでアセトン(5L)で順次溶出させた。アセトン画分6.95gについて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)及び逆相HPLC(水−メタノール)により精製し、化合物(1)31.4mg、(2a)187.8mg、(2b)71.7mg及び(2c)7.5mgをそれぞれ単離した。これらの化合物の構造決定は、1H−NMR、13C−NMR、EIMSにより行なった。なお、化合物(1)はSN−028として、化合物(2a)はSN−020として、化合物(2b)はSN−017(フェレアリンC)として、化合物(2c)はSN−047(フェレアリンG)として公知の化合物であった。
実施例1により得られた各種溶媒による抽出画分について、骨髄性白血病細胞であるJurkat細胞に対するアポトーシス誘導能をフローサイトメトリーにより検出した。すなわち、Jurkat細胞5×105cells/2mLウェルに、各抽出画分を30μg/mL又は陽性対象としてのカンプトテシンを4×10−7Mとなるように加え、37℃、5%CO2条件下で24時間又は48時間インキュベーションした。細胞をPBSで洗浄した後、アネキシンV−FITC及びヨウ化プロピジウム(PI)を加え、フローサイトメトリーを行なった。この方法によれば、アポトーシスの初期段階の細胞はアネキシンV−FITCの蛍光のみが観察され、アポトーシスの後期段階の細胞はアネキシンVとPIの両方の蛍光が観察される。
その結果、第一のエタノール抽出物、及びメタノール抽出画分に高濃度でアポトーシス誘導能が認められた。また、n−ヘキサン画分にはアポトーシス誘導能は認められなかった。さらに、合成吸着剤の溶出画分のうち、70%メタノール画分、100%メタノール画分及びアセトン画分に強いアポトーシス誘導能が認められた。アセトン画分(SN−001)のアポトーシス誘導能の結果を図1に示す。
図1から明らかなように、アセトン画分(SN−001)は、カンプトテシンに比べて、早期(24時間)から、後期段階へのアポトーシスを誘導した。
神経芽腫細胞培養株であるIMR−32、SK−N−SH、又はNB−39を用いて、化合物(1)、(2a)、(2b)及び(2c)の抗悪性腫瘍効果をMTT法により検討した。
すなわち、各細胞を96穴プレートに1×104cells/ウェルとなるように播き、その24時間後に各薬物を添加した。37℃、5%CO2条件下で48時間インキュベートした。これにMTT溶液を加え、その3時間後に生成したブルーホルマザンをピペッティングによりほぐし、570nm(top)、655nm(bottom)で吸光度を測定し、対照群に対する細胞生存率を求めた。この方法によれば、細胞が生存していた場合のみにミトコンドリアの活性によりブルーホルマザンの生成が観察される。
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