CN102574890A - 某些化学个体、组合物及方法 - Google Patents

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Abstract

描述了作为三萜系化合物衍生物的化学个体、药物组合物及治疗炎性、神经变性、肿瘤性和自身免疫疾病的方法。

Description

某些化学个体、组合物及方法
本申请对2010年8月23日提交的美国临时专利申请61/376,238要求优先权权益，通过引用将所述申请整体并入本文中。
本发明提供用于治疗炎性、神经变性、肿瘤性(neoplastic)和自身免疫疾病的某些化学个体、药物组合物和方法。
许多分子和细胞活动(celluar event)与炎性疾病过程有关。此类活动在此类过程的控制或抑制中可能是防御性的，或可增强针对有机体损害的炎症。炎症是抵抗各种攻击的防御反应，用于除去有害试剂及抑制它们的有害效果。它由令人眼花缭乱的大量分子和细胞机理以及使得它们保持控制中的错综控制网络组成。预防机理的促进和炎症前期刺激的抑制是炎性、神经变性和肿瘤性疾病治疗中的治疗基础。
在神经变性疾病中，可能通过具有异常构象的蛋白的聚集或来自受损神经元的信号发射来触发炎症。阿尔茨海默病的发病机制与小胶质的激活和TNF-α、IL-1β及超氧化物的产生有关。同样表达的是NO合酶的可诱导同种型合酶的可诱导同工型，其释放高水平的NO。在超氧化物的存在下，NO形成过氧亚硝酸盐，其损伤神经元和其它细胞类型其损害神经元和其它细胞类型。
正如慢性炎性肠病与提高的结肠癌风险之间的关联所证实的，非常大量的证据支持如下结论：慢性炎症能使个体具有患癌症倾向。慢性炎症由各种因素引起，包括细菌感染、病毒感染和寄生虫感染，化学刺激物和不可消化的颗粒。炎症持续越久，相关癌发生的风险越高。
然而，在一些疾病中，当不存在外来物质来击退(fight off)时，身体的防御系统(免疫系统)不适当地触发炎性响应。在称为自身免疫疾病的这些疾病中，身体的正常保护性免疫系统导致对其自身组织的损害。身体进行响应，如同正常组织受到感染或有些异常。一些但不是所有类型的关节炎是错误定向的炎症的结果。关节炎是描述关节中炎症的通用术语。与炎症相关的一些类型的关节炎包括：类风湿性关节炎、肩腱炎或滑囊炎、痛风性关节炎和风湿性多肌痛。
南蛇藤醇或雷公藤红素是分离自雷公藤(T.wilfordii)和南蛇藤(Celastrusscandens)的根部的红色颜料，正如Schechter等人，J.Am.Chem.Soc.，vol.64(1942)，182-183所公开的，所述文献通过引用并入本文。
南蛇藤醇是称为醌-甲基化物的一组三萜烯类化合物的成员。已从Maytenus chuchuhuasca Raymond Hamet(已在厄瓜多尔用于皮肤癌治疗的一种植物)分离出密切相关的化合物卫矛酮(tingenone)和扁蒴藤素(pristimerin)(P.Martinod，A.Paredes，F.D.Monache和G.B.Marini-Bettolo，Phytochemistry，Vol.15(1976)，562-563)。
Monache等人(J.Chem.Soc.Perkin I(1979)，3127-3131)已报道了一些相关的醌-甲基化物(包括扁蒴藤素)的分离和表征。这些化合物中一些还具有抗肿瘤效果。
南蛇藤醇抑制小胶质激活；TNF-α、IL-1β的产生和可诱导NO合酶的表达。南蛇藤醇不抑制组成型NO合酶，所述组成型NO合酶是维持神经元功能和血管灌注所需的(A C Allison，R Cacabelos，V R M Lombardi，X A Alvarez和CVigo，CNS Drug Reviews 6：45(2000))。南蛇藤醇还已经显示为NF-KB激活和氧化氮产生的有效抑制剂，IC50分别为0.27和0.23μM。这种活性显著比IC50为16μM的标准氨基胍的活性更有效(H Z Jin，B Y Hwang，H S Kim，J H Lee，Y H Kim和J J Lee，J Nat Prod 65：89(2002))。
南蛇藤醇的体内抗炎效果已在胶原诱导的关节炎、系统性红斑狼疮和各种肿瘤的动物模型中得到证实。还已知南蛇藤醇抑制各种肿瘤细胞的增殖，所述肿瘤细胞包括来自白血病、胶质瘤和前列腺癌的那些。已报道了南蛇藤醇调节炎症前期细胞因子、MHC-II抗原、可诱导的氧化氮(NO)合酶(iNOS)、粘附分子在内皮细胞中的表达；蛋白酶体活性；拓扑异构酶II；钾通道和热休克反应的能力。发现南蛇藤醇抑制癌细胞增殖并诱导白血病细胞死亡。
南蛇藤醇具有成为用于治疗炎性、神经变性、肿瘤性和自身免疫疾病的更好治疗药物的潜力。然而，南蛇藤醇已显示严重的细胞毒性和不良的药物代谢动力学特征，这抑制了作为有用药物的发展。在相信可通过结构修饰来减少此类毒性和药物代谢动力学特征并提高有用活性的情况下，我们已通过设计和合成与南蛇藤醇相关的化合物来拓究此类修饰，所述化合物包含有预期提供药物样特性的结构变化。
本发明提供了至少一种化学个体，其选自式I化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001462270500031
其中
R1选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的烷氧基羰基、-P(＝O)(ORa)(ORb)和-C(Rc)(Rd)OP(＝O)(ORa)(ORb)，其中Ra、Rb、Rc和Rd独立选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
X选自-OR2和-NR3R4；
R2选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的酰基、任选取代的氨基羰基和任选取代的烷氧基羰基；
R3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的酰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的烷氧基羰基和任选取代的磺酰基；和
R4选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷氧基和任选取代的杂环烷氧基；
或R3和R4可任选通过任何居间原子(intervening atoms)连接在一起形成任选取代的杂环烷基环，
条件是式I化合物不是(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-3-羟基-11-(羟基甲基)-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮。
本文中所描述的化学个体可用于治疗各种炎性、神经变性、肿瘤性和自身免疫疾病以及用于保护选定的组织免受由于放射(治疗)相邻组织而导致的损害，所述疾病包括癌症、炎性肠病；克罗恩病；溃疡性结肠炎；癌症；癌症包括：阿尔茨海默病；帕金森病；亨廷顿病；自身免疫疾病，包括肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性糖尿病和多发性硬化；器官和细胞移植排斥；移植物抗宿主病；脓毒性休克和创伤性休克。
因此，本发明还提供通过给予对象治疗有效量的本文中描述的至少一种化学个体来治疗前一段中阐述的病症的方法。
在阅读以下的本发明详述时，本发明的这些和其它目的及特征将变得更彻底地显而易见。
本文所用的以下词语和短语通常意指具有如下阐述的含义，除非其中使用它们的上下文中另有说明。
“基本纯”的化合物指相对于源自化合物的合成或化合物从天然(例如植物)来源的分离的杂质，纯度大于95％(基于重量计)的化合物。
“治疗炎性、神经变性、肿瘤性和自身免疫疾病的方法”包括哺乳动物对象(尤其人类对象)的治疗，并包括(i)阻止疾病的临床症状的发展，(ii)引起疾病的临床症状消退，和/或(iii)用于预防疾病发作的预防性治疗。
术语“哺乳动物”意欲具有其标准含义，并包括例如人、狗、猫、羊和牛。
本文所用的“癌症”指哺乳动物中发现的所有类型的癌症或新生物(neoplasm)或恶性肿瘤，包括癌(carcinomas)和肉瘤。癌症的实例是脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、头和颈癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌和成髓细胞瘤。
以下缩写和术语自始至终具有指出的含义：
Figure BPA00001462270500041
当本文所用的任何变量在化学式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每一其它出现时的定义。
如本文所用的，不在两个字母或符号之间的连接号(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。
本文所用的“任选的”或“任选地”表示随后所述的事件或情况可能发生或可能不发生，且说明书包括其中事件或情况发生的例子和其中事件或情况不发生的例子。例如，“任选取代的烷基”包括如下定义的“烷基”和“取代的烷基”两者。本领域技术人员应理解，对于含有一个或更多个取代基的任何基团，此类基团无意引入在空间上不现实的、在合成上不可行的、和/或本质上不稳定的任何取代或取代方式。
本文所用的“烷基”指具有指定数目的碳原子(通常是1至20个碳原子，例如1至8个碳原子，例如1至6个碳原子)的直链或支链。例如，C1-C6烷基包括具有1至6个碳原子的直链和支链烷基。当对具有具体数目的碳的烷基基团(alkyl residue)进行命名时，意欲包括具有该数目的碳的全部直链和支链形式(version)；因此例如，“丁基”表示包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。“低级烷基”指具有1至6个碳的烷基基团。烷基基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。亚烷基是烷基的子集(subset)，指与烷基相同但具有两个连接点的基团。亚烷基基团通常具有2至20个碳原子，例如2至8个碳原子，例如2至6个碳原子。例如，C0亚烷基表示共价键，C1亚烷基是亚甲基基团。
本文所用的“烯基”指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的支链或直链烷基基团，所述双键通过从母体烷基的相邻的碳原子上去除一分子氢而得到。所述基团可以关于一个或更多个双键呈顺式或反式构型。典型的烯基基团包括但不限于乙烯基；丙烯基，如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基；丁烯基，如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基；等。烯基基团在某些实施方案中具有2至20个碳原子，且在其它实施方案中具有2至6个碳原子。“低级烯基”指具有2至6个碳的烯基基团。
本文所用的“炔基”指具有至少一个碳-碳三键的不饱和的支链或直链烷基基团，所述三键通过从母体烷基的相邻的碳原子上去除两分子氢而得到。典型的炔基基团包括但不限于乙炔基；丙炔基，如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基；丁炔基，如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基；等。炔基基团在某些实施方案中具有2至20个碳原子，且在其它实施方案中具有3至6个碳原子。“低级炔基”指具有2至6个碳的炔基基团。
本文所用的“环烷基”指非芳族碳环，其通常具有3至7个环碳原子。所述环可以是饱和的或具有一个或更多个碳-碳双键。环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基，以及桥连的和笼形的(caged)环基团，如降冰片烷。
本文所用的术语“烷氧基”指具有通过氧桥连接的指定数目的碳原子的烷基基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基基团通常具有通过氧桥连接的1至7个碳原子。“低级烷氧基”指具有1至6个碳的烷氧基基团。
本文中所用的“单-和二烷基甲酰胺”指式-(C＝O)NRaRb的基团，其中Ra和Rb独立选自氢和具有指定数目的碳原子的烷基，条件是Ra和Rb不都是氢。
本文所用的“酰基”指基团H-C(O)-、(烷基)-C(O)-、(环烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(杂芳基)-C(O)-和(杂环烷基)-C(O)-，其中所述基团通过羰基官能团与母体结构连接，且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基如本文所述。酰基具有指定数目的碳原子，其中酮基的碳包含于计数的碳原子内。例如，C2酰基为具有式CH3(C＝O)-的乙酰基。
本文所用的“甲酰基”指基团-C(O)H。
本文中所用的“羧基(carboxy)”和/或“羧基(carboxyl)”指基团-C(O)OH。
本文所用的“烷氧基羰基”指通过羰基碳连接的式(烷氧基)(C＝O)-的基团，其中烷氧基基团具有指定数目的碳原子。因此，C1-C6烷氧基羰基基团是通过其氧与羰基连接基(linker)连接的具有1至6个碳原子的烷氧基基团。
本文中所用的“酰氧基”指(酰基)-O-。
本文中所用的“烷氧基羰基氧基”指(烷氧基羰基)-O-。
本文所用的“叠氮基”指基团-N3。
本文所用的“氨基”指基团-NH2。
本文所用的“单-和二(烷基)氨基”指仲烷基氨基和叔烷基氨基，其中烷基基团如上所定义并具有指定数目的碳原子。烷基氨基基团的连接点在氮上。单-和二烷基氨基的实例包括乙基氨基、二甲基氨基和甲基-丙基-氨基。
本文所用的“氨基羰基”指基团-CONRbRc，其中
Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基、任选取代的烷氧基；和
Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或
Rb和Rc和与它们连接的氮一起形成任选取代的5元至7元含氮杂环烷基，所述含氮杂环烷基在杂环烷基环中任选包含1个或2个选自O、N和S的另外杂原子；
其中各取代的基团独立被一个或更多个独立选自如下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基或杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
本文所用的“芳基”指6元碳环芳族环，例如苯；双环体系，其中至少一个环是碳环芳族环，如萘、茚满和1，2，3，4-四氢化萘；和三环体系，其中至少一个环是碳环芳族环，例如芴。
例如，芳基包括与5元至7元杂环烷基环稠合的6元碳环芳族环，所述杂环烷基环含有选自N、O和S的一个或更多个杂原子。对于其中只有一个环是碳环芳族环的此类稠合双环体系，连接点可以在碳环芳族环或杂环烷基环上。将形成自取代的苯衍生物且在环原子上具有自由价的二价基团称为取代的亚苯基基团。从其名称以“基”结尾的一价多环烃基团中通过从具有自由价的碳原子上去除一个氢原子而得到的二价基团通过在相应的一价基团的名称上加上“亚”来命名，如具有两个连接点的萘基基团称为亚萘基。然而，芳基不以任何方式包括杂芳基或与杂芳基重叠(其单独定义如下)。因此，如果一个或更多个碳环芳族环与杂环烷基芳族环稠合，则所得环体系是杂芳基而不是芳基，如本文所定义。
本文所用的“芳氧基”指基团-O-芳基。
本文所用的“芳烷基”指-烷基-芳基。
本文所用的“甲脒基(carbamimidoyl)”指基团-C(＝NH)-NH2。
本文所用的“取代的甲脒基”指基团-C(＝NRe)-NRfRg，其中
Re选自氢、氰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；和
Rf和Rg独立选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基，
条件是Re、Rf和Rg中的至少一种不是氢且其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基分别指其中一个或更多个(如至多5个，例如至多3个)氢原子被独立选自如下的基团置换的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基：
-Ra、-ORb、任选取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基和杂芳基的取代基)、任选取代的酰基(如-CORb)、任选取代的烷氧基羰基(如-CO2Rb)、氨基羰基(如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、硫烷基(如SRb)、亚磺酰基(如-SORa)和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，
其中Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；和
Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或
Rb和Rc和与它们连接的氮形成任选取代的杂环烷基；和
其中各任选取代的基团为未取代的或独立被一个或更多个(如一个、两个或三个)独立选自如下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基或杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
本文所用的“卤素(halo)”指氟(基)(fluoro)、氯(基)(chloro)、溴(基)(bromo)和碘(基)(iodo)。术语“卤素(halogen)”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用的“卤代烷基”指具有特定数目的碳原子，被1个或更多个卤素原子(至多为最大允许数目的卤素原子)取代的如上定义的烷基。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。
本文所用的“杂芳基”指：
5元至7元芳族单环，其含有一个或更多个(如1至4个，或在某些实施方案中是1至3个)选自N、O和S的杂原子且其余环原子是碳；
双环杂环烷基环，其含有一个或更多个(如1至4个，或在某些实施方案中是1至3个)选自N、O和S的杂原子且其余环原子是碳，且其中至少一个杂原子存在于芳族环中；和
三环杂环烷基环，其含有一个或更多个(如1至5个，或在某些实施方案中是1至4个)选自N、O和S的杂原子且其余环原子是碳，且其中至少一个杂原子存在于芳族环中。
例如，杂芳基包括与5元至7元环烷基或杂环烷基环稠合的5元至7元杂环烷基芳族环。对于其中只有一个环含有一个或更多个杂原子的此类稠合双环杂芳基环体系，连接点可以在任一环上。当杂芳基基团中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。在某些实施方案中，杂芳基基团中S和O原子的总数不超过2。在某些实施方案中，芳族杂环中S和O原子的总数不超过1。杂芳基基团的实例包括但不限于(从指定为1位(assigned priority 1)的连接位置编号)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2，3-吡嗪基、3，4-吡嗪基、2，4-嘧啶基、3，5-嘧啶基、2，3-吡唑啉基、2，4-咪唑啉基、异噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基(thiadiazolinyl)、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、呋喃基(furanyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氢吲哚基、哒嗪基、三唑基、喹啉基、吡唑基和5，6，7，8-四氢异喹啉基。从其名称以“基”结尾的一价杂芳基基团中通过从具有自由价的原子上去除一个氢原子而得到的二价基团通过在相应的一价基团的名称上加上“亚”来命名，例如具有两个连接点的吡啶基基团是亚吡啶基。杂芳基不包括芳基、环烷基或杂环烷基或不与芳基、环烷基或杂环烷基重叠，如本文所定义。
取代的杂芳基还包括被一个或更多个氧根(oxide)(-O-)取代基取代的环体系，如吡啶基N-氧化物(N-oxide)。
本文所用的“杂环烷基”指单个非芳族环，其通常具有3至7个环原子，除1-3个独立选自氧、硫和氮的杂原子以外还含有至少2个碳原子，以及包含前述杂原子中的至少一种的组合。所述环可以是饱和的或具有一个或更多个碳-碳双键。合适的杂环烷基基团包括例如(从指定为1位的连接位置编号)2-吡咯烷基、2，4-咪唑烷基、2，3-吡唑烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2，5-哌嗪基。还考虑吗啉基基团，包括2-吗啉基和3-吗啉基(编号中将氧指定为1位)。取代的杂环烷基还包括被一个或更多个氧代(＝O)或氧根(oxide)(-O-)取代基取代的环体系，如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代吗啉基和1，1-二氧代-1-硫代吗啉基。
“杂环烷基”还包括双环体系，其中一个非芳族环(通常具有3至7个环原子)，除独立地选自氧、硫和氮的1-3个杂原子以外还包含至少2个碳原子，以及包含前述杂原子中的至少一种的组合；且另一个环(通常具有3至7个环原子)任选地包含1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，且是非芳族的。
本文所用的“硫烷基”指以下基团：-S-(任选取代的(C1-C6)烷基)、-S-(任选取代的芳基)、-S-(任选取代的杂芳基)和-S-(任选取代的杂环烷基)。因此，硫烷基包括C1-C6烷基硫烷基。
本文所用的“亚磺酰基”指以下基团：-S(O)-(任选取代的(C1-C6)烷基)、-S(O)-(任选取代的芳基)、-S(O)-(任选取代的杂芳基)、-S(O)-(任选取代的杂环烷基)和-S(O)-(任选取代的氨基)。
本文所用的“磺酰基”指以下基团：-S(O2)-(任选取代的(C1-C6)烷基)、-S(O2)-(任选取代的芳基)、-S(O2)-(任选取代的杂芳基)、-S(O2)-(任选取代的杂环烷基)和-S(O2)-(任选取代的氨基)。
本文所用的“取代的”指指定原子或基团上的任何一个或更多个氢被选自指定基团的(取代基)置换，条件是没有超过指定原子的正常价。若取代基为氧代(即，＝O)，那么该原子上的两个氢被置换。取代基和/或变量的组合只有在此类组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时是允许的。稳定的化合物或稳定的结构表示足够牢固以经受得住从反应混合物中分离及随后配制成具有至少实际用途的试剂的化合物。除非另有规定，将取代基命名入核心结构中。例如，应理解，当列举(环烷基)烷基作为可能的取代基时，该取代基与核心结构的连接点在该烷基部分中。
除非另有明确定义，本文所用的术语“取代的”烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基分别指烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中一个或更多个(如至多5个，例如至多3个)氢原子被独立选自以下的取代基置换：
-Ra、-ORb、任选取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、叠氮基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、任选取代的酰基(如-CORb)、任选取代的烷氧基羰基(如-CO2Rb)、氨基羰基(如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、硫烷基(如SRb)、亚磺酰基(如-SORa)和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，其中
Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；Rb选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；和
Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或
Rb和Rc以及与其连接的氮形成任选取代的杂环烷基基团；且
其中各任选取代的基团是未取代的，或独立地被一个或更多个(如一个、两个或三个)独立选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
本文所用的“取代的酰基”指基团(取代的烷基)-C(O)-、(取代的环烷基)-C(O)-、(取代的芳基)-C(O)-、(取代的杂芳基)-C(O)-和(取代的杂环烷基)-C(O)-，其中所述基团通过羰基官能团与母体结构连接，且其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基分别指烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，其中一个或更多个(如至多5个，例如至多3个)氢原子被独立选自以下的取代基置换：
-Ra、-ORb、任选取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、任选取代的酰基(如-CORb)、任选取代的烷氧基羰基(如-CO2Rb)、氨基羰基(如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、硫烷基(如SRb)、亚磺酰基(如-SORa)和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，
其中Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rb选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；和
Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或
Rb和Rc以及与其连接的氮形成任选取代的杂环烷基基团；且
其中各任选取代的基团是未被取代的，或独立地被一个或更多个(如一个、两个或三个)独立选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
本文所用的术语“取代的烷氧基”指其中烷基成分被取代的烷氧基(即，-O-(取代的烷基))，其中“取代的烷基”指其中一个或更多个(如至多5个，例如至多3个)氢原子被独立选自以下的取代基置换：
-Ra、-ORb、任选取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、任选取代的酰基(如-CORb)、任选取代的烷氧基羰基(如-CO2Rb)、氨基羰基(如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、硫烷基(如SRb)、亚磺酰基(如-SORa)和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，
其中Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rb选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；和
Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或
Rb和Rc以及与其连接的氮形成任选取代的杂环烷基基团；且
其中各任选取代的基团是未被取代的，或独立地被一个或更多个(如一个、两个或三个)独立选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
在一些实施方案中，取代的烷氧基基团是“多烷氧基”或-O-(任选取代的亚烷基)-(任选取代的烷氧基)，且包括诸如-OCH2CH2OCH3的基团、和二醇醚(glycol ether)(如聚乙二醇)的残基、和-O(CH2CH2O)xCH3，其中x是2-20的整数(如2-10，以及例如2-5)。另一种取代的烷氧基基团是羟基烷氧基或-OCH2(CH2)yOH，其中y是1-10的整数，如1-4。
本文所用的“取代的烷氧基羰基”指基团(取代的烷基)-O-C(O)-，其中所述基团通过羰基官能团与母体结构连接，且其中“取代的”指烷基中一个或更多个(如至多5个，例如至多3个)氢原子被独立选自以下的取代基置换：
-Ra、-ORb、任选取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、任选取代的酰基(如-CORb)、任选取代的烷氧基羰基(如-CO2Rb)、氨基羰基(如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、硫烷基(如SRb)、亚磺酰基(如-SORa)和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，
其中Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rb选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；和
Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或
Rb和Rc以及与其连接的氮形成任选取代的杂环烷基基团；且
其中各任选取代的基团是未被取代的，或独立地被一个或更多个(如一个、两个或三个)独立选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
本文所用的“取代的氨基”指基团-NHRd或-NRdRe，其中Rd选自羟基、甲酰基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的酰基、任选取代的甲脒基(carbamimidoyl)、氨基羰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烷氧基羰基、亚磺酰基和磺酰基，且其中Re选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基，且其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基分别指烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中一个或更多个(如至多5个，例如至多3个)氢原子被独立选自以下的取代基置换：
-Ra、-ORb、任选取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、任选取代的酰基(如-CORb)、任选取代的烷氧基羰基(如-CO2Rb)、氨基羰基(如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、硫烷基(如SRb)、亚磺酰基(如-SORa)和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，
其中Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Rb选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；和
Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或
Rb和Rc以及与其连接的氮形成任选取代的杂环烷基基团；且
其中各任选取代的基团是未被取代的，或独立地被一个或更多个(如一个、两个或三个)独立选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)；且
其中任选取代的酰基、任选取代的烷氧基羰基、亚磺酰基和磺酰基如本文所定义。
术语“取代的氨基”还指各自如上所述的基团-NHRd和NRdRd的N-氧化物。可通过用例如过氧化氢或间氯过苯甲酸处理相应的氨基基团来制备N-氧化物。本领域技术人员熟知用于进行N-氧化的反应条件。
本文所述的化合物包括但不限于其旋光异构体、外消旋体及其其它混合物。在那些情况下，可通过非对称合成或通过拆分外消旋体来获得单一对映体或非对映体(即，光学活性形式)。可例如通过常规方法来实现外消旋体的拆分，所述常规方法例如为拆分剂存在下的结晶法，或者使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱的色谱法。此外，化合物包括具有碳-碳双键的化合物的Z形式和E形式(或顺式和反式形式)。当本文中所描述的化合物以各种互变异构体形式存在时，术语“化合物”意欲包括该化合物的所有互变异构体形式。
式I的化合物还包括那些化合物的结晶形式和无定形形式，包括例如化合物的多晶型物(polymorphs)、假多晶型物(PseudoPolymorph)、溶剂合物(包括水合物)、非溶剂化的多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物(Conformationalpolymophs)和无定形形式，以及它们的混合物。“结晶形式”、“多晶型物”和“新颖形式”在本文中可以互换使用，且意味着包括化合物的所有结晶形式和无定形形式，包括例如多晶型物、假多晶型物、溶剂合物(包括水合物)、非溶剂化的多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物和无定形形式，以及它们的混合物，除非指特定的结晶形式或无定形形式。类似地，式I的化合物的药学上可接受的盐还包括那些化合物的结晶形式和无定形形式，包括例如药学上可接受的盐的多晶型物物、假多晶型物、溶剂合物(包括水合物)、非溶剂化的多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物和无定形形式，以及它们的混合物。
通过溶剂和化合物的相互作用形成“溶剂合物”。术语“化合物”意欲包括化合物的溶剂合物。类似地，“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的盐的溶剂合物。合适的溶剂合物是药学上可接受的溶剂合物，例如水合物，包括一水合物和半水合物。
式I的化合物还包括所述化合物的其它药学上可接受的形式，包括螯合物、非共价络合物、前药和其混合物。
通过化合物与金属离子在两个(或更多个)点配位来形成“螯合物”。术语“化合物”意欲包括化合物的螯合物。类似地，“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的盐的螯合物。
“非共价络合物”通过化合物与另一分子的相互作用而形成，其中所述化合物和所述分子之间不形成共价键。例如，可以通过范德华相互作用、氢键合和静电相互作用(也称作离子键合)来发生络合。此类非共价络合物包括在术语“化合物”中。类似地，“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的盐的“非共价络合物”。
术语“氢键”指电负性原子(也称为氢键受体)与连接于第二个相对电负性的原子的氢原子(也称为氢键供体)之间的缔合形式。合适的氢键供体和受体在医药化学领域是众所周知的。
“氢键受体”指包含氧或氮的基团，如sp2-杂化的氧或氮、醚氧、或亚砜或N-氧化物的氧。
术语“氢键供体”指携带氢的氧、氮或杂芳族碳；含有环氮的基团或含有环氮的杂芳基。
可以不同的富含同位素的形式(例如2H、3H、11C、13C和/或14C含量富集)使用本文所公开的化合物。在一个具体实施方案中，所述化合物在至少一个位置被氘化。可通过美国专利No.5,846,514和6,334,997中描述的程序来制备此类氘化(deuterated)形式。如美国专利No.5,846,514和6,334,997中所述，氘化可改进功效，并增加药物作用的持续时间。
可使用各种方法合成氘取代的化合物，所述方法例如描述于Dean，DennisC.编，Recent Advances in the Synthesis and Applications of RadiolabeledCompound for Drug Discovery and Development.[在Curr.，Pharm.Des.，2000；6(10)中]2000，110pp；George W.；Varma，Rajender S，The Synthesis ofRadiolabeled Compound via Organometallic Intermediates，Tetrahedron，1989，45(21)，6601-21；以及Evans，E.Anthony，Synthesis of radiolabeled Compound，J.Radioanal.Chem.，1981，64(1-2)，9-32中。
“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸的盐，例如盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐和类似的盐；以及与有机酸的盐，例如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和链烷酸盐(如乙酸盐，其中n是0-4的HOOC-(CH2)n-COOH)和类似的盐。类似地，药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。
此外，如果本文所述的化合物作为酸加成盐获得，则可以通过将酸式盐的溶液碱化来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液来制备加成盐，尤其药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将认识到，可以使用各种合成方法来制备无毒的药学上可接受的加成盐。
本文所述的“前药”包括在给予对象时(如经前药的代谢加工)成为式I化合物的任何化合物。类似地，“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的盐的“前药”。前药的实例包括式I化合物中的官能团(如羧酸基团)的衍生物。羧酸基团的示例性前药包括但不限于羧酸酯，如烷基酯、羟烷基酯、芳基烷基酯和芳氧基烷基酯。其它示例性前药包括低级烷基酯，如乙酯；酰氧基烷基酯，如新戊酰氧基甲基(POM)；糖苷和抗坏血酸衍生物。
其它示例性前药包括羧酸的酰胺。示例性酰胺前药包括例如用胺和羧酸形成的代谢不稳定的酰胺。示例性胺包括NH2、伯胺和仲胺，如NHRx和NRxRy，其中Rx为氢、(C1-C18)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-、(C6-C14)-芳基，其为未取代的或被残基(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷氧基、氟或氯取代；杂芳基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-，其中芳基为未取代的或被残基(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷氧基、氟或氯取代；或杂芳基-(C1-C4)-烷基-，且其中Ry具有指定用于Rx的含义(氢除外)，或其中Rx和Ry以及与它们连接的氮一起形成任选取代的4元至7元杂环烷基环，其任选包含一个或两个选自氮、氧和硫的另外杂原子。前药的讨论提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems，the A.C.S.Symposium Series第14卷，in Edward B.Roche编，Bioreversible carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987和Design of Prodrugs，H.Bundgaard，Elsevier编，1985中。
本文所用的术语“基团(group)”、“残基(radical)”或“片段(fragment)”是同义词，意欲表示分子的可连接于键或分子的其它片段的官能团或片段。
本文所用的“调节”指相对于不存在化学个体时的活性，作为对本文所述化学个体的存在的直接或间接反应的活性变化。该变化可为活性的增加或活性的减少，可能归因于化合物与靶标的直接相互作用或者归因于化合物与一种或更多种其它因子的相互作用，所述因子又影响该靶标的活性。例如，化学个体的存在可例如通过以下方式来提高或降低靶标活性：直接与靶标结合；直接或间接引起另一种因子来提高或降低该靶标活性；或直接或间接提高或降低细胞或有机体中靶标的存在量。
本文所用的“活性剂”用来表示具有生物学活性的化学个体。在某些实施方案中，“活性剂”是具有药学效用的化合物。例如活性剂可为抗癌治疗剂。
本文所用的“显著的”指在统计显著性的标准参数检验(如学生(Student′s)T-检验)中呈统计上显著的任何可检测的变化，其中p＜0.05。
本文所用的“药学上可接受的”组分是适用于人和/或动物而没有不适当的不利副作用(如毒性、刺激和过敏反应)，与合理的利益/风险比相称的的组分。
本文所用的本文所述化学个体的“治疗有效量”指当给予人或非人患者时，有效提供诸如改善症状、延缓疾病进展或预防疾病的治疗益处的量。
本文中所用的“治疗”指对患者中疾病的任何治疗，包括：
a)预防疾病，即，使得疾病的临床症状不发展；
b)抑制疾病；
c)减慢或阻止临床症状发展；和/或
d)减轻疾病，即，引起临床症状消退。
本文中所用的“患者”指已经是或将成为治疗、观察或实验的对象的动物，如哺乳动物。本文所述的方法可有用于人的治疗和兽医应用两者。在一些实施方案中，患者是哺乳动物；在一些实施方案中，患者是人；和在一些实施方案中，患者选自猫和狗。
本发明提供了至少一种化学个体，其选自式I化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001462270500201
其中
R1选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的烷氧基羰基、-P(＝O)(ORa)(ORb)和-C(Rc)(Rd)OP(＝O)(ORa)(ORb)，其中Ra、Rb、Rc和Rd独立选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
X选自-OR2和-NR3R4；
R2选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的酰基、任选取代的氨基羰基和任选取代的烷氧基羰基；
R3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的酰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的烷氧基羰基和任选取代的磺酰基；和
R4选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷氧基和任选取代的杂环烷氧基；
或R3和R4可任选通过任何居间原子连接在一起形成任选取代的杂环烷基环，
条件是式I化合物不是(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-3-羟基-11-(羟基甲基)-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮。
在一些实施方案中，R1选自氢和任选取代的烷基。在一些实施方案中，R1选自氢和低级烷基。
在一些实施方案中，R1选自任选取代的酰基。在一些实施方案中，R1选自-COCH3和-COCH2CH3。
在一些实施方案中，R1选自-P(＝O)(ORa)(ORb)和-C(Rc)(Rd)OP(＝O)(ORa)(ORb)，其中Ra、Rb、Rc和Rd独立选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R1选自-PO3H2。在一些实施方案中，R1选自-CH2OPO3H2。
在一些实施方案中，R2选自任选取代的氨基羰基。在一些实施方案中，R2选自-CONH2和-CONHCH3。
在一些实施方案中，R2选自任选取代的酰基和任选取代的低级烷基。在一些实施方案中，R2为任选被氨基取代的酰基。在一些实施方案中，R2为任选被氨基取代的低级烷基。
在一些实施方案中，R3选自氢和任选取代的低级烷基。在一些实施方案中，R3选自氢和低级烷基。
在一些实施方案中，R3选自任选取代的氨基羰基。在一些实施方案中，R3为-CONRbRc，其中Rb和Rc独立选自氢和低级烷基。在一些实施方案中，R3为-CONRbRc，其中Rb和Rc及与它们相连的氮连接在一起形成任选取代的5元至7元含氮杂环烷基，所述含氮杂环烷基在杂环烷基环中任选包含1个或2个选自O、N和S的另外杂原子。在一些实施方案中，R3为吗啉-4-羰基或哌嗪-1-羰基，所述基团各自任选被低级烷基取代。
在一些实施方案中，R3选自任选取代的烷氧基羰基。在一些实施方案中，R3为C1-C6烷氧基羰基。
在一些实施方案中，R3选自任选取代的酰基.在一些实施方案中，R3选自-COCH2-NRbRc，其中Rb和Rc独立选自氢和低级烷基。
在一些实施方案中，R3选自任选取代的磺酰基。
在一些实施方案中，R4选自氢和任选取代的低级烷基。在一些实施方案中，R4选自氢和低级烷基。
在一些实施方案中，R3和R4通过任何居间原子连接在一起形成任选取代的5元至8元杂环烷基环。在一些实施方案中，R3和R4通过任何居间原子连接在一起形成选自吡咯烷基、吗啉基和2-氧代哌嗪的杂环烷基环。
本发明还提供至少一种化学个体，其选自如下化合物及其药学上可接受的盐：
(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-11-(氨基甲基)-3-羟基-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮；
甲基碳酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；
1-(((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)脲；
N-(((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺；
N-(((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；
2-(二甲基氨基)-N-(((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)乙酰胺；
(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-3-羟基-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-11-(吗啉代甲基)-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮；
(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-11-((二甲基氨基)甲基)-3-羟基-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮；
(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-3-羟基-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-11-(吡咯烷-1-基甲基)-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮；
(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-3-羟基-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-11-(吡咯烷-1-基甲基)-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮；
(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-3-羟基-11-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮；
(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-3-羟基-11-(((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮；
N-(((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺；
哌嗪-1-甲酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；
4-甲基哌嗪-1-甲酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；
二甲基氨基甲酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；
2-(哌啶-1-基)乙酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；
2-吗啉代乙酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；
2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；
2-(二甲基氨基)-3-甲基丁酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；
4-氨基-2-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；
2，4-二氨基-4-氧代丁酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；
吡咯烷-2-甲酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；
2-(吡咯烷-1-基)乙酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；
(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-3-羟基-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-11-(哌嗪-1-基甲基)-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮；
(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-3-羟基-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-11-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮；
甲基氨基甲酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；
二甲基氨基甲酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；
氨基甲酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；
氨基甲酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-10-(膦酰氧基)-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；和
磷酸二氢(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-2-氧代-11-(脲基甲基)-2，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十四氢苉-3-基酯。
南蛇藤醇可从植物(例如雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook))获得且可商购。许多任选取代的原料化合物和其它反应物可例如从Aldrich ChemicalCompany(Milwaukee，WI)商购，或可由本领域技术人员使用常用合成方法容易地制备。
可利用本领域熟知的技术，从可商购的原料和试剂来合成本文所述化学个体。
可在以药学上可接受的形式配制之前，通常通过标准色谱方法，将本文所述化学个体制备成基本纯的形式。
在一些实施方案中，可将具有所需药学活性的本文所述化学个体，作为包含药物赋形剂的药学上可接受的组合物给予本文所述的患者。根据引入方式，可按如下所讨论的各种方式配制所述化学个体。制剂中至少一种化学个体的浓度可为约0.01-100重量％。
本文所述化学个体的给药可用各种方式来进行，所述方式包括但不限于口服、皮下、静脉内、鼻内、透皮、腹腔内、肌内、肺内、阴道、直肠或眼内给药。
药物剂型包含至少一种本文所述化学个体和一种或更多种药物赋形剂。如本领域中已知的，药物赋形剂是在各种剂型(例如口服剂型如片剂、胶囊剂和液体剂；局部剂型如皮肤用、眼用和耳用剂型；栓剂；注射剂型；呼吸剂型等)中发挥使药物能被递送或者增强药物递送的作用的次要成分。药物赋形剂包括惰性或非活性成分、实质上促进活性成分的药物效果的增效剂或化学品。例如，药物赋形剂可发挥改善流动特性、产品的均匀性、稳定性、味道或外观，使药剂处理和给药容易化，以方便使用或控制生物利用度的作用。尽管通常将药物赋形剂描述成惰性或非活性的，但本领域理解，药物赋形剂的性能与含有它们的剂型之间存在关系。
适合用作载体或稀释剂的药物赋形剂是本领域中所熟知的，且可用于各种制剂中。参见，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，A.R.Gennaro编，Mack Publishing Company(1990)；Remington：The Science andPractice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins(2005)；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版，A.H.Kibbe编，AmericanPharmaceutical Association，and Pharmaceutical Press(2000)；和Handbook ofPharmaceutical Additives，由Michael和Irene Ash汇编，Gower(1995)，通过引用将所述文献的每一篇并入本文中，用于所有目的。
诸如片剂之类的口服固体剂型通常包含一种或更多种药物赋形剂，其可例如帮助赋予令人满意的加工和压片特性，或为片剂提供另外合意的物理特性。此类药物赋形剂可选自稀释剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、甜味剂、聚合物、蜡或其它溶解延迟材料。
用于静脉内给药的组合物通常包含静脉内流体，即，简单化学品(如糖、氨基酸或电解质)的无菌溶液，其可容易地被循环系统携带和吸收。
用于胃肠外给药的剂型通常包含流体，尤其静脉内流体，即，简单化学品(如糖、氨基酸或电解质)的无菌溶液，其可容易地被循环系统携带和吸收。通常用注射用水USP来制备此类流体。通常用于静脉内(IV)使用的流体公开在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，Lippincott Williams &Wilkins(2005)中。如本领域中所已知，此类IV流体的pH可变化，通常为3.5-8。
本文所述化学个体还可与其它众所周知的治疗剂联合使用，所述治疗剂由于其特别有用于对抗受治疗的病症而被选择。例如本文所述化学个体可与至少一种另外抗癌药剂和/或细胞毒药剂联合使用。此外，本文所述化学个体还可与将细胞表面生长因子受体和引发细胞增殖的核信号连接的信号传导途径的一些部分的其它抑制剂联合使用。
当将本文所述化学个体给予人类对象时，通常由开处方医师来确定日剂量，其中所述剂量通常根据个体对象的年龄、体重和反应，以及对象的症状的严重性而变化。
在一些实施方案中，药物制剂为单位剂型。在此类剂型中，将制剂细分成含有适量(例如达到所需目的的有效量)的活性组分的单位剂量。
采用的实际剂量可根据对象的需求和受治疗的病症的严重性而变化。用于特定情况的恰当剂量的确定在本领域技能范围内。通常，用小于至少一种化学个体的最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，通过小量提高该剂量直到达到这种情况下的最佳效果。为了方便起见，如果需要，可将总日剂量分开并分批给药。
可根据疾病的性质、对象的状况和与所述化学个体/组合物联合给药(即，在单一治疗规程内给药)的治疗剂的实际选择，同时(例如，同时、基本同时或在同一治疗规程内)或按序给予本文所述化学个体。
实施例
以下实施例用于更充分地描述使用本发明的方式。提供这些实施例，用于说明目的而不应用于限定本发明的真正范围。
实施本文所述方法的程序中，当然应理解，对特定缓冲剂、介质、试剂、细胞、培养条件等的提及无意用于限制，而应理解成包括本领域普通技术人员会认为在提出该讨论的特定上下文中感兴趣或有价值的所有相关材料。例如，通常有可能用一种缓冲剂体系或培养基代替另一种缓冲剂体系或培养基且仍然获得类似(如果不是相同)的结果。本领域技术人员具有此类体系和方法的充足知识，从而能够(无需过度试验)做出此类替代，以便在使用本文所公开的方法和程序中最好地服务其目的。
实施例1：(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-3-羟基-11-(羟基甲基)-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮的制备
(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-3-羟基-11-(羟基甲基)-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮
Figure BPA00001462270500272
向南蛇藤醇(1.35g，3.0mmol)的DMF(50mL)溶液中加入Na2CO3(0.636g，6.0mmol.2.0eq)和MeI(0.469g，3.3mmol，1.1eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并通过快速柱色谱(PE/EA＝10/1，v/v)将残余物纯化，得到(2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-甲酸甲酯(1.25g，90％)。LRMS(M+H+)m/z计算值：464.64，实测值：465.2。
Figure BPA00001462270500281
向(2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-甲酸甲酯(215mg，0.46mmol，1eq)的THF(25mL)溶液中加入LiAlH4(35mg，0.93mmol，2.0eq)。将混合物在室温下搅拌2h，然后用H2O猝灭并用稀HCl酸化。用EtOAc萃取所得混合物。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱(PE/EA＝1/1，v/v)将所得残余物纯化，得到红色固体状的(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-3-羟基-11-(羟基甲基)-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮(41mg，20％)。LRMS(M+H+)m/z计算值：436.63，实测值：437.3。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.96(m，2H)，6.46(s，1H)，6.30(d，1H)，3.36(d，1H)，3.14(d，1H)，2.14(s，3H)，2.03-2.06(m，1H)，1.49-1.85(m，12H)，1.37(s，3H)，1.23-1.27(m，1H)，1.25(s，3H)，1.12(s，3H)，0.82-0.92(m，1H)，0.92(s，1H)，0.79-0.81(m，1H)，0.70(s，3H)。
实施例2：(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-11-(氨基甲基)-3-羟基-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮的制备
Figure BPA00001462270500282
(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-11-(氨基甲基)-3-羟基-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮
Figure BPA00001462270500291
向南蛇藤醇(225mg，0.5mmol，1eq)的DMF(15mL)溶液中加入HATU(209mg，0.55mmol.1.1eq)、DIEA(129mg，1.0mmol，2.0eq)和NH4Cl(29mg，0.55mmol，1.1eq)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。通过快速柱色谱(PE/EA＝1/1，v/v)将所得残余物纯化，得到(2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-甲酰胺(205mg，91％)。LRMS(M+H+)m/z计算值：449.29，实测值：450.3。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.00(d，2H)，6.51(s，1H)，6.32(d，1H)，5.62(d，2H)，2.42(d，1H)，2.21(s，3H)，2.15-1.83(m，7H)，1.70-1.46(m，6H)，1.43(s，3H)，1.28(s，3H)，1.20(s，3H)，1.12(s，3H)，1.03-0.86(m，1H)，0.72(s，3H)。
向(2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-甲酰胺(33mg，0.07mmol，1eq)的THF(10mL)溶液中加入LiAlH4(39.9mg，1.05mmol，15eq)。将混合物回流16h，冷却至室温，用H2O猝灭，并用稀HCl酸化。用EtOAc萃取所得混合物。通过制备TLC(CH2Cl2/MeOH＝10/1，v/v)将有机层纯化，得到红色固体状的(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-11-(氨基甲基)-3-羟基-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮(8mg，26.3％)。LRMS(M+H+)m/Z计算值：435.31，实测值：436.4。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.29(m，1H)，6.52(m，1H)，6.51(m，1H)，2.96(m，1H)，2.85(m，1H)，2.27(m，4H)，2.20-1.50(m，14H)，1.34(s，9H)，1.20(s，3H)，0.89(s，3H)。
实施例3：N-(((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺的制备
Figure BPA00001462270500301
N-(((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
在0℃下，向(2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-甲酰胺(701mg，1.56mmol，1eq)的THF(50mL)溶液中加入BH3的THF(1N，7.8mL，5eq)溶液。将所得混合物在室温下搅拌2天，然后用水猝灭。用DCM(30mLX3)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩，得到粗制(6bR，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-11-(氨基甲基)-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十四氢苉-2，3-二醇(353mg)。
Figure BPA00001462270500303
向(6bR，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-11-(氨基甲基)-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十四氢苉-2，3-二醇(83mg，0.19mmol，1eq)的DMF(5mL)溶液中加入DIEA(49mg，0.38mmol，2eq)和吗啉-4-碳酰氯(carbonyl chloride)(34mg，0.23mmol，1.2eq)。将所得混合物在室温下搅拌3h，然后浓缩。所得残余物用水洗涤并用DCM(20mLX3)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制
N-(((2R，4aS，6aR，12bR，14aS，14bR)-10，11-二羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(65mg)。
Figure BPA00001462270500311
用空气对粗制N-(((2R，4aS，6aR，12bR，14aS，14bR)-10，11-二羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(65mg，0.12mmol)的甲醇(30mL)溶液鼓泡过夜，然后浓缩。通过快速柱色谱(PE/EA＝1∶1)和制备HPLC将所得残余物纯化，得到N-(((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(3.7mg)。LRMS(M+H+)m/z计算值：548.36，实测值：549.5。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.03(d，1H)，6.96(s，1H)，6.51(s，1H)，6.38(d，1H)，4.44(t，1H)，3.69(t，4H)，3.33(t，4H)，3.33-3.37(m，1H)，2.90(dd，1H)，2.20(s，3H)，2.10-2.13(m，1H)，1.81-1.88(m，2H)，1.60-1.80(m，7H)，1.35-1.54(m，4H)，1.43(s，3H)，1.38(s，3H)，1.20(s，3H)，0.99(s，3H)，0.86-0.88(m，1H)，0.80(s，3H)。
实施例4：(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-3-羟基-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-11-(吡咯烷-1-基甲基)-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮的制备
Figure BPA00001462270500312
(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-3-羟基-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-11-(吡咯烷-1-基甲基)-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮
按照针对(2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-甲酰胺所述制备(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-3-羟基-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-11-(吡咯烷-1-羰基)-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮。LRMS(M+H+)m/z计算值：503.34，实测值：504.1。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.03(d，1H)，6.98(s，1H)，6.53(s，1H)，6.43(d，1H)，3.65-3.61(m，2H)，3.46-3.42(m，1H)，3.26-3.22(m，1H)，2.42-2.35(m，2H)，2.22(s，3H)，2.19-2.05(m，2H)，1.92-1.52(m，10H)，1.46(s，3H)，1.33-1.27(m，5H)，1.26(s，3H)，1.22(s，3H)，1.09-0.95(m，1H)，0.90-0.83(m，2H)，0.55(s，3H)。
Figure BPA00001462270500322
按照针对(6bR，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-11-(氨基甲基)-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十四氢苉-2，3-二醇所述制备(6bR，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-11-(吡咯烷-1-基甲基)-6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十四氢苉-2，3-二醇。
Figure BPA00001462270500323
按照针对N-(((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺所述制备(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-3-羟基-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-11-(吡咯烷-1-基甲基)-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮。LRMS(M+H+)m/z计算值：489.36，实测值：490.0。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.03(d，1H)，6.53(s，1H)，6.38(d，1H)，2.50-2.65(m，4H)，2.34-2.37(m，1H)，2.10-2.20(m，2H)，2.17(s，3H)，1.55-1.89(m，13H)，1.35-1.45(m，3H)，1.44(s，3H)，1.39(s，3H)，1.21(s，3H)，1.05(s，3H)，0.86-0.97(m，1H)，0.80(s，3H)。
实施例5：(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-3-羟基-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-11-(吗啉代甲基)-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮的制备
Figure BPA00001462270500331
(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-3-羟基-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-11-(吗啉代甲基)-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮
Figure BPA00001462270500332
按照针对N-(((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺所述制备(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-3-羟基-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-11-(吗啉代甲基)-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮。LRMS(M+H+)m/z计算值：505.36，实测值：506.1。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.04(d，1H)，6.97(s，1H)，6.53(s，1H)，6.38(d，1H)，3.66(t，1H)，2.49(t，4H)，2.20(s，3H)，2.00-2.22(m，3H)，1.50-1.88(m，9H)，1.33-1.50(m，4H)，1.41(s，3H)，1.35(s，3H)，1.21(s，3H)，1.01(s，3H)，0.88-0.99(m，1H)，0.79(s，3H)。
实施例6：(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-11-((二甲基氨基)甲基)-3-羟基-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮的制备
Figure BPA00001462270500341
(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-11-((二甲基氨基)甲基)-3-羟基-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮
按照针对(2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-甲酰胺所述制备(2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-N，N，2，4a，6a，9，12b，14a-八甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-甲酰胺。LRMS(M+H+)m/z计算值：477.32，实测值：478.1。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.03(d，1H)，6.97(s，1H)，6.53(s，1H)，6.36(d，1H)，3.04(s，3H)，2.83(s，3H)，2.44-2.33(m，2H)，2.22(s，3H)，2.22-2.08(m，2H)，1.89-1.49(m，7H)，1.46(s，3H)，1.35-1.25(m，8H)，1.14(s，3H)，1.00-0.96(m，1H)，0.88-0.85(m，1H)，0.54(s，3H)。
Figure BPA00001462270500343
按照针对(6bR，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-11-(氨基甲基)-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十四氢苉-2，3-二醇所述将(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-11-((二甲基氨基)甲基)-3-羟基-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮还原，然后按照针对N-(((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺所述进行氧化。LRMS(M+H+)m/z计算值：463.35，实测值：464.2。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.03(d，1H)，6.52(s，1H)，6.39(d，1H)，2.32(s，6H)，2.22(s，3H)，2.22-2.18(m，1H)，2.11-2.05(m，3H)，1.91-1.62(m，9H)，1.53-1.35(m，9H)，1.23(s，3H)，1.07(s，3H)，1.01-0.97(m，1H)，0.79(s，3H)。
实施例7：N-(((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺的制备
Figure BPA00001462270500351
N-(((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
Figure BPA00001462270500352
按照针对N-(((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺所述制备N-(((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺。LRMS(M+H+)m/z计算值：561.39，实测值：562.0。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.03(d，1H)，6.51(s，1H)，6.38(d，1H)，4.46(t，1H)，3.36-3.43(m，4H)，3.28-3.32(m，1H)，2.89-2.94(m，1H)，2.41(t，4H)，2.32(s，3H)，2.22(s，3H)，2.10-2.13(m，1H)，2.00-2.05(m，1H)，1.83-1.90(m，3H)，1.60-1.80(m，6H)，1.30-1.47(m，4H)，1.42(s，3H)，1.33(s，3H)，1.20(s，3H)，0.98(s，3H)，0.80(s，3H)。
实施例8：1-(((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)脲的制备
Figure BPA00001462270500361
1-(((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)脲
Figure BPA00001462270500362
向(6bR，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-11-(氨基甲基)-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十四氢苉-2，3-二醇(51mg，0.12mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TEA(24mg，0.24mmol，2.0eq)、DMAP(59mg，0.48mmol，4eq)和三甲基甲硅烷基异氰酸酯(16mg，0.14mmol，1.2eq)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后加入饱和NH4Cl。用DCM(30mLX3)萃取水相。合并的有机层经MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到粗制1-(((2R，4aS，6aR，12bR，14aS，14bR)-10，11-二羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)脲(33mg)。
Figure BPA00001462270500371
按照针对N-(((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺所述制备1-(((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)脲。LRMS(M+H+)m/z计算值：478.32，实测值：478.8。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.03(d，1H)，7.00(brs，1H)，6.51(s，1H)，6.37(d，1H)，4.98(brs，1H)，4.58(brs，2H)，3.08-3.11(m，1H)，2.92-2.94(m，1H)，2.22(s，3H)，2.08-2.12(m，1H)，1.54-1.82(m，8H)，1.35-1.50(m，4H)，1.43(s，3H)，1.37(s，3H)，1.15-1.22(m，1H)，1.19(s，3H)，0.95-1.02(m，1H)，0.98(s，3H)，0.74(s，3H)。
实施例9：2-(二甲基氨基)-N-(((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)乙酰胺的制备
Figure BPA00001462270500372
2-(二甲基氨基)-N-(((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)乙酰胺
向N，N-二甲基-甘氨酸盐酸盐(48mg，0.34mmol)的DMF(10mL)溶液中加入HATU(155mg，0.41mmol.1.2eq)和DIEA(88mg，0.68mmol，2.0eq)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入粗制(6bR，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-11-(氨基甲基)-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十四氢苉-2，3-二醇(150mg，0.34mmol，1eq)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并浓缩。通过快速柱色谱(PE/EA＝1/1，v/v)将所得残余物纯化，得到粗制N-(((2R，4aS，6aR，12bR，14aS，14bR)-10，11-二羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺(85mg)。
Figure BPA00001462270500381
按照针对N-(((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺所述制备2-(二甲基氨基)-N-(((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)乙酰胺。LRMS(M+H+)m/z计算值：520.37，实测值：521.1。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.36(brs，1H)，7.02(d，1H)，6.51(s，1H)，6.38(d，1H)，3.25-3.30(m，1H)，2.97-3.00(m，3H)，2.33(s，6H)，2.22(s，3H)，2.10-2.14(m，1H)，1.61-1.90(m，9H)，1.33-1.51(m，4H)，1.44(s，3H)，1.38(s，3H)，1.21(s，3H)，1.00-1.16(m，1H)，1.03(s，3H)，0.79(s，3H)。
实施例10：甲基碳酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯的制备
Figure BPA00001462270500382
甲基碳酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯
Figure BPA00001462270500391
室温下，向(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-3-羟基-11-(羟基甲基)-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮(43.7mg，0.1mmol)的DCM(50mL)溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(40.2mg，0.2mmol.2.0eq)和TEA(25.2mg，0.25mmol，2.5eq)及催化量的DMAP。将混合物搅拌1h并加入甲醇(1mL)。将混合物浓缩并通过制备TLC(PE/EA＝10/1，v/v)将所得残余物纯化，得到甲基碳酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯(4.1mg)。LRMS(M+H+)m/z计算值：494.30，实测值：495.1。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.01-7.03(d，1H)，6.96(s，1H)，6.53(s，1H)，6.36-6.38(d，1H)，3.86-3.88(t，2H)，3.77(s，3H)，2.21(s，3H)，2.03-2.06(m，1H)，1.49-1.85(m，11H)，1.47(s，3H)，1.37(s，3H)，1.23-1.27(m，1H)，1.25(m，4H)，0.82-0.92(m，1H)，0.74(s，3H)。
实施例11：肿瘤细胞中细胞生长的抑制
使用MTT检测法(Mosmann，T.，Journal of Immunological Methods，1983，65，55-63)来测量化合物对细胞生长的抑制。肿瘤细胞系购自ATCC(美国模式培养物保藏所(American Type Culture Collection)，Manassas，VA)。在含有5％CO2的加湿空气气氛中，于37℃将所有细胞系保持在补充有10％胎牛血清(FBS，Hyclone)、谷氨酰胺(2mM，Hyclone)和抗生素(青霉素100U/mL和链霉素50μg/mL)的RPMI 1640(Hyclone)中。将紫杉醇(阳性对照物，Sigma)和化合物溶解于DMSO(Sigma)中，培养基中DMSO的终浓度为1％。以4000细胞/96孔板的孔的密度将肿瘤细胞接种(plated)于96孔板中，并使之贴壁/生长24h。然后用各种浓度的药物对它们处理72h。使用3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑鎓(MTT，Sigma)来测定加入化合物时的活细胞的数目和72h接触化合物后剩余的细胞数目。通过测量570nM处的吸光度来将72h后剩余的细胞数目与加入化合物时的活细胞数目进行比较，以进行生长抑制率计算。
所有浓度的化合物一式三份进行测试，对照物取对4孔的平均值。通过使用GraphPad Prism 5将化合物浓度对处理孔中的抑制百分率作图来计算IC50。代表性化合物的数据如下所示。
表I A549细胞中代表性化合物的抑制活性
Figure BPA00001462270500401
尽管已显示和描述了一些实施方案，但可对其进行各种改进和替代而不背离本发明的精神和范围。例如，用于权利要求的阐释目的，下文中列出的权利要求无意以比其书面语言更窄的任何方式来解释，因此无意将来自说明书的示例性实施方案曲解(be read into)权利要求。因此，应理解，对本发明进行说明性描述，而非对权利要求的范围进行限制。

Claims (26)

1.至少一种化学个体，其选自式I化合物及其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001462270400011
其中
R1选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的烷氧基羰基、-P(＝O)(ORa)(ORb)和-C(Rc)(Rd)OP(＝O)(ORa)(ORb)，其中Ra、Rb、Rc和Rd独立选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
X选自-OR2和-NR3R4；
R2选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的酰基、任选取代的氨基羰基和任选取代的烷氧基羰基；
R3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的酰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的烷氧基羰基和任选取代的磺酰基；和
R4选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷氧基和任选取代的杂环烷氧基；
或R3和R4可任选通过任何居间原子连接在一起形成任选取代的杂环烷基环，
条件是式I化合物不是(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-3-羟基-11-(羟基甲基)-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮。
2.权利要求1所述的至少一种化学个体，其中R1选自氢和任选取代的烷基。
3.权利要求2所述的至少一种化学个体，其中R1选自氢和低级烷基。
4.权利要求1所述的至少一种化学个体，其中R1选自任选取代的酰基。
5.权利要求4所述的至少一种化学个体，其中R1选自-COCH3和-COCH2CH3。
6.权利要求1所述的至少一种化学个体，其中R1选自-P(＝O)(ORa)(ORb)和-C(Rc)(Rd)OP(＝O)(ORa)(ORb)，其中Ra、Rb、Rc和Rd独立选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基。
7.权利要求6所述的至少一种化学个体，其中R1选自-PO3H2。
8.权利要求6所述的至少一种化学个体，其中R1选自-CH2OPO3H2。
9.权利要求1-8中任一项所述的至少一种化学个体，其中R2选自任选取代的氨基羰基。
10.权利要求9所述的至少一种化学个体，其中R2选自-CONH2和-CONHCH3。
11.权利要求1-8中任一项所述的至少一种化学个体，其中R2选自任选取代的酰基和任选取代的低级烷基。
12.权利要求1-11中任一项所述的至少一种化学个体，其中R3选自氢和任选取代的低级烷基。
13.权利要求1-11中任一项所述的至少一种化学个体，其中R3选自任选取代的氨基羰基。
14.权利要求1-11中任一项所述的至少一种化学个体，其中R3选自任选取代的烷氧基羰基。
15.权利要求1-11中任一项所述的至少一种化学个体，其中R3选自任选取代的磺酰基。
16.权利要求1-15中任一项所述的至少一种化学个体，其中R4选自氢和任选取代的低级烷基。
17.权利要求1-11中任一项所述的至少一种化学个体，其中R3和R4通过任何居间原子连接在一起形成任选取代的5元至8元杂环烷基环。
18.至少一种化学个体，其选自如下的化合物及其药学上可接受的盐：
(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-11-(氨基甲基)-3-羟基-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮；
甲基碳酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；
1-(((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)脲；
N-(((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺；
N-(((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；
2-(二甲基氨基)-N-(((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)乙酰胺；
(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-3-羟基-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-11-(吗啉代甲基)-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮；
(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-11-((二甲基氨基)甲基)-3-羟基-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮；
(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-3-羟基-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-11-(吡咯烷-1-基甲基)-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮；
(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-3-羟基-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-11-(吡咯烷-1-基甲基)-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮；
(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-3-羟基-11-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮；
(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-3-羟基-11-(((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮；
N-(((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺；
哌嗪-1-甲酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；
4-甲基哌嗪-1-甲酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；
二甲基氨基甲酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；
2-(哌啶-1-基)乙酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；
2-吗啉代乙酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；
2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；
2-(二甲基氨基)-3-甲基丁酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；
4-氨基-2-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；
2，4-二氨基-4-氧代丁酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；
吡咯烷-2-甲酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；
2-(吡咯烷-1-基)乙酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；
(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-3-羟基-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-11-(哌嗪-1-基甲基)-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮；
(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-3-羟基-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-11-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十二氢苉-2(6bH)-酮；
甲基氨基甲酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；
二甲基氨基甲酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；
氨基甲酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；
氨基甲酸((2R，4aS，6aS，12bR，14aS，14bR)-2，4a，6a，9，12b，14a-六甲基-11-氧代-10-(膦酰氧基)-1，2，3，4，4a，5，6，6a，11，12b，13，14，14a，14b-十四氢苉-2-基)甲酯；和
磷酸二氢(6bS，8aS，11R，12aR，12bS，14aR)-4，6b，8a，11，12b，14a-六甲基-2-氧代-11-(脲基甲基)-2，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14，14a-十四氢苉-3-基酯。
19.药物组合物，其包含药学上可接受的载体和权利要求1-18中任一项所述的至少一种化学个体。
20.权利要求19所述的药物组合物，其中将所述组合物配制成选自如下的形式：片剂、胶囊剂、散剂、液体剂、混悬剂、栓剂和气雾剂。
21.包装的药物组合物，其包含权利要求19或20所述的药物组合物和使用所述组合物来治疗患有炎性、神经变性、肿瘤性或自身免疫疾病的患者的说明书。
22.权利要求21所述的包装的药物组合物，其中所述疾病选自癌症、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎以及与炎性过程相关的其它急性和慢性的疾病和病症。
23.治疗或改善哺乳动物中炎性、神经变性、肿瘤性或自身免疫疾病的方法，所述方法包括给予需要其的哺乳动物治疗有效量的权利要求1-18中任一项所述的至少一种化学个体。
24.权利要求23所述的方法，其中所述疾病选自肺癌、乳腺癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、黑素瘤、脑癌、胰腺癌或血液学癌症。
25.权利要求23所述的方法，其中所述疾病选自阿尔茨海默病、帕金森病或亨廷顿病。
26.权利要求23所述的方法，其中所述疾病选自多发性硬化、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎以及与炎性过程相关的其它急性和慢性的疾病和病症。
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