CN108026142A - 孤儿核受体Nur77 的配体及其用途 - Google Patents

孤儿核受体Nur77 的配体及其用途 Download PDF

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Abstract

本申请涉及孤儿核受体Nur77的配体及其用途。特别地，本申请涉及如式I所示的化合物用作孤儿核受体Nur77的配体的用途。此外，本申请还涉及如式I所示的化合物用于预防或治疗与孤儿核受体Nur77相关的疾病的用途。

Description

孤儿核受体Nur77的配体及其用途 技术领域
本申请涉及医药领域和生物领域。具体而言，本申请涉及一种新的Nur77的配体及其用途。本申请还涉及如式I-式V所示的化合物用作孤儿核受体Nur77的配体的用途。本申请还涉及如式I-式V所示的化合物用于预防或治疗与孤儿核受体Nur77相关的炎症疾病的用途。本申请还涉及一种具有抗炎和/或治疗肥胖症活性的药物的筛选方法。
背景技术
孤儿核受体Nur77，其也被称为NGFIB(神经生长因子IB)或孤儿核受体TR3，是癌症、新陈代谢和炎症性疾病发生发展过程中一个的关键调节子。作为一类即刻早期应答基因，Nur77在大量细胞过程中起着重要作用，包括由细胞分裂素、激素、压力、代谢和凋亡信号等不同刺激引起的细胞生存、凋亡、炎症和自噬过程(Pei L等人(2006)，″Regulation of macrophage inflammatory gene expression by the orphan nuclear receptor Nur77″，Mol.Endocrinol.20(4)：786-94；Zhang XK(2007)，″Targeting Nur77 translocation″，Expert Opin.Ther.Targets 11(1)：69-79)。近来，研究主要关注于它在炎性疾病和癌症中的强效抗炎作用。已显示，Nur77在发炎的人体滑膜组织、癌细胞、牛皮癣患者、动脉粥样硬化患者、多发性硬化患者中异常表达，并且其表达能够被一些细胞因子快速有效地诱导。遗传研究已揭示了Nur77在控制炎症反应中的关键作用，尤其是在动脉粥样硬化(Hamers，A.A.，et al.Bone marrow-specific deficiency of nuclear receptor Nur77 enhances atherosclerosis.Circulation research 110，428-438，2012；Hanna，R.N.，et al.NR4A1(Nur77)deletion polarizes macrophages toward an inflammatory phenotype and increases atherosclerosis.Circulation research 110，416-427，2012)、肥胖症(Perez-Sieira，S.，et al.Female Nur77-deficient mice show increased susceptibility to diet-induced obesity.PloS one 8，e53836，2013)、糖尿病(Chao，L.C.，et al.Insulin resistance and altered systemic glucose metabolism in mice lacking Nur77.Diabetes 58，2788-2796，2009)、哮 喘(Kurakula，K.，et al.Nuclear Receptor Nur77 Attenuates Airway Inflammation in Mice by Suppressing NF-kappaB Activity in Lung Epithelial Cells.Journal of immunology 195，1388-1398，2015)、关节炎(De Silva，S.，et al.Reduction of the incidence and severity of collagen-induced arthritis by constitutive Nur77 expression in the T cell lineage.Arthritis and rheumatism 52，333-338，2005)和炎症性肠病(Hamers，A.A.，et al.Deficiency of Nuclear Receptor Nur77 Aggravates Mouse Experimental Colitis by Increased NFkappaB Activity in Macrophages.PloS one 10，e0133598，2015；Wu，H.，et al.NUR77 exerts a protective effect against inflammatory bowel disease by negatively regulating the TRAF6/TLR-IL-1R signalling axis.The Journal of pathology 238，457-469，2016)患者中的作用。
鉴于Nur77在多种细胞过程以及多种疾病过程(例如，炎症(如与动脉粥样硬化相关的炎症，与肥胖症相关的炎症，和与糖尿病相关的炎症)和癌症(如三阴乳腺癌))中的重要作用，其已成为开发此类疾病的新疗法的重要靶点。因此，本领域需要寻找有效的、特异性结合Nur77的配体，以开发用于治疗炎症(例如，与动脉粥样硬化相关的炎症，与肥胖症相关的炎症，和与糖尿病相关的炎症)和癌症(如三阴乳腺癌)的新疗法。本申请的发明人首次发现的Nur77参与抑制炎症和诱导自噬作用的机理。本申请的发明人发现某些化合物能通过结合Nur77，并诱导Nur77依赖的抑制炎症和自噬作用。所述化合物通过促进Nur77从核内转运到线粒体上，与肿瘤坏死因子受体相关因子2(TRAF2，一种炎症信号通路中重要的支架蛋白和关键的泛素连接酶)相互作用。所述相互作用是通过TRAF2上的LXXLL基序介导的。该相互作用不仅抑制了TRAF2的泛素化还诱导了Nur77在K63位的泛素化。在炎症状态下，泛素化的Nur77在线粒体上与p62/SQSTM1泛素集合域相互作用来增强线粒体自噬的敏感性。LC3(一种自噬相关蛋白)从而与修饰后的Nur77特异的相互作用，保证受损的线粒体能被选择性清除。本申请的发明人通过上述所阐明的机理，建立一套筛选Nur77依赖的抑制炎症和诱导自噬作用的化合物的方法，并对筛选得到的化合物的生物学活性进行了分析。
海洋生态环境由于与陆地差异较大，因此，导致海洋生物体内小分子代谢物的生物合成途径也迥然不同。因此，海洋天然产物拥有大量结构独特的化合物并具有许多各种各样的生物学活性。比如，萜类和甾体化合物等具有较好的抗肿瘤以及免疫调节活性等。 本申请的发明人通过大量的实验研究发现了一类新的五环三萜类化合物YXY101及其衍生物，其能够结合Nur77从而调控线粒体活性，并发挥Nur77依赖的抑制炎症和促进自噬(特别是线粒体自噬)作用。从而，本申请提供了有前景的化合物，其可用于开发治疗炎症(例如，与动脉粥样硬化相关的炎症，与肥胖症相关的炎症，和与糖尿病相关的炎症)和肥胖症的新药物或新疗法。
发明内容
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所用的细胞培养、分子遗传学、核酸化学、免疫学实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
如本文中所使用的，术语“互变异构体”是指，因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。此类互变异构体的典型实例为酮-烯醇互变异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，并因此涵盖所有可能的互变异构体，及其任何组合或任何混合物。
如本文中所使用的，术语“立体异构体”是指，分子中原子或原子团的连接次序相同，但空间排列不同而引起的异构体。在本申请中，化合物的“立体异构”分为构象和构型异构，而构型异构还分为顺反异构和旋光异构。因此，在本申请中，“立体异构体”包括所有可能的光学异构体和非对映异构体，以及其任何组合，例如外消旋体(外消旋混合物)，单一对映异构体，非对映异构体混合物，单一非对映异构体。例如，当本发明所述的化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。
如本文中所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指，(1)本发明化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，例如本发明化合物与碱金属或碱土金属形成的盐、本发明化合物的铵盐，和本发明化合物与含氮有机碱形成的盐；以及(2)本发明化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，例如本发明化合物与无机酸或有机羧酸形成的盐。
因此，本发明化合物的“药学上可接受的盐”包括但不限于，碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐；氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。
如本文中所使用的，术语“药学上可接受的酯”是指，当本发明化合物存在羧基时，其与醇发生酯化反应而形成的酯；当本发明化合物存在羟基时，其与有机酸、无机酸、有机酸盐等发生酯化反应而形成的酯。酯在酸或者碱存在的条件下，可以发生水解反应生成相应的酸或醇。
如本文中所使用的，术语“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，2-二甲基丙基等。C1-6烷基的优选实例包括C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基。本发明所述的“C1-4烷基”表示直链或支链的含有1-4个碳原子的烷基，其包括但不限于上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
如本文中所使用的，术语“链烯基”是指含有至少一个碳碳双键的直链或支链烃基，其典型的实例为C2-10链烯基，例如C2-6链烯基或C2-4链烯基。具体的实例包括但不限于：乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-丁烯基、丁二烯基、戊烯基、2-甲基-丁烯基、3-甲基-丁烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊二烯基、己烯基、2-乙基-丁烯基、3-甲基-戊烯基、4-甲基-戊烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，5-己二烯基等。
如本文中所使用的，术语“炔基”是指至少含有一个碳碳三键的直链或支链烃基， 其典型的实例为C2-10炔基，例如C2-6炔基或C2-4炔基。具体的实例包括但不限于：乙炔基、丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、2-甲基-丙炔基、丁二炔基、戊炔基、2-甲基-丁炔基、3-甲基-丁炔基、1，3-戊二炔基、1，4-戊二炔基、己炔基、2-乙基-丁炔基、3-甲基-戊炔基、4-甲基-戊炔基、1，3-己二炔基、1，4-己二炔基、1，5-己二炔基等。
如本文中所使用的，术语“环烷基”是指单环饱和烷基，其典型的实例为3-8元环烷基，例如3元、4元、5元、6元、7元或8元环烷基。如本文中所使用的，术语“3-8元环烷基”是指含有3-8个碳原子的环烷基。具体的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
如本文中所使用的，术语“杂环烷基”是指含有至少1个至多4个(例如1、2、3或4个)选自N、O和S的杂原子的环烷基，其中“环烷基”的定义如前文所述，其典型的实例为3-8元杂环烷基，例如3元、4元、5元、6元、7元或8元杂环烷基。如本文中所使用的，术语“3-8元杂环烷基”是指含有3-8个碳原子的杂环烷基。如本文中所使用的“氧代3-8元环烷基”是指所述杂原子为O的如前文所定义的3-8元杂环烷基。具体的实例包括但不限于：环氧乙基、氧代环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基等。
如本文中所使用的，术语“芳基”是指芳香族基团，其典型实例为6-14元芳基，例如6-10元芳基。如本文中所使用的，术语“6-14元芳基”是指含有6-14个碳原子的单环、双环或多环芳香族基团，包括例如6-8元芳基和8-14元稠环芳基。6-8元芳基是指含有6-8个碳原子的芳基，例如苯基等。8-14元稠环芳基是指含有8-14个环碳原子、由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的不饱和的具有芳香性的稠环基团，具体实例包括但不仅限于：萘、蒽、菲等。术语“6-10元芳基”是指含有6-10个碳原子的芳香族基团，其包括但不限于上述实例中环原子个数为6-10个的芳香族基团。
如本文中所使用的，术语“芳基-C1-6烷基”是指以芳基-C1-6烷基-方式形成的基团，其中“芳基”和“C1-6烷基”的定义各自如前文所述。
如本文中所使用的，术语“C1-6烷氧基”是指以C1-6烷基-O-方式形成的基团，其中“C1-6烷基”的定义如前文所述。
如本文中所使用的，术语“C1-6烷氨基”是指以C1-6烷基-NH-方式形成的基团，其 中“C1-6烷基”的定义如前文所述。
如本文中所使用的，术语“C1-6烷硫基”是指以C1-6烷基-S-方式形成的基团，其中“C1-6烷基”的定义如前文所述。
如本文中所使用的，术语“C1-6烷酰基”是指以C1-5烷基-C(O)-方式形成的基团，其中“C1-5烷基”的定义如前文所述。
如本文中所使用的，术语“C1-6烷氧羰基”是指以C1-6烷基-O-C(O)-方式形成的基团，其中“C1-6烷基”的定义如前文所述。
如本文中所使用的，术语“C1-6烷氧羰基-C1-6烷基”是指以C1-6烷基-O-C(O)-C1-6烷基-方式形成的基团，其中“C1-6烷基”的定义如前文所述。
如本文中所使用的，术语“3-8元环烷基-氨酰基”是指以3-8元环烷基-NHC(O)-方式形成的基团，其中“3-8元环烷基”的定义如前文所述。
如本文中所使用的，术语“卤素”包括例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
如本文中所使用的，术语“6-15元杂芳基”是指含有6-15个环原子且其中至少一个为杂原子的、具有芳香性的基团。6-15元杂芳基包括“5-8元杂芳基”，例如“5-7元杂芳基”、“5-6元杂芳基”等。“5-8元杂芳基”具体实例包括但不限于，呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮、4-吡啶酮、嘧啶基、1，4-二氧杂环己二烯基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，2-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1，3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。6-15元杂芳基还包括“9-15元稠杂芳基”(例如9-15元苯并稠杂芳基)，其具体实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、吩嗪、吩噻嗪等。
如本文中所使用的，术语“细胞”特别优选地是指，表达Nur77的细胞。本发明化合物能够与Nur77特异性结合，并作为其配体发挥作用。因此，特别有利地，本发明 化合物能够作用于表达Nur77的细胞。在某些优选的实施方案中，所述细胞为炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
如本文中所使用的，术语“孤儿核受体Nur77”或“Nur77”是指，神经生长因子IB(NGFIB)，其由NR4A1基因编码(Chang C等(1989)，″Isolation and characterization of human TR3 receptor：a member of steroid receptor superfamily″，J.Steroid Biochem.34(1-6)：391-5)。Nur77参与细胞周期、炎症和细胞凋亡等过程，并且其亚细胞定位与细胞的存活和死亡相关(Pei L等人(2006)，″Regulation of macrophage inflammatory gene expression by the orphan nuclear receptor Nur77″，Mol.Endocrinol.20(4)：786-94；Zhang XK(2007)，″Targeting Nur77 translocation″，Expert Opin.Ther.Targets 11(1)：69-79)。
如本文中所使用的，术语“与Nur77相关的疾病”是指，其发生和/或进展与Nur77信号通路相关的疾病。研究已显示，Nur77参与细胞周期、炎症和细胞凋亡等过程，并且其亚细胞定位与细胞的存活和死亡相关(同上)。此外，还已报道，Nur77可被多种刺激诱导，包括生理刺激，例如脂肪酸，前列腺素，生长因子，炎性细胞因子，肽激素等；以及物理刺激，例如磁场，机械搅拌(剪切力)，膜去极化等(Maxwell MA，Muscat GE(2006)，″The NR4A subgroup：immediate early response genes with pleiotropic physiological roles″，Nucl Recept Signal 4：e002)。另外，还已显示，Nur77参与一些实体肿瘤的转移(Ramaswamy S，Ross KN，Lander ES，Golub TR(2003)，″A molecular signature of metastasis in primary solid tumors″，Nat.Genet.33(1)：49-54)。此外，还已显示，Nur77在发炎的人体滑膜组织、癌细胞、牛皮癣患者、动脉粥样硬化患者、多发性硬化患者中异常表达。因此，术语“与Nur77相关的疾病”包括但不限于，炎症(例如，与动脉粥样硬化相关的炎症，与肥胖症相关的炎症，与糖尿病相关的炎症，肝炎，肺炎，关节炎和炎症性肠病)、动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病、牛皮癣、多发性硬化和癌症(例如三阴乳腺癌)。
如本文中所使用的，术语“受试者”是指动物，特别是哺乳动物，优选人。
如本文中所使用的，术语“高脂肪膳食”是指，动物体(例如哺乳动物，例如人)日常摄入的膳食中的脂肪含量超出了动物体正常生理活动所需的脂肪量。
如本文中所使用的，术语“有效量”是指，足以获得或至少部分获得期望的效果的量。例如，预防有效量是指，足以预防，阻止，或延迟疾病的发生的量；治疗有效量是指，足以治愈或至少部分阻止已患有疾病的患者的疾病和其并发症的量。测定这样的有效量完全在本领域技术人员的能力范围之内。例如，对于治疗用途有效的量将取决于待治疗的疾病的严重度，患者自己的免疫系统的总体状态，患者的一般情况例如年龄、体重和性别，药物的施用方式，以及同时施用的其他治疗等等。
如本文中所使用的，术语“免疫学方法”是指利用抗原-抗体之间的特异性相互作用/结合亲和力来进行的检测方法，其一般可用于检测特定抗原或者抗体在样品中的存在或水平。此类免疫学测定是本领域技术人员公知的，包括但不限于，ELISA检测，Elispot检测，Western印迹，表面等离子共振法等。关于免疫学测定的详细描述，可参见例如，Fundamental Immunology，Ch.7 Paul，W.，ed.，第2版，Raven Press，N.Y.(1989)。
在本申请中，发明人通过大量的研究发现，如式I-式V所示的化合物(例如化合物YXY101)能够靶向孤儿核受体Nur77，并作为其配体发挥作用。例如，此类化合物可通过结合Nur77调控线粒体活性从而抑制炎症反应，达到预防和治疗与孤儿核受体Nur77相关的疾病，例如炎症(例如，与肥胖症相关的炎症、与动脉粥样硬化相关的炎症、与糖尿病相关的炎症、肝炎、肺炎、关节炎、肠炎)、动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病、牛皮癣、多发性硬化和癌症。
因此，在第一个方面，本申请涉及如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯的用途，其用作孤儿核受体Nur77的配体，或者用于制备用作孤儿核受体Nur77的配体的药物：
其中，
X代表-NH-、-N(R)-、-O-、-CH2-或卤素；其中，当X为卤素时，R1不存在；
当Y和与之相连的碳原子之间为单键时，Y代表H、卤素、-OR、-SR或-NRR’；当Y和与之相连的碳原子之间为双键时，Y代表O、S或NR；
R1不存在，或代表H、-PO(OR)2、C1-6烷基、糖基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷基、3-8元环烷基-氨酰基、芳基-C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基、糖基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷基、3-8元环烷基-氨酰基、芳基-C1-6烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和C1-6烷酰基；优选地，所述芳基为6-14元芳基，例如6-10元芳基；更优选地为苯基或萘基；
R2代表H、D、-PO(OR)2、-CONH2、-NH2、-NHR、-NRR’、-NHCOR、-NRCOR、-NHCOOR、-NHCONHR、-NHCONRR’、-NRCONHR、-NRCONRR’、-OH、-OR、-OCONHR、-OCONRR’、-SH、-SR、-SOR、-SOOR、-SO2NHR”、硝基、卤素、糖基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、芳基、C1-6烷基取代的芳基、6-15元杂芳基、链烯基、炔基、亚磺基、磺酸或磺酸盐；其中所述C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、芳基、C1-6烷基取代的芳基、6-15元杂芳基、链烯基和炔基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：氨基、卤素、羟基、氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷酰基、3-8元环烷基(例如环丙基)、氧代3-8元环烷基(例如氧代环丁基)、氰基、三氟甲基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基酰胺基、脲基、氨基甲酸酯基、羧基以及芳基；
R3和R4各自独立地表示不存在，或代表H、C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧羰基、糖基、芳基-C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧羰基、糖基、芳基-C1-6烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和C1-6烷酰基；优选地，所述芳基为6-14元芳基，例如6-10元芳基；更优选地为苯基或萘基；
R和R’各自独立地选自H、C1-6烷基、3-8元环烷基、芳基-C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基、3-8元环烷基、芳基-C1-6烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和 C1-6烷氨基；
R”代表C1-6烷基或芳基(例如6-10元芳基，优选苯基)；
式(I)中的虚实双键代表单键或者双键；优选地，环A包含0、1、2或3个碳碳双键；环B包含0、1或2个碳碳双键。
在某些优选实施方案中，X代表NH、O或CH2；
当Y和与之相连的碳原子之间为单键时，Y代表H、卤素、-OR、-SR或-NRR’；当Y和与之相连的碳原子之间为双键时，Y代表O、S或NR；
R1代表H、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基、芳基-C1-6烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氨基；优选地，所述芳基为6-14元芳基，例如6-10元芳基；更优选地为苯基或萘基；
R2代表H，-CONH2，-NH2，-NHR，-NRR’，-NHCOR，-NRCOR，-NHCOOR，-NHCONHR，-NHCONRR’，-NRCONHR，-NRCONRR’，-OH，-OR，-OCONHR，-OCONRR’，-SH，-SR，-SOR，-SOOR，-SO2NHR”，卤素，氰基，-CF3，C1-6烷基，3-8元环烷基，3-8元杂环烷基，芳基，C1-6烷基取代的芳基，6-15杂芳基，链烯基，炔基，亚磺基，磺酸或磺酸盐；其中所述C1-6烷基，3-8元环烷基，3-8元杂环烷基，芳基，C1-6烷基取代的芳基，6-15杂芳基，链烯基和炔基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：C1-6烷基，3-8元环烷基(例如环丙基)，氧代3-8元环烷基(例如氧代环丁基)，氨基，卤素，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，氰基，-CF3，C1-6烷氧羰基，酰胺，脲，氨基甲酸酯基，羧基以及芳基；
R3和R4各自独立地表示不存在，或代表H、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基、芳基-C1-6烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氨基；优选地，所述芳基为6-14元芳基，例如6-10元芳基；更优选地为苯基或萘基；
R和R’各自独立地选自H、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基、芳基-C1-6烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氨基；
R”代表C1-6烷基或芳基(例如6-10元芳基，优选苯基)；
式(I)中的虚实双键代表单键或者双键；优选地，环A包含0、1、2或3个碳碳双键；和/或，环B包含0、1或2个碳碳双键。
在某些优选实施方案中，所述磺酸盐选自磺酸钠、磺酸钾、磺酸钙和磺酸镁。
在某些优选实施方案中，所述6-15元杂芳基选自9-15元稠杂芳基；更优选地，所述6-15元杂芳基选自9-15元苯并稠杂芳基，例如吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基或喹啉基。
在某些优选的实施方案中，Y和与之相连的碳原子之间为双键，且Y代表O。
在某些优选的实施方案中，X代表NH；Y和与之相连的碳原子之间为双键，且Y代表O；R1代表被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代的芳基：C1-6烷基和C1-6烷氧基；优选地，所述芳基为苯基或萘基；R2代表H。
在某些优选的实施方案中，X代表O；Y和与之相连的碳原子之间为双键，且Y代表O；R1代表H；R2代表H、磺酸盐或6-15元杂芳基；优选地，所述磺酸盐选自磺酸钠、磺酸钾、磺酸钙和磺酸镁；优选地，所述6-15元杂芳基选自9-15元稠杂芳基；更优选地，所述6-15元杂芳基选自9-15元苯并稠杂芳基，例如吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑或喹啉基。
在某些优选的实施方案中，X代表O；Y和与之相连的碳原子之间为双键，Y代表O；R1代表C1-6烷基或芳基-C1-6烷基(优选苄基)；R2代表H。
在某些优选的实施方案中，R3不存在，且R4代表H。在某些优选的实施方案中，R3代表H，且R4不存在。在某些优选的实施方案中，R3和R4均为H。
在某些优选的实施方案中，R3不存在，R4代表H，且环A和环B中各有两个碳碳双键。
在某些优选的实施方案中，R3代表H，R4不存在，且环A中有0、1或2个碳碳双键；优选地，环B中有0、1或2个碳碳双键。
在某些优选的实施方案中，R3和R4均为H，且环A中有3个碳碳双键(即，环A为苯环)；优选地，环B中有0或1个碳碳双键；更优选地，环B中7位和8位碳原子之间为碳碳双键。
在某些优选的实施方案中，R3和R4均不存在。在此类实施方案中，环A中2位碳原子与其所连接的O原子之间为碳氧双键，并且3位碳原子与其所连接的O原子之间为碳 氧双键。
在某些优选的实施方案中，7位和8位碳原子之间为碳碳双键。在某些优选的实施方案中，7位和8位碳原子之间为碳碳单键。
在某些优选实施方案中，X代表-NH-、-N(R)-、-O-、-CH2-或卤素；R代表C1-6烷基或3-8元环烷基(优选环己基)；其中，当X为卤素时，R1不存在；
在某些优选实施方案中，X代表-NH-、-N(R)-、-O-或氟；R代表环己基。
在某些优选实施方案中，R1不存在，或代表氢、C1-4烷基、-PO(OR)2、单糖基、C1-4烷氧羰基-C1-4烷基、3-6元环烷基-氨酰基、芳基-C1-4烷基或芳基；其中，所述C1-4烷基、单糖基、C1-4烷氧羰基-C1-4烷基、3-6元环烷基-氨酰基、芳基-C1-4烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基和C1-4烷酰基；优选地，所述芳基为6-14元芳基，例如6-10元芳基；更优选地为苯基或萘基；
R代表C1-4烷基。
在某些优选实施方案中，R1不存在，或代表氢、C1-4烷基、-PO(OR)2、葡萄糖基、C1-2烷氧羰基-C1-2烷基、环己基-氨酰基、苯基-C1-2烷基、萘基-C1-2烷基、苯基或萘基；其中，所述甲基、乙基、葡萄糖基、C1-2烷氧羰基-C1-2烷基、环己基-氨酰基、苯基-C1-2烷基、萘基-C1-2烷基、苯基或萘基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基和C1-2烷酰基；
R代表C1-4烷基。
在某些优选实施方案中，R1代表氢、C1-4烷基、-PO(OR)2或C1-2烷氧羰基-C1-2烷基；
R代表C1-3烷基。
在某些优选实施方案中，R1不存在，或代表氢、甲基、乙基、-PO(OMe)2、-PO(OEt)2、-PO(OiPr)2、2，3，4，6-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖基、EtOCOCH2-、环己基-氨酰基、苄基、甲氧基苯基或叔丁基苯基。
在某些优选实施方案中，R2代表H、D、-OH、-PO(OR)2、C1-6烷基、9-15元稠杂芳基或磺酸盐；其中所述C1-6烷基或6-15元杂芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：氨基、卤素、羟基、氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、 C1-6烷酰基、氰基、三氟甲基和羧基；
R代表H、C1-6烷基或芳基。
在某些优选实施方案中，R2代表H、D、-PO(OR)2、C1-4烷基、9-15元苯并稠杂芳基或磺酸盐；其中，所述C1-4烷基或9-15元苯并稠杂芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：氨基、卤素、羟基、氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、氰基、三氟甲基和羧基；
R代表H、C1-4烷基或苯基。
在某些优选实施方案中，R2代表H、D或磺酸盐；
在某些优选实施方案中，R2代表H、D、-PO(OR)2、2-氧代苯基、吲哚基或磺酸钠；其中，所述吲哚基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：氨基、氟、氯、溴、羟基、甲基、甲氧基、甲酰基、氰基、三氟甲基和羧基；
R代表H、甲基、乙基、异丙基或苯基。
在某些优选实施方案中，所述化合物的7位和8位碳原子之间为碳碳双键。
在某些优选实施方案中，所述化合物Y和与之相连的碳原子之间为碳碳双键。
在某些优选实施方案中，所述化合物Y和与之相连的碳原子之间为碳碳单键。
在某些优选实施方案中，所述化合物具有如下结构：
其中，R3和R4各自独立地代表H、C1-6烷基或C1-6烷酰基；
其余原子或取代基的定义如前文中所定义。
在某些优选实施方案中，R3和R4各自独立地代表H、C1-4烷基或C1-4烷酰基。
在某些优选实施方案中，R3和R4各自独立地代表H、甲基或丁酰基。
在某些优选实施方案中，所述化合物具有如下结构：
其中，R4代表H、C1-6烷酰基、C1-6烷氧羰基或被一个或多个(例如1、2、3或4个)C1-6烷酰基取代的单糖基；
其余原子或取代基的定义如前文中所述。
在某些优选实施方案中，R4代表H、C1-4烷酰基、C1-4烷氧羰基或被一个或多个(例如1、2、3或4个)C1-4烷酰基取代的葡萄糖糖基；
在某些优选实施方案中，R4代表H或C1-2烷氧羰基；
在某些优选实施方案中，R4代表H、丁酰基、乙氧羰基或2，3，4，6-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖糖基。
在某些优选的实施方案中，所述化合物选自下列化合物：
在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于抑制Nur77的转录活性。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于在体内、体外或离体抑制Nur77的转录活性。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于抑制Nur77在细胞中的转录活性。在某些优选的实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选的实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞， 宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于在体内、体外或离体抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应。在某些优选的实施方案中，TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)的生物学效应为κB抑制蛋白(IκB)激酶α/β(IKKα/β)的磷酸化，IκBα的降解，NF-κB亚基p65的入核转运，和/或NF-κB的激活。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)诱导的IκBα降解。在某些优选的实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选的实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于诱导Nur77与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位。在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导Nur77在细胞中与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位。在某些优选实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于诱导Nur77、TRAF2、 p62、LC3和/或Ub的线粒体转运。在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导细胞中Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运。在某些优选实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在某些优选实施方案中，本发明所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物能够促进Nur77与LC3的相互作用及线粒体定位，促进自噬过程。
在某些优选实施方案中，本发明所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物能够促进Nur77与p62的相互作用及线粒体定位，促进损伤线粒体的清除。
在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于调节线粒体的活性。在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于调节线粒体在细胞中的活性。在某些优选实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于在有此需要的受试者中预防或治疗与Nur77相关的疾病。在某些优选的实施方案中，所述与孤儿核受体Nur77相关的疾病选自炎症(例如，与肥胖症相关的炎症、与动脉粥样硬化相关的炎症、与糖尿病相关的炎症、肝炎、肺炎、关节炎、肠炎)、动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病、牛皮癣、多发性硬化和癌症。在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病选自炎症、肥胖症和癌症。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病为炎症。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述 药物用于在患有炎症的受试者中抑制细胞因子例如IL-1β和/或IL-6的水平(例如，在血清和/或肝脏中的水平)。在某些优选的实施方案中，所述炎症为与TNFα相关的炎症(例如急性炎症或慢性炎症)。在某些优选的实施方案中，所述炎症为肝炎或肺炎，例如急性肝炎或肺炎(例如脂多糖(LPS)和/或D-半乳糖胺(D-GalN)诱导的急性肝炎或肺炎)。在某些优选的实施方案中，所述炎症为慢性炎症，例如患有肥胖症的受试者中的慢性炎症。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病为肥胖症。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于抑制患有肥胖症的受试者的体重增长和/或脂肪增加。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于抑制患有肥胖症的受试者的并发症，例如慢性炎症。在某些优选的实施方案中，所述肥胖症是由高脂肪膳食引起的。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病为癌症。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于在患有癌症的受试者中抑制癌细胞的增殖和/或转移和/或促进癌细胞的凋亡。在某些优选的实施方案中，所述癌症选自肝癌，宫颈癌，肺癌、和乳腺癌。在某些优选的实施方案中，所述癌症为三阴性乳腺癌(即，雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌)。在某些优选的实施方案中，所述药物用于治疗癌症，并且包含所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯，以及TNFα。
在另一个方面，本申请涉及一种抑制孤儿核受体Nur77的转录活性的方法，其包括，将Nur77与如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯相接触的步骤：
其中，所述原子或取代基的定义如本文第一方面中所述。
在某些优选的实施方案中，所述方法用于在体内、体外或离体抑制Nur77的转录活性。在某些优选的实施方案中，所述方法用于抑制Nur77在细胞中的转录活性。在某些优选的实施方案中，所述方法包括，给有此需要的细胞施用有效量的所述化合物，从而抑制Nur77在细胞中的转录活性。在某些优选的实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选的实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在另一个方面，本申请涉及一种抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应的方法，其包括，给有此需要的细胞施用有效量的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯：
其中，所述原子或取代基的定义如前文中所述。
在某些优选的实施方案中，所述方法在体内、体外或离体抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应。在某些优选的实施方案 中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯与细胞内的Nur77相结合，并由此抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应。在某些优选的实施方案中，TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)的生物学效应包括但不限于κB抑制蛋白(IκB)激酶α/β(IKKα/β)的磷酸化，IκBα的降解，NF-κB亚基p65的入核转运，和/或NF-κB的激活。在某些优选的实施方案中，所述方法用于抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)诱导的IκBα降解。在某些优选的实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选的实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在另一个方面，本申请涉及一种诱导细胞中Nur77与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位的方法，其包括，给有此需要的细胞施用有效量的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯：
其中，各原子或取代基的定义如本文第一方面中所述。
在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导Nur77在细胞中与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位。在某些优选实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在另一个方面，本申请涉及一种诱导细胞中Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运的方法，其包括，将Nur77与如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯相接触的步骤：
其中，各原子和取代基的定义如本文第一方面中所述。
在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于诱导Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运。在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导细胞中Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运。在某些优选实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。在某些优选实施方案中，本发明所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物能够促进Nur77与LC3的相互作用及线粒体定位，促进自噬过程。在某些优选实施方案中，本发明所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物能够促进Nur77与p62的相互作用及线粒体定位，促进损伤线粒体的清除。
在另一个方面，本申请涉及一种调节细胞中线粒体活性的方法，其包括，给有此需要的细胞施用有效量的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物：
其中，各原子和取代基的定义如本文第一方面中所述。
在某些优选实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在另一个方面，本申请涉及一种预防或治疗与Nur77相关的疾病的方法，其包括，给有此需要的受试者施用有效量的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯：
其中，各原子和取代基的定义如本文第一方面中所述。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病选自炎症(例如，与动脉粥样硬化相关的炎症，与肥胖症相关的炎症，与糖尿病相关的炎症，肝炎，肺炎，关节炎或炎症性肠病)、动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病、牛皮癣、多发性硬化和癌症(例如三阴乳腺癌)。在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病选自炎症、肥胖症和癌症。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病为炎症。在某些优选的实施 方案中，所述方法包括，给患有炎症的受试者施用有效量的所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯，从而在所述受试者中抑制细胞因子例如IL-1β和/或IL-6的水平(例如，在血清和/或肝脏中的水平)。在某些优选的实施方案中，所述炎症为与TNFα相关的炎症(例如急性炎症或慢性炎症)。在某些优选的实施方案中，所述炎症为肝炎或肺炎，例如急性肝炎或肺炎(例如脂多糖(LPS)和/或D-半乳糖胺(D-GalN)诱导的急性肝炎或肺炎)。在某些优选的实施方案中，所述炎症为慢性炎症，例如患有肥胖症的受试者中的慢性炎症。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病为肥胖症。在某些优选的实施方案中，所述方法包括，给患有肥胖症的受试者施用有效量的所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯，从而抑制所述受试者的体重增长和/或脂肪增加。在某些优选的实施方案中，所述方法包括，给患有肥胖症的受试者施用有效量的所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯，从而抑制所述受试者的肥胖症并发症，例如慢性炎症。在某些优选的实施方案中，所述肥胖症是由高脂肪膳食引起的。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病为癌症。在某些优选的实施方案中，所述方法包括，给患有癌症的受试者施用有效量的所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯，从而在所述受试者中抑制癌细胞的增殖和/或转移和/或促进癌细胞的凋亡。在某些优选的实施方案中，所述癌症选自肝癌，宫颈癌，肺癌、和乳腺癌。在某些优选的实施方案中，所述癌症为三阴性乳腺癌(即，雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌)。在某些优选的实施方案中，所述方法还包括，给患有癌症的受试者施用有效量的TNFα。
在另一个方面，本申请涉及如式IV所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯的用途，其用作孤儿核受体Nur77的配体，或者用于制备用作孤儿核受体Nur77的配体的药物：
其中，X代表NH、O或CH2；
Y代表O、S或NR；
R5和R6各自独立地代表代表H或C1-6烷基；
当R7和与之相连的碳原子之间为单键时，R7代表OH，当R7和与之相连的碳原子之间为双键时，R7代表O；
R8代表H或C1-6烷基；
式(IV)中的虚实双键代表单键或者双键。
在某些优选的实施方案中，所述化合物选自下列化合物：
在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于抑制Nur77的转录活性。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于在体内、体外或离体抑制Nur77的转录活性。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于抑制Nur77在细胞中的转录活性。在某些优选的实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选的实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细 胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于在体内、体外或离体抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应。在某些优选的实施方案中，TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)的生物学效应包括但不限于κB抑制蛋白(IκB)激酶α/β(IKKα/β)的磷酸化，IκBα的降解，NF-κB亚基p65的入核转运，和/或NF-κB的激活。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)诱导的IκBα降解。在某些优选的实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选的实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于诱导Nur77与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位。在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导Nur77在细胞中与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位。在某些优选实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于诱导Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运。在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异 构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导细胞中Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运。在某些优选实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。在某些优选实施方案中，本发明所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物能够促进Nur77与LC3的相互作用及线粒体定位，促进自噬过程。在某些优选实施方案中，本发明所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物能够促进Nur77与p62的相互作用及线粒体定位，促进损伤线粒体的清除。
在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于调节线粒体的活性。在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于调节线粒体在细胞中的活性。在某些优选实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于在有此需要的受试者中预防或治疗与Nur77相关的疾病。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病选自炎症(例如，与动脉粥样硬化相关的炎症，与肥胖症相关的炎症，与糖尿病相关的炎症，肝炎，肺炎，关节炎或炎症性肠病)、动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病、牛皮癣、多发性硬化和癌症(例如三阴乳腺癌)。在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病选自炎症、肥胖症和癌症。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病为炎症。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于在患有炎症的受试者中抑制细胞因子例如IL-1β和/或IL-6的水平(例如，在 血清和/或肝脏中的水平)。在某些优选的实施方案中，所述炎症为与TNFα相关的炎症(例如急性炎症或慢性炎症)。在某些优选的实施方案中，所述炎症为肝炎或肺炎，例如急性肝炎或肺炎(例如脂多糖(LPS)和/或D-半乳糖胺(D-GalN)诱导的急性肝炎或肺炎)。在某些优选的实施方案中，所述炎症为慢性炎症，例如患有肥胖症的受试者中的慢性炎症。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病为肥胖症。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于抑制患有肥胖症的受试者的体重增长和/或脂肪增加。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于抑制患有肥胖症的受试者的并发症，例如慢性炎症。在某些优选的实施方案中，所述肥胖症是由高脂肪膳食引起的。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病为癌症。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于在患有癌症的受试者中抑制癌细胞的增殖和/或转移和/或促进癌细胞的凋亡。在某些优选的实施方案中，所述癌症选自肝癌，宫颈癌，肺癌、和乳腺癌。在某些优选的实施方案中，所述癌症为三阴性乳腺癌(即，雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌)。在某些优选的实施方案中，所述药物用于治疗癌症，并且包含所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯，以及TNFα。
在另一个方面，本申请涉及一种抑制孤儿核受体Nur77的转录活性的方法，其包括，将Nur77与如式IV所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯相接触的步骤：
其中，X代表NH、O或CH2；
Y代表O、S或NR；
R5和R6各自独立地代表代表H或C1-6烷基；
当R7和与之相连的碳原子之间为单键时，R7代表OH，当R7和与之相连的碳原子之间为双键时，R7代表O；
R8代表H或C1-6烷基；
式(IV)中的虚实双键代表单键或者双键。
在某些优选的实施方案中，所述化合物选自下列化合物：
在某些优选的实施方案中，所述方法用于在体内、体外或离体抑制Nur77的转录活性。在某些优选的实施方案中，所述方法用于抑制Nur77在细胞中的转录活性。在某些优选的实施方案中，所述方法包括，给有此需要的细胞施用有效量的所述化合物，从而抑制Nur77在细胞中的转录活性。在某些优选的实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选的实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在另一个方面，本申请涉及一种抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应的方法，其包括，给有此需要的细胞施用有效量的如式IV所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯：
其中，X代表NH、O或CH2；
Y代表O、S或NR；
R5和R6各自独立地代表代表H或C1-6烷基；
当R7和与之相连的碳原子之间为单键时，R7代表OH，当R7和与之相连的碳原子之间为双键时，R7代表O；
R8代表H或C1-6烷基；
式(IV)中的虚实双键代表单键或者双键。
在某些优选实施方案中，所述化合物选自下列化合物：
在某些优选的实施方案中，所述方法在体内、体外或离体抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯与细胞内的Nur77相结合，并由此抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应。
在某些优选的实施方案中，TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)的生物学效应包括但不限于κB抑制蛋白(IκB)激酶α/β(IKKα/β)的磷酸化，IκBα的降解，NF-κB亚基p65的入核转运，和/或NF-κB的激活。在某些优选的实施方案中， 所述方法用于抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)诱导的IκBα降解。在某些优选的实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选的实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在另一个方面，本申请涉及一种诱导细胞中Nur77与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位的方法，其包括，给有此需要的细胞施用有效量的如式IV所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯：
其中，X代表NH、O或CH2；
Y代表O、S或NR；
R5和R6各自独立地代表代表H或C1-6烷基；
当R7和与之相连的碳原子之间为单键时，R7代表OH，当R7和与之相连的碳原子之间为双键时，R7代表O；
R8代表H或C1-6烷基；
式(IV)中的虚实双键代表单键或者双键。
在某些优选实施方案中，所述化合物选自下列化合物：
在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导Nur77在细胞中与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位。在某些优选实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在另一个方面，本申请涉及一种诱导细胞中Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运的方法，其包括，将Nur77与如式IV所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯相接触的步骤：
其中，X代表NH、O或CH2；
Y代表O、S或NR；
R5和R6各自独立地代表代表H或C1-6烷基；
当R7和与之相连的碳原子之间为单键时，R7代表OH，当R7和与之相连的碳原子之间为双键时，R7代表O；
R8代表H或C1-6烷基；
式(IV)中的虚实双键代表单键或者双键。
在某些优选实施方案中，所述化合物选自下列化合物：
在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于诱导Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运。在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导细胞中Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运。在某些优选实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。在某些优选实施方案中，本发明所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物能够促进Nur77与LC3的相互作用及线粒体定位，促进自噬过程。在某些优选实施方案中，本发明所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物能够促进Nur77与p62的相互作用及线粒体定位，促进损伤线粒体的清除。
在另一个方面，本申请涉及一种调节细胞中线粒体活性的方法，其包括，给有此需要的细胞施用有效量的式IV所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物：
其中，X代表NH、O或CH2；
Y代表O、S或NR；
R5和R6各自独立地代表代表H或C1-6烷基；
当R7和与之相连的碳原子之间为单键时，R7代表OH，当R7和与之相连的碳原子之间为双键时，R7代表O；
R8代表H或C1-6烷基；
式(IV)中的虚实双键代表单键或者双键。
在某些优选实施方案中，所述化合物选自下列化合物：
在某些优选实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在另一个方面，本申请涉及一种预防或治疗与Nur77相关疾病的方法，其包括，向有此需要的受试者施用有效量的如式IV所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯的步骤：
其中，X代表NH、O或CH2；
Y代表O、S或NR；
R5和R6各自独立地代表代表H或C1-6烷基；
当R7和与之相连的碳原子之间为单键时，R7代表OH，当R7和与之相连的碳原子之间为双键时，R7代表O；
R8代表H或C1-6烷基；
式(IV)中的虚实双键代表单键或者双键。
在某些优选实施方案中，所述化合物选自下列化合物：
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病选自炎症(例如，与动脉粥样硬化相关的炎症，与肥胖症相关的炎症，与糖尿病相关的炎症，肝炎，肺炎，关节炎或炎症性肠病)、动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病、牛皮癣、多发性硬化和癌症(例如三阴乳腺癌)。在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病选自炎症、肥胖症和癌症。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病为炎症。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于在患有炎症的受试者中抑制细胞因子例如IL-1β和/或IL-6的水平(例如，在血清和/或肝脏中的水平)。在某些优选的实施方案中，所述炎症为与TNFα相关的炎症(例如急性炎症或慢性炎症)。在某些优选的实施方案中，所述炎症为肝炎或肺炎，例如急性肝炎或肺炎(例如脂多糖(LPS)和/或D-半乳糖胺(D-GalN)诱导的急性肝炎或肺炎)。在某些优选的实施方案中，所述炎症为慢性炎症，例如患有肥胖症的受试者中的慢性炎症。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病为肥胖症。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所 述药物用于抑制患有肥胖症的受试者的体重增长和/或脂肪增加。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于抑制患有肥胖症的受试者的并发症，例如慢性炎症。在某些优选的实施方案中，所述肥胖症是由高脂肪膳食引起的。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病为癌症。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于在患有癌症的受试者中抑制癌细胞的增殖和/或转移和/或促进癌细胞的凋亡。在某些优选的实施方案中，所述癌症选自肝癌，宫颈癌，肺癌、和乳腺癌。在某些优选的实施方案中，所述癌症为三阴性乳腺癌(即，雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌)。在某些优选的实施方案中，所述药物用于治疗癌症，并且包含所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯，以及TNFα。
在另一个方面，本申请涉及下列化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯的用途，其用作孤儿核受体Nur77的配体，或者用于制备用作孤儿核受体Nur77的配体的药物：
在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于抑制Nur77的转录活性。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于在体内、体外或离体抑制Nur77的转录活性。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于抑制Nur77在细胞中的转录活性。在某些优选的实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选的实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞， 宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于在体内、体外或离体抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应。在某些优选的实施方案中，TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)的生物学效应包括但不限于κB抑制蛋白(IκB)激酶α/β(IKKα/β)的磷酸化，IκBα的降解，NF-κB亚基p65的入核转运，和/或NF-κB的激活。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)诱导的IκBα降解。在某些优选的实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选的实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于诱导Nur77与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位。在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导Nur77在细胞中与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位。在某些优选实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于诱导Nur77、TRAF2、 p62、LC3和/或Ub的线粒体转运。在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导细胞中Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运。在某些优选实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在某些优选实施方案中，本发明所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物能够促进Nur77与LC3的相互作用及线粒体定位，促进自噬过程。
在某些优选实施方案中，本发明所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物能够促进Nur77与p62的相互作用及线粒体定位，促进损伤线粒体的清除。
在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于调节线粒体的活性。在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于调节线粒体在细胞中的活性。在某些优选实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于在有此需要的受试者中预防或治疗与Nur77相关的疾病。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病选自炎症(例如，与动脉粥样硬化相关的炎症，与肥胖症相关的炎症，与糖尿病相关的炎症，肝炎，肺炎，关节炎或炎症性肠病)、动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病、牛皮癣、多发性硬化和癌症(例如三阴乳腺癌)。在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病选自炎症、肥胖症和癌症。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病为炎症。在某些优选的实施 方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于在患有炎症的受试者中抑制细胞因子例如IL-1β和/或IL-6的水平(例如，在血清和/或肝脏中的水平)。在某些优选的实施方案中，所述炎症为与TNFα相关的炎症(例如急性炎症或慢性炎症)。在某些优选的实施方案中，所述炎症为肝炎或肺炎，例如急性肝炎或肺炎(例如脂多糖(LPS)和/或D-半乳糖胺(D-GalN)诱导的急性肝炎或肺炎)。在某些优选的实施方案中，所述炎症为慢性炎症，例如患有肥胖症的受试者中的慢性炎症。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病为肥胖症。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于抑制患有肥胖症的受试者的体重增长和/或脂肪增加。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于抑制患有肥胖症的受试者的并发症，例如慢性炎症。在某些优选的实施方案中，所述肥胖症是由高脂肪膳食引起的。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病为癌症。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于在患有癌症的受试者中抑制癌细胞的增殖和/或转移和/或促进癌细胞的凋亡。在某些优选的实施方案中，所述癌症选自肝癌，宫颈癌，肺癌、和乳腺癌。在某些优选的实施方案中，所述癌症为三阴性乳腺癌(即，雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌)。在某些优选的实施方案中，所述药物用于治疗癌症，并且包含所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯，以及TNFα。
在另一个方面，本申请涉及一种抑制孤儿核受体Nur77的转录活性的方法，其包括，将Nur77与下列化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯相接触的步骤：
在某些优选的实施方案中，所述方法用于在体内、体外或离体抑制Nur77的转录活性。在某些优选的实施方案中，所述方法用于抑制Nur77在细胞中的转录活性。在某些优选的实施方案中，所述方法包括，给有此需要的细胞施用有效量的所述化合物，从而抑制Nur77在细胞中的转录活性。在某些优选的实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选的实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在另一个方面，本申请涉及一种抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应的方法，其包括，给有此需要的细胞施用有效量的下列所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯：
在某些优选的实施方案中，所述方法在体内、体外或离体抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯与细胞内的Nur77相结合，并由此抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应。
在某些优选的实施方案中，TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)的生物学效应包括但不限于κB抑制蛋白(IκB)激酶α/β(IKKα/β)的磷酸化，IκBα的降解，NF-κB亚基p65的入核转运，和/或NF-κB的激活。在某些优选的实施方案中，所述方法用于抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)诱导的IκBα降解。在某些优选的实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选的实施方案中， 所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在另一个方面，本申请涉及一种诱导细胞中Nur77与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位的方法，其包括，给有此需要的细胞施用有效量的下列所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯：
在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导Nur77在细胞中与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位。在某些优选实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在另一个方面，本申请涉及一种诱导细胞中Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运的方法，其包括，将Nur77与下列所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯相接触的步骤：
在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接 受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于诱导Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运。在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导细胞中Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运。在某些优选实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在某些优选实施方案中，本发明所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物能够促进Nur77与LC3的相互作用及线粒体定位，促进自噬过程。
在某些优选实施方案中，本发明所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物能够促进Nur77与p62的相互作用及线粒体定位，促进损伤线粒体的清除。
在另一个方面，本申请涉及一种调节细胞中线粒体活性的方法，其包括，给有此需要的细胞施用有效量的下述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物：
在某些优选实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在另一个方面，本申请涉及一种预防或治疗与Nur77相关疾病的方法，其包括，向有此需要的受试者施用有效量的如下所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或 药学上可接受的盐或酯的步骤：
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病选自炎症(例如，与动脉粥样硬化相关的炎症，与肥胖症相关的炎症，与糖尿病相关的炎症，肝炎，肺炎，关节炎或炎症性肠病)、动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病、牛皮癣、多发性硬化和癌症(例如三阴乳腺癌)。在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病选自炎症、肥胖症和癌症。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病为炎症。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于在患有炎症的受试者中抑制细胞因子例如IL-1β和/或IL-6的水平(例如，在血清和/或肝脏中的水平)。在某些优选的实施方案中，所述炎症为与TNFα相关的炎症(例如急性炎症或慢性炎症)。在某些优选的实施方案中，所述炎症为肝炎或肺炎，例如急性肝炎或肺炎(例如脂多糖(LPS)和/或D-半乳糖胺(D-GalN)诱导的急性肝炎或肺炎)。在某些优选的实施方案中，所述炎症为慢性炎症，例如患有肥胖症的受试者中的慢性炎症。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病为肥胖症。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于抑制患有肥胖症的受试者的体重增长和/或脂肪增加。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于抑制患有肥胖症的受试者的并发症，例如慢性炎症。在某些优选的实施方案中，所述肥胖症是由高脂肪膳食引起的。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病为癌症。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于在患有癌症的受试者中抑制癌细胞的增殖和/或转移和/或促进癌细胞的凋亡。 在某些优选的实施方案中，所述癌症选自肝癌，宫颈癌，肺癌、和乳腺癌。在某些优选的实施方案中，所述癌症为三阴性乳腺癌(即，雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌)。在某些优选的实施方案中，所述药物用于治疗癌症，并且包含所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯，以及TNFα。
在另一个方面，本申请涉及如下所示化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯：
其中，
R9和R10各自独立地选自氢、C1-6烷基和芳基；
优选地，R9和R10各自独立地选自氢、C1-4烷基、苯基和萘基；
优选地，R9和R10各自独立地选自甲基、乙基和异丙基。
在某些优选实施方案中，所述化合物选自下列化合物：
在另一个方面，本申请涉及如式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯的用途，其用作孤儿核受体Nur77的配体，或者用于制备用作孤儿核受体Nur77的配体的药物：
其中，
R9和R10各自独立地选自氢、C1-6烷基和芳基；
优选地，R9和R10各自独立地选自氢、C1-4烷基、苯基和萘基；
优选地，R9和R10各自独立地选自甲基、乙基和异丙基。
在某些优选实施方案中，所述化合物选自下列化合物：
在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于抑制Nur77的转录活性。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于在体内、体外或离体抑制Nur77的转录活性。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于抑制Nur77在细胞中的转录活性。在某些优选的实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选的实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于抑制TNFα或其他炎 症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于在体内、体外或离体抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应。在某些优选的实施方案中，TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)的生物学效应包括但不限于κB抑制蛋白(IκB)激酶α/β(IKKα/β)的磷酸化，IκBα的降解，NF-κB亚基p65的入核转运，和/或NF-κB的激活。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)诱导的IκBα降解。在某些优选的实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选的实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于诱导Nur77与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位。在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导Nur77在细胞中与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位。在某些优选实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于诱导Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运。在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导细胞中Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运。在某些优选实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细 胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在某些优选实施方案中，本发明所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物能够促进Nur77与LC3的相互作用及线粒体定位，促进自噬过程。
在某些优选实施方案中，本发明所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物能够促进Nur77与p62的相互作用及线粒体定位，促进损伤线粒体的清除。
在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于调节线粒体的活性。在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于调节线粒体在细胞中的活性。在某些优选实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于在有此需要的受试者中预防或治疗与Nur77相关的疾病。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病选自炎症(例如，与动脉粥样硬化相关的炎症，与肥胖症相关的炎症，与糖尿病相关的炎症，肝炎，肺炎，关节炎或炎症性肠病)、动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病、牛皮癣、多发性硬化和癌症(例如三阴乳腺癌)。在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病选自炎症、肥胖症和癌症。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病为炎症。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于在患有炎症的受试者中抑制细胞因子例如IL-1β和/或IL-6的水平(例如，在血清和/或肝脏中的水平)。在某些优选的实施方案中，所述炎症为与TNFα相关的炎症(例如急性炎症或慢性炎症)。在某些优选的实施方案中，所述炎症为肝炎或肺炎，例如急性肝炎或肺炎(例如脂多糖(LPS)和/或D-半乳糖胺(D-GalN)诱导的急性肝炎或 肺炎)。在某些优选的实施方案中，所述炎症为慢性炎症，例如患有肥胖症的受试者中的慢性炎症。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病为肥胖症。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于抑制患有肥胖症的受试者的体重增长和/或脂肪增加。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于抑制患有肥胖症的受试者的并发症，例如慢性炎症。在某些优选的实施方案中，所述肥胖症是由高脂肪膳食引起的。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病为癌症。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于在患有癌症的受试者中抑制癌细胞的增殖和/或转移和/或促进癌细胞的凋亡。在某些优选的实施方案中，所述癌症选自肝癌，宫颈癌，肺癌、和乳腺癌。在某些优选的实施方案中，所述癌症为三阴性乳腺癌(即，雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌)。在某些优选的实施方案中，所述药物用于治疗癌症，并且包含所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯，以及TNFα。
在另一个方面，本申请涉及一种抑制孤儿核受体Nur77的转录活性的方法，其包括，将Nur77与式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯相接触的步骤：
其中，
R9和R10各自独立地选自氢、C1-6烷基和芳基；
优选地，R9和R10各自独立地选自氢、C1-4烷基、苯基和萘基；
优选地，R9和R10各自独立地选自甲基、乙基和异丙基。
在某些优选实施方案中，所述化合物选自下列化合物：
在某些优选的实施方案中，所述方法用于在体内、体外或离体抑制Nur77的转录活性。在某些优选的实施方案中，所述方法用于抑制Nur77在细胞中的转录活性。在某些优选的实施方案中，所述方法包括，给有此需要的细胞施用有效量的所述化合物，从而抑制Nur77在细胞中的转录活性。在某些优选的实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选的实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在另一个方面，本申请涉及一种抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应的方法，其包括，给有此需要的细胞施用有效量的式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯：
其中，
R9和R10各自独立地选自氢、C1-6烷基和芳基；
优选地，R9和R10各自独立地选自氢、C1-4烷基、苯基和萘基；
优选地，R9和R10各自独立地选自甲基、乙基和异丙基。
在某些优选实施方案中，所述化合物选自下列化合物：
在某些优选的实施方案中，所述方法在体内、体外或离体抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯与细胞内的Nur77相结合，并由此抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应。
在某些优选的实施方案中，TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)的生物学效应包括但不限于κB抑制蛋白(IκB)激酶α/β(IKKα/β)的磷酸化，IκBα的降解，NF-κB亚基p65的入核转运，和/或NF-κB的激活。在某些优选的实施方案中，所述方法用于抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)诱导的IκBα降解。在某些优选的实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选的实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在另一个方面，本申请涉及一种诱导细胞中Nur77与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位的方法，其包括，给有此需要的细胞施用有效量的式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯：
其中，
R9和R10各自独立地选自氢、C1-6烷基和芳基；
优选地，R9和R10各自独立地选自氢、C1-4烷基、苯基和萘基；
优选地，R9和R10各自独立地选自甲基、乙基和异丙基。
在某些优选实施方案中，所述化合物选自下列化合物：
在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导Nur77在细胞中与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位。在某些优选实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在另一个方面，本申请涉及一种诱导细胞中Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运的方法，其包括，将Nur77与式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯相接触的步骤：
其中，
R9和R10各自独立地选自氢、C1-6烷基和芳基；
优选地，R9和R10各自独立地选自氢、C1-4烷基、苯基和萘基；
优选地，R9和R10各自独立地选自甲基、乙基和异丙基。
在某些优选实施方案中，所述化合物选自下列化合物：
在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于诱导Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运。在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导细胞中Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运。在某些优选实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在某些优选实施方案中，本发明所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物能够促进Nur77与LC3的相互作用及线粒体定位，促进自噬过程。
在某些优选实施方案中，本发明所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物能够促进Nur77与p62的相互作用及线粒体定位，促进损伤线粒体的清除。
在另一个方面，本申请涉及一种调节细胞中线粒体活性的方法，其包括，给有此需要的细胞施用有效量的式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物：
其中，
R9和R10各自独立地选自氢、C1-6烷基和芳基；
优选地，R9和R10各自独立地选自氢、C1-4烷基、苯基和萘基；
优选地，R9和R10各自独立地选自甲基、乙基和异丙基。
在某些优选实施方案中，所述化合物选自下列化合物：
在某些优选实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在另一个方面，本申请涉及一种预防或治疗与Nur77相关疾病的方法，其包括，向有此需要的受试者施用有效量的式V所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯的步骤：
其中，
R9和R10各自独立地选自氢、C1-6烷基和芳基；
优选地，R9和R10各自独立地选自氢、C1-4烷基、苯基和萘基；
优选地，R9和R10各自独立地选自甲基、乙基和异丙基。
在某些优选实施方案中，所述化合物选自下列化合物：
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病选自炎症(例如，与动脉粥样硬化相关的炎症，与肥胖症相关的炎症，与糖尿病相关的炎症，肝炎，肺炎，关节炎或炎症性肠病)、动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病、牛皮癣、多发性硬化和癌症(例如三阴乳腺癌)。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病为炎症。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于在患有炎症的受试者中抑制细胞因子例如IL-1β和/或IL-6的水平(例如，在血清和/或肝脏中的水平)。在某些优选的实施方案中，所述炎症为与TNFα相关的炎症(例如急性炎症或慢性炎症)。在某些优选的实施方案中，所述炎症为肝炎或肺炎，例如急性肝炎或肺炎(例如脂多糖(LPS)和/或D-半乳糖胺(D-GalN)诱导的急性肝炎或肺炎)。在某些优选的实施方案中，所述炎症为慢性炎症，例如患有肥胖症的受试者中的慢性炎症。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病为肥胖症。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于抑制患有肥胖症的受试者的体重增长和/或脂肪增加。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于抑制患有肥胖症的受试者的并发症，例如慢性炎症。在某些优选的实施方案中，所述肥胖症是由高脂肪膳食引起的。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病为癌症。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于在患有癌症的受试者中抑制癌细胞的增殖和/或转移和/或促进癌细胞的凋亡。在某些优选的实施方案中，所述癌症选自肝癌，宫颈癌，肺癌、和乳腺癌。在某些优选的实施方案中，所述癌症为三阴性乳腺癌(即，雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌)。在某些优选的实施方案中，所述药物用于治疗癌症，并且包含所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯，以及TNFα。
在另一个方面，本申请涉及下列化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯：
在另一个方面，本申请涉及下列化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯的用途，其用作孤儿核受体Nur77的配体，或者用于制备用作孤儿核受体Nur77的配体的药物：
在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于抑制Nur77的转录活性。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于在体内、体外或离体抑制Nur77的转录活性。在某些 优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于抑制Nur77在细胞中的转录活性。在某些优选的实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选的实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于在体内、体外或离体抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应。在某些优选的实施方案中，TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)的生物学效应包括但不限于κB抑制蛋白(IκB)激酶α/β(IKKα/β)的磷酸化，IκBα的降解，NF-κB亚基p65的入核转运，和/或NF-κB的激活。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)诱导的IκBα降解。在某些优选的实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选的实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于诱导Nur77与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位。在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导Nur77在细胞中与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位。在某些优选实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴 细胞等)。
在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于诱导Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运。在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导细胞中Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运。在某些优选实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在某些优选实施方案中，本发明所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物能够促进Nur77与LC3的相互作用及线粒体定位，促进自噬过程。
在某些优选实施方案中，本发明所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物能够促进Nur77与p62的相互作用及线粒体定位，促进损伤线粒体的清除。
在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于调节线粒体的活性。在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于调节线粒体在细胞中的活性。在某些优选实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于在有此需要的受试者中预防或治疗与Nur77相关的疾病。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病选自炎症(例如，与动脉粥样硬化相关的炎症，与肥胖症相关的炎症，与糖尿病相关的炎症，肝炎，肺炎，关节炎或炎症性肠病)、动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病、牛皮癣、多发性硬化和癌症(例 如三阴乳腺癌)。在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病选自炎症、肥胖症和癌症。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病为炎症。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于在患有炎症的受试者中抑制细胞因子例如IL-1β和/或IL-6的水平(例如，在血清和/或肝脏中的水平)。在某些优选的实施方案中，所述炎症为与TNFα相关的炎症(例如急性炎症或慢性炎症)。在某些优选的实施方案中，所述炎症为肝炎或肺炎，例如急性肝炎或肺炎(例如脂多糖(LPS)和/或D-半乳糖胺(D-GalN)诱导的急性肝炎或肺炎)。在某些优选的实施方案中，所述炎症为慢性炎症，例如患有肥胖症的受试者中的慢性炎症。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病为肥胖症。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于抑制患有肥胖症的受试者的体重增长和/或脂肪增加。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于抑制患有肥胖症的受试者的并发症，例如慢性炎症。在某些优选的实施方案中，所述肥胖症是由高脂肪膳食引起的。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病为癌症。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于在患有癌症的受试者中抑制癌细胞的增殖和/或转移和/或促进癌细胞的凋亡。在某些优选的实施方案中，所述癌症选自肝癌，宫颈癌，肺癌、和乳腺癌。在某些优选的实施方案中，所述癌症为三阴性乳腺癌(即，雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌)。在某些优选的实施方案中，所述药物用于治疗癌症，并且包含所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯，以及TNFα。
在另一个方面，本申请涉及一种抑制孤儿核受体Nur77的转录活性的方法，其包括，将Nur77与下列化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯相接触的步骤：
在某些优选的实施方案中，所述方法用于在体内、体外或离体抑制Nur77的转录活性。在某些优选的实施方案中，所述方法用于抑制Nur77在细胞中的转录活性。在某些优选的实施方案中，所述方法包括，给有此需要的细胞施用有效量的所述化合物，从而抑制Nur77在细胞中的转录活性。在某些优选的实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选的实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在另一个方面，本申请涉及一种抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应的方法，其包括，给有此需要的细胞施用有效量的下列所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯：
在某些优选的实施方案中，所述方法在体内、体外或离体抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯与细胞内的Nur77相结合，并由此抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应。
在某些优选的实施方案中，TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)的生物学效应包括但不限于κB抑制蛋白(IκB)激酶α/β(IKKα/β)的磷酸化，IκBα的降解，NF-κB亚基p65的入核转运，和/或NF-κB的激活。在某些优选的实施方案中， 所述方法用于抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)诱导的IκBα降解。在某些优选的实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选的实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在另一个方面，本申请涉及一种诱导细胞中Nur77与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位的方法，其包括，给有此需要的细胞施用有效量的下列所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯：
在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导Nur77在细胞中与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位。在某些优选实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在另一个方面，本申请涉及一种诱导细胞中Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运的方法，其包括，将Nur77与下列所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯相接触的步骤：
在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于诱导Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运。在某些优选实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导细胞中Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运。在某些优选实施方案中，所述细胞表达Nur77。在某些优选实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在某些优选实施方案中，本发明所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物能够促进Nur77与LC3的相互作用及线粒体定位，促进自噬过程。
在某些优选实施方案中，本发明所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物能够促进Nur77与p62的相互作用及线粒体定位，促进损伤线粒体的清除。
在另一个方面，本申请涉及一种调节细胞中线粒体活性的方法，其包括，给有此需要的细胞施用有效量的如下所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物：
在某些优选实施方案中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
在另一个方面，本申请涉及一种预防或治疗与Nur77相关疾病的方法，其包括，向有此需要的受试者施用有效量的如下所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或 药学上可接受的盐或酯的步骤：
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病选自炎症(例如，与动脉粥样硬化相关的炎症，与肥胖症相关的炎症，与糖尿病相关的炎症，肝炎，肺炎，关节炎或炎症性肠病)、动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病、牛皮癣、多发性硬化和癌症(例如三阴乳腺癌)。在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病选自炎症、肥胖症和癌症。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病为炎症。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于在患有炎症的受试者中抑制细胞因子例如IL-1β和/或IL-6的水平(例如，在血清和/或肝脏中的水平)。在某些优选的实施方案中，所述炎症为与TNFα相关的炎症(例如急性炎症或慢性炎症)。在某些优选的实施方案中，所述炎症为肝炎或肺炎，例如急性肝炎或肺炎(例如脂多糖(LPS)和/或D-半乳糖胺(D-GalN)诱导的急性肝炎或肺炎)。在某些优选的实施方案中，所述炎症为慢性炎症，例如患有肥胖症的受试者中的慢性炎症。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病为肥胖症。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于抑制患有肥胖症的受试者的体重增长和/或脂肪增加。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于抑制患有肥胖症的受试者的并发症，例如慢性炎症。在某些优选的实施方案中，所述肥胖症是由高脂肪膳食引起的。
在某些优选的实施方案中，所述与Nur77相关的疾病为癌症。在某些优选的实施方案中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于在患有癌症的受试者中抑制癌细胞的增殖和/或转移和/或促进癌细胞的凋亡。在某些优选的实施方案中，所述癌症选自肝癌，宫颈癌，肺癌、和乳腺癌。在某些优 选的实施方案中，所述癌症为三阴性乳腺癌(即，雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌)。在某些优选的实施方案中，所述药物用于治疗癌症，并且包含所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯，以及TNFα。
在另一个方面，本申请涉及一种具有抗炎和/或治疗肥胖症活性的药物的筛选方法，其包括以下步骤：
(1)提供表达孤儿核受体Nur77以及至少下述一种蛋白的细胞：TRAF2、p62、LC3和Ub；
(2)用TNFα和候选试剂处理所述细胞，设立阴性对照组(即不经候选试剂处理)；
(3)检测并判断如下项：
a.所述候选试剂是否可以与Nur77结合；
b.是否可以诱导Nur77从细胞核转运至线粒体；
c.与阴性对照组比，IκBα的表达水平是否升高；
d.TRAF2的泛素化是否被抑制；
e.Nur77的泛素化是否被诱导；
f.是否发生TRAF2与Nur77在线粒体的相互作用；
g.是否发生p62的线粒体定位；
h.是否发生p62与Nur77在线粒体的相互作用；
i.是否发生LC3的线粒体定位；
j.是否发生LC3与Nur77在线粒体的相互作用；
(4)如所述步骤(3)中a项和b项判断结果均为“是”，且，c至i任一项判断结果为“是”，则判断其具有抗炎和/或治疗肥胖症活性。
在某些优选实施方案中，a-j项可通过免疫学方法进行检测。
在某些优选实施方案中，所述免疫学方法选自ELISA检测、Elispot检测、Western印迹、表面等离子共振法、免疫荧光染色、免疫组化染色和免疫共沉淀等。
发明的有益效果
(1)本发明人首次发现，如式I-式V所示的化合物能够靶向孤儿核受体Nur77，并作为其配体发挥作用。
(2)本发明人发现如式I-式V所示的化合物可诱导Nur77依赖的抑制炎症和自噬作用。
在本申请的某些实施方案中，所述化合物通过促进Nur77从核内转运到线粒体上，与肿瘤坏死因子受体相关因子2(TRAF2，一种炎症信号通路中重要的支架蛋白和关键的泛素连接酶)相互作用。所述相互作用是通过TRAF2上的LXXLL基序介导的。该相互作用不仅抑制了TRAF2的泛素化还诱导了Nur77在K63位的泛素化。在炎症状态下，泛素化的Nur77在线粒体上与p62/SQSTM1泛素集合域相互作用来增强线粒体自噬的敏感性。LC3(一种自噬相关蛋白)从而与修饰后的Nur77特异的相互作用，保证受损的线粒体能被选择性清除。
本发明人通过检测Nur77与TRAF2、LC3、p62和/或Ub的相互作用及线粒体转运，筛选得到一系列具有抗炎和/或治疗肥胖症活性的化合物。由此，本发明人建立了一套筛选抗炎和/或治疗肥胖症的药物的方法。
(3)本申请的化合物还可用于预防和治疗与孤儿核受体Nur77相关的疾病，例如炎症(例如与动脉粥样硬化相关的炎症，与肥胖症相关的炎症，与糖尿病相关的炎症，肝炎，肺炎，关节炎或炎症性肠病)、动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病、牛皮癣、多发性硬化和癌症(例如三阴乳腺癌)。因此，本发明提供了新的、有效的、特异性结合Nur77的配体，其可用于开发治疗炎症(例如，与动脉粥样硬化相关的炎症，与肥胖症相关的炎症，与糖尿病相关的炎症，肝炎，肺炎，关节炎或炎症性肠病)、动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病、牛皮癣、多发性硬化和癌症(例如三阴乳腺癌)的新疗法。
附图说明
图1显示了本申请的发明人发现的Nur77参与抑制炎症和诱导自噬作用的机理说明图。
图2显示了用Biacore T200仪器筛选能与Nur77结合的化合物。如图显示了用Biacore T200仪器检测YXY101与Nur77-LBD的结合的实验结果，其中，红色点代表 化合物YXY101；蓝色点代表对照化合物。结果显示，化合物YXY101能够与Nur77-LBD结合。
图3A显示了雷公藤红素(化合物YXY101)的化学结构式。
图3B显示了进一步用不同浓度的YXY101(0.04μM，0.08μM，0.16μM，0.32μM，0.64μM)与Nur77-LBD的结合的实验结果。结果显示，化合物YXY101与Nur77-LBD结合的解离常数(Kd)为292nM；
图3C显示了用圆二色光谱法检测YXY101与Nur77-LBD的结合的实验结果，其中，红色曲线代表YXY101+Nur77-LBD；蓝色曲线代表Nur77-LBD。结果显示，化合物YXY101能改变Nur77-LBD的CD光谱。这表明，化合物YXY101能够与Nur77-LBD结合。
图3D显示了用HPLC法检测YXY101与Nur77-LBD的结合的实验结果，其中，红色曲线代表YXY101+Nur77-LBD；紫色曲线代表YXY101+RXRα-LBD。结果显示，化合物YXY101能够与Nur77-LBD结合形成复合体，但不与RXRα-LBD结合。
图3E显示了用双荧光素酶报告基因系统检测YXY101与Nur77-LBD的结合的实验结果。结果显示，化合物YXY101能抑制Nur77的转录激活功能，但对糖皮质激素受体(GR)的转录激活功能无明显作用。这表明，化合物YXY101能够与Nur77-LBD结合，并抑制其转录活性；并且，化合物YXY101不与GR结合。
图3F显示了YXY101与Nur77的分子对接。分子对接结果显示，YXY101主要通过疏水作用结合到Nur77蛋白表面的已知的疏水凹槽。
图4A-4B显示了经不同浓度的YXY101和TNFα处理的细胞中IκBα和磷酸化的IKKα/β的免疫印迹分析结果。
图4C显示了经YXY101和TNFα处理的细胞的免疫荧光染色结果(Scale bar：20μm)。
图4D显示了经YXY101和TNFα处理的细胞的NF-κB活性的分析结果，其中，＊＊P＜0.01，＊＊＊P＜0.001(T检验)。
图4E显示了经不同浓度的YXY101和TNFα处理的不同癌细胞系中IκBα和磷酸 化的IKKα/β的免疫印迹分析结果。
图4F显示了经不同化合物处理、且接受TNFα刺激的HepG2细胞中IκBα的免疫印迹分析结果。
图5A-5B显示了转染了不同siRNA、且经不同浓度的YXY101和TNFα处理的HepG2细胞中Nur77、RXRα和IκBα的免疫印迹分析结果。
图5C显示了经不同浓度的YXY101和TNFα处理的MEF细胞和Nur77-/-MEF细胞中IκBα的免疫印迹分析结果。
图5D显示了经YXY101和TNFα处理的MEF细胞和Nur77-/-MEF细胞的免疫荧光染色结果(Scale bar：10μm)。
图6A显示了各处理组小鼠的血清ALT和血清AST的水平。
图6B显示了各处理组小鼠的血清IL-1β和血清IL-6的水平。
图6C显示了各处理组小鼠的肝脏IL-1β和肝脏IL-6的mRNA水平。在图7A-7C中，数据表示三次独立实验的平均值±SEM；ns表示无显著差异；＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，＊＊＊P＜0.001(学生氏t检验)。
图6D显示了各处理组小鼠的肝脏IκBα的蛋白水平。
图7A显示了各处理组小鼠的肝脏的H&E染色结果(scale bar，100μm)。
图7B显示了各处理组小鼠的肝脏的p65免疫组化染色结果(scale bar，20μm)。
图8A显示了各处理组小鼠的体型，体重，脂肪组织块的状况。
图8B显示了各处理组小鼠的肝脏IL-1β和肝脏IL-6的mRNA水平。
图8C显示了各处理组小鼠的肝脏IκBα的蛋白水平。
图8D显示了各处理组小鼠的肝脏的H&E染色结果、p65免疫组化染色结果、以及肝嗜中性粒细胞的染色结果。
图9A显示了，用TNFα(20ng/ml，30min)和YXY101(2μM，1h)处理野生型和Nur77缺失的MEF细胞，运用免疫荧光技术手段观察Nur77、TRAF2在细胞线粒体中的定位情况。
图9B显示了上述处理的细胞中Nur77、TRAF2、线粒体共定位的统计结果。
图9C显示了用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM，1h/9h)处理HepG2细胞，分离出线粒体，并用免疫印迹的方法检测全细胞蛋白和线粒体蛋白中的Nur77、TRAF2、p62、LC3、PARP、Hsp60水平。
图10A显示了用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM)处理HepG2细胞，IP：TRAF2，并用免疫印迹的方法检测与TRAF2相互作用的Nur77。
图10B显示了用YXY101与GST-TRAF2、His-Nur77-LBD蛋白共孵育，并用免疫印迹的方法检测与GST-TRAF2蛋白结合的His-Nur77-LBD蛋白。
图10C显示了在HepG2细胞中外转Flag-TRAF2质粒，并用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM)处理，运用免疫染色技术检测内源的Nur77和外源的Flag-TRAF2共定位情况。
图10D显示了在HepG2细胞中外转Flag-TRAF2、GFP-Nur77质粒，并用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM)处理，运用免疫染色技术检测Flag-TRAF2、GFP-Nur77、线粒体的共定位情况。
图11A显示了在HepG2细胞中外转Flag-TRAF2、GFP-LC3质粒，并用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM)处理，运用免疫染色技术检测Flag-TRAF2、GFP-LC3和线粒体的共定位情况。
图11B显示了在HepG2细胞中外转RFP-LC3、GFP-Nur77质粒，并用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM)处理，运用免疫染色技术检测RFP-LC3、GFP-Nur77和线粒体的共定位情况。
图11C显示了用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM)处理野生型和Nur77缺失的MEF细胞，运用免疫染色技术检测Nur77、LC3和线粒体的共定位情况。
图11D显示了上述处理的细胞中Nur77、LC3、线粒体共定位的统计结果。
图12A显示了在HepG2细胞中外转Myc-Nur77、Flag-p62质粒，并用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM)处理，IP：Flag，并用免疫印迹的方法检测与Flag-p62相互作用的Myc-Nur77。
图12B显示了用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM)处理HepG2细胞，运用免疫染色技术检测Nur77和p62的共定位情况。
图12C显示了在HepG2细胞中外转GFP-LC3质粒，用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM)处理，运用免疫染色技术检测GFP-Nur77和p62的共定位情况。
图13A显示了在HepG2细胞中外转Flag-TRAF2、Myc-Nur77、HA-Ub质粒，用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM)处理，IP：Myc，用免疫印迹手段检测Nur77的泛素化情况。
图13B显示了在HepG2细胞中外转Myc-Nur77、HA-Ub质粒，用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM)处理，分离出线粒体，IP：Myc，用免疫印迹手段检测线粒体中的Nur77泛素化情况。
图13C显示了在HepG2细胞中外转GFP-Nur77、HA-Ub质粒，用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM)处理，运用免疫染色技术检测GFP-Nur77和HA-Ub的共定位情况。
图13D显示了在HepG2细胞中外转GFP-Nur77质粒，用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM)处理，运用免疫染色技术检测GFP-Nur77和Ub的共定位情况。
图14A显示了经过不同浓度的XS0284和TNFα处理的MEF细胞和Nur77-/-MEF中IκBα的免疫印迹分析结果。
图14B显示了经过不同浓度的XS0284和TNFα处理的MEF细胞和Nur77-/-MEF中IκBα的免疫印迹分析结果。
图14C显示了经过不同浓度的XS0474、XS0503、XS0419、XS0486和TNFα处理的MEF细胞和Nur77-/-MEF中IκBα的免疫印迹分析结果。
图15A显示了用Biacore T200仪器以YXY101作为对照，初步筛选能与Nur77结合的YXY101衍生物。
图15B显示了进一步用不同浓度的YXY101衍生物(0.3125μM，0.625μM，1.25μM，2.5μM，5μM，10μM)与Nur77-LBD的结合的实验结果。结果显示，化合物XS0284与Nur77-LBD结合的解离常数(Kd)为386nM；XS0394与Nur77-LBD结合的 解离常数(Kd)为1.26μM；化合物XS0418与Nur77-LBD结合的解离常数(Kd)为3.67μM；化合物XS0462与Nur77-LBD结合的解离常数(Kd)为2.07μM；化合物XS0474与Nur77-LBD结合的解离常数(Kd)为2.60μM；化合物XS0486与Nur77-LBD结合的解离常数(Kd)为1.20μM；化合物XS0419与Nur77-LBD结合的解离常数(Kd)为404nM；化合物XS0503与Nur77-LBD结合的解离常数(Kd)为1.63μM。
图16A显示了用YXY101和不同的YXY101衍生物XS0284、XS0285、XS0286、XS0287、XS0335、XS0366、XS0260、XS0394、XS0395、XS0419、XS0420、XS0421以及TNFα处理的MDA-MB-231细胞中IκBα和PARP的免疫印迹分析结果。
图16B显示了用YXY101和不同的YXY101衍生物XS0284-4、XS0284、XS0077、XS0503、XS0486、XS0419、XS0474、XS0462、XS0285、XS0394、XS0454、XS0455、XS0462、XS0473、XS0474、XS0480以及TNFα处理的MDA-MB-231细胞中IκBα和PARP的免疫印迹分析结果。
图16C显示了用YXY101和不同的YXY101衍生物XS0284、XS0285、XS0335、XS0394、XS0418、XS0419、XS0454、XS0455、XS0462、XS0502、XS0503、XS0504、XS0506、XS0507、XS0508、XS0077以及TNFα处理的MDA-MB-231细胞中IκBα和PARP的免疫印迹分析结果。
图17A显示了在HepG2细胞中外转Flag-p62、Myc-Nur77质粒，用TNFα(20ng/ml)、YXY101(4μM)、XS0284(2μM、4μM)处理，IP：Flag，运用免疫印迹检测与Flag-p62相互作用的Myc-Nur77。
图17B显示了在HepG2细胞中外转Flag-TRAF2、HA-Ub质粒，用TNFα(20ng/ml)、YXY101(4μM)、XS0284(4μM)处理，IP：Flag，运用免疫印迹检测Flag-TRAF2的泛素化情况。
图17C显示了在HepG2细胞中外转GFP-Nur77、Flag-TRAF2质粒，用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM)、XS0284(4μM)处理，运用免疫染色技术检测GFP-Nur77和Flag-TRAF2和线粒体的共定位情况。
图17D显示了在HepG2细胞中外转GFP-Nur77、RFP-LC3质粒，用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM)、XS0284(4μM)处理，运用免疫染色技术检测GFP-Nur77 和RFP-LC3的共定位情况。
图17E显示了在HepG2细胞中外转GFP-Nur77、Flag-p62质粒，用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM)、XS0284(4μM)处理，运用免疫染色技术检测GFP-Nur77和Flag-p62、Ub的共定位情况。
图18A显示了经XS0077和TNFα处理的Hela细胞的免疫荧光染色结果。HepG2细胞用XS0077(2μM)处理3小时，然后用TNFα(20ng/mL)处理30分钟。随后，用免疫荧光染色法检测细胞中的Nur77与Traf2的共定位情况。
图18B显示了经XS0503和TNFα处理的Hela细胞的免疫荧光染色结果。Hela细胞用XS0503(2μM)处理3小时，然后用TNFα(20ng/mL)处理30分钟。随后，用免疫荧光染色法检测细胞中的Nur77与Traf2的共定位情况。
图19A显示了用YXY101和XS0284以及TNFα处理的MDA-MB-231细胞中PARP的免疫印迹分析结果。
图19B显示了用YXY101和XS0284以及TNFα处理的NCL-H292细胞中PARP的免疫印迹分析结果。
图19C显示了化合物YXY101和XS0284对HepG2细胞的增殖抑制率。
图19D显示了用流式细胞术检测化合物YXY101和XS0284以及TNFα处理的MDA-MB-231的线粒体膜电位的变化。
图20A显示了，在对6周的C57BL/6小鼠灌胃分别给药200mg/kg的YXY101及其衍生物XS0284一次后，分别观察各组小鼠心脏、肝脏、小肠、白色脂肪的组织形态以及HE染色的结果。
图20B显示了，在对6周的C57BL/6小鼠腹腔注射分别给药200mg/kg的YXY101及其衍生物XS0284一次后，分别观察各组小鼠心脏、肝脏、白色脂肪、肾脏的组织形态以及HE染色的结果。
图21使用高脂诱导的肥胖小鼠，腹腔注射YXY101(0.1mg/kg)、XS0284(0.1mg/kg)一周时间。图21A显示了小鼠的外部形态特征和肝脏的形态特征；图21B显示了上述小鼠的体重变化的统计学分析；图21C显示了上述小鼠在给药7天之内的体重变化曲 线；图21D显示了小鼠体重减少百分比统计图。
图22显示了利用计算机辅助模拟Nur77与其配体结合的作用模式图。
具体实施方式
现参照下列意在举例说明本发明(而非限定本发明)的实施例来描述本发明。
除非特别指明，本发明中所使用的分子生物学实验方法和免疫检测法，基本上参照J.Sambrook等人，分子克隆：实验室手册，第2版，冷泉港实验室出版社，1989，以及F.M.Ausubel等人，精编分子生物学实验指南，第3版，John Wiley & Sons，Inc.，1995中所述的方法进行；限制性内切酶的使用依照产品制造商推荐的条件。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1.Nur77参与抑制炎症和诱导自噬作用的机理说明
图1显示了本申请的发明人首次发现的Nur77参与抑制炎症和诱导自噬作用的机理说明图。如图所示，本申请的发明人发现某些化合物能通过结合Nur77，并诱导Nur77依赖的抑制炎症和自噬作用。所述化合物通过促进Nur77从核内转运到线粒体上，与肿瘤坏死因子受体相关因子2(TRAF2，一种炎症信号通路中重要的支架蛋白和关键的泛素连接酶)相互作用。所述相互作用是通过TRAF2上的LXXLL基序介导的。该相互作用不仅抑制了TRAF2的泛素化还诱导了Nur77在K63位的泛素化。在炎症状态下，泛素化的Nur77在线粒体上与p62/SQSTM1泛素集合域相互作用来增强线粒体自噬的敏感性。LC3(一种自噬相关蛋白)从而与修饰后的Nur77特异的相互作用，保证受损的线粒体能被选择性清除。
综上，本申请的发明人通过上述所阐明的机理，建立一套筛选Nur77依赖的抑制炎症和诱导自噬作用的化合物的方法，并对筛选得到的化合物的生物学活性进行了分析，将在以下做进一步说明。
实施例2.化合物YXY101的表征
(1)表面等离子共振术(SPR)
通过表面等离子共振术来测定YXY101与Nur77的结合。简言之，将50μg经纯化的Nur77配体结合域(Nur77-LBD)蛋白与Biacore的CM5芯片偶联；随后通过Biacore T200仪器来测定YXY101(20μm)与Nur77-LBD的结合。将无关化合物用作对照。测定结果示于图2中。
图2显示了用Biacore T200仪器检测YXY101与Nur77-LBD的结合的实验结果，其中，红色点代表化合物YXY101；蓝色点代表对照化合物。结果显示，化合物YXY101能够与Nur77-LBD结合。
(2)YXY101与Nur77的结合动力学
通过表面等离子共振术来测定YXY101与Nur77的解离常数(Kd)。简言之，使用Biacore T200仪器来测定不同浓度的YXY101(0.04μM，0.08μM，0.16μM，0.32μM，0.64μM)与Nur77-LBD的结合。测定结果示于图3B中。
结果显示，化合物YXY101与Nur77-LBD结合的解离常数(Kd)为292nM。
(3)圆二色光谱法(CD)
使用圆二色光谱法(CD)对YXY101与Nur77-LBD的结合作进一步分析。简言之，将YXY101(1ml，1mg/ml)加入Nur77-LBD蛋白(1ml，1mg/ml)的磷酸盐缓冲液(10μm，PH7.4)中，并在4℃下孵育3h。随后，取0.7ml的溶液，并用Jasco J-810分光偏振计进行检测。记录从190nm到260nm的CD光谱。将单独的Nur77-LBD溶液(即，未添加化合物YXY101)用作对照。检测结果示于图3C中。
结果显示，化合物YXY101能改变Nur77-LBD的CD光谱。这表明，化合物YXY101能够与Nur77-LBD结合。
(4)高效液相色谱(HPLC)分析
使用高效液相色谱(HPLC)对YXY101与Nur77-LBD的结合作进一步分析。简言之，将YXY101(600uL，0.1mg/ml)与经纯化的Nur77-LBD蛋白(5ml，1mg/ml)共同孵育。在4℃条件下孵育3h后，用Ni beads捕获YXY101和Nur77-LBD的复合体。随后，使用氯仿将该复合体解离，并将解离产物中的YXY101萃取出来。然后， 使用HPLC分光仪(Shimadzu LC 20A，Japan)来检测萃取产物中的YXY101，其中，所使用的柱子为ODS柱(5um，4.6＊250mm)，流动相为含有0.2％H3PO4的乙腈水溶液，检测波长为425nm。另外，还使用YXY101与RXRα-LBD(维甲类X受体α的配体结合域)重复上述实验，用作对照。检测结果示于图3D中。
结果显示，化合物YXY101能够与Nur77-LBD结合形成复合体，但不与RXRα-LBD结合。
(5)双荧光素酶报告基因检测法
使用双荧光素酶报告基因检测法对YXY101与Nur77-LBD的结合作进一步分析。另外，还使用YXY101与糖皮质激素受体(GR)来重复该实验，用作对照。实验结果示于图3E中。
结果显示，化合物YXY101能抑制Nur77的转录激活功能，但对糖皮质激素受体(GR)的转录激活功能无明显作用。这表明，化合物YXY101能够与Nur77-LBD结合，并抑制其转录活性；并且，化合物YXY101不与GR结合。
(6)分子模拟
使用AutoDock V4.2.来完成YXY101与Nur77(PDB code：4JGV)的对接。YXY101的构象由拉马克遗传算法构建。在Nur77的晶体结构中，格中心被选择在已报道的THPN坐标(-12.08，18.29，-4.233)，网格尺寸设置为40＊40＊40(X，Y，Z)格点，每个格点的间隔为0.375A。
在分子对接中，应用标准对接方案：随机放置个体数量为150；能量评估的最大数量为250万；基因突变的比率为0.02；交叉比率为0.8；个体进行局部搜索的概率为0.06；波的下界是0.01；分子可视化使用版本0.99的PyMOL。结果示于图3F中。
分子对接结果显示，YXY101主要通过疏水作用结合到Nur77蛋白表面的已知的疏水凹槽。
实施例3.YXY101抑制TNFα的生物学效应
HepG2细胞用不同浓度的YXY101(0μM，0.25μM，0.5μM，1μM，2μM或4 μM)处理1小时，再用TNFα(0ng/mL或20ng/mL)处理30分钟。随后，用免疫印迹法(Western Bloting)检测细胞中的IκBα和磷酸化的IKKα/β。结果示于图4A-4B中。
图4A-4B的结果显示，TNFα能够在细胞中诱导IKKα/β的磷酸化以及IκBα的降解；而YXY101则能够抑制TNFα诱导的IKKα/β的磷酸化和IκBα的降解。
HepG2细胞用YXY101(0或1μM)处理1小时，然后用TNFα(20ng/mL)处理30分钟。随后，用免疫荧光染色法检测细胞中的NF-κB亚基p65。未经处理的细胞用作对照。结果示于图4C中。
图4C显示了经YXY101和TNFα处理的HepG2细胞的免疫荧光染色结果(Scalebar：20μm)。图3C的结果显示，TNFα能够在细胞中诱导NF-κB亚基p65的入核转运；而YXY101则能够抑制TNFα诱导的p65入核转运。
将NF-κB的报告基因转染入HEK-293T细胞，然后用YXY101(0或1μM)和TNFα(20ng/mL)进行处理。随后，检测细胞中的NF-κB活性。未经处理的细胞用作对照。结果示于图4D中。
图4D显示了经YXY101和TNFα处理的细胞的NF-κB活性的分析结果，其中，＊＊P＜0.01，＊＊＊P＜0.001(T检验)。图4D的结果显示，TNFα能够在细胞中诱导NF-κB的转录激活；而YXY101则能够抑制TNFα诱导的NF-κB转录激活。
多种癌细胞系(LO2，SMMC-7721，QGY-7703，HeLa，H460)用不同浓度的YXY101(0μM，1μM或4μM)处理1小时，再用TNFα(0ng/mL或20ng/mL)处理30分钟。随后，用免疫印迹法(Western Bloting)检测细胞中的IκBα和磷酸化的IKKα/β。结果示于图4E中。
结果显示，TNFα能够在各种细胞系中诱导IKKα/β的磷酸化以及IκBα的降解；而YXY101则能够抑制TNFα诱导的IKKα/β的磷酸化和IκBα的降解。
另外，还使用HepG2细胞来进行实验。简言之，HepG2细胞用指定浓度的各种化合物(YXY101、XS0284和XS0287)处理指定的时间，然后再用TNFα(0ng/mL或20ng/mL)处理30分钟。随后，用免疫印迹法(Western Bloting)检测细胞中的IκBα。结果示于图4F中。
图4F显示在HepG2细胞中，YXY101及其衍生物XS0284和XS0287能够抑制TNFα诱导的IκBα的降解。
图4A-4F的结果表明，YXY101及其衍生物XS0284和XS0287能够抑制TNFα在细胞中的各种生物学效应，包括IKKα/β的磷酸化的磷酸化、IκBα的降解、NF-κB亚基p65的入核转运、和NF-κB的转录激活。
实施例4.YXY101对TNFα生物学效应的抑制作用由Nur77介导
将对照SiRNA、Nur77 SiRNA或RXRα SiRNA转染入HepG2细胞。随后，HepG2细胞用不同浓度的YXY101(0μM，1μM或4μM)处理1小时，再用TNFα(0ng/mL或20ng/mL)处理30分钟。随后，用免疫印迹法(Western Bloting)检测细胞中的Nur77、RXRα和IκBα。结果示于图5A-5B中。
图5A-5B显示了转染了不同siRNA、且经不同浓度的YXY101和TNFα处理的HepG2细胞中Nur77、RXRα和IκBα的免疫印迹分析结果。结果显示，Nur77 SiRNA有效抑制/敲除了Nur77在细胞中的表达；并且，RXRα SiRNA有效抑制/敲除了RXRα在细胞中的表达；对照SiRNA则不影响Nur77和RXRα的正常表达。进一步，图5A-5B的结果显示，在表达Nur77的细胞中，YXY101均能够抑制TNFα诱导的IκBα的降解；然而，当Nur77的表达被敲除时，YXY101丧失了抑制IκBα降解的能力。这些结果表明，YXY101对TNFα生物学效应的抑制作用是由Nur77介导的。
还使用MEF细胞和Nur77-/-MEF细胞(即，不表达Nur77的MEF细胞)验证了上述实验结果。简言之，MEF细胞和Nur77-/-MEF细胞用不同浓度的YXY101(0μM或1μM)处理1小时，再用TNFα(0ng/mL或20ng/mL)处理30分钟。随后，用免疫印迹法(Western Bloting)检测细胞中的IκBα。结果示于图5C中。
结果显示，在表达Nur77的MEF细胞中，YXY101均能够抑制TNFα诱导的IκBα的降解；然而，在Nur77-/-MEF细胞中，YXY101丧失了抑制IκBα降解的能力。这些结果表明，YXY101对TNFα生物学效应的抑制作用是由Nur77介导的。
另外，将MEF细胞和Nur77-/-MEF细胞用YXY101(0或1μM)处理1小时，然后用TNFα(20ng/mL)处理30分钟。随后，用免疫荧光染色法检测细胞中的NF-κB 亚基p65。未经处理的细胞用作对照。结果示于图5D中。
图5D显示了经YXY101和TNFα处理的MEF细胞和Nur77-/-MEF细胞的免疫荧光染色结果(Scale bar：10μm)。结果显示，在表达Nur77的MEF细胞中，YXY101能够抑制TNFα诱导的p65入核转运；然而，在Nur77-/-MEF细胞中，YXY101丧失了抑制p65入核的能力。这些结果表明，YXY101对TNFα生物学效应的抑制作用是由Nur77介导的。
实施例5.YXY101能够抑制动物的急性炎症
本实施例采用，腹腔注射80ug/kg LPS和200ug/kg D-GalN 6个小时诱发的小鼠急性肝炎模型。在本实施例中，观察腹腔注射YXY101(0.5mg/kg)12个小时后，小鼠肝脏的ALT和AST水平，血清中IL-1β和IL-6的水平，及肝脏IL-1β和IL-6的mRNA水平。
1、实验材料和方法
1)实验动物和试剂
野生型小鼠和Nur77敲除的小鼠各18只，雄性、均重18-22克，厦门大学实验动物中心SPF级
2)动物处理方法
野生型和Nur77敲除的小鼠在温度23±1℃，湿度：40-60％，自然光照，自由饮水，自由进食普通饲料的条件下进行饲养；将野生型小鼠和Nur77敲除的小鼠各随机分为3组(每组6只)，分别为正常对照组、LPS/D-GalN模型组、YXY101(0.5mg/kg)组。
药物配置方法：YXY101-DMSO饱和溶液+5％(v/v)吐温-80+生理盐水，配置成0.05mg/ml
给药方法：
正常对照组和LPS/D-GalN诱导的急性肝炎模型组：于下午20点给予饲料前腹腔注射生理盐水。
YXY101组：于下午20点给予饲料前腹腔注射给药一次，剂量0.5mg/kg。
次日(12小时后)，除正常组外，急性肝炎模型组及YXY101组给予80ug/kg LPS和200mg/kg D-GalN，以诱导急性肝炎。
6个小时后，采集样品，即，对于每一只动物，摘除眼球取血，摘取肝脏组织；测定血清中的谷丙转氨酶ALT和谷草转氨酶AST水平，以及肝脏中的谷丙转氨酶ALT和谷草转氨酶AST水平；另外，将部分肝脏组织用多聚甲醛固定，常规方法包埋，并进行免疫组化染色分析。
统计学分析：
数据采用Graphpad Prism 5软件(GraphPad Software Inc，USA)进行统计学分析。使用单因素方差分析来进行组间比较；当方差分析显示差异有显著性时，进一步用q检验进行两两比较。
实验结果实验图6-7中。图6A显示了各处理组小鼠的血清ALT和血清AST的水平。图6B显示了各处理组小鼠的血清IL-1β和血清IL-6的水平。图6C显示了各处理组小鼠的肝脏IL-1β和肝脏IL-6的mRNA水平。在图6A-6C中，数据表示三次独立实验的平均值±SEM；ns表示无显著差异；＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，＊＊＊P＜0.001(学生氏t检验)。图6D显示了各处理组小鼠的肝脏IκBα的蛋白水平。图7A显示了各处理组小鼠的肝脏的H&E染色结果(scale bar，100μm)。图7B显示了各处理组小鼠的肝脏的p65免疫组化染色结果(scale bar，20μm)。
为确定Nur77在体内的作用，我们检查了YXY101对野生型小鼠和Nur77缺失型小鼠中的由脂多糖(LPS)/D-半乳糖胺(D-GalN)诱导的肝炎损伤的作用。当对小鼠施用0.2mg/kg的YXY101时，LPS/D-GalN诱导的血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)的水平分别降低了35％和47％(图6A)。虽然注射LPS/D-GalN后，Nur77敲除(Nur77-/-)的小鼠的ALT和AST的血清水平比野生型小鼠的高，但YXY101在Nur77-/-小鼠中的抑制作用大大减弱(图6A)。
进一步的分析表明，野生型小鼠中LPS/D-GalN诱导的血清IL-1和IL-6的水平(图6B)及其肝mRNA的表达(图6C)都被YXY101显著抑制，但这种抑制作用在Nur77-/-小鼠中大大减弱。YXY101也显著减弱了野生型小鼠内LPS/D-GalN诱导的IκBα的下 调(图6D)、肝结构的破坏(图7A)、p65的入核(图7B)，但在Nur77-/-小鼠内无明显作用。
此外，肺组织的组织学分析也显示，YXY101对于LPS/D-GalN诱导的肺炎和中性粒细胞浸润的抵抗/抑制作用具有Nur77依赖性(数据未提供)。因此，YXY101对LPS/D-GalN诱导的急性炎症的抑制作用是依赖于Nur77的。
实施例6.YXY101能够抑制动物的慢性炎症
本实施例采用，喂饲60％高脂饲料诱发的小鼠肥胖模型。在本实施例中，观察YXY101对肥胖模型小鼠的血清ALT和AST水平，肝脏ALT和AST水平，血清中IL-1β和IL-6的水平及肝脏IL-1β和IL-6的mRNA水平的影响。
1、实验材料和方法
1)实验动物和试剂
野生型小鼠和Nur77敲除的小鼠，雄性、4周龄左右，厦门大学实验动物中心SPF级
2)动物处理方法
野生型和Nur77敲除的小鼠在温度23±1℃，湿度：40-60％，自然光照，自由饮水，自由进食的条件下进行饲养；除正常对照组外，其余各组按普通饲料∶60％高脂饲料(5∶1、4∶1、3∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5)比例适应性喂养9天，以减少直接高脂喂养带来的消化道损伤。过渡期结束后，除正常对照组外，其余各组均使用完全的60％高脂饲料进行饲养。将野生型小鼠和Nur77敲除的小鼠各随机分为3组(每组8只)，分别为正常对照组、肥胖模型组、YXY101(0.1mg/kg)组。除正常对照组给予普通饲料外，其余各组均给予高脂饲料。喂养17周。
给药方法：
正常对照组和肥胖模型组：每日于晚上7点给予饲料前，给予生理盐水，方式：腹腔注射。
YXY101组：每日于晚上7点给予饲料前，给药一次，剂量0.1mg/kg，方式：腹 腔注射。
按照上述方法连续给药2周后，对于每一只动物，摘眼球取血，摘取肝脏组织；测定血清中的谷丙转氨酶ALT和谷草转氨酶AST水平，以及肝脏中的谷丙转氨酶ALT和谷草转氨酶AST水平；另外，将部分肝脏组织用多聚甲醛固定，常规方法包埋，并进行免疫组化染色分析。
统计学分析：
数据采用Graphpad Prism 5软件(GraphPad Software Inc，USA)进行统计学分析。使用单因素方差分析来进行组间比较；当方差分析显示差异有显著性时，进一步用q检验进行两两比较。
实验结果实验图8中。图8A显示了各处理组小鼠的体型，体重，脂肪组织块的状况。图8B显示了各处理组小鼠的肝脏IL-1β和肝脏IL-6的mRNA水平。图8C显示了各处理组小鼠的肝脏IκBα的蛋白水平。图8D显示了各处理组小鼠的肝脏的H&E染色结果、p65免疫组化染色结果、以及肝嗜中性粒细胞的染色结果。
我们通过能代表慢性低水平炎症状态的、由高脂膳食(HFD)诱导的肥胖动物模型来确定YXY101和Nur77的作用。结果显示，YXY101在野生型小鼠内能显著减少体重、减少脂肪组织块和脂肪细胞大小，改善HFD诱导的脂肪肝(图8A)。相比于野生型小鼠，Nur77-/-小鼠对HFD诱导的肥胖表现更敏感，具有更高的体重及更多的脂肪量，这与Nur77在代谢中的作用一致。然而，更重要的是，YXY101能在野生型小鼠中减少体重22％，而在Nur77-/-小鼠中只能减少4％(图8A)。这表明，Nur77-/-小鼠对YXY101的抗肥胖作用耐受。类似地，还已显示，与野生型小鼠相比，YXY101在Nur77-/-小鼠中抑制HFD诱导的肥胖以及血清中ALT和AST的升高的能力显著减弱。
此外，用HFD饲养野生型和Nur77-/-型小鼠后，两者的IL-1和IL-6在血清中的水平以及肝内mRNA的表达水平都增强(图8B)。YXY101给药大大抑制了野生型小鼠体内IL-1和IL-6的表达和产生，而Nur77-/-型小鼠则不然。YXY101给药能在野生型小鼠中抑制IκBα蛋白水平的下调(图8C)，抑制p65入核(图8D)、抑制肝炎(图8D)、抑制肝嗜中性粒细胞(图8D)和巨噬细胞的累积。而Nur77-/-型小鼠则 不然。因此，YXY101抑制肥胖动物的慢性炎症也是依赖于Nur77的。
综上，我们开创性地以Nur77为靶点，运用SPR手段筛选得到能够特异性结合Nur77的药物分子，具有明显抗炎、减肥、预防脂肪肝的活性，具有开发为减肥药物等的前景。
接下来，我们通过对化合物抗炎、减肥等活性的进一步研究，建立筛选具有相应活性的药物分子的方法。
实施例7.YXY101的抗炎、减肥活性是通过诱导TRAF2转运至线粒体上实现的，这种转运的过程同时是依赖于Nur77的
特异性结合Nur77的YXY101在细胞中能够明显逆转TNFα导致的IκBα降解，所以使用MEF、HepG2细胞，用TNFα和YXY101进行处理。用TNFα(20ng/ml，30min)和YXY101(2μM，1h)处理野生型和Nur77缺失的MEF细胞，运用免疫荧光技术手段观察Nur77、TRAF2在细胞线粒体中的定位情况。
图9A显示了免疫染色结果，在野生型MEF中，单独用TNFα的条件下，TRAF2没有明显聚集的现象，单独使用YXY101的条件下，TRAF2有少量聚集的情况，但当合用TNFα和YXY101时，TRAF2明显聚集并定位于线粒体处，表明YXY101所诱导的抗炎、减肥功能可能通过促进TRAF2转运至线粒体所诱导；同样的处理条件下，Nur77敲除的MEF细胞中，TRAF2的转运现象基本消失。
图9B显示了上述现象的统计结果，在野生型MEF细胞中，对比于对照组，单独使用YXY101的实验组中共定位情况已有差异，而当共加了TNFα时，共定位的情况大幅增加，具有显著差异，而在Nur77缺失的MEF细胞中，对照组和多有实验组之间无明显差异。
用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM，1h/9h)处理HepG2细胞，分离出线粒体，并用免疫印迹的方法检测全细胞蛋白和线粒体蛋白中的Nur77、TRAF2、p62、LC3、PARP、Hsp60水平。
图9C显示了，YXY101能够显著增加线粒体上Nur77、p62、TRAF2、LC3的含量，进一步证明YXY101能够促进Nur77、p62/TRAF2、LC3转运至线粒体。
综上，我们发现了YXY101的抗炎、减肥机制与促进TRAF2等蛋白转运至线粒体的过程息息相关，且整个过程依赖于Nur77。据此，我们可以通过检测TRAF2等蛋白的线粒体定位，来筛选具有潜在抗炎、减肥活性的药物分子。
实施例8.YXY101通过诱导Nur77与TRAF2在线粒体的相互作用，发挥出抗炎、减肥活性
在本实施例中，我们发现了YXY101能诱导TRAF2的转运，并且这种作用依赖于Nur77，这不仅说明Nur77这个靶点的关键性作用，并且提示Nur77和TRAF2这两个蛋白之间具有千丝万缕的关系。
图10A显示了用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM)处理HepG2细胞，IP：TRAF2，并用免疫印迹的方法检测Nur77与TRAF2是否具有相互作用。实验结果表明，在细胞水平上，通过TNFα和YXY101处理后，单加TNFα时并不能诱导两者的相互作用，而当共加TNFα和YXY101时，Nur77与TRAF2的相互作用强度被明显增强。
图10B显示了在HepG2细胞中外转Flag-TRAF2质粒，并用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM)处理，运用免疫染色技术检测内源的Nur77和外源的Flag-TRAF2共定位情况。结果显示，在体外水平，体外提纯的GST-TRAF2、His-Nur77-LBD蛋白能够在YXY101的作用下表现出强烈的相互作用。
图10C显示了在HepG2细胞中外转Flag-TRAF2质粒，并用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM)处理，运用免疫染色技术检测内源的Nur77和外源的Flag-TRAF2共定位情况。结果显示，在TNFα和YXY101共处理条件下，外源的Flag-TRAF2与内源的Nur77能够在核外形成明显的共定位结构。进一步，图10D显示了在HepG2细胞中外转Flag-TRAF2、GFP-Nur77质粒，并用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM)处理，运用免疫染色技术检测Flag-TRAF2、GFP-Nur77、线粒体的共定位情况。结果显示，这种核外形成的共定位结构与线粒体共定位，说明YXY101所诱导的Nur77与TRAF2相互作用场所是线粒体。
综上，YXY101的抗炎、减肥机制不仅与TRAF2的转运相关，也能够诱导Nur77与TRAF2在线粒体上的相互作用。据此，我们可以通过检测Nur77与TRAF2的相互作用及其线粒体定位，来筛选具有潜在抗炎、减肥活性的药物分子。
实施例9.YXY101的抗炎、减肥活性与Nur77依赖的自噬过程息息相关
抗炎的机制，可能是通过抑制TNFα诱导NF-κB通路的过度激活相关，也可能是通过自噬作用清除损伤线粒体来实现的。据此，我们检测了与自噬过程密切相关的LC3蛋白。
图11A显示了在HepG2细胞中外转Flag-TRAF2、GFP-LC3质粒，并用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM)处理，运用免疫染色技术检测Flag-TRAF2、GFP-LC3和线粒体的共定位情况。图11B显示了在HepG2细胞中外转RFP-LC3、GFP-Nur77质粒，并用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM)处理，运用免疫染色技术检测RFP-LC3、GFP-Nur77和线粒体的共定位情况。结果表明，YXY101能诱导TRAF2与LC3的共定位，也能诱导Nur77与LC3的共定位，并且均是定位于线粒体上。进一步在野生型和敲除Nur77的MEF细胞中验证，图11C显示了用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM)处理野生型和Nur77缺失的MEF细胞，运用免疫染色技术检测Nur77、LC3和线粒体的共定位情况。结果显示，敲除了Nur77之后，LC3定位于线粒体的现象消失。图11D显示了上述处理的细胞中Nur77、LC3、线粒体共定位的统计结果。图11D的结果也显示出在野生型细胞中，YXY101单独处理和YXY101与TNFα共处理均能增加Nur77、LC3和线粒体三者的共定位，但当敲除Nur77之后，YXY101的诱导作用显著降低。图11C-11D结果表明，上述的共定位过程是依赖于Nur77的。
综上，YXY101能够促进Nur77与LC3的相互作用，促进自噬过程，进而达到抗炎、减肥作用。据此，我们可以通过检测Nur77与LC3的相互作用及其线粒体定位，或者检测自噬过程，以此来筛选具有潜在抗炎、减肥活性的药物分子。
实施例10.YXY101促进Nur77与p62的相互作用，清除损伤线粒体，进而达到抗炎、减肥效果
图12A显示了在HepG2细胞中外转Myc-Nur77、Flag-p62质粒，并用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM)处理，IP：Flag，并用免疫印迹的方法检测与Flag-p62相互作用的Myc-Nur77。结果表明，YXY101能显著诱导Nur77与p62的相互作用。图12B显示了用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM)处理HepG2细胞，运用免疫染色技术检测Nur77和p62的共定位情况。图12C显示了在HepG2细胞中外转GFP-LC3质粒，用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM)处理，运用免疫染色技术检测GFP-Nur77和p62的共定位情况。图12B-C验证了验证内源或外源的Nur77、p62能在YXY101的诱导下共定位。
结合实施例9，YXY101能够促进Nur77分别与LC3、P62的相互作用，进而促进自噬作用，促进损伤线粒体的清除，最终达到抗炎、减肥效果。据此，我们可以通过检测Nur77与LC3、p62的相互作用，以此来筛选具有潜在抗炎、减肥活性的药物分子。
实施例11.YXY101促进Nur77的泛素化，进而达到抗炎、减肥效果
图13A显示了在HepG2细胞中外转Flag-TRAF2、Myc-Nur77、HA-Ub质粒，用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM)处理，IP：Myc，用免疫印迹手段检测Nur77的泛素化情况。结果表明，共处理TNFα、YXY101后，不仅能诱导Nur77与TRAF2的相互作用，并且诱导了Nur77的泛素化。图13B显示了在HepG2细胞中外转Myc-Nur77、HA-Ub质粒，用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM)处理，分离出线粒体，IP：Myc，用免疫印迹手段检测线粒体中的Nur77泛素化情况。图13B验证了YXY101诱导的泛素化修饰是在线粒体上进行的。图13C显示了在HepG2细胞中外转GFP-Nur77、HA-Ub质粒，用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM)处理，运用免疫染色技术检测GFP-Nur77和HA-Ub的共定位情况。图13D显示了在HepG2细胞中外转GFP-Nur77质粒，用TNFα(20ng/ml)和YXY101(2μM)处理，运用免疫染色技术检测GFP-Nur77和Ub的共定位情况。图13C-13D说明YXY101能诱导Nur77与Ub共定位到线粒体上。相关数据表明，Nur77在线粒体上的泛素化与自噬过程相关联。
结合实施例9-11，YXY101能诱导Nur77的泛素化、Nur77与p62的相互作用、Nur77与LC3的相互作用，最终引发自噬过程，清除损伤线粒体，抑制炎症。我们可以通过检测Nur77的泛素化，以此来筛选具有潜在抗炎、减肥活性的药物分子。
实施例12.通过检测Nur77与p62、TRAF2、LC3、Ub的相互作用，筛选出新的活性分子
根据实例1-6所述的创新性方法，筛选出了活性分子XS0284。首先如图14A使用Biacore T200仪器，通过SPR来初步筛选出XS0284能够特异性结合Nur77蛋白，图15B进一步用梯度浓度(0.15μM、0.3μM、0.625μM、1.25μM、2.5μM)的XS0284检测与Nur77的结合强度，图15B显示XS0284与Nur77-LBD结合的解离常数(Kd)为386nM。图16A显示了XS0284能够显著逆转TNFα下调IκBα具有明显的抗炎活性。图17A显示了XS0284能诱导Nur77和p62的相互作用。图17B显示了XS0284类似于YXY101均能削弱TRAF2的泛素化。图17C显示了XS0284能诱导GFP-Nur77与Flag-TRAF2共定位于线粒体上。图17D显示了XS0284能诱导GFP-Nur77与RFP-LC3的共定位。图17E显示了XS0284能诱导GFP-Nur77、Flag-p62与Ub的共定位。
综上，我们使用实施例1-6的方法，检测化合物与Nur77的特异性结合；检测化合物逆转TNFα下调IκBα的活性；检测化合物是否能够诱导Nur77与TRAF2、p62、LC3、Ub的相互作用或者共定位；检测化合物是否诱导Nur77、TRAF2、p62、LC3、Ub的线粒体转运；以及检测化合物是否诱导自噬和清除损伤线粒体；以此筛选出化合物XS0284；其具有良好的活性，是潜在抗炎、减肥活性的药物分子。
实施例13.YXY101衍生物具有比YXY101更强更特异的抑制TNFα的生物学效应的功能
进一步的，我们利用上述方法进一步筛选特异性结合Nur77并具有抗炎活性的化合物。图16A显示了用YXY101和不同的YXY101衍生物XS0284、XS0285、XS0286、XS0287、XS0335、XS0366、XS0260、XS0394、XS0395、XS0419、XS0420、XS0421以及TNFα处理的MDA-MB-231细胞中IκBα和PARP的免疫印迹分析结果。图16B 显示了用YXY101和不同的YXY101衍生物XS0284-4、XS0284、XS0077、XS0503、XS0486、XS0419、XS0474、XS0462、XS0285、XS0394、XS0454、XS0455、XS0462、XS0473、XS0474、XS0480以及TNFα处理的MDA-MB-231细胞中IκBα和PARP的免疫印迹分析结果。图16C显示了用YXY101和不同的YXY101衍生物XS0284、XS0285、XS0335、XS0394、XS0418、XS0419、XS0454、XS0455、XS0462、XS0502、XS0503、XS0504、XS0506、XS0507、XS0508、XS0077以及TNFα处理的MDA-MB-231细胞中IκBα和PARP的免疫印迹分析结果。图16A-16C显示了经同一浓度的YXY101和TNFα处理的细胞中IκBα和PARP的免疫印迹分析结果。结果显示，TNFα能够在细胞中诱导IκBα的降解；而YXY101则能够抑制TNFα诱导的IκBα的降解。红色字体代表的衍生物具有比YXY101更强的抗炎效果，包括XS0284、XS0394、XS0077、XS0503、XS0486、XS0462、XS0474、XS0418、XS0419等。更重要的是，YXY101由于诱导较强的PARP切割从而诱导细胞凋亡，使得YXY101很难作为没有毒副作用或毒副作用较低的抗炎药和减肥药用于实际应用中。而在我们的方法筛选得到的YXY101衍生物，具有比YXY101更强的抗炎效果，更小的毒副作用。其中，XS0284是一个典型的例子，比YXY101更显著的抑制TNFα诱导的IκBα的降解，同时，不引起PARP切割，具有较弱的毒副作用，具有更好的成药性。与XS0284相似作用的化合物包括XS0394、XS0503、XS0486、XS0462、XS0474、XS0418、XS0419。这些结果表明，利用我们的方法能筛选到具有比YXY101更强的活性以及更低的细胞毒性的化合物。
实施例14.应用检测Nur77与TRAF2或P62共定位的方法进一步筛选可靠的靶向Nur77的抗炎化合物
图18A显示了经XS0077和TNFα处理的Hela细胞的免疫荧光染色结果。HepG2细胞用XS0077(2μM)处理3小时，然后用TNFα(20ng/mL)处理30分钟。随后，用免疫荧光染色法检测细胞中的Nur77与Traf2的共定位情况。图18B显示了经XS0503和TNFα处理的Hela细胞的免疫荧光染色结果。Hela细胞用XS0503(2μM)处理3小时，然后用TNFα(20ng/mL)处理30分钟。随后，用免疫荧光染色法检测细胞中的Nur77与Traf2的共定位情况。未经处理的细胞用作对照，结果示于图中。 图18A-18B的结果显示，XS0077与XS0503能够促进Nur77与Traf2和p62的共定位。进一步证明可以通过检测Nur77与Traf2共定位的方法来筛选具有良好的抗炎生物活性的化合物。
实施例15.YXY101衍生物对TNFα生物学效应的抑制作用由Nur77介导
为了证明YXY101衍生物对TNFα生物学效应的抑制作用由Nur77介导，我们从图16的结果中选出XS0284、XS0474、XS0503、XS0419、XS0486进行验证。图14A-14C的结果显示，在表达Nur77的MEF细胞中，XS0284、XS0474、XS0503、XS0419、XS0486均能够抑制TNFα诱导的IκBα的降解，在不表达Nur77的MEF细胞中，XS0284、XS0474、XS0503、XS0419、XS0486丧失了抑制IκBα降解的能力。这些结果表明，YXY101衍生物，比如XS0284、XS0474、XS0503、XS0419、XS0486，对TNFα生物学效应的抑制作用是由Nur77介导的。
实施例16.表面等离子共振术(SPR)对其他化合物的表征
根据实施例2中描述的方法，使用Biacore T200仪器，通过SPR来检测多种YXY101衍生物物(XS0284、XS0394、XS0503、XS0486、XS0462、XS0474、XS0418、XS0419)与Nur77-LBD的结合。结果示于图15中。
图15显示了用Biacore T200仪器检测不同化合物(XS0284、XS0394、XS0503、XS0486、XS0462、XS0474、XS0418、XS0419)与Nur77-LBD的结合的实验结果。结果显示，化合物XS0284与Nur77-LBD结合的解离常数(Kd)为386nM；XS0394与Nur77-LBD结合的解离常数(Kd)为1.26μM；化合物XS0418与Nur77-LBD结合的解离常数(Kd)为3.67μM；化合物XS0462与Nur77-LBD结合的解离常数(Kd)为2.07μM；化合物XS0474与Nur77-LBD结合的解离常数(Kd)为2.60μM；化合物XS0486与Nur77-LBD结合的解离常数(Kd)为1.20μM；化合物XS0419与Nur77-LBD结合的解离常数(Kd)为404nM；化合物XS0503与Nur77-LBD结合的解离常数(Kd)为1.63μM。
综上所述，通过SPR检测与Nur77特异性结合的化合物的方法进一步筛选具有抗炎促进自噬活性的化合物是可靠的，筛选得到的化合物具有很强的靶点特异性和专一 性。
实施例17.XS0284的对细胞的毒副作用作用低于YXY101
为了证明YXY101衍生物对细胞的毒性低于YXY101，我们选取其中抗炎效果出色的化合物之一XS0284进行验证。图19A显示了用YXY101和XS0284以及TNFα处理的MDA-MB-231细胞中PARP的免疫印迹分析结果。图19B显示了用YXY101和XS0284以及TNFα处理的NCL-H292细胞中PARP的免疫印迹分析结果。图19C显示了化合物YXY101和XS0284对HepG2细胞的增殖抑制率。图19A-19B的结果显示，同样的浓度(4μM)和时间(9h)条件下，YXY101能明显促进PARP切割，而XS0284不能诱导PARP的切割。图19C的结果显示，用同一浓度的化合物YXY101和XS0284处理HepG2细胞，XS0284对细胞的增殖抑制率低于YXY101。
我们还通过流式细胞术检测JC-1来进一步明确YXY101和XS0284对细胞线粒体膜电位的作用。在线粒体膜电位较高时，JC-1能聚集在线粒体的基质中，所形成的聚合物能产生红色荧光；在线粒体膜电位较低时，JC-1不能聚集在线粒体的基质中，而以单体形式存在，产生绿色荧光。故而可通过检测荧光颜色的转变来检测线粒体膜电位的变化。我们在MDA-MB231细胞上，以5μM的药物处理24小时后，用JC-1染线粒体膜电位，通过流式细胞技术检测FITC与PE的表达情况来检测细胞的线粒体膜电位，发现YXY101会引起线粒体膜电位的降低，而XS0284则几乎没有影响。
这些结果表明YXY101的系列衍生物，例如XS0284具有比YXY101更低的细胞毒作用。一方面，这提示着这系列化合物具有比YXY101更强的靶向性和专一性；另一方面，这也提示着这系列YXY101衍生物作为开发成更安全的抗炎减肥药的可能。
实施例18.XS0284的药物急性毒副作用低于YXY101
本实施例采用，一次性灌胃注射200mg/kg的YXY101及其衍生物XS0284或腹腔注射20mg/kg的YXY101及其衍生物XS0284后诱发的小鼠急性毒性模型。灌胃或腹腔注射YXY101和XS0284后，分别观察各组小鼠进食量、饮水、自发活动能力、精神状态、四肢活动、大小便质量、毛发光泽等，并且详细记录可能出现的一些毒性反 应化及开始和消失时间点。组织病理学观察心脏、肝脏、小肠、白色脂肪和肾脏的组织形态。
实验结果实验图20中。图20A显示了灌胃组：1)空白组小鼠的心脏心肌细胞界限清晰，胞核多且明显，心肌纤维排列整齐，界限明显；肝组织中肝窦数量多且清楚，肝小叶界限明显；肠组织界限清晰，细胞饱满，肠绒毛排列整齐、界限明显；脂肪组织细胞界限清晰、排列整齐。2)与空白组比，YXY101组小鼠的心肌细胞和心肌纤维排列杂乱；肝小叶界限模糊，胞浆减少，肝细胞多数出现死亡；肠组织肿胀明显，细胞死亡增多，炎症反应明显，肠绒毛排列紊乱；脂肪组织细胞排列杂乱，个别纤维断裂。3)与空白组比，XS0284组小鼠的心脏心肌细胞界限相对清晰，心肌纤维相对排列整齐，界限明显；肝组织中肝细胞界限明显，结构清晰；肠组织界限清晰，细胞饱满，肠绒毛排列整齐、界限明显；脂肪组织细胞界限清晰、排列整齐，纤维断裂减少。由此可以得出衍生物XS0284组显示对肝脏和小肠的毒性作用比YXY101更弱。
图20B显示了腹腔注射组1)空白组小鼠的心脏心肌细胞界限清晰，胞核多且明显，心肌纤维排列整齐，界限明显；肝组织中肝窦数量多且清楚，肝小叶界限明显；脂肪组织细胞界限清晰、排列整齐；肾脏组织肾小球界限清晰，细胞饱满，排列整齐、界限明显。2)与空白组比，YXY101组小鼠的心肌细胞和心肌纤维排列杂乱；肝小叶界限基本明显，肝细胞饱满形态正常；但脂肪组织细胞排列杂乱，且有大量炎性细胞浸润；肾脏组织肾小球界限模糊，且有大量炎性细胞浸润，排列不整齐。3)与空白组比，XS0284组小鼠的心脏心肌细胞界限相对清晰，心肌纤维相对排列整齐，界限明显；肝组织中肝细胞界限明显，结构清晰；脂肪组织细胞界限清晰、排列整齐，纤维断裂减少；肾脏组织肾小球界限清晰，细胞饱满，有少量炎性细胞浸润。由此可以得出腹腔注射组衍生物XS0284组显示对肾脏和脂肪的毒性作用比YXY101更弱。
这些结果表明YXY101的系列衍生物，例如XS0284具有比YXY101更低的动物急性毒作用。进一步提示着这系列化合物具有比YXY101更强的靶向性和专一性，以及这系列YXY101衍生物作为开发成更安全的抗炎减肥药的可能。
实施例19.XS0284具有比YXY101更温和的抑制肥胖的效果
本实施例腹腔注射YXY101(0.1mg/kg)、XS0284(0.1mg/kg)高脂诱导的肥胖小鼠一周的时间。结果显示，YXY101能显著减少体重并改善HFD诱导的脂肪肝，但是因减肥速度过快而导致体型消瘦，而XS0284也具有明显减少体重的效果，但是其减肥效果更加温和，小鼠并未表现出明显消瘦状态，从图21C的体重曲线可以看出，XS0284能更加温和并以稍微缓慢的速度减少体重。在此基础上从图21A可以看出XS0284也能有效改善脂肪肝。
这些结果表明YXY101衍生物(例如XS0284)具有可与之比拟的减肥作用、预防脂肪肝作用，同时相比于YXY101其衍生物的药效更加温和，这一点提示着这系列化合物相比YXY101更具有开发为减肥药物的价值。
实施例20.
利用计算机辅助分子对接技术，以Nur77为靶点。对海洋天然产物进行虚拟筛选从中获得一些结合较好的化合物，具体如下所示。
该实例中利用计算机辅助进行虚拟筛选的步骤如下：下载蛋白共晶结构PDB ID：3V3Q，蛋白预处理，加氢，去除结晶水分子和晶体结构中甘油小分子；选中配体，以配体为中心，12angstrom的大小构建对接grid格点文件；运行Glide docking，选中事先构建的grid格点文件和处理好的Seaweed Metabolism Database进行对接；根据对接打分和化 合物与蛋白受体之间的相互作用，对对接结果进行综合评价。模拟结合的作用模式图示例见图22。
化合物XS0077的制备
首先将化合物YXY101(50mg，0.11mmol)搅拌溶解于2mL DMF中，随后加入碳酸氢钠(56mg，0.66mmol)，碘甲烷(42μL，0.66mmol)室温搅拌反应12小时。1mol/L HCl(1mL)淬灭反应，加入9mL纯水，用乙酸乙酯萃取3次(每次5mL)，收集有机层，无水硫酸钠干燥后，用减压蒸馏法除去有机溶剂乙酸乙酯，得到橘红色固体混合粗品。以正己烷和乙酸乙酯(hexane/ethyl acetate＝10∶1)为洗脱剂，300-400目硅胶填充柱层析分离，得到橘红色固体产物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 0.44(s，3H)，0.91(d，J＝14.31Hz，1H)，1.07(s，3H)，1.12(s，3H)，1.21(s，3H)，1.30-1.35(m，1H)，1.38(s，3H)，1.41-1.46(m，1H)，1.50-1.59(m，3H)，1.61-1.72(m，4H)，1.78-1.86(m，1H)，1.95(td，J＝13.98，3.76Hz，1H)，2.06(d，J＝14.12Hz，1H)，2.09(s，3H)，2.17-2.22(m，1H)，2.31(d，J＝15.77Hz，1H)，3.48(s，3H)，6.35(d，J＝7.15Hz，1H)，6.39(d，J＝1.28Hz，1H)，7.07(dd，J＝7.15，1.10Hz，1H)，8.72(s，1H).
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δppm 10.10，17.96，21.41，28.08，29.19，29.42，30.12，30.34，31.34，32.23，32.91，34.39，36.02，37.83，38.8，39.83，41.99，43.64，44.48，51.44，117.26，118.05，120.18，126.89，133.13，146.42，162.94，167.80，177.93，177.96.
实施例21.化合物XS0284的制备
在氮气环境下，在搅拌条件下，将化合物YXY101(50mg，0.11mmol)溶于甲醇(2.5mL)。加入亚硫酸氢钠水溶液(14mg，0.13mmol，溶解于1mL水中)，并于室温下反应3小时。反应后，用旋转蒸发仪浓缩反应体系得无色晶体。用甲醇/水对无色晶体进行重结晶，所获得的产物经真空干燥得呈白色固体的化合物XS0284(56.6mg)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 0.59(s，3H)0.86(d，J＝12.10Hz，1H)1.05(s，3H)1.09(s，3H)1.18(s，3H)1.43-1.60(m，6H)1.62(s，3H)1.78-1.85(m，1H)1.93-2.04(m，3H)2.21(s，3H)2.32(d，J＝15.22Hz，1H)4.48(d，J＝6.24Hz，1H)5.81(d，J＝6.60Hz，1H)6.58(s，1H)7.61(br.s.，1H)8.81(br.s.，1H).
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δppm 13.57，18.46，21.64，29.04，29.98，30.47，30.60，30.64，31.94，32.92，34.80，35.11，36.90，36.96，37.90，38.07，43.95，44.39，60.19，108.96，118.87，123.26，124.39，140.89，141.93，144.02，150.07，180.00.
实施例22.化合物XS0285的制备
在搅拌条件下，将化合物YXY101(50mg，0.11mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。加入碳酸氢钠(50.4mg，0.6mmol)，然后加入苄基溴(0.17mg，20μL)，并于室温下搅拌反应24小时。停止反应，向反应体系中加入去离子水(15mL)，并用 乙酸乙酯萃取3次。合并乙酸乙酯层，用饱和NaCl水溶液洗涤3次，用无水Na2SO4干燥，用旋转蒸发仪浓缩得粗产物(深红棕色油状物)。粗产物经快速柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷)分离纯化，真空干燥得呈红色固体的化合物XS-0285(44mg)。
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.50(s，3H)0.97(d，J＝13.75Hz，1H)1.09(s，3H)1.21(s，3H)1.22-1.25(m，3H)1.25-1.28(m，1H)1.41(s，3H)1.47-1.58(m，3H)1.58-1.72(m，5H)1.87(d，J＝6.05Hz，1H)1.99-2.11(m，3H)2.21(d，J＝1.65Hz，3H)2.24(d，J＝14.12Hz，1H)2.44(d，J＝15.77Hz，1H)4.93(d，J＝12.29Hz，1H)5.02(d，J＝12.47Hz，1H)6.32(d，J＝7.15Hz，1H)6.49(s，1H)7.01(d，J＝6.97Hz，1H)7.27-7.30(m，2H)7.30-7.36(m，3H).
13C NMR(151MHz，CHLOROFORM-d)δppm 10.29，18.53，21.58，28.61，29.53，29.90，30.55，30.76，31.57，32.76，33.27，34.69，36.35，38.25，39.43，40.44，42.93，44.25，45.03，66.32，117.36，118.12，119.62，127.38，128.24，128.32，128.64，134.24，135.68，146.06，164.79，170.27，177.95，178.36.
实施例23.化合物XS0335的制备
在搅拌条件下，将化合物YXY101(50mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(1mL)。加入钯碳(5mg)，再加入二氯甲烷(1mL)，持续通入氢气，并在室温下搅拌反应24小时。停止反应，向反应体系中加入去离子水(15mL)，并用乙酸乙酯萃取3次。合并乙酸乙酯层，然后用饱和NaCl洗3次，用无水Na2SO4干燥，用旋转蒸发仪浓缩得粗产物(无色油状物)。粗产物经快速柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷)分离纯化，真空干燥得呈白色固体的化合物XS-0335(46mg)。
1H NMR(600MHz，METHANOL-d4)δppm 0.93-1.00(m，2H)1.03(s，3H)1.11 (s，3H)1.19(t，J＝3.48Hz，4H)1.26(s，3H)1.41-1.45(m，6H)1.47-1.55(m，2H)1.57(d，J＝8.25Hz，1H)1.59-1.68(m，2H)1.83-1.98(m，3H)2.06-2.11(m，4H)2.11-2.20(m，4H)2.43(d，J＝15.77Hz，1H)2.68(d，J＝14.67Hz，1H)6.67(s，1H).
13C NMR(151MHz，METHANOL-d4)δppm 11.94，18.51，20.54，26.82，28.66，30.74，31.15，31.57，31.61，32.02，32.09，32.32，33.63，34.65，37.09，37.56，38.53，39.45，39.85，41.69，58.12，58.48，112.24，121.74，129.36，141.47，142.39，144.19，182.95.
实施例24.化合物XS0366，XS0434-XS0438，XS0440，XS0441，XS0443，XS0463和XS0464的制备
以XS0366为例，在搅拌条件下，将化合物YXY101(100mg，0.22mmol)溶于二氯甲烷(4mL)。加入吲哚(52mg，0.44mmol)，再加入六水合三氯化铝(5.3mg，0.022mmol)，并在室温下搅拌反应5小时。停止反应，向反应体系中加入去离子水(15mL)，并用乙酸乙酯萃取3次。合并乙酸乙酯层，然后用饱和NaCl洗3次，用无水Na2SO4干燥，用旋转蒸发仪浓缩得粗产物(棕色油状物)。粗产物经快速柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷)分离纯化，真空干燥得呈紫红色固体的化合物XS0366(122.2mg)。
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.73(br.s.，3H)0.87-0.90(m，1H)0.95-1.00(m，3H)1.01(br.s.，3H)1.14(br.s.，3H)1.19(t，J＝7.06Hz，1H)1.25-1.27(m，1H)1.34(br.s.，3H)1.42-1.57(m，4H)1.57-1.76(m，4H)1.90(s，3H)1.99-2.07(m，2H)2.10-2.17(m，1H)2.40(d，J＝15.04Hz，1H)4.90(d，J＝5.69Hz，1H) 6.21(d，J＝6.24Hz，1H)6.23(br.s.，1H)6.79(br.s.，1H)7.11(t，J＝7.43Hz，1H)7.16(t，J＝7.43Hz，1H)7.28(d，J＝7.89Hz，1H)7.75(d，J＝7.70Hz，1H)7.88(br.s.，1H).
13C NMR(151MHz，CHLOROFORM-d)δppm 11.53，18.84，21.93，28.89，29.63，29.75，30.40，30.54，30.72，31.55，32.84，34.62，35.50，36.74，36.94，37.76，40.35，43.62，44.28，108.93，111.30，119.09，119.28，120.23，121.55，121.58，121.67，127.10，127.84，136.49，139.92，142.17，142.83，147.48，184.30.
根据上述方法，本发明还合成了下述化合物：
实施例25.化合物XS0395的制备
称取化合物YXY101(50mg，0.11mmol)于25ml反应瓶中，加入4ml丙酮搅拌溶解，再加入一滴浓盐酸作催化剂，室温条件下反应12h。反应停止，直接将反应液减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1体系经硅胶柱层析分离纯化，得白色固体，产率51％。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 0.62(s，3H)，0.82-1.86(m，1H)，1.04(s，3H)，1.09(s，3H)，1.15(s，3H)，1.25-1.38(m，4H)，1.39(s，3H)，1.42-1.50(m，2H)，1.55-1.71(m，4H)，1.77(td，J＝13.9，6.1Hz，1H)，1.93-2.02(m，2H)，2.03(s，3H)，2.09(s，3H)，2.27-2.36(m，2H)，2.67(dd，J＝16.2，2.7Hz，1H)，3.71-3.78(m，1H)，5.72(d，J＝6.4Hz，1H)，6.63(s，1H)，7.91(s，1H)，8.94(s，1H)，12.06(br.s.，1H).
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δppm 11.64，18.43，22.63，29.01，29.90，30.36，30.47，30.62，30.77，31.44，31.87，32.88，32.92，34.94，35.60，36.79，36.85，36.98，37.74，39.87，43.74，44.36，51.72，109.06，120.00，122.04，126.53，140.46，141.62，143.85，149.91，179.96.208.01.
实施例26.化合物XS0419的制备
将化合物YXY101(50mg，0.11mmol)搅拌溶解于2mL氘代甲醇溶剂中，随后加 入硼氢化钠(44mg，1.1mmol)，室温搅拌反应30min。1mol/L HCl(1mL)猝灭反应，加入9mL纯水，用二氯甲烷萃取三次(每次5mL)，收集有机层，无水硫酸钠干燥后，用减压蒸馏快速除去有机溶剂二氯甲烷，得到白色固体的化合物XS0419(50.1mg)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)ppm 0.66(s，3H)0.85(d，J＝13.9Hz，1H)1.05(s，3H)1.11(s，3H)1.17(s，3H)1.22(s，3H)1.29(ddd，J＝13.7，4.4Hz，1H)1.36-1.41(m，1H)1.43-1.51(m，3H)1.53-1.59(m，1H)1.59-1.63(m，1H)1.63-1.69(m，1H)1.79(ddd，J＝13.8，6.5Hz，1H)1.86(ddd，J＝13.8，5.0Hz，1H)1.94-2.00(m，2H)2.01(s，3H)2.04(d，J＝13.6Hz，1H)2.34(d，J＝15.6Hz，1H)2.91(dd，J＝20.0，1.5Hz，1H)3.18(dd，J＝20.5，6.2Hz，1H)5.72(dd，J＝6.1，1.8Hz，1H)6.61(s，1H)7.82(s，1H)8.80(s，1H)12.05(br.s.，1H).
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)ppm 11.53，18.10，22.70，27.30，28.45，29.46，29.77，30.08，30.19，31.39，32.44，34.06，34.09，34.40，36.07，36.56，37.14，39.44，43.25，43.83，108.17，117.67，120.10，123.10，139.35，140.56，143.11，149.22，179.51.
实施例27.化合物XS0462的制备
首先将雷公藤红素(135.2mg，0.3mmol)搅拌溶解于2mL DMF中，随后加入碳酸氢钠(138.6mg，1.65mmol)，溴乙烷(234μL，0.15mmol)室温搅拌反应12小时。1mol/L HCl(1mL)淬灭反应，加入9mL纯水，用乙酸乙酯萃取3次(每次15mL)，收集有机层，无水硫酸钠干燥后，用减压蒸馏法除去有机溶剂乙酸乙酯，得到橘红色固体混合粗品。以正己烷和乙酸乙酯(hexane/ethyl acetate＝10∶1)为洗脱剂，300-400目硅胶填充柱层析分离，得到橘红色固体产物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 0.47(s，3H)，0.91(d，J＝14.1Hz，1H)，1.07(s， 3H)，1.11(s，3H)，1.12-1.15(m，3H)，1.21(s，3H)，1.31-1.36(m，1H)，1.38(s，3H)，1.41-1.46(m，1H)，1.52-1.58(m，3H)，1.61-1.71(m，4H)，1.78-1.87(m，1H)，1.90-1.99(m，1H)，2.03-2.08(m，1H)，2.09(s，3H)，2.21(d，J＝11.2Hz，1H)，2.34(d，J＝15.6Hz，1H)，3.91(m，2H)，6.35(d，J＝7.2Hz，1H)，6.39(s，1H)，7.05-7.10(m，1H)，8.73(s，1H).
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δppm 10.53，14.28，18.50，21.84，28.55，29.57，29.75，30.58，31.76，32.76，33.32，34.78，36.43，38.20，39.27，40.13，40.44，42.43，44.04，44.93，60.33，117.74，118.51，120.56，127.29，133.67，146.86，163.40，168.31，177.83，178.41.
实施例28.化合物XS0474的制备
将化合物YXY101(50mg，0.11mmol)搅拌溶解于2mL氘代甲醇溶剂中，随后加入硼氘化钠(48.4mg，1.1mmol)，室温搅拌反应30min。1mol/L HCl(1mL)猝灭反应，加入9mL纯水，用二氯甲烷萃取三次(每次5mL)，收集有机层，无水硫酸钠干燥后，用减压蒸馏快速除去有机溶剂二氯甲烷，得到白色固体的化合物XS0474(50.2mg)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)ppm 0.66(s，3H)0.85(d，J＝12.84Hz，1H)1.04(s，3H)1.10(s，3H)1.17(s，3H)1.22(s，3H)1.29(td，J＝13.66，4.40Hz，1H)1.35-1.41(m，1H)1.43-1.52(m，3H)1.53-1.58(m，1H)1.58-1.63(m，1H)1.63-1.69(m，1H)1.79(td，J＝13.66，6.60Hz，1H)1.86(td，J＝13.71，5.04Hz，1H)1.94-1.99(m，2H)2.01(s，3H)2.04(d，J＝12.10Hz，1H)2.34(d，J＝15.59Hz，1H)3.16(d，J＝6.05Hz，1H)5.71(d，J＝6.24Hz，1H)6.61(s，1H)7.82(s，1H)8.83(s，1H)12.03(br.s.，1H).
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)ppm 11.60，18.15，22.74，26.98，28.52，29.51，29.83，30.14，30.25，31.45，32.50，34.15，34.21，34.46，36.14，36.62，37.21，39.49，43.31，43.89， 108.23，117.68，120.20，123.11，139.45，140.60，143.18，149.32，179.59.
实施例29.化合物XS0503的制备
首先将扁蒴藤素(250mg，0.54mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，随后加入LiAlH4(1.2mL，1.1mmol)，室温搅拌反应2h，加入10mL去离子水猝灭反应，1mol/L HCl(5mL)酸化，用乙酸乙酯萃取3次(每次15mL)，收集有机层，无水硫酸钠干燥后，用减压蒸馏法除去有机溶剂乙酸乙酯，得到橙黄色固体混合粗品。以正己烷和乙酸乙酯(hexane/ethyl acetate＝2∶1)为洗脱剂，300-400目硅胶填充柱层析分离，得到橙黄色固体产物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)ppm 0.76(s，3H)0.83-0.87(m，1H)0.89(s，3H)1.11(s，3H)1.21(s，3H)1.23-1.25(m，1H)1.26(s，3H)1.27-1.34(m，2H)1.48(dd，J＝6.7，3.9Hz，1H)1.50-1.54(m，1H)1.55-1.59(m，1H)1.60(d，J＝5.0Hz，1H)1.64(dd，J＝9.2，4.6Hz，2H)1.65-1.69(m，2H)1.69-1.72(m，1H)1.91(d，J＝5.3Hz，1H)1.93-1.97(m，1H)2.02(s，3H)2.92(d，J＝19.4Hz，1H)2.96(dd，J＝10.3，4.8Hz，1H)3.15-3.20(m，1H)3.21(t，J＝6.0Hz，1H)4.44(t，J＝5.0Hz，1H)5.73(dd，J＝6.1，1.7Hz，1H)6.61(s，1H)7.80(s，1H)8.78(s，1H).
13C NMR(151MHz，CHLOROFORM-d)ppm 11.49，19.35，25.65，27.80，28.10，28.75，29.36，30.31，30.45，30.57，32.27，32.89，33.58，34.24，36.55，36.82，36.95，37.68，42.91，43.15，71.82，108.42，118.15，120.42，125.27，139.96，141.09，141.87，151.04.
实施例30.化合物XS0508的制备
称取XS0077(50mg，0.11mmol)于50ml圆底瓶中，加入3ml甲醇溶解，置换气体，氮气保护，加入亚硫酸氢钠溶液(28mg NaHSO3-1ml H2O，0.26mmol)，室温下氮气保护反应3h，停止反应，减压蒸馏浓缩溶剂，加入吡啶溶解残留固体，抽滤，减压浓缩得白色固体，产率90％。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 0.57(s，3H)1.07(s，3H)1.12-1.14(m，1H)1.14-1.16(m，1H)1.17(s，3H)1.21(s，3H)1.22-1.23(m，2H)1.24-1.28(m，4H)1.28-1.32(m，2H)1.38(s，3H)1.40-1.46(m，2H)1.47-1.52(m，2H)1.57(d，J＝6.79Hz，1H)1.59-1.63(m，4H)1.64-1.72(m，6H)1.75-1.83(m，4H)1.92-1.96(m，1H)1.97-2.01(m，1H)2.03-2.07(m，1H)2.09(s，3H)2.18(d，J＝10.82Hz，2H)2.73(d，J＝15.04Hz，1H)3.40-3.49(m，1H)3.80-3.89(m，1H)6.36(d，J＝7.34Hz，1H)6.40(d，J＝0.92Hz，1H)7.07(dd，J＝6.97，0.92Hz，1H)7.73(d，J＝8.07Hz，1H)8.71(s，1H).
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δppm 10.08，18.32，21.83，24.68，24.75，25.13，25.29，25.63，25.67，28.38，28.59，29.91，30.13，31.02，31.08，31.39，31.82，31.91，31.93，32.36，33.10，36.02，36.13，37.67，38.99，42.16，42.81，44.45，44.49，50.05，54.77，117.23，117.93，120.04，126.75，133.25，146.43，153.97，163.09，168.74，175.44，177.83.
实施例31.化合物XS0536的制备
称取XS0077(150mg，0.32mmol)于厚壁耐压管中，加入碳酸钾(220mg，1.6mmol)，加入4ml丙酮室温下搅拌溶解样品，再加入100μL硫酸二甲酯溶液，转移至70℃油浴加热8h。加入1mol/L HCl淬灭，加水，乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩溶剂，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶20体系经硅胶柱层析分离纯化得到纯品，白色固体，产率为21％。
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)d ppm 0.61(s，3H)0.94(d，J＝13.75Hz，1H)1.08(s，3H)1.17(s，3H)1.22(s，3H)1.34(s，3H)1.40(dd，J＝14.12，4.22Hz，1H)1.44(dd，J＝14.40，2.84Hz，1H)1.51-1.57(m，2H)1.57-1.63(m，1H)1.63-1.69(m，2H)1.73(d，J＝11.37Hz，1H)1.85(td，J＝13.71，6.33Hz，1H)2.01-2.07(m，1H)2.07-2.13(m，2H)2.17(s，3H)2.18-2.23(m，1H)2.44(d，J＝15.59Hz，1H)3.02(d，J＝19.99Hz，1H)3.28(dd，J＝20.00，5.87Hz，1H)3.54(s，3H)3.77(s，3H)3.87(s，3H)5.77(d，J＝4.58Hz，1H)6.78(s，1H).
13C NMR(151MHz，CHLOROFORM-d)d ppm 11.77，18.28，22.73，27.85，28.85，29.87，30.29，30.50，30.85，31.55，32.88，34.16，34.51，34.79，36.83，37.15，37.52，40.45，43.69，44.33，51.47，55.88，60.30，106.30，117.63，125.49，127.80，144.62，144.80，149.13，150.89，179.05.
实施例32.化合物XS0286的制备
在搅拌条件下，将化合物YXY101(50mg，0.11mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。加入催化剂EDCI(85.4mg，0.55mmol)和HOBT(74.3mg，0.55mmol)，搅拌使其溶解；加入对叔丁基苯胺(49.2mg，0.33mmol)，并在室温下搅拌反应36小时。停止反应，向反应体系中加入去离子水(15mL)，并用乙酸乙酯萃取3次。 合并乙酸乙酯层，然后用饱和NaCl洗3次，用无水Na2SO4干燥，用旋转蒸发仪浓缩得粗产物(暗红色油状物)。粗产物经快速柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷)分离纯化，真空干燥得呈暗红色固体的化合物XS0286(10mg)。
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.64(s，3H)1.08(d，J＝13.20Hz，1H)1.15(s，3H)1.24-1.27(m，6H)1.40-1.42(m，4H)1.48-1.57(m，3H)1.63(m，5H)1.65-1.79(m，5H)1.85(d，J＝11.92Hz，1H)1.91(d，J＝6.24Hz，1H)1.98-2.06(m，3H)2.08(d，J＝12.10Hz，2H)2.18(d，J＝1.65Hz，3H)2.54(d，J＝15.77Hz，1H)6.29(d，J＝6.79Hz，1H)6.45(s，1H)6.92-7.00(m，2H)7.30-7.34(m，2H)7.34-7.37(m，2H)7.37-7.41(m，1H).
13C NMR(151MHz，CHLOROFORM-d)δppm 10.21，18.49，21.75，28.58，29.63，29.69，30.41，30.83，31.33，33.24，33.73，34.35，34.98，36.32，38.06，39.38，41.10，42.96，44.47，45.11，76.81，77.02，77.23，116.99，117.95，119.53，119.81，125.89，127.38，133.95，135.11，146.01，147.26，164.68，170.02，175.83，178.38.
实施例33.化合物XS0287的制备
在搅拌条件下，将化合物YXY101(50mg，0.11mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。加入催化剂EDCI(85.4mg，0.55mmol)和HOBT(74.3mg，0.55mmol)，搅拌使其溶解；加入对甲氧基苯胺(40.6mg，0.33mmol)，并在室温下搅拌反应36小时。停止反应，向反应体系中加入去离子水(15mL)，并用乙酸乙酯萃取3次。合并乙酸乙酯层，然后用饱和NaCl洗3次，用无水Na2SO4干燥，用旋转蒸发仪浓缩得粗产物(暗红色油状物)。粗产物经快速柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷)分离纯化，真空干燥得呈暗红色固体的化合物XS-0287(20mg)。
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.53(s，3H)1.05(d，J＝13.94Hz，1H)1.13(s，3H)1.21(s，3H)1.24(s，3H)1.26(s，3H)1.35(s，3H)1.48-1.54(m，2H)1.58(d，J＝7.34Hz，2H)1.64-1.72(m，2H)1.78-1.89(m，3H)2.03-2.11(m，2H)2.18(s，3H)2.55(d，J＝15.77Hz，1H)3.79(s，3H)6.25(d，J＝7.15Hz，1H)6.34(s，1H)6.91(m，J＝8.99Hz，2H)6.96(d，J＝7.15Hz，1H)7.40(m，J＝8.80Hz，2H)7.48(s，1H).
13C NMR(151MHz，CHLOROFORM-d)δppm 10.23，18.30，21.75，28.46，29.39，29.70，30.30，30.79，31.52，32.86，33.81，34.89，36.21，37.99，39.28，40.96，42.96，44.43，45.12，55.48，114.21，117.18，117.82，119.38，121.99，127.34，130.98，134.06，146.06，156.41，164.80，170.23，175.88，178.42.
实施例34.化合物XS0394的制备
在搅拌条件下，将化合物YXY101(50mg，0.11mmol)和三乙胺(37μL)溶于重蒸四氢呋喃中(3.0mL，0.26mmol)，然后冷却至低温下-30℃，10分钟后加入逐滴加入氯甲酸乙酯(22μL，0.23mmol)加入至反应液中。-30℃搅拌反应12小时后，停止反应，砂芯漏斗过滤除去不溶物，四氢呋喃洗涤，得黄色滤液。向黄色滤液中加入10mL纯水，用乙酸乙酯萃取3次(每次15mL)，合并有机层，将有机层用饱和食盐水洗三次(每次30mL)，有机相无水硫酸钠干燥后，用减压蒸馏法除去有机溶剂，得到橘黄色油状液体混合粗品。以正己烷和乙酸乙酯(hexane/ethyl acetate＝10∶1)为洗脱剂，300-400目硅胶填充柱层析分离，得到黄色固体产物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)ppm 1.05-1.07(m，1H)1.08(s，3H)1.09-1.12(m，1H)1.18(s，3H)1.23(s，3H)1.27(t，J＝7.06Hz，3H)1.28-1.31(m，1H)1.41(s，3H)1.43-1.50(m，4H)1.53(dd，J＝12.10，5.69Hz，1H)1.59(d，J＝7.89Hz，1H)1.65(d，J＝10.64Hz， 2H)1.70-1.78(m，2H)1.79-1.85(m，1H)1.90(td，J＝13.98，3.39Hz，1H)1.95-2.01(m，1H)2.01-2.06(m，1H)2.15(s，3H)2.26(d，J＝15.22Hz，1H)4.21(q，J＝1.00Hz，2H)6.30(d，J＝7.15Hz，1H)6.40(d，J＝0.73Hz，1H)7.29(dd，J＝7.52，0.73Hz，1H)12.07(br.s，1H).
13C NMR(151MHz，CHLOROFORM-d)ppm 11.17，14.09，19.00，21.96，28.60，29.35，29.36，30.47，30.67，31.49，32.67，33.38，34.53，36.20，38.24，39.13，40.16，42.88，44.05，45.34，65.05，117.76，117.78，122.70，126.08，133.37，142.54，152.62，163.30，172.96，183.86，183.90.
实施例35.化合物XS0418的制备
首先将化合物YXY101(50mg，0.11mmol)搅拌溶解于2mL四氢呋喃中，随后加入碳酸钾(15.2mg，0.11mmol)，溴乙酸乙酯(18.37mg，0.11mmol)溶于1mL四氢呋喃中，然后逐滴加入反应液，室温搅拌反应4小时。1mol/L HCl(1mL)淬灭反应，加入9mL纯水，用乙酸乙酯萃取3次(每次15mL)，收集有机层，无水硫酸钠干燥后，用减压蒸馏法除去有机溶剂乙酸乙酯，得到橘红色固体混合粗品。以正己烷和乙酸乙酯(hexane/ethyl acetate＝10∶1)为洗脱剂，300-400目硅胶填充柱层析分离，得到橘红色固体产物。
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)ppm 0.53(s，3H)0.99(d，J＝14.31Hz，1H)1.11(s，3H)1.25(t，J＝7.20Hz，3H)1.27(s，3H)1.28(s，3H)1.39-1.44(m，1H)1.45(s，3H)1.51(dd，J＝14.95，4.13Hz，1H)1.54-1.58(m，1H)1.60(d，J＝7.89Hz，1H)1.63-1.67(m，1H)1.67-1.71(m，1H)1.75(dd，J＝15.96，8.07Hz，1H)1.80-1.82(m，1H)1.83-1.85(m，1H)1.85-1.92(m，1H)2.06(td，J＝14.12，3.85Hz，1H)2.13-2.18(m，1H)2.21 (s，3H)2.25(d，J＝14.31Hz，1H)2.48(d，J＝15.96Hz，1H)4.19(q，J＝7.15Hz，2H)4.41(d，J＝15.77Hz，1H)4.54(d，J＝15.96Hz，1H)6.35(d，J＝7.15Hz，1H)6.53(d，J＝1.10Hz，1H)7.02(dd，J＝7.06，1.19Hz，1H)
13C NMR(151MHz，CHLOROFORM-d)ppm 10.23，14.04，18.57，21.61，28.59，29.57，29.74，30.47，30.63，31.55，32.56，33.50，34.67，36.31，38.24，39.39，40.40，42.91，44.19，45.01，60.52，61.28，117.15，118.13，119.52，127.37，134.09，145.98，164.74，167.70，170.03，177.53，178.31
实施例36.化合物XS0421，XS0457，XS0473和XS0493的制备
以XS0421合成为例：称取化合物YXY101(50mg，0.11mmol)于50ml密封管中，加入亚磷酸二甲酯(123mg，1.1mmol)、六水合氯化铝2.7mg(0.1eq)，加入2mL DCM溶解，密封，室温条件下反应6h。反应停止时，加入饱和NaCl淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，将有机相减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2体系经硅胶柱层析分离纯化，得白色固体，产率55％。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)ppm 0.61(3H，s)0.86(1H，d，J＝12.84Hz)1.06(3H，s)1.10(3H，s)1.19(3H，s)1.22-1.27(1H，m)1.27-1.32(1H，m)1.40(1H，d，J＝4.95Hz)1.43(1H，d，J＝5.32Hz)1.49(1H，d，J＝8.07Hz)1.51-1.55(1H，m)1.57(3H，s)1.59-1.60(1H，m)1.60-1.64(1H，m)1.76-1.85(1H，m)1.93-1.97(1H，m)1.99(1H，d，J＝2.20Hz)2.00-2.02(1H，m)2.02-2.06(1H，m)2.13(3H，s)2.32(1H，d，J＝15.59Hz)3.49(3H，d，J＝8.80Hz)3.51(3H，d，J＝8.99Hz)4.19(1H，dd，J＝23.66，6.24Hz)5.64(1H， dd，J＝6.33，3.21Hz)6.66(1H，s)7.97(1H，s)9.04(1H，br.s.)12.04(1H，s).
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)ppm 12.60，14.00(1C，s)18.04，21.58(1C，d，J＝6.60Hz)22.11，28.78，29.48，30.02(1C，d，J＝13.20Hz)30.18，31.00，31.45，32.42，33.49，33.57，34.57，36.42，37.43，37.89，38.79，43.88，52.31(1C，d，J＝6.60Hz)52.81(1C，d，J＝6.60Hz)109.32，114.64(1C，d，J＝12.10Hz)117.90(1C，d，J＝7.70Hz)121.35(1C，d，J＝4.40Hz)140.50(1C，d，J＝6.60Hz)141.05(1C，d，J＝3.30Hz)144.08(1C，d，J＝3.30Hz)150.62(1C，d，J＝12.10Hz)179.51.
根据上述制备方法，本发明还合成了以下化合物：
实施例37.化合物XS0439，XS0442，XS0444-XS0449，XS0478-XS0480，XS0487和XS0490的制备
制备方法以XS0439为例：在搅拌条件下，将化合物YXY101(100mg，0.22mmol)溶于二氯甲烷(4mL)。加入7-甲氧基取代吲哚(65.3mg，0.44mmol)，再加入六水合三氯化铝(5.3mg，0.022mmol)，并在室温下搅拌反应5小时。停止反应，向反应体系中加入去离子水(15mL)，并用乙酸乙酯萃取3次。合并乙酸乙酯层，然后用饱和NaCl洗3次，用无水Na2SO4干燥，用旋转蒸发仪浓缩得粗产物(棕色油状物)。粗产物经快速柱层析法(乙酸乙酯∶正己烷)分离纯化，真空干燥得呈紫红色固体的化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm 0.71(s，3H)，0.86(d，J＝9.9Hz，1H)，0.96(s，3H)，1.01(s，3H)，1.10(s，3H)，1.22-1.29(m，2H)，1.32(s，3H)，1.34-1.40(m，2H)，1.45(d，J＝8.1Hz，1H)，1.50-1.61(m，3H)，1.62-1.75(m，2H)，1.79(s，3H)，1.96-2.08(m，3H)，2.34(d，J＝15.4Hz，1H)，3.88(s，3H)，4.79(d，J＝5.9Hz，1H)，6.12(d，J＝6.2Hz，1H)，6.18(s，1H)，6.62(d，J＝7.7Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.90(t，J＝7.9Hz，1H)，7.22(d，J＝7.9Hz，1H)，7.88(br.s.，1H)，8.99(br.s.，1H)，10.69(s，1H)，12.04(br.s.，1H).
13C-NMR(DMSO-d6)δppm 11.9，18.5，22.3，29.1，29.9，30.4，30.5，30.6，31.8，32.9，34.9，35.4，35.5，35.6，36.8，36.9，37.8，43.5，44.3，55.4，101.8，108.8，112.2，119.2，119.8，121.1，121.6，122.6，126.3，126.7，128.5，140.8，141.4，144.0，146.6，147.0，180.0.
实施例38.化合物XS0486，XS0491和XS0492的制备
以化合物XS0486为例：首先将化合物YXY101(50mg，0.11mmol)溶于二氧六环(600μL)中，加入三乙胺(150μL，0.33mmol)，再加入二氧六环(100μL)洗涤反应瓶壁上残留，冷却至0℃，然后将亚磷酸二甲酯(110mg，1.1mmol)溶解于50μL四氯化碳中，在将溶解后的亚磷酸二甲酯慢慢滴入到溶有雷公藤红素的反应液中，0℃搅拌反应12h，加入10mL冰冷的去离子水，10mL饱和氯化铵溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取3次(每次15mL)，收集有机层，无水硫酸钠干燥后，用减压蒸馏法除去有机溶剂乙酸乙酯，得到红色固体混合粗品。以正己烷和乙酸乙酯(hexane/ethyl acetate＝1∶1)为洗脱剂，300-400目硅胶填充柱层析快速分离，得到红色固体产物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 0.60(s，3H)0.96(d，J＝13.57Hz，1H)1.08(s，3H)1.23(s，3H)1.24(s，3H)1.38(s，3H)1.41-1.48(m，2H)1.55-1.60(m，3H)1.61-1.67(m，2H)1.69-1.74(m，1H)1.78(dd，J＝16.14，7.89Hz，1H)1.81-1.88(m，1H)1.95(td， J＝14.12，3.85Hz，1H)2.02(d，J＝13.94Hz，1H)2.09(s，3H)2.21-2.24(m，1H)2.27(d，J＝15.96Hz，1H)3.74(dd，J＝11.55，5.14Hz，6H)6.36(d，J＝7.15Hz，1H)6.39(d，J＝1.28Hz，1H)7.08(dd，J＝6.97，1.10Hz，1H)8.75(s，1H).
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δppm 10.07，18.53，21.43，28.03，29.09，29.24，29.71，30.07，31.21，31.46，32.76，33.92，35.85，37.71，38.78，41.23(d，J＝5.50Hz，)41.97，43.37，44.45，55.15(dd，J＝17.61，5.50Hz，2C)117.24，118.13，120.12，126.89，133.12，146.44，162.82，167.43，172.21(d，J＝11.00Hz)177.98.
实施例39.化合物XS0488的制备
首先将化合物XS0077(80mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入三乙胺(370μL，2.5mmol)，再加入4-DMAP(24.7mg，0.22mmol)，搅拌均匀，加入正丁酰氯(113μL，1.1mmol)，室温搅拌反应30min，加入10mL饱和氯化铵溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取3次(每次15mL)，收集有机层，无水硫酸钠干燥后，用减压蒸馏法除去有机溶剂乙酸乙酯，得到红色固体混合粗品。以正己烷和乙酸乙酯(hexane/ethyl acetate＝4∶1)为洗脱剂，300-400目硅胶填充柱层析快速分离，得到明黄色固体产物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)ppm 0.46-0.51(m，3H)0.91(d，J＝1.00Hz，1H)0.95-1.01(m，3H)1.08(s，3H)1.12(s，3H)1.23(s，3H)1.36(ddd，J＝13.80，4.20Hz，1H)1.42(s，3H)1.44-1.48(m，1H)1.54-1.60(m，3H)1.63(s，2H)1.66-1.68(m，2H)1.70(d，J＝9.17Hz，2H)1.83(dd，J＝13.57，7.70Hz，1H)1.93-1.99(m，1H)2.06(d，J＝13.94Hz，1H)2.10(s，3H)2.22(d，J＝7.34Hz，1H)2.32(d，J＝15.59Hz，1H)2.55(t，J＝7.15Hz，2H)3.49(s，3H)6.38(s，1H)6.41(d，J＝7.15Hz，1H)7.31(d，J＝6.97Hz，1H).
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)ppm 13.41，18.05，21.59，28.06，29.11，29.42，30.11， 30.16，30.32，31.32，32.21，32.31，33.06，34.36，34.91，36.00，37.90，38.77，39.83，42.22，43.64，44.85，51.48，117.99，122.13，125.21，133.52，136.69，142.26，162.81，170.65，171.21，176.21，177.91.
实施例40.化合物XS0506的制备
称取化合物YXY101(50mg，0.11mmol)于50ml圆底瓶中，加入二环己基碳二亚胺(23mg，0.11mmol)、葡萄糖(24mg，0.11mmol)，加入2ml DCM溶解，室温反应12h。加入大量水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，将有机相减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4体系经硅胶柱层析分离纯化，得橙红色固体，产率42％。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 0.57(s，3H)1.07(s，3H)1.12-1.14(m，1H)1.14-1.16(m，1H)1.17(s，3H)1.21(s，3H)1.22-1.23(m，2H)1.24-1.28(m，4H)1.28-1.32(m，2H)1.38(s，3H)1.40-1.46(m，2H)1.47-1.52(m，2H)1.57(d，J＝6.79Hz，1H)1.59-1.63(m，4H)1.64-1.72(m，6H)1.75-1.83(m，4H)1.92-1.96(m，1H)1.97-2.01(m，1H)2.03-2.07(m，1H)2.09(s，3H)2.18(d，J＝10.82Hz，2H)2.73(d，J＝15.04Hz，1H)3.40-3.49(m，1H)3.80-3.89(m，1H)6.36(d，J＝7.34Hz，1H)6.40(d，J＝0.92Hz，1H)7.07(dd，J＝6.97，0.92Hz，1H)7.73(d，J＝8.07Hz，1H)8.71(s，1H).
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δppm 10.08，18.32，21.83，24.68，24.75，25.13，25.29，25.63，25.67，28.38，28.59，29.91，30.13，31.02，31.08，31.39，31.82，31.91，31.93，32.36，33.10，36.02，36.13，37.67，38.99，42.16，42.81，44.45，44.49，50.05，54.77，117.23，117.93， 120.04，126.75，133.25，146.43，153.97，163.09，168.74，175.44，177.83.
实施例41.化合物XS0507的制备
称取化合物YXY101(50mg，0.11mmol)于50ml圆底瓶中，加入2ml DCM溶解，转移至-78℃搅拌，加入DAST(150ul，10eq)，-78℃反应1h。将反应液直接倒入大量冰中停止反应，加入DCM萃取水相三次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，将有机相减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4体系经硅胶柱层析分离纯化，得橙红色固体，产率58％。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 0.56(s，3H)0.98(d，J＝11.92Hz，1H)1.08(s，3H)1.22(s，3H)1.29(s，3H)1.38(s，3H)1.43-1.47(m，1H)1.48-1.52(m，1H)1.55-1.59(m，2H)1.60-1.64(m，1H)1.67(d，J＝4.03Hz，1H)1.71(d，J＝3.85Hz，1H)1.80(dd，J＝16.41，8.16Hz，1H)1.83-1.87(m，1H)1.88-1.92(m，1H)1.96(d，J＝17.61Hz，1H)1.95-1.95(m，1H)2.09(s，3H)2.20(d，J＝1.83Hz，2H)6.35(d，J＝7.34Hz，1H)6.38(d，J＝1.28Hz，1H)7.06(dd，J＝6.97，1.28Hz，1H)8.73(s，1H).
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δppm 10.07，18.85，21.41，27.89，29.26，29.33，29.46，29.94，31.16，32.71，33.79，35.78，37.87，38.74，40.04，40.22，41.89，43.26，44.33，117.21，118.14，120.15，126.99，132.88，146.41，162.78，167.39(d，J＝418.15Hz，1C)，166.71，177.97.
实施例42.化合物XS0509的制备
称取化合物YXY101(50mg，0.11mmol)于25ml厚壁耐压管中，加入四丁基溴化铵(Tetrabutylammonium bromide，TBAB，17.5mg，0.05mmol)，加入2ml二氯甲烷(dichloromethane，DCM)溶解，再逐滴加入5％NaOH(180μl)，室温条件下反应30min，再转移至50℃油浴下，逐滴加入2，3，4，6-四乙酰氧基-α-D吡喃葡萄糖溴化物-二氯甲烷溶液(57mg-1ml，0.138mmol)，50℃反应12h，停止反应，加入大量水和饱和食盐水，加入DCM萃取3次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，将有机相减压浓缩，用乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1体系经硅胶层析柱进行纯化，得黄色固体，产率25％。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 0.51(s，3H)0.95(d，J＝13.57Hz，1H)1.08(d，J＝6.24Hz，6H)1.22(s，3H)1.23(br.s.，1H)1.38(s，3H)1.41(d，J＝4.22Hz，1H)1.46(d，J＝11.92Hz，1H)1.56(d，J＝7.52Hz，2H)1.58(s，3H)1.60-1.63(m，1H)1.64(d，J＝4.95Hz，2H)1.66-1.69(m，1H)1.81-1.87(m，1H)1.91(s，3H)1.94(d，J＝3.67Hz，1H)1.97(s，3H)2.00-2.04(m，1H)2.08(s，3H)2.12(s，3H)2.19(d，J＝8.80Hz，1H)2.31(d，J＝15.59Hz，1H)3.85-3.90(m，1H)3.92-3.96(m，1H)4.30(dd，J＝8.16，4.13Hz，1H)5.05(dd，J＝10.09，8.44Hz，1H)5.23(d，J＝3.48Hz，1H)5.29(dd，J＝10.45，3.67Hz，1H)5.83(d，J＝8.25Hz，1H)6.36(d，J＝7.15Hz，1H)6.37(d，J＝0.92Hz，1H)7.06(d，J＝6.97Hz，1H)8.71(s，1H).
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δppm 10.06，18.63，19.97，20.31，20.42，21.57，28.11，28.59，29.22，29.97，30.07，31.31，32.62，32.84，34.57，35.93，37.76，38.52，40.05，40.24，41.97，43.46，44.54，61.76，67.35，67.85，69.78，71.21，91.64，117.29，118.08，120.11，126.93，133.07，146.36，162.86，167.78，169.24，169.41，169.57，169.97，176.51，177.93.
实施例43.化合物XS0514，XS0515的制备
以合成XS0514为例：称取XS0419(50mg，0.11mmol)于50ml圆底瓶中，加入2ml DCM溶解，转移至-78℃搅拌，加入二乙胺基三氟化硫(Diethylaminosulfurtrifluoride，DAST，150ul，10eq)，-78℃反应1h。将反应液直接倒入大量冰中停止反应，加入DCM萃取水相三次，合并有机相，用饱和NaHCO3洗涤有机相，无水Na2SO4干燥有机相，将有机相减压浓缩，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶8体系经硅胶柱层析进行分离纯化，得橙红色固体，产率58％。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 0.61(s，3H)0.95(d，J＝14.49Hz，1H)1.06(s，3H)1.18(s，3H)1.23(s，3H)1.28(s，3H)1.41(d，J＝14.86Hz，2H)1.47(dd，J＝13.85，4.31Hz，2H)1.54(d，J＝7.70Hz，1H)1.58-1.63(m，2H)1.74-1.84(m，2H)1.88(d，J＝6.05Hz，1H)1.94(d，J＝10.64Hz，1H)1.98(d，J＝10.09Hz，1H)2.01(s，3H)2.07(d，J＝17.97Hz，1H)2.24(d，J＝15.96Hz，1H)2.89-2.94(m，1H)3.16-3.21(m，1H)5.74(d，J＝4.77Hz，1H)6.61(s，1H)7.81(br.s.，1H)8.78(br.s.，1H).
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δppm 11.56，18.66，22.57，27.30，28.27，29.21，29.54，29.98，30.02，30.08，31.18，33.69，33.99，34.13，36.05，36.27，37.14，40.25，43.12，43.42，108.21，118.07，120.13，123.02，139.23，140.61，143.17，148.76，167.64(d，J＝380.73Hz，1C).
实施例44.化合物XS0516的制备
称取XS0077(50mg，0.11mmol)于25ml厚壁耐压管中，加入四丁基溴化铵(Tetrabutylammonium bromide，TBAB，17.5mg，0.05mmol)，加入2ml二氯甲烷(dichloromethane，DCM)溶解，再逐滴加入5％NaOH(180μL)，室温条件下反应30min，再转移至50℃油浴下，逐滴加入2，3，4，6-四乙酰氧基-α-D吡喃葡萄糖溴化物-二氯甲烷溶液(57mg-1ml，0.138mmol)，50℃反应12h，停止反应，加入大量水和饱和食盐水，加入DCM萃取3次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，将有机相减压浓缩，用乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1体系经硅胶层析柱进行纯化，得黄色固体，产率25％。
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.53(s，3H)0.97(d，J＝14.31Hz，1H)1.10(s，3H)1.18(s，3H)1.26(s，3H)1.38(td，J＝14.03，4.58Hz，1H)1.47(s，3H)1.50(dd，J＝15.59，4.58Hz，1H)1.53-1.56(m，1H)1.58(d，J＝8.25Hz，1H)1.62-1.65(m，2H)1.66(d，J＝5.32Hz，1H)1.67-1.72(m，2H)1.76-1.80(m，1H)1.82-1.87(m，1H)1.87-1.91(m，1H)1.98(s，3H)2.01(s，3H)2.10-2.14(m，1H)2.15(s，3H)2.18(s，3H)2.23(s，3H)2.42(d，J＝15.77Hz，1H)3.55(s，3H)3.86(t，J＝7.34Hz，1H)4.06(dd，J＝11.10，7.61Hz，1H)4.16(dd，J＝11.10，6.14Hz，1H)5.11(dd，J＝10.36，3.58Hz，1H)5.31(d，J＝7.89Hz，1H)5.38-5.43(m，2H)6.31(d，J＝7.15Hz，1H)6.39(d，J＝1.10Hz，1H)7.02(dd，J＝7.06，1.01Hz，1H).
13C NMR(151MHz，CHLOROFORM-d)δppm 11.54，18.33，20.61，20.70，21.02，21.86，28.57，29.57，29.85，30.52，30.82，31.55，32.65，33.67，34.70，36.34，38.20，39.24，40.37，42.30，44.27，45.07，51.54，60.81，66.90，69.09，70.49，70.84，100.37，117.93，123.33，126.92，134.32，134.96，145.71，162.50，170.07，170.33，170.35，170.37，170.61，178.68，179.14.
实施例45.化合物XS0534的制备
称取XS0077(150mg，0.32mmol)溶于4mL丙酮中，搅拌溶解，加入无水碳酸钾(180mg，1.3mmol)，搅拌加入硫酸二甲酯(95μL，0.96mmol)，油浴70℃反应12h；用1mol/L的HCl猝灭反应，并调节PH＝7，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，将有机相减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10体系经硅胶柱层析分离纯化，得白色固体，产率24.3％。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)d ppm 0.51(s，3H)0.87-0.92(m，1H)1.06(s，3H)1.12(s，3H)1.18(s，3H)1.27(s，3H)1.32-1.37(m，1H)1.37-1.42(m，1H)1.47-1.52(m，3H)1.55-1.61(m，2H)1.65(dd，J＝15.68，8.16Hz，1H)1.80(td，J＝13.43，7.24Hz，1H)1.84-1.90(m，1H)1.97(td，J＝13.75，4.03Hz，1H)2.02(s，3H)2.06(d，J＝13.57Hz，1H)2.12-2.18(m，1H)2.33(d，J＝15.77Hz，1H)2.95(dd，J＝20.17，1.40Hz，1H)3.21(dd，J＝20.72，6.24Hz，1H)3.46-3.50(m，3H)3.77(s，3H)5.72(dd，J＝6.42，1.28Hz，1H)6.72(s，1H)8.10(s，1H).
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)d ppm 11.35，17.69，22.41，27.31，28.41，29.42，29.90，30.13，30.25，31.36，32.37，34.01，34.21，34.36，36.41，36.49，37.11，39.85，43.23，43.80，51.37，55.82，105.29，117.48，119.79，124.58，139.03，141.52，145.83，148.73，178.04.
实施例46.化合物XS0455，XS0504的制备
以XS0455为例：首先将化合物YXY101(40mg，0.09mmol)搅拌溶解于1.2mL THF中，随后加入钐粉(70mg，0.36mmol)，对甲基苯磺酸(67mg，0.36mmol)，室温搅拌反应4小时。砂芯漏斗过滤催化剂钐粉以及不溶物，用乙酸乙酯洗涤3次(每次10mL)，收集滤液，无水硫酸钠干燥后，用减压蒸馏法除去有机溶剂乙酸乙酯和四氢呋喃，得到黄褐色固体混合粗品。以正己烷和乙酸乙酯(hexane/ethyl acetate＝2∶1)为洗脱剂，300-400目硅胶填充柱层析分离，得到黄褐色固体产物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)ppm 0.82(1H，d，J＝13.39Hz)0.89(3H，s)0.94(3H，br.s.)0.94(3H，br.s.)1.02(3H，s)1.13(3H，s)1.22(1H，d，J＝15.96Hz)1.29-1.34(1H，m)1.36(1H，dd，J＝13.39，3.12Hz)1.63-1.76(4H，m)1.92(1H，ddd，J＝13.60，4.00Hz)1.96-2.00(1H，m)2.02(1H，d，J＝6.97Hz)2.06(3H，s)2.12(2H，dd，J＝13.66，7.06Hz)5.41(1H，d，J＝5.87Hz)6.21(1H，d，J＝9.90Hz)6.31(1H，d，J＝9.90Hz)6.56(1H，s)8.03(1H，s)9.20(1H，s)12.03(1H，br.s).
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)ppm 11.18，18.81，19.25，22.49，23.39，29.25，30.51，30.75，31.24，32.68，32.82，36.79，37.26，38.37，40.04，40.24，43.38，46.31，108.52，119.50，119.71，121.02，122.84，128.56，137.37，142.00，142.94，144.16，179.82.
实施例47.化合物XS0420的制备
称取化合物YXY101(50mg，0.11mmol)于50ml圆底瓶中，加入PTSA(100mg，过量)，加入甲苯2mL，室温搅拌6h。加入饱和NaHCO3溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，将有机相减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4体系经硅胶柱层析分离纯化，得灰白色固体，产率70％。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(s，3H)1.06(s，3H)1.07-1.11(m，1H)1.15(s，3H)1.18(s，3H)1.21-1.24(m，1H)1.28-1.32(m，1H)1.37(td，J＝13.75，5.32Hz，1H)1.46(dd，J＝8.62，4.03Hz，2H)1.48-1.50(m，2H)1.51-1.55(m，1H)1.58(dd，J＝12.93，1.93Hz，1H)1.83-1.90(m，3H)2.33(t，J＝1.00Hz，1H)2.36(s，3H)2.38(s，3H)2.80-2.92(m，2H)2.80-2.92(m，2H)7.06(d，J＝8.62Hz，1H)7.18(s，1H)7.49(d，J＝8.44Hz，1H)8.48(br.s.，1H)9.92(s，1H).
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δppm 10.96，19.45，21.73，21.95，23.51，24.03，25.45，30.89，30.96，34.59，35.08，36.41，37.98，38.30，40.71，41.70，43.50，99.01，102.91，115.74，120.73，126.07，127.17，127.30，129.03，132.36，143.60，146.12，175.68.
实施例48.化合物XS0502的制备
称取化合物XS0077(50mg，0.11mmol)于50ml圆底瓶中，加入SeO2(200mg，过量)，加入二氧六环2mL，55℃搅拌12h。加入去离子水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，将有机相减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10体系经硅胶柱层析分离纯化，得灰白色固体，产率16.8％。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)d ppm 0.75(s，3H)0.93-0.97(m，1H)1.10(s，3H)1.21(s，3H)1.22(s，3H)1.40(td，J＝14.08，4.13Hz，1H)1.49(dt，J＝14.53，4.65Hz，1H)1.71-1.79(m，2H)1.79-1.82(m，1H)1.82-1.88(m，1H)2.07-2.10(m，1H)2.10-2.12(m，1H)2.13(s，3H)2.29(d，J＝14.31Hz，1H)2.46(t，J＝4.77Hz，1H)2.54(s，3H)3.50(s，3H)6.20(d，J＝9.54Hz，1H)6.45(d，J＝9.54Hz，1H)7.11(s，1H)9.44(s，1H).
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)d ppm 11.88，17.45，19.70，21.88，26.78，29.04，30.34，30.42，30.47，31.02，34.19，36.47，40.05，40.43，41.84，46.15，51.58，122.97，125.72，125.78，129.24，136.20，139.22，142.11，142.43，144.61，146.30，176.92，178.25，181.38.
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，根据已经公开的所有教导，本领域技术人员可以对本发明技术方案的细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (73)

  1. 如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯的用途，其用作孤儿核受体Nur77的配体，或者用于制备用作孤儿核受体Nur77的配体的药物：
    其中，X代表-NH-、-N(R)-、-O-、-CH2-或卤素；其中，当X为卤素时，R1不存在；
    当Y和与之相连的碳原子之间为单键时，Y代表H、卤素、-OR、-SR或-NRR’；当Y和与之相连的碳原子之间为双键时，Y代表O、S或NR；
    R1不存在，或代表H、-PO(OR)2、C1-6烷基、糖基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷基、3-8元环烷基-氨酰基、芳基-C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基、糖基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷基、3-8元环烷基-氨酰基、芳基-C1-6烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和C1-6烷酰基；优选地，所述芳基为6-14元芳基，例如6-10元芳基；更优选地为苯基或萘基；
    R2代表H、D、-PO(OR)2、-CONH2、-NH2、-NHR、-NRR’、-NHCOR、-NRCOR、-NHCOOR、-NHCONHR、-NHCONRR’、-NRCONHR、-NRCONRR’、-OH、-OR、-OCONHR、-OCONRR’、-SH、-SR、-SOR、-SOOR、-SO2NHR”、硝基、卤素、糖基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、芳基、C1-6烷基取代的芳基、6-15元杂芳基、链烯基、炔基、亚磺基、磺酸或磺酸盐；其中所述C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、芳基、C1-6烷基取代的芳基、6-15元杂芳基、链烯基和炔基未被取 代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：氨基、卤素、羟基、氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷酰基、3-8元环烷基(例如环丙基)、氧代3-8元环烷基(例如氧代环丁基)、氰基、三氟甲基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基酰胺基、脲基、氨基甲酸酯基、羧基以及芳基；
    R3和R4各自独立地表示不存在，或代表H、C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧羰基、糖基、芳基-C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧羰基、糖基、芳基-C1-6烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和C1-6烷酰基；优选地，所述芳基为6-14元芳基，例如6-10元芳基；更优选地为苯基或萘基；
    R和R’各自独立地选自H、C1-6烷基、3-8元环烷基、芳基-C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基、3-8元环烷基、芳基-C1-6烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氨基；
    R”代表C1-6烷基或芳基(例如6-10元芳基，优选苯基)；
    式(I)中的虚实双键代表单键或者双键；优选地，环A包含0、1、2或3个碳碳双键；环B包含0、1或2个碳碳双键。
  2. 权利要求1的用途，其中，Y和与之相连的碳原子之间为双键，且Y代表O。
  3. 权利要求1或2的用途，其中，所述化合物中的X代表-NH-、-N(R)-、-O-、-CH2-或卤素；R代表C1-6烷基或3-8元环烷基(优选环己基)；其中，当X为卤素时，R1不存在；
    优选地，X代表-NH-、-N(R)-、-O-或氟；R代表环己基。
  4. 权利要求1-3任一项的用途，其中，所述化合物中的R1不存在，或代表氢、C1-4烷基、-PO(OR)2、单糖基、C1-4烷氧羰基-C1-4烷基、3-6元环烷基-氨酰基、芳基-C1-4烷基或芳基；其中，所述C1-4烷基、单糖基、C1-4烷氧羰基-C1-4烷基、3-6元环烷基-氨酰基、芳基-C1-4烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自 下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基和C1-4烷酰基；优选地，所述芳基为6-14元芳基，例如6-10元芳基；更优选地为苯基或萘基；
    R代表C1-4烷基；
    优选地，R1不存在，或代表氢、C1-4烷基、-PO(OR)2、葡萄糖基、C1-2烷氧羰基-C1-2烷基、环己基-氨酰基、苯基-C1-2烷基、萘基-C1-2烷基、苯基或萘基；其中，所述甲基、乙基、葡萄糖基、C1-2烷氧羰基-C1-2烷基、环己基-氨酰基、苯基-C1-2烷基、萘基-C1-2烷基、苯基或萘基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基和C1-2烷酰基；
    R代表C1-4烷基；
    优选地，R1代表氢、C1-4烷基、-PO(OR)2或C1-2烷氧羰基-C1-2烷基；
    R代表C1-3烷基；
    优选地，R1不存在，或代表氢、甲基、乙基、-PO(OMe)2、-PO(OEt)2、-PO(OiPr)2、2，3，4，6-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖基、EtOCOCH2-、环己基-氨酰基、苄基、甲氧基苯基或叔丁基苯基。
  5. 权利要求1-4任一项的用途，其中，所述化合物中的R2代表H、D、-OH、-PO(OR)2、C1-6烷基、9-15元稠杂芳基或磺酸盐；其中所述C1-6烷基或6-15元杂芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：氨基、卤素、羟基、氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、氰基、三氟甲基和羧基；
    R代表H、C1-6烷基或芳基；
    优选地，R2代表H、D、-PO(OR)2、C1-4烷基、9-15元苯并稠杂芳基或磺酸盐；其中，所述C1-4烷基或9-15元苯并稠杂芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：氨基、卤素、羟基、氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、氰基、三氟甲基和羧基；
    R代表H、C1-4烷基或苯基；
    优选地，R2代表H、D、-PO(OR)2、C1-4烷基、9-15元苯并稠杂芳基或磺酸盐；其中，所述C1-4烷基和9-15元苯并稠杂芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：氨基、卤素、羟基、氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷 酰基、氰基、三氟甲基和羧基；
    R代表H、C1-4烷基或苯基；
    优选地，R2代表H、D、-PO(OR)2、2-氧代苯基、吲哚基或磺酸钠；其中，所述吲哚基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：氨基、氟、氯、溴、羟基、甲基、甲氧基、甲酰基、氰基、三氟甲基和羧基；
    R代表H、甲基、乙基、异丙基或苯基。
  6. 权利要求1-5任一项的用途，其中，所述化合物的7位和8位碳原子之间为碳碳双键。
  7. 权利要求1-6任一项的用途，其中，所述化合物Y和与之相连的碳原子之间为碳碳双键。
  8. 权利要求1-6任一项的用途，其中，所述化合物Y和与之相连的碳原子之间为碳碳单键。
  9. 权利要求1-8任一项的用途，其中，所述化合物具有如下结构：
    其中，R3和R4各自独立地代表H、C1-6烷基或C1-6烷酰基；
    优选地，R3和R4各自独立地代表H、C1-4烷基或C1-4烷酰基；
    优选地，R3和R4各自独立地代表H、甲基或丁酰基。
  10. 权利要求1-8任一项的用途，其中，所述化合物具有如下结构：
    其中，R4代表H、C1-6烷酰基、C1-6烷氧羰基或被一个或多个(例如1、2、3或4个)C1-6烷酰基取代的单糖基；
    优选地，R4代表H、C1-4烷酰基、C1-4烷氧羰基或被一个或多个(例如1、2、3或4个)C1-4烷酰基取代的葡萄糖糖基；
    优选地，R4代表H或C1-2烷氧羰基；
    优选地，R4代表H、丁酰基、乙氧羰基或2，3，4，6-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖糖基。
  11. 权利要求1的用途，其中，所述化合物选自下列化合物：
  12. 权利要求1-11任一项的用途，其中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于抑制Nur77的转录活性；
    优选地，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于抑制Nur77在细胞中的转录活性；
    优选地，所述细胞表达Nur77；
    优选地，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
  13. 权利要求1-11任一项的用途，其中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应；
    优选地，TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)的生物学效应包括但不限于κB抑制蛋白(IκB)激酶α/β(IKKα/β)的磷酸化，IκBα的降解，NF-κB亚基p65的入核转运，和/或NF-κB的激活；
    优选地，所述细胞表达Nur77；
    优选地，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
  14. 权利要求1-11任一项的用途，其中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于诱导Nur77与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位；
    优选地，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导Nur77在细胞中与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位；
    优选地，所述细胞表达Nur77；
    优选地，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
  15. 权利要求1-11任一项的用途，其中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于诱导Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运；
    优选地，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导细胞中Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运；
    优选地，所述细胞表达Nur77；
    优选地，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
  16. 权利要求1-11任一项的用途，其中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于调节线粒体的活性；
    优选地，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于调节线粒体在细胞中的活性；
    优选地，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
  17. 权利要求1-11任一项的用途，其中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于在有此需要的受试者中预防或治疗与Nur77相关的疾病；
    优选地，所述与Nur77相关的疾病选自炎症(例如，与动脉粥样硬化相关的炎症，与肥胖症相关的炎症，与糖尿病相关的炎症，肝炎，肺炎，关节炎或炎症性肠病)、 动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病、牛皮癣、多发性硬化和癌症(例如三阴乳腺癌)。
  18. 一种抑制孤儿核受体Nur77的转录活性的方法，其包括，将Nur77与如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯相接触的步骤：
    其中，X代表-NH-、-N(R)-、-O-、-CH2-或卤素；其中，当X为卤素时，R1不存在；
    当Y和与之相连的碳原子之间为单键时，Y代表H、卤素、-OR、-SR或-NRR’；当Y和与之相连的碳原子之间为双键时，Y代表O、S或NR；
    R1不存在，或代表H、-PO(OR)2、C1-6烷基、糖基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷基、3-8元环烷基-氨酰基、芳基-C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基、糖基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷基、3-8元环烷基-氨酰基、芳基-C1-6烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和C1-6烷酰基；优选地，所述芳基为6-14元芳基，例如6-10元芳基；更优选地为苯基或萘基；
    R2代表H、D、-PO(OR)2、-CONH2、-NH2、-NHR、-NRR’、-NHCOR、-NRCOR、-NHCOOR、-NHCONHR、-NHCONRR’、-NRCONHR、-NRCONRR’、-OH、-OR、-OCONHR、-OCONRR’、-SH、-SR、-SOR、-SOOR、-SO2NHR”、硝基、卤素、糖基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、芳基、C1-6烷基取代的芳基、6-15元杂芳基、链烯基、炔基、亚磺基、磺酸或磺酸盐；其中所述C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、芳基、C1-6烷基取代的芳基、6-15元杂芳基、链烯基和炔基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：氨基、卤素、羟基、 氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷酰基、3-8元环烷基(例如环丙基)、氧代3-8元环烷基(例如氧代环丁基)、氰基、三氟甲基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基酰胺基、脲基、氨基甲酸酯基、羧基以及芳基；
    R3和R4各自独立地表示不存在，或代表H、C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧羰基、糖基、芳基-C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧羰基、糖基、芳基-C1-6烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和C1-6烷酰基；优选地，所述芳基为6-14元芳基，例如6-10元芳基；更优选地为苯基或萘基；
    R和R’各自独立地选自H、C1-6烷基、3-8元环烷基、芳基-C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基、3-8元环烷基、芳基-C1-6烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氨基；
    R”代表C1-6烷基或芳基(例如6-10元芳基，优选苯基)；
    式(I)中的虚实双键代表单键或者双键；优选地，环A包含0、1、2或3个碳碳双键；环B包含0、1或2个碳碳双键。
  19. 权利要求18的方法，其中，式I所示的化合物如权利要求2-11任一项中所定义；
    优选地，所述方法用于抑制Nur77在细胞中的转录活性；
    优选地，所述方法包括，给有此需要的细胞施用有效量的所述化合物，从而抑制Nur77在细胞中的转录活性；
    优选地，所述细胞表达Nur77；
    优选地，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
  20. 一种抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应的方法，其包括，给有此需要的细胞施用有效量的如式I所示的化合物、 其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯：
    其中，X代表-NH-、-N(R)-、-O-、-CH2-或卤素；其中，当X为卤素时，R1不存在；
    当Y和与之相连的碳原子之间为单键时，Y代表H、卤素、-OR、-SR或-NRR’；当Y和与之相连的碳原子之间为双键时，Y代表O、S或NR；
    R1不存在，或代表H、-PO(OR)2、C1-6烷基、糖基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷基、3-8元环烷基-氨酰基、芳基-C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基、糖基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷基、3-8元环烷基-氨酰基、芳基-C1-6烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和C1-6烷酰基；优选地，所述芳基为6-14元芳基，例如6-10元芳基；更优选地为苯基或萘基；
    R2代表H、D、-PO(OR)2、-CONH2、-NH2、-NHR、-NRR’、-NHCOR、-NRCOR、-NHCOOR、-NHCONHR、-NHCONRR’、-NRCONHR、-NRCONRR’、-OH、-OR、-OCONHR、-OCONRR’、-SH、-SR、-SOR、-SOOR、-SO2NHR”、硝基、卤素、糖基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、芳基、C1-6烷基取代的芳基、6-15元杂芳基、链烯基、炔基、亚磺基、磺酸或磺酸盐；其中所述C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、芳基、C1-6烷基取代的芳基、6-15元杂芳基、链烯基和炔基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：氨基、卤素、羟基、氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷酰基、3-8元环烷基(例如环丙基)、氧代3-8元环烷基(例如氧代环丁基)、氰基、三氟甲基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基酰胺基、脲基、氨基甲酸酯基、羧基以及芳基；
    R3和R4各自独立地表示不存在，或代表H、C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧羰基、糖基、芳基-C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧羰基、糖基、芳基-C1-6烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和C1-6烷酰基；优选地，所述芳基为6-14元芳基，例如6-10元芳基；更优选地为苯基或萘基；
    R和R’各自独立地选自H、C1-6烷基、3-8元环烷基、芳基-C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基、3-8元环烷基、芳基-C1-6烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氨基；
    R和R’各自独立地选自H、C1-6烷基、3-8元环烷基、芳基-C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基、3-8元环烷基、芳基-C1-6烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氨基；
    R”代表C1-6烷基或芳基(例如6-10元芳基，优选苯基)；
    式(I)中的虚实双键代表单键或者双键；优选地，环A包含0、1、2或3个碳碳双键；环B包含0、1或2个碳碳双键。
  21. 权利要求20的方法，其中，式I所示的化合物如权利要求2-11任一项中所定义；
    优选地，TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)的生物学效应包括但不限于κB抑制蛋白(IκB)激酶α/β(IKKα/β)的磷酸化，IκBα的降解，NF-κB亚基p65的入核转运，和/或NF-κB的激活；
    优选地，所述方法用于抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)诱导的IκBα降解；
    优选地，所述细胞表达Nur77；
    优选地，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
  22. 一种诱导细胞中Nur77与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位的方法，其包括，给有此需要的细胞施用有效量的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯：
    其中，X代表-NH-、-N(R)-、-O-、-CH2-或卤素；其中，当X为卤素时，R1不存在；
    当Y和与之相连的碳原子之间为单键时，Y代表H、卤素、-OR、-SR或-NRR’；当Y和与之相连的碳原子之间为双键时，Y代表O、S或NR；
    R1不存在，或代表H、-PO(OR)2、C1-6烷基、糖基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷基、3-8元环烷基-氨酰基、芳基-C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基、糖基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷基、3-8元环烷基-氨酰基、芳基-C1-6烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和C1-6烷酰基；优选地，所述芳基为6-14元芳基，例如6-10元芳基；更优选地为苯基或萘基；
    R2代表H、D、-PO(OR)2、-CONH2、-NH2、-NHR、-NRR’、-NHCOR、-NRCOR、-NHCOOR、-NHCONHR、-NHCONRR’、-NRCONHR、-NRCONRR’、-OH、-OR、-OCONHR、-OCONRR’、-SH、-SR、-SOR、-SOOR、-SO2NHR”、硝基、卤素、糖基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、芳基、C1-6烷基取代的芳基、6-15元杂芳基、链烯基、炔基、亚磺基、磺酸或磺酸盐；其中所述C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、芳基、C1-6烷基取代的芳基、6-15元杂芳基、链烯基和炔基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：氨基、卤素、羟基、 氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷酰基、3-8元环烷基(例如环丙基)、氧代3-8元环烷基(例如氧代环丁基)、氰基、三氟甲基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基酰胺基、脲基、氨基甲酸酯基、羧基以及芳基；
    R3和R4各自独立地表示不存在，或代表H、C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧羰基、糖基、芳基-C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧羰基、糖基、芳基-C1-6烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和C1-6烷酰基；优选地，所述芳基为6-14元芳基，例如6-10元芳基；更优选地为苯基或萘基；
    R和R’各自独立地选自H、C1-6烷基、3-8元环烷基、芳基-C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基、3-8元环烷基、芳基-C1-6烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氨基；
    R”代表C1-6烷基或芳基(例如6-10元芳基，优选苯基)；
    式(I)中的虚实双键代表单键或者双键；优选地，环A包含0、1、2或3个碳碳双键；环B包含0、1或2个碳碳双键。
  23. 权利要求22的方法，其中，式I所示的化合物如权利要求2-11任一项中所定义；
    优选地，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导Nur77在细胞中与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位；
    优选地，所述细胞表达Nur77；
    优选地，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
  24. 一种诱导细胞中Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运的方法，其包括，将Nur77与如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接 受的盐或酯相接触的步骤：
    其中，X代表-NH-、-N(R)-、-O-、-CH2-或卤素；其中，当X为卤素时，R1不存在；
    当Y和与之相连的碳原子之间为单键时，Y代表H、卤素、-OR、-SR或-NRR’；当Y和与之相连的碳原子之间为双键时，Y代表O、S或NR；
    R1不存在，或代表H、-PO(OR)2、C1-6烷基、糖基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷基、3-8元环烷基-氨酰基、芳基-C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基、糖基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷基、3-8元环烷基-氨酰基、芳基-C1-6烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和C1-6烷酰基；优选地，所述芳基为6-14元芳基，例如6-10元芳基；更优选地为苯基或萘基；
    R2代表H、D、-PO(OR)2、-CONH2、-NH2、-NHR、-NRR’、-NHCOR、-NRCOR、-NHCOOR、-NHCONHR、-NHCONRR’、-NRCONHR、-NRCONRR’、-OH、-OR、-OCONHR、-OCONRR’、-SH、-SR、-SOR、-SOOR、-SO2NHR”、硝基、卤素、糖基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、芳基、C1-6烷基取代的芳基、6-15元杂芳基、链烯基、炔基、亚磺基、磺酸或磺酸盐；其中所述C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、芳基、C1-6烷基取代的芳基、6-15元杂芳基、链烯基和炔基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：氨基、卤素、羟基、氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷酰基、3-8元环烷基(例如环丙基)、氧代3-8元环烷基(例如氧代环丁基)、氰基、三氟甲基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基酰胺基、脲基、氨基甲酸酯基、羧基以及芳基；
    R3和R4各自独立地表示不存在，或代表H、C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧羰基、糖基、芳基-C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧羰基、糖基、芳基-C1-6烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和C1-6烷酰基；优选地，所述芳基为6-14元芳基，例如6-10元芳基；更优选地为苯基或萘基；
    R和R’各自独立地选自H、C1-6烷基、3-8元环烷基、芳基-C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基、3-8元环烷基、芳基-C1-6烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氨基；
    R”代表C1-6烷基或芳基(例如6-10元芳基，优选苯基)；
    式(I)中的虚实双键代表单键或者双键；优选地，环A包含0、1、2或3个碳碳双键；环B包含0、1或2个碳碳双键。
  25. 权利要求24的方法，其中，式I所示的化合物如权利要求2-11任一项中所定义；
    优选地，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导细胞中Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运；
    优选地，所述细胞表达Nur77；
    优选地，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
  26. 一种调节细胞中线粒体活性的方法，其包括，给有此需要的细胞施用有效量的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物：
    其中，X代表-NH-、-N(R)-、-O-、-CH2-或卤素；其中，当X为卤素时，R1不存在；
    当Y和与之相连的碳原子之间为单键时，Y代表H、卤素、-OR、-SR或-NRR’；当Y和与之相连的碳原子之间为双键时，Y代表O、S或NR；
    R1不存在，或代表H、-PO(OR)2、C1-6烷基、糖基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷基、3-8元环烷基-氨酰基、芳基-C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基、糖基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷基、3-8元环烷基-氨酰基、芳基-C1-6烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和C1-6烷酰基；优选地，所述芳基为6-14元芳基，例如6-10元芳基；更优选地为苯基或萘基；
    R2代表H、D、-PO(OR)2、-CONH2、-NH2、-NHR、-NRR’、-NHCOR、-NRCOR、-NHCOOR、-NHCONHR、-NHCONRR’、-NRCONHR、-NRCONRR’、-OH、-OR、-OCONHR、-OCONRR’、-SH、-SR、-SOR、-SOOR、-SO2NHR”、硝基、卤素、糖基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、芳基、C1-6烷基取代的芳基、6-15元杂芳基、链烯基、炔基、亚磺基、磺酸或磺酸盐；其中所述C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、芳基、C1-6烷基取代的芳基、6-15元杂芳基、链烯基和炔基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：氨基、卤素、羟基、氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷酰基、3-8元环烷基(例如环丙基)、氧代3-8元环烷基(例如氧代环丁基)、氰基、三氟甲基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基酰胺基、脲基、氨基甲酸酯基、羧基以及芳基；
    R3和R4各自独立地表示不存在，或代表H、C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧羰 基、糖基、芳基-C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧羰基、糖基、芳基-C1-6烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和C1-6烷酰基；优选地，所述芳基为6-14元芳基，例如6-10元芳基；更优选地为苯基或萘基；
    R和R’各自独立地选自H、C1-6烷基、3-8元环烷基、芳基-C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基、3-8元环烷基、芳基-C1-6烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氨基；
    R”代表C1-6烷基或芳基(例如6-10元芳基，优选苯基)；
    式(I)中的虚实双键代表单键或者双键；优选地，环A包含0、1、2或3个碳碳双键；环B包含0、1或2个碳碳双键。
  27. 权利要求26的方法，其中，式I化合物如权利要求2-11中所定义；
    优选地，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
  28. 一种预防或治疗与Nur77相关的疾病的方法，其包括，给有此需要的受试者施用有效量的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯：
    其中，X代表-NH-、-N(R)-、-O-、-CH2-或卤素；其中，当X为卤素时，R1不存 在；
    当Y和与之相连的碳原子之间为单键时，Y代表H、卤素、-OR、-SR或-NRR’；当Y和与之相连的碳原子之间为双键时，Y代表O、S或NR；
    R1不存在，或代表H、-PO(OR)2、C1-6烷基、糖基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷基、3-8元环烷基-氨酰基、芳基-C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基、糖基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷基、3-8元环烷基-氨酰基、芳基-C1-6烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和C1-6烷酰基；优选地，所述芳基为6-14元芳基，例如6-10元芳基；更优选地为苯基或萘基；
    R2代表H、D、-PO(OR)2、-CONH2、-NH2、-NHR、-NRR’、-NHCOR、-NRCOR、-NHCOOR、-NHCONHR、-NHCONRR’、-NRCONHR、-NRCONRR’、-OH、-OR、-OCONHR、-OCONRR’、-SH、-SR、-SOR、-SOOR、-SO2NHR”、硝基、卤素、糖基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、芳基、C1-6烷基取代的芳基、6-15元杂芳基、链烯基、炔基、亚磺基、磺酸或磺酸盐；其中所述C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、芳基、C1-6烷基取代的芳基、6-15元杂芳基、链烯基和炔基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：氨基、卤素、羟基、氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷酰基、3-8元环烷基(例如环丙基)、氧代3-8元环烷基(例如氧代环丁基)、氰基、三氟甲基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基酰胺基、脲基、氨基甲酸酯基、羧基以及芳基；
    R3和R4各自独立地表示不存在，或代表H、C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧羰基、糖基、芳基-C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧羰基、糖基、芳基-C1-6烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和C1-6烷酰基；优选地，所述芳基为6-14元芳基，例如6-10元芳基；更优选地为苯基或萘基；
    R和R’各自独立地选自H、C1-6烷基、3-8元环烷基、芳基-C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基、3-8元环烷基、芳基-C1-6烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和 C1-6烷氨基；
    R”代表C1-6烷基或芳基(例如6-10元芳基，优选苯基)；
    式(I)中的虚实双键代表单键或者双键；优选地，环A包含0、1、2或3个碳碳双键；环B包含0、1或2个碳碳双键。
  29. 权利要求28的方法，其中，式I所示的化合物如权利要求2-11任一项中所定义；
    优选地，所述与Nur77相关的疾病选自炎症(例如，与动脉粥样硬化相关的炎症，与肥胖症相关的炎症，与糖尿病相关的炎症，肝炎，肺炎，关节炎或炎症性肠病)、动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病、牛皮癣、多发性硬化和癌症(例如三阴乳腺癌)。
  30. 如式IV所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于抑制Nur77的转录活性；
    其中，X代表NH、O或CH2；
    Y代表O、S或NR；
    R5和R6各自独立地代表代表H或C1-6烷基；
    当R7和与之相连的碳原子之间为单键时，R7代表OH，当R7和与之相连的碳原子之间为双键时，R7代表O；
    R8代表H或C1-6烷基；
    式(IV)中的虚实双键代表单键或者双键。
  31. 权利要求30的用途，其中所述化合物选自下列化合物：
  32. 权利要求30或31的用途，其中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于抑制Nur77在细胞中的转录活性；
    优选地，所述细胞表达Nur77；
    优选地，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
  33. 权利要求30或31的用途，其中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应；
    优选地，TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)的生物学效应包括但不限于κB抑制蛋白(IκB)激酶α/β(IKKα/β)的磷酸化，IκBα的降解，NF-κB亚基p65的入核转运，和/或NF-κB的激活；
    优选地，所述细胞表达Nur77；
    优选地，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
  34. 权利要求30或31的用途，其中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于诱导Nur77与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位；
    优选地，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导Nur77在细胞中与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位；
    优选地，所述细胞表达Nur77；
    优选地，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
  35. 权利要求30或31的用途，其中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于诱导Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运；
    优选地，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导细胞中Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运；
    优选地，所述细胞表达Nur77；
    优选地，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
  36. 权利要求30或31的用途，其中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于调节线粒体的活性；
    优选地，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于调节线粒体在细胞中的活性；
    优选地，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
  37. 权利要求30或31的用途，其中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体 或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于在有此需要的受试者中预防或治疗与Nur77相关的疾病；
    优选地，所述与Nur77相关的疾病选自炎症(例如，与动脉粥样硬化相关的炎症，与肥胖症相关的炎症，与糖尿病相关的炎症，肝炎，肺炎，关节炎或炎症性肠病)、动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病、牛皮癣、多发性硬化和癌症(例如三阴乳腺癌)。
  38. 一种抑制孤儿核受体Nur77的转录活性的方法，其包括，将Nur77与如式IV所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯相接触的步骤：
    其中，X代表NH、O或CH2；
    Y代表O、S或NR；
    R5和R6各自独立地代表代表H或C1-6烷基；
    当R7和与之相连的碳原子之间为单键时，R7代表OH，当R7和与之相连的碳原子之间为双键时，R7代表O；
    R8代表H或C1-6烷基；
    式(IV)中的虚实双键代表单键或者双键。
  39. 权利要求38的方法，其中，式I所示的化合物如权利要求31中所定义；
    优选地，所述方法用于抑制Nur77在细胞中的转录活性；
    优选地，所述方法包括，给有此需要的细胞施用有效量的所述化合物，从而抑制Nur77在细胞中的转录活性；
    优选地，所述细胞表达Nur77；
    优选地，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细 胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
  40. 一种抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应的方法，其包括，给有此需要的细胞施用有效量的如式IV所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯：
    其中，X代表NH、O或CH2；
    Y代表O、S或NR；
    R5和R6各自独立地代表代表H或C1-6烷基；
    当R7和与之相连的碳原子之间为单键时，R7代表OH，当R7和与之相连的碳原子之间为双键时，R7代表O；
    R8代表H或C1-6烷基；
    式(IV)中的虚实双键代表单键或者双键。
  41. 权利要求40的方法，其中，式I所示的化合物如权利要求31中所定义；
    优选地，TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)的生物学效应包括但不限于κB抑制蛋白(IκB)激酶α/β(IKKα/β)的磷酸化，IκBα的降解，NF-κB亚基p65的入核转运，和/或NF-κB的激活；
    优选地，所述方法用于抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)诱导的IκBα降解；
    优选地，所述细胞表达Nur77；
    优选地，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细 胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
  42. 一种诱导细胞中Nur77与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位的方法，其包括，给有此需要的细胞施用有效量的如式IV所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯：
    其中，X代表NH、O或CH2；
    Y代表O、S或NR；
    R5和R6各自独立地代表代表H或C1-6烷基；
    当R7和与之相连的碳原子之间为单键时，R7代表OH，当R7和与之相连的碳原子之间为双键时，R7代表O；
    R8代表H或C1-6烷基；
    式(IV)中的虚实双键代表单键或者双键。
  43. 权利要求42的方法，其中，式I所示的化合物如权利要求31中所定义；
    优选地，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导Nur77在细胞中与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位；
    优选地，所述细胞表达Nur77；
    优选地，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
  44. 一种诱导细胞中Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运的方法，其包括，将Nur77与如式IV所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯相接触的步骤：
    其中，X代表NH、O或CH2；
    Y代表O、S或NR；
    R5和R6各自独立地代表代表H或C1-6烷基；
    当R7和与之相连的碳原子之间为单键时，R7代表OH，当R7和与之相连的碳原子之间为双键时，R7代表O；
    R8代表H或C1-6烷基；
    式(IV)中的虚实双键代表单键或者双键。
  45. 权利要求44的方法，其中，式I所示的化合物如权利要求31中所定义；
    优选地，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导细胞中Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运；
    优选地，所述细胞表达Nur77；
    优选地，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
  46. 一种调节细胞中线粒体活性的方法，其包括，给有此需要的细胞施用有效量的式IV所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药 物：
    其中，X代表NH、O或CH2；
    Y代表O、S或NR；
    R5和R6各自独立地代表代表H或C1-6烷基；
    当R7和与之相连的碳原子之间为单键时，R7代表OH，当R7和与之相连的碳原子之间为双键时，R7代表O；
    R8代表H或C1-6烷基；
    式(IV)中的虚实双键代表单键或者双键。
  47. 权利要求46的方法，其中所述化合物如权利要求31中所定义；
    优选地，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
  48. 一种预防或治疗与Nur77相关疾病的方法，其包括，向有此需要的受试者施用有效量的如式IV所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯的步骤：
    其中，X代表NH、O或CH2；
    Y代表O、S或NR；
    R5和R6各自独立地代表代表H或C1-6烷基；
    当R7和与之相连的碳原子之间为单键时，R7代表OH，当R7和与之相连的碳原子之间为双键时，R7代表O；
    R8代表H或C1-6烷基；
    式(IV)中的虚实双键代表单键或者双键。
  49. 权利要求48的方法，其中所述化合物如权利要求31中所定义；
    优选地，所述与Nur77相关的疾病选自炎症(例如，与动脉粥样硬化相关的炎症，与肥胖症相关的炎症，与糖尿病相关的炎症，肝炎，肺炎，关节炎或炎症性肠病)、动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病、牛皮癣、多发性硬化和癌症(例如三阴乳腺癌)。
  50. 下列化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯的用途，其用作孤儿核受体Nur77的配体，或者用于制备用作孤儿核受体Nur77的配体的药物：
  51. 权利要求50的用途，其中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于抑制Nur77的转录活性；
    优选地，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于抑制Nur77在细胞中的转录活性；
    优选地，所述细胞表达Nur77；
    优选地，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
  52. 权利要求51的用途，其中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应；
    优选地，TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)的生物学效应包括但不限于κB抑制蛋白(IκB)激酶α/β(IKKα/β)的磷酸化，IκBα的降解，NF-κB亚基p65的入核转运，和/或NF-κB的激活；
    优选地，所述细胞表达Nur77；
    优选地，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
  53. 权利要求51的用途，其中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于诱导Nur77与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位；
    优选地，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导Nur77在细胞中与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位；
    优选地，所述细胞表达Nur77；
    优选地，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
  54. 权利要求51的用途，其中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于诱导Nur77、 TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运；
    优选地，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导细胞中Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运；
    优选地，所述细胞表达Nur77；
    优选地，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
  55. 权利要求51的用途，其中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于调节线粒体的活性；
    优选地，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于调节线粒体在细胞中的活性；
    优选地，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
  56. 权利要求51的用途，其中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用作孤儿核受体Nur77的配体，用于在有此需要的受试者中预防或治疗与Nur77相关的疾病；
    优选地，所述与Nur77相关的疾病选自炎症(例如，与动脉粥样硬化相关的炎症，与肥胖症相关的炎症，与糖尿病相关的炎症，肝炎，肺炎，关节炎或炎症性肠病)、动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病、牛皮癣、多发性硬化和癌症(例如三阴乳腺癌)。
  57. 一种抑制孤儿核受体Nur77的转录活性的方法，其包括，将Nur77与下列化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯相接触的步骤：
  58. 权利要求57的方法，其中，所述方法用于抑制Nur77在细胞中的转录活性；
    优选地，所述方法包括，给有此需要的细胞施用有效量的所述化合物，从而抑制Nur77在细胞中的转录活性；
    优选地，所述细胞表达Nur77；
    优选地，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
  59. 一种抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)在细胞中的生物学效应的方法，其包括，给有此需要的细胞施用有效量的下列所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯：
  60. 权利要求59的方法，其中，TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等)的生物学效应包括但不限于κB抑制蛋白(IκB)激酶α/β(IKKα/β)的磷酸化，IκBα的降解，NF-κB亚基p65的入核转运，和/或NF-κB的激活；
    优选地，所述方法用于抑制TNFα或其他炎症因子(例如IL-1β、IL-6或IL-8等) 诱导的IκBα降解；
    优选地，所述细胞表达Nur77；
    优选地，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
  61. 一种诱导细胞中Nur77与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位的方法，其包括，给有此需要的细胞施用有效量的下列所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯：
  62. 权利要求61的方法，其中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导Nur77在细胞中与TRAF2、p62、LC3和/或Ub的相互作用或者共定位；
    优选地，所述细胞表达Nur77；
    优选地，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
  63. 一种诱导细胞中Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运的方法，其包括，将Nur77与下列所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯相接触的步骤：
  64. 权利要求63的方法，其中，所述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物用于诱导细胞中Nur77、TRAF2、p62、LC3和/或Ub的线粒体转运；
    优选地，所述细胞表达Nur77；
    优选地，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
  65. 一种调节细胞中线粒体活性的方法，其包括，给有此需要的细胞施用有效量的下述化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯或者所述药物：
  66. 权利要求65的方法，其中，所述细胞为癌细胞(例如肝癌细胞，宫颈癌细胞，肺癌细胞、乳腺癌细胞、结直肠癌细胞或前列腺癌细胞)或炎症敏感细胞(例如脂肪细胞，炎症细胞，内皮细胞，上皮细胞，神经细胞，干细胞，淋巴细胞等)。
  67. 一种预防或治疗与Nur77相关疾病的方法，其包括，向有此需要的受试者施 用有效量的如下所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯的步骤：
  68. 权利要求67的方法，其中，所述与Nur77相关的疾病选自炎症(例如，与动脉粥样硬化相关的炎症，与肥胖症相关的炎症，与糖尿病相关的炎症，肝炎，肺炎，关节炎或炎症性肠病)、动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病、牛皮癣、多发性硬化和癌症(例如三阴乳腺癌)。
  69. 如下所示化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯：
    其中，
    R9和R10各自独立地选自氢、C1-6烷基和芳基；
    优选地，R9和R10各自独立地选自氢、C1-4烷基、苯基和萘基；
    优选地，R9和R10各自独立地选自甲基、乙基和异丙基。
  70. 权利要求69的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯，其中所述化合物选自下列化合物：
  71. 下列化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐或酯：
  72. 一种具有抗炎和/或治疗肥胖症活性的药物的筛选方法，其包括以下步骤：
    (1)提供表达孤儿核受体Nur77以及至少下述一种蛋白的细胞：TRAF2、p62、LC3和Ub；
    (2)用TNFα和候选试剂处理所述细胞，设立阴性对照组(即不经候选试剂处理)；
    (3)检测并判断如下项：
    a.所述候选试剂是否可以与Nur77结合；
    b.是否可以诱导Nur77从细胞核转运至线粒体；
    c.与阴性对照组比，IκBα的表达水平是否升高；
    d.TRAF2的泛素化是否被抑制；
    e.Nur77的泛素化是否被诱导；
    f.是否发生TRAF2与Nur77在线粒体的相互作用；
    g.是否发生p62的线粒体定位；
    h.是否发生p62与Nur77在线粒体的相互作用；
    i.是否发生LC3的线粒体定位；
    j.是否发生LC3与Nur77在线粒体的相互作用；
    (4)如所述步骤(3)中a项和b项判断结果均为“是”，且，c至i任一项判断结果为“是”，则判断其具有抗炎和/或治疗肥胖症活性。
  73. 权利要求72的方法，其中，a-j项可通过免疫学方法进行检测；优选地，所述免疫学方法包括ELISA检测、Elispot检测、Western印迹、表面等离子共振法等。
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