CN101624415A

CN101624415A - 雷公藤红素及其衍生物用于癌症、炎症及中枢神经系统疾病的治疗

Info

Publication number: CN101624415A
Application number: CN200810133804A
Authority: CN
Inventors: 朱永亮
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2008-07-10
Filing date: 2008-07-10
Publication date: 2010-01-13

Abstract

本发明公开了新的雷公藤红素衍生物。雷公藤红素及其衍生物能抑制肿瘤细胞的生长。本发明公开了雷公藤红素及其衍生物用于治疗癌症，炎症及中枢神经系统疾病的方法。

Description

雷公藤红素及其衍生物用于癌症、炎症及中枢神经系统疾病的治疗

技术领域

本发明涉及几种新的雷公藤红素衍生物，雷公藤红素及其衍生物的新用途，特别是在治疗癌症、炎症及中枢神经系统疾病中的应用。

背景技术

雷公藤红素是从卫矛科植物雷公藤Tripterygium Wilfordii Hook□f.分离鉴定出来的。近年的研究相继发现雷公藤有抗炎、抗免疫、抗生育、抗菌活性。但有关雷公藤抗癌的研究报告却很少。新的研究发现，雷公藤红素(Celastrol，是一种三萜酮)是通过控制癌细胞的蛋白酶体进而诱发癌细胞凋亡的抑制剂，实验证明已有效的抑制了裸鼠前列腺癌的增生。中国专利CN101091713公开了预防和治疗神经损伤类疾病雷公藤红素胶囊及其制备方法和用法，但是，尚未有雷公藤红素衍生物的报告，也未看到雷公藤红素衍生物用于治疗癌症、炎症及中枢神经系统疾病的方法。

发明内容

雷公藤红素雷公藤红素甲酯

雷公藤红素及雷公藤红素甲酯从雷公藤或南蛇藤等植物的根中用水及氯仿萃取出来，接着用柱相色谱分离。雷公藤红素是蛋白质激酶及拓扑酶抑制剂。在用supercoiled DNA作底物的体外活性测试中，雷公藤红素抑制拓扑酶活性的半抑制浓读是5微摩尔，其活性相当于喜树碱(camptothecin)。

在动物试验中，雷公藤红素(用量为1～8毫克/千克，三次/周)能抑制M27 lung epidermoid carcinoma移植老鼠肿瘤生长的25％到家5％。它还能抑制SW620 human adenocarcinoma移植老鼠肿瘤的生长。

雷公藤红素衍生物有可能提供更有效的药物。因此。我们对雷公藤红素进行了的结构修改，并测定一些衍生物的生物活性。

雷公藤红素容易被錋化钠还原成双氢雷公藤红素。

3位羥基可用LiALH4酯化成多种酯，如丙酯等。

20位羧基可通过酯化反应而得到酯类化合物，如乙酯等。做法是将雷公藤红素溶与N，N-二甲基甲酰胺，室温下用NaHCO₃及适当的滤卤代烷搅拌处理24小时，加水，用乙酰卤代烷酯萃取二次，有机相结合后用盐处理，干燥成红色油状物，再进一步用快速分离色谱分离。用类似的方法还可得到类似下列结构的化合物。

雷公藤红素丙酯

20位酰胺类化合物的合成是将雷公藤红素溶与N，N-二甲基甲酰胺，然后用适当的胺，PyBOP及碱处理24小时，加水后用乙酰乙酯萃取二次。再进一步用快速分离色谱分离。

雷公藤红素丙酰胺

雷公藤红素丙酰胺，雷公藤红素丙酯均明显地抑制白血病HL-60细胞，乳腺癌细胞MDA-MB-231/ATCC，大肠癌COLO 205细胞，中央神经系统U251，皮肤癌细胞SW1，前列腺癌PC-3细胞，非小型细胞肺癌NCI-H522的生长。

在外周血单个核细胞(PBMCs)学试验中，雷公藤红素衍生物(0.01-50μM)明显地降低由PLB引起的TNFα及IL-1β的含量。因此，雷公藤红素衍生物可用于与抑制炎症，如风湿性关节炎等。

雷公藤红素衍生物能增强细胞内热激蛋白(HSP70)的表达。热激蛋白70可以减少逆境对细胞的胁迫，保护细胞，因此，雷公藤红素衍生物能抑制中央神经系统细胞的受伤或老化，用于治疗中枢神经系统疾病如爱耳滋默症(Alzheimer’s disease)、帕金逊症(Parkinson’s disease)、亨汀森症(Huntington’s disease)等。

用适当的方法还可合成下列具有类似生物活性的化合物：

雷公藤红素及其衍生物适当的剂量用于治疗癌症，炎症及中枢神经系统疾病的治疗。含雷公藤红素衍生物的药物可能含有一种或多种药学上可接受的载体。可接受的载体一般为惰性、无刺激性、无毒副作用的化合物、如氯化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等盐类、乙醇、甘油、植物油如花生油等。其它承受体如碳酸钙、硅、淀粉、蔗糖、聚乙烯醇(PEP)等也可在制剂中使用。还可使用一些常规保护剂稳定剂及缓冲剂等。药物的方剂可适于几种给药途径，包括但不限于口服及注射。可用代表的药剂如片剂、软、硬胶囊、粉剂、悬浮剂、溶液、毒注射剂等。雷公藤红素衍生物的药剂包括速效剂和缓效剂可用常规方法制成。

具体实施方式

实施例一：

雷公藤红素用于老鼠实验。模式老鼠L1210由植入白血病的细胞获得。是测试化合物有无抗癌活性的重要模式动物。基于模式老鼠L1210的筛选提供了多种小分子化合物经FDA批准用于治疗白血病或淋巴瘤。CDF1老鼠在被植入白血病细胞L1210后可很快生长肿瘤。本实验将雷雷公藤红素溶解于酒精及盐溶液，以0.5毫克/千克动物静脉注射到老鼠体内。与对照相比，处理组的成活率明显提高。

Claims

1.几种新的雷公藤红素衍生物；其特征在于式I-V的雷公藤红素类似化合物。

式I，其中基团R20可以是CN，CO-D-Glu(OAc)4，CONH2，COHNH2，COO-β-glucose，COO-glucuronic acid-2β1-glucose，CH2OR或COOR，其中R可以是长度为2到12个碳的烷基，羧烷基，羧烯基，烷氧羧烷基，烷氧羧烯基或氨烷基。

式II，其中R3可以是H或低分子量的酰基；R20和R28可以分别是CH2OH，COOH，CN，CO-D-Glu(OAc)4，CONH2，COHNH2，COO-β-glucose，COO-glucuronicacid-2β1-glucose，CH2OR or COOR；其中R长度为2到12个碳的烷基，羧烷基，羧烯基，烷氧羧烷基，烷氧羧烯基或氨烷基。

式III，其中R3可以是H或低分子量的酰基；R20和R28可以分别是CH2OH，COOH，CN，CO-D-Glu(OAc)4，CONH2，COHNH2，COO-β-glucose，COO-glucuronicacid-2β1-glucose，CH2OR or COOR；其中R长度为2到12个碳的烷基，羧烷基，羧烯基，烷氧羧烷基，烷氧羧烯基或氨烷基。

式IV，其中R3可以是H或低分子量的酰基；R20和R28可以分别是CH2OH，COOH，CN，CO-D-Glu(OAc)4，CONH2，COHNH2，COO-β-glucose，COO-glucuronicacid-2β1-glucose，CH2OR or COOR；其中R是长度为2到12个碳的烷基，羧烷基，羧烯基，烷氧羧烷基，烷氧羧烯基或氨烷基。

式V，其中R3可以是H或低分子量的酰基；R6可以是＝O或CHOHR；其中R是长度为2到12个碳的烷基；R20和R28可以分别是CH2OH，COOH，CN，CO-D-Glu(OAc)4，CONH2，COHNH2，COO-β-glucose，COO-glucuronicacid-2β1-glucose，CH2OR or COOR；其中R是长度为2到12个碳的烷基，羧烷基，羧烯基，烷氧羧烷基，烷氧羧烯基或氨烷基。

式VI，其中R1可以是H或低分子量的酰基；R20和R28可以分别是CH2OH，COOH，CN，CO-D-Glu(OAc)4，CONH2，COHNH2，COO-β-glucose，COO-glucuronicacid-2β1-glucose，CH2OR or COOR；其中R是长度为2到12个碳的烷基，羧烷基，羧烯基，烷氧羧烷基，烷氧羧烯基或氨烷基。

上述式I到VI中的R20及R28还可以分别是下列基团的一中：

2.雷公藤红素及其衍生物用于治疗癌症，炎症及中枢神经系统疾病的方法。

3.一种权利要求2所述的方法，其特征在于所述化合物为下式的雷公藤红素。

4.一种权利要求2所述的方法，其特征在于所述化合物为上述式I-VI的的雷公藤红素衍生物。

5.一种权利要求2或3或4所述的方法，其特征在于：在制备治疗肿瘤或癌症的药物中还加上一种或多种药学上可接受的载体。

6.一种权利要求2或3或4所述的方法，其特征在于：相应的化合物为植物提取物。

7.一种权利要求2或3或4所述的方法，其特征在于：相应的化合物为化学合成。