JP2021531325A - 甲状腺ホルモン受容体アゴニスト及びその用途 - Google Patents

甲状腺ホルモン受容体アゴニスト及びその用途 Download PDF

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Abstract

本願は、甲状腺ホルモン受容体活性に関連する病症、疾患又は障害の治療方法及び組成物を掲示する。本願で開示された方法及び組成物は、少なくとも１種の甲状腺ホルモン受容体アゴニストを使用することを含む。

Description

相互参照
本願は、２０１８年６月１２日に提出された米国仮出願番号６２／６８４，１１３、２０１８年１２月１４日に提出された米国仮出願番号６２／７３１，３６４、及び２０１８年１１月１４日に提出された米国仮出願番号６２／７６７，４０２の権利を主張し、これらは別々引用により全体として本願に組み込まれている。
本願は、甲状腺ホルモン受容体活性に関連する病症、疾患又は障害、たとえば、代謝性疾患（肥満症、高脂血症、高コレステロール血症及び糖尿病）や、ほかの障害及び疾患、たとえば、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、肝臓脂肪変性、アテローム性動脈硬化、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌や関連障害及び疾患の治療に甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、その医薬組成物及び薬剤を使用する方法を掲示する。
甲状腺ホルモンは、正常な成長、発達及び代謝ホメオスタシスの維持にとって極めて重要なものである。甲状腺ホルモンの循環レベルは、視床下部−下垂体−甲状腺（ＨＰＴ）軸でのフィードバックメカニズムを通じて厳格に調節される。甲状腺機能低下症又は甲状腺機能亢進症を引き起こす甲状腺機能の異常から明らかなように、甲状腺ホルモンは、心機能、体重、代謝、代謝率、体温、コレステロール、骨、筋や行動に対して深刻な影響を及ぼす。
本願は、式（ＩＶ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
Figure 2021531325
 式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは０〜４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数により置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、
その条件は、
（ａ）Ｒ４及びＲ５は、一緒にシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよいこと、及び／又は
（ｂ）隣接する炭素上の２つのＲ３は、一緒にシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよいことである。）
本願はまた、式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
Figure 2021531325
 式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは０〜４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ、
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数により置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。
本願は、また、治療有効量の本願で開示された化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物を開示する。
本願は、また、本願で開示された化合物又は医薬組成物を治療有効量で前記哺乳動物に投与することを含む哺乳動物の疾患の治療方法を開示する。
引用により組み込み
本願で決定された特定目的のため、本明細書に記載のすべての出版物、特許及び特許出願は引用により本願に組み込まれている。
図面には、以下の図が含まれる。
トランス脂肪ＡＭＬＮダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合の肝コレステロールレベルを示す。 トランス脂肪ＡＭＬＮダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合の血漿コレステロールレベルを示す。 トランス脂肪ＡＭＬＮダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合の血漿ＬＤＬ−ｃレベルを示す。 トランス脂肪ＡＭＬＮダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した血漿トリグリセリドレベルを示す。 トランス脂肪ＡＭＬＮダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合のＡＬＴ（アラニンアミノ基転移酵素）レベルを示す。 トランス脂肪ＡＭＬＮダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合のＡＳＴ（アスパラギン酸アミノ基転移酵素）レベルを示す。 トランス脂肪ＡＭＬＮダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６、実施例４１、実施例３０及び実施例５０を投与した場合の肝コレステロールレベルを示す。 トランス脂肪ＡＭＬＮダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６、実施例４１、実施例３０及び実施例５０を投与した場合の血漿コレステロールレベルを示す。 トランス脂肪ＡＭＬＮダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６、実施例４１、実施例３０及び実施例５０を投与した場合の血漿ＬＤＬ−ｃレベルを示す。 トランス脂肪ＡＭＬＮダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６、実施例４１、実施例３０及び実施例５０を投与した場合の肝トリグリセリドレベルを示す。 ダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合の肝コレステロールレベルを示す。 高コレステロールダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合の血漿コレステロールレベルを示す。 ダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合の血漿ＬＤＬ−ｃレベルを示す。 ダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合の肝トリグリセリドレベルを示す。 ダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合の血液及び肝での化合物分布を示す。 ダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合の肝でのＤＩＯ１発現を示す。 高コレステロールダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６、実施例４１、実施例３０及び実施例５０を投与した場合の血漿コレステロールレベルを示す。 ダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６、実施例４１、実施例３０及び実施例５０を投与した場合の血漿ＬＤＬ−ｃレベルを示す。 ダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６、実施例４１、実施例３０及び実施例５０を投与した場合の血液、肝及び心臓での化合物分布を示す。 ダイエットにより誘導される高コレステロール血症マウスモデルにＭＧＬ−３１９６、実施例４１、実施例３０及び実施例５０を投与した場合の肝でのＤＩＯ１発現を示す。 ＮＡＳＨマウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合の血漿コレステロールレベルを示す。 ＮＡＳＨマウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合の血漿ＬＤＬ−ｃレベルを示す。 ＮＡＳＨマウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合の肝コレステロールレベルを示す。 ＮＡＳＨマウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合の肝トリグリセリドレベルを示す。 ＮＡＳＨマウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合のＡＬＴ（アラニンアミノ基転移酵素）レベルを示す。 ＮＡＳＨマウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合の肝重量を示す。 ＮＡＳＨマウスモデルにＭＧＬ−３１９６と実施例７を投与した場合のＮＡＳＨ線維化スコアを示す。 ＮＡＳＨマウスモデルに実施例７、実施例３０及び実施例４１を投与した場合の血漿コレステロールレベルを示す。 ＮＡＳＨマウスモデルに実施例７、実施例３０及び実施例４１を投与した場合の血漿ＬＤＬ−ｃレベルを示す。 ＮＡＳＨマウスモデルに実施例７、実施例３０及び実施例４１を投与した場合の肝コレステロールレベルを示す。 ＮＡＳＨマウスモデルに実施例７、実施例３０及び実施例４１を投与した場合の肝トリグリセリドレベルを示す。 ＮＡＳＨマウスモデルに実施例７、実施例３０及び実施例４１を投与した場合の肝／体重比率（％）を示す。 ＮＡＳＨマウスモデルに実施例７、実施例３０及び実施例４１を投与した場合の脂肪変性スコアを示す。 ＮＡＳＨマウスモデルに実施例７、実施例３０及び実施例４１を投与した場合の肝でのＤＩＯ１発現を示す。 甲状腺機能低下症ラットモデルにＴ３、ＭＧＬ−３１９６、実施例７、実施例４１又は実施例３０を投与した場合の心拍数変化（％）を示す。 甲状腺機能低下症ラットモデルにＴ３、ＭＧＬ−３１９６及び実施例７を投与した場合の心臓でのα−ＭＨＣ発現を示す。 ＮＡＳＨマウスモデルに実施例７、リラグルチド、エラフィブラノル、ＣＤＤＯ−Ｍｅ、実施例７＋リラグルチド、実施例７＋エラフィブラノル及び実施例７＋ＣＤＤＯ−Ｍｅを投与した場合の肝重量を示す。 ＮＡＳＨマウスモデルに実施例７、リラグルチド、エラフィブラノル、ＣＤＤＯ−Ｍｅ、実施例７＋リラグルチド、実施例７＋エラフィブラノル及び実施例７＋ＣＤＤＯ−Ｍｅを投与した場合の肝コレステロールレベルを示す。 ＮＡＳＨマウスモデルに実施例７、リラグルチド、エラフィブラノル、ＣＤＤＯ−Ｍｅ、実施例７＋リラグルチド、実施例７＋エラフィブラノル及び実施例７＋ＣＤＤＯ−Ｍｅを投与した場合の肝トリグリセリドレベルを示す。 ＮＡＳＨマウスモデルに実施例７、リラグルチド、エラフィブラノル、ＣＤＤＯ−Ｍｅ、実施例７＋リラグルチド、実施例７＋エラフィブラノル及び実施例７＋ＣＤＤＯ−Ｍｅを投与した場合の血漿コレステロールレベルを示す。 ＮＡＳＨマウスモデルに実施例７、リラグルチド、エラフィブラノル、ＣＤＤＯ−Ｍｅ、実施例７＋リラグルチド、実施例７＋エラフィブラノル及び実施例７＋ＣＤＤＯ−Ｍｅを投与した場合のＬＤＬ−ｃレベルを示す。 ＮＡＳＨマウスモデルに実施例７、リラグルチド、エラフィブラノル、ＣＤＤＯ−Ｍｅ、実施例７＋リラグルチド、実施例７＋エラフィブラノル及び実施例７＋ＣＤＤＯ−Ｍｅを投与した場合のＡＬＴ（アラニンアミノ基転移酵素）レベルを示す。 ＮＡＳＨマウスモデルに実施例７、リラグルチド、エラフィブラノル、ＣＤＤＯ−Ｍｅ、実施例７＋リラグルチド、及び実施例７＋ＣＤＤＯ−Ｍｅを投与した場合の線維化スコアを示す。 ＮＡＳＨマウスモデルに実施例７、リラグルチド、エラフィブラノル、ＣＤＤＯ−Ｍｅ、実施例７＋リラグルチド、及び実施例７＋ＣＤＤＯ−Ｍｅを投与した場合の脂肪変性スコアを示す。
甲状腺ホルモン（ＴＨ）は、成長、発達、代謝や定常状態において重要な役割を果たしている。これらは甲状腺からサイロキシン（Ｔ４）及び３，５，３’−トリヨード−Ｌ−チロニン（Ｔ３）として産生されるものである。Ｔ４はヒトにおける主な分泌形態であり、末梢組織において脱ヨウ素化酵素により酵素的に脱ヨウ素化され、より活性の高い形態Ｔ３となっている。ＴＨは核ホルモン受容体スーパーファミリーに属する甲状腺ホルモン受容体（ＴＨＲ）と相互作用してその役割を果たし、標的遺伝子の転写を調節する。ＴＨは甲状腺軸（視床下部−下垂体−甲状腺又はＨＰＴ軸とも呼ばれる）の一部を形成し、複雑な内分泌及び傍分泌のフィードバックループを含み、甲状腺軸は、特に総代謝速度、脂質分泌、心臓機能、筋肉及び骨の成長などの課題を全体的に制御するために脳組織と内分泌系を関連付ける。
ＴＨＲはほとんどの組織で発現し、２種類の同型（ＴＨＲαとＴＨＲβ）として存在する。組織分布の研究、マウスノックアウトの研究、及び甲状腺ホルモン抵抗（ＲＴＨ）症候群の患者に対する評価から、ＴＨＲαは心臓の主要な同種型であり、そして大部分の心臓機能を調節し、一方、ＴＨＲβ同種型は肝臓及び下垂体で主導的な地位を有し、そしてコレステロール代謝と甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）の産生をそれぞれ調節することが明らかになる。ＴＨＲ調節に関連する潜在的な利点が認められ、血漿コレステロールレベルを低下させるのに適切なＴＨＲアゴニストを同定するための多くの方法が開発されている。しかしながら、これらの利点は、有害な心血管系副作用（たとえば、頻脈、不整脈、血圧上昇や心不全など）や甲状腺ホルモン軸、筋肉代謝、骨損失などの作用によって相殺される。
ＴＨＲ媒介経路は、コレステロール、トリグリセリド及び関連リポ蛋白質を含む血清脂質レベルの調節に係る。血清脂質レベルの上昇はアテローム性動脈硬化症の進展や冠動脈疾患の悪化に繋がる。臨床試験では、低密度リポ蛋白質／血清コレステロールのレベルを低下させると、心血管疾患に関連する発症率及び死亡率を低下させることが証明されている。スタチン類やＰＣＳＫ−９阻害薬、及び食生活や生活習慣による介入は、一部の患者の高脂血症の治療に役立つことがあるが、多くの患者は血清コレステロールレベルを有意に低下させておらず、多くの患者は高用量のスタチンに耐えられない。したがって、別の経口投与による脂質調節療法への医学的ニーズは満たされていない。
同様に、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）（メタボリックシンドロームと呼ばれる代謝異常に関連する病症）は、肝臓にトリグリセリド（脂肪変性）の形で脂肪が過剰に蓄積すると定義されている。この病症はさらに、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を引き起こす肝臓細胞損傷及び炎症を含む。ＮＡＳＨは通常、２型糖尿病、高コレステロール血症、高コレステロール血症と肥満症に罹患した患者で発生する。ＮＡＳＨに罹患した患者は肝硬変、肝不全や肝細胞がんを発症するリスクがある。現在、ＮＡＳＨの治療は生活様式への介入に限られている。しかしながら、ＬＤＬ−Ｃとトリグリセリドの調節における甲状腺ホルモンの役割のため、ＴＨＲ媒介経路がＮＡＳＨとＮＡＦＬＤ治療の標的となることが期待できる。たとえば、動物では、甲状腺ホルモン模倣物が肝臓の脂肪含量を有意に低下させることが示されている。
選択的ＴＨＲアゴニストは、非特異的ＴＨＲアゴニストの心臓副作用を抑制し、ＴＨＲ活性化の潜在的で有益な作用（たとえば、細胞代謝の上昇によるコレステロール及び血清脂質の低下、肥満症の低減）を維持する手段として開発された。しかしながら、標的化されたＴＨＲアゴニストでも甲状腺ホルモン軸の阻害につながることが示されており、これは、うつ病や疲労から筋肉の消耗や骨損失までの副作用を引き起こす可能性がある。
したがって、ＨＰＴ軸阻害及びそれに関連する副作用を低減しつつ、ＴＨＲ活性化を達成するための組成物及び方法が求められる。
定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「１つ」、「１種」、及び「前記（ｔｈｅ）」は、文脈からさらに明示的に指定されない限り、複数形を含む。したがって、たとえば、「１種の試薬」には複数のこのような試薬が含まれ、「前記細胞」には、１つ又は複数の細胞（又は複数の細胞）及び当業者に知られている同等物が含まれる。本明細書では、物理的特性（たとえば分子量）又は化学的特性（たとえば化学式）の使用範囲に関する場合、範囲にあるすべての組み合わせ及びサブ組み合わせ、ならびにその中の特定の実施態様を含むことが意図されている。数字又は数値の範囲が言及される場合、用語「約」は、言及された数字又は数値範囲が実験的な変動性内（又は統計的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、場合によっては、前記数字又は数値範囲は、前記数字又は数値範囲の１％〜１５％の間で変化する。用語「含む」（及び、「含み」（ｃｏｍｐｒｉｓｅ又はｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）、「有する」又は「備える」などの関連用語）は、本明細書に記載された他の特定の実施形態（たとえば、任意の物質組成物、組成物、方法又はプロセスなどの実施形態）から、「記載された特徴からなる」又は「実質的に記載された特徴からなる」を除外することを意図していない。
以下の用語は、明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されているように、特に反対の指定がない限り、以下に示す意味を有する。
「アルキル」とは、直鎖又は分岐鎖炭化水素一価基を意味し、完全飽和又は不飽和であり、１〜約１０個の炭素原子又は１〜６個の炭素原子を有する。飽和炭化水素一価基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３、３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、仲ブチル、叔ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−アミル、ヘキシル、及びより長いアルキル（たとえば、ヘプチル、オクチルなど）が含まれるが、これらに制限されない。本願で記載される場合、たとえば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という数値範囲とは、アルキルが１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子又は６個の炭素原子からなることを意味し、ただし、本定義には数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の記載も含まれる。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル又はＣ１アルキルである。アルキルは、不飽和の直鎖又は分岐鎖炭化水素の一価基を意味する場合、「アルケニル」又は「アルキニル」と呼ばれる。アルケニルは、１つ又は複数の二重結合に対してシス又はトランスの立体配置を示し、２種の異性体を含むと理解すべきである。アルケニルの例には、ビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル［−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２］、ブテニル、１，３−ブタジエニルなどが含まれるが、これらに制限されない。本願で記載された場合、たとえば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」の数値範囲とは、アルケニルが２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子又は６個の炭素原子から構成されることを意味し、ただし、本定義には数値範囲が指定されていない用語「アルケニル」の記載も含まれる。いくつかの実施形態では、アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ９アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル又はＣ２アルケニルである。アルキニルの例には、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニルなどが含まれるが、これらに制限されない。本願で記載された場合、たとえば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」の数値範囲とは、アルキルが２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子又は６個の炭素原子からなることを意味し、ただし、本定義には数値範囲が指定されていない用語「アルキニル」の記載も含まれる。いくつかの実施形態では、アルキニルは、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ９アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル又はＣ２アルキニルである。明細書において別段断らない限り、アルキルは、下記のように、たとえば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどにより置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２により置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ又は−ＯＭｅにより置換される。いくつかの実施形態では、アルキルはハロゲンにより置換される。
「アルキレン」は、直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素鎖を意味する。本願で記載された場合、たとえば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」の数値範囲とは、アルキレンが１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子又は６個の炭素原子からなることを意味し、ただし、本定義には数値範囲が指定されていない用語「アルキレン」の記載も含まれる。いくつかの実施形態では、アルキレンは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ１〜Ｃ９アルキレン、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン、Ｃ１〜Ｃ７アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ５アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン又はＣ１アルキレンである。明細書において別段断らない限り、アルキレンは、たとえば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどにより置換され得る。いくつかの実施形態では、アルキレンは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２により置換される。いくつかの実施形態では、アルキレンは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ又は−ＯＭｅにより置換される。いくつかの実施形態では、アルキレンはハロゲンにより置換される。
「アルコキシ」は式−ＯＲａの基であり、ここでＲａは上記で定義されたアルキルのとおりである。明細書において別段断らない限り、アルコキシは、たとえば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどにより置換され得る。いくつかの実施形態では、アルコキシは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２により置換される。いくつかの実施形態では、アルコキシは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ又は−ＯＭｅにより置換される。いくつかの実施形態では、アルコキシはハロゲンにより置換される。
「アリール」は、水素、６〜３０個の炭素原子、及び少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系から誘導される基である。アリールは、単環、二環、三環又は四環の環系であってもよく、前記環系は、縮合（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環と縮合する場合、アリールは芳香環原子を介して結合される）又は架橋環系を含み得る。いくつかの実施形態では、アリールは６〜１０員アリールである。いくつかの実施形態では、アリールは６員アリールである。アリールには、アンスリレン、ナフチレン、フェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、不対称−インダセン（ｉｎｄａｃｅｎｅ）、対称 インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン（ｐｌｅｉａｄｅｎｅ）、ピレン、及びトリフェニレンの炭化水素環系から誘導されるアリールが含まれるが、これらに制限されない。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。明細書において別段断らない限り、アリールは、たとえば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどにより置換され得る。いくつかの実施形態では、アリールは、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２により置換され得る。いくつかの実施形態では、アリールはハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ又は−ＯＭｅにより置換される。いくつかの実施形態では、アリールはハロゲンにより置換される。
「シクロアルキル」とは、安定化した部分又は完全飽和の単環又は多環炭素環を意味し、縮合（アリール又はヘテロアリール環と縮合する場合、シクロアルキルは非芳香環原子を介して結合される）又は架橋環系を含み得る。代表的なシクロアルキルには、３〜１５個の炭素原子を有するシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ１５シクロアルキル）、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、３〜５個の炭素原子を有するシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、又は３〜４個の炭素原子を有するシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル）が含まれるが、これらに制限されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは３〜６員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは５〜６員シクロアルキルである。単環シクロアルキルは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。多環シクロアルキル又は炭素環は、たとえば、アダマンチル、ノルボルニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス デカヒドロナフタレン、トランス デカヒドロナフタレン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．２］デカン、及び７、７ ジメチル ビシクロ［２．２．１］ヘプチルを含む。部分飽和のシクロアルキルは、たとえば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルを含む。明細書において別段断らない限り、シクロアルキルは、たとえば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどにより置換される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２により置換される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ又は−ＯＭｅにより置換される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルはハロゲンにより置換される。
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素である。いくつかの実施形態では、ハロゲンはフッ素又は塩素である。いくつかの実施形態では、ハロゲンはフッ素である。
「ハロアルキル」とは、１つ又は複数の上記で定義されたハロ基により置換された上記で定義されたアルキルを意味し、たとえば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル」とは、安定的な３〜２４員の部分又は完全飽和環基を意味し、２〜２３個の炭素原子と窒素、酸素、リン及び硫黄から選ばれる１〜８個のヘテロ原子を含む。代表的なヘテロシクロアルキルには、２〜１５個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル（Ｃ２〜Ｃ１５ヘテロシクロアルキル）、２〜１０個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル（Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、２〜８個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル（Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、２〜６個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、２〜５個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル（Ｃ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、又は２〜４個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル（Ｃ２〜Ｃ４ヘテロシクロアルキル）が含まれるが、これらに制限されない。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルとは、３〜６員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、５〜６員ヘテロシクロアルキルである。明細書において別段断らない限り、ヘテロシクロアルキルは、単環、二環、三環又は四環の環系であってもよく、前記環系は、縮合（アリール又はヘテロアリール環と縮合する場合、ヘテロシクロアルキルは非芳香環原子を介して結合される）又は架橋環系を含み得、そして、ヘテロシクロアルキル中の窒素、炭素又は硫原子が酸化されてもよく、窒素原子が四級化されてもよい。このようなヘテロシクロアルキルの例には、アジリジニル、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、キサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル、３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル、メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル、及び２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イルが含まれるが、これらに制限されない。ヘテロシクロアルキルという用語は、炭素水化合物のすべての環の形態をさらに含み、単糖、二糖及びオリゴ糖が含まれるが、これらに制限されない。特に断らない限り、ヘテロシクロアルキルの環中に２〜１０個の炭素がある。なお、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子数が言及される場合、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子数は、ヘテロシクロアルキルを構成する原子（ヘテロ原子を含む）（即ち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と異なる。部分飽和のヘテロシクロアルキルは、たとえば、ジヒドロピロリル又はテトラヒドロピリジンを含む。明細書において別段断らない限り、ヘテロシクロアルキルは、たとえば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどにより置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２により置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ又は−ＯＭｅにより置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルはハロゲンにより置換される。
「ヘテロアルキル」とは、そのうちのアルキルの１つ又は複数の骨格原子が炭素以外の原子（たとえば、酸素、窒素（たとえば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄又はこれらの組み合わせ）から選ばれるアルキルである。ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りの部分に連結される。一態様では、ヘテロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、ここで、ヘテロアルキルは、１〜６個の炭素原子と炭素以外の１つ又は複数の原子（たとえば、酸素、窒素（たとえば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄又はこれらの組み合わせ）とから構成され、ここで、ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りの部分に連結される。明細書において別段断らない限り、ヘテロアルキルは、たとえば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどにより置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２により置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ又は−ＯＭｅにより置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルはハロゲンにより置換される。
「ヘテロアリール」とは、水素原子、１〜１３個の炭素原子、窒素、酸素、リン及び硫黄から選ばれる１〜６個のヘテロ原子、及び少なくとも１つの芳香環を含む５〜１４員環系基である。ヘテロアリールは、単環、二環、三環又は四環の環系であってもよく、前記環系は、縮合（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環と縮合する場合、ヘテロアリールは芳香環原子を介して結合される）又は架橋環系を含み得、且つ、ヘテロアリール中の窒素、炭素又は硫原子は酸化されてもよく、窒素原子は四級化されてもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５〜１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは５〜６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは６員ヘテロアリールである。アゼパニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピロン基、ベンゾフラニル、ベンゾフラノン基、ベンゾチエニル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｙｌ）（ベンゾチオフェニル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ））、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、カルバゾリル、シノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フラニル、フラノン基、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼパニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）（即ち、チエニル（ｔｈｉｅｎｙｌ））の例が含まれるが、これらに制限されない。明細書において別段断らない限り、ヘテロアリールは、たとえば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどにより置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２により置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ又は−ＯＭｅにより置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールはハロゲンにより置換される。
本願で使用される用語「治療」、「予防」、「低減」、「抑制」、及びこれらからの単語は、１００％又は完全に治療、予防、低減又は抑制することを示唆するとは限らない。さまざまな程度の治療、予防、低減及び抑制があり、当業者は、潜在的な利点又は治療の作用があると考えられる。この点では、開示された方法は、哺乳動物の障害に対して任意の量による任意のレベルの治療、予防、低減又は抑制を与えることができる。たとえば、障害（この症状又は病症を含む）は、たとえば、約１００％、約９０％、約８０％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％又は約１０％減少可能である。さらに、本願で開示された方法による治療、予防、低減又は抑制は、障害（たとえば、癌又は炎性疾患）の１種又は複数の病症又は症状への治療、予防、低減又は抑制を含み得る。また、本願の目的のため、「治療」、「予防」、「低減」又は「抑制」は、障害又はその症状又は病症の発症を遅延させることを含む。
本願で使用される用語「有効量」又は「治療有効量」とは、治療対象となる疾患又は病症（たとえば、癌症又は炎性疾患）の１種又は複数種の症状をある程度で寛解するのに投与される本願で開示された化合物の十分な量を意味する。いくつかの実施形態では、その結果は、疾患の症候、症状又は原因が減少及び／又は緩和し、又は生物系にはほかの所望の変化が生じる。たとえば、治療用途に対する「有効量」は、疾患の症状を臨床的に低減させるために必要な本願で開示された化合物を含む組成物を提供する量である。いくつかの実施例では、たとえば、用量漸増研究のような技術を用いて、任意の単独の場合の適切な「有効」量を決定する。
本願で使用される用語「視床下部−下垂体−甲状腺軸」又は「ＨＰＴ軸」とは、代謝を調節するための１組の神経内分泌経路、シグナル及び分子である。本願で使用される「ＨＰＴ軸」は、さらに、甲状腺ホルモンの調節、修飾に関与するか、又は甲状腺ホルモンに応答する任意の分子である。ＨＰＴ軸の代表的な成分には、トリヨードサイロニン（Ｔ３）、サイロキシン（Ｔ４）、ヨードチロニン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、及び甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）が含まれる。
化合物
本願は、甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしての式（Ｉ）−（ＸＩＩ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を説明する。
本願は、式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
Figure 2021531325
 式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは０〜４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成する。
式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１中、−＊のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素又は−ＣＮである。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素又は重水素である。
式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立してハロゲンである。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、１つのＲ３は重水素である。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、重水素又はハロゲンである。
式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１又は２である。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１〜３である。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２又は３である。
式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は重水素である。
式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキル１つ又は複数の基により置換されてもよい。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキル１つ又は複数の基により置換されてもよい。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、独立して１つ又は複数のハロゲンにより置換される。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。
式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
本願は、式（ＩＩ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
Figure 2021531325
 式中、
Ｒ１は、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
各々のＲ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは０〜４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成する。
式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよい。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又はシクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルキニル、及びシクロアルキルは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよい。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は重水素である。
式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立してハロゲンである。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、１つのＲ３は重水素である。
式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１又は２である。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１〜３である。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２又は３である。
式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は重水素である。
式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は重水素である。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。
式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
本願は、式（ＩＩＩ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
Figure 2021531325
 式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６は、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは０〜４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成する。
式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素又は−ＣＮである。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は重水素である。
式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立してハロゲンである。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、１つのＲ３は重水素である。
式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１又は２である。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１〜３である。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２又は３である。
式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は重水素である。
式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は重水素である。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。
式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
本願は、式（ＩＶ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
Figure 2021531325
 式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは０〜４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成し、
その条件は、
（ａ）Ｒ４及びＲ５は、一緒にシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよいこと、及び／又は
（ｂ）隣接する炭素上の２つのＲ３は、一緒にシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよいことである。）
本願は、式（ＩＶ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
Figure 2021531325
 式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、隣接する炭素上の２つのＲ３は、一緒にシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、一緒にシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは０〜４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成する。
式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素又は−ＣＮである。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は重水素である。
式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立してハロゲンである。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、１つのＲ３は重水素である。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、重水素又はハロゲンである。
式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１又は２である。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１〜３である。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２又は３である。
式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、隣接する炭素上の２つのＲ３は、一緒に１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数により置換されてもよいシクロアルキルを形成する。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、隣接する炭素上の２つのＲ３は、一緒に１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数により置換されてもよいシクロアルキルを形成する。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、隣接する炭素上の２つのＲ３は一緒にシクロアルキルを形成する。
式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は重水素である。
式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は重水素である。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。
式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、一緒にシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキル１つ又は複数の基により置換されてもよい。
式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、一緒に１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数により置換されてもよいシクロアルキルを形成する。
式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、一緒に１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数により置換されてもよいシクロアルキルを形成する。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、一緒に１つ又は複数のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数により置換されてもよいシクロアルキルを形成する。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、一緒に１つ又は複数のＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数により置換されてもよいシクロアルキルを形成する。
式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、一緒にシクロアルキルを形成する。
式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＶ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
本願は、式（Ｖ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
Figure 2021531325
 式中、
Ｘは、ＣＲ４又はＮであり、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ４は、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは０〜４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成する。
式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素又は−ＣＮである。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は重水素である。
式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立してハロゲンである。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、１つのＲ３は重水素である。
式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１又は２である。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１〜３である。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２又は３である。
式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮである。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＲ４である。
式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４はハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は重水素である。
式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は重水素である。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。
式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｖ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
本願は、式（ＶＩ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
Figure 2021531325
 式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは、３又は４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成する。
式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素又は−ＣＮである。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は重水素である。
式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン又はＣ１ Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立してハロゲンである。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、１つのＲ３は重水素である。
式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。
式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は重水素である。
式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は重水素である。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。
式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
本願は、式（ＶＩＩ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
Figure 2021531325
 式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは０〜３であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成する。
式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素又は−ＣＮである。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は重水素である。
式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立してハロゲンである。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、１つのＲ３は重水素である。
式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１又は２である。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１〜３である。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２又は３である。
式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、
Figure 2021531325
 は
Figure 2021531325
 である。
式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は重水素である。
式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は重水素である。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。
式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
本願は、式（ＶＩＩＩ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
Figure 2021531325
 式中、
Ｙは、ＣＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、その条件は、Ｒ１１及びＲ１２のうちの少なくとも１つは水素ではないことであり、
又は、Ｒ１１及びＲ１２は一緒にシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは０〜４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成する。
式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素又は−ＣＮである。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は重水素である。
式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立してハロゲンである。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、１つのＲ３は重水素である。
式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１又は２である。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１〜３である。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２又は３である。
式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は重水素である。
式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は重水素である。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。
式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はシクロアルキルであり、その条件は、Ｒ１１及びＲ１２のうちの少なくとも１つは水素である。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、その条件は、Ｒ１１及びＲ１２のうちの少なくとも１つは水素であることである。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は重水素であり、且つＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はシクロアルキルである。式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は重水素である。
式（ＶＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は一緒にシクロアルキルを形成する。
本願は、式（ＩＸ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
Figure 2021531325
 式中、
環Ｂは置換されてもよいＮ−が連結するヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒ１１及びＲ１２は一緒にシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは０〜４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成する。
式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素又は−ＣＮである。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は重水素である。
式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立してハロゲンである。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、１つのＲ３は重水素である。
式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１又は２である。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１〜３である。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２又は３である。
式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はシクロアルキルである。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は水素である。
式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は一緒にシクロアルキルを形成する。
式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、前記化合物は式（ＩＸａ）を有する。
Figure 2021531325
 式中、
Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ８は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ
Ｒ９は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよい。）
式（ＩＸａ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＸａ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は水素である。式（ＩＸａ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は重水素である。
式（ＩＸａ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＸａ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は水素である。式（ＩＸａ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は重水素である。
式（ＩＸａ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、水素又はＣ１ Ｃ６アルキルである。式（ＩＸａ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＸａ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。
式（ＩＸ）化合物のいくつかの実施形態では、前記化合物は、式（ＩＸｂ）を有する。
Figure 2021531325
 式中、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ７’は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ
Ｒ８’は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよい。）
式（ＩＸｂ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＩＸｂ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＸｂ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＸｂ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＸｂ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。式（ＩＸｂ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は重水素である。式（ＩＸｂ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。
式（ＩＸｂ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＸｂ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７’は水素である。式（ＩＸｂ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７’は重水素である。
式（ＩＸｂ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＸｂ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８’は水素である。式（ＩＸｂ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８’は重水素である。
本願は、式（Ｘ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
Figure 2021531325
 式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ１０は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒ１及びＲ１０は、一緒にシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは０〜４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成する。
式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素又は−ＣＮである。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は重水素である。
式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は水素である。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は重水素である。
式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１０は一緒にシクロアルキルを形成する。
式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立してハロゲンである。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、１つのＲ３は重水素である。
式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１又は２である。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１〜３である。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２又は３である。
式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は重水素である。
式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は重水素である。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。
式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
本願は、式（ＸＩ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
Figure 2021531325
 式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、その条件は、少なくとも１つのＲ３がフッ素であることであり、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは１〜４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルうちの１つ又は複数により置換され、且つ
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルうちの１つ又は複数により置換され、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成する。
式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素又は−ＣＮである。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は重水素である。
式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立してハロゲンである。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、１つのＲ３は重水素である。
式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１又は２である。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１〜３である。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２又は３である。
式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は重水素である。
式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は重水素である。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。
式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
本願は、式（ＸＩＩ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
Figure 2021531325
 式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ＸはＮ又はＣＲ４であり、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは０〜４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルうちの１つ又は複数により置換され、且つ
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルうちの１つ又は複数により置換され、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成する。
式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素又は−ＣＮである。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素又は重水素である。
式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はそれぞれ独立してハロゲンである。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、１つのＲ３は重水素である。
式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１又は２である。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１〜３である。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２又は３である。
式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮである。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＲ４である。
式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は重水素である。
式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は重水素である。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。
式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は水素である。式（ＸＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は重水素である。
本願は、式（ＸＩＩＩ）化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を開示する。
Figure 2021531325
 式中、
環Ａはアリール又はヘテロアリールであり、
Ｌは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
Ｒ１３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
ｎは０〜４であり、
ｍは０〜４であり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルうちの１つ又は複数により置換され、且つ
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルうちの１つ又は複数により置換され、
又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のオキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成する。
式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは結合又は−Ｏ−である。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは結合である。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−である。
式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、環Ａはヘテロアリールである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、環Ａはピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルから選ばれるヘテロアリールである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、環Ａはピリミジニル及びピリダジニルから選ばれるヘテロアリールである。
式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは二環式ヘテロアリールである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ピラゾロピリダジン、イミダゾピリダジン、トリアゾロピリダジン、テトラゾロピリダジン、オキサジアゾロピリジン、フロピリジン、オキサゾロピリジン、ジヒドロ−イミダゾピリダジン−３−オン、ジヒドロ−ピロロピリダジン−３−オン、ジヒドロ−ピラゾロピリダジン−５−オン、及びジヒドロ−トリアゾロピリダジン−６−オンから選ばれる二環式ヘテロアリールである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ピラゾロピリダジン、イミダゾピリダジン、トリアゾロピリダジン、テトラゾロピリダジン、オキサジアゾロピリジン、フロピリジン、及びオキサゾロピリジンから選ばれる二環式ヘテロアリールである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ジヒドロ−イミダゾピリダジン−３−オン、ジヒドロ−ピロロピリダジン−３−オン、ジヒドロ−ピラゾロピリダジン−５−オン、及びジヒドロ−トリアゾロピリダジン−６−オンから選ばれる二環式ヘテロアリールである。
式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、
Figure 2021531325
 は
Figure 2021531325
 又は
Figure 2021531325
 であり、ここでＹは、Ｃ、ＣＲ１３又はＮである。
式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、
Figure 2021531325
 は
Figure 2021531325
 であり、ここでＹは、Ｃ、ＣＲ１３又はＮである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、
Figure 2021531325
 は
Figure 2021531325
 又は
Figure 2021531325
 である。
式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、
Figure 2021531325
 は
Figure 2021531325
 であり、ここでＹは、ＣＲ１３又はＮである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、
Figure 2021531325
 は
Figure 2021531325
 又は
Figure 2021531325
 である。
式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素又は−ＣＮである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素又は重水素である。
式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はそれぞれ独立してハロゲンである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、１つのＲ３は重水素である。
式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１又は２である。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１〜３である。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２又は３である。
式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｍは１である。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｍは２である。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｍは３である。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｍは１又は２である。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｍは１〜３である。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、ｍは２又は３である。
式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ、２つ又は３つにより置換される。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、各々のＲ１３は水素である。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、各々のＲ１３は重水素である。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、各々のＲ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、各々のＲ１３はハロゲン。式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、各々のＲ１３は、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキルである。
式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよい。
式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよい。
式（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、アルキルは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよい。
本願で記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２又はＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換される。本願で記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換される。本願で記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はシクロアルキルである。本願で記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はシクロアルキルである。本願で記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
本願で記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換される。本願で記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、独立して、１つ又は複数のハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換される。本願で記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はシクロアルキルである。本願で記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はシクロアルキルである。本願で記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
本願で記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２又はＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成する。本願で記載の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、１つ又は複数のハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換されたヘテロシクロアルキルを一緒に形成する。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、表１に記載の化合物から選ばれる。
Figure 2021531325
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式（Ｉ）−（ＸＩＩＩ）化合物のいくつかの実施形態では、前記化合物は、
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 又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体である。
出願において開示された化合物の他の形態
異性体／立体異性体
いくつかの実施形態では、本願に記載の化合物は幾何異性体の形態として存在する。いくつかの実施形態では、本願に記載の化合物は、１つ又は複数の二重結合を有する。本願に示される化合物は、すべてのシス、トランス、センス、アンチセンス、異側（Ｅ）及び同側（Ｚ）異性体、ならびにそれらの対応する混合物を含む。場合によっては、本願に記載の化合物は１つ又は複数のキラル中心を有し、各中心はＲ配置又はＳ配置で存在する。本願に記載の化合物は、すべてのジアステレオマーの形態、エナンチオマーの形態、及びエピマーの形態、ならびにそれらの対応する混合物を含む。本願に記載の化合物及び方法のさらなる実施形態では、単一の調製ステップ、組み合わせ、又は相互変換によって製造されるエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物は、本願に記載の用途に使用され得る。いくつかの実施形態では、本願に記載の化合物は、前記化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物を形成し、前記ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、個々の立体異性体に調製される。いくつかの実施形態では、解離性複合体が好ましい。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは異なる物理的特性（たとえば、融点、沸点、溶解性、反応性など）を有し、これらの相違を利用して分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーはキラルクロマトグラフィー、又は好ましくは溶解度の違いに基づく分離／分割技術により分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマー及び分割剤がその後回収される。
標識化合物
いくつかの実施形態では、本願に記載の化合物は、その同位体標識の形態で存在する。いくつかの実施形態では、本願に開示された方法は、そのような同位体標識化合物を投与することによって疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、本願に開示された方法は、このような同位体標識化合物を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本願に開示された化合物は同位体標識化合物を含み、前記同位体標識化合物は、本願に挙げられたものと同じであるが、実際には、１つ又は複数の原子が、自然界で発見された原子とは異なる質量又は質量数の原子で置換されている。本願に記載の化合物又はその溶媒和物若しくは立体異性体に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体が挙げられ、たとえば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌである。上記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む、本願に記載の化合物、その代謝物、薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物又は誘導体は、本発明の範囲内にある。ある同位体標識化合物（たとえば放射性同位体を組み込んだ（たとえば３Ｈ、及び１４Ｃ）の化合物）は、医薬品及び／又は基質組織分布アッセイに用いられ得る。トリチウム化された（すなわち３Ｈ）と炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、調製が容易であり、検出可能であることから特に好ましい。さらに、たとえば重水素（すなわち２Ｈ）の重同位体による置換は、代謝安定性（たとえば、ｉｎｖｉｖｏ半減期が増加するか、又は要求される用量が減少する）のため一定の治療上の利点をもたらす。いくつかの実施形態では、同位体標識化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体は、任意の適切な方法によって調製される。
いくつかの実施形態では、本願に記載の化合物は、他の手段（発色団又は蛍光部分、生物発光標識又は化学発光標識の使用を含むが、これらに制限されない）によって標識される。
薬学的に許容される塩
いくつかの実施形態では、本願に記載の化合物は、その薬学的に許容される塩の形態で存在する。いくつかの実施形態では、本願に開示された方法は、そのような薬学的に許容される塩を投与することによって疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、本願に開示された方法は、そのような薬学的に許容される塩を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を含む。
いくつかの実施形態では、本願に記載の化合物は、酸性基又はアルカリ性基を有し、したがって、多数の無機アルカリ又は有機アルカリ、ならびに無機及び有機酸のいずれかと反応して薬学的に許容される塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本願に開示された化合物の最終的な分離及び精製の過程でインサイチュで調製されるか、又はその遊離形態の精製された化合物を適切な酸又はアルカリと個別に反応させ、それにより生成された塩を分離することによって調製される。
薬学的に許容される塩の例としては、本願に記載の化合物と鉱物、有機酸又は無機アルカリとを反応させて調製されるものが挙げられ、そのような塩としては、酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、カンフル酸塩、カンフルスルホン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ラウリル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、カプロン酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸、メタリン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、シレートウンデカン酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅｕｎｄｅｃｏｎａｔｅ）、及びキシレンスルホン酸塩が含まれる。
さらに、本願に記載の化合物は、薬学的に許容される塩として調製することができ、化合物の遊離アルカリの形態を、薬学的に許容される無機酸又は有機酸と反応させることによって形成され得、前記薬学的に許容される無機酸又は有機酸は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などの無機酸；たとえば、酢酸、プロピオン酸、カプロン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクト−２−エン−１−ギ酸、グルコースヘプタン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−ギ酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸を含むが、これらに制限されない。
いくつかの実施形態では、本願に記載の遊離酸基を含む化合物は、薬学的に許容される金属カチオンの適切なアルカリ（たとえば、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩）、アンモニア、又は薬学的に許容される有機第１級、第２級、第３級又は第４級アミンと反応する。代表的な塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、及びアルミニウム塩などが含まれる。アルカリの説明例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｎ＋（Ｃ）１−４アルキル）４などが含まれる。
アルカリ付加塩の形成に用いられ得る代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる。なお、本願に記載の化合物は、それらに含まれる任意のアルカリ性窒素含有基の４級化をさらに含む。いくつかの実施形態では、水溶性又は油溶性又は分散性生成物は、このような４級化によって得られる。
溶媒和物
いくつかの実施形態では、本願に記載の化合物は溶媒和物の形態で存在する。本発明は、このような溶媒和物を投与することによって疾患を治療する方法を提供する。本発明はさらに、このような溶媒和物を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を提供する。
溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒を含み、いくつかの実施形態では、薬学的に許容される溶媒（たとえば、水、エタノールなど）の結晶化プロセス中に形成される。溶媒が水の場合、水和物が形成され、溶媒がアルコールの場合、アルコール化物が形成される。本願に記載の化合物の溶媒和物は、本願に記載の方法の過程で容易に調製又は形成することができる。また、本願で提供される化合物は、非溶媒和及び溶媒和の形態で存在してもよい。一般に、本願に記載の化合物及び方法の目的から、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であると考えられる。
互変異性体
場合によっては、化合物は互変異性体の形態で存在する。本願に記載の化合物は、本願に記載の式中のすべての可能な互変異性体を含む。互変異性体は、単結合及び隣接する二重結合の変換を伴う水素原子の移動により相互変換可能な化合物である。互変異性体が存在する可能性のある結合配列では、互変異性体の化学平衡が存在する。本願に開示された化合物の全ての互変異性形が考慮される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、ｐＨを含むいくつかの要因に依存する。
化合物の調製
当業者に公知の有機合成技術に基づいて、本願に記載の反応用の化合物は、商業的に購入可能な化学物質及び／又は化学文献に記載された化合物から調製され得る。「商業的に購入可能な化学物質」は、標準的な商業的供給源から得られたものであり、標準的な商業的供給源には、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（ピッツバーグ、ペンシルバニア州）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（ミルウォーキー、ウィスコンシン州、Ｓｉｇｍａ ＣｈｅｍｉｃａｌとＦｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（ミルトンパーク、英国）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ランカシャー、英国）、ＢＤＨ Ｉｎｃ．（トロント、カナダ）、Ｂｉｏｎｅｔ（コーンウォール、英国）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（ペンシルバニア州ウィッチェスト）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ホーポージ（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ）、ニューヨーク州）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（ロチェスター、ニューヨーク州）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（ピッツバーグ、ペンシルバニア州）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（レスターシャー、英国）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ローガン、ユタ州）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（コスタメサ、カリフォルニア州）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（コーンウォール、英国）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ウィンダム、ニューハンプシャー州）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（コーンウォール、英国）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（オーレム、ユタ州）、Ｐｆａｌｔｚ&Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（ウォーターベリー、コネチカット州）Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（ヒューストン、テキサス州）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ロックフォード、イリノイ州）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（ハノーバー、ドイツ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（ニューブランズウィック、ニュージャージー州）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（ポートランド、オレゴン州）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（ロックビル、メリーランド州）、及びＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（リッチモンド、バージニア州）が含まれる。
本願に記載の化合物を調製するために使用され得る反応物の合成について詳細に記載しているか、又は調製を説明する文章の参照を提供する適切な参照文献や専門書には、たとえば、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒら、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，」第２版，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ、「Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」，第２版，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２、Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２； Ｊ．Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」，第４版，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２が含まれる。本願に記載の化合物を調製するために使用され得る反応物の合成について詳細に記載しているか、又は調製を説明する文章の参照を提供する適切な参照文献や専門書には、たとえば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．及びＰｅｎｚｌｉｎ Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」，第２回修正及び増補版（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ：３−５２７−２９０７４−５、Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ」（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ ０−１９−５０９６１８−５、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」第２版（１９９９）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０３１−４、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」第４版（１９９２）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−６０１８０−２、Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（編者）「Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（２０００）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３−５２７−２９８７１−１、Ｐａｔａｉ，Ｓ．「Ｐａｔａｉ‘ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ」（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ：０−４７１−９３０２２−９、Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第７版（２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０９５−０、Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．「Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第２版（１９９３）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０−４７１−５７４５６−２、「Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ Ｕｌｌｍａｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ」（１９９９） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９６４５−Ｘ， ８巻、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」（１９４２−２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ，５５巻以上、及び「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ、７３巻が含まれる。
特定及び類似の反応物は、必要に応じて、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＳｏｃｉｅｔｙのＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅによって作製された公知の化学物質のインデックスによって特定され、前記インデックスは、ほとんどの公共図書館及び大学図書館において、またオンラインで入手可能である。既知であるが、カタログでは商業的に入手できない化学物質は、必要に応じてカスタム化学合成ハウスによって調製され、前記ハウスのうち、多くの標準化学供給ハウス（たとえば、上記のもの）がカスタム合成サービスを提供する。本願に記載の化合物の薬学的に許容される塩の製造及び選択のための参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ&Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｖｅｒｌａｇ ＨｅｌｖｅｔｉｃａＣｈｉｍｉｃａＡｃｔａ，チューリッヒ，２００２である。
医薬組成物
いくつかの実施形態では、本願に記載の化合物は純粋な化学物質の形態で与えられる。いくつかの実施形態では、本願に記載の化合物は、選択された投与経路及び標準薬学的実践（たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，第２１版 Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，イーストン，ペンシルバニア州（２００５））に記載されている）に基づいて選択された、薬学的に適切な又は許容される担体（本願では、薬学的に適切な（又は許容される）賦形剤、生理学的に適切な（又は許容される）賦形剤又は生理学的に適切な（又は許容される）担体とも称される）と組み合わせる。
したがって、本願は、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体又は立体異性体、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本願による化合物は、たとえば未反応中間体又は合成方法の１つ又は複数のステップで生成される合成副生成物のような、他の有機小分子を約５％未満又は約１％未満又は約０．１％未満含むので、実質的に純粋である。
医薬組成物は、治療対象（又は予防対象）の疾患に適した方式で投与される。適切な用量、及び適切な投与持続時間及び頻度は、患者の状態、患者の疾患のタイプと重症度、活性成分の特定の形態、ならびに投与方法などの要因によって決定される。一般に、適切な用量及び治療計画は、治療的及び／又は予防的利益（たとえば、改善された臨床的結果、たとえば、より頻繁な完全又は部分的緩和、又はより長い無病及び／又は全生存期間、又は症状の重症度の軽減）を提供するのに十分な量の１つ又は複数の組成物を提供する。最適な用量を決定するために、実験モデル及び／又は臨床試験が一般的に使用される。最適な用量は、患者の体の質、体重、又は血液量に依存する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与、局所投与（頬及び舌下を含む）、直腸投与、膣投与、経皮投与、非経口投与、肺内投与、皮内投与、鞘内投与、硬膜外投与、及び鼻内投与用に調製される。非経口投与は筋内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹膜内投与又は皮下投与を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、又は眼科投与用に調製される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与用に調製される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は静脈内注射用に調製される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル剤、液剤、吸入剤、鼻噴霧溶液、座薬、懸濁液、ゲル、コロイド、分散体、懸濁液、溶液、乳液、軟膏、洗剤、点眼剤又は点耳剤に調製される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤に調製される。
当業者に知られている通常の範囲探索技術により、適切な用量及び用量計画を決定する。一般に、治療は、本願に開示された化合物の最適用量よりも少ない用量で開始される。その後、用量は、様々な状況において最適な作用が達成されるまで、小さな増分で増加される。いくつかの実施形態では、本方法は、被検体の体重１ｋｇあたり約０．１μｇ〜約５０ｍｇの本発明の少なくとも１種の化合物を投与することを含む。本願に開示された化合物の約１０μｇ〜約２００ｍｇの用量は、患者の生理学的反応に応じて、７０ｋｇの患者に対してより一般的に使用されることになる。
一例として、本願に記載の疾患を治療するための本願に記載の化合物の用量は、約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇ被検体の体重／日であり、たとえば、約０．００１ｍｇ、約０．００２ｍｇ、約０．００５ｍｇ、約０．０１０ｍｇ、０．０１５ｍｇ、約０．０２０ｍｇ、約０．０２５ｍｇ、約０．０５０ｍｇ、約０．０７５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ体重／日である。いくつかの実施形態では、記載された方法で使用される本願に記載の化合物の用量は、約１〜１０００ｍｇ／ｋｇ治療対象の被検体の体重／日であり、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇ、又は約１０００ｍｇ／日である。
治療方法
本願に開示された化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体は、甲状腺ホルモン受容体アゴニストとして有用であり、したがって、甲状腺ホルモン受容体活性が機能すると考えられる疾患又は障害の治療に有用である。
本願は、本願で開示された化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は立体異性体を有効量で被検体に投与することを含む、必要な被検体の甲状腺ホルモン受容体に関連する疾患又は障害を治療する方法を開示している。
前記甲状腺ホルモン受容体に関連する疾患又は障害は、たとえば代謝疾患である。いくつかの実施形態では、前記代謝疾患は、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症又は甲状腺癌である。
いくつかの実施形態では、本願に記載の化合物は、肝臓に分布し、アテローム性動脈硬化を引き起こすタンパク質の発現及び産生を調節することが期待されるので、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性硬化症、又は心不全を治療又は予防するために使用される。
いくつかの実施形態は、本願に記載の化合物を有効量で必要な被検体に投与することを含む、甲状腺ホルモン受容体β関連疾患を治療するための方法に関する。
いくつかの実施形態では、前記疾患は、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、及び糖尿病、ならびにＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺癌から選ばれる。
いくつかの実施形態は、甲状腺ホルモン受容体βを本願に記載の化合物の有効量と接触させることを含む甲状腺ホルモン受容体βを作動させる方法に関する。
いくつかの実施形態は、本願に記載の化合物を有効量で必要な被検体に投与することを含む、コレステロールレベルを低下させるための方法に関する。
いくつかの実施形態は、本願に記載の化合物を有効量で必要な被検体に投与することを含む、トリグリセリドレベルを低下させるための方法に関する。
本願に記載の化合物を有効量で被検体に投与することを含む、ここで必要とされる被検体における肝臓の脂肪含量を減少させる、又は脂肪変性、ＮＡＳＨ又はＮＡＦＬＤを予防又は治療する方法も提供されている。
いくつかの実施形態は、肥満、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、及び他の代謝疾患を治療するために、コレステロールレベルを調節するための方法に関する。いくつかの実施形態では、前記代謝疾患は、肥満、ＮＡＳＨ、高コレステロール血症又は高脂血症である。いくつかの実施形態は、耐糖能異常、インスリン抵抗性、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、冠状動脈性硬化症、心不全又は糖尿病を治療するための方法に関する。いくつかの実施形態は、甲状腺受容体リガンドの肝臓特異的送達、及びＴ３応答遺伝子の調節に応答する肝臓疾患の予防及び治療のためのこれらの化合物の用途に関する。いくつかの実施形態は、甲状腺機能低下症の治療に関する。甲状腺機能、循環ヨウ化サイロニン（Ｔ３及びＴ４など）の甲状腺産生、及び／又はＴ３とＴ４の比に影響を与えることなく、本願に記載の化合物を使用して、本願に記載された種々の疾患を治療するための本願に記載の方法を実施することができる。
併用療法
場合によっては、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体又は立体異性体は、第２の治療薬と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、本願に記載の化合物を、治療上の利点も有する第２の治療薬（治療計画も含む）と共に投与することによって、患者に与える利益を増加させる。
特定の実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体又は立体異性体を第２の治療薬と共に投与し、ここで、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体、及び第２の治療薬は、治療対象の疾患、障害又は病症の異なる方面を調節し、それによって、いずれかの治療薬を単独で投与する場合よりも大きな全体的利益を提供する。
どのような場合でも、治療対象の疾患、障害、又は病症にかかわらず、患者が体験する全体的な利益は、２種の治療薬の合計、又は相乗的な利益に過ぎない。
いくつかの実施形態では、本願に開示された化合物が第２の治療薬と組み合わせて投与される場合、本願に開示された化合物の異なる治療有効量が、医薬組成物の調製及び／又は治療計画において使用される。併用治療計画に用いられる医薬品及び他の薬剤の治療有効量は、必要に応じて、活性物質自体に関して上記したものと同様の手段によって決定される。さらに、本願に記載の予防／治療方法は、リズミカルな投与の使用、すなわち毒性副作用を最小化するためにより頻繁でより低い用量を提供することを含む。いくつかの実施形態では、併用治療計画には、ここで、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体又は立体異性体の投与は、本願に記載の第２の薬剤による治療の前、中、又は後に開始され、第２の薬剤による治療中の任意の時間、又は第２の薬剤による治療の終了後まで継続されるような治療計画が含まれる。本願に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体、及び組み合わせて使用される第２の薬剤が、治療の間、同時に又は異なる時間で、及び／又は減少又は増加の間隔で投与される治療も含む。併用治療には、患者の臨床管理を支援するために、様々な時間に開始及び停止される定期的な治療が含まれる。
なお、様々な要因（たとえば、被検体が被る疾患、障害又は病症、被検体の年齢、体重、性別、食事、及び医療状態）に応じて、緩和を求める１つ又は複数の病症を治療、予防、又は軽減するための用量計画を修正する。したがって、いくつかの場合では、実際に採用される用量は変化しており、いくつかの実施形態では、本願に記載の用量から逸脱する。
本願に記載の併用療法では、併用投与される化合物の用量は、使用される併用薬の種類、使用される特定の医薬品、治療される疾患又は病症などに応じて変化する。他の実施形態では、本願による化合物は、第２の治療薬と共に投与される場合、第２の治療薬と同時に、又は順次投与される。
併用療法では、複数の治療薬（そのうち、１つは本願に記載の化合物の１つである）が、任意の順序で、又は同時に投与される。同時に投与される場合、一例として、前記複数の治療薬は、単一の形態、統一された形態、又は複数の形態（たとえば、単一の丸薬として、又は２種の別々の丸薬として）で提供される。
本願に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体、及び併用療法は、疾患又は病症の発生前、発生中、又は発生後に投与され、化合物を含有する組成物の投与タイミングは変化する。従って、一実施形態では、本願に記載の化合物は、予防剤として使用され、疾患又は病症の発生を予防するために、疾患又は病症を発症する傾向のある被検体に継続的に投与される。別の実施形態では、化合物及び組成物は、症状の発作中又は発作後できるだけ早く被検体に投与される。特定の実施形態では、本願に記載の化合物は、疾患又は状態の発症が検出されたか又は疑われた後に可能な限り早く投与され、前記疾患の治療に必要な時間にわたって継続的に投与される。いくつかの実施形態では、治療に必要な期間は変化し、治療時間は各被検体の特定のニーズに適合するように調整される。たとえば、特定の実施形態では、本願に記載の化合物又は前記化合物を含有する配合物は、少なくとも２週間、約１ヶ月〜約５年間投与される。
いくつかの実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は立体異性体は、アジュバントと組み合わせて投与される。一実施形態では、本願に記載の化合物の１つの治療有効性は、アジュバントを投与することによって増強される（すなわち、アジュバント自体は最小の治療的利益を有するが、他の治療薬と組み合わせると、患者への全体的な治療的利益が増強される）。
本願に記載の任意の化合物は、本願に記載の方法で使用し得る１種又は複数種の活性成分と組み合わせることもできる。
いくつかの態様では、本願に記載の化合物は、高脂血症に罹患している患者を治療するために、１種又は複数種の脂質低下剤（たとえば、スタチン又はコレステロール吸収阻害剤）と組み合わせる。好ましくは、このような組み合わせは、１種又は複数種の薬剤の投与量を減少させることにより、脂質分布の改善、又は治療方法又は１種又は複数種の薬剤の安全性／治療指標の改善を可能にするような治療効果を可能にする。
たとえば、本願に記載された化合物を血清コレステロールを低下させるための他の薬剤と組み合わせ、前記他の薬剤は、たとえば、コレステロール生合成阻害剤、又はコレステロール吸収阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤又はＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤又はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ又はシンターゼ遺伝子発現阻害剤、コレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤（たとえば、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）、胆汁酸キレート剤（たとえば、コレスチラミン（Ｑｕｅｓｔｒａｎ（登録商標））、コレセベラム及びコレスチポール（Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）））、胆汁酸再吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤（たとえば、エゼチミブ、チケサイド（ｔｉｑｕｅｓｉｄｅ）又はパマクエシド（ｐａｍａｑｕｅｓｉｄｅ））、ＰＰＡＲαアゴニスト、混合ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ＭＴＰ阻害剤（たとえばインプレタピド（ｉｍｐｌｉｔａｐｉｄｅ））、フィブラート類（ｆｉｂｒａｔｅ）、ＡＣＡＴ阻害剤（たとえばアバシマイブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ））、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、スクアレン合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤の組み合わせ、リポ蛋白リパーゼ阻害剤、ＡＴＰカルボ酸リアーゼ阻害剤、リポ蛋白質（ａ）拮抗剤、抗酸化剤又はニコチン酸（たとえば、徐放性ニコチン酸）である。本発明の化合物は、血漿コレステロールレベルを低下させる作用を有する天然の化合物と組み合わせて投与することもできる。このような天然に存在する化合物は、一般に栄養食品と呼ばれ、たとえばニンニク抽出物やナイアシンを含む。
一態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、一般的にスタチンと呼ばれる治療薬に由来する。使用し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例としては、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、プラバスタチンのラクトン、フルバスタチン、フルバスタチンのラクトン、アトルバスタチン、アトルバスタチンのラクトン、セリバスタチン、セリバスタチンのラクトン、ロスバスタチン、ロスバスタチンのラクトン、ピタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、ニバスタチン、ビサスタチン（ｖｉｓａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、ベルバスタチン（ｂｅｒｖａｓｔａｔｉｎ）、コンパクチン、ジヒドロコンパクチン、ダルバスタチン、フルバスタチン（ｆｌｕｉｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、ピチバスタチン（ｐｉｔｉｖａｓｔａｔｉｎ）、メバスタチン、及びベロスタチン（ｖｅｌｏｓｔａｔｉｎ）が含まれるが、これらに制限されない。
適切な胆汁酸キレート剤の非限定的な例としては、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム塩酸塩、水溶性誘導体（たとえば、３，３−イオネン（ｉｏｅｎｅ）、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミン、及びポリグルサム（ｐｏｌｉｇｌｕｓａｍ））、不溶性四級化ポリスチレン、サポニン、及びこれらの混合物が含まれる。適切な無機コレステロールキレート剤には、サリチル酸ビスマスとスメクタイト粘土、水酸化アルミニウム、制酸剤としての炭酸カルシウムが含まれる。
実施例
実施例１：化合物の実施例１を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例１ｂ
実施例１ａ（２．０６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（３０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（１．７８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（３２８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で還流しながら３ｈ加熱した。その後、混合物をろ過して減圧濃縮させ、カラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１−４／１）、白色固体の実施例１ａ（２．７ｇ、収率９５％）を得た。［Ｍ＋１］＋＝２８３．８／２８５．８。
ステップ２：実施例１ｄ
実施例１ｃ（５．６ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）のＨＭＤＳ（１５０ｍＬ）混合物に（ＮＨ４）２ＳＯ４（０．５６ｇ、１０ｗｔ％の実施例１ｃ）を添加し、次に、還流しながら１６ｈ撹拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮させ、無色油状物の実施例１ｄ（９．７ｇ、収率４９％）を得て、精製せずに、次のステップに用いた。
ステップ３：実施例１ｅ
実施例１ｂ（２．７ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液に実施例１ｄ（７．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加し、還流しながら一晩撹拌した。その後、混合物を水（１５０ｍＬ）に注入し、沈殿した白色固体をろ過し、ろ過ケーキをカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１〜５／１）、白色固体の実施例１ｅ（１．０ｇ、収率３３％）を得た。［Ｍ＋１］＋＝３１５．９／３１７．９。
ステップ４：実施例１ｇ
実施例１ｅ（９４８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び実施例１ｆ（５１０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物に水（１００ｍＬ）を添加し、次に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機相を塩水（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１−２０／１）、黄色油状物の実施例１ｇ（２８０ｍｇ、収率３０％）を得た。［Ｍ＋１］＋＝３５８．０／３６０．０
ステップ５：実施例１ｈ
実施例１ｇ（２８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＳｎＣｌ２、２Ｈ２Ｏ（８９０ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物をＮ２で置換し、還流しながら一晩撹拌した。その後、混合物を氷水に滴下し、ＥｔＯＡｃ（５０ Ｍｌ＊３）で抽出した。有機層を１０％ ＮａＨＣＯ３（水溶液）で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮させ、浅黄色固体の実施例１ｈ（２４０ｍｇ、収率９５％）を得た。
［Ｍ＋１］＋＝３２８．０／３３０．０
ステップ６：実施例１ｉ
実施例１ｈ（１６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（４Ｎ、４ｍＬ）溶液にＮａＮＯ２（４５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ ０．５０ｍＬ Ｈ２Ｏで）を０℃で、１滴ずつ添加した。次に、反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。その後、混合物にピリジン（２ｍＬ）とシアノアセチルカルバミン酸エチル（８６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、次に、室温で２ｈ撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ３溶液で反応混合物をｐＨ＝８−９に調整し、赤色固体を沈殿させて、ろ過し、乾燥させて、赤色固体の実施例１ｉ（２３０ｍｇ、収率９５％）を得た。
ステップ７：実施例１
実施例１ｉ（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）での混合物にＮａＣＯ３（８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を１００℃で３０ｍｉｎ撹拌した。その後、混合物にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、水相を収集した。１Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝６−７となるまで水溶液に添加し、次に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過して濃縮させた。残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５４％／４６％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３４％／６６％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２５．２ｍｉｎ（５９％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、白色固体の実施例１（１５ｍｇ、収率９％）を得た。［Ｍ＋１］＋＝４４８．９／４５０．９。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５− ４．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例２：化合物の実施例２を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例２ｂ
５ｍｉｎかけて１滴ずつ添加することにより、実施例２ａ（２００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液を１−（シクロペント−２−エン−１−イル）ピロリジン（１８１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を濃縮させて、カラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）、橙色固体の実施例２ｂ（２１５ｍｇ、収率８６％）を得た。
ステップ２：実施例２ｄ
Ｎ２下、実施例２ｂ（３４９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、実施例２ｃ（２１９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３１８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）懸濁液にＣｕＩ（１１７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、Ｎ２下１６ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（Ｖ／Ｖ＝１／２、３０ｍＬ）で希釈してろ過した。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（Ｖ／Ｖ＝１／２、３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を分離して水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過してろ液を濃縮させて粗産物を得て、カラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）、黄色固体の実施例２ｄ（２１５ｍｇ、収率５３％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３３１．９
ステップ３：実施例２ｅ
実施例２ｄ（２１５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（１８７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液を１００℃に加熱し、１６ｈ撹拌した。反応混合物を減圧濃縮させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８までアルカリ化し、次に、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。水層を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を減圧濃縮させ、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、次に、それに１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加し、１２０℃に加熱して１６ｈ保温した。反応混合物を室温に冷却して濃縮させた。残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄して濃縮させ、粗実施例２ｅ（１４８ｍｇ、収率７３％）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３１１．９
ステップ４：実施例２ｆ
実施例２ｅ（１４８ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５．６ｍＬ）懸濁液を濃ＨＣｌ（２．８ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、ＮａＮＯ２（４１．４ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）溶液で処理し、次に、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）でリンスした。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、溶液とした。磁気撹拌棒を装備した個別のフラスコにＮ−シアノアセチルウレタン（８１．７３ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（９．４ｍＬ）、及びピリジン（２．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、第１反応からの溶液を第２反応混合物に注入した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊４）で抽出し、合併した有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮させて橙色固体の粗実施例２ｆ（２２０ｍｇ、収率９７％）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４７８．９
ステップ５：実施例２
実施例２ｆ（２２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（１８８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）での懸濁液を１２０℃に加熱して、１．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させ、分取型ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．１）を通し、次に、分取型ＨＰＬＣ（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（６０％／４０％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３０％／７０％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．１ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）により精製し、白色固体の実施例２（５．５ｍｇ、収率３％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４３２．８
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０９ （ｓ、，１Ｈ）、 ７．７８ （ｓ， ２Ｈ），３．０５−３．０１ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３−２．７９ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１−２．１３ （ｑ， ２Ｈ）。
実施例３：化合物の実施例３を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例３ｂ
実施例３ａ（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と濃ＨＣｌ（２．８２ｍＬ）を水（５．６ｍＬ）にてよく撹拌したスラリーを０℃に冷却し、５ｍｉｎかけて亜硝酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の水（０．２ｍＬ）での冷溶液を緩やかに添加し、反応の温度を０℃で３０ｍｉｎ維持し、溶液を発見した。磁気撹拌棒を装備したフラスコにシアノアセトアミド（７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、水（９．４ｍＬ）、及びピリジン（２．８ｍＬ）を添加した。この反応を０℃に冷却し、第１反応からの溶液を素早く第２反応混合物に注入した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。得た溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過し、ＥｔＯＡｃでリンスし、真空濃縮させて赤色固体の実施例００３ｂ（２７０ｍｇ、粗品）を得て、精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝５２９．０。
ステップ２：実施例３
実施例３ｂ（２７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の氷酢酸（５ｍＬ）溶液を酢酸ナトリウム（２４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理した。得た混合物を１００℃で１．５ｈに加熱した。反応を２５℃に冷却して、次に、水（２５ｍＬ）に注入した。得た橙色混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下濃縮させた。残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．６ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、白色固体の実施例３（１８．９ｍｇ、収率８％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４８２．９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ３．４２−３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４−２．８５ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例４：化合物の実施例４を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例４
室温での実施例４ａ（４．４５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（７ｍＬ）、スルホラン（２１ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（４８ｍＬ）にて撹拌した懸濁液を、実施例４ｂ（４．１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）で処理し、次に、ＡｇＮＯ３（２．６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃に加熱し、次に、濃Ｈ２ＳＯ４（４．８ｍＬ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）溶液を一括して添加し、次に、３５ｍｉｎかけてＨ２Ｏ（１５ｍＬ）のＮＨ４Ｓ２Ｏ８（９．２ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）に１滴ずつ添加した。混合物を７０℃で２０ｍｉｎ撹拌し、次に、室温に冷却して２４ｈ保温した。氷浴にて反応混合物を水酸化アンモニウム溶液（３０％）でｐＨ＝７に調整し、次に、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、溶媒を減圧下除去した。粗産物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０）、白色固体の実施例４ｃ（４．１ｇ、収率５８％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝２３８．９。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２−３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９−３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８−２．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ２：実施例４ｅ
Ｎ２下、実施例４ｃ（４．１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、実施例４ｄ（４．７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．７ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１．６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）にて撹拌した懸濁液を９０℃に加熱して、２４ｈ保温した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を利用して１Ｌ丸底フラスコに移した。シリカゲル（１０ｇ）を添加して懸濁液を３０ｍｉｎ撹拌してろ過した。ろ液が無色に溶出されるまで、反応器とろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でリンスした。得たろ液を１０％塩水の水溶液で処理し、両相の混合物を３０ｍｉｎ撹拌した。上部の有機層を乾固するまで減圧濃縮させ、次に、カラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０）、白色固体の実施例４ｅ（４．３ｇ、収率６６％）及び実施例３ａ（１２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３７９．９。
ステップ３：実施例４ｆ
実施例４ｅ（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（５４０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１０ｍＬ）での混合物を１００℃に加熱して６ｈ保温した。その後、反応を２５℃に冷却して、水（４５０ｍＬ）で希釈した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加して反応をｐＨ＝５−６とした。得た溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃでリンスし、ろ液を真空下濃縮させた。得た黄色油状物（７００ｍｇ、粗品）を、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４０４．０。
ステップ４：実施例４ｇ
実施例４ｅ（６００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）／１Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）での混合物を１００℃に加熱して４ｈ保温した。その後、反応を２５℃に冷却して、水（５０ｍＬ）で希釈した。１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加して反応をｐＨ＝７−８とした。得た溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃでリンスし、ろ液を真空下濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０）、白色固体の実施例００４ｇ（１３０ｍｇ、収率５８％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３６１．９。
ステップ５：実施例４ｈ
実施例４ｇ（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と濃ＨＣｌ（２．８２ｍＬ）を水（５．６ｍＬ）にてよく撹拌したスラリーを０℃に冷却し、５ｍｉｎかけて亜硝酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の水（０．２ｍＬ）での冷溶液を緩やかに添加し、反応の温度を０℃で３０ｍｉｎ維持した。磁気撹拌棒を装備した別のフラスコにシアノアセトアミド（７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、水（９．４ｍＬ）、及びピリジン（２．８ｍＬ）を添加した。この混合物を０℃に冷却し、前述フラスコからの溶液を第２反応混合物に素早く注入した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。得た溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃでリンスし、ろ液を真空下濃縮させた。赤色固体の実施例４ｈ（２７０ｍｇ、粗品収率１００％）として残留物を得て、精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝５２９．０。
ステップ６：実施例４
実施例４ｈ（２５６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の氷酢酸（５ｍＬ）溶液を酢酸ナトリウム（２４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理した。得た混合物を１００℃に加熱して１．５ｈ保温した。反応を２５℃に冷却し、次に、水（２５ｍＬ）に注入した。得た橙色混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下濃縮させた。残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（６０％／４０％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３０％／７０％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．１ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、白色固体の実施例４（１．３ｍｇ、収率１％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４８２．９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ）、 ７．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４−３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６−２．９９ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例５：化合物の実施例００５を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例５ｂ
ＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）における実施例５ａ（５ｇ、３０．６７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、還流まで加熱して、一晩放置した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮させてほとんどのＰＯＣｌ３を除去した。次に、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８にアルカリ化し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮させてカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）、浅黄色固体の実施例５ｂ（５ｇ、収率８８％）を得た。
ステップ２：実施例５ｃ
実施例００５ｂ（５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（５．４ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（３．７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＳＯ４（２０ｇ、２００ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３００ｍＬ）溶液に、過硫酸アンモニウム（３５ｇ、１５３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液を５０℃で１滴ずつ添加した。添加後、混合物を７０℃に加熱して３０ｍｉｎ保温した。反応混合物をＮＨ３．Ｈ２Ｏでアルカリ化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させてカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）、白色固体の実施例００５ｃ（５．２ｇ、収率８４％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝２０５．１
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｓ， １Ｈ）， １．４ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ステップ３：実施例５ｄ
不活性雰囲気下、実施例５ｃ（２．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２，６−ジクロロフェノール（５．２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．９５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）にて混合した混合物を９０℃に加熱して、一晩放置した。混合物を水に注入してろ過し、両相を分離した。有機層を真空下濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）、黄色固体の実施例５ｄ（２．３ｇ、収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３４５．９／３４７．９。
ステップ４：実施例５ｅ
実施例５ｄ（２．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（２．７ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）溶液を還流まで加熱して４ｈ維持した。混合物を濃縮させて、黄色固体を得て、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）と３０％ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）に溶解した。得た混合物を３ｈ還流し、濃縮させて、濃ＨＣｌでｐＨ＝７まで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて黄色固体の粗実施例５ｅ（１．４ｇ、収率６１％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３２７．９／３２９．９。
ステップ５：実施例５ｆ
実施例５ｅ（４３０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１ｍＬ）と水（１０ｍＬ）での懸濁液に、ＮａＮＯ２（１０８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を０℃で１滴ずつ添加した。３０ｍｉｎ後、ＡｃＯＮａ（１．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加し、次に、Ｎ−シアノアセチルウレタン（２２５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をろ過して、水で洗浄し、赤色固体の実施例５ｆ（０．４ｇ、粗品）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４９５．０。
ステップ６：実施例５
実施例５ｆ（４００ｍｇ、粗品）、ＡｃＯＮａ（２００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）にて混合した混合物を還流まで加熱して２ｈ維持した。反応混合物をＨ２Ｏに注入し、ろ過して固体を分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）；比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（６０％／４０％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（４０％／６０％）３５ｍｉｎ、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、白色固体の実施例５（３６ｍｇ、二段収率７％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４４９．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例６：化合物の実施例６を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例６ｆ
実施例６ｅ（４３０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、実施例５ｅ由来）の濃ＨＣｌ（１ｍＬ）と水（１０ｍＬ）での懸濁液に、ＮａＮＯ２（１０８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を０℃で１滴ずつ添加した。３０ｍｉｎ後、ＮａＯＡｃ（１．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加し、次に、シアノアセチルカルバミン酸エチル（２２５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をろ過して、水で洗浄し、赤色固体の実施例６ｆ（４００ｍｇ、粗品）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４９５．０。
ステップ２：実施例６
実施例６ｆ（４００ｍｇ、粗品）とＮａＯＡｃ（２００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）にて混合した混合物還流まで加熱して１．５ｈ維持した。反応混合物をＨ２Ｏに注入し、ろ過して茶色固体を得て、分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．６ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、白色固体の実施例６（７ｍｇ、二段収率７％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４４９．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例７：化合物の実施例７を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例７ｂ
ＬＡＨ（６．３ｇ、１６５．８ｍｍｏｌ）のジエチレングリコールジメチルエーテル（１７５ｍＬ）溶液に実施例７ａ（２５．０ｇ、３９０．６ｍｍｏｌ）を０℃で緩やかに添加した。添加後、１ｈかけて混合物を撹拌しながら０℃から室温にした。０℃でグリコールを緩やかに添加することで反応をクエンチングさせ、得た混合物を直接蒸留し（大気圧、低温冷却循環器）、７９℃〜１０５℃の間の画分を収集して、所望の無色液体の実施例７ｂ（２５ｇ、収率１００％）を得た。
ステップ２：実施例７ｃ
実施例７ｂ（２５．０ｇ、３７８．８ｍｍｏｌ）のピリジン（１２０ｍＬ）溶液にＴｓＣｌ（８６．４ｇ、４５４．５ｍｍｏｌ）を０℃で、バッチ式で添加した。１６ｈかけて混合物を撹拌しながら０℃から室温にした。水を混合物に添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空下濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８７／１３）、無色油状物の所望の産物の実施例７ｃ（４０ｇ、収率４８％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝１７３．０
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７８ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ３：実施例７ｄ
実施例７ｃ（３９．６ｇ、１８０．０ｍｍｏｌ）とＮａＣＮ（１３．２ｇ、２７０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５００ｍＬ）にて混合した混合物をシールし、６０℃で４ｈ撹拌した。反応を冷却して直接蒸留し（大気圧、低温冷却循環器）、１００℃〜１２０℃の画分を収集し、無色液体の所望の産物の実施例７ｄ（３５ｇ、粗品）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．４０ （ｓ， １Ｈ）。
ステップ４：実施例７ｅ
密閉管中の、ＮａＯＨ（４Ｎ、１００ｍＬ）溶液における実施例７ｄ（１３．３ｇ、１７７．３ｍｍｏｌ）を９０℃で１６ｈ加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、ＨＣｌ（６ Ｎ）でｐＨ３−４に酸性化し、次に、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０／１、１５０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を合併して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下濃縮させ、微黄色液体の所望の産物の実施例７ｅ（１５．９ｇ、粗品）を得て、そのまま次のステップに用いた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９６ （ｓ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， １Ｈ）。
ステップ５：実施例７ｇ
室温での実施例７ｆ（７．１ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（１５ｍＬ）、スルホラン（４５ｍＬ）と水（１０５ｍＬ）の溶液を実施例７ｅ（４．５ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）で処理し、次に、硝酸銀（４．１ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５５℃に加熱した。硫酸（濃、７．５ｍＬ）の水（１０ｍＬ）溶液を一括して添加し、次に、３０ｍｉｎかけて過硫酸アンモニウム（１４．５ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を１滴ずつ添加した。反応混合物を７０℃に加熱して２０ｍｉｎ保温し、次に、室温に冷却し、次に、環境温度で１６ｈ撹拌した。このとき、反応混合物を０℃に冷却し、水酸化アンモニウム（２８％〜３０％）でアルカリ化して、前記水酸化アンモニウムを１滴ずつ添加し、反応をｐＨ＝８にした。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。合併した有機物を水（１００ｍＬ＊２）と塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過してろ液を真空下濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル１００％、次に、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）、無色油状物の所望の産物の実施例７ｇ（３．３ｇ、収率３５％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝１９７．１
ステップ６：実施例７ｉ
Ｎ２下の実施例７ｈ（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（４５ｍＬ）溶液を、実施例７ｇ（３．３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（３．１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（１．１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）で、室温で処理した。窒素ガスの雰囲気下、反応混合物を９０℃に加熱して６ｈ保温した。次に、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注入した。塩酸（１ Ｎ）で溶液をｐＨ＝８にした。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出し、次に、合併した有機物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過してろ液を真空下濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル中の２７％ ＥｔＯＡｃ）、黄色固体の所望の産物の実施例７ｉ（２．９ｇ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３３８．１
ステップ７及び８：実施例７ｋ
氷酢酸（８５ｍＬ）、酢酸ナトリウム（２．５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、及び実施例７ｉ（２．９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を混合した混合物を１００℃に加熱して１６ｈ保温した。反応混合物を室温に冷却し、次に、濃縮させた。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ）溶液でｐＨ＝９にアルカリ化した。この懸濁液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を合併し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過してろ液を真空下濃縮させた。得た油状物をメタノール（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１ Ｎ、５０ｍＬ）で処理した。得た混合物を１２０℃に加熱し、さらに１６ｈ保温した。反応混合物を室温に冷却し、真空下濃縮させた。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。有機層を塩酸（１ Ｎ）溶液でｐＨ＝５に洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過してろ液を真空下濃縮させ、灰色固体の所望の産物の実施例７ｋ（２．７ｇ、収率９８％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３２０．１
ステップ９：実施例７ｌ
実施例７ｋ（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１９ｍＬ）懸濁液をＨＣｌ（濃、１０ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、ＮａＮＯ２（１３６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液で処理し、次に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）でリンスした。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌して、溶液とした。磁力撹拌棒を装備した個別のフラスコにＮ−シアノアセチルウレタン（２６８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（３１ｍＬ）及びピリジン（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、第１反応からの溶液を第２反応混合物に注入した。橙色沈殿物を形成して、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で抽出し、合併した有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮させて茶色固体の粗産物の実施例７ｌ（７６０ｍｇ、粗品）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４８７．０
ステップ１０：実施例７
実施例７１（７６０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（６４１ｍｇ、７．８１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１６ｍＬ）懸濁液を１２０℃に加熱し、１．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させ、分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５４％／４６％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３４％／６６％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２５．２ｍｉｎ（５９％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、白色固体の所望の産物の実施例７（１３２．５ｍｇ、収率１９％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４４１．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２６ （ｓ， １Ｈ）， １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｓ， １Ｈ）。
実施例９：化合物の実施例９を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例９ｂ
不活性雰囲気下、実施例９ａ（５．０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（１３．２ｇ、９７．７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５０ｍＬ）にて混合した混合物を９０℃に加熱して３ｈ維持した。この混合物をＨ２Ｏに注入してろ過し、ろ過ケーキをＨ２Ｏで２回洗浄し、次に、ＥｔＯＡｃに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて白色固体の実施例９ｂ（６．５ｇ、収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ−１］−＝２１９．９／２２１．９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ２：実施例９ｃ
実施例５ｂ（６．５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（８．２ｇ、１４６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（８ｇ、１４９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｇ、６０ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ（６０ｍＬ）にて混合した混合物を還流まで加熱して１ｈ維持した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮させた。残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて緑色固体の実施例００９ｃ（６．０ｇ、収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］−＝１８９．９／１９１．９。
ステップ３：実施例９ｄ
不活性雰囲気下、実施例９ｃ（２．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、３，６−ジクロロ−４−イソプロピルピリダジン（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に混合した混合物を９０℃に加熱して２４ｈ保温した。混合物を水に注入してろ過し、分離した。有機層を濃縮させ、カラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）、黄色固体の実施例９ｄ（１．０ｇ、収率３５％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３４５．９／３４７．９。
ステップ４：実施例９ｅ
実施例９ｄ（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１．２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）溶液を還流まで加熱して４ｈ維持した。混合物を濃縮させて黄色固体を得て、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）と３０％ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）に溶解した。得た混合物を３ｈ還流して濃縮させ、濃ＨＣｌでｐＨ＝７に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて黄色固体の実施例９ｅ（０．６ｇ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３６９．９／３７１．９。
ステップ５：実施例９ｆ
実施例９ｇ（１６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を水（６．０ｍＬ）にてよく撹拌したスラリーを０℃に冷却し、５ｍｉｎかけて亜硝酸ナトリウム（３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の水（０．２ｍＬ）での冷溶液を緩やかに添加し、反応の温度を０℃で３０ｍｉｎ維持し、溶液とした。磁気撹拌棒を装備した別のフラスコにシアノアセトアミド（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、水（９．４ｍＬ）、及びピリジン（２．８ｍＬ）を添加した。この反応を０℃に冷却し、第１反応からの溶液を第２反応混合物に素早く注入した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。得た溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した。固体をＥｔＯＡｃでリンスし、ろ液を真空下濃縮させ、赤色固体の実施例９ｆ（２２０ｍｇ、粗品）を得て、精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４９５．０
ステップ６：実施例９
実施例９ｆ（２２０ｍｇ、粗品）のＮａ２ＣＯ３（５．０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）での混合物を１００℃に加温して１５ｍｉｎ保温し、次に、室温に冷却した。混合物をＤＣＭで２回洗浄し、合併した有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮させ、黄色固体を得て、分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．８ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、黄色固体の実施例９（１４ｍｇ、収率９％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４４８．９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０−３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例１０：化合物の実施例１０を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例１０ｂ
油浴にて、実施例１０ａ（１０．０ｇ、６７．１２ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸（６．４４ｇ、６７．１２ｍｍｏｌ）とＡｇＮＯ３（１１．４ｇ、６７．１２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２００ｍＬ）懸濁液にＨ２ＳＯ４（濃、１９．７３ｇ、２０１．３７ｍｍｏｌ）を５０℃で添加した。添加後、反応混合物を６０℃に加熱し、それにＮＨ４Ｓ２Ｏ８（４５．９５ｇ、２０１．３７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を７０℃で３０ｍｉｎ保温し、室温に冷却し、次に、ＮＨ３・Ｈ２ＯでｐＨ＝８にアルカリ化し、次に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を塩水（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮させ、粗産物を得て、カラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）、無色油状物の実施例１０ｂ（２．０２ｇ、収率１５％）を得た。
ステップ２：実施例１０ｄ
Ｎ２下、実施例１０ｂ（２．０２ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）、実施例１０ｃ（１．２０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．７５ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）での懸濁液に、ＣｕＩ（６４６ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、Ｎ２下１６ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（Ｖ／Ｖ＝１／１、１００ｍＬ）で希釈してろ過した。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（Ｖ／Ｖ＝１／１、５０ｍＬ＊３）で洗浄した。ろ液を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を塩水（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮させ、粗産物を得て、カラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）、黄色固体の実施例１０ｄ（６４９ｍｇ、収率２８％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３４１．８
ステップ３：実施例１０ｅ
実施例１０ｄ（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した溶液にＨＣｌ（２Ｎ、２０ｍＬ）を添加し、７０℃に加熱して１６ｈ保温した。別のＨＣｌ（２Ｎ、４０ｍＬ）を添加し、次に、反応混合物を７０℃で２日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＯＨ（１Ｎ）でｐＨ＝９にアルカリ化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機層を濃縮させ、分取型ＴＬＣにより精製し（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．５）、白色固体の実施例１０ｅ（１２５ｍｇ、収率４４％）及び実施例１０ｆ（１００ｍｇ、収率３５％）を得た。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３２１．９
ステップ４：実施例１０ｇ
実施例１０ｅ（１２５ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５．６ｍＬ）懸濁液をＨＣｌ（濃、２．８ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、ＮａＮＯ２（３３．７ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）溶液を添加し、次に、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）でリンスした。応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、溶液Ａとした。磁気撹拌棒を装備した個別のフラスコにＮ−シアノアセチルウレタン（６６．６ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（９．４ｍＬ）、及びピリジン（２．８ｍＬ）を添加た。反応混合物を０℃に冷却し、溶液Ａを反応混合物に滴下した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出し、合併した有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮させて橙色固体の実施例１０ｇ（１８９ｍｇ、粗品）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４８８．９
ステップ５：実施例１０
実施例１０ｇ（１８９ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（１５９ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３ｍＬ）での懸濁液を１２０℃に加熱して１．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させた。残留物を分取型ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．１）、次に、分取型ＨＰＬＣ（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）；比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（６０％／４０％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（４０％／６０％）３５ｍｉｎ、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）により精製し、白色固体の実施例１０（６．３ｍｇ、収率４％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４４２．８
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０８−６．８１ （ｔ， Ｊ＝５３．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例１１：化合物の実施例１１を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例１１ｂ
実施例１１ａ（１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、実施例１０ｆから）のＨ２Ｏ（５．６ｍＬ）での懸濁液をＨＣｌ（濃、２．８ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、ＮａＮＯ２（２７ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）溶液で処理し、次に、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）でリンスした。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、溶液Ａとした。磁力撹拌棒を装備した個別のフラスコにＮ−シアノアセチルウレタン（５３ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（９．４ｍＬ）、及びピリジン（２．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、溶液Ａを反応混合物に注入した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出し、合併した有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮させて橙色固体の粗産物の実施例１１ｂ（２０５ｍｇ、粗品）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４８８．９
ステップ２：実施例１１
実施例１１ｂ（２０５ｍｇ粗品、０．４２ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（１７２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３ｍＬ）での懸濁液を１２０℃に加熱して１．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させた。残留物を分取型ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．１）、次に、分取型ＨＰＬＣ（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．６ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）により精製し、白色固体の実施例１１（５．６ｍｇ、収率３％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４４２．８。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３−７．０６ （ｔ， Ｊ＝５３．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例１２：化合物の実施例１２を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例１２ｂ
室温での実施例１２ａ（６７．５ｇ、０．４５ｍｏｌ）の、アセトニトリル（１０５ｍＬ）、テトラメチレンスルホン（３２１ｍＬ）及び水（７３５ｍＬ）の溶液をイソ酪酸（４２ｍＬ、０．４５３ｍｏｌ）で処理し、次に、硝酸銀（３９ｇ、０．２２５ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５５℃に加熱し、濃縮硫酸（７２ｍＬ）の水（２２５ｍＬ）溶液を一括して添加し、次に、３５ｍｉｎかけて過硫酸アンモニウム（１５４．５ｇ、０．６６ｍｏｌ）の水（２２５ｍＬ）溶液を１滴ずつ添加した。反応混合物を７０℃に加熱して２０ｍｉｎ保温し、次に、室温に冷却し、２４ｈ撹拌した。このとき、反応混合物を０℃に冷却し、水酸化アンモニウム（３００ｍＬ、２８〜３０％）でｐＨ＝８にアルカリ化した。得た混合物を水（１．５Ｌ）で希釈し、珪藻土でろ過した。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で十分に洗浄した。ろ液を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ＊２）で抽出した。合併した有機相を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過した。ろ液を真空下濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１−１０／１）、黄色油状物の実施例１２ｂ（３７．５ｇ、収率４４％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝１９１．１
ステップ２：実施例１２ｄ
窒素ガス下、室温での実施例１２ｂ（８５５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）溶液を、実施例１２ｃ（５３４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（８２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（２８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９０℃に加熱して２４ｈ保温した。次に、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注入した。溶液を塩酸（１Ｎ）でｐＨ＝８に中和し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、珪藻土でろ過した。有機層を分離し、水層を再度ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過した。ろ液を真空下濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／０−１０／１）、黄色固体の実施例１２ｄ（５８０ｍｇ、収率５８％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３３３．１
ステップ３：実施例１２ｅ
氷酢酸（１０ｍＬ）、酢酸ナトリウム（２８７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、及び実施例１２ｄ（３３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱して２４ｈ保温した。反応混合物を室温に冷却し、２日間撹拌し、次に濃縮させた。得た残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）でｐＨ＝９にアルカリ化した。得た懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、水層を塩酸（濃）でｐＨ＝５に酸性化した。得た水層を再度ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合併した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過してろ液を真空下濃縮させた。得た油状物をメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１００℃に加熱して２４ｈ保温した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下濃縮させた。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩酸溶液（１Ｎ）でｐＨ＝５に洗浄し、次に、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過してろ液を真空下濃縮させた。残留物をＤＣＭに溶解し、分取型ＴＬＣにより精製し（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）、白色固体の実施例１２（１７０ｍｇ、収率５４％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３１５．１
ステップ４：実施例１２ｇ
窒素ガス下、実施例１２ｆ（９３６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液にオルトギ酸トリエチル（２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に加熱して４ｈ保温した。反応混合物を冷却して減圧濃縮させた。粗産物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）、黄色固体の実施例１２ｇ（１．１ｇ、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝２１３．２
ステップ５：実施例１２
実施例０１２ｅ（３１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と実施例１２ｇ（２５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。混合物をマイクロ波反応器にて１００℃で１ｈ照射し、１３０℃で３０ｍｉｎ照射した。混合物をろ過してすべての固体を除去し、分配した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出し、合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）；比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（６０％／４０％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（４０％／６０％）３５ｍｉｎ、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、実施例１２（２．８ｍｇ、収率１％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４３５．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．０７−３．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例１３：化合物の実施例１３を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例１３ｂ
不活性雰囲気下、実施例１３ａ（５．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（１２．８ｇ、９５．５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５０ｍＬ）にて混合した混合物を９０℃に加熱して３ｈ保温した。この混合物をＨ２Ｏに注入し、ろ過してろ過ケーキをＨ２Ｏで２回洗浄し、次に、ＥｔＯＡｃに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて実施例１３ｂ（５．１ｇ、粗品、約３５％純度）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ−１］−＝２１９．９／２２１．９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ），。
ステップ２：実施例１３ｃ
実施例１３ｂ（１．７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）と、Ｆｅ（２．１２ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２．０５ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５ｍＬ）にて混合した混合物を還流まで加熱して１ｈ維持した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮させ、次に、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて緑色固体の実施例１３ｃ（１．０ｇ、収率７８％）を得た。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］−＝１８９．９／１９１．９。
ステップ３：実施例１３ｅ
不活性雰囲気下、実施例１３ｃ（７００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、実施例１３ｄ（４３６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４３５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３３１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）での混合物を９０℃に加熱して２４ｈ維持した。混合物を水に注入してろ過し、分離した。有機層を濃縮させ、カラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）、黄色固体の実施例１３ｅ（１３０ｍｇ、収率１７％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３４９．９。
ステップ４：実施例１３ｆ
不活性雰囲気下、実施例１３ｅ（７６０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（３８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）での混合物を１００℃に加熱して２４ｈ維持した。混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮させて茶色油状物の粗実施例１３ｆ（９００ｍｇ、収率９５％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３７４．０
ステップ５：実施例１３ｇ
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ／ＮａＯＨ（２ Ｎ水溶液）（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の実施例１３ｆ（９００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を９０℃に加熱して２４ｈ保温した。その後、混合物を冷却して水に注入した。１Ｎ ＨＣｌを混合物に添加してｐＨ＝６−７とし、次に、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮させて茶色固体の粗実施例１３ｇ（６００ｍｇ、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３３２．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ３．３３−３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ），１．３３ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ステップ６：実施例１３ｈ
実施例１３ｇ（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と濃ＨＣｌ（２．８２ｍＬ）を水（５．６ｍＬ）にてよく撹拌したスラリーを０℃に冷却し、５ｍｉｎかけて亜硝酸ナトリウム（３８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の水（０．２ｍＬ）での冷溶液を緩やかに添加し、反応温度を０℃で３０ｍｉｎ維持した。磁気撹拌棒を装備した別のフラスコにシアノアセトアミド（７８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、水（９．４ｍＬ）、及びピリジン（２．８ｍＬ）を添加した。この反応を０℃に冷却し、第１反応からの溶液を素早く第２反応混合物に注入した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。得た溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過した。固体をＥｔＯＡｃでリンスし、ろ液を真空下濃縮させ、赤色固体の実施例１３ｈ（２７０ｍｇ、粗品）を得て、精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４９８．９
ステップ７：実施例１３
実施例１３ｈ（２７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の氷酢酸（５ｍＬ）溶液を酢酸ナトリウム（２４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理した。得た混合物を１００℃に加熱して１．５ｈ保温した。反応を２５℃に冷却し、次に、水（２５ｍＬ）に注入した。得た橙色混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下濃縮させた。残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５４％／４６％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３４％／６６％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２５．２ｍｉｎ（５９％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、白色固体の実施例１３（８．２ｍｇ、収率２％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４５２．９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９５ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．０７−３．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例１５：化合物の実施例１５を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例１５ｂ
実施例１５ａ（６．０ｇ、６１．２２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（６．５３ｇ、９１．８４ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．１６ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の、ＰｈＭｅ（７０ｍＬ）での混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋで１３０℃下、１６ｈ還流した。溶液の色が無色から黒色になった。反応混合物を室温に冷却し、濃縮させて黒色油状物の粗産物の実施例１５ｂ（６．０ｇ、収率６５％）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。
ステップ２：実施例１５ｄ
氷浴を用いて、０℃で、実施例１５ｃ（２．８ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）での橙色溶液に実施例１５ｂ（５．６ｇ、３７．０８ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。添加後、反応混合物を０℃で１５ｍｉｎ撹拌した。反応の色が茶色になった。反応混合物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０−５／１）、黄色固体の実施例１５ｄ（３．０８ｇ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝２０２．９。
ステップ３：実施例１５ｆ
室温で、Ｎ２下、実施例１５ｄ（３．０８ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ）、実施例１５ｅ（１．８１ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．６２ｇ、１９．０１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）での懸濁液にＣｕＩ（９６９ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、Ｎ２下１６ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷−水（１００ｍＬ）に注入し、次に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ろ過してろ過ケーキをＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（Ｖ／Ｖ＝１／１、５０ｍＬ ３）で洗浄した。ろ液を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合併した有機層を塩水（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮させ、粗産物を得て、カラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）、黄色固体の実施例１５ｆ（１．９ｇ、収率５４％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３４５．９。
ステップ４：実施例１５ｇ
実施例１５ｆ（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（４１６ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液を１００℃に加熱して１６ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させた。残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８とし、次に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。水層を６Ｎ ＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を濃縮させ、粗産物の実施例１５ｇ（５３３ｍｇ、粗品）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。
ステップ５：実施例１５ｈ
実施例１５ｇ（５３３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、次に、反応混合物を１２０℃に加熱して１６ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させた。残留物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解してＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。有機層を濃縮させ、分取型ＴＬＣにより精製し（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／２、Ｒｆ＝０．５）、産物混合物を得て、さらにカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１（ピーク１）−１／２（ピーク２））、黄色固体の産物の実施例１５ｈ（２２７ｍｇ、収率４８％、ＬＣＭＳ：ピーク１、Ｒｆ＝１．６６９ｍｉｎ）、及び実施例１５ｉ（８９ｍｇ、収率１９％、ＬＣＭＳ：ピーク２、Ｒｆ＝１．６５９ｍｉｎ）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３２５．９
実施例１５ｈの１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１−２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８−２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０−２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．７４−１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．３０−１．２０ （ｍ， ４Ｈ）。実施例１５ｉの１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８４−２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２−２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９−２．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．７５−１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．３４−１．２９ （ｍ， ４Ｈ）。
ステップ６：実施例１５ｊ
実施例１５ｈ（２２０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１１．２ｍＬ）溶液を濃ＨＣｌ（５．６ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、ＮａＮＯ２（５８．６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）溶液で処理し、次に、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）でリンスした。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、溶液Ａとした。磁力撹拌棒を装備した個別のフラスコにＮ−シアノアセチルウレタン（１１６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１８．８ｍＬ）、及びピリジン（５．６ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、溶液Ａを第２反応混合物に注入した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊３）で抽出し、合併した有機層を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、濃縮させて橙色固体の粗産物の実施例１５ｊ（４７３ｍｇ、粗品）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４９２．９。
ステップ７：実施例１５
実施例１５ｊ（４７３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（３９３ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）での懸濁液を１２０℃に加熱し、１．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させ、分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（６０％／４０％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３０％／７０％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．１ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、白色固体の実施例１５（１０６ｍｇ、収率２５％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４４６．９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８−３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５−２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１−２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．７４−１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．２７−１．２５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， （ｓ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄｔ， Ｊ＝１４．０， ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０６−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例１６：化合物の実施例１６を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例１６ｂ
実施例１６ａ（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、実施例１５ｉから）のＨ２Ｏ（５．６ｍＬ）溶液を濃ＨＣｌ（２．８ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、ＮａＮＯ２（２２．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）溶液で処理し、次に、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）でリンスした。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、溶液Ａとした。磁力撹拌棒を装備した個別のフラスコにＮ−シアノアセチルウレタン（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（９．４ｍＬ）、及びピリジン（２．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、溶液Ａを反応混合物に注入した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊３）で抽出し、合併した有機層を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、濃縮させて粗産物の橙色固体の実施例１６ｂ（３００ｍｇ、収率１００％）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４９２．９
ステップ２：実施例１６
実施例１６ｂ（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（２４９ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（６ｍＬ）での懸濁液を１２０℃に加熱し、１．５ｈ撹拌した。反応混合物を環境温度に冷却して減圧濃縮させ、分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．６ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、白色固体の実施例１６（３９．８ｍｇ、収率１５％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４４６．９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１３．２５ （ｂｓ， １Ｈ）， １２．１３ （ｓ，１Ｈ）， ７．７８（ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， １Ｈ）， ２．９０−２．８１ （ｍ，１Ｈ）， ２．７６−２．６８ （ｍ、 １Ｈ）， ２．４３−２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．３８−１．３６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１７：化合物の実施例１７を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例１７ｂ
硫酸ヒドラジン（６．３ｇ、４８．５９ｍｍｏｌ）の水（９０ｍＬ）溶液に実施例１７ａ（８．６ｇ、４８．５９ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃に加熱して１２ｈ保温した。完了後、反応混合物をろ過して乾燥させ、白色固体の実施例１７ｂ（８ｇ、収率８６％）を得た。
ステップ２：実施例１７ｃ
実施例０１７ｂ（８ｇ、０．０４２ｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（８０ｍＬ）にて１００℃に加熱して３ｈ保温した。次に、反応混合物を濃縮させ、カラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／０ − ５／１）、黄色固体の実施例１７ｃ（６．６ｇ、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋ ＝１８２．９／１８４．９／１８６．９
ステップ３：実施例１７ｄ
実施例１７ｃ（２．５９ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ／スルホラン／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／２５ｍＬ／２０ｍＬ）溶液に硝酸銀（１．２２ｇ、７．１６ｍｏｌ）とイソ酪酸（１．３５ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、５０℃で水（１８ｍＬ）での硫酸（濃、４ｍＬ）を一括して添加した。添加後、水（２０ｍＬ）での過硫酸アンモニウム（４．３４ｇ、１９．０３ｍｍｏｌ）に１滴ずつ添加し、それと同に、温度を５０℃〜６０℃に３ｈ維持した。添加後、反応混合物を３０℃に冷却し、固体炭酸ナトリウムでｐＨ＝９−１０にアルカリ化した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ＊３）で抽出し、合併した有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過した。ろ液を真空下濃縮させ、浅黄色固体の実施例１７ｄ（９００ｍｇ、収率３０％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝２２４．９／２２６．９
ステップ４：実施例１７ｆ
実施例０１７ｄ（９００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、実施例１７ｅ（７４１．３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（６８６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の、ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）での混合物を脱気し、次に、ヨウ化銅（２５３ｍｇ、１．３３ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６ｈ撹拌した。混合物を環境温度に冷却し、混合物を氷水（５０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０＊３ｍＬ）。合併した有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過した。ろ液を真空下濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）、浅茶色固体の実施例１７ｆ（６００ｍｇ、収率６２％）を得た。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１−１００］＋＝３６５．９／３６７．８／３６９．８
ステップ５：実施例１７ｇ
実施例１７ｆ（９００ｍｇ、１９．２６ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、室温で４ｈ撹拌した。完了後、混合物を真空下濃縮させ、黄色固体の粗産物の実施例１７ｇ（６００ｍｇ、粗品収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３６５．８／３６７．９／３６９．８
ステップ６：実施例１７ｈ
実施例１７ｇ（１．０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液にＮａＯＡｃ（７８２ｍｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２４ｈ撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）を添加してアルカリ性をｐＨ＝９にした。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ＊２）で抽出した。合併した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過してろ液を減圧濃縮させ、実施例０１７ｂ（粗品）を得て、精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３８９．９
ステップ７：実施例１７ｉ
実施例１７ｈ（粗品、２．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１９ｍＬ）溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（１９ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で２４ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。合併した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過してろ液を減圧濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）、黄色固体の実施例０１７ｉ（３８０ｍｇ、収率４０％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３４７．９
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０−３．００ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ステップ８：実施例１７ｊ
実施例１７ｉ（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、濃ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／４ｍＬ）での懸濁液を０℃に冷却し、次に、ＮａＮＯ２（２６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）溶液で処理した。混合物を０℃で０．５ｈ撹拌した。得た混合物をＮ−シアノアセチルウレタン（４９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のピリジン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／６ｍＬ）溶液に添加した。懸濁液を０℃で０．５ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。合併した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過してろ液を減圧濃縮させ、黄色固体の実施例１７ｊ（粗品）を得て、精製せずに、次のステップに用いた。
ステップ９：実施例１７
実施例１７ｊ（粗品、０．２９ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（３ｍＬ）溶液にＮａＯＡｃ（１１８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１．５ｈ撹拌した。溶媒を蒸発した。残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．８ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、黄色固体の実施例１７（３７ｍｇ、収率２７％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４６８．８。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７−３．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例１９：化合物の実施例１９を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例１９ｃ
ＴＥＡ（２１．３ｇ、１５４．８ｍｍｏｌ）をＨＣＯＯＨ（２２．７ｇ、４９３ｍｍｏｌ）に緩やかに０℃で添加した。次に、実施例１９ｂ（２２．３ｇ、１５４．８ｍｍｏｌ）を添加し、次に、実施例１９ａ（２４．０ｇ、１４０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温で１ｈ撹拌し、次に、１００℃で６ｈ撹拌した。室温に冷却した後、水を添加し、反応混合物をＮａＯＨ（３Ｎ）でｐＨ＝９にアルカリ化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊３）で抽出し、水層を分離し、次に、飽和硫酸水素カリウムでｐＨを約３に酸性化した。この水層をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、塩水で洗浄して乾燥させ、ろ過して減圧濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／０−１０／１）、白色固体の実施例１９ｃ（１５．３ｇ、収率５１％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝２１５．６。
ステップ２：実施例１９ｄ
実施例１９ｃ（１５ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）とＰＰＡ（１６６ｇ、４９０ｍｍｏｌ）の溶液ｗａｓを８０℃で１６ｈ撹拌した。氷水２００ｍＬを混合物に添加し、得た混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機層をＮａＨＣＯ３水（ｐＨ＝９）溶液と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１−５／１）、黄色固体の実施例１９ｄ（１０ｇ、収率７３％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝１９７．６。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８−３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３−２．６９ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ３：実施例１９ｅ
実施例１９ｄ（１．９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２０ｍＬ）を０℃で添加した。同じ温度で、トリエチルシラン（５．７ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。混合物を室温で１ｈ撹拌し、４０℃に加熱して一晩放置した。混合物を０℃下、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出し、合併した有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル１００％）、黄色油状物の実施例１９ｅ（１．３５ｇ、収率７７％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝１８３．６。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１５ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４−２．０７ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ４：実施例１９ｆ
−７８℃で実施例１９ｅ（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液にＢＢｒ３（１３．８ｇ、５５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。反応終了後、反応混合物を室温で１ｈ撹拌した。混合物を氷−水でクエンチングし、有機相を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル１００％）、白色固体の実施例１９ｆ（１．６ｇ、収率８９％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝１６９．６。
ステップ５：実施例１９ｇ
実施例１９ｆ（１．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（５０ｍＬ）溶液にＨ２ＳＯ４（１０ｍＬ）でのＫＮＯ３（１．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を同じ温度で１５ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を氷−水に注入し、得た懸濁液を１つのＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１−１０／１）、黄色固体の実施例１９ｇ（１．３ｇ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝２１４．６。
ステップ６：実施例１９ｈ
実施例１９ｇ（６３９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５ｍＬ）溶液に亜鉛粉（９７５ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４ｈ撹拌した。混合物を０℃下、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチングし、次に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧濃縮させ、カラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１−５／１）、黄色固体の実施例１９ｈ（５００ｍｇ、収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝１８４．６。
ステップ７：実施例１９ｊ
実施例１９ｈ（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液を室温、窒素ガス下、実施例１９ｉ（９４０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）で処理し、次に、無水炭酸カリウム（９１１ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（３１３．５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９０℃に加熱して２４ｈ保温した。次に、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注入した。溶液を塩酸（１Ｎ）でｐＨ＝８に中和した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、混合物を珪藻土でろ過した。有機層を分離し、珪藻土パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を再度ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、次に、合併した有機物を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して真空下濃縮させた。残留物をＤＣＭに溶解し、カラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／０−１０／１）、黄色固体の実施例１９ｊ（７４０ｍｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３３９．２。
ステップ８及びステップ９：実施例１９ｋ
氷酢酸（１０ｍＬ）、酢酸ナトリウム（６３２ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）、及び実施例１９ｊ（７４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱して２４ｈ保温した。反応混合物を室温に冷却し、真空下濃縮させた。得た残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ溶液（１Ｎ）でｐＨ＝９にアルカリ化した。この懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、水層を濃塩酸でｐＨ＝５に酸性化した。得た混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合併し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して真空下濃縮させた。得た油状物をメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。得た混合物を１２０℃に加熱して２４ｈ保温した。室温に冷却した後、反応混合物を真空下濃縮させた。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩酸溶液（１Ｎ）でｐＨ＝５に洗浄し、次に、塩水で洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して真空下濃縮させた。残留物をＤＣＭに溶解し、分取型ＴＬＣにより精製し（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）、茶色固体の実施例１９ｋ（９２ｍｇ、収率１３％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３２０．８。
ステップ１０：実施例１９ｌ
実施例１９ｋ（９２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）での懸濁液を濃ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、ＮａＮＯ２（２５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、溶液Ａとした。磁力撹拌棒を装備した個別のフラスコにＮ−シアノアセチルウレタン（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）、及びピリジン（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、溶液Ａを反応混合物に注入した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出し、合併した有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮させて橙色固体の粗産物の実施例１９ｌ（１００ｍｇ、収率７１％）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４８７．９。
ステップ１１：実施例１９
実施例１９ｌ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（８５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）での懸濁液を１２０℃に加熱し、１．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させ、分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（６０％／４０％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３０％／７０％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．１ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、白色固体の実施例１９（４．５ｍｇ、収率３％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４４１．８。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１０ （ｓ， １Ｈ）， １２．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ３．０３
実施例２０：化合物の実施例２０を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例２０ｂ
実施例２０ａ（７８ｍｇ、０２５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）での懸濁液を濃ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、ＮａＮＯ２（２２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液で処理し、次に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）でリンスした。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、溶液とした。磁力撹拌棒を装備した個別のフラスコにＮ−シアノアセチルウレタン（４３ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）、及びピリジン（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、第１反応からの溶液を第２反応混合物に注入した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出し、合併した有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮させて橙色固体の粗産物の実施例２０ｂ（９２ｍｇ、収率７１％）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４８７．９
ステップ２：実施例２０
実施例２０ｂ（９２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（７８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）での懸濁液を１２０℃に加熱して１．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させ、分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．６ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、白色固体の実施例２０（２．３ｍｇ、収率３％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４４１．８。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ３．１３−３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６−２．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０９−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例２２：化合物の実施例２２を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例２２ｂ
実施例２２ａ（１６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）懸濁液を濃ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、ＮａＮＯ２（４６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液で処理し、次に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）でリンスした。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、溶液とした。磁力撹拌棒を装備した個別のフラスコにＮ−シアノアセチルウレタン（９１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）、及びピリジン（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、第１反応からの溶液を第２反応混合物に注入した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出し、合併した有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮させて橙色固体の粗産物の実施例２２ｂ（１７０ｍｇ、収率１００％）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４７１．８
ステップ７：実施例２２
実施例２２ｂ（１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（１４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）での懸濁液を１２０℃に加熱し、１．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させ、分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．６ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、白色固体の実施例２２（３１ｍｇ、収率２１％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４２５．８。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２５ （ｓ， １Ｈ）， １２．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ３．０５ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２３：化合物の実施例２３を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例２３ｂ
実施例２３ａ（５．０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（５０ｍＬ）溶液にＨ２ＳＯ４（１０ｍＬ）でのＫＮＯ３（３．７６ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を同じ温度で１５ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を氷−水に注入し、得た懸濁液を１つのＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過した。ろ液を減圧濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１−１０／１）、黄色固体の実施例２３ｂ（４．０ｇ、収率６１％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝１９２．５
ステップ２：実施例２３ｃ
０℃の実施例２３ｂ（３．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／ＥｔＯＨ（１５ｍＬ／３０ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ２．Ｈ２Ｏ（１８．７ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１８ｍＬ）溶液を１滴ずつ添加した。添加後、１６ｈかけて混合物を撹拌しながら０℃から室温にした。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ＝６−７に調整し、次に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮させ、次に、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、１００ｍＬ＊２）で処理し、ろ過して濃縮させ、黄色固体の実施例２３ｃ（２．０ｇ、収率６７％）を得た。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝１６２．５
ステップ３：実施例２３ｅ
Ｎ２下、室温での実施例２３ｃ（６５０ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液を実施例２３ｄ（１．２ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１．１ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（３８４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９０℃に加熱して１６ｈ保温し、室温に冷却し、次に、水（５０ｍＬ）に注入した。１Ｎ塩酸水溶液で溶液をｐＨ＝８にした。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、両相を珪藻土でろ過した。有機層を分離し、珪藻土パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を再度ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。次に、合併した有機物を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して真空下濃縮させた。残留物をＤＣＭに溶解し、カラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／０−１０／１）、黄色固体の実施例２３ｅ（９９０ｍｇ、収率７６％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３２３．１
ステップ４−５：実施例２３ｇ
氷酢酸（１５ｍＬ）、酢酸ナトリウム（８９０ｍｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）、及び実施例２３ｅ（９９０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱して１６ｈ保温した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮させた。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を添加してアルカリ性をｐＨ＝９にした。この懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。水層を濃ＨＣｌの添加によりｐＨ＝５に酸性化し、次に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合併して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して真空下濃縮させ、実施例２３ｆ（９９０ｍｇ、収率１００％）を得て、次に、メタノール（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。得た混合物を１２０℃に加熱して１６ｈ保温し、室温に冷却し、真空下濃縮させた。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し（ｐＨ＝５まで）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して真空下濃縮させた。残留物をＤＣＭに溶解し、カラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１−１／１）、茶色固体の実施例２３ｇ（４６０ｍｇ、収率５４％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３０４．７
ステップ６：実施例２３ｈ
実施例２３ａ（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）での懸濁液を濃ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、ＮａＮＯ２（２９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液で処理し、次に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）でリンスした。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、溶液とした。磁力撹拌棒を装備した個別のフラスコにＮ−シアノアセチルウレタン（５７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）、及びピリジン（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、第１反応からの溶液を第２反応混合物に注入した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出し、合併した有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮させて橙色固体の粗産物の実施例２３ｈ（１７０ｍｇ、粗品）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４７１．８
ステップ７：実施例２３
実施例０２３ｈ（１７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（１５３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）での懸濁液を１２０℃に加熱して１．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させ、分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．６ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、白色固体の実施例２３（６２ｍｇ、収率４１％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４２５．８。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２５ （ｓ， １Ｈ）， １２．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３（ｓ， １Ｈ）， ３．０１ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２４：化合物の実施例２４を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例２４ｂ
ＨＮＯ３（６５％、４．９ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を実施例２４ａ（５．０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）溶液に添加し、次に、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）のＳＤＳ（３．６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）に添加し、反応を室温で２ｈ撹拌した。混合物を濃縮させ、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈して、水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮させ、カラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１−３／１）、橙色固体の実施例２４ｂ（３．１ｇ、収率４３％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝１４４．１
ステップ２：実施例２４ｃ
ＳＤＳ（９７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（５．６ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）を４０℃の実施例２４ｂ（２．８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）溶液に添加し、次に、ＮａＩＯ４（４．２ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の水（１４ｍＬ）水溶液を１滴ずつ添加した。得た混合物を４０℃で２ｈ撹拌し、室温に冷却し、次に、水（１００ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ＊２）。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮させ、カラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）、黄色固体の実施例２４ｃ（１．９ｇ、収率４６％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝２１１．０
ステップ３：実施例２４ｄ
０℃の実施例２４ｃ（１．９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／ＥｔＯＨ（２２ｍＬ／４４ｍＬ）溶液にＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ（１３．４ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（５ｍＬ）溶液を１滴ずつ添加した。添加後、１６ｈかけて混合物を撹拌しながら０℃から室温にした。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ＝６−７に調整し、次に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮させ、残留物を（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、１００ｍＬ＊２）で処理し、ろ過して濃縮させ、黒色固体の実施例２４ｃ（１．３５ｇ、収率８３％）を得た。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝１８１．０
ステップ４：実施例２４ｆ
Ｎ２下、室温での実施例２４ｄ（７００ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）溶液を実施例２４ｅ（８９１ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１．０８ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（１４９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９０℃に加熱して１６ｈ保温した。次に、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注入した。１Ｎ塩酸水溶液で溶液をｐＨ＝８にした。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、両相を珪藻土でろ過した。有機層を分離し、珪藻土パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を再度ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。次に、合併した有機物を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して真空下濃縮させた。得た残留物をＤＣＭに溶解し、カラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／０−１０／１）、黄色固体の実施例２４ｆ（５７０ｍｇ、収率４４％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３３５．６
ステップ５−６：実施例２４ｈ
氷酢酸（１０ｍＬ）、酢酸ナトリウム（４９０ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、及び実施例２４ｆ（５７０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱して１６ｈ保温した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮させた。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を添加してアルカリ性をｐＨ＝９にした。この懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。水層を濃塩酸の添加によりｐＨ＝５に酸性化し、次に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合併し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して真空下濃縮させ、実施例２４ｇ（５７０ｍｇ、粗品）を得て、メタノール（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１００℃に加熱して１６ｈ保温した。反応混合物を室温に冷却し、真空下濃縮させた。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し（ｐＨ＝５まで）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して真空下濃縮させた。残留物をＤＣＭに溶解し、カラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１−１／１）、茶色固体の実施例２４ｈ（２００ｍｇ、収率３７％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３１７．６。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ、，１Ｈ）， ３．２５−３．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ステップ７：実施例２４ｉ
実施例２４ｈ（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）での懸濁液を濃ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、ＮａＮＯ２（２８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液で処理し、次に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）でリンスした。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、溶液とした。磁力撹拌棒を装備した個別のフラスコにＮ−シアノアセチルウレタン（５４．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）、及びピリジン（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、第１反応からの溶液を第２反応混合物に注入した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出し、合併した有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮させて橙色固体の粗産物の実施例２４ｉ（１１０ｍｇ、収率７２％）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４８４．３
ステップ８：実施例２４
実施例２４ｉ（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（９５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）での懸濁液を１２０℃に加熱し、１．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させ、分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．６ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、白色固体の実施例２４（２１．５ｍｇ、収率２２％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４３８．２
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２７ （ｓ， １Ｈ）， １２．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０−２．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例２５：化合物の実施例２５を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例２５ｂ
実施例２５ａ（５．０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（３０ｍＬ）溶液に０℃のＫＮＯ３（３．５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）（３０ｍＬ Ｈ２ＳＯ４に溶解）を添加し、１５ｍｉｎ撹拌した。反応を氷水に注入し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）、黄色固体の産物の実施例２５ｂ（４．０ｇ、収率６１％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ−１８＋１］＋＝１７４．１
ステップ２：実施例２５ｃ
０℃で、実施例２５ｂ（３．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）のジオキサン／ＥｔＯＨ（１５ｍＬ／３０ｍＬ）溶液にＳｎＣｌ２（１５．７ｇ、８２．５ｍｍｏｌ、濃ＨＣｌに溶解）を添加し、１６ｈかけて撹拌しながら０℃から室温にした。反応をＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に調整し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させて黄色固体の産物の実施例２５ｃ（２．０ｇ、粗品収率６７％）を得た。
ステップ３：実施例２５ｅ
実施例２５ｃ（２．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、実施例２５ｄ（２．８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３．４ｇ、２４．８ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）溶液を９０℃で、Ｎ２下、１６ｈ撹拌した。混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）、茶色油状物の産物の実施例２５ｅ（２．３ｇ、収率５８％）を得た。
ステップ４：実施例２５ｆ
実施例２５ｅ（２．３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の、ＨＯＡｃ（７０ｍＬ）溶液を１００℃で１６ｈ撹拌した。反応を濃縮させ、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊３）で抽出し、濃縮させて茶色油状物の産物の実施例２５ｆ（２．６ｇ、粗品）を得た。
ステップ５：実施例２５ｇ
実施例２５ｆ（２．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）／ＭｅＯＨ（７０ｍＬ／７０ｍＬ）溶液を１２０℃で１６ｈ撹拌した。反応をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）、茶色固体の産物の実施例２５ｇ（１．１ｇ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝２９８．０
ステップ６：実施例２５ｉ
実施例２５ｇ（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の６Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）溶液に０℃のＮａＮＯ２（５８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）（３ｍＬ Ｈ２Ｏに溶解）を添加し、３０ｍｉｎ撹拌した。また、ピリジン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／８ｍＬ）に溶解した実施例２５ｈ（１１５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、実施例２５ｇの溶液を緩やかに添加し、３０ｍｉｎ撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出し、濃縮させて黄色固体の産物の実施例２５ｉ（３００ｍｇ、収率９６％）を得た。
ステップ７：実施例２５
実施例２５ｉ（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（２６２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の、ＨＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を１２０℃で１．５ｈ撹拌した。反応を濃縮させ、分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．６ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、白色固体の産物の実施例２５（６０ｍｇ、収率２２％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４１９．０
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２５ （ｓ， １Ｈ）， １２．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ３．０８−３．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例２６：化合物の実施例２６を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例２６ｃ
実施例２６ａ（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の６Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）溶液に０℃のＮａＮＯ２（５８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）（３ｍＬ Ｈ２Ｏに溶解）を添加し、３０ｍｉｎ撹拌した。また、ピリジン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／８ｍＬ）に溶解した実施例２６ｂ（１１５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、実施例２６ａの溶液を緩やかに添加し、３０ｍｉｎ撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出し、濃縮させて黄色固体の産物の実施例２６ｃ（３００ｍｇ、収率９６％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４６５．１
ステップ２：実施例２６
実施例２６ｃ（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（２６２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の、ＨＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を１２０℃で１．５ｈ撹拌した。反応を濃縮させ、分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．６ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、黄色固体の産物の実施例２６（４９ｍｇ、収率１８％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４１９．０
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２６ （ｓ， １Ｈ）， １２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ３．１３−３．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例２７：化合物の実施例２７を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例２７ｂ
氷酢酸（２０ｍＬ）、酢酸ナトリウム（３．１ｇ、３８ｍｍｏｌ）、及び実施例２７ａ（２．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱して２４ｈ保温した。反応混合物を室温に冷却し、２日間撹拌し、次に、濃縮させた。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を添加してアルカリ性をｐＨ＝９にした。この懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。濃塩酸の添加により水層をｐＨ＝５に酸性化し、次に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合併し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して真空下濃縮させ、黒色固体の実施例２７ｂ（１２．８ｇ、粗品）を得て、精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３６２．１
ステップ２：実施例２７ｃ
実施例２７ｂ（１２．８ｇ粗品、３５．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で処理した。反応混合物を１２０℃に加熱して２４ｈ保温した。反応混合物を室温に冷却し、真空下濃縮させた。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１ Ｎ塩酸水溶液で洗浄し（ｐＨ＝５まで）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して真空下濃縮させた。残留物をＤＣＭに溶解し、分取型ＴＬＣにより精製し（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）、白色固体の実施例２７ｃ（２．０ｇ、二段収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３２０．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ＝１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， １Ｈ）。
ステップ３：実施例２７ｅ
窒素ガスの雰囲気下、実施例２７ｄ（１５．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２００ｍＬ）溶液にＣＨ（ＯＥｔ）３（４５．８ｇ、３００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に加熱して４ｈ保温した。反応完了後、反応混合物を冷却し、減圧濃縮させた。粗産物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）、黄色固体の実施例２７ｅ（１９．０ｇ、収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝２１３．２
ステップ４：実施例２７ｆ
実施例２７ｃ（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と実施例２７ｅ（１３３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、８０℃で５ｈ撹拌した。混合物を減圧濃縮させ、黄色固体の実施例２７ｂ（２５０ｍｇ、粗品）を得て、精製せずに、次のステップに用いた。
ステップ５：実施例２７
実施例２７ｆ（２５０ｍｇ粗品、０．５１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。混合物を８０℃で加熱して一晩放置した。混合物を減圧濃縮させ、分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．６ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、白色固体の実施例２７（１．５ｍｇ、二段収率１％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４４０．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２８：化合物の実施例２８を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例２８ｂ
硫酸ヒドラジン（６．３ｇ、４８．５９ｍｍｏｌ）の水（９０ｍＬ）溶液に実施例２８ａ（８．６ｇ、４８．５９ｍｍｏｌ）を添加し、還流まで加熱して１８ｈ保温した。混合物をろ過して乾燥させ、白色固体の実施例２８ｂ（８．０ｇ、収率８６％）を得た。
ステップ２：実施例２８ｃ
ＰＯＣｌ３（８０ｍＬ）中の実施例２８ｂ（８．０ｇ、０．０４２ｍｏｌ）を１００℃に加熱して３ｈ保温した。混合物を濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０−５／１）、黄色固体の実施例２８ｃ（６．６ｇ、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝１８２．９／１８４．９／１８６．９
ステップ３：実施例２８ｅ
実施例２８ｃ（６．６ｇ、０．０３６ｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を室温のイソ酪酸（９．５ｇ、０．１１ｍｏｌ）で処理し、次に、硝酸銀（４．３ｇ、０．０２５ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５５℃に加熱し、濃縮硫酸（２３．３ｇ、０．２４ｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を一括して添加し、次に、過硫酸アンモニウム（４４．３ｇ、０．１９ｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を７０℃に加熱して３０ｍｉｎ保温し、次に、室温に冷却し、２ｈ撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出し、合併した有機相を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１−５／１）、黄色油状物の実施例２８ｅ（４．５ｇ、収率５５％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝２２５．０／２２７．０
ステップ４：実施例２８ｇ
窒素ガス下、室温の実施例２８ｅ（７５０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液を実施例２８ｆ（５００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（７６７ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９０℃に加熱し、２４ｈ保温した。次に、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合併した有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／０−５／１）、黄色固体の実施例２８ｇ（４１０ｍｇ、収率４０％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３６８．０／３７０．０
ステップ５：実施例２８ｈ
実施例２８ｇ（４１０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液にＮａＯＡｃ（３１９ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌し、次に濃縮させた。残留物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨを添加してアルカリ性をｐＨ＝９にした。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ＊２）で抽出した。合併した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過してろ液を減圧濃縮させ、実施例２８ｈ（４３０ｍｇ、収率１００％）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３９２．０
ステップ６：実施例２８ｉ
実施例２８ｈ（４３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。合併した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過してろ液を減圧濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）、黄色固体の実施例２８ｉ（２１０ｍｇ、収率５４％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３５０．０
ステップ７：実施例２８ｊ
実施例２８ｉ（８５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／４ｍＬ）での懸濁液を０℃に冷却し、次に、ＮａＮＯ２（２１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）溶液で処理した。混合物を０℃で０．５ｈ撹拌した。得た混合物を０℃でシアノアセチルカルバミン酸エチル（４１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のピリジン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／６ｍＬ）溶液に添加した。懸濁液を０℃で０．５ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。合併した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過してろ液を減圧濃縮させ、黄色固体の実施例２８ｊ（８５ｍｇ、収率６８％）を得て、次のステップに用いた。
ステップ８：実施例２８
実施例２８ｊ（９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１ｍＬ）溶液にＮａＯＡｃ（７３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で０．５ｈ撹拌し、次に濃縮させた。残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．６ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、黄色固体の実施例２８（２８ｍｇ、収率２９％）を得た。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４７１．０／４７３．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ３．１５−３．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例２９：化合物の実施例２９を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例２９ｂ
実施例２９ａ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）での懸濁液を濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、反応混合物を撹拌しながらＮａＮＯ２（２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、溶液とした。磁力撹拌棒を装備した個別のフラスコにＮ−シアノアセチルウレタン（５３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）、及びピリジン（２．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、第１反応からの溶液を第２反応混合物に注入した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）で抽出し、合併した有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮させて茶色固体の粗産物の実施例２９ｂ（１４５ｍｇ、収率９６％）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４８９．０
ステップ２：実施例２９
実施例２９ｂ（１４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（１２２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）での懸濁液を１２０℃に加熱し、２ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させ、分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．６ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、白色固体の所望の産物の実施例２９（１５．１ｍｇ、収率１２％、ＨＮＭＲによれば、Ｄ＝９１．０％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４４３．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２６ （ｓ， １Ｈ）， １２．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３０：化合物の実施例３０を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例３０ｂ
実施例３０ａ（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）での混合物にＮａＯＭｅ（８１０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃でで緩やかに添加した。反応混合物を室温で１．５ｈ撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。合併した有機相を塩水で洗浄し（５０ｍＬ）、分離して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過した。溶媒を減圧除去し、白色固体の所望の産物の実施例３０ｂ（２．１８ｇ、収率９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ２：実施例３０ｃ
０℃の実施例３０ｂ（２．１８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／ＥｔＯＨ（１５ｍＬ／３０ｍＬ）溶液にＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（５．５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（２ｍＬ）溶液を緩やかに添加した。１６ｈかけて混合物を撹拌しながら０℃から室温にした。反応をさらに０℃に冷却し、慎重にＮａＨＣＯ３水溶液で中和して、ろ過した。固体をＭｅＯＨで洗浄し、ろ液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮させ、カラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２）、微黄色固体の所望の産物の実施例３０ｃ（１．７ｇ、収率９０％）。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝１９２．０
ステップ３：実施例３０ｄ
実施例３０ｃ（１．０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）のＤ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液にＤＣｌ（２０ｍＬ、Ｄ２Ｏ中３５％）を添加した。反応混合物を１００℃で３０ｈ撹拌した。混合物を減圧濃縮させ、茶色固体の所望の粗産物の実施例３０ｄ（１．０ｇ、収率１００％、ＨＮＭＲによれば、Ｄ>９８％）を得て、そのまま次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝ １８０．０
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ４：実施例３０ｆ
室温の実施例３０ｄ（６０９ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（９ｍＬ）溶液を実施例３０ｅ（７００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１．２ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（１３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）で処理した。窒素ガスの雰囲気下、反応混合物を９０℃に加熱して１６ｈ保温した。次に、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注入した。１Ｎ塩酸水溶液で溶液をｐＨ＝８にした。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出し、次に、合併した有機物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空下濃縮させた。得た残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル中の１４％ ＥｔＯＡｃ）、茶色油状物の所望の産物の実施例３０ｆ（５６６ｍｇ、収率４９％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３４０．１
ステップ５：実施例３０ｇ
氷酢酸（１５ｍＬ）、酢酸ナトリウム（４７８ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、及び実施例３０ｆ（５６６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱して１６ｈ保温した。反応混合物を室温に冷却し、次に濃縮させた。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を添加してアルカリ性をｐＨ＝９にした。この懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を合併し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空下濃縮させ、灰色固体の所望の産物の実施例３０ｇ（５８２ｍｇ、収率９６％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３６４．１
ステップ６：実施例３０ｈ
実施例３０ｇ（５８２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で処理した。反応混合物を１００℃に加熱して１６ｈ保温した。反応混合物を室温に冷却し、真空下濃縮させた。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。有機層を１ Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）、所望の産物の実施例３０ｈ（２４０ｍｇ、収率４７％）、及び（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６４／３６）、実施例２９ａ（１００ｍｇ、収率２０％）を得て、両者はすべて灰色固体であった。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３２２．０
実施例３０ｈ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， １Ｈ）。実施例２９ａ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ５．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， １Ｈ）。
ステップ７：実施例３０ｉ
実施例３０ｈ（１２０ｍｇ、０３７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）での懸濁液を濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、ＮａＮＯ２（３３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、溶液とした。磁力撹拌棒を装備した個別のフラスコにＮ−シアノアセチルウレタン（６４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）、及びピリジン（２．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、第１反応からの溶液を第２反応混合物に注入した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）で抽出し、合併した有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮させて茶色固体の粗産物の実施例３０ｉ（１４９ｍｇ、収率８２％）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４８９．０
ステップ８：実施例３０
実施例３０ｉ（１４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（１２５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）での懸濁液を１２０℃に加熱し、２ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させ、分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．６ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、白色固体の所望の産物の実施例３０（２８．６ｍｇ、収率２１％、ＨＮＭＲによれば、Ｄ＝９０％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４４３．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２６ （ｓ， １Ｈ）， １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ３．０１ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３１：化合物の実施例３１を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例３１ｂ
実施例３１ａ（５０ｇ、２３８．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）での混合物にＮａＯＭｅ（１９．３ｇ、３５７．１ｍｍｏｌ）を０℃で緩やかに添加した。反応混合物を室温で１．５ｈ撹拌した。水（５００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機相を塩水で洗浄し（５００ｍＬ）、分離して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過した。ろ液を減圧濃縮させ、浅黄色固体の所望の産物の実施例３１ｂ（５０ｇ、収率９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．２１ （ｓ，２Ｈ），４．０１ （ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：実施例３１ｃ
０℃の実施例３１ｂ（５０ｇ、２２５．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ／５００ｍＬ）溶液にＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（１５２．７ｇ、６７５．７ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）溶液を緩やかに添加した。１６ｈかけて混合物を撹拌しながら０℃から室温にした。反応をさらに０℃に冷却し、慎重にＮａＨＣＯ３水溶液で中和して、ろ過した。ろ過ケーキをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、ろ液をＥｔＯＡｃ（１ Ｌ＊３）で抽出した。合併した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮させ、粗産物を得て、カラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）、微黄色固体の所望の産物の実施例３１ｃ（３８ｇ、収率８８％）を得た。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝１９２．０
ステップ３：実施例３１ｄ
実施例３１ｃ（５．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のＤ２Ｏ（４０ｍＬ）溶液にＤＣｌ（８０ｍＬ、Ｄ２Ｏ中３５％）を添加した。反応混合物を１００℃で３０ｈ撹拌した。混合物を減圧濃縮させ、ピンク固体の所望の粗産物の実施例３１ｄ（５．０ｇ、収率９９％、Ｄ>＝９９％）を得て、そのまま次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝ １９４．０
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ４：実施例３１ｅ
実施例３１ｄ（５．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のドライＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液にＢＢｒ３（１９．４ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）を０℃で緩やかに添加した。添加後、１６ｈかけて反応を撹拌しながら０℃から室温にした。反応を０℃に冷却し、発泡しなくなるまでＭｅＯＨを１滴ずつ添加することによりクエンチングした。混合物を濃縮させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１５／１、８０ｍＬ）でミーリングし、室温で３０ｍｉｎ撹拌し、次にろ過して固体をＤＣＭで洗浄した。固体を収集して乾燥させ、赤レンガ色の固体の所望の産物の実施例３１ｅ（４．２ｇ、収率９１％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝ １８０．０
ステップ５：実施例３１ｇ
室温の実施例３１ｅ（４００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（６ｍＬ）溶液を実施例３１ｆ（５４１ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（９２０ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。窒素ガスの雰囲気下、反応混合物を９０℃に加熱して１６ｈ保温した。次に、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注入した。１Ｎ塩酸水溶液で溶液をｐＨ＝８にした。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出し、次に、合併した有機物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空下濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル中の３６％ ＥｔＯＡｃ）、茶色油状物の所望の産物の実施例３１ｇ（４４０ｍｇ、収率５７％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３４６．０
ステップ６：実施例３１ｈ
氷酢酸（１０ｍＬ）、酢酸ナトリウム（３６５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、及び実施例３１ｇ（４４０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱して１６ｈ保温した。反応混合物を室温に冷却し、次に濃縮させた。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を添加してアルカリ性をｐＨ＝９にした。この懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を合併し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空下濃縮させ、茶色油状物の所望の産物の実施例３１ｈ（４５０ｍｇ、９５．７％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３７０．０
ステップ７：実施例３１ｉ
実施例３１ｈ（４５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で処理した。反応混合物を１００℃に加熱して１６ｈ保温した。反応混合物を室温に冷却し、真空下濃縮させた。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を１ Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）、黄色固体の所望の産物の実施例３１ｉ（１１０ｍｇ、収率２８％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３２８．０
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９８ （ｓ， １Ｈ）， ５．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１−２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９−２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．７３−１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．３３−１．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ８：実施例３１ｊ
実施例３１ｉ（９５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）での懸濁液を濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、ＮａＮＯ２（２５．２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、溶液とした。磁力撹拌棒を装備した個別のフラスコにＮ−シアノアセチルウレタン（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）、及びピリジン（２．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、第１反応からの溶液を第２反応混合物に注入した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で抽出し、合併した有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮させて橙色固体の粗産物の実施例３１ｊ（１４３ｍｇ、収率１００％）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４９５．０
ステップ９：実施例３１
実施例３１ｊ（１４３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（８３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）での懸濁液を１２０℃に加熱し、２ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させ、分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．６ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、白色固体の所望の産物の実施例３１（２４．２ｍｇ、収率１９％、ＨＮＭＲによれば、Ｄ＝９３％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４４９．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２７ （ｓ， １Ｈ）， １２．１１ （ｓ， １Ｈ）， ３．１１−３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６−２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３−２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．７６−１．７１ （ｍ、 １Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１−１．１７ （ｍ， １Ｈ）。
実施例３２：化合物の実施例３２を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例３２ｂ
実施例３２ａ（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）での懸濁液を濃ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、反応混合物を撹拌しながらＮａＮＯ２（１６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、溶液とした。磁力撹拌棒を装備した個別のフラスコにＮ−シアノアセチルウレタン（３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）、及びピリジン（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、第１反応からの溶液を第２反応混合物に注入した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）で抽出し、合併した有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮させて橙色固体の粗産物の実施例３２ｂ（９０．５ｍｇ、粗品）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４９５．０
ステップ２：実施例３２
実施例３２ｂ（９０．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（５２．５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）での懸濁液を１２０℃に加熱し、１ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させ、分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．６ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、白色固体の所望の産物の実施例３２（１８．１ｍｇ、収率２２％、ＨＮＭＲによれば、Ｄ＝９０％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４４９．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５２−３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０−２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６−２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３−２．３３ （ｍ、 １Ｈ）， １．７９−１．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３４：化合物の実施例０３４を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例３４ｂ
ＰＯＣｌ３（４０ｍＬ）中の実施例３４ａ（６．０ｇ、０．０４８ｍｏｌ）を１００℃に加熱して３ｈ保温した。混合物を濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０−５／１）、黄色固体の実施例３４ｂ（７．１ｇ、収率９１％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝１６３．０
ステップ２：実施例３４ｄ
室温で、実施例３４ｂ（６．８ｇ、０．０４２ｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液をイソ酪酸（１１．０ｇ、０．１３ｍｏｌ）で処理し、次に、硝酸銀（５．０ｇ、０．０２９ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５５℃に加熱し、濃縮硫酸（２７．２ｇ、０．２８ｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を一括して添加し、次に、過硫酸アンモニウム（５１．７ｇ、０．２３ｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を７０℃に加熱して３０ｍｉｎ保温し、次に、室温に冷却し、２ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出し、合併した有機相を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１−５／１）、黄色油状物の実施例３４ｄ（６．５ｇ、収率７６％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝２０５．０／２０７．０
ステップ３：実施例３４ｆ
窒素ガス下、室温の実施例３４ｄ（４３１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（７ｍＬ）溶液を実施例３４ｅ（３１５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（４８３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９０℃に加熱して２４ｈ保温し、次に、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合併した有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／０−５／１）、黄色固体の実施例３４ｆ（１６０ｍｇ、収率２２％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３４８．０／３５０．０
ステップ４：実施例３４ｇ
実施例３４ｆ（１６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液にＮａＯＡｃ（１３２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌し、次に濃縮させた。残留物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨを添加してアルカリ性をｐＨ＝９にした。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ＊２）で抽出した。合併した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過してろ液を減圧濃縮させ、実施例３４ｇ（５０ｍｇ、粗品収率２９％）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３７２．０
ステップ５：実施例３４ｈ
実施例３４ｇ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。合併した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過してろ液を減圧濃縮させ、黄色固体の実施例３４ｈ（５０ｍｇ、粗品）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３３０．０
ステップ６：実施例３４ｉ
実施例３４ｈ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／２ｍＬ）での懸濁液を０℃に冷却し、次に、ＮａＮＯ２（１３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）溶液で処理した。混合物を０℃で０．５ｈ撹拌した。０℃で、得た混合物をシアノアセチルカルバミン酸エチル（２６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のピリジン／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／２ｍＬ）溶液に添加した。懸濁液を０℃で０．５ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。合併した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過してろ液を減圧濃縮させ、黄色固体の実施例３４ｉ（３２ｍｇ、粗品収率４３％）を得て、精製せずに、次のステップに用いた。
ステップ７：実施例３４
実施例３４ｉ（３２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（０．３ｍＬ）溶液にＮａＯＡｃ（２６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で０．５ｈ撹拌し、次に濃縮させた。残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．６ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、黄色固体の実施例３４（３ｍｇ、収率１０％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４５２．０
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例３５：化合物の実施例３５を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例３５ｂ
実施例３５ａ（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤ２Ｏ（１ｍＬ）溶液にＤＣｌ（２ｍＬ、Ｄ２Ｏ中の３５％）及びＭｅＯＤ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６ｈ撹拌した。混合物を減圧濃縮させ、黄色固体の所望の産物の実施例３５ｂ（１５８ｍｇ、粗品）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝ ３１４．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｐ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
ステップ２：実施例３５ｃ
実施例３５ｂ（１５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）での懸濁液を濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、反応混合物を撹拌しながらＮａＮＯ２（４３．７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、溶液とした。磁力撹拌棒を装備した個別のフラスコにＮ−シアノアセチルウレタン（８６．４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）、及びピリジン（２．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、第１反応からの溶液を第２反応混合物に注入した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で抽出し、合併した有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮させて茶色固体の粗産物の実施例３５ｃ（２４０ｍｇ、収率９９％）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４８１．０
ステップ３：実施例３５
実施例３５ｃ（２４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（１４３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）での懸濁液を１２０℃に加熱し、２ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させ、分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．６ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、白色固体の所望の産物の実施例３５（３８．０ｍｇ、収率１８％、ＨＮＭＲによれば、Ｄ＝９６％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４３５．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２６ （ｓ， １Ｈ）， １２．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｐ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例３８：化合物の実施例３８を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例３８ｂ
実施例３８ａ（３１３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、実施例１５ｆ）とＮａＯＡｃ（２６１ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（８ｍＬ）溶液を１００℃に加熱して１６ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させた。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でアルカリ性をｐＨ＝８にし、次に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。水層を６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を濃縮させ、粗産物の実施例３８ｂ（３２０ｍｇ、粗品）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。
ステップ２：実施例３８ｃ
実施例３８ｂ（３２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、次に、１２０℃に加熱して１６ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させた。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。有機層を濃縮させ、カラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１−１／１）、黄色固体の産物の実施例３８ｃ（１３７ｍｇ、収率４８％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３２５．９
ステップ３：実施例３８ｄ
実施例３８ｃ（１３５ ｍｇ）をキラルＳＦＣによりさらに分離し、白色固体の実施例３８ｄ（ピーク１：４０．９ｍｇ、収率４０％）、及び白色固体の実施例３８ｅ（ピーク２：９２．１ｍｇ、収率７０％）を得た。（絶対構造は未知であり、これらはランダムに分配した。）
キラルＳＦＣ条件：
Figure 2021531325
 ステップ４：実施例３８ｆ
実施例３８ｄ（４０．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、反応混合物を撹拌しながらＮａＮＯ２（１１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液で処理し、次に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）でリンスした。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、溶液Ａとした。磁力撹拌棒を装備した個別のフラスコにＮ−シアノアセチルウレタン（２１．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、及びピリジン（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、溶液Ａを第２反応混合物に注入した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出し、合併した有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮させて橙色固体の粗産物の実施例３８ｆ（５３ｍｇ、粗品）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４９２．９。
ステップ５：実施例３８
実施例３８ｆ（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（４４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）での懸濁液を１２０℃に加熱し、１．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させ、分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．６ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、白色固体の実施例３８（１９．７ｍｇ、収率４０％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４４６．９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２６ （ｓ， １Ｈ）， １２．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， ２Ｈ），３．０６−２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５−２．８６ （ｍ、 １Ｈ）， ２．４０−２．３４ （ｍ、 １Ｈ）， １．７６−１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例４１：化合物の実施例４１を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例４１ｂ
実施例４１ａ（２００ｇ、２．０４ｍｏｌ）、ピロリジン（２１７ｇ、３．０６ｍｏｌ）、及びＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（３９ｇ、２０４ｍｍｏｌ）の、ＰｈＭｅ（１．５ Ｌ）での混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置により１３０℃で１６ｈ還流した。溶液の色が無色から黒色になった。反応混合物を室温に冷却し、濃縮させて黒色油状物の粗産物の実施例４１ｂ（３３０ｇ、粗品）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。
ステップ２：実施例４１ｄ
氷浴により、０℃で、実施例４１ｃ（４５ｇ、３００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ Ｌ）での橙色溶液に実施例４１ｂ（９０．６ｇ、６００ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。添加後、反応混合物を０℃で１５ｍｉｎ撹拌した。反応の色が茶色になった。０℃で１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を緩やかに添加し、得た混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０−１０／１）、黄色固体の産物の実施例４１ｄ（３４．３ｇ、収率５７％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝２０２．９。
ステップ３：実施例４１ｆ
室温、Ｎ２下、実施例４１ｄ（３９．２ｇ、１９３．１ｍｍｏｌ）、実施例４１ｅ（２９ｇ、１４８．５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４１ｇ、２９７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（４００ｍＬ）での懸濁液にＣｕＩ（１４ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、Ｎ２下１６ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷−水（３００ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈してろ過した。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（Ｖ／Ｖ＝１／１、５００ｍＬ＊３）で洗浄した。有機物を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ＊２）で抽出した。合併した有機層を塩水（５００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１−３／１）、茶色固体の産物の実施例４１ｆ（５０．５ｇ、収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３４５．９。
ステップ４：実施例４１ｇ
実施例４１ｆ（５０．５ｇ、１４６．８ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（６０ｇ、７３４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５００ｍＬ）溶液を１００℃に加熱して１６ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させた。残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）でアルカリ性をｐＨ＝８にし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊２）で抽出した。水層を６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を濃縮させ、粗産物の実施例４１ｇ（５１ｇ、粗品）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。
ステップ５：実施例４１ｈ
実施例４１ｇ（５１ｇ、１３５．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）を添加し、次に、反応混合物を１２０℃に加熱し、１６ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させた。残留物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊２）で抽出した。有機層を濃縮させ、カラムクロマトグラフィー法により精製し（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１−１／１）、黄色固体の実施例４１ｈ（８．９ｇ、収率２１％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３２５．９
ステップ６：実施例４１ｉ
実施例４１ｈ（８．９ｇ）をキラルＳＦＣによりさらに分離し、白色固体の実施例４１ｉ（ピーク１：３．５７ｇ、収率４０％）、及び白色固体の実施例４１ｊ（ピーク２：３．６５ｇ、収率４１％）を得た。（絶対構造は未知であり、これらはランダムに分配した。）
キラルＳＦＣ条件：
Figure 2021531325
 ステップ７：実施例４１ｋ
実施例４１ｊ（３．６５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１４０ｍＬ）溶液を濃ＨＣｌ（７０ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、ＮａＮＯ２（１．１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液で処理し、次に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でリンスした。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、溶液Ａとした。磁力撹拌棒を装備した個別のフラスコにＮ−シアノアセチルウレタン（２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（２２０ｍＬ）、及びピリジン（７０ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、溶液Ａを第２反応混合物に注入した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊３）で抽出し、合併した有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮させて橙色固体の粗産物の実施例４１ｋ（５．５ｇ、粗品）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４９２．９。
ステップ８：実施例４１
実施例４１ｋ（５．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（４．６ｇ、５６ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）での懸濁液を１２０℃に加熱し、１．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させ、カラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０−０／１、次に、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１／０−１０／１、０．１％ ＴＥＡ）、白色固体の実施例４１（１．２７ｇ、二段収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４４６．９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２６ （ｓ， １Ｈ）， １２．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４−２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２−２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．７６−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例４２：化合物の実施例４２を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例４２ｂ
実施例４２ａ（３３２．６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液にＴＭＳＮ３（１３０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を６０℃に加熱し、１６ｈ撹拌した。反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１−４／１）、黄色固体の産物の実施例４２ｂ（２００ｍｇ、収率５９％）を得た。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３４０．９。
ステップ２：実施例４２ｃ
実施例４２ｂ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を濃ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、ＮａＮＯ２（５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液で処理し、次に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）でリンスした。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、溶液Ａとした。磁力撹拌棒を装備した個別のフラスコにＮ−シアノアセチルウレタン（１０２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）、及びピリジン（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、溶液Ａを第２反応混合物に注入した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出し、合併した有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮させて橙色固体の粗産物の実施例４２ｃ（３２７ｍｇ、粗品）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝５０７．９
ステップ３：実施例４２
実施例４２ｃ（３２７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（２６５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）での懸濁液を１２０℃に加熱し、１．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させ、分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．６ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、白色固体の実施例４２（１２４ｍｇ、収率４０％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４５９．９
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ３．６０−３．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例４３：化合物の実施例４３を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例４３ｃ
実施例４３ａ（２９．５ｇ、１６５．７ｍｍｏｌ）、実施例４３ｂ（３８ｇ、１９８．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５．７ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４５．７ｇ、３３１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液を３回Ｎ２置換し、Ｎ２、９０℃下、１６ｈ撹拌した。反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）、茶色固体の産物の実施例４３ｃ（３５ｇ、収率６３％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３３２．０
ステップ２：実施例４３ｄ
実施例４３ｃ（３３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１１７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＺｎ（１６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液をマイクロ波で反応させ、Ｎ２、１２０℃下、１ｈ撹拌した。反応を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させて黄色固体の産物の実施例４３ｄ（３００ｍｇ、収率９３％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３２３．０
ステップ３：実施例４３ｆ
実施例０４３ｄ（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の４Ｎ ＨＣｌ（９ｍＬ）溶液にＮａＮＯ２（５４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３０ｍｉｎ撹拌した。また、実施例４３ｅ（１０６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のピリジン／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／９ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、実施例０４３ｄ溶液を緩やかに添加した。混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させて黄色固体の産物の実施例４３ｆ（２５０ｍｇ、収率８２％）を得た。
ステップ４：実施例４３
実施例４３ｆ（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（２０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を１２０℃で１ｈ撹拌した。混合物を濃縮させ、分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．６ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、黄色固体の実施例４３（４１ｍｇ、収率１８％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４４４．１
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４−３．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例４４：化合物の実施例０４４を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例４４ｂ
実施例４４ａ（１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２０ｍＬ）での懸濁液を０℃に冷却し、次に、ＮａＮＯ２（２７０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液で処理した。混合物を０℃で０．５ｈ撹拌した。０℃で、得た混合物をシアノアセチルカルバミン酸エチル（６００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のピリジン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／３５ｍＬ）溶液に添加した。懸濁液を０℃で０．５ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。合併した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過してろ液を減圧濃縮させ、黄色油状物の実施例０４４ｂ（１．５ｇ粗品）を得て、次のステップに用いた。
ステップ２：実施例４４
実施例４４ｂ（粗品、３．０２ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液にＮａＯＡｃ（１．２４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１．５ｈ撹拌し、濃縮させた。残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．６ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、黄色固体の実施例４４（１５ｍｇ、収率１０％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４５３．０
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９９ （ｓ、 １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．２９−３．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例４７：化合物の実施例０４７を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例４７ｂ
実施例４７ａ（３３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＭｅＯＮａ（６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を８０℃で１６ｈ撹拌した。反応を濃縮させ、カラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）、白色固体の産物の実施例４７ｂ（１００ｍｇ、収率３０％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３２８．１
ステップ２：実施例０４７ｄ
実施例４７ｂ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の４Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）溶液にＮａＮＯ２（２６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３０ｍｉｎ撹拌した。また、実施例０４７ｃ（５１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のピリジン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／６ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、実施例４７ｂ溶液を緩やかに添加した。混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させて黄色固体の産物の実施例４７ｄ（１００ｍｇ、収率６７％）を得た。
ステップ３：実施例４７
実施例４７ｄ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（４９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２ｍＬ）溶液を１２０℃で１ｈ撹拌した。混合物を濃縮させ、分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．６ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、黄色固体の実施例４７（１９ｍｇ、収率２１％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４４９．０
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０−３．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例４８：化合物の実施例４８を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例４８ｂ
実施例４８ａ（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）での混合物にテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、及びＦｅ（ａｃａｃ）３（３５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、０℃で、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（１０ｍＬ、２Ｎ）を緩やかに添加した。溶液を０℃で２ｈ撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０−２０／１）、黄色油状物の実施例４８ｂ（４００ｍｇ、収率２５％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝１５６．９
ステップ２：実施例４８ｄ
室温、Ｎ２下、実施例４８ｂ（４００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、実施例４８ｃ（４５６ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（７０６ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）での懸濁液にＣｕＩ（２４３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、Ｎ２下１６ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷−水（１００ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈してろ過した。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（Ｖ／Ｖ＝１／１、２００ｍＬ＊３）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。合併した有機層を塩水（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１−５／１）、黄色固体の産物の実施例４８ｄ（６００ｍｇ、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝２９８．９
ステップ３：実施例４８ｅ
実施例４８ｄ（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、ＮａＮＯ２（２００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液で処理し、次に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）でリンスした。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、溶液Ａとした。磁力撹拌棒を装備した個別のフラスコにＮ−シアノアセチルウレタン（３５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、及びピリジン（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、溶液Ａを第２反応混合物に注入した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出し、合併した有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮させて橙色固体の粗産物の実施例４８ｅ（９６０ｍｇ、粗品）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４６５．９
ステップ４：実施例４８
実施例４８ｅ（９６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（１．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）での懸濁液を１２０℃に加熱し、１．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させ、分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．６ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、白色固体の実施例４８（１５２ｍｇ、収率１８％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４１８．９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．０８−３．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例５０：化合物の実施例５０を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例５０ｂ
実施例５０ａ（５０．０ｇ、２５７．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３００ｍＬ）溶液にＬｉＣｌ（１６．４ｇ、３８６．６ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（２．３ｇ、１２８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスの雰囲気下、１６０℃で１６ｈ撹拌した。反応を室温に冷却し、直接蒸留し（条件：大気圧；油浴：１５０℃；内部温度：１００℃）、無色液体の所望の粗産物の実施例５０ｂ（３４ｇ、粗品）を得た。
ステップ２：実施例５０ｃ
実施例５０ｂ（３４ｇ、２７８．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２２．３ｇ、５５７．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１６ｈ撹拌した。ＥｔＯＨを減圧除去し、残留物を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３−４に酸性化し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２０／１、２００ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮させ、濃茶色液体の所望の産物の実施例５０ｃ（１８ｇ、収率６９％）を得た。
ステップ３：実施例５０ｅ
室温の実施例５０ｄ（２８．５ｇ、１９１．５ｍｍｏｌ）の水（１８０ｍＬ）溶液、反応混合物を実施例５０ｃ（１８ｇ、１９１．５ｍｍｏｌ）で処理し、次に、硝酸銀（１６．３ｇ、９５．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃に加熱した。硫酸（濃、５６．３ｇ、５７４．５ｍｍｏｌ）の水（１８０ｍＬ）溶液を一括して添加し、次に、過硫酸アンモニウム（１３１．０ｇ、５７４．５ｍｍｏｌ）の水（１８０ｍＬ）溶液を１滴ずつ添加した。反応混合物を６０℃に加熱して３ｈ保温した。このとき、反応混合物を０℃に冷却し、固体ＮａＨＣＯ３でアルカリ化して反応をｐＨ＝８にした。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機物を水（３００ｍＬ＊２）と塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過してろ液を真空下濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル、次に、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）、微黄色油状物の所望の産物の実施例５０ｅ（２０ｇ、収率５３％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝１９７．１
ステップ４：実施例５０ｇ
実施例５０ｆ（２０．０ｇ、１３０．７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（６００ｍＬ）溶液にＳＯ２Ｃｌ２（３５．３ｇ、２６１．４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの雰囲気下、混合物を７０℃で１６ｈ撹拌した。真空下、過剰なＡｃＯＨを除去し、次に、０℃で撹拌しながら水を緩やかに添加した。ろ過して沈殿物を収集した。固体を真空下で乾燥させ、混合溶液（３００ｍＬ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）で処理し、３０ｍｉｎ撹拌し、ろ過して黄色固体の所望の純粋な産物の実施例５０ｇ（１９．５ｇ、収率８０％）を得た。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝１８８．０
ステップ５：実施例５０ｈ
実施例５０ｇ（１９．５ｇ、１０４．３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４００ｍＬ）溶液に亜鉛粉（４０．７ｇ、６２５．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６ｈ撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈してろ過した。ろ液をＭｅＯＨで洗浄し、大部分のＡｃＯＨを濃縮させた。残留物を氷／水に注入し、大量の沈殿物を生成し、１０ｍｉｎ撹拌してろ過した。固体を収集し、ＭｅＯＨにてミーリングし、ろ過して乾燥させ、白色固体の所望の産物の実施例５０ｈ（１３．０ｇ、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝１５８．０
ステップ６：実施例５０ｉ
室温の実施例５０ｈ（１６．０ｇ、１０１．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）溶液を実施例５０ｅ（２０．０ｇ、１０１．５ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（２８．０ｇ、２０３．０ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（３．９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）で処理した。窒素ガスの雰囲気下、反応混合物を９０℃に加熱して１６ｈ保温した。次に、反応混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）に注入した。塩酸（１ Ｎ）で溶液をｐＨ＝８にした。水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ＊３）で抽出した。次に、合併した有機物を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過してろ液を真空下濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル中の２７％ ＥｔＯＡｃ）、黒色固体の所望の産物の実施例５０ｉ（２６．５ｇ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３１８．０
ステップ７：実施例５０ｊ
氷酢酸（４００ｍＬ）、酢酸ナトリウム（２４．０ｇ、２９１．７ｍｍｏｌ）、及び実施例５０ｉ（２６．５ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱して１６ｈ保温した。反応混合物を室温に冷却し、次に濃縮させた。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１ Ｎ）溶液でｐＨ＝９にアルカリ化した。この懸濁液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を合併し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過してろ液を真空下濃縮させ、黒色油状物の粗産物の実施例５０ｊ（２２．６ｇ、収率８０％）を得て、そのまま次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３４２．０
ステップ８：実施例５０ｋ
実施例５０ｊ（２２．６ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ、４００ｍＬ）で処理した。反応混合物を１００℃に加熱して１６ｈ保温した。反応混合物を室温に冷却し、真空下濃縮させた。残留物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ＊２）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過してろ液を真空下濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１）、茶色固体の所望の産物の実施例５０ｋ（７．０ｇ、３５．４％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３００．０
ステップ９：実施例５０ｌ
実施例５０ｋ（７．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のＤ２Ｏ（４０ｍＬ）とＭｅＯＤ（９２ｍＬ）溶液にＤＣｌ（１８４ｍＬ、Ｄ２Ｏ中２０％）を添加した。反応混合物を８０℃で４０ｈ撹拌した。混合物を減圧濃縮させ、ピンク固体の所望の粗産物の実施例５０ｌ（７．０ｇ、粗品）を得て、そのまま次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３０２．０
ステップ１０：実施例５０ｍ
実施例５０ｌ（７．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２８０ｍＬ）での懸濁液をＨＣｌ（濃、１４０ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、ＮａＮＯ２（２．０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液で処理し、次に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でリンスした。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、溶液とした。磁力撹拌棒を装備した個別のフラスコにＮ−シアノアセチルウレタン（４．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（４５０ｍＬ）、及びピリジン（１４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、第１反応からの溶液を第２反応混合物に注入した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ＊３）で抽出し、合併した有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮させて橙色固体の粗産物の実施例５０ｍ（１１．０２ｇ、粗品）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４６９．０
ステップ１１：実施例５０
実施例５０ｍ（１１．０２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（５．８ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（６００ｍＬ）での懸濁液を１１０℃に加熱し、３．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させた。残留物を氷／水に注入し、３０ｍｉｎ撹拌した。固体を水とＭｅＣＮで洗浄し、次に収集し、次に、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）にて３０ｍｉｎミーリングしてろ過し、次に、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０／１、８０ｍＬ）の混合溶液をさらに３０ｍｉｎミーリングした。産物をろ過して収集し、乾燥させて橙色固体の実施例５０（５．０ｇ、収率５１％、ＨＮＭＲによれば、Ｄ＝約９９％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４２３．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１３ （ｓ， １Ｈ）， １２．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ２．９８ （ｓ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例５１：化合物の実施例５１を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例５１ｂ
実施例５１ａ（１４０ｇ、３．８９ｍｏｌ）とＴｓＣｌ（６６５ｇ、３．５ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４Ｌ）溶液に２０％ ＮａＯＨ（水溶液）（１．４Ｌ）を２０℃で添加し、混合物を室温で３ｈ撹拌した。反応をＥｔＯＡｃ（１ Ｌ＊３）で抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて無色油状物の産物の実施例５１ｂ（５３８ｇ、収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝１９０．０
ステップ２：実施例５１ｄ
実施例５１ｂ（５３８ｇ、２．８５ｍｏｌ）、実施例５１ｃ（２９６．４ｇ、１．９ｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５２２ｇ、３．７８ｍｏｌ）のＡＣＮ（３Ｌ）溶液を７０℃で１６ｈ撹拌した。反応をろ過して濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）、黄色油状物の産物の実施例５１ｄ（１５０ｇ、収率４６％）（注：非常に弱いＵＶスポットが好ましく、強いＵＶスポットの場合は正確ではない）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝１７４．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２−２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４−２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８−２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９５−１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ３：実施例５１ｅ
実施例５１ｄ（１５０ｇ、８６７ｍｍｏｌ）の６Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）溶液を還流しながら１６ｈ撹拌した。反応を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３００ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮させた。残留物を蒸留により精製し、無色油状物の産物の実施例５１ｅ（６２ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．２７−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７−１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．７７−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．４８−１．３６ （ｍ， １Ｈ）。
ステップ４：実施例５１ｆ
実施例５１ｄ（６２ｇ、６１３．９ｍｍｏｌ）、ピロリジン（６５ｇ、９２１ｍｍｏｌ）、及びＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１．７ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）の、ＰｈＭｅ（３００ｍＬ）での混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置により１３０℃で１６ｈ還流した。溶液の色が無色から黒色になった。反応混合物を室温に冷却し、濃縮させて黒色油状物の粗産物の実施例５１ｆ（１１０ｇ、収率１００％）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。
ステップ５：実施例５１ｈ
氷浴により、０℃で、実施例５１ｆ（５３ｇ、３５０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ Ｌ）橙色溶液に実施例５１ｇ（１０８ｇ、７０１．３ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。添加後、反応混合物を０℃で１５ｍｉｎ撹拌した。反応の色が茶色になった。０℃で３Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）を緩やかに添加し、次に、ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０−３０／１）、黄色固体の産物の実施例５１ｈ（２０ｇ、収率２７％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝２０５．９。
ステップ６：実施例５１ｊ
室温、Ｎ２下、実施例５１ｈ（５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、実施例５１ｉ（４．３ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（６．７ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）での懸濁液にＣｕＩ（２．３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、Ｎ２下１６ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷−水（１００ｍＬ）に注入し、次に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、ろ過した。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（Ｖ／Ｖ＝１／１、１００ｍＬ＊３）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。合併した有機層を塩水（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮させ、カラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１−５／１）、茶色固体の産物の実施例５１ｊ（４．６ｇ、収率５５％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３４７．９。
ステップ７：実施例５１ｋ
実施例５１ｊ（４．６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（５．４ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（８０ｍＬ）溶液を１００℃に加熱して１６ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させた。残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でアルカリ性をｐＨ＝８にし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。水層を６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を濃縮させ、粗産物の実施例５１ｋ（５ｇ、粗品）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。
ステップ８：実施例５１ｌ
実施例５１ｋ（５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（７０ｍＬ）を添加し、次に、反応混合物を１２０℃に加熱して１６ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させた。残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。有機層を濃縮させ、カラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１−３／２）、黄色固体の産物の実施例５１ｌ（１．７ｇ、収率３９％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３２８．９
ステップ９：実施例５１ｍ
実施例５１ｌ（１．７ ｇ）をキラルＳＦＣによりさらに分離し、茶色固体の実施例５１ｍ（ピーク１：０．７８７ｇ、収率４６％）、及び茶色固体の実施例５１ｎ（ピーク２：０．９２２ｇ、収率５４％）を得た。（注：絶対構造は未知であり、作成した構造はランダムに分配した）
キラルＳＦＣ条件：
Figure 2021531325
 ステップ１０：実施例５１ｏ
実施例５１ｍ（９８．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を濃ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、ＮａＮＯ２（２６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液で処理し、次に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）でリンスした。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、溶液Ａとした。磁力撹拌棒を装備した個別のフラスコにＮ−シアノアセチルウレタン（５１．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、及びピリジン（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、溶液Ａを第２反応混合物に注入した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出し、合併した有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮させて橙色固体の粗産物の実施例５１ｋ（１５３ｍｇ、粗品）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４９５．９。
ステップ８：実施例５１
実施例５１Ｏ（１５３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（１２６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）での懸濁液を１１０℃に加熱し、２．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させ、分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．６ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、白色固体の実施例５１（３２ｍｇ、二段収率２３％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４４９．９。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６−３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８−２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５−２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０−２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．７６−１．６７ （ｍ， １Ｈ）。
実施例５２：化合物の実施例５２を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例５２ｂ
実施例５２ａ／５１ｈ（９８．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を濃ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、ＮａＮＯ２（２６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液で処理し、次に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）でリンスした。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、溶液Ａとした。磁力撹拌棒を装備した個別のフラスコにＮ−シアノアセチルウレタン（５１．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、及びピリジン（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、溶液Ａを第２反応混合物に注入した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で処理し、合併した有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮させて橙色固体の粗産物の実施例５２ｂ（１２５ｍｇ、粗品）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４９５．９。
ステップ２：実施例５２
実施例５２ｂ（１２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（１０３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）での懸濁液を１２０℃に加熱し、１．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させ、分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．６ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、黄色固体の実施例５２（６１ｍｇ、収率５４％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４４９．９。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７−３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７−３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４−２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１−２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）。
実施例５３：化合物の実施例５３を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例５３ｂ
密閉管中の実施例５３ａ（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＮＨ２／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）での懸濁液を１２０℃に加熱して一晩放置した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ＊２）で抽出した。合併した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過してろ液を減圧濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝０−１００％、含０．１％ ＴＥＡ）、茶色固体の粗産物の実施例５３ｂ（１ｇ、収率２０％）を得て、精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３２７．０
ステップ２：実施例５３ｂ
実施例５３ａ（１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１０ｍＬ）での懸濁液を０℃に冷却し、次に、ＮａＮＯ２（２６５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液で処理した。混合物を０℃で０．５ｈ撹拌した。０℃で、得た混合物をシアノアセチルカルバミン酸エチル（６００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のピリジン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２０ｍＬ）溶液に添加した。得た懸濁液を０℃で０．５ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ＊２）で抽出した。合併した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過してろ液を減圧濃縮させ、黄色油状物の実施例５３ｂ（１．５ｇ、粗品収率９９％）を得て、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４９４．１／４９６．１
ステップ３：実施例５３
実施例５３ｂ（１．５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液にＮａＯＡｃ（１．２４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１．５ｈ撹拌して濃縮させた。１／３の残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．６ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、黄色固体の実施例５３（２４．７ｍｇ、収率６％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４４８．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．４８−６．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５−２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例５６：化合物の実施例５６を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例５６ｂ
実施例５６ａ（２５１．９ｍｇ、０．８２ ｍｍｏｌ、実施例５７ｆから）のＨ２Ｏ（７ｍＬ）溶液を濃ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、ＮａＮＯ２（７１．６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液で処理し、次に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）でリンスした。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、溶液Ａとした。磁力撹拌棒を装備した個別のフラスコにＮ−シアノアセチルウレタン（１４１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、及びピリジン（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、第１溶液を第２反応混合物に注入した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出し、合併した有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮させて、橙色固体の粗産物の実施例５６ｂ（３６８ｍｇ、粗品）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４７２．９。
ステップ２：実施例５６
実施例５６ｂ（３６８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（２２３ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（１２ｍＬ）での懸濁液を１１０℃に加熱して１．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させ、分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．６ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、黄色固体の所望の産物の実施例５６（９７ｍｇ、収率２９％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４２６．９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１０ （ｓ， １Ｈ）， １１．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７−３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６−２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４−２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１−２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．７５−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５７：化合物の実施例５７を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例５７ｃ
室温、Ｎ２下、実施例５７ａ（２．５ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）、実施例５７ｂ（１．９ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３．４ｇ、２４．５２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）での懸濁液にＣｕＩ（１．１６ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、Ｎ２下１６ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷−水（１００ｍＬ）に注入してＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ろ過してろ過ケーキをＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（Ｖ／Ｖ＝１／１、１００ｍＬ＊３）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。合併した有機層を塩水（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮させ、粗産物を得て、カラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１−３／１）、黄色固体の産物の実施例５７ｃ（１．２ｇ、収率３１％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３２４．９。
ステップ２：実施例５７ｄ
実施例５７ｄ（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（１．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）溶液を１００℃に加熱して１６ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させた。残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でアルカリ性をｐＨ＝８にし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。水層を６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を濃縮させ、粗産物の実施例５７ｄ（１．５ｇ、粗品）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。
ステップ３：実施例５７ｅ
実施例５７ｄ（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）を添加し、次に、反応混合物を１００℃に加熱して１６ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させた。残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。有機層を濃縮させ、分取型ＴＬＣにより精製し（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／２、Ｒｆ＝０．５）、次に、カラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１−１／１）、黄色固体の産物の実施例５７ｅ（５００ｍｇ、収率３９％）を得た。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝３０５．９
ステップ４：実施例５７ｇ
実施例５７ｅ（５００ｍｇ）をキラルＳＦＣによりさらに分離し、白色固体の実施例５７ｆ（ピーク１：２６０ｍｇ、収率５０％）、及び黄色固体の実施例５７ｇ（ピーク２：２６９．４ｍｇ、収率５０％）を得た。
キラルＳＦＣ条件：
Figure 2021531325
 ステップ５：実施例５７ｈ
実施例５７ｇ（２６９．４ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（７ｍＬ）溶液を濃ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、反応混合物を撹拌しながらＮａＮＯ２（８０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液で処理し、次に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）でリンスした。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、溶液Ａとした。磁力撹拌棒を装備した個別のフラスコにＮ−シアノアセチルウレタン（１５２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、及びピリジン（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、溶液Ａを第２反応混合物に注入した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出し、合併した有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮させて橙色固体の粗産物の実施例５７ｈ（３７０ｍｇ、粗品）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４７２．９。
ステップ６：実施例５７
実施例５７ｈ（３７０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（６４１ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）での懸濁液を１１０℃に加熱して１．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させ、分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８を通し、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、比率範囲：Ａ／Ｂ（８０％／２０％）〜Ａ／Ｂ（５２％／４８％）１０ｍｉｎ及び〜Ａ／Ｂ（３２％／６８％）３５ｍｉｎ、ピークＲｔ：２３．６ｍｉｎ（５８％ Ｂ）、Ｖ＝８０ｍＬ／ｍｉｎ、波長２１４ｎｍ）、黄色固体の粗品１０５ｍｇを得て、ＤＣＭ（３ｍＬ）にてミーリングすることでさらに精製し、白色固体の実施例５７（６８ｍｇ、収率２０％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４２６．９。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１２ （ｓ， １Ｈ）， １１．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５−７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０−３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６−２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ −２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５−１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５８：化合物の実施例５８を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例５８ｃ
５００ｍＬ丸底フラスコ（注：特大フラスコを使用）中の実施例５８ａ／５０ｅ（５．５４ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１６ｍＬ）溶液を実施例５８ｂ（５．８１ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応フラスコに冷水凝縮器を装備し、６０℃に加熱した。次に、フラスコを油浴から上昇し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．８５ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に加熱して４５ｍｉｎ保温した。反応混合物を室温に冷却し、分液ロートに移し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。シリカゲルをろ液に添加して、溶媒を真空下濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法により精製し（シリカゲル、石油エーテル中の２７％ ＥｔＯＡｃ）、黄色固体の所望の産物の実施例５８ｃ（２．９ｇ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝ ３５７．１。
ステップ２：実施例５８ｄ
実施例５８ｃ（６．９８ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ）、水（３０ｍＬ）、濃塩酸（１２０ｍＬ）、及び氷酢酸（３０ｍＬ）の混合物を１２０℃に加熱して２４ｈ保温した。反応混合物を室温に冷却し、混合物を水（２５０ｍＬ）に注入した。４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを中性（ｐＨ＝７）にした。懸濁液を冷蔵庫に１５ｍｉｎ放置し、得た固体をろ過し、水と石油エーテルで洗浄した。固体を収集して熱い酢酸エチルに溶解した。カラムクロマトグラフィー法により、シリカゲルを用いて、ヘキサン中の４０％酢酸エチル〜０．５％氷酢酸を含有するヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出することで、得た混合物を精製し、灰白色固体の所望の産物の実施例５８ｄ（４．６５ｇ、収率７６％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝ ３１４．１。
ステップ３：実施例５８ｆ
実施例５８ｄ（１３４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の水（５．６ｍＬ）での懸濁液を濃塩酸（２．８ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、且次に、反応混合物を撹拌しながら硝酸ナトリウム（３６．５ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）の水（０．２ｍＬ）の溶液で処理し、次に、水（０．２ｍＬ）でリンスした。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、溶液とした。磁気撹拌棒を装備した個別のフラスコにＮ−シアノアセチルウレタン実施例５８ｅ（７３ｍｇ、０．４６ｍｏｌ）、水（９．４ｍＬ）、及びピリジン（２．８ｍＬ）を添加した。この反応混合物を０℃に冷却し、第１反応からの溶液を素早くろ過し、第２反応混合物に注入した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。固体をろ過して水でリンスし、次に、石油エーテルでリンスした。固体を真空オーブンにて８０℃で一晩乾燥させ、橙色固体の所望の産物の実施例５８ｆ（１５６ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝ ４８４．１。
ステップ８：実施例５８
室温で、実施例５８ｆ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の氷酢酸（５ｍＬ）での混合物を酢酸ナトリウム（８２．８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１２０℃に加熱して１．５ｈ保温した。このとき、反応混合物を０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を環境温度に冷却して減圧濃縮させ、分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ ｍｍ＊２５０ｍｍを通し、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、勾配溶出、１５ｍｉｎ）、白色固体の所望の産物の実施例５８（３０ｍｇ、収率３４％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝ ４３８．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １２．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９１ − ３．０８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例５９：化合物の実施例５９を合成するための共通の手順
Figure 2021531325
 ステップ１：実施例５９ｃ
実施例５９ａ（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１２ｍＬ）での懸濁液をＨＣｌ（濃、６ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、ＮａＮＯ２（１００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）溶液を添加し、次に、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）でリンスした。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、溶液Ａとした。磁気撹拌棒を装備した個別のフラスコに実施例５９ｂ（３００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（９．４ｍＬ）、及びピリジン（６ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、溶液Ａを反応混合物に滴下した。橙色沈殿物を形成し、懸濁液を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出し、合併した有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮させて橙色固体の実施例５９ｃ（５００ｍｇ、粗品）を得て、さらに精製せずに、次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４９８．１
ステップ２：実施例５９
実施例５９ｃ（１８４ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（１５２ｍｇ、１．８４５ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）での懸濁液を１２０℃に加熱し、１．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮させた。残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ ｍｍ＊２５０ｍｍを通し、移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ）／Ｂ（ＭｅＣＮ）、勾配溶出、１５ｍｉｎ）、白色固体の実施例５９（４６．８ｍｇ、収率２８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝４５２．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．５８ （ｓ， １Ｈ）， １０．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ − ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例Ａ：ＴＨＲ共活性化剤動員アッセイ
化合物がＴＨＲβ又はＴＨＲα受容体に結合すると、リガンド結合ドメインのらせん１２の周囲のコンフォメーションが変化し、その結果、共活性化剤ペプチドへの親和性が高くなる。共活性化剤動員アッセイには、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ＴＲ−ＦＲＥＴ ＴＲ共活性化剤キット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）が使用される。ＴＲ−ＦＲＥＴ共モジュレーター緩衝剤Ｃにおいて、分液器（Ｔｅｃａｎ Ｄ３００ｅ）を用いて、最終試験濃度の２Ｘで１０−点１：５段階希釈した甲状腺ホルモンＴ３（最高用量５００ｎＭ）及び９−点１：４段階希釈した試験化合物（最高用量６，２５０ｎＭ）を調製した。試験化合物にＴＨＲβ−ＬＢＤ（リガンド結合ドメイン）又はＴＨＲα−ＬＢＤを最終濃度２．５ｎＭで添加した後、フルオレセイン−共活性化剤ペプチドとテルビウムを結合した抗ＧＳＴ抗体との混合物を添加した。希釈した試験化合物を同じ体積の他の試薬（１０μｌ：１０μｌ）と混合した。室温で２時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して５２０ｎｍと４９５ｎｍの波長でプレートを読み取った。５２０：４９５のＴＲ−ＦＲＥＴ比を算出し、試験化合物の用量反応曲線からＥＣ５０を決定するために使用した。表２は、上記で測定された化合物の活性を示す。活性が「Ａ」でとマークされた化合物はＥＣ５０≦０．１μＭ、活性が「Ｂ」とマークされた化合物は、０．１μＭ〜１μＭのＥＣ５０を提供し、活性が「Ｃ」とマークされた化合物は、１μＭ〜１０μＭのＥＣ５０を提供し、活性が「Ｄ」とマークされた化合物はＥＣ５０≧１０μＭである。また、同じ測定で行ったＴ３の選択性について、各化合物の選択性を正規化した。最大活性レベルは、５００ ｎＭＴ３に対する各化合物の最大活性の百分率として示された。
表２：化合物の体外結合活性
Figure 2021531325
Figure 2021531325
実施例Ｂ：トランス脂肪ＡＭＬＮ食により誘導された高コレステロール血症マウスモデルにおけるコレステロール低下効果
Ｃ５７ＢＬ／６ｃｎｃマウスに脂肪４０Ｋｃａｌ％、フルクトース２０Ｋｃａｌ％、及びコレステロール２％を含有するＡＭＬＮ食（研究用食、Ｄ０９１００３０１）を５週間持続して投与し、高コレステロール血症を誘導した。本願に開示された化合物のコレステロール低下効果を２つの別々の研究で試験した。第１研究では、経口・経管投与により、動物にＭＧＬ−３１９６及び実施例７を０．３、１、３ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、又はビヒクル（２％Ｋｌｕｃｅｌ）のみ投与した。第２研究では、ＭＧＬ−３１９６、実施例４１、実施例３０、及び実施例５０を１、３ｍｇ／ｋｇ経口投与した。両研究とも甲状腺ホルモンＴ３（０．１ｍｇ／ｋｇ、腹膜内注射）を陽性対照とした。治療は２週間継続し、毎日、経口・経管投与した。１日目の投与前及び研究終了時に血液サンプルを再度採取し、血漿コレステロール（ＴＣ）、トリグリセリド（ＴＧ）及びＬＤＬ−ｃを検出した。また、ＡＬＴ及びＡＳＴレベルを測定し、肝機能に対するＭＧＬ−３１９６及び実施例７の作用を監視した。研究終了時、肝臓組織を採取して肝臓ＴＣ及びＴＧレベルを測定した。血液、肝臓及び心臓において化合物濃度を定量化した。
実施例７、実施例４１、実施例３０、及び実施例５０は、すべて肝臓ＴＣ、血漿ＴＣ、及びＬＤＬ−ｃを有意に低下させ、その効果は、同じ用量のＭＧＬ−３１９６に相当し、又はそれよりも良好であった（図１Ａ〜図１Ｆ及び図２Ａ〜図２Ｄ）。このうち、実施例４１は、肝臓及び血漿コレステロールの低下において最も効果的であった（図２Ａ及び図２Ｂ）。これらの化合物はまた、１ｍｇ／ｋｇ以上の用量では、血漿及び肝臓中のトリグリセリドレベルを低下させた（図１Ｄ及び図２Ｄ）。より重要なことに、実施例７はＡＬＴ及びＡＳＴには作用がないが、ＭＧＬ−３１９６は１ｍｇ／ｋｇを超える用量ではＡＬＴ及びＡＳＴを増加させた（図１Ｅ及び図１Ｆ）。これらの結果から、実施例７はＭＧＬ−３１９６の比べ物になれる肝臓コレステロール低下効果を有するが、肝臓機能に関してはＭＧＬ−３１９６よりも安全であることが示されている。実施例４１は、コレステロール低下に関してはＭＧＬ−３１９６よりも効果的であり、実施例３０と実施例５０は、コレステロール低下に関しては同様の効果を有した。単一因子分散分析により有意性分析をモデルと比較したところ、＊ｐ<０．０５、＊＊ｐ<０．０１、＊＊＊ｐ<０．００１、＊＊＊＊ｐ<０．０００１であった。ｍｐｋ：ｍｇ／ｋｇ。
実施例Ｃ：高コレステロール食により誘導される高コレステロール血症マウスモデルにおけるコレステロール低下効果
化合物のＰＤ作用をさらに確認するために、別の食により誘導されたＮＡＦＬＤマウスモデルを用いた。治療開始前にＣ５７ＢＬ／６ｃｎｃマウスに１．５％コレステロールと０．５％コール酸を含有する食（研究用食、Ｄ１２１０９Ｃ）を２週間投与した。本願に開示された化合物のコレステロール低下効果を２つの別々の研究で試験した。第１研究では、動物にＭＧＬ−３１９６と実施例７を０．３、１、３ｍｇ／ｋｇ投与し、又はビヒクル（２％Ｋｌｕｃｅｌ）のみ投与した。第２研究では、ＭＧＬ−３１９６、実施例４１、実施例３０、実施例５０を０．３、１、３ｍｇ／ｋｇ経口投与した。第２研究では甲状腺ホルモンＴ３（０．１ｍｇ／ｋｇ、腹膜内注射）を陽性対照とした。治療は２週間継続し、毎日、経口・経管投与した。研究終了時に血液サンプルを採取し、血漿コレステロール及びＬＤＬ−ｃを検出した。研究終了時に肝臓組織を採取して肝コレステロールレベルを測定した。ＤＩＯ１は肝臓におけるＴＨＲβ標的遺伝子であり、そのｍＲＮＡレベルがＴＨＲβ活性を反映している。したがって、肝臓組織におけるＤＩＯ１の発現をｑＰＣＲにより定量化し、これらの化合物の標的関与度を調べた。血液、肝臓及び心臓において化合物濃度を定量化した。
ＭＧＬ−３１９６として、実施例７、実施例４１、実施例３０及び実施例５０は、２週間の治療後、血漿ＴＣ及びＬＤＬ−ｃを低下させた（図３Ｂ、図３Ｃ、図４Ａ及び図４Ｂ）。実施例７又はＭＧＬ−３１９６は肝臓ＴＣ及びＴＧを有意に低下させた（図３Ａ及び図３Ｄ）。実施例７、実施例４１、実施例３０及び実施例５０は、肝臓コレステロールの低下に関しては、ＭＧＬ−３１９６の効果と同様であった。実施例７、実施例４１、実施例３０、実施例５０は、類似した血液及び肝臓の分布を有するが、心臓では検出できなかった（図３Ｅ及び図４Ｃ）。肝臓におけるＤＩＯ１の発現は、ＭＧＬ−３１９６、実施例７、実施例４１、実施例３０、及び実施例５０による処理により用量依存的にアップレギュレートされた（図３Ｆ及び図４Ｄ）。これらの研究から、これらの化合物はＴＨＲβを活性化させることによりＴＣ及びＬＤＬ−ｃを低下させることが示されている。有意性分析をモデルと比較した。一因子分散分析によれば、＊ｐ<０．０５、＊＊ｐ<０．０１、＊＊＊ｐ<０．００１、＊＊＊＊ｐ<０．０００１であった。ｍｐｋ：ｍｇ／ｋｇ
実施例Ｄ：ＮＡＳＨマウスモデルにおける抗線維化及び脂肪減少の効果
Ｃ５７ＢＬ／６ｃｎｃマウスに６０ｋａｃｌ％脂肪と０．１％メチルチオニン（コリン無添加）を含有する高脂肪食（研究用食、Ａ０６０７１３０２）を１２週間持続して投与し、ＮＡＳＨモデルを誘導した。１２週間の食誘導後、マウスには、ＴＣ、ＬＤＬ−ｃ、ＡＬＴ及び線維化マーカーの血漿レベルが上昇した。異なる化合物と治療期間を用いて、この食により誘導されたＮＡＳＨモデルについて２つの研究を実施した。第１研究では、マウスに経口・経管投与により、ＭＧＬ−３１９６、実施例７又はビヒクルのみ（２％Ｋｌｕｃｅｌ）を１日に１ｍｇ／ｋｇで１２週間投与した。第２研究では、経口・経管投与により、実施例７、実施例４１、実施例３０、又はビヒクルのみ（２％Ｋｌｕｃｅｌ）をマウスに１日に１ｍｇ／ｋｇで６週間持続して投与した。研究中、投与前に血清生化学的成分を測定した。実験終了時に肝臓を採取して肝臓ＴＣとＴＧを測定した。肝臓を直径２ｍｍのピースに切って固定し、スライスしシリウスレッドで染色し、線維化及び脂肪変性について採点した。
毎日１ｍｇ／ｋｇの用量のＭＧＬ−３１９６又は実施例７を用いて１２週間治療する第１ＮＡＳＨ研究では、マウスは治療後６日目から血漿ＴＣレベルを低下させた。ＴＣレベルは、正常なレベルに戻るまで低下する傾向にあった（図５Ａ）。一方、ビヒクルマウスは、プラットフォームに達するまでＴＣレベルを増加させ続けた。同様に、ＭＧＬ−３１９６又は実施例７の治療によって、血漿ＬＤＬ−ｃレベルは、正常な範囲まで低下した（図５Ｂ）。研究終了時に、食により肝臓ＴＣ及びＴＧの増加も誘導されたが、ＭＧＬ−３１９６又は実施例７の治療は、肝臓ＴＣ及びＴＧを有意に低下させた（図５Ｃ及び図５Ｄ）。前記食は、ＡＬＴレベルの上昇や肝臓の増大などにより示されるように、肝臓機能を悪化させたが、治療により肝臓機能を低下させ、ＡＬＴレベルや肝臓重量を正常範囲にまで低下させた（図５Ｅ、及び図５Ｆ）。ＭＧＬ−３１９６及び実施例７は、これらの活性に関しては同等であるが、組織病理学的に確認された線維症の改善に関しては、実施例７の方がより効果的であった。肝臓組織病理学的測定では、実施例７の線維化スコアは対照群及びＭＧＬ−３１９６治療群の線維化スコアよりもはるかに低く、このことから、実施例７が肝臓の線維化を効果的に緩和したことが示された（図５Ｇ）。一因分散分析により有意性分析をモデルと比較したところ、＊ｐ<０．０５、＊＊ｐ<０．０１、＊＊＊ｐ<０．００１、＊＊＊＊ｐ<０．０００１であった。ｍｐｋ：ｍｇ／ｋｇ。
実施例４１、実施例７、又は実施例を１日に１ｍｇ／ｋｇで投与して６週間治療した第２ＮＡＳＨ研究では、マウスの血漿ＴＣ及びＬＤＬ−ｃレベルが低下した（図６Ａ及び図６Ｂ）。同様に、実施例４１又は実施例７の治療は、肝臓ＴＣ及びＴＧを有意に低下させた（図６Ｃ及び図６Ｄ）。これらの治療はまた、年齢が一致した最初試験を受けたマウスに相当するまで、肝臓の重量を回復した（図６Ｅ）。これは、少なくとも部分的には、治療群の脂肪変性スコアの低下によって示されるように、化合物の肝臓脂肪減少能力に起因した（図６Ｆ）。
標的関与度を調べるために、研究終了時に肝臓におけるＤＩＯ１の発現を検出した。実施例４１及び実施例７の処理は、ＤＩＯ１の発現を著しく増加させ、これは、これらの化合物がＴＨＲβを活性化させたことを示している（図６Ｇ）。これらのデータに基づいて、実施例４１及び実施例７は、これらの活性に関して同等であり、いくつかの検査では、実施例３０が実施例４１及び実施例７と一致している傾向を示したが、統計的有意性を達成していないので、実施例３０の効果は、実施例４１及び実施例７より低かった。
実施例Ｅ：甲状腺機能低下症ラットにおける心臓安全性評価
ＳＤラットは甲状腺切除術を受け、１０日間回復した。Ｔ３とＴ４を試験して甲状腺切除術を確認した。１つの研究では、ＭＧＬ−３１９６、実施例７、実施例４１又は実施例３０を１００ｍｇ／ｋｇ経口・経管投与した後、心拍数を１時間監視した。なお、マウスモデルでは、これらの化合物の用量はその治療用量（経口・経管投与１ｍｇ／ｋｇ）よりも１００倍高かった。比較には、甲状腺ホルモンＴ３も０．１ｍｇ／ｋｇで腹膜内注射した。別の研究では、甲状腺を切除したラットに３７．５ｍｇ／ｋｇのＭＧＬ−３１９６と実施例７又は０．１ｍｇ／ｋｇのＴ３を腹膜内注射で投与した。６時間後、心臓組織を採取し、甲状腺ホルモン反応性とＴＨＲα−標的遺伝子であるα−ＭＨＣの心臓における発現を定量化した。
甲状腺を切除したラットは０．１ｍｇ／ｋｇの甲状腺に敏感で、腹膜内注射後の最初の３０分では、甲状腺ホルモンＴ３により心拍数が３０％増加した。一方、これらのラットは、ＭＧＬ−３１９６、実施例７、実施例４１、又は実施例３０に敏感ではなかった。１００ｍｇ／ｋｇでは、実施例４１と実施例３０は、心拍数の変化を引き起こしておらず（測定では１０％の変化は正常なノイズ）、ＭＧＬ−３１９６及び実施例７（特に後者）は心拍数にわずかな影響を与えていた（図７Ａ）。第２研究では、心臓におけるα−ＭＨＣの発現はＴ３に応答したが、ＭＧＬ−３１９６及び実施例７の治療には全く影響されず（図７Ｂ）、このことから、ＭＧＬ−３１９６及び実施例７は、心臓に発現する主要な受容体ホモ型であるＴＨＲαを活性化させないことが明らかになった。
実施例Ｆ：ヒト肝臓ミクロソームにおけるＣＹＰ阻害
ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）を用いて試験化合物のＣＹＰ阻害を評価した。５０μＭから、試験化合物を１：３段階希釈し、７種類の異なる濃度を作成した。希釈した試験化合物をＨＬＭとともにインキュベートした後、フェナセチン（１０ｕＭ）、アモジアキン（２ｕＭ）、ジクロフェナク（５ｕＭ）、ｓ−メフェントイン（３０ｕＭ）、デキストロメトルファン（５ｕＭ）及びミダゾラム（２ｕＭ）からなる基質混合物を添加してＣＹＰ １Ａ２、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６及び３Ａ４に対する残存ＣＹＰ活性を調べた。既知のＣＹＰ基質の単独代謝物のピーク面積をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで検出することにより、ＣＹＰ活性を測定した。試験化合物の最終濃度ごとにＣＹＰ阻害の百分率を計算し、この百分率でＩＣ５０をフィッティングすることにより、阻害潜在力を示す。
表３：ＣＹＰアイソザイム１Ａ２、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６及び３Ａ４における試験化合物のＩＣ５０
Figure 2021531325
 表３は、各試験化合物のＣＹＰ活性阻害のＩＣ５０を示した。これらの化合物は、最高濃度では、１Ａ２、２Ｃ１９、２Ｄ６及び３Ａ４を阻害せず、ＩＣ５０が５０μＭ未満の場合は２Ｃ９をわずかに阻害した。これらのほとんどは２Ｃ８を強く阻害し、そのＩＣ５０は約４μＭであり、興味深いことに、実施例７は２Ｃ８に対して阻害が小さく、そのＩＣ５０は約８μＭであった。
実施例Ｇ：マウスモデルにおける実施例７と他のＮＡＳＨ化合物との相乗作用
炎症、代謝症候群、又はＮＡＳＨに対して開発された他の候補物も存在する。グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニストであるリラグルチド、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体−αと−δ（ＰＰＡＲ−α／δ）アゴニストであるｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ、赤血球系転写因子２関連転写因子２（ＮＲＦ２）活性化因子であるバルドキソロンメチル（ＣＤＤＯ−Ｍｅ）などがある。これらの候補物は、異なるタンパク質及び経路を標的とし、従って、脂肪変性、炎症及び線維化に関連する異なる作用機序を有する。ＮＡＳＨマウスモデルにおいて、実施例７と、リラグルチド、Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ、ＣＤＤＯ−Ｍｅとの相乗作用の潜在力を検討した。
Ｃ５７ＢＬ／６ｃｎｃマウスに６０ｋａｃｌ％脂肪と０．１％メチルチオニン（コリン無添加）を含有する高脂肪食（研究用食、Ａ０６０７１３０２）を１２週間持続して投与し、ＮＡＳＨモデルを誘導した。１２週間の食誘導後、マウスには、ＴＣ、ＬＤＬ−ｃ、ＡＬＴ及び線維化マーカーの血漿レベルが上昇した。ＮＡＳＨ動物に、リラグルチド（０．１ｍｇ／ｋｇ、皮下、毎日）、Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ（１０ｍｇ／ｋｇ、経口、毎日）、ＣＤＤＯ−Ｍｅ（０．６５ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、週２回）を単独で、又は実施例７とともに投与した。また、対照のために、実施例７単独群及びビヒクル群も設置した。他の候補物との相乗作用を示すために、０．３ｍｇ／ｋｇ（経口、毎日）である次善用量の実施例７を使用した。２週間処理した後、血清生化学的成分を測定し、肝臓を採取し、肝臓ＴＣ及びＴＧを測定した。肝臓を直径２ｍｍのピースに切って固定し、スライスしシリウスレッドで染色し、線維化及び脂肪変性について採点した。
これらの動物の肝臓重量（図８Ａ）、肝臓ＴＣ（図８Ｂ）、肝臓ＴＧ（図８Ｃ）、血漿ＴＣ（図８Ｄ）、ＬＤＬ−ｃ（図８Ｅ）、ＡＬＴ（図８Ｆ）、線維症（図８Ｇ）、及び脂肪変性（図８Ｈ）を調べた。その独特の作用機序のために、リラグルチド、Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ、ＣＤＤＯ−Ｍｅはこれらのパラメータの全部又は一部を低下させた。実施例７は、肝臓及び血漿脂質減少、肝臓の状態改善に関しては、他の候補物とは有意な相乗作用を有する。
実施例Ｈ：医薬組成物
実施例Ｈ１：非経口組成物
注射投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、本願に記載の化合物の水溶性塩１００ｍｇをＤＭＳＯに溶解した後、０．９％無菌塩水１０ｍＬと混合した。この混合物を、注射投与に適した用量単位に配合した。
実施例Ｈ２：経口組成物
経口送達用の医薬組成物を調製するために、本願に記載の化合物１００ｍｇとデンプン７５０ｍｇとを混合した。混合物を、ハードゼラチンカプセルのような、経口投与に適した経口投与単位に配合した。
実施例Ｈ３：舌下（硬錠剤）組成物
硬錠剤のような経頬送達用の医薬組成物を調製するために、本願に記載の化合物１００ｍｇと粉末状糖４２０ｍｇとの混合物を、淡コーンシロップ１．６ｍＬ、蒸留水２．４ｍＬ、及びペパーミント抽出物０．４２ｍＬと混合した。混合物を軽くブレンドし、金型に流し込んで、経頬投与に適した錠剤とした。
本願に記載の実施例及び実施形態は、説明のためにのみ使用され、いくつかの実施形態では、様々な修正又は変更が、本開示の範囲及び添付の特許請求の範囲内に含まれるものとする。

Claims (48)

  1. 式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
    Figure 2021531325
     （式中、
    Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
    Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
    Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
    Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
    Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
    ｎは０〜４であり、
    Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ
    Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
    又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数により置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、
    その条件は、
    （ｃ）Ｒ４及びＲ５は、一緒にシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよいこと、及び／又は
    （ｄ）隣接する炭素上の２つのＲ３は、一緒にシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよいことである。）
  2. Ｒ１は水素又は−ＣＮである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  3. Ｒ１は−ＣＮである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  4. Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  5. Ｒ２は水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  6. Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  7. Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  8. Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  9. ｎは２である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  10. ｎは３である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  11. ｎは４である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  12. 隣接する炭素上の２つのＲ３は、一緒に、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数により置換されてもよいシクロアルキルを形成する、請求項１〜５又は９〜１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  13. 隣接する炭素上の２つのＲ３は、一緒にシクロアルキルを形成する、請求項１〜５又は９〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  14. Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  15. Ｒ４は水素である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  16. Ｒ５は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  17. Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  18. Ｒ４及びＲ５は、一緒に、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数により置換されてもよいシクロアルキルを形成する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  19. Ｒ４及びＲ５は、一緒に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つまたは複数により置換されてもよいシクロアルキルを形成する、請求項１〜１３又は１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  20. Ｒ４及びＲ５は、一緒に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６重水素化アルキルのうちの１つまたは複数により置換されてもよいシクロアルキルを形成する、請求項１〜１３又は１８〜１９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  21. Ｒ４及びＲ５は一緒にシクロアルキルを形成する、請求項１〜１３又は１８〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  22. Ｒ６は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  23. Ｒ６は水素である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  24. 前記化合物は以下のものである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
    Figure 2021531325
  25. 式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
    Figure 2021531325
     （式中、
    Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
    Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
    Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
    Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
    Ｒ６は、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
    ｎは０〜４であり、
    Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、且つ
    Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよく、
    又は、Ｒｂ及びＲｃは、それらが連結する窒素原子とともに、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数により置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。
  26. Ｒ１は水素又は−ＣＮである、請求項２５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  27. Ｒ１は−ＣＮである、請求項２５又は２６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  28. Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  29. Ｒ２は水素である、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  30. Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項２５〜２９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  31. Ｒ３は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  32. Ｒ３は、それぞれ独立して、重水素又はハロゲンである、請求項２５〜３１のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  33. Ｒ３はそれぞれ独立してハロゲンである、請求項２５〜３２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  34. ｎは２である、請求項２５〜３３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  35. ｎは３である、請求項２５〜３３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  36. ｎは４である、請求項２５〜３３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  37. Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項２５〜３６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  38. Ｒ４は水素である、請求項２５〜３７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  39. Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよい、請求項２５〜３８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  40. Ｒ５は、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのうちの１つ又は複数の基により置換されてもよい、請求項２５〜３９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  41. Ｒ５は、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、１つ又は複数のハロゲンにより置換されてもよい、請求項２５〜４０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  42. Ｒ５はＣ１〜Ｃ６重水素化アルキルである、請求項２５〜４１のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  43. Ｒ６は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２５〜４２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  44. Ｒ６は水素である、請求項２５〜４３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
  45. 前記化合物は以下のものである、請求項２５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体。
    Figure 2021531325
    Figure 2021531325
  46. 請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
  47. 請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は立体異性体を前記被検体に投与することを含む、被検体の代謝性疾患の治療方法。
  48. 前記代謝性疾患は、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アテローム性動脈硬化、心血管疾患、甲状腺機能低下症又は甲状腺癌である、請求項４７に記載の方法。
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