WO2023147752A1 - 作为甲状腺激素受体激动剂的多晶型物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式I化合物(R)-2-(3，5-二氯-4-((7-(甲基-d3)-1-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊[d]哒嗪-4-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲腈的多晶型物及其制备方法、药物组合物和在医药上的应用。
Description
本发明属于药物领域，具体涉及甲状腺激素受体激动剂的多晶型物、及其制备方法和用途。
经典的家族性高胆固醇血症(Familial Hypercholestemlemia，FH)是一种常染色体(共)显性遗传病，主要临床表现为血清低密度脂蛋白胆固醇(Low Density Lipoprotein-Cholesterol，LDL-C)水平明显升高，以及皮肤/腱黄色瘤，可导致早发的心血管疾病。常见的FH分为杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)和更罕见的纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)。据统计，HeFH的患病率高达0.2％-0.48％。FH通常是由于LDL受体(LDLR)的失活性突变引起。临床用药上，他汀类药物为治疗的首选药物，不仅可以降低LDL-C水平，还可以改善FH患者的预后。对他汀类药物治疗效果不好或者有不良反应的患者可联合胆固醇吸收抑制剂依折麦布进行治疗。对上述治疗仍不达标的患者可加用PCSK9抑制剂。尽管HeFH有相应治疗的治疗方式，但许多患者(多达40％的HeFH患者)在这些治疗后依旧无法让胆固醇(LDL-C)水平达标，他们体内胆固醇的累积成为终身负担。
甲状腺激素受体分为α和β两种亚型。甲状腺激素与β亚型受体结合后可促进胆固醇代谢。据此，近年开发出多种选择性激动β亚型的甲状腺激素类似物或拟甲状腺素药物。由Madrigal公司开发的口服激动剂MGL-3196，临床结果显示可显著降低患者体内LDL-C的水平，改善代谢综合征(例如胰岛素抵抗和血脂异常)和脂肪肝疾病(包括脂毒性和炎症)。
专利WO2019240938A1中描述了化合物(R)-2-(3，5-二氯-4-((7-(甲基-d3)-1-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊[d]哒嗪-4-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲腈，属于甲状腺素β受体激动剂，拟用于治疗原发性高胆固醇血症，同时公开了制备方法。然而开发化合物更适于成药的药物晶型，特别是使稳定性、吸湿性、保存性和/或药效等得到改善的晶型，从而在制药中取得良好效果，成为亟待解决的问题。
发明内容
本发明提供了式I化合物的多晶型物，所述多晶型物具有纯度高、溶解性好、物理和化学性质稳定、能耐高温、高湿及强光照、引湿性低等优异特性。
式I化合物的多晶型物：
其中，n为0～2，X为H2O、4-甲基-2-戊酮、甲苯、DMF、丙酮、乙酸乙酯、DMSO、乙酸异丙酯、二氧六环、乙腈、四氢呋喃或乙二醇单甲醚。
在一些实施方式中，n为0～2。在一些实施方式中，n为0～1。
在一些实施方式中，X为H2O。
在一些实施方式中，n为2，X为H2O，所述多晶型物为晶型A，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：5.68°±0.2°、11.44°±0.2°、17.19°±0.2°、24.94°±0.2°、26.40°±0.2°、29.47°±0.2°。
进一步地，所述晶型A，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：12.68°±0.2°、19.44°±0.2°、19.79°±0.2°、23.27°±0.2°。
进一步地，所述晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：
进一步地，所述晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
进一步地，所述晶型A具有图2的DSC图和/或TGA图。
在一些实施方式中，n为0.4，X为4-甲基-2-戊酮，所述多晶型物为晶型B，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：8.03°±0.2°、11.05°±0.2°、11.82±0.2°、16.14±0.2°、16.55°±0.2°、22.01°±0.2°、22.34°±0.2°、23.43±0.2°、24.34±0.2°、25.18°±0.2°、29.30°±0.2°。
进一步地，所述晶型B，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：
进一步地，所述晶型B，其X-射线粉末衍射图谱基本如图3所示。
进一步地，所述晶型B具有图4的DSC图和/或TGA图。
在一些实施方式中，n为0，所述多晶型物为晶型C，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：11.03°±0.2°、15.79°±0.2°、16.97°±0.2°、23.27°±0.2°、23.76°±0.2°、27.61°±0.2°。
进一步地，所述晶型C，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：14.12°±0.2°、19.73°±0.2°、22.51°±0.2°、25.37°±0.2°、28.21°±0.2°、33.73°±0.2°。
进一步地，所述晶型C，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：
进一步地，所述晶型C，其X-射线粉末衍射图谱基本如图5所示。
进一步地，所述晶型C具有图6的DSC图和/或TGA图。
在一些实施方式中，n为0.4，X为甲苯，所述多晶型物为晶型D，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：5.93±0.2°、11.90°±0.2°、13.38°±0.2°、15.50°±0.2°、16.84°±0.2°、17.91°±0.2°、18.51°±0.2°、20.24°±0.2°、20.86°±0.2°、23.95°±0.2°、26.25°±0.2°、29.94°±0.2°、32.48°±0.2°、36.29°±0.2°。
进一步地，所述晶型D，其X-射线粉末衍射图基本如图7所示。
进一步地，所述晶型D具有图8的DSC图和/或TGA图。
在一些实施方式中，n为0.8，X为DMF，所述多晶型物为晶型E，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.75°±0.2°、5.76°±0.2°、8.23°±0.2°、9.47°±0.2°、10.83°±0.2°、14.21°±0.2°、16.43°±0.2°、18.43°±0.2°、18.70°±0.2°、19.02°±0.2°、22.84°±0.2°、26.42°±0.2°。
进一步地，所述晶型E，其X-射线粉末衍射图基本如图9所示。
进一步地，所述晶型E具有图10的DSC图和/或TGA图。
在一些实施方式中，n为1，X为丙酮，所述多晶型物为晶型F，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：6.67°±0.2°、7.65°±0.2°、8.34°±0.2°、10.17°±0.2°、12.37±0.2°、13.42°±0.2°、15.48°±0.2°、18.49±0.2°、19.05°±0.2°、20.47°±0.2°、21.64°±0.2°、22.86°±0.2°、23.17°±0.2°、23.41°±0.2°、24.88°±0.2°、28.15°±0.2°、28.75°±0.2°、32.85°±0.2°。
进一步地，所述晶型F，其X-射线粉末衍射图基本如图11所示。
进一步地，所述晶型F具有图12的DSC图和/或TGA图。
在一些实施方式中，n为1，X为乙酸乙酯，所述多晶型物为晶型G，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：8.69°±0.2°、9.14°±0.2°、11.03°±0.2°、11.88°±0.2°、12.62°±0.2°、13.53°±0.2°、16.14°±0.2°、16.66°±0.2°、16.94°±0.2°、17.40°±0.2°、18.70°±0.2°、18.82°±0.2°、19.19°±0.2°、20.73°±0.2°、22.82°±0.2°、23.76°±0.2°、24.15°±0.2°、24.36°±0.2°、24.79°±0.2°、25.60°±0.2°、26.28°±0.2°、27.16°±0.2°、29.41°±0.2°。
进一步地，所述晶型G，其X-射线粉末衍射图基本如图13所示。
进一步地，所述晶型G具有图14的DSC图和/或TGA图。
在一些实施方式中，n为1，X为DMSO，所述多晶型物为晶型H，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：5.53°±0.2°、8.54°±0.2°、11.05°±0.2°、16.59°±0.2°、18.16°±0.2°、21.04°±0.2°、21.91°±0.2°、22.16°±0.2°、22.75°±0.2°、23.45°±0.2°、25.70°±0.2°、26.65°±0.2°、27.57°±0.2°。
进一步地，所述晶型H，其X-射线粉末衍射图基本如图15所示。
进一步地，所述晶型H具有图16的DSC图和/或TGA图。
在一些实施方式中，n为0.9，X为乙酸异丙酯，所述多晶型物为晶型I，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：8.36°±0.2°、10.17°±0.2°、11.36°±0.2°、12.72°±0.2°、13.20°±0.2°、16.55°±0.2°、16.78°±0.2°、17.13°±0.2°、18.92°±0.2°、19.85°±0.2°、23.50°±0.2°、23.97°±0.2°、24.50°±0.2°、25.60°±0.2°、26.79°±0.2°、30.00°±0.2°。
进一步地，所述晶型I，其X-射线粉末衍射图基本如图17所示。
进一步地，所述晶型I具有图18的DSC图和/或TGA图。
在一些实施方式中，X为乙腈，所述多晶型物为晶型J，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：10.07°±0.2°、11.07°±0.2°、11.53°±0.2°、13.34°±0.2°、14.08°±0.2°、14.23°±0.2°、14.51°±0.2°、14.99°±0.2°、15.17°±0.2°、15.56°±0.2°、15.83°±0.2°、16.02°±0.2°、16.70°±0.2°、16.99°±0.2°、17.75°±0.2°、17.97°±0.2°、18.35°±0.2°、19.00°±0.2°、20.10°±0.2°、21.97°±0.2°、22.47°±0.2°、23.27°±0.2°、24.11°±0.2°、24.75°±0.2°、25.60°±0.2°、26.32°±0.2°、27..29°±0.2°、27.74°±0.2°、28.66°±0.2°、29.45°±0.2°。
进一步地，所述晶型J，其X-射线粉末衍射图基本如图19所示。
进一步地，所述晶型J具有图20的DSC图和/或TGA图。
在一些实施方式中，n为0.9，X为二氧六环，所述多晶型物为晶型K，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：7.63°±0.2°、8.34°±0.2°、22.26°±0.2°、23.04°±0.2°、23.27°±0.2°。
进一步地，所述晶型K，其X-射线粉末衍射图基本如图21所示。
进一步地，所述晶型K具有图22的DSC图和/或TGA图。
在一些实施方式中，n为2，X为H2O，所述多晶型物为晶型L，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：5.72°±0.2°、11.49°±0.2°、12.56°±0.2°、14.33°±0.2°、17.32°±0.2°、25.33°±0.2°、26.25°±0.2°。
进一步地，所述晶型L，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：
进一步地，所述晶型L，其X-射线粉末衍射图基本如图23所示。
进一步地，所述晶型L具有图24的DSC图和/或TGA图。
在一些实施方式中，所述多晶型物为晶型M，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.73°±0.2°、5.24°±0.2°、6.56°±0.2°、7.53°±0.2°、8.31°±0.2°、18.84°±0.2°、21.48°±0.2°、22.88°±0.2°。
进一步地，所述晶型M，其X-射线粉末衍射图基本如图25所示。
进一步地，所述晶型M具有图26的DSC图和/或TGA图。
在一些实施方式中，n为0.6，X为乙腈，所述多晶型物为晶型N，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：8.42°±0.2°、9.08°±0.2°、10.85°±0.2°、16.86°±0.2°、17.23°±0.2°。
进一步地，所述晶型N，其X-射线粉末衍射图在以下2θ位置具有特征衍射峰：
进一步地，所述晶型N，其X-射线粉末衍射图基本如图27所示。
进一步地，所述晶型N具有图28的DSC图和/或TGA图。
在一些实施方式中，n为0.8，X为DMF，所述多晶型物为晶型O，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：5.49°±0.2°、8.64°±0.2°、10.89°±0.2°、11.45°±0.2°、16.37°±0.2°、18.55°±0.2°、21.44°±0.2°、22.14°±0.2°、22.73°±0.2°、22.98°±0.2°、23.25°±0.2°、26.17°±0.2°。
进一步地，所述晶型O，其X-射线粉末衍射图基本如图29所示。
进一步地，所述晶型O具有图30的DSC图和/或TGA图。
在一些实施方式中，n为2，X为H2O，所述多晶型物为晶型P，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：5.76°±0.2°、11.55°±0.2°、17.38°±0.2°、23.12°±0.2°、24.50°±0.2°、26.58°±0.2°。
进一步地，所述晶型P，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：14.60°±0.2°、17.13°±0.2°、25.90°±0.2°、29.48°±0.2°。
进一步地，所述晶型P，其X-射线粉末衍射图在以下2θ位置具有特征衍射峰：
进一步地，所述晶型P，其X-射线粉末衍射图基本如图31所示。
进一步地，所述晶型P具有图32的DSC图和/或TGA图。
在一些实施方式中，X为水和四氢呋喃，所述多晶型物为晶型Q，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：7.55°±0.2°、8.25°±0.2°、10.09°±0.2°、12.29°±0.2°、15.42°±0.2°、18.47°±0.2°、18.96°±0.2°、22.16°±0.2°、22.90°±0.2°、23.17°±0.2°、23.54°±0.2°、24.07°±0.2°、24.79°±0.2°、25.97°±0.2°。
进一步地，所述晶型Q，其X-射线粉末衍射图基本如图33所示。
进一步地，所述晶型Q具有图34的DSC图和/或TGA图。
在一些实施方式中，n为0.9，X为二氧六环，所述多晶型物为晶型R，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：7.53°±0.2°、8.25°±0.2°、10.07°±0.2°、13.32°±0.2°、15.32°±0.2°、18.33°±0.2°、22.14°±0.2°、22.82°±0.2°、23.14°±0.2°。
进一步地，所述晶型R，其X-射线粉末衍射图基本如图35所示。
进一步地，所述晶型R具有图36的DSC图和/或TGA图。
在一些实施方式中，n为1，X为DMSO，所述多晶型物为晶型S，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：7.74°±0.2°、8.46°±0.2°、10.29°±0.2°、12.37°±0.2°、13.55°±0.2°、15.61°±0.2°、18.65°±0.2°、19.09°±0.2°、23.23°±0.2°、23.49°±0.2°、24.79°±0.2°。
进一步地，所述晶型S，其X-射线粉末衍射图基本如图37所示。
进一步地，所述晶型S具有图38的DSC图和/或TGA图。
在一些实施方式中，n为1，X为4-甲基-2-戊酮，所述多晶型物为晶型T，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：6.81°±0.2°、6.98°±0.2°、7.78°±0.2°、9.76°±0.2°、11.82°±0.2°、13.65°±0.2°、15.36°±0.2°、17.42°±0.2°、18.26°±0.2°、18.51°±0.2°、21.78°±0.2°、22.22°±0.2°、23.82°±0.2°、25.04°±0.2°、28.52°±0.2°。
进一步地，所述晶型T，其X-射线粉末衍射图基本如图39所示。
进一步地，所述晶型T具有图40的DSC图和/或TGA图。
在一些实施方式中，n为1，X为乙腈，所述多晶型物为晶型U，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：7.72°±0.2°、8.42°±0.2°、18.63°±0.2°、23.25°±0.2°、23.49°±0.2°。
进一步地，所述晶型U，其X-射线粉末衍射图基本如图41所示。
进一步地，所述晶型U具有图42的DSC图和/或TGA图。
在一些实施方式中，n为0，所述多晶型物为晶型V，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：7.41°±0.2°、11.05°±0.2°、15.81°±0.2°、16.97°±0.2°、22.53°±0.2°、23.29°±0.2°、27.63°±0.2°。
进一步地，所述晶型V，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：14.16°±0.2°、15.59°±0.2°、19.73°±0.2°、21.33°±0.2°、23.78°±0.2°、25.39°±0.2°、33.75°±0.2°。
进一步地，所述晶型V，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：
进一步地，所述晶型V，其X-射线粉末衍射图基本如图43所示。
进一步地，所述晶型V具有图44的DSC图和/或TGA图。
在一些实施方式中，n为0.7，X为乙二醇单甲醚，所述多晶型物为晶型W，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：6.69°±0.2°、7.51°±0.2°、8.31°±0.2°、10.17°±0.2°、12.48°±0.2°、13.46°±0.2°、15.52°±0.2°、18.28°±0.2°、18.55°±0.2°、22.20°±0.2°、22.79°±0.2°、23.17°±0.2°、23.89°±0.2°、24.42°±0.2°、25.10°±0.2°、26.65°±0.2°、28.01°±0.2°、28.29°±0.2°。
进一步地，所述晶型W，其X-射线粉末衍射图基本如图45所示。
在一些实施方式中，所述多晶型物为晶型X，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：5.99°±0.2°、10.52°±0.2°、11.16°±0.2°、12.21°±
0.2°、15.71°±0.2°、16.41°±0.2°、18.02°±0.2°、19.95°±0.2°、21.91°±0.2°、22.32°±0.2°、26.05°±0.2°。
进一步地，所述晶型X，其X-射线粉末衍射图基本如图46所示。
在一些实施方式中，所述多晶型物为晶型Y，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：3.21°±0.2°、3.23°±0.2°、7.66°±0.2°、8.36°±0.2°、9.08°±0.2°、10.25°±0.2°、12.43°±0.2°、18.61°±0.2°、19.03°±0.2°、22.98°±0.2°、23.27°±0.2°、23.70°±0.2°、24.92°±0.2°、26.13°±0.2°。
进一步地，所述晶型Y，其X-射线粉末衍射图基本如图47所示。
在一些实施方式中，n为0.9，X为DMF，所述多晶型物为晶型Z，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：8.34°±0.2°、10.17°±0.2°、11.40°±0.2°、13.51°±0.2°、14.84°±0.2°、18.28°±0.2°、18.76°±0.2°、20.16°±0.2°、20.45°±0.2°、20.73°±0.2°、21.15°±0.2°、24.71°±0.2°、25.99°±0.2°、26.50°±0.2°、26.79°±0.2°、30.04°±0.2°。
进一步地，所述晶型Z，其X-射线粉末衍射图基本如图48所示。
进一步地，所述晶型Z具有图49的DSC图和/或TGA图。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述晶型A至晶型Z任意一种多晶型物，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物含有前述晶型A、C、L、P、V中任意一种多晶型物，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明还提供了前述晶型A至晶型Z任意一种多晶型物或含有他们的组合物在制备治疗甲状腺激素受体β介导的疾病的药物中的用途。在一些实施方案中，提供了前述晶型A、C、L、P、V中任意一种多晶型物或含有他们的组合物在制备治疗甲状腺激素受体β介导的疾病的药物中的用途。
进一步地，所述甲状腺激素受体β介导的疾病为原发性高胆固醇血症。
本发明所述的晶型A至晶型Z的多晶型物，以原料药的约5重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约10重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约15重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约20重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约25重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约30重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约35重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约40重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约45重量％至约100重量％存
在；在某些实施方案中，以原料药的约50重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约55重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约60重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约65重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约70重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约75重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约80重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约85重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约90重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约95重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约98重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约99重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，基本上所有的原料药都是基本纯的晶体。
本发明还提供了所述晶型A至晶型Z任意一种多晶型物的制备方法，包括：
(1)悬浮法：将式I化合物的游离碱粗品(可根据WO2019240938A1中记载的方法制备)加入所选单一溶剂或二元溶剂中，直至形成悬浮液，在室温至50℃下悬浮搅拌一定时间(例如1h～3天，或者2h～24h，或者2h～12h，或者3～5h)后，将悬浮液离心分离，干燥，即得；或者
(2)溶析结晶法：将式I化合物的游离碱粗品加入适量良溶剂中完全溶解，取一定量的溶液滴加至不良溶剂中或者将不良溶剂滴加至溶液中，搅拌析出固体，分离干燥，即得；或者
(3)降温法：50～80℃下，将式I化合物的游离碱粗品加入适量溶剂中至固体刚好完全溶解，将溶液转移至室温冷却，静置或搅拌析晶，分离，干燥，即得；或者
(4)气相扩散法：将一定量式I化合物的游离碱粗品室温下滴加适量良溶剂使样品完全溶解或配置为良溶剂的饱和溶液；分别取一定量溶液，将澄清溶液置于不良溶剂气氛中室温静置，直至有固体析出，分离，即得；或者
(5)热转晶法：取一定量的样品置于玻璃片放在热台上，以一定的速率(如5～20℃/min，或者10～15℃/min)加热至目标温度，并恒温一段时间(如0.5～5min，或者1～3min，或者1～2min)，然后自然降温冷却至室温得固体。
本发明所述的良溶剂和不良溶剂是相对而言的，在一对溶剂中，溶解度较高者为良溶剂，溶解度较低者为不良溶剂。在一些实施方式中，良溶剂选自乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、二氧六环、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、正丙醇、甲酸丁酯、4-甲基-2-戊酮、四氢呋喃、异丙醇、乙酸乙酯、正庚烷、乙醚、水、乙腈、甲苯、氯仿、丙酮、甲酸丁酯、
MTBE、环己烷中的溶解度较高者，不良溶剂选自上述溶剂中溶解度较低者。在一些实施方式中，良溶剂选自乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、二氧六环、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、正丙醇、甲酸丁酯、4-甲基-2-戊酮、四氢呋喃或者它们的混合溶剂。在一些实施方式中，不良溶剂选自异丙醇、乙酸乙酯、正庚烷、乙醚、水、乙腈、甲苯、氯仿、丙酮、甲酸丁酯、MTBE、环己烷或者它们的混合溶剂。
上述五种制备方法所采用的溶剂，在未指明时，可采用单一溶剂，也可以采用两种或两种以上的组合。
在一些实施方案中，悬浮法的溶剂为氯仿；在一些实施方案中，悬浮法的溶剂为四氢呋喃；在一些实施方案中，悬浮法的溶剂为4-甲基-2-戊酮和环己烷的组合；在一些实施方案中，悬浮法的溶剂为乙酸异丙酯；在一些实施方案中，悬浮法的溶剂为乙腈；在一些实施方案中，悬浮法的溶剂为氯仿和乙醇；在一些实施方案中，悬浮法的溶剂为甲苯；在一些实施方案中，悬浮法的溶剂为水和DMF。
在一些实施方案中，溶析结晶法采用的溶剂为乙二醇甲醚和甲苯；在一些实施方案中，溶析结晶法采用的溶剂为DMF和水；在一些实施方案中，溶析结晶法采用的溶剂为乙二醇单甲醚和丙酮；在一些实施方案中，溶析结晶法采用的溶剂为二氧六环和乙醚；在一些实施方案中，溶析结晶法采用的溶剂为乙二醇甲醚和乙酸乙酯；在一些实施方案中，溶析结晶法采用的溶剂为DMSO和水；在一些实施方案中，溶析结晶法采用的溶剂为二氧六环和正庚烷；在一些实施方案中，溶析结晶法采用的溶剂为二氧六环和水；在一些实施方案中，溶析结晶法采用的溶剂为乙二醇二甲醚和氯仿。
在一些实施方案中，降温法采用的溶剂为乙醇和DMSO；在一些实施方案中，降温法采用的溶剂为乙腈和甲醇；在一些实施方案中，降温法采用的溶剂为乙二醇二甲醚和乙腈；在一些实施方案中，降温法采用的溶剂为甲醇和DMF；在一些实施方案中，降温法采用的溶剂为甲苯和甲醇。
在一些实施方案中，气相扩散法采用乙二醇单甲醚溶液在乙醚中气相扩散。
本发明具有如下的有益效果：
本发明的晶型具有优良的理化性质，例如，好的流动性和明显改善的粘黏性等使得本发明的晶型在制剂过程中可明显降低过滤时间，缩短生产周期，节约成本；良好的光稳定性、热稳定性和湿稳定性，可保证所述晶型在储存和运输时的可靠性，从而保证制剂的安全性和长期贮藏后的有效性，并且所述晶型不需要为防止受光照、温度和湿度的影响而采取特殊包装处理，从而降低了成本；所述晶型不会因光照、高温和高湿产生降解，服用所述晶型的患
者不会担忧制剂因暴露于日光下产生光敏反应；所述晶型还具有较高的溶解度，有利于药物的溶出，提高生物利用度。
本发明的多晶型物，特别是晶型C，XRPD结果显示为结晶性好的固体，而且具有非常好的稳定性。其熔点高，热稳定性好，晶型在高温、高湿、光照、加速条件下均没有发生晶型转变，多种晶型在转晶后都得到更稳定的晶型C，且几乎无引湿性，这作为药物制剂的活性成分非常有用，即便在高于室温的温度下存储，也是稳定的，而且，在高温下的制剂制备过程中也是稳定的。
可以理解的是，差示扫描量热(DSC)为本领域中所熟知的，DSC曲线的熔融峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明的结晶化合物具有特征峰位置的DSC图，具有与本发明附图中提供的DSC图实质上相同的性质，测量值误差容限为±5℃内，一般要求在±3℃内。
可以理解的是，本发明描述的和保护的数值为近似值。数值内的变化可能归因于设备的校准、设备误差、晶体的纯度、晶体大小、样本大小以及其他因素。
可以理解的是，本发明的晶型不限于与本发明公开的附图中描述的特征图谱完全相同的特征图谱，比如XRPD、DSC、TGA、DVS、等温吸附曲线图，具有与附图中描述的那些图谱基本上相同或本质上相同的特征图谱的任何晶型均落入本发明的范围内。
“治疗有效量”指引起组织、系统或受试者生理或医学反应的化合物的量，此量是所寻求的，包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减轻至某种程度的化合物的量。
“室温”：10℃～30℃。
“载体”指的是：不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性，并能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，非限制性的实例包括微囊与微球、纳米粒、脂质体等。
“赋形剂”指的是：其本身并非治疗剂，用作稀释剂、辅料、粘合剂和/或媒介物，用于添加至药物组合物中以改善其处置或储存性质或允许或促进化合物或药物组合物形成用于给药的单位剂型。如本领域技术人员所已知的，药用赋形剂可提供各种功能且可描述为润湿剂、缓冲剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。药用赋形剂的实例包括但不限于；(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素
(例如交联羧甲基纤维素钠)；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液(Ringer’s solution)；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用于药物制剂中的无毒相容物质。
“晶型”或“晶体”或“多晶型物”是指呈现三维排序的任意固体物质，与无定型固体物质相反，其产生具有边界清楚的峰的特征性XRPD图谱。
“X射线粉末衍射图谱(XRPD图谱)”是指实验观察的衍射图或源于其的参数、数据或值。XRPD图谱通常由峰位(横坐标)和/或峰强度(纵坐标)表征。
“2θ”是指基于X射线衍射实验中设置的以度数(°)表示的峰位，并且通常是在衍射图谱中的横坐标单位。如果入射束与某晶格面形成θ角时反射被衍射，则实验设置需要以2θ角记录反射束。应当理解，在本文中提到的特定晶型的特定2θ值意图表示使用本文所述的X射线衍射实验条件所测量的2θ值(以度数表示)。
对于X射线衍射峰的术语“基本上相同”或“基本如图XX所示”意指将代表性峰位和强度变化考虑在内。例如，本领域技术人员会理解峰位(2θ)会显示一些变化，通常多达0.1-0.2°，并且用于测量衍射的仪器也会导致一些变化。另外，本领域技术人员会理解相对峰强度会因仪器间的差异以及结晶性程度、择优取向、制备的样品表面以及本领域技术人员已知的其它因素而出现变化，并应将其看作仅为定性测量。
图1式I所示化合物的晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图2式I所示化合物的晶型A的差示扫描量热分析曲线及热重分析图谱。
图3式I所示化合物的晶型B的X-射线粉末衍射图谱。
图4式I所示化合物的晶型B的差示扫描量热分析曲线及热重分析图谱。
图5式I所示化合物的晶型C的X-射线粉末衍射图谱。
图6式I所示化合物的晶型C的差示扫描量热分析曲线及热重分析图谱。
图7式I所示化合物的晶型D的X-射线粉末衍射图谱。
图8式I所示化合物的晶型D的差示扫描量热分析曲线及热重分析图谱。
图9式I所示化合物的晶型E的X-射线粉末衍射图谱。
图10式I所示化合物的晶型E差示扫描量热分析曲线及热重分析图谱。
图11式I所示化合物的晶型F的X-射线粉末衍射图谱。
图12式I所示化合物的晶型F的差示扫描量热分析曲线及热重分析图谱。
图13式I所示化合物的晶型G的X-射线粉末衍射图谱。
图14式I所示化合物的晶型G的差示扫描量热分析曲线及热重分析图谱。
图15式I所示化合物的晶型H的X-射线粉末衍射图谱。
图16式I所示化合物的晶型H的差示扫描量热分析曲线及热重分析图谱。
图17式I所示化合物的晶型I的X-射线粉末衍射图谱。
图18式I所示化合物的晶型I的差示扫描量热分析曲线及热重分析图谱。
图19式I所示化合物的晶型J的X-射线粉末衍射图谱。
图20式I所示化合物的晶型J的差示扫描量热分析曲线及热重分析图谱。
图21式I所示化合物的晶型K的X-射线粉末衍射图谱。
图22式I所示化合物的晶型K的差示扫描量热分析曲线及热重分析图谱。
图23式I所示化合物的晶型L的X-射线粉末衍射图谱。
图24式I所示化合物的晶型L的差示扫描量热分析曲线及热重分析图谱。
图25式I所示化合物的晶型M的X-射线粉末衍射图谱。
图26式I所示化合物的晶型M的差示扫描量热分析曲线及热重分析图谱。
图27式I所示化合物的晶型N的X-射线粉末衍射图谱。
图28式I所示化合物的晶型N的差示扫描量热分析曲线及热重分析图谱。
图29式I所示化合物的晶型O的X-射线粉末衍射图谱。
图30式I所示化合物的晶型O的差示扫描量热分析曲线及热重分析图谱。
图31式I所示化合物的晶型P的X-射线粉末衍射图谱。
图32式I所示化合物的晶型P的差示扫描量热分析曲线及热重分析图谱。
图33式I所示化合物的晶型Q的X-射线粉末衍射图谱。
图34式I所示化合物的晶型Q的差示扫描量热分析曲线及热重分析图谱。
图35式I所示化合物的晶型R的X-射线粉末衍射图谱。
图36式I所示化合物的晶型R的差示扫描量热分析曲线及热重分析图谱。
图37式I所示化合物的晶型S的X-射线粉末衍射图谱。
图38式I所示化合物的晶型S的差示扫描量热分析曲线及热重分析图谱。
图39式I所示化合物的晶型T的X-射线粉末衍射图谱。
图40式I所示化合物的晶型T的差示扫描量热分析曲线及热重分析图谱。
图41式I所示化合物的晶型U的X-射线粉末衍射图谱。
图42式I所示化合物的晶型U的差示扫描量热分析曲线及热重分析图谱。
图43式I所示化合物的晶型V的X-射线粉末衍射图谱。
图44式I所示化合物的晶型V的差示扫描量热分析曲线及热重分析图谱。
图45式I所示化合物的晶型W的X-射线粉末衍射图谱。
图46式I所示化合物的晶型X的X-射线粉末衍射图谱。
图47式I所示化合物的晶型Y的X-射线粉末衍射图谱。
图48式I所示化合物的晶型Z的X-射线粉末衍射图谱。
图49式I所示化合物的晶型Z的差示扫描量热分析曲线及热重分析图谱。
图50晶型C的DVS图谱。
图51晶型C进行稳定性研究的X-射线粉末衍射图谱。
以下将通过实施例对本发明的内容进行详细描述。实施例中未注明具体条件的，按照常规条件的实验方法进行。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不能理解为本发明的内容仅限于所举实例。本领域常规技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
XRPD的测定使用X射线粉末衍射仪Bruker D8 Advance(Bruker，GER)进行分析。2θ扫描角度从3°到45°，扫描步长为0.02°，曝光时间为0.12秒。测试样品时光管电压和电流分别为40kV和40mA，样品盘为零背景样品盘。
TGA的测定使用TA型号为TA Discovery 55(TA，US)。将2-5mg样品置于已平衡的开口铝制样品盘中，在TGA加热炉内自动称量。样品以10℃/min的速率加热至最终温度，样品处氮气吹扫速度为60mL/min，天平处氮气吹扫速度为40mL/min。
DSC的测定使用TA型号为TA Discovery 2500(TA，US)。1-2mg样品经精确称重后置于扎孔的DSC Tzero样品盘中，以10℃/min的速率加热至最终温度，炉内氮气吹扫速度为50mL/min。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法(如专利WO2019240938A1中的方法)来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例1化合物I游离碱粗品的制备
第一步：化合物b的制备
N-(3，5-二氯-4-((7-(甲基-d3)-1-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊烷[d]哒嗪-4-基)氧基)苯基)苯甲酰胺(1H)
N-(3，5-dichloro-4-((7-(methyl-d3)-1-oxo-2，5，6，7-tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazin-4-yl)oxy)phenyl)benzamid
将4.62kg化合物a用冰乙酸25.0L溶清并加入100L反应釜中，加入苯甲酸酐3300g，开启搅拌，室温下反应约4小时，TLC(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)监控至化合物a消失后，然后再加入2722g无水乙酸钠，升温到120℃搅拌反应约18小时。
反应液降温至60～65℃，减压浓缩除去大部分乙酸，浓缩完毕后向残余液中加入10L无水乙醇混合均匀，然后将该混合溶液缓慢加入到250L水中，加入过程中保持快速搅拌状态，加入过程中有大量固体析出，加完后继续搅拌约0.5小时，离心，滤饼用纯化水(20L×2)洗涤，得化合物b，收率按照100％计，直接下一步。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.07(s，1H)，10.55(s，1H)，8.04(s，2H)，7.98-7.95(m，2H)，7.63-7.50(m，3H)，3.29-3.25(m，1H)，3.02-2.90(m，2H)，2.39-2.36(m，1H)，1.75-1.72(m，1H).
LCMS m/z＝433.1[M+1]+
第二步：化合物c的制备
4-(4-氨基-2，6-二氯苯氧基)-7-(甲基-d3)-2，5，6，7-四氢-1H-环戊基[d]哒嗪-1-酮
4-(4-amino-2，6-dichlorophenoxy)-7-(methyl-d3)-2，5，6，7-tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazin-1-one
100L反应釜中，搅拌下加入上步粗品5.76kg化合物b、氢氧化钾溶液(2606g KOH溶于19.5L纯化水中)和6.0L无水乙醇，加毕，加热回流反应约16小时，中控原料反应完全。
降温至25℃，加入30L水，用氯化铵固体调pH到8～9，加入35.0L乙酸乙酯搅拌，分液，水相用乙酸乙酯(15.0L×2)萃取，合并有机相，用5％的氯化钠水溶液(25L×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠3.0Kg干燥，过滤，有机相浓缩至无明显馏分流出，得粗品。
将粗品和含水10％的二氧六环溶液7.0L加热溶清，冷却至室温，搅拌析晶约16小时，过滤得湿品，再重复精制二次，50℃下真空干燥约12小时，得化合物c 1507g。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.98(s，1H)，6.67(m，2H)，5.60(s，2H)，3.30-3.19(m，1H)，3.03-2.93(m，1H)，2.90-2.70(m，1H)，2.35(m，1H)，1.69(m，1H).
LCMS m/z＝329.0[M+1]+
第三步：化合物d的制备
(R)-4-(4-氨基-2，6-二氯苯氧基)-7-(甲基-d3)-2，5，6，7-四氢-1H-环戊基[d]哒嗪-1-酮
(R)-4-(4-amino-2，6-dichlorophenoxy)-7-(methyl-d3)-2，5，6，7-tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazin-1-one
取3298g消旋体c用于手性拆分，分离后得到两个光学异构体：
化合物d(保留时间：1.583min，1230g，类白色固体，ee％＝99.60％，收率37.3％)；
化合物d-1(保留时间：1.926min，1255g，类白色固体，ee％＝99.76％，收率38.1％)。
拆分条件：
仪器：MG III preparative SFC；柱：Whelk O1(S，S)，300×50mm I.D.，10μm；
流动相：A：CO2，B：甲醇；梯度：B 40％；流量：200mL/min；背压：100bar；
柱温：38℃；波长：220nm；周期：4.5min；样品制备：消旋体溶解于甲醇/二氯甲烷中制得50mg/ml；注射：17ml/针。
化合物d
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.98(s，1H)，6.67(s，2H)，5.60(s，2H)，3.30-3.19(m，1H)，3.03-2.93(m，1H)，2.90-2.70(m，1H)，2.35(dtd，1H)，1.69(ddt，1H).
LCMS m/z＝329.1[M+1]+
化合物d-1
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.98(s，1H)，6.68(d，2H)，5.60(s，2H)，3.29-3.18(m，1H)，2.97(tdd，1H)，2.90-2.72(m，1H)，2.35(dtd，1H)，1.69(ddt，1H).
LCMS m/z＝329.0[M+1]+
第四步：化合物e的制备
(R，Z)-(2-氰基-2-(2-(3，5-二氯-4-)((7-(甲基-d3)-1-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊基[d]哒嗪4-基)氧基)苯基)亚肼基-4-乙酰基)氨基甲酸乙酯
Ethyl(R，Z)-(2-cyano-2-(2-(3，5-dichloro-4-((7-(methyl-d3)-1-oxo-2，5，6，7-tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazin-4-yl)oxy)phenyl)hydrazineylidene)acetyl)carbamate
100L反应釜中，搅拌下加入16.0kg乙酸、4.0kg纯化水和2.0kg化合物d。降温至0±5℃，再加入盐酸2.36kg，加毕，保温0±5℃搅拌约20分钟，控温0±5℃滴加亚硝酸钠溶液(0.5kg亚硝酸钠溶于1.0kg纯化水)，滴毕，保温0±5℃反应2小时。控温5±5℃滴加乙酸钠溶液(1.5kg乙酸钠溶于6.0kg纯化水)，滴毕，再加入0.99kg N-氰基乙酰尿烷，加毕，升温至10±5℃反应约2小时后，取样HPLC监控，此后每间隔约2小时取样，HPLC检测化合物d含量≤1.0％，停止反应。
反应结束后，控温10±5℃，将30.0kg纯化水加入至反应釜中，加毕，控温10±5℃继续搅拌1小时；过滤，滤饼用3.0kg纯化水洗涤。滤饼与12.6kg无水乙醇加入100L反应釜中，升温至50±5℃下，搅拌约1小时。降温至20±5℃，搅拌0.5小时，过滤，滤饼用1.26kg无水乙醇洗涤一次。
滤饼于55±5℃、真空≤-0.07MPa干燥约17小时，收料得化合物e，重量为2.6327kg。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.08(d，2H)，10.88(s，1H)，7.99(s，2H)，4.21(q，2H)，3.30-3.17(m，1H)，3.08-2.95(m，1H)，2.95-2.80(m，1H)，2.38(ddd，1H)，1.78-1.63(m，1H)，1.28(t，3H).
LCMS m/z＝496.1[M+1]+
第五步：式I化合物的制备
(R)-2-(3，5-二氯-4-((7-(甲基-d3)-1-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊[d]哒嗪-4-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲腈
(R)-2-(3，5-dichloro-4-((7-(methyl-d3)-1-oxo-2，5，6，7-tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazin-4-yl)oxy)phenyl)-3，5-dioxo-2，3，4，5-tetrahydro-1，2，4-triazine-6-carbonitrile
100L反应釜中，搅拌下加入12.40kgN，N-二甲基乙酰胺、2.6269kg化合物e和0.54kg乙酸钠。加毕，升温，保持内温115±5℃反应约2小时后取样HPLC监控，此后每间隔约2小时取样，HPLC检测化合物e含量≤1.0％，停止反应。
反应结束后，降温至60±5℃，向反应液加入0.788kg纯化水，加毕，趁热过滤，将反应液快速加入13.66kg纯化水中，降温至10±5℃。过滤，滤饼加入20L二甲亚砜，升温溶清，加入800L丙酮，搅拌0.5～1h，过滤，滤饼于55±5℃、真空≤-0.07MPa干燥约20小时得化合物式(I)无定型，重量为1.56kg。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.26(s，1H)，12.09(s，1H)，7.79(s，2H)，3.32-3.24(m，1H)，3.10-2.99(m，1H)，2.96-2.88(m，1H)，2.45-2.31(m，1H)，1.77-1.69(m，1H).
LCMS m/z＝450.0[M+1]+。
实施例2式I化合物晶型A的制备
取实施例1制得的式I化合物200mg，加入10ml水，室温搅拌3-5h，过滤得到晶型A，通过XRPD、DSC和TGA表征式I所示化合物晶型A，XRPD图见图1，DSC和TGA图见图2。TGA结果显示晶型A在加热至130℃过程中有7.4％的失重，在315℃以上发生分解。DSC结果显示晶型A在99℃左右有一个对应TGA失重的吸热信号，在171℃左右有转晶放热峰。热转晶实验结果表明晶型A在加热至150℃仍为晶型A，在加热至300℃转变为晶型C。NMR结果显示该样品无溶剂残留。水含量测试结果显示晶型A的含水量为8.2％，与TGA的失重量相符。综上所述，晶型A为二水合物。
晶型A的XRPD衍射峰出峰列于下表：
实施例3式I化合物的晶型B的制备
取实施例1制得的式I化合物约150mg，加入4-甲基-2-戊酮至溶清，滴加正己烷至有固体析出，搅拌3-5h，过滤，所得固体在室温下干燥过夜得到晶型B。通过XRPD、DSC和TGA表征式I所示化合物晶型B。XRPD图见图3，DSC和TGA图见图4。TGA结果显示晶型B在加热至200℃过程中有8.8％的失重，在315℃以上可能发生分解。DSC结果显示晶型B在139℃左右有对应失重的吸热信号。NMR结果显示化合物结构没有发生变化，在1.40ppm可见环己烷的溶剂峰，在0.85ppm、1.99ppm、2.06ppm和2.30ppm可见4-甲基-2-戊酮的溶剂峰；根据积分结果计算，化合物和环己烷的比例为1∶0.05，化合物和4-甲基-2-戊酮的比例为1∶0.4，4-甲基-2-戊酮粗估质量占比为8.5％左右，与TGA的失重量相符。综上所述，晶型B为4-甲基-2-戊酮的溶剂合物，化合物和4-甲基-2-戊酮的比例为1∶0.4。
晶型B的XRPD衍射峰出峰列于下表：
实施例4式I所示化合物的晶型C的制备
取实施例1制得的式I化合物约150mg，加入3.0mL氯仿，在50℃下搅拌1天，离心，所得固体在室温下真空干燥过夜，得到晶型C。通过XRPD、DSC和TGA表征式I所示化合物晶型C，XRPD图见图5，DSC和TGA图见图6。TGA结果显示晶型C在加热至200℃过程中有0.8％的失重，在315℃以上可能发生分解。DSC结果显示晶型C在70℃左右有对应TGA失重的吸热信号，在300℃前未见熔融吸热信号。综上所述，晶型C为无水晶型。
晶型C的XRPD衍射峰出峰列于下表：
实施例5式I所示化合物的晶型D的制备
取实施例1制得的式I化合物20mg，加入乙二醇单甲醚至溶清，滴加甲苯至有固体析出，搅拌3～5h，离心，所得固体在室温下真空干燥过夜，得到晶型D。通过XRPD、DSC和TGA表征式I所示化合物晶型D，XRPD图见图7，DSC和TGA图见图8。TGA结果显示晶型D在加热至150℃过程中有7.6％的失重，在150-200℃有8.5％的失重，在330℃以上可能发生分解。DSC结果显示晶型D在139℃和177℃左右有对应失重的吸热峰。NMR结果显示化合物结构没有发生变化，在2.30ppm、7.18ppm和7.24ppm可见甲苯的溶剂峰；根据积分结果计算，粗估质量占比为14.0％左右，与TGA的失重量相符。综上所述，晶型D为甲苯溶剂合物，化合物和甲苯的比例为1∶0.4。
晶型D的XRPD衍射峰出峰列于下表：
实施例6式I所示化合物的晶型E的制备
取实施例1制得的式I化合物55mg，加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)至溶清，滴加水至有固体析出，搅拌3-5h，离心，所得固体在室温下真空干燥过夜，得到晶型E。通过XRPD、DSC和TGA表征式I所示化合物晶型E，XRPD图见图9，DSC和TGA图见图10。TGA结果显示晶型E在加热至120℃过程中有10.2％的失重，在120-180℃有11.2％的失重，在330℃以上可能发生分解。DSC结果显示晶型E在112℃和157℃左右有对应TGA失重的吸热峰。热转晶实验结果表明晶型E在脱溶剂后转变为晶型C。NMR结果显示化合物结构没有发生变化，在2.73ppm、2.89ppm和7.95ppm可见DMF的溶剂峰；根据积分结果计算，粗估质量占比为20.5％左右，与TGA的失重量相符。综上所述，晶型E为DMF溶剂合物，化合物和DMF的比例为1∶0.8。
晶型E的XRPD衍射峰出峰列于下表：
实施例7式I所示化合物的晶型F的制备
取实施例1制得的式I化合物20mg，加入乙二醇甲醚至溶清，滴加丙酮至有固体析出，搅拌3-5h，，离心，所得固体在室温下真空干燥过夜，得到晶型F。通过XRPD、DSC和TGA表征式I所示化合物晶型F，XRPD图见图11，DSC和TGA图见图12。TGA结果显示晶型F在加热至150℃过程中有11.3％的失重，在330℃以上可能发生分解。DSC结果显示晶型F在125-180℃左右有一个对应TGA失重的吸热信号，在204℃左右有转晶的放热峰。热转晶实验结果表明晶型F在加热至230℃后转变为晶型C。NMR结果显示化合
物结构没有发生变化，在2.09ppm可见丙酮的溶剂峰；根据积分结果计算，粗估质量占比为10.0％左右，与TGA的失重量相符。综上所述，晶型F为丙酮溶剂合物，化合物和丙酮的比例为1∶1。
晶型F的XRPD衍射峰出峰列于下表：
实施例8式I所示化合物的晶型G的制备
取实施例1制得的式I化合物20mg，加入乙二醇甲醚至溶清，滴加乙酸乙酯至有固体析出，搅拌3-5h，离心，所得固体在室温下真空干燥过夜，得到晶型G。通过XRPD、DSC和TGA表征式I所示化合物晶型G，XRPD图见图13，DSC和TGA图见图14。TGA结果显示晶型G在加热至200℃过程有16.2％的失重，在330℃后可能发生分解。DSC结果显示晶型G在152℃左右有一个对应TGA失重的吸热信号。NMR结果显示化合物结构没有发生变化，在1.16ppm、1.99ppm和4.03ppm可见乙酸乙酯的溶剂峰；根据积分结果计算，粗估质量占比为15.0％左右，与TGA的失重量相符。综上所述，晶型G为乙酸乙酯溶剂合物，化合物和乙酸乙酯的比例为1∶1。
晶型G的XRPD衍射峰出峰列于下表：
实施例9式I所示化合物的晶型H的制备
取实施例1制得的式I化合物55mg，加入二甲基亚砜至溶清，滴加水至有固体析出，搅拌3-5h，离心，所得固体在室温下真空干燥过夜，得到晶型H。通过XRPD、DSC和TGA表征式I所示化合物晶型H，XRPD图见图15，DSC和TGA图见图16。TGA结果显示晶型H在加热至210℃过程有15.2％的失重，在320℃后可能发生分解。DSC结果显示晶型H在160-230℃有对应TGA失重的吸热信号。NMR结果显示化合物结构没有发生变化，在2.54ppm可见DMSO的溶剂峰；根据积分结果计算，粗估质量占比为15.0％左右，与TGA的失重量相符。综上所述，晶型H为DMSO溶剂合物，化合物和DMSO的比例为1∶1。
晶型H的XRPD衍射峰出峰列于下表：
实施例10式I所示化合物的晶型I的制备
取式I所示化合物晶型A55mg，加入乙酸异丙酯，50℃下搅拌10-15h，离心，所得固体在室温下真空干燥过夜，得到晶型I。通过XRPD、DSC和TGA表征式I所示化合物晶型I，依次为图17-18。TGA结果显示晶型I在加热至200℃过程有17.7％的失重，在315℃后可能发生分解。DSC结果显示晶型I在158℃左右有一个对应TGA失重的吸热峰。NMR结果显示化合物结构没有发生变化，在1.17ppm、1.96ppm和4.84ppm可见乙酸异丙酯的
溶剂峰；根据积分结果计算，粗估质量占比为17.6％左右，与TGA的失重量相符。综上所述，晶型I为乙酸异丙酯溶剂合物，化合物和乙酸异丙酯的比例为1∶0.9。
晶型I的XRPD衍射峰出峰列于下表：
实施例11式I所示化合物的晶型J的制备
取式I所示化合物晶型A55mg，加入乙腈，50℃下搅拌10-15h，离心，所得固体在室温下真空干燥过夜，得到晶型J。通过XRPD、DSC和TGA表征式I所示化合物晶型J，依次为图19-20。TGA结果显示晶型J在加热至150℃过程有4.1％的失重，在320℃后可能发生分解。DSC结果显示晶型J在133℃左右有一个对应TGA失重的吸热信号，在157℃左右有转晶的放热信号。热转晶实验结果表明晶型J在脱溶剂后转变为晶型C。NMR结果显示化合物结构没有发生变化，在2.07ppm可见乙腈的溶剂峰；根据积分结果计算，化合物和乙腈的比例为1∶0.1，粗估质量占比为1.29％左右。
实施例12式I所示化合物的晶型K的制备
取实施例1制得的式I化合物55mg，加入二氧六环至溶清，滴加正庚烷至有固体析出，搅拌3-5h，离心，所得固体在室温下真空干燥过夜，得到晶型K。通过XRPD、DSC和TGA表征式I所示化合物晶型K，依次为图21-22。TGA结果显示晶型K在加热至210℃过程有15.6％的失重，在315℃后可能发生分解。DSC结果显示晶型K在185-205℃左右有一个对应TGA失重的吸热信号，在254℃左右有重结晶的放热峰。热转晶实验结果表明晶型K在加热至260℃后转变为晶型C。NMR结果显示化合物结构没有发生变化，在3.57ppm可见二氧六环的溶剂峰；根据积分结果计算粗估质量占比为14.3％左右，与TGA的失重量相符。综上所述，晶型K为二氧六环溶剂合物，化合物和二氧六环的比例为1∶0.9。
晶型K的XRPD衍射峰出峰列于下表：
实施例13式I所示化合物的晶型L的制备
取实施例1制得的式I化合物40mg，加入二氧六环至溶清，滴加水至有固体析出，搅拌3-5h，离心，所得固体在室温下真空干燥过夜，得到晶型L。通过XRPD、DSC和TGA表征式I所示化合物晶型L，依次为图23-24。TGA结果显示晶型L在加热至100℃过程有7.3％的失重，在330℃后可能发生分解。DSC结果显示晶型L在80℃左右有一个对应TGA失重的吸热峰，在158℃左右有转晶的放热峰。热转晶实验结果表明晶型L在加热至100℃转变为晶型A，在加热至190℃转变为晶型C。NMR结果显示化合物结构没有发生变化，在3.57ppm可见二氧六环的溶剂峰，粗估质量占比为0.6％左右。水含量测试结果显示晶型L的含水量为8.7％，与TGA的失重量相符。综上所述，晶型L为二水合物。
晶型L的XRPD衍射峰出峰列于下表：
实施例14式I所示化合物的晶型M的制备
取实施例1制得的式I化合物40mg，加入乙二醇二甲醚至溶清，滴加氯仿至有固体析出，搅拌3-5h，离心，所得固体在室温下真空干燥过夜，得到晶型M，结晶性稍差。通过XRPD、DSC和TGA表征式I所示化合物晶型M，依次为图25-26。TGA结果显示晶型M在加热至200℃过程有10.6％的失重，在315℃后可能发生分解。DSC结果显示晶型M在228℃左右有转晶的放热峰。热转晶实验结果表明晶型M在加热至260℃后转变为晶型C。NMR结果显示化合物结构没有发生变化，在8.32ppm可见氯仿的溶剂峰，在0.85ppm、1.99ppm、2.06ppm和2.30ppm可见4-甲基-2-戊酮的溶剂峰；根据积分结果计算，化合物和氯仿的比例为1∶0.2，化合物与4-甲基-2-戊酮的比例为1∶0.2。
实施例15式I所示化合物的晶型N的制备
取实施例1制得的式I化合物40mg，加入乙二醇二甲醚至溶清，滴加乙腈至有固体析出，搅拌3-5h，离心，所得固体在室温下真空干燥过夜，得到晶型N。通过XRPD、DSC和TGA表征式I所示化合物晶型N，依次为图27-28。TGA结果显示晶型N在加热至150℃过程有5.6％的失重，在315℃后可能发生分解。DSC结果显示晶型N在100-160℃左右有一个对应TGA失重的吸热信号，在204℃左右有转晶放热峰。热转晶实验结果表明晶型N在加热至235℃后转变为结晶性差的晶型C。NMR结果显示化合物结构没有发生变化，在2.07ppm可见乙腈的溶剂峰；根据积分结果计算，粗估质量占比为5.0％左右，与TGA的失重量相符。综上所述，晶型N为乙腈溶剂合物，化合物和乙腈的比例为1∶0.6。
晶型N的XRPD衍射峰出峰列于下表：
实施例16式I所示化合物的晶型O的制备
取实施例1制得的式I化合物100mg，加入0.5ml N，N-二甲基甲酰胺，升温至溶清，滴加甲醇至有固体析出，缓慢降温至室温，搅拌3-5h，离心，所得固体在室温下真空干燥过夜，得到晶型O。通过XRPD、DSC和TGA表征式I所示化合物晶型O，依次为图29-30。TGA结果显示晶型O在加热至110℃过程有4.7％的失重，在110-150℃有9.8％的失重，在315℃后可能发生分解。DSC结果显示晶型O在80-110℃和130-160℃有对应TGA失重的吸热信号。NMR结果显示化合物结构没有发生变化，在2.73ppm、2.89ppm和7.95ppm可见DMF的溶剂峰；根据积分结果计算，粗估质量占比为11.7％左右。综上所述，晶型O为DMF溶剂合物，化合物和DMF的比例为1∶0.8。
晶型O的XRPD衍射峰出峰列于下表：
实施例17式I所示化合物的晶型P的制备
取实施例1制得的式I化合物100mg，加入1ml甲醇，升温至回流，滴加1ml甲苯，缓慢降温至室温，搅拌3-5h，离心，所得固体在室温下真空干燥过夜，得到晶型P。通过XRPD、DSC和TGA表征式I所示化合物晶型P，依次为图31-32。TGA结果显示晶型P在加热至150℃过程有8.0％的失重，在315℃后可能发生分解。DSC结果显示晶型P在75-130℃有一个对应TGA失重的吸热信号。NMR结果显示化合物结构没有发生变化，在2.30ppm、7.18ppm、7.24ppm可见甲苯的溶剂峰，在3.17ppm和4.10ppm可见甲醇的溶剂峰；根据积分结果计算，粗估甲醇的质量占比为1.7％左右。水含量测试结果显示晶型P的含水量为8.2％，与TGA的失重量相符。综上所述，晶型P为二水合物。
晶型P的XRPD衍射峰出峰列于下表：
实施例18式I所示化合物的晶型Q的制备
取式I所示化合物晶型A 100mg，加入1ml四氢呋喃，室温下搅拌3-5h，离心，所得固体在室温下真空干燥过夜，得到晶型Q。通过XRPD、DSC和TGA表征式I所示化合物晶型Q，依次为图33-34。TGA结果显示晶型Q在加热至200℃过程中有13.2％的失重，在330℃以上可能发生分解。DSC结果显示晶型Q在190℃之前有一个对应TGA失重的吸热信号。NMR结果显示化合物结构没有发生变化，在1.75ppm和3.59ppm可见四氢呋喃的溶剂峰；根据积分结果计算，化合物和四氢呋喃的比例为1∶0.6，粗估质量占比为8.4％左右。综上所述，晶型Q可能为含有结晶水的四氢呋喃溶剂合物。
实施例19式I所示化合物的晶型R的制备
取实施例1制得的式I化合物100mg，加入二氧六环至溶清，滴加乙醚至有固体析出，搅拌3-5h，离心，所得固体在室温下真空干燥过夜，得到晶型R。通过XRPD、DSC和TGA表征式I所示化合物晶型R，依次为图35-36。TGA结果显示晶型R在加热至200℃过程有15.6％的失重，在315℃后可能发生分解。DSC结果显示晶型R在185℃左右有一个对应TGA失重的吸热信号。热转晶实验结果表明晶型R在脱溶剂后转变为晶型C。NMR结果显示化合物结构没有发生变化，在3.57ppm可见二氧六环的溶剂峰，在1.09ppm和
3.38ppm可见乙醚的溶剂峰；根据积分结果计算，粗估质量占比为14.7％左右，化合物与乙醚的比例为1∶0.3，粗估质量占比为4.1％左右。综上所述，晶型R为二氧六环溶剂合物，化合物和二氧六环的比例为1∶0.9。
实施例20式I所示化合物的晶型S的制备
取实施例1制得的式I化合物100mg，加入0.5ml二甲基亚砜，升温至溶清，降温至室温，滴加乙醇至有固体析出，搅拌3-5h，离心，所得固体在室温下真空干燥过夜，得到晶型S。通过XRPD、DSC和TGA表征式I所示化合物晶型S，依次为图37-38。TGA结果显示晶型S在加热至230℃过程有15.0％的失重，在315℃后可能发生分解。DSC结果显示晶型S在190-230℃左右有一个对应TGA失重的吸热信号。NMR结果显示化合物结构没有发生变化，在2.54ppm可见DMSO的溶剂峰；根据积分结果计算，粗估质量占比为14.2％左右，与TGA的失重量相符。综上所述，晶型S为DMSO溶剂合物，化合物和DMSO的比例为1∶1。
晶型S的XRPD衍射峰出峰列于下表：
实施例21式I所示化合物的晶型T的制备
取实施例1制得的式I化合物100mg，加入4-甲基-2-戊酮至溶清，室温挥发至有固体析出，所得固体离心，在室温下真空干燥过夜，得到晶型T。通过XRPD、DSC和TGA表征式I所示化合物晶型T，依次为图39-40。TGA结果显示晶型T在加热至130℃过程有9.7％的失重，在130-200℃有8.1％的失重，在315℃后发生分解。DSC结果显示晶型T在100-170℃有对应TGA失重的吸热信号。NMR结果显示化合物结构没有发生变化，在0.85ppm、1.99ppm、2.06ppm、和2.30ppm可见4-甲基-2-戊酮的溶剂峰；根据积分结果计算，粗估质量占比为18.0％，与TGA的失重量相符。综上所述，晶型T为4-甲基-2-戊酮的溶剂合物，化合物和4-甲基-2-戊酮的比例为1∶1。
晶型T的XRPD衍射峰出峰列于下表：
实施例22式I所示化合物的晶型U的制备
取实施例1制得的式I化合物100mg，加入1ml甲醇，升温至回流，滴加1ml乙腈，缓慢降温至室温，搅拌3-5h，离心，所得固体在室温下真空干燥过夜，得到晶型U。通过XRPD、DSC和TGA表征式I所示化合物晶型U，依次为图41-42。TGA结果显示晶型U在加热至200℃过程有8.1％的失重，在250℃后发生分解。DSC结果显示晶型U在80-150℃左右有一个对应TGA失重的吸热信号，在155-200℃有转晶的放热信号。在实验过程中发现，晶型U在室温下放置3天会转变为晶型L；热转晶实验结果表明晶型U在加热至250℃转变为晶型C。NMR结果显示化合物结构没有发生变化，在2.07ppm可见乙腈的溶剂峰；根据积分结果计算，粗估质量占比为5.2％左右。综上所述，晶型U为乙腈溶剂合物，化合物和乙腈的比例为1∶1。
实施例23式I所示化合物的晶型V的制备
取实施例1制得的式I化合物100mg，加入1ml氯仿、1ml乙醇，室温搅拌10-15h，离心，所得固体在室温下真空干燥过夜，得到晶型V。通过XRPD、DSC和TGA表征式I所示化合物晶型V，依次为图43-44。TGA结果显示晶型V在加热至200℃过程有3.4％的失重，在315℃后发生分解。DSC结果显示晶型V在300℃之前没有明显的热流信号。热转晶实验结果表明晶型V在加热至150℃仍为晶型V，热转晶所得样品的TGA结果显示在加热至150℃过程有1.6％的失重。NMR结果显示化合物结构没有发生变化，在8.32ppm可见氯仿的溶剂峰；根据积分结果计算，化合物和氯仿的比例为1∶0.1。综上所述，晶型V为无水物。
晶型V的XRPD衍射峰出峰列于下表：
实施例24式I所示化合物的晶型W的制备
取实施例1制得的式I化合物20mg，加入乙二醇单甲醚至溶清，置于乙醚中气相扩散，所得固体在室温下真空干燥过夜，得到晶型W。通过XRPD表征式I所示化合物晶型W，为图45。NMR结果显示化合物结构没有发生变化，在1.09ppm和3.38ppm可见乙醚的溶剂峰，在3.24ppm、3.48ppm和4.56ppm可见乙二醇单甲醚的溶剂峰；根据积分结果计算，化合物和乙醚的比例为1∶0.3，粗估质量占比为3.7％左右，粗估质量占比为10.1％左右。综上所述，晶型W为乙二醇单甲醚的溶剂合物，化合物和乙二醇单甲醚的比例为1∶0.7。
发现晶型F、晶型Q、晶型R、晶型S、晶型U以及晶型W的XRPD较为相似，推测这6种晶型为异质同晶的溶剂合物。
实施例25式I所示化合物的晶型X的制备
取式I所示化合物晶型E 200mg，加入1ml甲苯，50-60℃搅拌10-15h，过滤，所得固体在室温下真空干燥过夜，得到晶型X。通过XRPD表征式I所示化合物晶型X，为图46。
实施例26式I所示化合物的晶型Y的制备
取式I所示化合物晶型G 200mg，加入1ml乙腈，50-60℃搅拌10-15h，过滤，所得固体在室温下真空干燥过夜，得到晶型Y。通过XRPD表征式I所示化合物晶型Y，为图47。
实施例27式I所示化合物的晶型Z的制备
取实施例1制得的式I化合物200mg，加入1ml水、1ml N，N-二甲基甲酰胺，室温下搅拌10-15h，过滤，所得固体在室温下真空干燥过夜，得到晶型Z。通过XRD、DSC和TGA表征式I所示化合物晶型Z，依次为图48-49。TGA结果显示晶型Z在加热至100℃过程有0.5％的失重，在100-200℃有13.3％的失重，在330℃后发生分解。DSC结果显示晶型Z在50-80℃和110-180℃有对应TGA失重的吸热信号。NMR结果显示化合物结构没有发生变化，在2.73ppm、2.89ppm和7.95ppm可见DMF的溶剂峰；根据积分结果计算，粗估质量占比为14.0％，与TGA的失重量相符。综上所述，晶型Z为DMF的溶剂合物，化合物和DMF的比例约为1∶0.9。
晶型Z的XRPD衍射峰出峰列于下表：
热转晶试验
以不同晶型为原料，用热台加热至目标温度，并恒温1min，冷却至室温得固体进行XRPD测试，结果如下表所示。
热转晶结果
结果表明，众多晶型在加热后都转变成了晶型C，晶型C是在高温下更稳定的晶型，这作为药物制剂的活性成分非常有用，活性成分不易在制剂过程中受热发生晶型转变，进而影响其生物利用度等参数，即便在高于室温的温度下存储，也是稳定的。
动态水分吸脱附分析动态水分吸脱附分析采用DVS Intrinsic(SMS，UK)进行测定。测试采用梯度模式，湿度变化为50％-95％-0％-50％，在0％至90％范围内每个梯度的湿度变化量为10％，梯度终点采用dm/dt方式进行判断，以dm/dt小于0.002％并维持10分钟为梯度终点。测试完成后，对样品进行XRPD分析确认固体形态是否发生变化。
DVS结果如图50。DVS结果显示晶型C在95％湿度下增重0.20％，在0％湿度下失重0.13％，表明晶型C几乎无引湿性，XRPD结果显示DVS测试后的样品并未发生晶型改变。作为无水晶型，晶型C不会在高湿条件下吸湿转变为含水晶型，这对于药物的保存和制剂过程非常有利。
稳定性研究
稳定性试验1
称取20mg左右样品置于称量瓶中，分别放置在高温(60℃)、高湿(25℃，92.5％RH)、光照(25℃，4500Lux)、加速(40℃，75％RH)下，于7天和15天取样进行XRPD表征。图51的XRPD结果显示，晶型C在高温、高湿、光照、加速条件下15天均稳定，没有发生晶型转变。
稳定性试验2
将晶型C样品使用双层药用低密度聚乙烯袋作内包材，聚酯/铝/聚乙烯药用复合袋作外包材，在40℃±2℃，75％RH±5％RH条件下，分别在0月、1月、2月、3月、6月使用HPLC方法测定有关物质，结果如下表所示。
结果表明：晶型C在40℃±2℃，75％RH±5％RH条件下，6个月内晶型稳定性良好，有关物质未见明显增加。
稳定性试验3
将晶型C样品使用双层药用低密度聚乙烯袋作内包材，聚酯/铝/聚乙烯药用复合袋作外包材，在5℃±3℃条件下，分别在0月、3月、6月、9月、12月使用HPLC方法测定有关物质，结果如下表所示。
结果表明：晶型C在5℃±3℃条件下，12个月内晶型稳定性良好，有关物质未见明显增加。
稳定性试验4
将晶型C样品使用双层药用低密度聚乙烯袋作内包材，聚酯/铝/聚乙烯药用复合袋作外包材，在25℃±2℃，60％RH±5％RH条件下，分别在0月、3月、6月、9月、12月使用HPLC方法测定有关物质，结果如下表所示。
结果表明：晶型C在25℃±2℃，60％RH±5％RH条件下，12个月内晶型稳定性良好，
有关物质未见明显增加。
稳定性试验5
将晶型C样品使用双层药用低密度聚乙烯袋作内包材，聚酯/铝/聚乙烯药用复合袋作外包材，在30℃±2℃，65％RH±5％RH条件下，分别在0月、3月、6月、9月、12月使用HPLC方法测定有关物质，结果如下表所示。
结果表明：晶型C在30℃±2℃，65％RH土5％RH条件下，12个月内晶型稳定性良好，有关物质未见明显增加。
Claims (22)
- 一种式I化合物的多晶型物：
其中，n为0～2，X为H2O。 - 根据权利要求1所述的多晶型物，其中，n为2，所述多晶型物为晶型A，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：5.68°±0.2°、11.44°±0.2°、17.19°±0.2°、24.94°±0.2°、26.40°±0.2°、29.47°±0.2°。
- 根据权利要求2所述的多晶型物，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：12.68°±0.2°、19.44°±0.2°、19.79°±0.2°、23.27°±0.2°。
- 根据权利要求2或3所述的多晶型物，其X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
- 根据权利要求2或3所述的多晶型物，所述晶型A具有图2的DSC图和/或TGA图。
- 根据权利要求1所述的多晶型物，其中，n为0，所述多晶型物为晶型C，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：11.03°±0.2°、15.79°±0.2°、16.97°±0.2°、23.27°±0.2°、23.76°±0.2°、27.61°±0.2°。
- 根据权利要求6所述的多晶型物，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：14.12°±0.2°、19.73°±0.2°、22.51°±0.2°、25.37°±0.2°、28.21°±0.2°、33.73°±0.2°。
- 根据权利要求6或7所述的多晶型物，其X-射线粉末衍射图谱基本如图5所示。
- 根据权利要求6或7所述的多晶型物，所述晶型C具有图6的DSC图和/或TGA图。
- 根据权利要求1所述的多晶型物，其中，n为2，所述多晶型物为晶型L，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：5.72°±0.2°、11.49°±0.2°、12.56°±0.2°、14.33°±0.2°、17.32°±0.2°、25.33°±0.2°、26.25°±0.2°、27.51°±0.2°。
- 根据权利要求10所述的多晶型物，其X-射线粉末衍射图谱基本如图23所示。
- 根据权利要求10所述的多晶型物，所述晶型L具有图24的DSC图和/或TGA图。
- 根据权利要求1所述的多晶型物，其中，n为2，所述多晶型物为晶型P，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：5.76°±0.2°、11.55°±0.2°、17.38°±0.2°、23.12°±0.2°、24.50°±0.2°、26.58°±0.2°。
- 根据权利要求13所述的多晶型物，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：14.60°±0.2°、17.13°±0.2°、25.91°±0.2°、29.51°±0.2°。
- 根据权利要求13或14所述的多晶型物，其X-射线粉末衍射图谱基本如图31所示。
- 根据权利要求13或14所述的多晶型物，所述晶型P具有图32的DSC图和/或TGA图。
- 根据权利要求1所述的多晶型物，其中，n为0，所述多晶型物为晶型V，采用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：7.41°±0.2°、11.05°±0.2°、15.81°±0.2°、16.97°±0.2°、22.53°±0.2°、23.29°±0.2°、27.63°±0.2°。
- 根据权利要求17所述的多晶型物，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：14.16°±0.2°、15.59°±0.2°、19.73°±0.2°、21.33°±0.2°、23.78°±0.2°、25.39°±0.2°、33.75°±0.2°。
- 根据权利要求17或18所述的多晶型物，其X-射线粉末衍射图谱基本如图43所示。
- 根据权利要求17或18所述的多晶型物，所述晶型V具有图44的DSC图和/或TGA图。
- 一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1～20中任意一项所述的多晶型物，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
- 权利要求1～20中任意一项所述的多晶型物或者权利要求21所述的药物组合物在制备治疗原发性高胆固醇血症的药物中的用途。
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