JPH08231510A - 新規光学活性アミノピリジン誘導体結晶、その製法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 常温でのＣｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折にお
いて、回折角２θが５．８〜６．２°、８．２〜９．０
°、１４．６〜１６．２°、１７．２〜１８．２°、１
９．６〜２０．３°、２１．４〜２２．１°の各範囲に
ピークを有し、回折角２θが９．９〜１０．５°、１
３．２〜１３．７°の各範囲にピークを有しないことを
特徴とする（＋）−Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）
−Ｎ″−シアノ−Ｎ′−〔（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−
ノルボルニル）グアニジン結晶。当該結晶の製造方法な
らびに該結晶を有効成分とする循環器用剤。 【効果】 新規な結晶形を有し、大量合成時にも再現性
よく得られ、また熱、光、湿度に対しても安定であるか
ら、各種製剤に製した際の安定性に優れる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な結晶形を有し、
循環器用剤として、特に降圧剤の医薬品として有用な光
学活性アミノピリジン誘導体結晶、その製法および用途
に関する。

【０００２】

【従来の技術】循環器用剤、特に高血圧治療剤として各
種の化合物が市販され、また開発されつつある。近年、
カリウムチャンネル開口作用という新しい機序に基づく
循環器疾患の治療の可能性が示唆されており、この理論
に基づき各種研究がなされるようになってきている。本
出願人は、かかる趨勢に鑑みて、光学活性アミノピリジ
ン誘導体に関する発明について既に出願しており、これ
ら光学活性アミノピリジン誘導体が薬理効果および副作
用の軽減の点で優れた特性を有することを見出している
（特開平６−２２８１００号公報参照）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、上記光
学活性アミノピリジン誘導体に包含される（＋）−Ｎ−
（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ”−シアノ−Ｎ’−
〔（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ノルボルニル）グアニジ
ン（以下単に「光学活性アミノピリジン誘導体」ともい
う。）が結晶多形であることを見出すとともに、その中
の一結晶形が大量合成時にも再現性よく得られ、また
熱、光、湿度に対しても安定であることを見出して、本
発明を完成するに至った。

【０００４】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、下記
式：

【０００５】

【化１】

【０００６】で示される光学活性アミノピリジン誘導体
の結晶であって、常温（２６〜３０℃）でのＣｕ−Ｋα
波長の粉末Ｘ線回折において、回折角２θが５．８〜
６．２°、８．２〜９．０°、１４．６〜１６．２°、
１７．２〜１８．２°、１９．６〜２０．３°、２１．
４〜２２．１°の各範囲にピークを有し、回折角２θが
９．９〜１０．５°、１３．２〜１３．７°の各範囲に
ピークを有しないことを特徴とするものである。

【０００７】光学活性アミノピリジン誘導体は公知の化
合物であり、例えば特開平６−２２８１００号公報に記
載の方法に従って製造することができる。

【０００８】本発明の結晶は、結晶化をできる限り緩和
な条件で行うことにより得られる。具体的には、以下の
方法により得られる。まず、光学活性アミノピリジン誘
導体をアルコールに溶解する。アルコールとしては、融
点が０℃以下のものを用いることができるが、取扱い
性、経済性等を考慮すれば、メタノールおよびエタノー
ルが好ましい。なお、結晶化を行う前に予め、アセトニ
トリル等の溶媒を用いて結晶化を行う方が、精製純度、
収量の点で好ましい。

【０００９】アルコールを加えた後、加熱還流して光学
活性アミノピリジン誘導体を溶解させ、結晶化を行う。
結晶化に際しては、溶解後に加熱を止め、攪拌しながら
あるいは静置して、室温（１〜３０℃）まで放置する。

【００１０】結晶化に際しては、追い出し溶媒を用いる
ことができる。追い出し溶媒としては、８５℃以上の熱
水が好ましく、使用容量は、光学活性アミノピリジン誘
導体を溶解する際に用いるアルコール容量の１０倍容量
以下、好ましくは２倍容量以下、さらに好ましくは１．
５倍容量以下にすることが、精製純度、収量の点で好ま
しい。また、１５℃以下の冷水を追い出し溶媒として用
いることもできるが、使用容量は、光学活性アミノピリ
ジン誘導体を溶解する際に用いるアルコール容量の３倍
容量以下にする必要がある。３倍容量を越えて冷水を用
いた場合には、結晶化が急速に起こり、望むべき結晶が
得られなくなるからである。

【００１１】本発明の結晶にかかる光学活性アミノピリ
ジン誘導体は塩基性基を有するので、公知の手段（例え
ば特開平６−２２８１００号公報に記載の実施例１）に
より酸付加塩とすることもできる。かかる塩としては、
薬理学的に許容され得る無毒性のものであれば特に制限
されず、例えば、無機酸との塩（塩酸塩、臭化水素酸
塩、リン酸塩、硫酸塩等）、有機酸との塩（酢酸塩、コ
ハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、
酒石酸塩等）等が挙げられる。

【００１２】本発明の結晶は、例えばマウス、ラット、
ウサギ、イヌ、ネコ、ヒト等の哺乳動物において強力か
つ持続性の血圧下降作用、末梢血管拡張作用、冠動脈拡
張作用、脳血管拡張作用等を有し、しかも極めて低毒性
である。従って、本発明の結晶は、例えばヒトにおける
高血圧症、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞等）、脳お
よび末梢の循環器障害（脳梗塞、一過性脳虚血発作等）
等の循環器系疾病の予防および治療薬等の循環器用剤と
して有用である。

【００１３】特に、本発明の結晶は、その薬理作用の強
度、作用の持続性ともに優れ、例えば、高血圧症の予防
または治療薬として用いる場合、少ない投薬回数（１日
１〜２回）で安定した降圧作用が得られる。

【００１４】また、本発明の結晶は優れた脂質代謝改善
作用を示すことから、高脂血症治療剤等の脂質代謝改善
剤としての用途を有している他、種々の平滑筋器官（胃
腸管、呼吸系、子宮等）に対する弛緩剤としても期待さ
れる。

【００１５】さらに、本発明の結晶は、優れた蛋白質糖
化防止・抑制作用、抗酸化作用を有することから、糖尿
病性合併症等の予防・治療剤としても期待できる。

【００１６】本発明の結晶を上記の医薬品として用いる
場合、薬理的に許容されうる添加剤（例えば、担体、賦
形剤、希釈剤等）等の製薬上必要な成分を適宜混合し、
粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤等の態様で医薬
組成物とし、経口的または非経口的に投与することがで
きる。上記製剤中には本発明の結晶の有効量が配合され
る。投与量は投与ルート、症状、患者の体重または年齢
等によっても異なるが、例えば、成人の高血圧症患者に
経口投与する場合は、０．０５〜２０mg／kg体重／日、
特に０．１〜４mg／kg体重／日を１日１〜数回に分けて
投与するのが望ましい。

【００１７】

【実施例】以下、本発明の結晶を実施例、実験例、製剤
例によってさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実
施例によって何ら限定されない。

【００１８】〔実施例１〕窒素風船装着のジムロート冷
却管を付けた１Ｌのナス型フラスコに、Ｎ−シアノ−
Ｎ’−３−（６−アミノピリジル）−Ｏ−フェニルイソ
ウレア（７６ｇ，３００mmol）を入れ、酢酸エチル（５
００ml）に溶解させた（−）−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−
２−ノルボルニルアミン（３６．７ｇ，３３０mmol）を
加え、還流下１６時間攪拌した。反応液を水で冷やして
室温まで戻し室温下放置し（反応終了後２時間経過）、
吸引濾過した。フラスコ残渣は酢酸エチル２５mlにて洗
いこみ、濾過物をビーカーに移して酢酸エチル３５０ml
を加えよく攪拌し濾過した。ビーカー残渣は酢酸エチル
２５mlにて洗いこんだ。

【００１９】濾過物を集めアセトニトリル２．５Ｌに加
熱還流下溶解し、反応液が熱いうちにセライト上で素早
く吸引濾過した。フラスコ残渣および濾過物は熱いアセ
トニトリル２５０mlにて二回洗浄した。濾液と洗浄液と
を集め、溶媒を９５０ml留去し室温にて１９時間静置し
た。析出した結晶を濾取し、結晶はアセトニトリル（１
００ml×２）にて洗った（６８．６ｇ）。得られた結晶
はプリズム状であるが、アセトニトリルをほぼ同モル量
含むものであり（以下「ＣＨ₃ ＣＮ体」という。）、融
点は１８５〜１８６℃であった。

【００２０】ジムロート冷却管を装着した１Ｌのセパラ
ブルフラスコに結晶（ＣＨ₃ ＣＮ体）を移し、３５０ml
のメタノールを加え、加熱還流しながら溶解し、攪拌し
ながら熱水（約９０℃）４６５mlを加え、加熱を止めて
攪拌しながら室温まで放置した（２時間）。

【００２１】反応液を吸引濾過し、フラスコ残渣および
濾過物は水４００mlにてよく洗った。濾過物をロート上
でアスピレーター吸引下に一晩放置した。水を７％含ん
だ目的物を５９．５８ｇ得た（６８％）。五酸化二リン
を敷いたデシケーター中で３日間乾燥させた。ＨＰＬＣ
による化学純度は９９．５％、融点は１６７〜１６９
℃、旋光度〔α〕_D は＋１２．０（ｃ＝０．５８，エタ
ノール，２３℃）であった。

【００２２】〔実施例２〜４、比較例１，２〕表１に記
載の結晶化条件にて、実施例１と同様の操作により結晶
を得た。なお、表１において、追い出し溶媒の欄のかっ
こ内は、溶解溶媒の容量に対する容量を示す。また、冷
水として約１０℃の水を用いた。

【００２３】

【表１】

【００２４】実験例１：粉末Ｘ線回折による分析 上記の実施例１〜４、比較例１，２およびＣＨ₃ ＣＮ体
について、粉末Ｘ線回折による分析を行った。粉末Ｘ線
回折装置としてＲＩＮＴ２０００（RIGAKU社製）を用
い、以下の条件で測定した。

【００２５】管球：Ｃｕ 管電圧−管電流：５０ｋＶ−３００ｍＡ スリット系：DS-1/2°、SS-1/2°、RS-0.15mm 、RSm-0.
8mm 測角範囲：２〜６０°（２θ） 走査速度：４°／min 測定温度：２７〜２９℃

【００２６】測定結果を図１に示し、４〜１６．５°
（２θ）におけるパターンの拡大図を図２に、１０．５
〜２４．５°（２θ）におけるパターンの拡大図を図３
にそれぞれ示す。

【００２７】図１〜３から、実施例１〜４においては、
少なくとも５．８〜６．２°、８．２〜９．０°、１
４．６〜１６．２°、１７．２〜１８．２°、１９．６
〜２０．３°、２１．４〜２２．１°（２θ）の各範囲
にピークが認められるが、ＣＨ ₃ ＣＮ体において９．９
〜１０．５°（２θ）の範囲に認められる顕著なピー
ク、および比較例１，２において１３．２〜１３．７°
（２θ）の範囲に認められるピークが認められないこと
が判る。

【００２８】実験例２：熱分析（ＤＳＣ）および昇温条
件下での粉末Ｘ線回折による分析 上記の実施例１、比較例１およびＣＨ₃ ＣＮ体につい
て、ＤＳＣ分析を行った。熱分析装置としてＤＳＣ８２
３０（RIGAKU社製）を用い、昇温速度１０℃／分で測定
した。各ＤＳＣサーモグラムを図４（実施例１）、図５
（比較例１）および図６（ＣＨ₃ ＣＮ体）にそれぞれ示
す。また、実施例１、比較例１およびＣＨ ₃ ＣＮ体につ
いて、昇温条件下での粉末Ｘ線回折による分析を行った
（図示せず）。

【００２９】この実験から以下のことが確認された。即
ち、実施例１においては、加温により常温での結晶形が
融解後に結晶形Ｉに変換されるのに対して、比較例１に
おいては、加温により常温での結晶形が結晶形IIおよび
結晶形III 等を経て、結晶形Ｉに変換された。また、Ｃ
Ｈ₃ ＣＮ体においては、加温によりアセトニトリルが除
去されたと思われる結晶形Ｉに変換された。従って、３
種類の結晶形はいずれも加温することにより結晶形が変
換され、最終的には同一の結晶形Ｉに変換されたが、加
温による結晶形変換プロファイルは異なるものであっ
た。

【００３０】実験例２から、本薬剤（光学活性アミノピ
リジン誘導体）の製剤化を考慮した場合の本発明の結晶
の有用性が明らかとなった。即ち、ＣＨ₃ ＣＮ体はアセ
トニトリルを含有することから、人体への投与に際して
好ましくない。また、比較例１の結晶では加温による複
雑な結晶形への変換が予想され、製剤化に際して好まし
くない。一方、実施例１の結晶は、このような問題点を
有さず、製剤化に適した結晶であることが判明した。

【００３１】実験例３：６０℃、３箇月間の保存安定性
試験 実施例１により得られた本発明の結晶約１５０mgを４ml
容スクリューガラスバイアル（透明）に秤取後、蓋をし
て６０℃に設定した恒温槽中に３箇月間保存した。試験
開始時、１、２および３箇月後に、性状、溶状、類縁物
質（ＨＰＬＣ法）、水分含量（カールフィッシャー
法）、溶解性〔日局１２溶出試験法第２法（パドル
法）〕および定量（ＨＰＬＣ法）に関する品質試験を行
った。その結果、試験開始３箇月後においても性状等の
経時的な変化は認められなかった。

【００３２】実験例４：蛍光灯（２５００ｌｕｘ）、３
０日間の保存安定性試験 実施例２により得られた本発明の結晶約２００mgを１０
０ml容ガラスビーカー（透明）に秤取後、うすく均一に
広げ、蛍光灯（２５００ｌｕｘ）照射下、３０日間保存
した。実験例３と同様に品質試験を行ったが、性状等の
経時的な変化は認められなかった。

【００３３】実験例５：２５℃、９０％ＲＨ、９箇月間
の保存安定性試験 実施例３により得られた本発明の結晶約１５０mgを４ml
容スクリューガラスバイアル（透明）に秤取後、飽和硝
酸カリウム溶液で湿度調整（９０％ＲＨ）したデシケー
ターに入れ、２５℃の恒温室内で９箇月間保存した。実
験例３と同様に品質試験を行ったが、性状等の経時的な
変化は認められなかった。

【００３４】以上の実験例３〜５から、本発明の結晶は
過酷な条件（温度、光、湿度条件）での保存安定性に優
れることが判る。

【００３５】 製剤例１：錠剤 (1) 本発明の結晶 １０mg (2) 直打用微粒No. 209 （富士化学社製） ４６．６mg メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ２０％ トウモロコシデンプン ３０％ 乳糖 ５０％ (3) 結晶セルロース ２４．０mg (4) カルボキシルメチルセルロース・カルシウム ４．０mg (5) ステアリン酸マグネシウム ０．４mg

【００３６】(1) 、(3) および(4) はいずれも予め１０
０メッシュの篩に通す。この(1) 、(3) 、(4) と(2) を
それぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた後、上記の重
量割合で混合機を用いて混合する。全質均等にした混合
末に(5) を添加して短時間（３０秒間）混合し、混合末
を打錠（杵：６．３mmφ、６．０mmＲ）して、１錠８５
mgの錠剤とした。

【００３７】この錠剤は必要に応じて通常用いられる胃
溶性フィルムコーティング剤（例えば、ポリビニルアセ
タールジエチルアミノアセテート）、食用性着色剤等で
コーティングしてもよい。

【００３８】 製剤例２：カプセル剤 (1) 本発明の結晶 ５０ｇ (2) 乳糖 ９３５ｇ (3) ステアリン酸マグネシウム １５ｇ

【００３９】上記成分をそれぞれ秤量した後均一に混合
し、混合粉体をハードゼラチンカプセルに２００mgずつ
充填した。

【００４０】 製剤例３：注射剤 (1) 本発明の結晶の塩酸塩 ５mg (2) ブドウ糖 １００mg (3) 生理食塩水 １０ml

【００４１】上記の混合液をメンブランフィルターでろ
過後、再び徐菌ろ過を行い、そのろ過液を無菌的にバイ
アルに分注し、窒素ガスを充填して静脈内注射剤とし
た。

【００４２】

【発明の効果】本発明の結晶は、新規な結晶形を有し、
熱、光、湿度に対しても安定であるから、各種製剤に製
した際の安定性に優れる。また、本発明の結晶を製造す
る方法は、簡易な方法による結晶化であるから、大量合
成時にも再現性がよく、工業的に有利である。さらに、
本発明の循環器用剤は、本発明の結晶を有効成分とする
から、循環器系疾病、特に高血圧症の予防および治療薬
等として有用であるとともに、保存安定性に優れる。

【図面の簡単な説明】

【図１】粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。

【図２】図１の粉末Ｘ線回折パターンの４〜１６．５°
（２θ）におけるパターンの拡大図である。

【図３】図１の粉末Ｘ線回折パターンの１０．５〜２
４．５°（２θ）におけるパターンの拡大図である。

【図４】実施例１のＤＳＣサーモグラムを示す図であ
る。

【図５】比較例１のＤＳＣサーモグラムを示す図であ
る。

【図６】ＣＨ₃ ＣＮ体のＤＳＣサーモグラムを示す図で
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 杉尾 成俊 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 近藤 伸夫 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 上田 泰生 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 中村 憲史 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 常温でのＣｕ−Ｋα波長の粉末Ｘ線回折
   において、回折角２θが５．８〜６．２°、８．２〜
   ９．０°、１４．６〜１６．２°、１７．２〜１８．２
   °、１９．６〜２０．３°、２１．４〜２２．１°の各
   範囲にピークを有し、回折角２θが９．９〜１０．５
   °、１３．２〜１３．７°の各範囲にピークを有しない
   ことを特徴とする（＋）−Ｎ−（６−アミノ−３−ピリ
   ジル）−Ｎ”−シアノ−Ｎ’−〔（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）
   −２−ノルボルニル）グアニジン結晶。
2. 【請求項２】 （＋）−Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジ
   ル）−Ｎ”−シアノ−Ｎ’−〔（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−
   ２−ノルボルニル）グアニジンをアルコールに溶解し、
   熱水を用いて結晶化を行うことを特徴とする請求項１記
   載の結晶を製造する方法。
3. 【請求項３】 請求項１記載の結晶を有効成分とする循
   環器用剤。
4. 【請求項４】 降圧剤である請求項３記載の循環器用
   剤。