TW202337886A - 作為甲狀腺激素受體促效劑之多晶型物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明揭示了式I化合物(R)-2-(3,5-二氯-4-((7-(甲基-d3)-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊[d]嗒
-4-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈之多晶型物及其製備方法、醫藥組成物和在醫藥上之應用。
Description
本發明屬於醫藥領域，具體系關於甲狀腺激素受體促效劑之多晶型物、及其製備方法和用途。
經典之家族性高膽固醇血症(Familial Hypercholestemlemia,FH)系一種常染色體(共)顯性遺傳病，主要臨床表現為血清低密度脂蛋白膽固醇(Low Density Lipoprotein-Cholesterol，LDL-C)位准明顯升高，以及皮膚/腱黃色瘤，可導致早發之心血管疾病。常見之FH分為雜合子家族性高膽固醇血症(HeFH)和更罕見之純合子家族性高膽固醇血症(HoFH)。據統計，HeFH之患病率高達0.2%-0.48%。FH通常系由於LDL受體(LDLR)之失活性突變引起。臨床用藥上，他汀類醫藥為治療之首選醫藥，不僅可以降低LDL-C位准，還可以改善FH患者之預後。對他汀類醫藥治療效果不好或者有不良反應之患者可聯合膽固醇吸收抑制劑依折麥布進行治療。對上述治療仍不達標的患者可加用PCSK9抑制劑。儘管HeFH有相應治療之治療方式，但許多患者(多達40%之HeFH患者)在此等治療後依舊無法讓膽固醇(LDL-C)位准達標，他們活體內膽固醇之累積成為終身負擔。
甲狀腺激素受體分為α和β兩種亞型。甲狀腺激素與β亞型受體結合後可促進膽固醇代謝。據此，近年開發出多種選擇性激動β亞型之甲狀腺激素類似物或擬甲狀腺素醫藥。由Madrigal公司開發之口服促效劑MGL-3196，臨床結果顯示可顯著降低患者活體內LDL-C之位准，改善代謝症候群(例如胰島素抗性和血脂異常)和脂肪肝疾病(包括脂毒性和炎症)。
專利WO2019240938A1中描述了化合物(R)-2-(3,5-二氯-4-((7-(甲基-d3)-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊[d]嗒
-4-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈，屬於甲狀腺素β受體促效劑，擬用於治療原發性高膽固醇血症，同時揭示了製備方法。然而開發化合物更適於成藥之醫藥晶型，特別系使穩定性、吸濕性、保存性及/或藥效等得到改善之晶型，從而在製藥中取得良好效果，成為亟待解決之問題。
本發明提供了式I化合物之多晶型物，所述多晶型物具有純度高、溶解性好、物理和化學性質穩定、能耐高溫、高濕及強光照、引濕性低等優異特性。
式I化合物之多晶型物：
其中，n為0~2，X為H2O、4-甲基-2-戊酮、甲苯、DMF、丙酮、乙酸乙酯、DMSO、乙酸異丙酯、二氧六環、乙腈、四氫呋喃或乙二醇單甲醚。
在一些實施方式中，n為0~2。在一些實施方式中，n為0~1。
在一些實施方式中，X為H2O。
在一些實施方式中，n為2，X為H2O，所述多晶型物為晶型A，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射
峰：5.68°±0.2°、11.44°±0.2°、17.19°±0.2°、24.94°±0.2°、26.40°±0.2°、29.47°±0.2°。
進一步地，所述晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜還在以下2θ位置具有特徵繞射峰：12.68°±0.2°、19.44°±0.2°、19.79°±0.2°、23.27°±0.2°。
進一步地，所述晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：
進一步地，所述晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖1所示。
進一步地，所述晶型A具有圖2之DSC圖及/或TGA圖。
在一些實施方式中，n為0.4，X為4-甲基-2-戊酮，所述多晶型物為晶型B，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：8.03°±0.2°、11.05°±0.2°、11.82±0.2°、16.14±0.2°、16.55°±0.2°、22.01°±0.2°、22.34°±0.2°、23.43±0.2°、24.34±0.2°、25.18°±0.2°、29.30°±0.2°。
進一步地，所述晶型B，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位
置具有特徵繞射峰：
進一步地，所述晶型B，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖3所示。
進一步地，所述晶型B具有圖4之DSC圖及/或TGA圖。
在一些實施方式中，n為0，所述多晶型物為晶型C，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：11.03°±0.2°、15.79°±0.2°、16.97°±0.2°、23.27°±0.2°、23.76°±0.2°、27.61°±0.2°。
進一步地，所述晶型C，其X-射線粉末繞射圖譜還在以下2θ位置具有特徵繞射峰：14.12°±0.2°、19.73°±0.2°、22.51°±0.2°、25.37°±0.2°、28.21°±0.2°、33.73°±0.2°。
進一步地，所述晶型C，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：
進一步地，所述晶型C，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖5所示。
進一步地，所述晶型C具有圖6之DSC圖及/或TGA圖。
在一些實施方式中，n為0.4，X為甲苯，所述多晶型物為晶型D，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：5.93±0.2°、11.90°±0.2°、13.38°±0.2°、15.50°±0.2°、16.84°±0.2°、17.91°±0.2°、18.51°±0.2°、20.24°±0.2°、20.86°±0.2°、23.95°±0.2°、26.25°±0.2°、29.94°±0.2°、32.48°±0.2°、36.29°±0.2°。
進一步地，所述晶型D，其X-射線粉末繞射圖基本如圖7所示。
進一步地，所述晶型D具有圖8之DSC圖及/或TGA圖。
在一些實施方式中，n為0.8，X為DMF，所述多晶型物為晶型E，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：4.75°±0.2°、5.76°±0.2°、8.23°±0.2°、9.47°±0.2°、10.83°±0.2°、14.21°±0.2°、16.43°±0.2°、18.43°±0.2°、18.70°±0.2°、19.02°±0.2°、22.84°±0.2°、26.42°±0.2°。
進一步地，所述晶型E，其X-射線粉末繞射圖基本如圖9所示。
進一步地，所述晶型E具有圖10之DSC圖及/或TGA圖。
在一些實施方式中，n為1，X為丙酮，所述多晶型物為晶型
F，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：6.67°±0.2°、7.65°±0.2°、8.34°±0.2°、10.17°±0.2°、12.37±0.2°、13.42°±0.2°、15.48°±0.2°、18.49±0.2°、19.05°±0.2°、20.47°±0.2°、21.64°±0.2°、22.86°±0.2°、23.17°±0.2°、23.41°±0.2°、24.88°±0.2°、28.15°±0.2°、28.75°±0.2°、32.85°±0.2°。
進一步地，所述晶型F，其X-射線粉末繞射圖基本如圖11所示。
進一步地，所述晶型F具有圖12之DSC圖及/或TGA圖。
在一些實施方式中，n為1，X為乙酸乙酯，所述多晶型物為晶型G，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：8.69°±0.2°、9.14°±0.2°、11.03°±0.2°、11.88°±0.2°、12.62°±0.2°、13.53°±0.2°、16.14°±0.2°、16.66°±0.2°、16.94°±0.2°、17.40°±0.2°、18.70°±0.2°、18.82°±0.2°、19.19°±0.2°、20.73°±0.2°、22.82°±0.2°、23.76°±0.2°、24.15°±0.2°、24.36°±0.2°、24.79°±0.2°、25.60°±0.2°、26.28°±0.2°、27.16°±0.2°、29.41°±0.2°。
進一步地，所述晶型G，其X-射線粉末繞射圖基本如圖13所示。
進一步地，所述晶型G具有圖14之DSC圖及/或TGA圖。
在一些實施方式中，n為1，X為DMSO，所述多晶型物為晶型H，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：5.53°±0.2°、8.54°±0.2°、11.05°±0.2°、16.59°±0.2°、18.16°±0.2°、21.04°±0.2°、21.91°±0.2°、22.16°±0.2°、22.75°±0.2°、23.45°±0.2°、25.70°±0.2°、26.65°±0.2°、27.57°±0.2°。
進一步地，所述晶型H，其X-射線粉末繞射圖基本如圖15所
示。
進一步地，所述晶型H具有圖16之DSC圖及/或TGA圖。
在一些實施方式中，n為0.9，X為乙酸異丙酯，所述多晶型物為晶型I，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：8.36°±0.2°、10.17°±0.2°、11.36°±0.2°、12.72°±0.2°、13.20°±0.2°、16.55°±0.2°、16.78°±0.2°、17.13°±0.2°、18.92°±0.2°、19.85°±0.2°、23.50°±0.2°、23.97°±0.2°、24.50°±0.2°、25.60°±0.2°、26.79°±0.2°、30.00°±0.2°。
進一步地，所述晶型I，其X-射線粉末繞射圖基本如圖17所示。
進一步地，所述晶型I具有圖18之DSC圖及/或TGA圖。
在一些實施方式中，X為乙腈，所述多晶型物為晶型J，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：10.07°±0.2°、11.07°±0.2°、11.53°±0.2°、13.34°±0.2°、14.08°±0.2°、14.23°±0.2°、14.51°±0.2°、14.99°±0.2°、15.17°±0.2°、15.56°±0.2°、15.83°±0.2°、16.02°±0.2°、16.70°±0.2°、16.99°±0.2°、17.75°±0.2°、17.97°±0.2°、18.35°±0.2°、19.00°±0.2°、20.10°±0.2°、21.97°±0.2°、22.47°±0.2°、23.27°±0.2°、24.11°±0.2°、24.75°±0.2°、25.60°±0.2°、26.32°±0.2°、27..29°±0.2°、27.74°±0.2°、28.66°±0.2°、29.45°±0.2°。
進一步地，所述晶型J，其X-射線粉末繞射圖基本如圖19所示。
進一步地，所述晶型J具有圖20之DSC圖及/或TGA圖。
在一些實施方式中，n為0.9，X為二氧六環，所述多晶型物為晶型K，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：7.63°±0.2°、8.34°±0.2°、22.26°±0.2°、23.04°±0.2°、23.27°±0.2°。
進一步地，所述晶型K，其X-射線粉末繞射圖基本如圖21所示。
進一步地，所述晶型K具有圖22之DSC圖及/或TGA圖。
在一些實施方式中，n為2，X為H2O，所述多晶型物為晶型L，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：5.72°±0.2°、11.49°±0.2°、12.56°±0.2°、14.33°±0.2°、17.32°±0.2°、25.33°±0.2°、26.25°±0.2°。
進一步地，所述晶型L，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：
進一步地，所述晶型L，其X-射線粉末繞射圖基本如圖23所示。
進一步地，所述晶型L具有圖24之DSC圖及/或TGA圖。
在一些實施方式中，所述多晶型物為晶型M，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：4.73°±0.2°、5.24°±0.2°、6.56°±0.2°、7.53°±0.2°、8.31°±0.2°、18.84°±0.2°、21.48°±0.2°、22.88°±0.2°。
進一步地，所述晶型M，其X-射線粉末繞射圖基本如圖25所示。
進一步地，所述晶型M具有圖26之DSC圖及/或TGA圖。
在一些實施方式中，n為0.6，X為乙腈，所述多晶型物為晶型N，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：8.42°±0.2°、9.08°±0.2°、10.85°±0.2°、16.86°±0.2°、17.23°±0.2°。
進一步地，所述晶型N，其X-射線粉末繞射圖在以下2θ位置具有特徵繞射峰：
進一步地，所述晶型N，其X-射線粉末繞射圖基本如圖27所示。
進一步地，所述晶型N具有圖28之DSC圖及/或TGA圖。
在一些實施方式中，n為0.8，X為DMF，所述多晶型物為晶型O，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：5.49°±0.2°、8.64°±0.2°、10.89°±0.2°、11.45°±0.2°、16.37°±0.2°、18.55°±0.2°、21.44°±0.2°、22.14°±0.2°、22.73°±0.2°、22.98°±0.2°、23.25°±0.2°、26.17°±0.2°。
進一步地，所述晶型O，其X-射線粉末繞射圖基本如圖29所示。
進一步地，所述晶型O具有圖30之DSC圖及/或TGA圖。
在一些實施方式中，n為2，X為H2O，所述多晶型物為晶型
P，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：5.76°±0.2°、11.55°±0.2°、17.38°±0.2°、23.12°±0.2°、24.50°±0.2°、26.58°±0.2°。
進一步地，所述晶型P，其X-射線粉末繞射圖譜還在以下2θ位置具有特徵繞射峰：14.60°±0.2°、17.13°±0.2°、25.90°±0.2°、29.48°±0.2°。
進一步地，所述晶型P，其X-射線粉末繞射圖在以下2θ位置具有特徵繞射峰：
進一步地，所述晶型P，其X-射線粉末繞射圖基本如圖31所示。
進一步地，所述晶型P具有圖32之DSC圖及/或TGA圖。
在一些實施方式中，X為水和四氫呋喃，所述多晶型物為晶型Q，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：7.55°±0.2°、8.25°±0.2°、10.09°±0.2°、12.29°±0.2°、15.42°±0.2°、18.47°±
0.2°、18.96°±0.2°、22.16°±0.2°、22.90°±0.2°、23.17°±0.2°、23.54°±0.2°、24.07°±0.2°、24.79°±0.2°、25.97°±0.2°。
進一步地，所述晶型Q，其X-射線粉末繞射圖基本如圖33所示。
進一步地，所述晶型Q具有圖34之DSC圖及/或TGA圖。
在一些實施方式中，n為0.9，X為二氧六環，所述多晶型物為晶型R，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：7.53°±0.2°、8.25°±0.2°、10.07°±0.2°、13.32°±0.2°、15.32°±0.2°、18.33°±0.2°、22.14°±0.2°、22.82°±0.2°、23.14°±0.2°。
進一步地，所述晶型R，其X-射線粉末繞射圖基本如圖35所示。
進一步地，所述晶型R具有圖36之DSC圖及/或TGA圖。
在一些實施方式中，n為1，X為DMSO，所述多晶型物為晶型S，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：7.74°±0.2°、8.46°±0.2°、10.29°±0.2°、12.37°±0.2°、13.55°±0.2°、15.61°±0.2°、18.65°±0.2°、19.09°±0.2°、23.23°±0.2°、23.49°±0.2°、24.79°±0.2°。
進一步地，所述晶型S，其X-射線粉末繞射圖基本如圖37所示。
進一步地，所述晶型S具有圖38之DSC圖及/或TGA圖。
在一些實施方式中，n為1，X為4-甲基-2-戊酮，所述多晶型物為晶型T，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：6.81°±0.2°、6.98°±0.2°、7.78°±0.2°、9.76°±0.2°、11.82°±0.2°、13.65°±0.2°、15.36°±0.2°、17.42°±0.2°、18.26°±0.2°、18.51°±0.2°、21.78°±0.2°、22.22°±0.2°、23.82°±0.2°、25.04°±0.2°、28.52°±0.2°。
進一步地，所述晶型T，其X-射線粉末繞射圖基本如圖39所示。
進一步地，所述晶型T具有圖40之DSC圖及/或TGA圖。
在一些實施方式中，n為1，X為乙腈，所述多晶型物為晶型U，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：7.72°±0.2°、8.42°±0.2°、18.63°±0.2°、23.25°±0.2°、23.49°±0.2°。
進一步地，所述晶型U，其X-射線粉末繞射圖基本如圖41所示。
進一步地，所述晶型U具有圖42之DSC圖及/或TGA圖。
在一些實施方式中，n為0，所述多晶型物為晶型V，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：7.41°±0.2°、11.05°±0.2°、15.81°±0.2°、16.97°±0.2°、22.53°±0.2°、23.29°±0.2°、27.63°±0.2°。
進一步地，所述晶型V，其X-射線粉末繞射圖譜還在以下2θ位置具有特徵繞射峰：14.16°±0.2°、15.59°±0.2°、19.73°±0.2°、21.33°±0.2°、23.78°±0.2°、25.39°±0.2°、33.75°±0.2°。
進一步地，所述晶型V，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：
進一步地，所述晶型V，其X-射線粉末繞射圖基本如圖43所示。
進一步地，所述晶型V具有圖44之DSC圖及/或TGA圖。
在一些實施方式中，n為0.7，X為乙二醇單甲醚，所述多晶型物為晶型W，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：6.69°±0.2°、7.51°±0.2°、8.31°±0.2°、10.17°±0.2°、12.48°±0.2°、13.46°±0.2°、15.52°±0.2°、18.28°±0.2°、18.55°±0.2°、22.20°±0.2°、22.79°±0.2°、23.17°±0.2°、23.89°±0.2°、24.42°±0.2°、25.10°±0.2°、26.65°±0.2°、28.01°±0.2°、28.29°±0.2°。
進一步地，所述晶型W，其X-射線粉末繞射圖基本如圖45所示。
在一些實施方式中，所述多晶型物為晶型X，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：5.99°±0.2°、10.52°±0.2°、11.16°±0.2°、12.21°±0.2°、15.71°±0.2°、16.41°±0.2°、18.02°±0.2°、19.95°±0.2°、21.91°±0.2°、22.32°±0.2°、26.05°±0.2°。
進一步地，所述晶型X，其X-射線粉末繞射圖基本如圖46所示。
在一些實施方式中，所述多晶型物為晶型Y，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：3.21°±0.2°、3.23°±0.2°、7.66°±0.2°、8.36°±0.2°、9.08°±0.2°、10.25°±0.2°、12.43°±0.2°、18.61°±
0.2°、19.03°±0.2°、22.98°±0.2°、23.27°±0.2°、23.70°±0.2°、24.92°±0.2°、26.13°±0.2°。
進一步地，所述晶型Y，其X-射線粉末繞射圖基本如圖47所示。
在一些實施方式中，n為0.9，X為DMF，所述多晶型物為晶型Z，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：8.34°±0.2°、10.17°±0.2°、11.40°±0.2°、13.51°±0.2°、14.84°±0.2°、18.28°±0.2°、18.76°±0.2°、20.16°±0.2°、20.45°±0.2°、20.73°±0.2°、21.15°±0.2°、24.71°±0.2°、25.99°±0.2°、26.50°±0.2°、26.79°±0.2°、30.04°±0.2°。
進一步地，所述晶型Z，其X-射線粉末繞射圖基本如圖48所示。
進一步地，所述晶型Z具有圖49之DSC圖及/或TGA圖。
本發明還提供了一種醫藥組成物，其含有前述晶型A至晶型Z任意一種多晶型物，以及醫藥學上可接受之載體及/或賦形劑。在一些實例中，醫藥組成物含有前述晶型A、C、L、P、V中任意一種多晶型物，以及醫藥學上可接受之載體及/或賦形劑。
本發明還提供了前述晶型A至晶型Z任意一種多晶型物或含有他們之組成物在製備治療甲狀腺激素受體β介導之疾病之醫藥中之用途。在一些實例中，提供了前述晶型A、C、L、P、V中任意一種多晶型物或含有他們之組成物在製備治療甲狀腺激素受體β介導之疾病之醫藥中之用途。
進一步地，所述甲狀腺激素受體β介導之疾病為原發性高膽固醇血症。
本發明所述之晶型A至晶型Z之多晶型物，以原料藥之約5重量%至約100重量%存在；在某些實例中，以原料藥之約10重量%至約100
重量%存在；在某些實例中，以原料藥之約15重量%至約100重量%存在；在某些實例中，以原料藥之約20重量%至約100重量%存在；在某些實例中，以原料藥之約25重量%至約100重量%存在；在某些實例中，以原料藥之約30重量%至約100重量%存在；在某些實例中，以原料藥之約35重量%至約100重量%存在；在某些實例中，以原料藥之約40重量%至約100重量%存在；在某些實例中，以原料藥之約45重量%至約100重量%存在；在某些實例中，以原料藥之約50重量%至約100重量%存在；在某些實例中，以原料藥之約55重量%至約100重量%存在；在某些實例中，以原料藥之約60重量%至約100重量%存在；在某些實例中，以原料藥之約65重量%至約100重量%存在；在某些實例中，以原料藥之約70重量%至約100重量%存在；在某些實例中，以原料藥之約75重量%至約100重量%存在；在某些實例中，以原料藥之約80重量%至約100重量%存在；在某些實例中，以原料藥之約85重量%至約100重量%存在；在某些實例中，以原料藥之約90重量%至約100重量%存在；在某些實例中，以原料藥之約95重量%至約100重量%存在；在某些實例中，以原料藥之約98重量%至約100重量%存在；在某些實例中，以原料藥之約99重量%至約100重量%存在；在某些實例中，基本上所有之原料藥都系基本純之結晶。
本發明還提供了所述晶型A至晶型Z任意一種多晶型物之製備方法，包括：
(1)懸浮法：將式I化合物之游離鹼粗品(可根據WO2019240938A1中記載之方法製備)加入所選單一溶劑或二員溶劑中，直至形成懸浮液，在室溫至50℃下懸浮攪拌一定時間(例如1h~3天，或者2h~24h，或者2h~12h，或者3~5h)後，將懸浮液離心單離，乾燥，即得；或者
(2)溶析結晶法：將式I化合物之游離鹼粗品加入適量良溶劑中完全溶解，取一定量之溶液滴加至不良溶劑中或者將不良溶劑滴加至溶液中，攪拌析出固體，單離乾燥，即得；或者
(3)降溫法：50~80℃下，將式I化合物之游離鹼粗品加入適量溶劑中至固體剛好完全溶解，將溶液轉移至室溫冷卻，靜置或攪拌析晶，單離，乾燥，即得；或者
(4)氣相擴散法：將一定量式I化合物之游離鹼粗品室溫下滴加適量良溶劑使樣品完全溶解或配置為良溶劑之飽和溶液；分別取一定量溶液，將澄清溶液置於不良溶劑氣氛中室溫靜置，直至有固體析出，單離，即得；或者
(5)熱轉晶法：取一定量之樣品置於玻璃錠放在熱臺上，以一定之速率(如5~20℃/min，或者10~15℃/min)加熱至目標溫度，並恒溫一段時間(如0.5~5min，或者1~3min，或者1~2min)，然後自然降溫冷卻至室溫得固體。
本發明所述之良溶劑和不良溶劑系相對而言之，在一對溶劑中，溶解度較高者為良溶劑，溶解度較低者為不良溶劑。在一些實施方式中，良溶劑選自乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、二氧六環、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、正丙醇、甲酸丁酯、4-甲基-2-戊酮、四氫呋喃、異丙醇、乙酸乙酯、正庚烷、乙醚、水、乙腈、甲苯、氯仿、丙酮、甲酸丁酯、MTBE、環己烷中之溶解度較高者，不良溶劑選自上述溶劑中溶解度較低者。在一些實施方式中，良溶劑選自乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、二氧六環、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、正丙醇、甲酸丁酯、4-甲基-2-戊酮、四氫呋喃或者它們之混合溶劑。在一些實施方式中，不良溶劑選自異丙醇、乙酸乙酯、正庚烷、乙醚、水、乙腈、甲苯、氯仿、丙酮、甲酸丁酯、MTBE、環己烷或者它們之混合溶劑。
上述五種製備方法所採用之溶劑，在未指明時，可採用單一溶劑，也可以採用兩種或兩種以上之組合。
在一些實例中，懸浮法之溶劑為氯仿；在一些實例中，懸浮法之溶劑為四氫呋喃；在一些實例中，懸浮法之溶劑為4-甲基-2-戊酮和環己烷之組合；在一些實例中，懸浮法之溶劑為乙酸異丙酯；在一些實例中，懸浮法之溶劑為乙腈；在一些實例中，懸浮法之溶劑為氯仿和乙醇；在一些實例中，懸浮法之溶劑為甲苯；在一些實例中，懸浮法之溶劑為水和DMF。
在一些實例中，溶析結晶法採用之溶劑為乙二醇甲醚和甲苯；在一些實例中，溶析結晶法採用之溶劑為DMF和水；在一些實例中，溶析結晶法採用之溶劑為乙二醇單甲醚和丙酮；在一些實例中，溶析結晶法採用之溶劑為二氧六環和乙醚；在一些實例中，溶析結晶法採用之溶劑為乙二醇甲醚和乙酸乙酯；在一些實例中，溶析結晶法採用之溶劑為DMSO和水；在一些實例中，溶析結晶法採用之溶劑為二氧六環和正庚烷；在一些實例中，溶析結晶法採用之溶劑為二氧六環和水；在一些實例中，溶析結晶法採用之溶劑為乙二醇二甲醚和氯仿。
在一些實例中，降溫法採用之溶劑為乙醇和DMSO；在一些實例中，降溫法採用之溶劑為乙腈和甲醇；在一些實例中，降溫法採用之溶劑為乙二醇二甲醚和乙腈；在一些實例中，降溫法採用之溶劑為甲醇和DMF；在一些實例中，降溫法採用之溶劑為甲苯和甲醇。
在一些實例中，氣相擴散法採用乙二醇單甲醚溶液在乙醚中氣相擴散。
本發明具有如下之有益效果：
本發明之晶型具有優良之理化性質，例如，好之流動性和明顯改善之粘黏性等使得本發明之晶型在製劑過程中可明顯降低過濾時間，縮短
生產週期，節約成本；良好之光穩定性、熱穩定性和濕穩定性，可保證所述晶型在儲存和運輸時之可靠性，從而保證製劑之安全性和長期貯藏後之有效性，並且所述晶型不需要為防止受光照、溫度和濕度之影響而採取特殊包裝處理，從而降低了成本；所述晶型不會因光照、高溫和高濕產生降解，服用所述晶型之患者不會擔憂製劑因暴露於日光下產生光敏反應；所述晶型還具有較高之溶解度，有利於醫藥之溶出，提高生體可用率。
本發明之多晶型物，特別系晶型C，XRPD結果顯示為結晶性好之固體，而且具有非常好之穩定性。其熔點高，熱穩定性好，晶型在高溫、高濕、光照、加速條件下均沒有發生晶型轉變，多種晶型在轉晶後都得到更穩定之晶型C，且幾乎無引濕性，這作為醫藥製劑之活性成分非常有用，即便在高於室溫之溫度下存儲，也系穩定之，而且，在高溫下之製劑製備過程中也系穩定之。
可以理解之系，差示掃描量熱(DSC)為業內中所熟知之，DSC曲線之熔融峰高端視於與樣品製備和儀器幾何形狀有關之許多因素，而峰位置對實驗細節相對不敏感。因此，在一些實例中，本發明之結晶化合物具有特徵峰位置之DSC圖，具有與本發明附圖中提供之DSC圖實質上相同之性質，測量值誤差容限為±5℃內，一般要求在±3℃內。
可以理解之系，本發明描述之和保護之數值為近似值。數值內之變化可能歸因於設備之校準、設備誤差、結晶之純度、結晶大小、樣本大小以及其他因素。
可以理解之系，本發明之晶型不限於與本發明揭示之附圖中描述之特徵圖譜完全相同之特徵圖譜，比如XRPD、DSC、TGA、DVS、等溫吸附曲線圖，具有與附圖中描述之彼等圖譜基本上相同或本質上相同之特徵圖譜之任何晶型均落入本發明之範圍內。
「治療有效量」指引起組織、系統或受試者生理或醫學反應之化合物之量，此量系所尋求之，包括在受治療者身上投與時足以預防受治療之疾患或病症之一種或幾種症狀發生或使其減輕至某種程度之化合物之量。
「室溫」：10℃~30℃。
「載體」系指：不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物之生物活性和特性，並能改變醫藥進入人體之方式和在活體內之分佈、控制醫藥之釋放速度並將醫藥輸送到靶向器官之體系，非限制性之實例包括微囊與微球、奈米粒、脂質體等。
「賦形劑」系指：其本身並非治療劑，用作稀釋劑、輔料、粘合劑及/或媒介物，用於添加至醫藥組成物中以改善其處置或儲存性質或允許或促進化合物或醫藥組成物形成用於投予之單位劑型。如熟習此項技術者所已知之，藥用賦形劑可提供各種功能且可描述為潤濕劑、緩衝劑、助懸劑、潤滑劑、乳化劑、崩解劑、吸收劑、防腐劑、介面活性劑、著色劑、矯味劑及甜味劑。藥用賦形劑之實例包括但不限於：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素(例如交聯羧甲基纖維素鈉)；(4)黃蓍膠粉；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可哥脂及栓劑蠟；(9)油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格溶液(Ringer’s solution)；(19)乙醇；(20)pH緩衝溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯及/或聚酐；及(22)其他用於醫藥製劑中之無毒相容物質。
「晶型」或「結晶」或「多晶型物」系指呈現三維排序之任意固體物質，與無定型固體物質相反，其產生具有邊界清楚之峰之特徵性XRPD圖譜。
「X射線粉末繞射圖譜(XRPD圖譜)」系指實驗觀察之繞射圖或源於其之參數、資料或值。XRPD圖譜通常由峰位(橫坐標)及/或峰強度(縱坐標)表徵。
「2θ」系指基於X射線繞射實驗中設置之以度數(°)表示之峰位，並且通常系在繞射圖譜中之橫坐標單位。如果入射束與某晶格面形成θ角時反射被繞射，則實驗設置需要以2θ角記錄反射束。應當理解，在本文中提到之特定晶型之特定2θ值意圖表示使用本文所述之X射線繞射實驗條件所測量之2θ值(以度數表示)。
對於X射線繞射峰之術語「基本上相同」或「基本如圖XX所示」意指將代表性峰位和強度變化考慮在內。例如，熟習此項技術者會理解峰位(2θ)會顯示一些變化，通常多達0.1-0.2°，並且用於測量繞射之儀器也會導致一些變化。另外，熟習此項技術者會理解相對峰強度會因儀器間之差異以及結晶性程度、擇優取向、製備之樣品表面以及熟習此項技術者已知之其它因素而出現變化，並應將其看作僅為定性測量。
圖1式I所示化合物之晶型A之X-射線粉末繞射圖譜。
圖2式I所示化合物之晶型A之差示掃描量熱分析曲線及熱重分析圖譜。
圖3式I所示化合物之晶型B之X-射線粉末繞射圖譜。
圖4式I所示化合物之晶型B之差示掃描量熱分析曲線及熱重分析圖譜。
圖5式I所示化合物之晶型C之X-射線粉末繞射圖譜。
圖6式I所示化合物之晶型C之差示掃描量熱分析曲線及熱重分析圖譜。
圖7式I所示化合物之晶型D之X-射線粉末繞射圖譜。
圖8式I所示化合物之晶型D之差示掃描量熱分析曲線及熱重分析圖譜。
圖9式I所示化合物之晶型E之X-射線粉末繞射圖譜。
圖10式I所示化合物之晶型E差示掃描量熱分析曲線及熱重分析圖譜。
圖11式I所示化合物之晶型F之X-射線粉末繞射圖譜。
圖12式I所示化合物之晶型F之差示掃描量熱分析曲線及熱重分析圖譜。
圖13式I所示化合物之晶型G之X-射線粉末繞射圖譜。
圖14式I所示化合物之晶型G之差示掃描量熱分析曲線及熱重分析圖譜。
圖15式I所示化合物之晶型H之X-射線粉末繞射圖譜。
圖16式I所示化合物之晶型H之差示掃描量熱分析曲線及熱重分析圖譜。
圖17式I所示化合物之晶型I之X-射線粉末繞射圖譜。
圖18式I所示化合物之晶型I之差示掃描量熱分析曲線及熱重分析圖譜。
圖19式I所示化合物之晶型J之X-射線粉末繞射圖譜。
圖20式I所示化合物之晶型J之差示掃描量熱分析曲線及熱重分析圖譜。
圖21式I所示化合物之晶型K之X-射線粉末繞射圖譜。
圖22式I所示化合物之晶型K之差示掃描量熱分析曲線及熱重分析圖譜。
圖23式I所示化合物之晶型L之X-射線粉末繞射圖譜。
圖24式I所示化合物之晶型L之差示掃描量熱分析曲線及熱重分析圖譜。
圖25式I所示化合物之晶型M之X-射線粉末繞射圖譜。
圖26式I所示化合物之晶型M之差示掃描量熱分析曲線及熱重分析圖譜。
圖27式I所示化合物之晶型N之X-射線粉末繞射圖譜。
圖28式I所示化合物之晶型N之差示掃描量熱分析曲線及熱重分析圖譜。
圖29式I所示化合物之晶型O之X-射線粉末繞射圖譜。
圖30式I所示化合物之晶型O之差示掃描量熱分析曲線及熱重分析圖譜。
圖31式I所示化合物之晶型P之X-射線粉末繞射圖譜。
圖32式I所示化合物之晶型P之差示掃描量熱分析曲線及熱重分析圖譜。
圖33式I所示化合物之晶型Q之X-射線粉末繞射圖譜。
圖34式I所示化合物之晶型Q之差示掃描量熱分析曲線及熱重分析圖譜。
圖35式I所示化合物之晶型R之X-射線粉末繞射圖譜。
圖36式I所示化合物之晶型R之差示掃描量熱分析曲線及熱重分析圖譜。
圖37式I所示化合物之晶型S之X-射線粉末繞射圖譜。
圖38式I所示化合物之晶型S之差示掃描量熱分析曲線及熱重分析圖譜。
圖39式I所示化合物之晶型T之X-射線粉末繞射圖譜。
圖40式I所示化合物之晶型T之差示掃描量熱分析曲線及熱重分析圖譜。
圖41式I所示化合物之晶型U之X-射線粉末繞射圖譜。
圖42式I所示化合物之晶型U之差示掃描量熱分析曲線及熱重分析圖譜。
圖43式I所示化合物之晶型V之X-射線粉末繞射圖譜。
圖44式I所示化合物之晶型V之差示掃描量熱分析曲線及熱重分析圖譜。
圖45式I所示化合物之晶型W之X-射線粉末繞射圖譜。
圖46式I所示化合物之晶型X之X-射線粉末繞射圖譜。
圖47式I所示化合物之晶型Y之X-射線粉末繞射圖譜。
圖48式I所示化合物之晶型Z之X-射線粉末繞射圖譜。
圖49式I所示化合物之晶型Z之差示掃描量熱分析曲線及熱重分析圖譜。
圖50晶型C之DVS圖譜。
圖51晶型C進行穩定性研究之X-射線粉末繞射圖譜。
以下將藉由實例對本發明之內容進行詳細描述。實例中未注明具體條件之，按照習知條件之實驗方法進行。所舉實例系為了更好地對本發明之內容進行說明，但並不能理解為本發明之內容僅限於所舉實例。業內習知
技術人員根據上述發明內容對實例進行非本質之改進和調整，仍屬於本發明之保護範圍。
化合物之結構系藉由核磁共振(NMR)或(和)質譜(MS)來確定之。NMR位移(δ)以10-6(ppm)之單位給出。NMR之測定系用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS之測定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC之測定使用安捷倫1260DAD高壓液相層析儀(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
XRPD之測定使用X射線粉末繞射儀Bruker D8 Advance(Bruker，GER)進行分析。2θ掃描角度從3°到45°，掃描步長為0.02°，曝光時間為0.12秒。測試樣品時光管電壓和電流分別為40kV和40mA，樣品盤為零背景樣品盤。
TGA之測定使用TA型號為TA Discovery 55(TA，US)。將2-5mg樣品置於已平衡之開口鋁制樣品盤中，在TGA加熱爐內自動稱量。樣品以10℃/min之速率加熱至最終溫度，樣品處氮氣吹掃速度為60mL/min，天平處氮氣吹掃速度為40mL/min。
DSC之測定使用TA型號為TA Discovery 2500(TA，US)。1-2mg樣品經精確稱重後置於紮孔之DSC Tzero樣品盤中，以10℃/min之速率加熱至最終溫度，爐內氮氣吹掃速度為50mL/min。
本發明之己知之起始原料可以採用或按照業內已知之方法(如專利WO2019240938A1中之方法)來合成，或可購買於泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司。
實例1 化合物I游離鹼粗品之製備
第一步：化合物b之製備
N-(3,5-二氯-4-((7-(甲基-d3)-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊烷[d]嗒
-4-基)氧基)苯基)苯甲醯氨(1H)
N-(3,5-dichloro-4-((7-(methyl-d3)-1-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazin-4-yl)oxy)phenyl)benzamid
將4.62kg化合物a用冰乙酸25.0L溶清並加入100L反應釜中，加入苯甲酸酐3300g，開啟攪拌，室溫下反應約4小時，TLC(正己烷/乙酸乙酯=5/1)監控至化合物a消失後，然後再加入2722g無水乙酸鈉，升溫到120℃攪拌反應約18小時。
反應液降溫至60~65℃，減壓濃縮除去大部分乙酸，濃縮完畢後向殘餘液中加入10L無水乙醇混合均勻，然後將該混合溶液緩慢加入到
250L水中，加入過程中保持快速攪拌狀態，加入過程中有大量固體析出，加完後繼續攪拌約0.5小時，離心，濾餅用純化水(20L×2)洗滌，得化合物b，收率按照100%計，直接下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.07(s,1H),10.55(s,1H),8.04(s,2H),7.98-7.95(m,2H),7.63-7.50(m,3H),3.29-3.25(m,1H),3.02-2.90(m,2H),2.39-2.36(m,1H),1.75-1.72(m,1H).
LCMS m/z=433.1[M+1]+
第二步：化合物c之製備
4-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-7-(甲基-d3)-2,5,6,7-四氫-1H-環戊基[d]嗒
-1-酮
4-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-7-(methyl-d3)-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazin-1-one
100L反應釜中，攪拌下加入上步粗品5.76kg化合物b、氫氧化鉀溶液(2606g KOH溶於19.5L純化水中)和6.0L無水乙醇，加畢，加熱回流反應約16小時，中控原料反應完全。
降溫至25℃，加入30L水，用氯化銨固體調pH到8~9，加入35.0L乙酸乙酯攪拌，分液，水相用乙酸乙酯(15.0L×2)萃取，合併有機相，用5%之氯化鈉水溶液(25L×2)洗滌，有機相用無水硫酸鈉3.0Kg乾燥，過濾，有機相濃縮至無明顯餾分流出，得粗品。
將粗品和含水10%之二氧六環溶液7.0L加熱溶清，冷卻至室
溫，攪拌析晶約16小時，過濾得濕品，再重複精製二次，50℃下真空乾燥約12小時，得化合物c 1507g。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.98(s,1H),6.67(m,2H),5.60(s,2H),3.30-3.19(m,1H),3.03-2.93(m,1H),2.90-2.70(m,1H),2.35(m,1H),1.69(m,1H).
LCMS m/z=329.0[M+1]+
第三步：化合物d之製備
(R)-4-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-7-(甲基-d3)-2,5,6,7-四氫-1H-環戊基[d]嗒
-1-酮
(R)-4-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-7-(methyl-d3)-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazin-1-one
取3298g消旋體c用於對掌性拆分，單離後得到兩個光學異構體：
化合物d(滯留時間：1.583min，1230g，類白色固體，ee%=99.60%，收率37.3%)；
化合物d-1(滯留時間：1.926min，1255g，類白色固體，ee%=99.76%，收率38.1%)。
拆分條件：
儀器：MG Ⅲ preparative SFC；柱：Whelk O1(S,S),300×50mm I.D.,10μm；
流動相：A：CO2，B：甲醇；梯度：B 40%；流量：200mL/min；背壓：100bar；
柱溫：38℃；波長：220nm；週期：4.5min；樣品製備：消旋體溶解於甲醇/二氯甲烷中制得50mg/ml；注射：17ml/針。
化合物d
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.98(s,1H),6.67(s,2H),5.60(s,2H),3.30-3.19(m,1H),3.03-2.93(m,1H),2.90-2.70(m,1H),2.35(dtd,1H),1.69(ddt,1H).
LCMS m/z=329.1[M+1]+
化合物d-1
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.98(s,1H),6.68(d,2H),5.60(s,2H),3.29-3.18(m,1H),2.97(tdd,1H),2.90-2.72(m,1H),2.35(dtd,1H),1.69(ddt,1H).
LCMS m/z=329.0[M+1]+
第四步：化合物e之製備
(R,Z)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-)((7-(甲基-d3)-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊基[d]嗒
-4-基)氧基)苯基)亞肼基-4-乙醯基)胺基甲酸乙酯
Ethyl(R,Z)-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((7-(methyl-d3)-1-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazin-4-yl)oxy)phenyl)hydrazineylidene)acetyl)carbamate
100L反應釜中，攪拌下加入16.0kg乙酸、4.0kg純化水和2.0kg化合物d。降溫至0±5℃，再加入鹽酸2.36kg，加畢，保溫0±5℃攪拌約20分鐘，控溫0±5℃滴加亞硝酸鈉溶液(0.5kg亞硝酸鈉溶於1.0kg純化水)，滴畢，保溫0±5℃反應2小時。控溫5±5℃滴加乙酸鈉溶液(1.5kg乙酸鈉溶於6.0kg純化水)，滴畢，再加入0.99kg N-氰基乙醯尿烷，加畢，升溫至10±5℃反應約2小時後，取樣HPLC監控，此後每間隔約2小時取樣，HPLC檢測化合物d含量
1.0%，停止反應。
反應結束後，控溫10±5℃，將30.0kg純化水加入至反應釜中，加畢，控溫10±5℃繼續攪拌1小時；過濾，濾餅用3.0kg純化水洗滌。濾餅與12.6kg無水乙醇加入100L反應釜中，升溫至50±5℃下，攪拌約1小時。降溫至20±5℃，攪拌0.5小時，過濾，濾餅用1.26kg無水乙醇洗滌一次。
濾餅於55±5℃、真空
-0.07MPa乾燥約17小時，收料得化合物e，重量為2.6327kg。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.08(d,2H),10.88(s,1H),7.99(s,2H),4.21(q,2H),3.30-3.17(m,1H),3.08-2.95(m,1H),2.95-2.80(m,1H),2.38(ddd,1H),1.78-1.63(m,1H),1.28(t,3H).
LCMS m/z=496.1[M+1]+
第五步：式I化合物之製備
(R)-2-(3,5-二氯-4-((7-(甲基-d3)-1-側氧基-2,5,6,7-四氫-1H-環戊[d]嗒
-4-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三
-6-甲腈
(R)-2-(3,5-dichloro-4-((7-(methyl-d3)-1-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazin-4-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile
100L反應釜中，攪拌下加入12.40kg N,N-二甲基乙醯氨、2.6269kg化合物e和0.54kg乙酸鈉。加畢，升溫，保持內溫115±5℃反應約2小時後取樣HPLC監控，此後每間隔約2小時取樣，HPLC檢測化合物e含量
1.0%，停止反應。
反應結束後，降溫至60±5℃，向反應液加入0.788kg純化水，加畢，趁熱過濾，將反應液快速加入13.66kg純化水中，降溫至10±5℃。過濾，濾餅加入20L二甲亞碸，升溫溶清，加入800L丙酮，攪拌0.5~1h，過濾，濾餅於55±5℃、真空
-0.07MPa乾燥約20小時得化合物式(I)無定型，重量為1.56kg。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.26(s,1H),12.09(s,1H),7.79(s,2H),3.32-3.24(m,1H),3.10-2.99(m,1H),2.96-2.88(m,1H),2.45-2.31(m,1H),1.77-1.69(m,1H).
LCMS m/z=450.0[M+1]+。
實例2 式I化合物晶型A之製備
取實例1制得之式I化合物200mg，加入10ml水，室溫攪拌3-5h，過濾得到晶型A，藉由XRPD、DSC和TGA表徵式I所示化合物晶型A，XRPD圖見圖1，DSC和TGA圖見圖2。TGA結果顯示晶型A在加熱至130℃過程中有7.4%之失重，在315℃以上發生分解。DSC結果顯示晶型A在99℃左右有一個對應TGA失重之吸熱訊號，在171℃左右有轉晶放熱
峰。熱轉晶實驗結果表明晶型A在加熱至150℃仍為晶型A，在加熱至300℃轉變為晶型C。NMR結果顯示該樣品無溶劑殘留。水含量測試結果顯示晶型A之含水量為8.2%，與TGA之失重量相符。綜上所述，晶型A為二水合物。
晶型A之XRPD繞射峰出峰列於下表：
實例3 式I化合物之晶型B之製備
取實例1制得之式I化合物約150mg，加入4-甲基-2-戊酮至溶清，滴加正己烷至有固體析出，攪拌3-5h，過濾，所得固體在室溫下乾燥過夜得到晶型B。藉由XRPD、DSC和TGA表徵式I所示化合物晶型B。XRPD圖見圖3，DSC和TGA圖見圖4。TGA結果顯示晶型B在加熱至200℃過程中有8.8%之失重，在315℃以上可能發生分解。DSC結果顯示晶型B在139℃左右有對應失重之吸熱訊號。NMR結果顯示化合物結構沒有發生變化，在1.40ppm可見環己烷之溶劑峰，在0.85ppm、1.99ppm、2.06ppm和2.30ppm可見4-甲基-2-戊酮之溶劑峰；根據積分結果計算，化合物和環己烷之比例為1：0.05，化合物和4-甲基-2-戊酮之比例為1：0.4，4-甲基-2-戊酮粗估品質占比為8.5%左右，與TGA之失重量相符。綜上所述，晶型B為4-甲基-2-戊酮之溶劑合物，化合物和4-甲基-2-戊酮之比例為1：0.4。
晶型B之XRPD繞射峰出峰列於下表：
實例4 式I所示化合物之晶型C之製備
取實例1制得之式I化合物約150mg，加入3.0mL氯仿，在50℃下攪拌1天，離心，所得固體在室溫下真空乾燥過夜，得到晶型C。藉由XRPD、DSC和TGA表徵式I所示化合物晶型C，XRPD圖見圖5，DSC和TGA圖見圖6。TGA結果顯示晶型C在加熱至200℃過程中有0.8%之失重，在315℃以上可能發生分解。DSC結果顯示晶型C在70℃左右有對應TGA失重之吸熱訊號，在300℃前未見熔融吸熱訊號。綜上所述，晶型C為無水晶型。
晶型C之XRPD繞射峰出峰列於下表：
實例5 式I所示化合物之晶型D之製備
取實例1制得之式I化合物20mg，加入乙二醇單甲醚至溶清，滴加甲苯至有固體析出，攪拌3~5h，離心，所得固體在室溫下真空乾燥過夜，得到晶型D。藉由XRPD、DSC和TGA表徵式I所示化合物晶型D，XRPD圖見圖7，DSC和TGA圖見圖8。TGA結果顯示晶型D在加熱至150℃過程中有7.6%之失重，在150-200℃有8.5%之失重，在330℃以上可能發生分解。DSC結果顯示晶型D在139℃和177℃左右有對應失重之吸熱峰。NMR結果顯示化合物結構沒有發生變化，在2.30ppm、7.18ppm和7.24ppm可見甲苯之溶劑峰；根據積分結果計算，粗估品質占比為14.0%左右，與TGA之失重量相符。綜上所述，晶型D為甲苯溶劑合物，化合物和甲苯之比例為1：0.4。
晶型D之XRPD繞射峰出峰列於下表：
實例6 式I所示化合物之晶型E之製備
取實例1制得之式I化合物55mg，加入N，N-二甲基甲醯氨(DMF)至溶清，滴加水至有固體析出，攪拌3-5h，離心，所得固體在室溫下真空乾燥過夜，得到晶型E。藉由XRPD、DSC和TGA表徵式I所示化合物晶型E，XRPD圖見圖9，DSC和TGA圖見圖10。TGA結果顯示晶型E在加熱至120℃過程中有10.2%之失重，在120-180℃有11.2%之失重，在330℃以上可能發生分解。DSC結果顯示晶型E在112℃和157℃左右有對應TGA失重之吸熱峰。熱轉晶實驗結果表明晶型E在脫溶劑後轉變為晶型C。NMR結
果顯示化合物結構沒有發生變化，在2.73ppm、2.89ppm和7.95ppm可見DMF之溶劑峰；根據積分結果計算，粗估品質占比為20.5%左右，與TGA之失重量相符。綜上所述，晶型E為DMF溶劑合物，化合物和DMF之比例為1：0.8。
晶型E之XRPD繞射峰出峰列於下表：
實例7 式I所示化合物之晶型F之製備
取實例1制得之式I化合物20mg，加入乙二醇甲醚至溶清，滴加丙酮至有固體析出，攪拌3-5h，，離心，所得固體在室溫下真空乾燥過夜，得到晶型F。藉由XRPD、DSC和TGA表徵式I所示化合物晶型F，XRPD圖見圖11，DSC和TGA圖見圖12。TGA結果顯示晶型F在加熱至150℃過程中有11.3%之失重，在330℃以上可能發生分解。DSC結果顯示晶型F在125-180℃左右有一個對應TGA失重之吸熱訊號，在204℃左右有轉晶之放熱峰。熱轉晶實驗結果表明晶型F在加熱至230℃後轉變為晶型C。NMR結果顯示化合物結構沒有發生變化，在2.09ppm可見丙酮之溶劑峰；根據積分結果計算，粗估品質占比為10.0%左右，與TGA之失重量相符。綜上所述，晶型F為丙酮溶劑合物，化合物和丙酮之比例為1：1。
晶型F之XRPD繞射峰出峰列於下表：
實例8 式I所示化合物之晶型G之製備
取實例1制得之式I化合物20mg，加入乙二醇甲醚至溶清，滴加乙酸乙酯至有固體析出，攪拌3-5h，離心，所得固體在室溫下真空乾燥過夜，得到晶型G。藉由XRPD、DSC和TGA表徵式I所示化合物晶型G，XRPD圖見圖13，DSC和TGA圖見圖14。TGA結果顯示晶型G在加熱至200℃過程有16.2%之失重，在330℃後可能發生分解。DSC結果顯示晶型G在152℃左右有一個對應TGA失重之吸熱訊號。NMR結果顯示化合物結構沒有發生變化，在1.16ppm、1.99ppm和4.03ppm可見乙酸乙酯之溶劑峰；根據積分結果計算，粗估品質占比為15.0%左右，與TGA之失重量相符。綜上所
述，晶型G為乙酸乙酯溶劑合物，化合物和乙酸乙酯之比例為1：1。
晶型G之XRPD繞射峰出峰列於下表：
實例9 式I所示化合物之晶型H之製備
取實例1制得之式I化合物55mg，加入二甲基亞碸至溶清，滴加水至有固體析出，攪拌3-5h，離心，所得固體在室溫下真空乾燥過夜，得到晶型H。藉由XRPD、DSC和TGA表徵式I所示化合物晶型H，XRPD圖見圖15，DSC和TGA圖見圖16。TGA結果顯示晶型H在加熱至210℃過程有15.2%之失重，在320℃後可能發生分解。DSC結果顯示晶型H在160-230℃有對應TGA失重之吸熱訊號。NMR結果顯示化合物結構沒有發生變化，在2.54ppm可見DMSO之溶劑峰；根據積分結果計算，粗估品質占比為15.0%左右，與TGA之失重量相符。綜上所述，晶型H為DMSO溶劑合物，化合物和DMSO之比例為1：1。
晶型H之XRPD繞射峰出峰列於下表：
實例10 式I所示化合物之晶型I之製備
取式I所示化合物晶型A55mg，加入乙酸異丙酯，50℃下攪拌10-15h，離心，所得固體在室溫下真空乾燥過夜，得到晶型I。藉由XRPD、DSC和TGA表徵式I所示化合物晶型I，依次為圖17-18。TGA結果顯示晶型I在加熱至200℃過程有17.7%之失重，在315℃後可能發生分解。DSC結果顯示晶型I在158℃左右有一個對應TGA失重之吸熱峰。NMR結果顯示化合物結構沒有發生變化，在1.17ppm、1.96ppm和4.84ppm可見乙酸異丙酯之溶劑峰；根據積分結果計算，粗估品質占比為17.6%左右，與TGA之失重量相符。綜上所述，晶型I為乙酸異丙酯溶劑合物，化合物和乙酸異丙酯之比例為1：0.9。
晶型I之XRPD繞射峰出峰列於下表：
實例11 式I所示化合物之晶型J之製備
取式I所示化合物晶型A55mg，加入乙腈，50℃下攪拌10-15h，離心，所得固體在室溫下真空乾燥過夜，得到晶型J。藉由XRPD、DSC
和TGA表徵式I所示化合物晶型J，依次為圖19-20。TGA結果顯示晶型J在加熱至150℃過程有4.1%之失重，在320℃後可能發生分解。DSC結果顯示晶型J在133℃左右有一個對應TGA失重之吸熱訊號，在157℃左右有轉晶之放熱訊號。熱轉晶實驗結果表明晶型J在脫溶劑後轉變為晶型C。NMR結果顯示化合物結構沒有發生變化，在2.07ppm可見乙腈之溶劑峰；根據積分結果計算，化合物和乙腈之比例為1：0.1，粗估品質占比為1.29%左右。
實例12 式I所示化合物之晶型K之製備
取實例1制得之式I化合物55mg，加入二氧六環至溶清，滴加正庚烷至有固體析出，攪拌3-5h，離心，所得固體在室溫下真空乾燥過夜，得到晶型K。藉由XRPD、DSC和TGA表徵式I所示化合物晶型K，依次為圖21-22。TGA結果顯示晶型K在加熱至210℃過程有15.6%之失重，在315℃後可能發生分解。DSC結果顯示晶型K在185-205℃左右有一個對應TGA失重之吸熱訊號，在254℃左右有重結晶之放熱峰。熱轉晶實驗結果表明晶型K在加熱至260℃後轉變為晶型C。NMR結果顯示化合物結構沒有發生變化，在3.57ppm可見二氧六環之溶劑峰；根據積分結果計算粗估品質占比為14.3%左右，與TGA之失重量相符。綜上所述，晶型K為二氧六環溶劑合物，化合物和二氧六環之比例為1：0.9。
晶型K之XRPD繞射峰出峰列於下表：
實例13 式I所示化合物之晶型L之製備
取實例1制得之式I化合物40mg，加入二氧六環至溶清，滴加水至有固體析出，攪拌3-5h，離心，所得固體在室溫下真空乾燥過夜，得到晶型L。藉由XRPD、DSC和TGA表徵式I所示化合物晶型L，依次為圖23-24。TGA結果顯示晶型L在加熱至100℃過程有7.3%之失重，在330℃後可能發生分解。DSC結果顯示晶型L在80℃左右有一個對應TGA失重之吸熱峰，在158℃左右有轉晶之放熱峰。熱轉晶實驗結果表明晶型L在加熱至100℃轉變為晶型A，在加熱至190℃轉變為晶型C。NMR結果顯示化合物結構沒有發生變化，在3.57ppm可見二氧六環之溶劑峰，粗估品質占比為0.6%左右。水含量測試結果顯示晶型L之含水量為8.7%，與TGA之失重量相符。綜上所述，晶型L為二水合物。
晶型L之XRPD繞射峰出峰列於下表：
實例14 式I所示化合物之晶型M之製備
取實例1制得之式I化合物40mg，加入乙二醇二甲醚至溶清，滴加氯仿至有固體析出，攪拌3-5h，離心，所得固體在室溫下真空乾燥過夜，得到晶型M，結晶性稍差。藉由XRPD、DSC和TGA表徵式I所示化合物晶型M，依次為圖25-26。TGA結果顯示晶型M在加熱至200℃過程有10.6%之失重，在315℃後可能發生分解。DSC結果顯示晶型M在228℃左右有轉晶之放熱峰。熱轉晶實驗結果表明晶型M在加熱至260℃後轉變為晶型C。NMR結果顯示化合物結構沒有發生變化，在8.32ppm可見氯仿之溶劑峰，在0.85ppm、1.99ppm、2.06ppm和2.30ppm可見4-甲基-2-戊酮之溶劑峰；根據積分結果計算，化合物和氯仿之比例為1：0.2，化合物與4-甲基-2-戊酮之比例為1：0.2。
實例15 式I所示化合物之晶型N之製備
取實例1制得之式I化合物40mg，加入乙二醇二甲醚至溶
清，滴加乙腈至有固體析出，攪拌3-5h，離心，所得固體在室溫下真空乾燥過夜，得到晶型N。藉由XRPD、DSC和TGA表徵式I所示化合物晶型N，依次為圖27-28。TGA結果顯示晶型N在加熱至150℃過程有5.6%之失重，在315℃後可能發生分解。DSC結果顯示晶型N在100-160℃左右有一個對應TGA失重之吸熱訊號，在204℃左右有轉晶放熱峰。熱轉晶實驗結果表明晶型N在加熱至235℃後轉變為結晶性差之晶型C。NMR結果顯示化合物結構沒有發生變化，在2.07ppm可見乙腈之溶劑峰；根據積分結果計算，粗估品質占比為5.0%左右，與TGA之失重量相符。綜上所述，晶型N為乙腈溶劑合物，化合物和乙腈之比例為1：0.6。
晶型N之XRPD繞射峰出峰列於下表：
實例16 式I所示化合物之晶型O之製備
取實例1制得之式I化合物100mg，加入0.5ml N，N-二甲基甲醯氨，升溫至溶清，滴加甲醇至有固體析出，緩慢降溫至室溫，攪拌3-5h，離心，所得固體在室溫下真空乾燥過夜，得到晶型O。藉由XRPD、DSC和TGA表徵式I所示化合物晶型O，依次為圖29-30。TGA結果顯示晶型O在加熱至110℃過程有4.7%之失重，在110-150℃有9.8%之失重，在315℃後可能發生分解。DSC結果顯示晶型O在80-110℃和130-160℃有對應TGA失
重之吸熱訊號。NMR結果顯示化合物結構沒有發生變化，在2.73ppm、2.89ppm和7.95ppm可見DMF之溶劑峰；根據積分結果計算，粗估品質占比為11.7%左右。綜上所述，晶型O為DMF溶劑合物，化合物和DMF之比例為1：0.8。
晶型O之XRPD繞射峰出峰列於下表：
實例17 式I所示化合物之晶型P之製備
取實例1制得之式I化合物100mg，加入1ml甲醇，升溫至回流，滴加1ml甲苯，緩慢降溫至室溫，攪拌3-5h，離心，所得固體在室溫下真空乾燥過夜，得到晶型P。藉由XRPD、DSC和TGA表徵式I所示化合物晶型
P，依次為圖31-32。TGA結果顯示晶型P在加熱至150℃過程有8.0%之失重，在315℃後可能發生分解。DSC結果顯示晶型P在75-130℃有一個對應TGA失重之吸熱訊號。NMR結果顯示化合物結構沒有發生變化，在2.30ppm、7.18ppm、7.24ppm可見甲苯之溶劑峰，在3.17ppm和4.10ppm可見甲醇之溶劑峰；根據積分結果計算，粗估甲醇之品質占比為1.7%左右。水含量測試結果顯示晶型P之含水量為8.2%，與TGA之失重量相符。綜上所述，晶型P為二水合物。
晶型P之XRPD繞射峰出峰列於下表：
實例18 式I所示化合物之晶型Q之製備
取式I所示化合物晶型A 100mg，加入1ml四氫呋喃，室溫下攪拌3-5h，離心，所得固體在室溫下真空乾燥過夜，得到晶型Q。藉由XRPD、DSC和TGA表徵式I所示化合物晶型Q，依次為圖33-34。TGA結果顯示晶型Q在加熱至200℃過程中有13.2%之失重，在330℃以上可能發生分解。DSC結果顯示晶型Q在190℃之前有一個對應TGA失重之吸熱訊號。NMR結果顯示化合物結構沒有發生變化，在1.75ppm和3.59ppm可見四氫呋喃之溶劑峰；根據積分結果計算，化合物和四氫呋喃之比例為1：0.6，粗估品質占比為8.4%左右。綜上所述，晶型Q可能為含有結晶水之四氫呋喃溶劑合物。
實例19 式I所示化合物之晶型R之製備
取實例1制得之式I化合物100mg，加入二氧六環至溶清，滴加乙醚至有固體析出，攪拌3-5h，離心，所得固體在室溫下真空乾燥過夜，得到晶型R。藉由XRPD、DSC和TGA表徵式I所示化合物晶型R，依次為圖35-36。TGA結果顯示晶型R在加熱至200℃過程有15.6%之失重，在315℃後可能發生分解。DSC結果顯示晶型R在185℃左右有一個對應TGA失重之吸熱訊號。熱轉晶實驗結果表明晶型R在脫溶劑後轉變為晶型C。NMR結果顯示化合物結構沒有發生變化，在3.57ppm可見二氧六環之溶劑峰，在1.09
ppm和3.38ppm可見乙醚之溶劑峰；根據積分結果計算，粗估品質占比為14.7%左右，化合物與乙醚之比例為1：0.3，粗估品質占比為4.1%左右。綜上所述，晶型R為二氧六環溶劑合物，化合物和二氧六環之比例為1：0.9。
實例20 式I所示化合物之晶型S之製備
取實例1制得之式I化合物100mg，加入0.5ml二甲基亞碸，升溫至溶清，降溫至室溫，滴加乙醇至有固體析出，攪拌3-5h，離心，所得固體在室溫下真空乾燥過夜，得到晶型S。藉由XRPD、DSC和TGA表徵式I所示化合物晶型S，依次為圖37-38。TGA結果顯示晶型S在加熱至230℃過程有15.0%之失重，在315℃後可能發生分解。DSC結果顯示晶型S在190-230℃左右有一個對應TGA失重之吸熱訊號。NMR結果顯示化合物結構沒有發生變化，在2.54ppm可見DMSO之溶劑峰；根據積分結果計算，粗估品質占比為14.2%左右，與TGA之失重量相符。綜上所述，晶型S為DMSO溶劑合物，化合物和DMSO之比例為1：1。
晶型S之XRPD繞射峰出峰列於下表：
實例21 式I所示化合物之晶型T之製備
取實例1制得之式I化合物100mg，加入4-甲基-2-戊酮至溶清，室溫揮發至有固體析出，所得固體離心，在室溫下真空乾燥過夜，得到晶型T。藉由XRPD、DSC和TGA表徵式I所示化合物晶型T，依次為圖39-40。TGA結果顯示晶型T在加熱至130℃過程有9.7%之失重，在130-200℃有8.1%之失重，在315℃後發生分解。DSC結果顯示晶型T在100-170℃有對應TGA失重之吸熱訊號。NMR結果顯示化合物結構沒有發生變化，在0.85
ppm、1.99ppm、2.06ppm、和2.30ppm可見4-甲基-2-戊酮之溶劑峰；根據積分結果計算，粗估品質占比為18.0%，與TGA之失重量相符。綜上所述，晶型T為4-甲基-2-戊酮之溶劑合物，化合物和4-甲基-2-戊酮之比例為1：1。
晶型T之XRPD繞射峰出峰列於下表：
實例22 式I所示化合物之晶型U之製備
取實例1制得之式I化合物100mg，加入1ml甲醇，升溫至回流，滴加1ml乙腈，緩慢降溫至室溫，攪拌3-5h，離心，所得固體在室溫下真空乾燥過夜，得到晶型U。藉由XRPD、DSC和TGA表徵式I所示化合物晶型U，依次為圖41-42。TGA結果顯示晶型U在加熱至200℃過程有8.1%之失重，在250℃後發生分解。DSC結果顯示晶型U在80-150℃左右有一個對應TGA失重之吸熱訊號，在155-200℃有轉晶之放熱訊號。在實驗過程中發現，晶型U在室溫下放置3天會轉變為晶型L；熱轉晶實驗結果表明晶型U在加熱至250℃轉變為晶型C。NMR結果顯示化合物結構沒有發生變化，在2.07ppm可見乙腈之溶劑峰；根據積分結果計算，粗估品質占比為5.2%左右。綜上所述，晶型U為乙腈溶劑合物，化合物和乙腈之比例為1：1。
實例23 式I所示化合物之晶型V之製備
取實例1制得之式I化合物100mg，加入1ml氯仿、1ml乙醇，室溫攪拌10-15h，離心，所得固體在室溫下真空乾燥過夜，得到晶型V。藉由XRPD、DSC和TGA表徵式I所示化合物晶型V，依次為圖43-44。TGA結果顯示晶型V在加熱至200℃過程有3.4%之失重，在315℃後發生分解。
DSC結果顯示晶型V在300℃之前沒有明顯之熱流訊號。熱轉晶實驗結果表明晶型V在加熱至150℃仍為晶型V，熱轉晶所得樣品之TGA結果顯示在加熱至150℃過程有1.6%之失重。NMR結果顯示化合物結構沒有發生變化，在8.32ppm可見氯仿之溶劑峰；根據積分結果計算，化合物和氯仿之比例為1：0.1。綜上所述，晶型V為無水物。
晶型V之XRPD繞射峰出峰列於下表：
實例24 式I所示化合物之晶型W之製備
取實例1制得之式I化合物20mg，加入乙二醇單甲醚至溶清，置於乙醚中氣相擴散，所得固體在室溫下真空乾燥過夜，得到晶型W。藉由XRPD表徵式I所示化合物晶型W，為圖45。NMR結果顯示化合物結構沒有發生變化，在1.09ppm和3.38ppm可見乙醚之溶劑峰，在3.24ppm、3.48ppm和4.56ppm可見乙二醇單甲醚之溶劑峰；根據積分結果計算，化合物和乙醚之比例為1：0.3，粗估品質占比為3.7%左右，粗估品質占比為10.1%左右。綜上所述，晶型W為乙二醇單甲醚之溶劑合物，化合物和乙二醇單甲醚之比例為1：0.7。
發現晶型F、晶型Q、晶型R、晶型S、晶型U以及晶型W之XRPD較為相似，推測這6種晶型為異質同晶之溶劑合物。
實例25 式I所示化合物之晶型X之製備
取式I所示化合物晶型E 200mg，加入1ml甲苯，50-60℃攪拌10-15h，過濾，所得固體在室溫下真空乾燥過夜，得到晶型X。藉由XRPD表徵式I所示化合物晶型X，為圖46。
實例26 式I所示化合物之晶型Y之製備
取式I所示化合物晶型G 200mg，加入1ml乙腈，50-60℃攪拌10-15h，過濾，所得固體在室溫下真空乾燥過夜，得到晶型Y。藉由XRPD表徵式I所示化合物晶型Y，為圖47。
實例27 式I所示化合物之晶型Z之製備
取實例1制得之式I化合物200mg，加入1ml水、1ml N，N-二甲基甲醯氨，室溫下攪拌10-15h，過濾，所得固體在室溫下真空乾燥過夜，得到晶型Z。藉由XRD、DSC和TGA表徵式I所示化合物晶型Z，依次為圖48-49。TGA結果顯示晶型Z在加熱至100℃過程有0.5%之失重，在100-200℃有13.3%之失重，在330℃後發生分解。DSC結果顯示晶型Z在50-80℃和110-180℃有對應TGA失重之吸熱訊號。NMR結果顯示化合物結構沒有發生變化，在2.73ppm、2.89ppm和7.95ppm可見DMF之溶劑峰；根據積分結果計算，粗估品質占比為14.0%，與TGA之失重量相符。綜上所述，晶型Z為DMF之溶劑合物，化合物和DMF之比例約為1：0.9。
晶型Z之XRPD繞射峰出峰列於下表：
熱轉晶試驗
以不同晶型為原料，用熱台加熱至目標溫度，並恒溫1min，冷卻至室溫得固體進行XRPD測試，結果如下表所示。
熱轉晶結果
結果表明，眾多晶型在加熱後都轉變成了晶型C，晶型C系在高溫下更穩定之晶型，這作為醫藥製劑之活性成分非常有用，活性成分不易
在製劑過程中受熱發生晶型轉變，進而影響其生體可用率等參數，即便在高於室溫之溫度下存儲，也系穩定之。
動態水分吸脫附分析動態水分吸脫附分析採用DVS Intrinsic(SMS，UK)進行測定。測試採用梯度模式，濕度變化為50%-95%-0%-50%，在0%至90%範圍內每個梯度之濕度變化量為10%，梯度終點採用dm/dt方式進行判斷，以dm/dt小於0.002%並維持10分鐘為梯度終點。測試完成後，對樣品進行XRPD分析確認固體形態系否發生變化。
DVS結果如圖50。DVS結果顯示晶型C在95%濕度下增重0.20%，在0%濕度下失重0.13%，表明晶型C幾乎無引濕性，XRPD結果顯示DVS測試後之樣品並未發生晶型改變。作為無水晶型，晶型C不會在高濕條件下吸濕轉變為含水晶型，這對於醫藥之保存和製劑過程非常有利。
穩定性研究
穩定性試驗1
稱取20mg左右樣品置於稱量瓶中，分別放置在高溫(60℃)、高濕(25℃，92.5% RH)、光照(25℃，4500Lux)、加速(40℃，75% RH)下，於7天和15天取樣進行XRPD表徵。圖51之XRPD結果顯示，晶型C在高溫、高濕、光照、加速條件下15天均穩定，沒有發生晶型轉變。
穩定性試驗2
將晶型C樣品使用雙層藥用低密度聚乙烯袋作內包材，聚酯/鋁/聚乙烯藥用複合袋作外包材，在40℃±2℃，75%RH±5%RH條件下，分別在0月、1月、2月、3月、6月使用HPLC方法測定有關物質，結果如下表所示。
結果表明：晶型C在40℃±2℃，75%RH±5%RH條件下，6個月內晶型穩定性良好，有關物質未見明顯增加。
穩定性試驗3
將晶型C樣品使用雙層藥用低密度聚乙烯袋作內包材，聚酯/鋁/聚乙烯藥用複合袋作外包材，在5℃±3℃條件下，分別在0月、3月、6月、9月、12月使用HPLC方法測定有關物質，結果如下表所示。
結果表明：晶型C在5℃±3℃條件下，12個月內晶型穩定性良好，有關物質未見明顯增加。
穩定性試驗4
將晶型C樣品使用雙層藥用低密度聚乙烯袋作內包材，聚酯/鋁/聚乙烯藥用複合袋作外包材，在25℃±2℃，60%RH±5%RH條件下，分別在0月、3月、6月、9月、12月使用HPLC方法測定有關物質，結果如下表所示。
結果表明：晶型C在25℃±2℃，60%RH±5%RH條件下，12個月內晶型穩定性良好，有關物質未見明顯增加。
穩定性試驗5
將晶型C樣品使用雙層藥用低密度聚乙烯袋作內包材，聚酯/鋁/聚乙烯藥用複合袋作外包材，在30℃±2℃，65%RH±5%RH條件下，分別在0月、3月、6月、9月、12月使用HPLC方法測定有關物質，結果如下表所示。
結果表明：晶型C在30℃±2℃，65%RH±5%RH條件下，12個月內晶型穩定性良好，有關物質未見明顯增加。
Claims (22)
- 一種式I化合物之多晶型物：
其中，n為0~2，X為H2O。 - 根據請求項1所述之多晶型物，其中，n為2，所述多晶型物為晶型A，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：5.68°±0.2°、11.44°±0.2°、17.19°±0.2°、24.94°±0.2°、26.40°±0.2°、29.47°±0.2°。
- 根據請求項2所述之多晶型物，其X-射線粉末繞射圖譜還在以下2θ位置具有特徵繞射峰：12.68°±0.2°、19.44°±0.2°、19.79°±0.2°、23.27°±0.2°。
- 根據請求項2或3所述之多晶型物，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖1所示。
- 根據請求項2或3所述之多晶型物，所述晶型A具有圖2之DSC圖及/或TGA圖。
- 根據請求項1所述之多晶型物，其中，n為0，所述多晶型物為晶型C，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：11.03°±0.2°、15.79°±0.2°、16.97°±0.2°、23.27°±0.2°、23.76°±0.2°、27.61°±0.2°。
- 根據請求項6所述之多晶型物，其X-射線粉末繞射圖譜還在以 下2θ位置具有特徵繞射峰：14.12°±0.2°、19.73°±0.2°、22.51°±0.2°、25.37°±0.2°、28.21°±0.2°、33.73°±0.2°。
- 根據請求項6或7所述之多晶型物，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖5所示。
- 根據請求項6或7所述之多晶型物，所述晶型C具有圖6之DSC圖及/或TGA圖。
- 根據請求項1所述之多晶型物，其中，n為2，所述多晶型物為晶型L，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：5.72°±0.2°、11.49°±0.2°、12.56°±0.2°、14.33°±0.2°、17.32°±0.2°、25.33°±0.2°、26.25°±0.2°、27.51°±0.2°。
- 根據請求項10所述之多晶型物，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖23所示。
- 根據請求項10所述之多晶型物，所述晶型L具有圖24之DSC圖及/或TGA圖。
- 根據請求項1所述之多晶型物，其中，n為2，所述多晶型物為晶型P，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：5.76°±0.2°、11.55°±0.2°、17.38°±0.2°、23.12°±0.2°、24.50°±0.2°、26.58°±0.2°。
- 根據請求項13所述之多晶型物，其X-射線粉末繞射圖譜還在以下2θ位置具有特徵繞射峰：14.60°±0.2°、17.13°±0.2°、25.91°±0.2°、29.51°±0.2°。
- 根據請求項13或14所述之多晶型物，其X-射線粉末繞射圖 譜基本如圖31所示。
- 根據請求項13或14所述之多晶型物，所述晶型P具有圖32之DSC圖及/或TGA圖。
- 根據請求項1所述之多晶型物，其中，n為0，所述多晶型物為晶型V，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：7.41°±0.2°、11.05°±0.2°、15.81°±0.2°、16.97°±0.2°、22.53°±0.2°、23.29°±0.2°、27.63°±0.2°。
- 根據請求項17所述之多晶型物，其X-射線粉末繞射圖譜還在以下2θ位置具有特徵繞射峰：14.16°±0.2°、15.59°±0.2°、19.73°±0.2°、21.33°±0.2°、23.78°±0.2°、25.39°±0.2°、33.75°±0.2°。
- 根據請求項17或18所述之多晶型物，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖43所示。
- 根據請求項17或18所述之多晶型物，所述晶型V具有圖44之DSC圖及/或TGA圖。
- 一種醫藥組成物，其含有治療有效量之請求項1~20中任意一項所述之多晶型物，以及醫藥學上可接受之載體及/或賦形劑。
- 請求項1~20中任意一項所述之多晶型物或者請求項21所述之醫藥組成物在製備治療原發性高膽固醇血症之醫藥中之用途。
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