CN114349745A - 一种用于治疗心肌缺血的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于治疗心肌缺血的药物及其制备方法，所述药物为具有式I所示结构的化合物，其能够有效减少心肌梗死后的心肌梗死面积，还能够显著减少其血清CK、AST及LDH活性。本发明化合物制备容易，原料成本低、产物收率高、药效突出，适合在产业上应用于心肌缺血的预防和治疗。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及一种用于治疗心肌缺血的药物，还涉及所述药物的制备方法。
背景技术
心肌缺血(myocardial ischemia)，是指心脏的血液灌注减少，导致心脏的供氧减少，心肌能量代谢不正常，不能维持心脏正常工作的一种病理状态，临床以胸闷、心前区疼痛为主要特征。冠状动脉阻塞、主动脉供血减少和血压降低等原因，都可直接导致心脏供血减少；心瓣膜病、血黏度变化和心肌本身病变同样也会致使心脏供血减少。
心肌缺血发生的基本原因是冠状动脉血流的供氧能力不足以满足心肌对氧的需求，心肌缺氧代谢产物乳酸、组胺以及K+的蓄积，刺激交感神经传入中枢。按其发病的机理又分为继发性动脉硬化性心脏病的心绞痛和冠脉痉挛、冠脉血栓引起的原发性心绞痛。目前临床上应用的抗心肌缺血药物有多种，常用的包括硝酸酯类、β-受体阻滞剂以及心肌代谢药物等，但这些药物在治疗常常导致一些不良反应。此外，还经常使用丹参制剂、复方银杏制剂、速效救心丸等中成药来治疗心肌缺血性疾病，虽有一定治疗作用，但是对于患者个体体质依赖较大，在治疗时存在疗效不确定的结果。
因此，亟需研究和开发更多的抗心肌缺血药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的用于治疗心肌缺血的药物。
在第一个方面，本发明提供了一种式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物：
其中，X选自O或S；
R1-R4相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、取代或未取代的C1-15烷基、取代或未取代的C1-15烷氧基、取代或未取代的C1-15烷硫基；
R5选自氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基；
L选自-(CRR')n-或-(CRR')n-CO-，其中R、R'可以相同或不同，各自独立地选自氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基，n为0、1、2、3、4或5；
R6选自氢、氘、取代或未取代的C1-15烷基；
Y相同或不同，各自独立地选自N或CH，条件是至少一个Y选自N；
R7-R9相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、取代或未取代的C1-15烷基、-OR10、-SR10、取代或未取代的C6-C18芳基；
R10选自取代或未取代的C1-15烷基、取代或未取代的C2-15烯基、取代或未取代的C6-C18芳基。
在第二个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括本发明式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物以及药学上可接受的赋形剂。
在第三个方面，本发明提供了一种组合药物，其包含本发明式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物，以及对于心肌缺血的治疗有帮助的其他药物。
在第四个方面，本发明提供了本发明式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物在制备药物中的应用。
在第五个方面，本发明提供了本发明式I化合物的制备方法。
有益效果
本发明涉及一种用于治疗心肌缺血的药物及其制备方法，所述药物为具有式I所示结构的化合物。试验结果表明，本发明化合物能够有效减少心肌梗死大鼠的心肌梗死面积，同时，还能够显著减少其血清CK、AST及LDH活性，因此能够用于心肌缺血的预防和治疗。本发明化合物制备容易，原料成本低、产物收率高、药效突出，适合在产业上应用。
附图说明
图1为化合物1的1H NMR谱图；
图2为化合物8的1H NMR谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。
在本文中，术语治疗和其它类似的同义词包括缓解、减轻或改善疾病或病症症状，预防其它症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，使疾病或病症好转，缓解由疾病或病症导致的症状，或者中止疾病或病症的症状，此外，该术语包含预防的目的。该术语还包括获得治疗效果和/或预防效果。所述治疗效果是指治愈或改善所治疗的潜在疾病。此外，对与潜在疾病相关的一种或多种生理症状的治愈或改善也是治疗效果，例如尽管患者可能仍然受到潜在疾病的影响，但观察到患者情况改善。就预防效果而言，可向具有患特定疾病风险的患者施用所述组合物，或者即便尚未做出疾病诊断，但向出现该疾病的一个或多个生理症状的患者施用所述组合物。
在本文中，术语药学上可接受的是指不影响本申请化合物的生物活性或性质的物质(如载体或辅剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
术语卤素表示氟、氯、溴或碘。
术语烷基是指烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基，其可以为直链烷基、支链烷基，优选具有1至15个碳原子，更优选1至12个碳原子，特别优选1至6个碳原子。所述烷基的实例包括，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，但不限于此。
术语烯基指含有至少1个碳碳双键的直链或者支链烃基。其中可以存在1-3个碳碳双键，优选存在1个碳碳双键，优选具有2至15个碳原子，更优选2至12个碳原子，特别优选2至6个碳原子。烯基的实例包括，乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基等，但不限于此。
术语芳基是指芳香族化合物分子的芳核碳上去掉一个氢原子后，剩下一价基团的总称，优选具有6至18个碳原子，更优选6至14个碳原子，特别优选6至12个碳原子，还优选6至10个碳原子。芳基的实例包括，苯基、萘基、蒽基、菲基、芘基、苝基等，但不限于此。
所述“取代的…”是指被独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、酯基、酮基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的胺基等但不限于此的基团单取代或多取代，优选被选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正丁基、甲氧基、乙氧基、苯基、萘基、氨基、二甲氨基、二乙氨基的基团单取代或多取代。
在本发明的第一个方面，本发明提供了一种式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物：
其中，X选自O或S；
R1-R4相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、取代或未取代的C1-15烷基、取代或未取代的C1-15烷氧基、取代或未取代的C1-15烷硫基；
R5选自氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基；
L选自-(CRR')n-或-(CRR')n-CO-，其中R、R'可以相同或不同，各自独立地选自氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基，n为0、1、2、3、4或5；
R6选自氢、氘、取代或未取代的C1-15烷基；
Y相同或不同，各自独立地选自N或CH，条件是至少一个Y选自N；
R7-R9相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、取代或未取代的C1-15烷基、-OR10、-SR10、取代或未取代的C6-C18芳基；
R10选自取代或未取代的C1-15烷基、取代或未取代的C2-15烯基、取代或未取代的C6-C18芳基。
在一个实施方案中，式I化合物选自以下式I-1或式I-2化合物：
在一个实施方案中，R1-R4相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的C1-12烷基、取代或未取代的C1-12烷氧基、取代或未取代的C1-12烷硫基。
优选的，R1-R4相同或不同，各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C1-6烷硫基。
优选的，R1-R4相同或不同，各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基。
优选的，R1、R4相同或不同，各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
优选的，R2、R3相同或不同，各自独立地选自氢、氘、氟、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、正丁硫基。
在一个实施方案中，R5选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基。
优选的，R5选自氢、氘。
在一个实施方案中，L选自-(CRR')n-或-(CRR')n-CO-，其中R、R'可以相同或不同，各自独立地选自氢、氘、甲基，n为0、1、2、3、4或5。
优选的，L选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2-CO-、-CH2CH2-CO-、-CH2CH2CH2-CO-、-CH(CH3)CH2CH2-CO-。
R6选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、正丁基。
优选的，R6选自氢、氘。
在一个实施方案中，一个Y选自N，另一个Y选自CH。
在一个实施方案中，两个Y都选自N。
在一个实施方案中，R7-R9相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的C1-12烷基、-OR10、-SR10、取代或未取代的C6-C14芳基；R10选自取代或未取代的C1-12烷基、取代或未取代的C2-12烯基、取代或未取代的C6-C14芳基。
优选的，R7-R9相同或不同，各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、-OR10、-SR10、取代或未取代的C6-C12芳基；R10选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C6-C12芳基。
优选的，R7-R9相同或不同，各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、-OR10、-SR10、苯基、萘基；R10选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、
苯基、萘基。
优选的，R8选自-OR10、-SR10。
在一个特定的实施方式中，所述式I化合物选自：
以上列举了本发明式I化合物的一些具体化学结构，但本发明不局限于所列的这些化学结构，凡是以式I化合物为基础，取代基为如上所限定的基团都应包含在内。
本发明所述化合物包括其药学上可接受的盐，典型的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物和酸反应制备得到的盐，例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、甲酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸，马来酸，富马酸，丁二酸、琥珀酸盐、乳酸盐、三氟甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、扁桃酸盐、丙酮酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐。当本发明化合物含有酸性基团时，其药学上可接受的盐还可以包括：碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如和氨、烷基氨类、羟基烷基氨类、氨基酸、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
本发明所述的“前药”是指化合物在体内代谢后转换成原始活性化合物。代表性地讲，前药为非活性物质，或者比活性母体化合物活性小，但可以提供方便的操作、给药或者改善代谢特性。
本发明的化合物可含一个或多个不对称中心，并因此可以外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映体的混合物和单独的非对映异构体存在。其它不对称中心可以存在，取决于分子上各种取代基的性质。每个这样的不对称中心将独立产生两个旋光异构体，这意味着以混合物形式和纯化的或部分纯化的化合物形式的所有可能的旋光异构体和非对映异构体都包括在本发明的范围内。本发明意味着包括这些化合物的所有这样的异构形式。这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离可按照本领域已知的方法通过适当地改进本文中公开的方法来完成。如有需要，可分离化合物的外消旋混合物以便分离单一的对映体。可通过本领域公知的方法进行分离，如将化合物的外消旋混合物与对映体纯的化合物偶合形成非对映体的混合物，之后通过标准方法如分步结晶或色谱分离单一的非对映体。
化合物可以晶体形态存在，同样地包括在本发明的范围内。
本发明化合物可与常规的有机溶剂形成溶剂合物，或与水形成水合物，此类溶剂合物或水合物也将包括在本发明的范围内。
在本发明的第二个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括本发明式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物以及药学上可接受的赋形剂。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括但不限于：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种赋形剂混合，所述赋形剂包括：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(d)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；和(f)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
除了这些惰性稀释剂外，制剂也可包含其他助剂，如乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
用于肠胃外注射的制剂可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物及其组合物的精确剂量和给药方案将依赖于化合物本身的生物活性、患者的年龄、体重和性别、接受药物施用的个体的需要、痛苦或需要的程度以及执业医师的判断。通常，肠胃外给药要求比更依赖于吸收的其它给药方法的剂量低。然而，对于人而言剂量优选为0.001-10mg/kg体重。通常，经肠道和肠胃外给药的剂量将在每天0.1至1000mg的总活性成分的范围内。
本发明的化合物可以单独使用，或者与其他治疗剂联合使用。联合治疗可以提供协同作用，即当活性成分一起使用时达到的效果，大于分别使用所述化合物所产生效果的加和。
因此，在本发明的第三个方面，本发明提供了一种组合药物，其包含本发明式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物，以及对于心肌缺血的治疗有帮助的其他药物。
优选的，所述其他药物包括硝酸酯制剂、肾上腺素能β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、抗血小板药物、调整血脂药物或抗凝药物中的至少一种，但不限于此。
在本发明的第四个方面，本发明提供了本发明式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗心肌缺血。
如本文所述，本发明所述治疗包含预防的目的。因此，本发明的药物也可用于预防心肌缺血。
在本发明的第五个方面，本发明还提供了本发明式I化合物的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1：式II化合物与式III化合物反应生成中间体式IV化合物；
步骤2：中间体式IV化合物与式V化合物反应生成式I化合物；
其中，Xa、Xb各自独立地表示卤素，优选氯或溴；
X、R1-R9、L、Y的定义如本文所述。
优选的，步骤1在碱作用下进行；优选的，所述碱选自有机碱，特别是三乙胺、吡啶。
优选的，步骤2在亚铜盐、配体、碱的存在下进行；优选的，所述亚铜盐选自溴化亚铜、碘化亚铜；所述配体选自胺配体，特别是N,N'-二甲基乙二胺；所述碱选自无机碱，特别是碳酸铯、碳酸氢铯。
以下将对发明的优选实例进行详细描述。所举实例是为了更好地对发明内容进行，并不是发明内容仅限于实例。根据发明内容对实施方案的非本质的改进和调整，仍属于发明范畴。
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。
实施例1：化合物1的制备
中间体IV-1的制备：氮气保护下，将化合物II-1(7.11g，30mmol)溶于甲苯(120ml)中，加入三乙胺(21ml)，滴加化合物III-1(3.42g，30mmol)溶于甲苯(50ml)中的溶液；然后升温至95℃反应2小时。降至常温后，将反应液用水洗涤数次，减压蒸除溶剂后加入氯仿溶解，过滤后再次用饱和食盐水和水分别洗涤数次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂，用乙醇/乙醚(体积比4：1)重结晶、干燥，得到6.12g的中间体IV-1，收率75.6％。ESI-MS：271.2[M+H]+。
化合物1的制备：氮气保护下，将中间体IV-1(4.05g，15mmol)、化合物V-1(2.38g，15mmol)、碘化亚铜(0.95g，5mmol)、碳酸铯(5.38g，16.5mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(0.81mL，7.5mmol)加入到甲苯(80ml)中，加热至回流反应15h；补加碳酸铯(5.38g，16.5mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(0.81mL，7.5mmol)，继续反应12h。降至常温后，将反应液过滤以除去不溶物；减压蒸除溶剂，然后将残余物在1M硫酸氢钾溶液(150ml)和乙酸乙酯(150ml)之间分配。将有机相和水相分离，水相用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化(0-10％的乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)，得到4.22g的化合物1，收率71.6％，HPLC纯度≧99.4％。
ESI-MS：393.2[M+H]+。
元素分析：理论元素含量(％)C19H16N6O4：C,58.16；H,4.11；N,21.42；实测元素含量(％)：C,58.19；H,4.10；N,21.45。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.01(s,2H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(s,1H),6.52(s,1H),5.41(s,2H),5.09(s,2H),4.31(q,J＝6.7Hz,2H),1.38(t,J＝6.7Hz,3H)。
实施例2：化合物2的制备
按照与实施例1相同的制备方法，将化合物II-1替换为等摩尔的II-2，中间体IV-1替换为等摩尔的IV-2，得到化合物2(4.30g)，HPLC纯度≧98.9％。
ESI-MS：386.2[M+H]+。
元素分析：理论元素含量(％)C18H16FN5O4：C,56.10；H,4.19；N,18.17；实测元素含量(％)：C,56.13；H,4.22；N,18.15。
实施例3：化合物3的制备
按照与实施例1相同的制备方法，将化合物II-1替换为等摩尔的II-3，中间体IV-1替换为等摩尔的IV-3，得到化合物3(4.43g)，HPLC纯度≧99.0％。
ESI-MS：398.3[M+H]+。
元素分析：理论元素含量(％)C19H19N5O5：C,57.43；H,4.82；N,17.62；实测元素含量(％)：C,57.40；H,4.81；N,17.65。
实施例4：化合物4的制备
按照与实施例1相同的制备方法，将化合物II-1替换为等摩尔的II-4，中间体IV-1替换为等摩尔的IV-4，化合物V-1替换为V-4，得到化合物4(4.52g)，HPLC纯度≧99.1％。
ESI-MS：398.2[M+H]+。
元素分析：理论元素含量(％)C19H16FN5O4：C,57.43；H,4.06；N,17.62；实测元素含量(％)：C,57.41；H,4.07；N,17.66。
实施例5：化合物5的制备
按照与实施例1相同的制备方法，将化合物II-1替换为等摩尔的II-5，中间体IV-1替换为等摩尔的IV-5，化合物V-1替换为V-4，得到化合物5(4.24g)，HPLC纯度≧98.8％。
ESI-MS：380.1[M+H]+。
元素分析：理论元素含量(％)C19H17N5O4：C,60.15；H,4.52；N,18.46；实测元素含量(％)：C,60.19；H,4.54；N,18.42。
实施例6：化合物6的制备
按照与实施例1相同的制备方法，将化合物V-1替换为V-6，得到化合物6(4.57g)，HPLC纯度≧99.3％。
ESI-MS：407.2[M+H]+。
元素分析：理论元素含量(％)C20H18N6O4：C,59.11；H,4.46；N,20.68；实测元素含量(％)：C,59.14；H,4.45；N,20.68。
实施例7：化合物7的制备
按照与实施例1相同的制备方法，将化合物II-1替换为等摩尔的II-2，中间体IV-1替换为等摩尔的IV-2，将化合物V-1替换为V-6，得到化合物7(4.38g)，HPLC纯度≧99.1％。
ESI-MS：400.1[M+H]+。
元素分析：理论元素含量(％)C19H18FN5O4：C,57.14；H,4.54；N,17.54；实测元素含量(％)：C,57.13；H,4.54；N,17.58。
实施例8：化合物8的制备
按照与实施例1相同的制备方法，将化合物II-1替换为等摩尔的II-8，中间体IV-1替换为等摩尔的IV-8，化合物V-1替换为V-8，得到化合物8(4.75g)，HPLC纯度≧99.0％。
ESI-MS：412.3[M+H]+。
元素分析：理论元素含量(％)C20H21N5O5：C,58.39；H,5.15；N,17.02；实测元素含量(％)：C,58.46；H,5.13；N,17.05。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),7.77(s,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,2H),7.03(t,J＝7.2Hz,1H),6.47(s,1H),5.42(s,2H),4.93(s,2H),4.24(q,J＝6.7Hz,2H),3.88(s,3H),2.28(s,3H),1.37(t,J＝6.7Hz,3H)。
实施例9：化合物9的制备
按照与实施例1相同的制备方法，将化合物V-1替换为V-8，得到化合物9(4.86g)，HPLC纯度≧99.3％。
ESI-MS：423.1[M+H]+。
元素分析：理论元素含量(％)C20H18N6O5：C,56.87；H,4.30；N,19.90；实测元素含量(％)：C,56.94；H,4.32；N,19.93。
实施例10：化合物10的制备
按照与实施例1相同的制备方法，将化合物II-1替换为等摩尔的II-2，中间体IV-1替换为等摩尔的IV-2，将化合物V-1替换为V-10，得到化合物10(4.79g)，HPLC纯度≧98.9％。
ESI-MS：400.1[M+H]+。
元素分析：理论元素含量(％)C19H18FN5O4：C,57.14；H,4.54；N,17.54；实测元素含量(％)：C,57.17；H,4.50；N,17.59。
实施例11：化合物11的制备
按照与实施例1相同的制备方法，将化合物II-1替换为等摩尔的II-11，中间体IV-1替换为等摩尔的IV-11，化合物V-1替换为V-10，得到化合物11(4.48g)，HPLC纯度≧99.2％。
ESI-MS：398.1[M+H]+。
元素分析：理论元素含量(％)C19H19N5O3S：C,57.42；H,4.82；N,17.62；实测元素含量(％)：C,57.47；H,4.80；N,17.59。
实施例11本发明化合物体内抗心肌缺血作用(急性心肌梗死模型)
动物：清洁级雄性SD大鼠80只，体重200g左右，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司。
药物：化合物1、2、3、4、8、11，用5％DMSO、2％Tween80及93％的生理盐水配制成20mg/ml的混悬药液，使用前超声混匀；各大鼠均给予100μl/100g的给药体积，给药剂量均为20mg/kg·d。
将上述雄性SD大鼠进行适应性饲养，一周后按照体重水平随机平均分组，其中假手术组、模型组、化合物1组、化合物2组、化合物3组、化合物4组、化合物8组、化合物11组各分配10只。用药组以20mg/kg·d×3d的剂量灌胃测试化合物。而假手术组和模型组则是灌胃同等体积的溶剂。在最后一次给药后30min将各组大鼠用10％水合氯醛腹腔注射麻醉，开胸找出左冠状动脉前降支，于肺动脉圆锥与左心耳交界处下方2mm处用0号线立即结扎之，将心脏送回胸腔，迅速挤出胸腔内气体，拉紧荷包缝合线结扎以关闭胸腔，整个开胸时间不超过30秒。假手术组的大鼠在打开胸腔后不结扎冠脉，仅在左冠状动脉前降支位置，用缝针过线而不打结，随即缝合胸壁，其余手术操作与急性心肌梗死模型的手术操作方法相同。结扎冠脉24h后，以戊巴比妥钠30mg/kg腹腔静脉麻醉，腹主动脉插管取血，用COBAS-FARA自动生化分析仪测血清CK(肌酸磷酸激酶)、AST(谷草转氨酶)及LDH(乳酸脱氢酶)活性。取血后剖取大鼠心脏，用生理盐水洗净心腔内积血，去掉心房组织及脂肪，称重，将左心室心肌横切4～5片，然后浸入N-BT磷酸缓冲液中，置37℃恒温水浴，待染色完全后取出，正常组织染色，缺血组织不染色。切下缺血心肌称重，用缺血心肌与左心室湿重的百分比计算心肌梗死面积(MIS)。用SPSS 10.0统计软件处理实验数据，以均数±标准差(x±s)表示，多组间比较采用方差分析，两组间比较采用t检验。结果如表1所示：
表1：心肌梗死大鼠的CK、AST、LDH、MIS
注：#P<0.01，##P<0.001 vs模型组
试验结果表明，本发明化合物能够有效减少心肌梗死大鼠的心肌梗死面积，同时，还能够显著减少其血清CK、AST及LDH活性。因此，本发明能够应用于心肌缺血的预防和治疗。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
Claims (10)
1.一种式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物：
其中，X选自O或S；
R1-R4相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、取代或未取代的C1-15烷基、取代或未取代的C1-15烷氧基、取代或未取代的C1-15烷硫基；
R5选自氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基；
L选自-(CRR')n-或-(CRR')n-CO-，其中R、R'可以相同或不同，各自独立地选自氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基，n为0、1、2、3、4或5；
R6选自氢、氘、取代或未取代的C1-15烷基；
Y相同或不同，各自独立地选自N或CH，条件是至少一个Y选自N；
R7-R9相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、取代或未取代的C1-15烷基、-OR10、-SR10、取代或未取代的C6-C18芳基；
R10选自取代或未取代的C1-15烷基、取代或未取代的C2-15烯基、取代或未取代的C6-C18芳基。
2.根据权利要求1所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物，其特征在于，R1-R4相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的C1-12烷基、取代或未取代的C1-12烷氧基、取代或未取代的C1-12烷硫基；优选的，R1-R4相同或不同，各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基。
3.根据权利要求1所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物，其特征在于，L选自-(CRR')n-或-(CRR')n-CO-，其中R、R'可以相同或不同，各自独立地选自氢、氘、甲基，n为0、1、2、3、4或5；优选的，L选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2-CO-、-CH2CH2-CO-、-CH2CH2CH2-CO-、-CH(CH3)CH2CH2-CO-。
4.根据权利要求1所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物，其特征在于，两个Y都选自N。
5.根据权利要求1所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物，其特征在于，R7-R9相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的C1-12烷基、-OR10、-SR10、取代或未取代的C6-C14芳基；R10选自取代或未取代的C1-12烷基、取代或未取代的C2-12烯基、取代或未取代的C6-C14芳基；
优选的，R7-R9相同或不同，各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、-OR10、-SR10、取代或未取代的C6-C12芳基；R10选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C6-C12芳基。
6.根据权利要求1所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物，其特征在于，所述式I化合物选自：
7.一种药物组合物，其包括权利要求1-6任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物以及药学上可接受的赋形剂。
8.一种组合药物，其包括权利要求1-6任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物，以及对于心肌缺血的治疗有帮助的其他药物；所述其他药物包括硝酸酯制剂、肾上腺素能β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、抗血小板药物、调整血脂药物或抗凝药物中的至少一种。
9.根据权利要求1-6任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、晶体、溶剂化物或水合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗心肌缺血。
10.一种权利要求1中所述的式I化合物的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1：式II化合物与式III化合物反应生成中间体式IV化合物；
步骤2：中间体式IV化合物与式V化合物反应生成式I化合物；
其中，Xa、Xb各自独立地表示卤素，优选氯或溴；
X、R1-R9、L、Y的定义如权利要求1中所述。
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