CN1193972A - 用于治疗心肌缺血的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

公开了新的取代的式(Ⅰ)N－杂环基－1－芳氧烷基－4－哌啶胺,其中R1－R4相同或不同,是氢、视具体情况而定支链C1－4烷基、视具体情况而定支链C1－4烷氧基、卤素、硝基、羟基或者三氟甲基或三氟甲氧基;R5是氢、视具体情况而定支链C1－6烷基、在苯环上带有一或多个取代基R1的视具体情况而定支链C7－12苯烷基;W和X是氧或硫;Y是C2－6聚亚甲基或－CH2－CH(OH)－CH2－;n是0或1。所述化合物的纯R或S异构体或其混合物。另外,还公开了通式(Ⅰ)化合物的治疗上可耐受的无机盐或有机盐及其水合物。最后,还公开了制备要求保护的化合物的方法和它们作为药物的用途。

Description

用于治疗心肌缺血的杂环化合物
在西方世界，冠脉疾病构成了死亡的主要原因。心肌缺血具有极复杂的病因，并且仅使用间接作用的药物进行治疗。目前用于心肌梗塞和心绞痛的衍生物是β阻断剂、硝基衍生物和钙抑制剂，它们均通过血液动力学现象间接产生作用。
然而，在局部缺血早期(磷脂分解代谢和糖酵解)产生的代谢物阻碍钠流的灭活的观点已为人们所接受。该作用通过肌细胞内的钠/钙交换器产生过量钙离子(Kohlhardt M.等，(1989)，FASEB J.3，pp.1963-7和Undrovinas A.I.等，(1991)循环研究，71，pp.1231-41)。这最终过量的钙离子诱发心肌细胞收缩。
最近，据称Massingham R.等(Massingham R.，John G.W.和VanZwieten，今日药物(1991)27(8)，pp.459-77)、Janssen实验室(E.Boddeke等，TIPS(1987)10，pp.397-400；Ver Donck L.，Borgers M.，Verdonk F.，心血管研究(1993)27，pp349-357，专利EP 0184257)和Syntex(Patmore L.等，Br J Pharmacol(1991)104增补，175 P；Alps B.J.，Br J ClinPharmacol(1992)34，199-206和美国专利4829065)公开了不具有明显血液动力学作用的新化合物，它们作用于过量的钠离子。
专利EP 0184257代表了最接近的现有技术，其要求保护的产物部分地为N-(2-苯并噻唑基-1-(苯氧基烷基)-4-哌啶胺衍生物，其中先导产物是R56865和式沙贝鲁唑：
Figure A9619656600111
本发明的分子属于式I的N-取代的1-(苯氧基烷基)-4-哌啶胺类：
Figure A9619656600121
其中R1-R4可以相同或不同，表示：-氢-含1-4个碳原子的支链或直链烷基-含1-4个碳原子的支链或直链烷氧基-卤素-硝基-羟基-三氟甲基或三氟甲氧基，R5表示：-氢-含1-6个碳原子的支链或直链烷基-含7-12个碳原子的支链或直链苯烷基，其芳基可带一或两个基团R1，X表示：-氧或硫Y表示：-含2-6个碳原子的聚亚甲基--CH2-CH(OH)-CH2-基团n为0或1。
本发明还涉及(当它们存在时)纯R或S异构体或它们的混合物。
本发明包括通式I化合物的治疗上可接受的无机盐或有机盐及其可能的水合物。
本发明还涉及要求保护的化合物的制备方法及其作为药物的用途。
本发明的分子对心脏或神经元具有相当有效的细胞保护特性，这些特性优于上述的对照化合物R 56865和沙贝鲁唑。式I化合物的合成：
根据环的大小，可设想一种或多种方法来合成化合物I。A)6元衍生物的合成：
有两种途径可用于制备苯并噁嗪或苯并噻嗪：确实，可以取代的2-(卤代甲基)苯基异(硫)氰酸酯或1位取代的4-哌啶基异(硫)氰酸酯作为原料。1°)由2-(溴或氯甲基)-苯基异(硫)氰酸酯开始制备(参见合成方案I)：
通过将适宜取代的异(硫)氰酸邻甲苯酯的取代基卤化制备化合物(II)(参见J.Gonda和P，Kristian，Collect Czech Chem Commun(1986)51，pp.2802-9；J.Gonda和M.Barnikol，Collect Czech Chem Commun(1990)55，pp.752-60和E.Klauke和L.Oehlmann，合成(1978)pp.376-7)。4-哌啶胺(III)的1位可用本发明的基团(R3，R4-C6H3-W-Y-)取代(参见A.M.Ismaiel等，J Med Chem(1993)36 P2519-25)或者以苄基化衍生物(G.C.Cain Bioorg Med Chem Letters(1994)，4 p329-34)或氨基甲酸乙酯的形式进行保护。两分子(II，III)之间的缩合反应可按照Gonda和Barnikol；Gonda与P.Kristian或者W.Gauss和H.J.Kabbe在合成，(1978)pp.377-9的描述进行，得到：-预期的衍生物I-或被保护的哌啶(IV)，其脱保护反应按照Bingwei V.Yang等在Synlett(1993)，pp.195-6的描述进行，或者通过酸水解得到游离胺(V)。该产物可与ω-溴烷基苯基醚(IV)(按照A.M.Ismaiel等的描述制备)或芳基缩水甘油醚(VII)(按照W.S.Di Menna等，药物化学杂志，(1978)21，pp.1073-76制备)缩合，得到预期的适宜取代的衍生物I。
Figure A9619656600141
2°)由1-取代的4-哌啶基异(硫)氰酸酯(IX)开始制备(参见合成方案II)：
当难以制备异(硫)氰酸酯(II)时，优选由4-哌啶基异(硫)氰酸酯(IX)开始。由上述的胺III使用三光气(H.Eehert和B.Foster，Angew Chem Int英文版(1987)26，pp.894-5)或二-2-吡啶基硫代碳酸酯(S.Kim，K.Y.Yi，四面体通讯(1985)26，pp.1661-4)或N，N’-硫代羰基二咪唑(Staab H.A.和G.Walther，Ann(1962)657，104-107)制备所用的异(硫)氰酸酯IX。
Figure A9619656600161
该异(硫)氰酸酯与2-氨基苄醇(VIII)在回流的二噁烷中缩合，得到中间体邻羟甲基苯基脲(X)，该脲无需分离即可在浓盐酸中环化形成R5＝H的预期衍生物(I)或N用羧酸苄酯或乙酯基保护的衍生物(XI)。在DMF中用NaH或Na2CO3碳酸钠去垢后进行N-烷基化得到R5＝(芳)烷基的化合物(I)和(IV)。然后如方案I对化合物(IV)进行脱保护，最后进行N-烷基化，得到本发明的适宜取代的化合物(I)。B)7元化合物的合成(参见合成方案III)：
按照专利EP 126934描述的方法，在新戊酰氯的存在下通过并(硫)氰酸钠的作用将仲二胺III转化为N，N-二取代的(硫)脲(XII)。
所得的新戊酰脲不需分离，但需在回流的盐酸中水解为脲(XII)。
然后按照D.N.Reinhoudt(Recueil Trav Chim Pays Bas(1973)92，pp.20-23)的方法，将该(硫)脲与邻二甲苯α，α‘-二卤化物缩合，得到要求保护的2，4-(硫代或氧代)吖庚因(zepine)(I)或N-保护的式(XIII)化合物，通过脱保护(按照方案I)形成化合物(XIV)，经过N-烷基化成为预期衍生物I(n＝1)。实施例1：N-甲基-N-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺马来酸氢盐(1)
将500mg(2.19mmol)邻-溴甲基-苯基异硫氰酸酯(熔点＝42°)的溶液用900mg(2.19mmol)1-(4-(4-氟苯氧基)丁基)-N-甲基-4-哌啶胺二盐酸盐(熔点＝216°)和1，2ml(8.8mmol)三乙胺处理。然后该混合物在氮气流下在80°加热1小时。降到25°后，除去不溶物并用甲苯漂洗，在旋转蒸发仪中真空下将母液蒸发至干。残余物加到二氯甲烷中，用水和盐水洗涤，有机相经硫酸钠干燥。将过滤得到的浅黄色油状物蒸发至干并经快速色谱法纯化，用97.5二氯甲烷/2.25甲醇/0.25氢氧化铵混合液洗脱，蒸发后得到乳白色油状物(m＝810mg，收率86％)，该油状物最终结晶。
将220mg马来酸的热乙酸乙酯溶液加到上述碱在相同溶剂中的溶液中，然后使产物在25°缓慢地结晶，滤出所形成的盐的结晶(m＝900mg；收72％)。产物在乙醇中重结晶，得到675mg(收率54％)式1的白色结晶：实验式：C28H34FN3O5S分子量：543.63熔点：139-140°IR(KBr)：ν(C＝N)：1618；(COO-)：1586cm-1.NMR(DMSO d6)δ：1.6-2.3(m，8H)；3.01(s，3H)；3.1-3.B(m，6H)；3.95(s，2H)；3.8-4.2(m，2H)；4.5-4.9(m，1H)；6.02(s，2H)；6.8-7.05(m，4H)；7.05-7.3(m，4H)：8-11(m，2H).实施例2：N-甲基-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺 马来酸氢盐(2)
按照实施例1的方法，将500mg(2.19mmol)邻-溴甲基-苯基异硫氰酸酯与745mg(2.19mmol)N-甲基-1-[4-(4-氟苯氧基)丙基]-4-哌啶胺二盐酸盐(熔点＞220°)缩合，获得式2的白色结晶，收率58％：实验式：C27H32FN3O5S分子量：529.606熔点：160-161°IR(KBr)：ν(N＝C)：1610；(COO-)：1540cm-1.NMR(DMSO d6)δ：1.7-2.3(m，6H)；3.02(s，3H)；2.9-3.4(m，4H)；3.5-3.8(m，2H)；3.96(s，2H)；4.03(t，2H)；4.5-4.8(m，1H)；6.03(s，2H)；6.8-7.05(m，4H)；7.05-7.35(m，4H)；8.5-11(m，2H).实施例3：N-甲基-N-[1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺 马来酸氢盐(3)
按照实施例1描述的方法，但由856mg N-甲基-1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-哌啶胺二盐酸盐(熔点＝241°)开始，获得结构式3的白色结晶，m＝910mg(收率68％)：实验式：C26H30FN3O5S分子量：515.586熔点：114-115°IR(KBr)：ν(N＝C)：1618；(COO-)：1562cm-1.NMR(CDCl3)δ：2.01(d，2H)；2.3(q.d，2H)；2.85-3.2(m，2H)；3.11(s，3H)；3.44(t，2H)；3.45-3.9(m，2H)；3.89(s，2H)；4.33(t，2H)；4.8-5.2(m，1H)；6.3(s，2H)；6.75-6.92(m，2H)；6.95-7.15(m，5H)； 7.2-7.35(m，1H)；8.5-11.5(m，2H).实施例4：N-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺马来酸氢盐(4)
按照实施例1描述的方法，但由744mg(2.19mmol)-[4-(4-氟苯氧基)丁基]-4-哌啶胺二盐酸盐(熔点＝248°)开始制备740mg预期的碱(熔点＝134°)，然后将该产物用马来酸盐化，获得880mg(收率76％)式4的白色结晶：实验式：C27H32FN3O5S分子量：529.61熔点：131-132°IR(KBr)：ν(N＝H)：3240；(COO-)：1560cm-1.NMR(DMSO d6)δ：1.5-1.9(m，6H)；1.9-2.4(m，2H)；2.9-3.75(m，6H)；3.94(s，2H)；3.99(t，2H)；3.9-4.5(m，1H)；6.05(s，2H)；6.8-7.05(m，4H)；7.05-7.3(m，4H)；7.3-7.7(m，1H)；8.7-10.8(m，2H).实施例5：N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺 马来酸氢盐一水合物(5)
按照实施例1所述的方法，用713mg(2.19mmol)1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-4-哌啶胺二盐酸盐(熔点＝275-8°)与500mg(2.19mmol)邻-溴甲基-苯基异硫氰酸酯缩合，制备560mg式5的白色结晶(收率48％)：
Figure A9619656600202
实验式：C26H32FN3O6S分子量：533.602熔点：98-99°IR(KBr)：ν(OH)：3429；(N-H)：3256；(COO-)：1560cm-1.NMR(DMSO d6)δ：1.4-2.4(m，6H)；2.7-3.2(m，9H)；3.91(s，2H)；4.02(t，2H)；3.9-4.5(m，1H)；6.02(s,2H)；6.7-7(m，4H)；7-7.2(m，4H)；7.2-7.7(m，1H)；8.6-9.6(m，1H)实施例6：N-乙基-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺 富马酸氢盐(6)
按照实施例1描述的方法，由N-乙基-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-4-哌啶胺二盐酸盐(熔点＝284°)开始，获得390mg(收率33％)式6的米色结晶：
Figure A9619656600211
分子量：543.636熔点：140-141°IR(KBr)：ν(COO-)：1552cm-1.NMR(DMSO d6)δ：1.2 6(t，3H)；1.6-1.9(m，2H)；2-4(m，4H)；2.52(t，2H)；2.91(t，2H)；3.2-3.6(m，4H)；3.74(s，2H)；3.91(t，2H)；4.2-5.2(m，3H)；6.7(s，2H)；6.7-7.3(m，8H).实施例7：N-苄基-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺 马来酸氢盐(7)
以N-苄基-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-4-哌啶胺二盐酸盐(熔点＝280°)(910mg，2.19mmol)为原料，按照实施例1描述的方法使其反应，获得710mg(收率53％)式7的白色结晶：
Figure A9619656600212
实验式：C33H36FN3O5S分子量：605.706熔点：114-116°IR(KBr)：ν(N＝C)：1601；(COO-)：1556cm-1.NMR(DMSO d6)δ：1.8-2.1(m，2H)；2.1-2.6(m，4H)；2.83(t，2H)；3.18(t，2H)；3.4-3.7(m，2H)；3.85(s，2H)；3.98(t，2H)；4.80(s，2H)；4.8-5.2(m，1H)；6.25(s，2H)；6.65-6.85(m，2H)；6.85-7.15(m，5H)；7.15-7.4(m，6H)；11.5-13.5(m，2H).实施例8：6-氟-N-甲基-N-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺马来酸氢盐(8)
采用Gonda J.和Kristian P.(Collect Czech Chem Commun 1990，55，752-60)的方法，由4-氟-2-甲基苯基异硫氰酸酯开始制备4-氟-2-溴甲基苯基异硫氰酸酯(熔点＜40°)，收率56％。将该衍生物在实施例1所述的相同条件下进行缩合，制得650mg(收率76％)的预期碱(熔点＝113°)，将该产物盐化得到770mg(收率72％)式8的白色结晶：
Figure A9619656600221
实验式：C28H33F2N3O5S分子量：561.63熔点：148-149°IR(KBr)：ν(N＝C)：1614；(COO-)：1570cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.7-2.15(m，6H)；2.34(q.d.，2H)；2.3-3.4(m，4H)；3.07(s，3H)；3.5-3.8(m，2H)；3.86(s，2H)；3.91(t，2H)；4.8-5.2(m，1H)；6.2 6(s，2H)；6.45-6.8(m，2H)；6.9-7.15(m，4H)；7.15-7.3(m，1H)；10.5-14(m，2H).实施例9：6-氯-N-甲基-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺马来酸氢盐(9)
按照实施例8描述的方法，制备4-氯-2-溴甲基苯基异硫氰酸酯(熔点＝65°)，收率70％，该产物按照实施例1的方法进行缩合，得到710mg预期碱(熔点＝125°)，用马来酸将该碱盐化，得到820mg(收率81％)式9的近白色结晶：
Figure A9619656600231
分子量：564.06熔点：155-156°IR(KBr)：ν(N＝C)：1607；(COO-)：1558cm-1.NMR(DMSO d6)δ：1.7-2.3(m，6H)；3.01(s，3H)；2.93.5(m，4H)；3.5-3.75(m，2H)； 3.96(s，2H)；4.01(t，2H)；4.45-4.8(m，1H)；6.01(s，2H)；6.8-7(m，3H)；7.05-7.4(m，4H)；8.5-11(m，2H).实施例10：6-甲氧基-N-甲基-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺 马来酸氢盐(10)
将按照实施例8制备的568mg(2.20mmol)4-甲氧基-2-溴甲基苯基异硫氰酸酯与N-甲基-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-4-哌啶胺二盐酸盐(748mg)按照实施例1描述的方法进行缩合，但使用的马来酸量加倍，制得615mg(收率41％)式10的白色结晶：
Figure A9619656600232
实验式：C32H38FN3O10S分子量：675.708熔点：136-137°IR(KBr)：ν(N＝C)：1607；(COO-)：1577cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.7-2.3(m，6H)；3(s，3H)；2.9-3.4(m，4H)；3.5-3.8(m，2H)；3.71(s，3H)；3.96(s，2H)；4.04(s，2H)；4.45-4.75(m，1H)；6.14(s，4H)；6.75-6.85(m，2H)；6.85-7.05(m，3H)；7.1-7.3(m，2H)；8.5-12.5(m，4H).实施例11：N-甲基-N-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺 马来酸氢盐(11)
以按照A.M.Ismaiel等在药物化学杂志(1993)36，pp.2519-2525上描述的方法制备的654mg(2.19mmol)N-甲基-1-[4-(3，4-二-氟苯氧基)丁基]-4-哌啶胺碱为原料，按照实施例1描述的方法，将其与500mg(2.19mmol)邻溴甲基苯基异硫氰酸酯进行缩合，制得式11的白色结晶，收率66％：实验式：C28H33F2N3O5S分子量：561.626熔点：130-131°IR(KBr)：ν(C＝N)：1606；(COO-)：1564cm-1.NMR(DMSO d6)δ：1.5-2.3(m，8H)；3.03(s，3H)；2.8-3.35(m，4H)； 3.4-4.2(m，2H)；3.97(s，2H)；4.01(t，2H)；4.55-4.85(m，1H)；6.05(s，2H)；6.7-7.5(m，7H)；8.3-11.2(m，2H).实施例12：N-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺 马来酸氢盐(12)
按照实施例1，将1.1g(3.07mmol)1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]-4-哌啶胺二盐酸盐(熔点＝240-3°)与700mg(3.07mmol)邻溴甲基苯基异硫氰酸酯缩合，得到1.01g预期碱(熔点＝131°)，该碱用马来酸盐化，得到1.16g(收率69％)式12的白色结晶：实验式：C27H31F2N3O5S分子量：547.606熔点：103-104°IR(KBr)：ν(N-H)：3260；(C＝N)；1606；(COO-)：1562cm-1.NMR(DMSO d6)δ：1.4-2.1(m，6H)；2.1-2.5(m，2H)；2.5-3.1(m，4H)；3.1-3.6(m，2H)；3.7-4.5(m，5H)；6.22(s，2H)；6.4-6.9(m，2H)；6.9-7.7(m，5H)：10-12.5(m，2H).实施例13：N-[1-[4-(4-氯苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺 马来酸氢盐(13)
按照实施例1描述的方法，用500mg(2.19mmol)邻溴甲基苯基异硫氰酸酯处理780mg(2.19mmol)1-[4-(4-氯苯氧基)丁基]-4-哌啶胺二盐酸盐(熔点＝224-6°)，得到860mg(收率71％)式13的白色粉末：实验式：C27H32ClN3O5S分子量：546.067熔点：158-159°IR(KBr)：ν(N-H)：3230；(N＝C)：1607cm-1.NMR(DMSO d6)δ：1.5-1.9(m，6H)；1.9-2.4(m，2H)；2.8-3.7(m，6H)；3.91(s，2H)；3.98(t，2H)；3.8-4.4(m，1H)；6.01(s，2H)；6.8-7.05(m，4H)；7.05-7.2(m，2H)；7.2-7.65(m，3H)；8.5-10.5(m，2H).实施例14：N-[1-[2-羟基-3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺 二盐酸盐半水合物(14)14-1：1-苄基-4-叔丁氧羰基氨基哌啶：将由40.8ml(38g，0.2mol)1-苄基-4-哌啶胺的220ml 1N氢氧化钠溶液和110ml叔丁醇形成的混合物在1升反应器中于冷水浴中冷却，然后滴加43.7g(0.2mol)二碳酸二叔丁酯的40ml叔丁醇溶液，同时使温度保持在约25°。在25°持续搅拌5小时后，将混合物用二氯甲烷萃取数次，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后蒸发至干。残余物加到250ml异丙醚中，搅拌，过滤，析出58.8g(收率84％)式14-1的白色粉末：
Figure A9619656600261
实验式：C17H26N2O2分子量：190.29熔点：121-122°14-2：4-叔丁氧羰基氨基哌啶盐酸盐：将48g(0.165mol)上述化合物的480ml二氯甲烷溶液在1升反应器中冷却到0°，然后滴加26g(0.182mol)α-氯乙氧基羰基氯，使该混合物缓慢地升至25°并在该温度下搅拌过夜。该混合物蒸发至干，得到粉红色油，该油最终结晶。该残余物用480ml甲醇稀释并回流2小时，然后将该混合物蒸发至干，得到米色固体，将其加到乙醚中搅拌1小时。滤出不溶物，滗析并干燥，得到39.1g(收率97％)式14-2的白色粉末：
Figure A9619656600262
实验式：C10H21ClN2O2分子量：236.72熔点：151-152°IR(KBr)ν(N-H)：3296；(C＝O)：1716cm-114-3：4-叔丁氧羰基氨基-1-[2-羟基-3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶：将10g(49.8mmol)上述主要化合物的碱的100ml无水甲醇溶液在250ml圆底烧瓶中用10g(59.62mmol)1-(4-氟苯氧基)-2，3-环氧丙烷(按照W.S.Di Menna等，药物化学杂志，(1978)，21，pp.1073-1076制备，熔点94°/0.25毫巴，收率72％)处理，然后在25°搅拌过夜。将该混合物蒸发至干，用异丙醚研制，过滤并滗析，得到式14-3的近白色结晶(m＝15.1g，收率80％)：
Figure A9619656600263
实验式：C19H29FN2O4分子量：268.44熔点：129-130°IR(KBr)ν(N-H)：3420；(O-H)：3400-3200；(C＝O)：1709cm-114-4：1-[2-羟基-3-(4-氟苯氧基)丙基]-4-哌啶胺二盐酸盐：将11g(30mmol)上述化合物的20ml乙醇溶液和33ml 3N盐酸的乙醇溶液的混合物在250ml圆底烧瓶中于25°搅拌一个周末。滤出不溶物，用乙醚漂洗并干燥，得到8.1g(收率79％)式14-4的白色粉末：
Figure A9619656600271
实验式：C14H23Cl2FN2O2分子量：341.25熔点：222-223°IR(KBr)ν(OH，NH)：3360；(C-O-C)：1203cm-114-5：N-[1-[2-羟基-3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺二盐酸盐半水合物(14)：在1.22ml(8.8mmol)三乙胺的存在下，将500mg(2.19mmol)邻溴甲基苯基异硫氰酸酯的7ml甲苯溶液用748mg(2.19mmol)上述化合物处理。然后使该混合物在80°保持5小时30分。冷却到25°后，过滤该混合物，用甲苯漂洗去不溶物并将滤液蒸发至干，将所得残余物加到二氯甲烷中。有机相用水和盐水洗涤，经硫酸盐干燥并蒸发至干。残余油粗品经快速色谱纯化，用95二氯甲烷/4.5甲醇/0.5氢氧化铵混合液洗脱，蒸发后，得到720mg(79％)浅黄色油，随后结晶(熔点＝117-118°)。
采用常规方法，用乙醇/盐酸溶液将残余物转化为盐酸盐。用乙醇重结晶后，获得600mg(收率63％)式14的白色结晶：
Figure A9619656600281
实验式：C22H26N3FO2S，2HCl，1/2H2O分子量：497.45熔点：239-240°(碱的熔点：117-118°)IR(碱)(KBr)ν(N-H)：3422；(O-H)：3600-3300；(N＝C)：1608cm-1.NMR(碱)(DMSO d6)：1.3-1.7(m，2H)；1.75-2(m，2H)；2-2.25(m，2H)；2.25-2.6(m，2H)；2.88(t，2H)；3.9(s，2H)； 3.7-4.2(m，4H)； 4.85(s，1H)；6.5-7.6(m，9H).实施例15：N-甲基-N-[1-[2-羟基-3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺二盐酸盐(15)15-1：N-甲基-1-苄基-4-哌啶胺：往37.85g(0.2mol)1-苄基-4-哌啶酮的150ml石油醚溶液和40ml乙酸的混合物中加入13.51g(0.2mol)甲胺盐酸盐，将该混合物在25°搅拌3小时。然后加入90ml甲醇，再滴加24ml(18.6g，0.2mol)8M硼烷吡啶并在25°再搅拌5小时。剧烈搅拌下滴加100ml 6N盐酸使混合物水解。然后加入苛性碱液直至pH12以游离碱，用乙醚萃取，然后用盐水洗涤，经硫酸盐干燥并蒸发至干，得到绿色油(m＝38g)。经1000g硅胶快速色谱纯化，用95二氯甲烷/4.5甲醇/0.5氢氧化铵混合液洗脱后，蒸发至干，得到式15-1的无色油(m＝32.5g；收率79％)：
Figure A9619656600282
实验式：C13H20N2分子量：204.31无色油15-2：N-叔丁氧羰基-N-甲基-1-苄基-4-哌啶氨基：将18.4g(90mmol)上述化合物的120ml叔丁醇溶液用100ml规度氢氧化钠水溶液处理，然后滴加19.65g(90mmol)二碳酸二叔丁酯并在25°搅拌过夜。该混合物用乙醚萃取三次，有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发至干，得到式15-2的琥珀色油(m＝25.8；84％)，该油无需纯化即可用于下步反应：实验式：C18H28N2O2分子量：304.42琥珀色油NMR(CDCl3)δ：1.43(s，9H)；1.5-1.9(m，4H)；2(t.d，2H)；2.7(s，3H)；2.8-3(m，2H)；3.46(s，2H)；3.6-4.2(m，1H)；7.15-7.35(m，5H).15-3：N-甲基-N-叔丁氧羰基-4-哌啶胺盐酸盐：将24.35g(80mmol)上述衍生物的200ml二氯甲烷溶液冷却到0°，然后滴加9.50ml(12.5g或88mmol)α-氯乙基氯代甲酸酯，之后使其升温到25°并持续搅拌18小时。将该混合物蒸发至干，残余物加到200ml甲醇中回流2小时。真空蒸发至干后，残余物用乙醚研制，滤出不溶物，漂洗并滗析干燥，得到式15-3的白色粉末(m＝19.6g；收率98％)：
Figure A9619656600292
实验式：C11H23ClN2O2分子量：250.76熔点：＞250°15-4：1-[2-羟基-3-(4-氟苯氧基)丙基]-N-甲基-4-哌啶胺二盐酸盐：3g(14mmol)上述碱的30ml无水甲醇溶液用2.35g(14mmol)1-(4-氟苯氧基)-2，3-环氧丙烷处理，将该混合物在25°搅拌24小时，然后蒸发至干，得到式15-4-1化合物，在30ml3N盐酸中回流2小时30分直接水解该化合物。
Figure A9619656600301
将该混合物蒸发至干，然后加到20ml乙醇中。加入乙醚沉淀式15-4的二盐酸盐，并用常规方式回收(m＝4.20g；收率84％)。
Figure A9619656600302
实验式：C15H25Cl2FN2O2分子量：355.28熔点：198-200°NMR(DMSO d6)δ：1.8-2.45(m，4H)；2.8-4.2(m，10H)；3.37(s，3H)； 4.25-4.6(m，1H)；5.85-6.2(m，1H)；6.8-7.4(m，4H)；9.3-9.8(m，2H).15-5：N-甲基-N-[1-[2-羟基-3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺二盐酸盐：按照实施例14-5所述的方法，但以860mg(2.41mmol)上述衍生物和550mg(2.41mmol)邻溴甲基苯基异硫氰酸酯为原料，制备820mg(收率68％)式15的白色结晶：实验式：C23H30Cl2FN3O2S分子量：502.46熔点：249-251°IR(KBr)ν(OH)：3238；(NH+)：2473；(N＝C)：1622cm-1.NMR(DMSO d6)δ：1.7-2.2(m，2H)； 2.25-2.8(m，2H)；2.9-3.5(m，5H)；3.27(s，3H)；3.55-3.85(m，2H)；3.94(d，2H)；4.29(s，2H)；4.28-4.5(m，1H)；4.6-6.3(m，2H)；6.8-8(m，8H)，10.3-10.5(m，1H).实施例16：N-甲基-N-[1-(4-苯氧基丁基)哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺马来酸氢盐(16).16-1：N-甲基-N-[1-苄基哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-基胺：将6.32g(22.8mmol)N-甲基-1-苄基-4-哌啶胺二盐酸盐(如实施例15-1所述制备)、5.2(22.8mmol)2-溴甲基苯基异硫氰酸酯和12.7ml(91.2mmol)三乙胺在60ml甲苯中的混合物在80°以磁力搅拌1小时。冷却至40°后，将该混合物真空蒸发至干，然后加到水中并用二氯甲烷萃取数次，之后，用水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。除去无机盐后，将该混合物真空蒸发至干，然后经450ml硅胶快速色谱纯化，用97.5二氯甲烷/2.5MeOH混合液洗脱。合并含有预期化合物的馏分并蒸发至干，得到7.2g(收率86％)式16-1的浅黄色油：
Figure A9619656600311
实验式：C21H25N3S分子量：351.49NMR(CDCl3)δ：1.6-1.75(m，2H)；1.89(q.d，2H)；2.13(t.d，2H)；2.9-3.05(m，2H)；3.11(s，3H)；3.54(s，2H)；3.85(s，2H)；4.3-4.55(m，1H)；6.85-7.15(m，3H)；7.15-7.45(m，6H).16-2：N-甲基-N-(哌啶-4-基)-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺盐酸盐：在冰浴中冷却400mg(1.14mmol)上述碱的4ml 1，2-二氯乙烷溶液，然后滴加0.135ml(1.25mmol)α-氯乙基氯代甲酸酯，之后使其温度缓慢升到25°并在该温度下再搅拌3小时。该混合物真空蒸发至干，加到4ml甲醇中回流1小时。该混合物蒸发至干，得到随后结晶的油状物。该产物加到乙醚中，过滤出式16-2的白色结晶(m＝310mg，收率91％)：实验式：C14H20ClN3S分子量：297.84熔点：200°NMR(DMSO d6)δ：1.6-1.95(m，2H)；2-2.35(m，2H)；2.7-3.3(m，4H)；3.34(d，3H)；4.04(s，2H)；4.4-4.9(m，1H)；6.8-7.5(m，4H)；9.1(s，2H).16-3：N-甲基-N-[1-(4-苯氧基丁基)哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺马来酸氢盐：284mg(0.95mmol)上述化合物在3ml无水DMF中的悬浮液顺序用182mg(0.8mmol)1-溴-4-苯氧基丁烷和210mg(2mmol)碳酸钠处理，然后在80°加热2小时30分。冷却到25°后，该混合物用乙酸乙酯萃取数次，用水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥，去除无机盐后，将该混合物蒸发至干，得到油状物，该油经快速色谱纯化，用97.5二氯甲烷/2.25甲醇/0.25氢氧化铵混合液洗脱。合并含有预期衍生物的馏分并蒸发至干，所得碱用马来酸以常规方法盐化，得到式16的白色结晶(m＝290mg；58％)：
Figure A9619656600322
实验式：C28H35N3O5S分子量：525.65熔点：119-121°IR(KBr)ν(COO-)：1566cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.75-2.2(m，6H)； 2.25-2.6(m，2H)；2.85-3.2(m，4H)；3.14(s，3H)；3.6-3.8(m，2H)；3.92(s，2H)；4.01(t，2H)；4.95-5.25(m，1H)；6.3(s，2H)；6.8-7.2(m，6H)；7.2-7.4(m，3H)；11.5-13.5(m，2H).实施例17：N-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺(4)17-1：1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基异硫氰酸酯：在25°氮气氛下，往470mg(2mmol)二吡啶基硫代碳酸酯的5.5ml无水二氯甲烷溶液中滴加515mg 1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]-4-哌啶胺(1.95mmol)的3ml二氯甲烷溶液。搅拌20分钟后，该溶液用30ml二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。蒸发得到式17-1的浅橙色油(m＝600mg；收率97％)：实验式：C16H21FN2OS分子量：308.408IR(NaCl薄片)ν(N＝C＝S)：2105cm-1.NMR(CDCl3)δ：1.5-2.2(m，8H)；2.2-2.5(m，4H)；2.5-2.85(m，2H)；3.6-3.85(m，1H)；3.90(t，2H)；6.73-6.85(m，2H)；6.85-7.05(m，4H).17-2：1-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(2-羟甲基苯基)硫脲：往加热到60°的800mg(3mmol)上述异硫氰酸酯的8ml无水二噁烷溶液中滴加370mg(3mmol)2-氨基苄醇的4ml二噁烷溶液，然后在该温度下再加热2小时。使该混合物冷却到25°，然后滤出式17-2的硫脲白色结晶(m＝980mg；76％)。
Figure A9619656600332
实验式：C23H30FN3O2S分子量：431.55熔点：116-117°NMR(CDCl3)δ：1.25-1.9(m，6H)；1.95-2.25(m，4H)；2.36(t，2H)；2.7-2.95(m，2H)；2.95-3.5(m，1H)；3.90(t，2H)；4-4.4(m，1H)；4.63(s，2H)；6.12(d，1H)；6.7-6.85(m，2H)；6.85-7.05(m，2H)；7.15-7.5(m，4H)；8.31(s，1H).17-3：N-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺(4’)：将610mg(1.4mmol)上述硫脲的5ml浓盐酸溶液回流加热10分钟。冷却到25°后，加入碎冰并用浓氢氧化钠溶液将该混合物碱化至pH 12。游离的有机碱用乙酸乙酯萃取并经硫酸盐干燥，然后蒸发至干。然后固体残余物在沸腾乙醇中重结晶，得到式4’的白色结晶(m＝470mg；81％)，熔点133°，其光谱其特征与实施例4制备的衍生物碱相同：实施例18：6，7-二甲氧基-N-[1-[3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺二马来酸氢盐(18).18-1：2-氨基-4，5-二甲氧基苄醇：用1个小时往冷却到0°的1.90g(50mmol)氢化铝锂的150ml无水四THF悬浮液中滴加10.50g(50mmol)2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸甲酯的150ml THF溶液。将该混合物在该温度下搅拌1小时，然后使其温度升到25°并在25°再搅拌1小时。该混合物冷却到0°，滴加30ml乙酸乙酯。用硅胶过滤器滤出不溶物并用相同溶剂洗涤，滤液蒸发至干。残余物加到二氯甲烷中，用少量饱和盐水洗涤、干燥并蒸发，然后经快速色谱纯化。残余物用少量异丙醚研制，得到式18-1的粉红色结晶(m＝6.5g，收率65％)，该结晶颜色最终变暗。
Figure A9619656600342
实验式：C9H13NO3分子量：183.30熔点：76-77°NMR(CDCl3)δ：3.1(s，3H)；3.80(s，3H)；3.87(s，3H)；4.6(s，2H)；6.3(s，1H)；6.65(s，1H).18-2：1-[3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基异硫氰酸酯：按照实施例17-1所述的方法，但用22.3mmol 1-[3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]-4-哌啶胺与6.14g(23mmol)二吡啶基硫代碳酸酯缩合，制备式18-2的异硫氰酸酯，收率62％：实验式：C17H22F2N2OS分子量：313.38琥珀色油IR(NaCl薄片)：ν(N＝C＝S)：2106cm-1NMR(CDCl3)δ：1.18-2.1(m，6H)；2.2-2.45(m，2H)；2.49(t，2H)；2.5-2.75(m，2H)；3.65-3.85(m，1H)；3.93(t，2H)；6.5-6.8(m，2H)；7.03(q，1H).18-3：1-[1-[3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-3-(2-羟甲基-4，5-二甲氧基苯基)硫脲：采用实施例17-2描述的方法，但用760mg(4.15mmol)衍生物18-1与1.40g(5.6mmol)上述化合物缩合，制备1.62g(收率79％)式18-3的白色结晶：
实验式：C24H31F2N3O4S
分子量：495.57
熔点：168°
NMR(DMSO d6)：δ：1.3-1.6(m，2H)；1.75-2.1(m，6H)；
2.39(t，2H)；2.7-2.9(m，2H)； 3.72(s，3H)；3.77(s，
3H)；3.98(t，2H)；3.9-4.2(m，1H)；4.36(d，2H)；5.09
(t，1H)；6.7-6.83(m，1H)；6.85(s，1H)；7(s，1H)；7
-7.2(m，1H)；7.2-7.5(m，2H)；8.84(s，1H).
18-4.6，7-二甲氧基-N-[1-[3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并
噻嗪-2-胺二马来酸氢盐(18)：按照实施例17-3的方法，从2.86mmol化合
物18-3开始，制备式18衍生物，收率76％：实验式：C32H37F2N3O11S分子量：709.69熔点：180-182°NMR(DMSO d6)δ：1.5-1.9(m，2H)；1.9-2.4(m，4H)；2.9-3.4(m，4H)；3.4-3.7(m，2H)；3.72(s，6H)；3.9(s，2H)；4.05  (t，2H)；3.9-4.4(m，1H)；6.13(s，4H)；6.53(s，1H)；6.7-6.85(m，1H)；6.7 9(s，1H)；7-7.2(m，1H)；7.38(q，1H)；7.3-7.7(m，1H)；8.6-9.8(m，4H).实施例19：6，7-二甲氧基-N-甲基-N-[1-[3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺二马来酸氢盐(19).在0°下，将实施例18制备的890mg(1.86mmol)6，7-二甲氧基-N-[N-[3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺碱粗品的9ml无水DMF溶液用100mg(2.5mmol)60％氢化钠处理并搅拌30分钟，之后加入290mg(0.22ml或2.05mmol)碘甲烷并使该混合物缓慢地升温到25°。在该温度下搅拌1小时15分钟后，真空除去DMF，残余物加到二氯甲烷中，用水和盐水洗涤，然后硫酸钠干燥。浓缩至干后，残余油在硅胶柱上经快速色谱纯化，用95二氯甲烷/4.5甲醇/0.5氢氧化铵混合液洗脱。获得560mg油(收率62％)，该产物用马来酸以常规方法盐化，得到710mg(收率52％)式19的白色结晶：
Figure A9619656600362
实验式：C33H39F2N3O11S分子量：723.72熔点：134°NMR(DMSO d6)δ：1.75-2.3(m，6H)；3.03(s，3H)；3.1-3.4(m，4H)；3.55-3.78(m，2H)；3.73(s，3H)；3.74(s，3H)；3.94(s，2H)；4.08(t，2H)；4.45-4.8 5(m，1H)；6.16(s，4H)；6.57(s，1H)； 6.81(s，1H)；6.75-6.85(m，1H)；7.05-7.2(m，1H)； 7.41(q，1H)；8.2-10.5(m，4H).实施例20：6-甲基-N-[1-[3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基-3，1-苯并噻嗪-2-胺半富马酸盐(20).20-1：2-氨基-5甲基苄醇：采用实施例18-1的方法制备式20-1的化合物，收率68％：
Figure A9619656600371
实验式：C8H11NO分子量：137.18熔点：124-125°NM2R(DMSO d6)δ：2.13(s，3H)；4.33(d，2H)；4.68(s，2H)；4.95(t，1H)；6.51(d，1H)；6.77(dd，1H)；6.86(s，1H).20-2：1-[1-[3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-3-(2-羟甲基-4-甲基苯基)硫脲：按照实施例18-3，将410mg(3mmol)上述化合物与1.05g(3.3mmol)1-[3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基异硫氰酸酯(18-2)缩合，得到1.18g(收率87％)式20-2的胶状残余物，该产物无需纯化即可用于下步反应：
Figure A9619656600372
20-3：6-甲基-N-[1-[3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺半富马酸盐：按照实施例18.4所述方法环化上述1.08g(2.4mmol)碱粗品，以63％收率获得式20的白色晶体：分子量：489.57熔点：183°NMR(DMSO d6)δ：1.4-1.75(m，2H)；1.75-2.05(m，4H)；2.05-2.45(m，2H)；2.24(s，3H)；2.4-2.75(m，2H)；2.8-3.2(m，2H)； 3.86(s，2H)；3.8-4.2(m，3H)；6.56(s，1H)；6.65-7.5(m，7H)；8.5-10(m，1H).实施例21：N-甲基-N-[1-[4-(4-甲基苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺马来酸氢盐(21).按照16-3的方法，在630mg(5.86mmol)98碳酸钾/2碘化钾的存在下，将700mg(2.35mmol)实施例16-2获得的N-甲基-N-[4-哌啶基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺与467mg(2.35mmol)1-(4-甲基苯氧基)-4-氯丁烷在8ml无水DMF中缩合，以49％的收率获得式21的白色晶体：实验式：C29H37N3O5S分子量：539.66熔点：144-6°NMR(CDCl3)δ：1.7-2.15(m，6H)；2.28(s，3H)；2.2-2.5(m，2H)；2.87(t，2H)；3.07(s，3H)；3-3.3(m，2H)；3.55-3.75(m，2H)；3.86(s，2H)；3.97(t，2H)；4.8-5.15(m，1H)；6.28(s，2H)；6.7 6(d，2H)；6.9-7.15(m，5H)；7.15-7.35(m，1H)；10.5-13.5(m，2H).实施例22：N-甲基-N-[1-[4-(4-甲氧基苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺马来酸氢盐(22).按照A.M.Ismaiel等的方法(药物化学杂志(1993)36，2519-25)，将1，4-二溴丁烷与4-甲氧基苯酚缩合，得到1-(4-甲氧基苯氧基)-4-溴丁烷，收率82％。按照实施例16-3的方法，在630mg(5.8mmol)98碳酸钠/2碘化钾的存在下，将670mg(2.58mmol)该衍生物与700mg(2.35mmol)实施例16-2获得的N-甲基-N-[4-哌啶基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺在8ml无水DMF中缩合，制备式22的化合物，收率58％：
Figure A9619656600391
实验式：C29H37N3O6S分子量：555.67熔点：121-122°NMR(CDCl3)δ：1.7-2.15(m，6H)；2.15-2.55(m，2H)；2.7-3(m，2H)；3.07(s，3H)；3-3.3(m，2H)；3.55-3.82(m，2H)；3.76(s，3H)；3.86(s，2H)；3.94(t，2H)；4.85-5.2(m，1H)；6.29(s，2H)；6.82(s，4H)；6.94-7.17(m，3H)；7.2-7.4(m，1H)；11-13.5(m，2H).实施例23：(dl)-N-[1-[2-羟基-3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺二盐酸盐23-1：1-(3，4-二氟苯氧基)-2，3-环氧丙烷：按照W.S.Di Menna等的方法(药物化学杂志(1978)21，1073-6)，在2gBu4NHSO4存在下，将25g(192mmol)3，4-二氟苯酚与45.2ml(576mmol)表氯醇在96ml 2N氢氧化钠中缩合，得到28.4g(收率80％)式23-1的油：
Figure A9619656600392
实验式：C9H8F2O2分子量：186.154熔点：104-105°/1毫巴23-2：4-叔丁氧羰基氨基-1-[2-羟基-3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]哌啶：按照实施例14-3描述的方法，将7.5g(37.4mmol)实施例14-2制备的4-叔丁氧羰基氨基哌啶与8.35g(45mmol)上述环氧化物在75ml甲醇中缩合，获得16g(收率83％)式23-2的化合物：
Figure A9619656600401
实验式：C19H28F2N2O4
分子量：386.43
熔点：99-100°
23-3：1-[2-羟基-3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]-4-哌啶胺：按照实施例14-4的方
法，用75ml 3N盐水水解10g(26mmol)上述衍生物，得到5.9g(收率79％)
式23-3的碱，该产物无需纯化即可用于下步反应：
Figure A9619656600402
实验式：C14H20F2N2O2分子量：286.32浅黄色油23-4：(dl)-N[1-[2-羟基-3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺二盐酸盐：按照实施例14-5的方法，将530mg(2.32mmol)2-溴甲基苯基异硫氰酸酯与665mg(2.32mmol)式23-3的碱缩合，得到675mg(收率58％)的式23白色结晶：实验式：C22H27F2Cl2N3O2S分子量：506.43熔点：250-251°(碱的熔点：117-118°)NMR(DMSO d6)δ：1.9-2.4(m，4H)；2.9-3.85(m，4H)；3.85-4.1(m，3H)；4.25(s，2H)；4.3-4.55(m，2H)；4.6-5(m，1H)；5.8-6.3(m，1H)；6.75-6.9(m，1H)；7.05-7.55(m，5H)；7.8-8.1(m，1H)；10.7-11.2(m，2H)；12.5-13.5(m，1H).实施例24：N-甲基-N-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-1，5-二氢-2，4-苯并硫代吖庚因-3-胺 二富马酸氢盐水合物(24)24-1：1-新戊酰-3-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-甲基硫脲：将1.73g(17.8mmol)硫氰酸钾在100ml无水丙酮中的悬浮液在冰浴中搅拌，然后在约4°滴加2.2ml(17.8mmol)新戊酰氯并在该温度下持续搅拌3小时。然后加入5g(17.8mmol)N-甲基-N-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-胺碱，之后使该混合物缓慢地升温到25°，过夜。滤除无机盐，用少量丙酮漂洗，滤液蒸发至干得到黄色油，将其加到二氯甲烷中，用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发至干。残余油用己烷研制，得到7.3g(收率95％)式24-1的近白色结晶：
Figure A9619656600412
实验式：C22H34FN3O2S分子量：423.574熔点：115°NMR(CDCl3)δ：1.26(8，9H)；1.6-2.1(m，8H)；2.1-2.3(m，2H)；2.48(t，2H)；3(8，3H)；3-3.2(m，2H)；3.94(t，2H)；4.8-5.1(m，1H)；6.71-7(m，2H)；7-7.1(m.2H)；7.85(s，1H).24-2：1-甲基-1-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]硫脲：将5g(11.32mmol)上述化合物在100ml浓盐酸中回流1小时，然后冷却到5°并在冰浴中用50％苛性碱液碱化。将游离的碱用二氯甲烷萃取，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。滤液蒸发至干，得到琥珀色油，该油在己烷中研制，得到式24-2的米色结晶(m＝3.1g；收率77％)：实验式：C17H26FN3OS分子量：339.477熔点：106-107°NMR(CDCl3)δ：1.5-1.9(m，SH)；2.08(td，2H)； 2.39(t，2H)； 2.94(s，3H)；2.9-3.1(m，2H)；3.91(t，2H)；4.8-5.25(m，1H)；5.71(s，2H)；6.7-6.85(m，2H)；6.85-7.95(m，2H).24-3：N-甲基-N-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-1，5-二氢-2，4-苯并硫代吖庚因-3-胺二富马酸氢盐水合物：在氮气流下，将1.56g(14.7mmol)碳酸钠在100ml丙酮中的悬浮液用2.5g(7.36mmol)上述化合物处理，然后用1.95g(7.36mmol)α，α’-二溴邻二甲苯处理。将该混合物回流4小时。冷却到25°后，滤出无机盐，滤液蒸发至干。残余橙色油经快速色谱纯化得到2.06g橙色油(收率64％)，用2当量富马酸以常规方法将该产物盐化，得到式24化合物：
Figure A9619656600422
实验式C33H40FN3O9S，H2O分子量：691.75熔点：141-143°NMR(碱)(CDCl3)δ：1.5-1.85(m，8H)；1.99(td，2H)；2.35(t，2H)；2.75(s，3H)；2.75-3.1(m，2H)；3.9(t，2H)；3.9-4.1(m，1H)；4.22(s，2H)；4.76(s，2H)；6.8-6.87(m，2H)；6.87-7.05(m，2H)；7.1-74(m，4H).实施例25：N-甲基-N-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-1，5-二氢-2，4-苯并硫代吖庚因-3-胺(25)25-1：1-新戊酰-3-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-甲基硫脲：按照实施例24-1所述，但使用5g(16.7mmol)N-甲基-1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]-4-哌啶胺为原料，制备6.3g(收率85％)式25-1的化合物：
Figure A9619656600431
实验式：C22H33F2N3O2S分子量：441.564熔点：87°NMR(CDCl3)δ：1.25(8，9H)；1.5-2.2(m，10H)；2.4(t，2H)；2.97(s，3H)；2.95-3.1(m，2H)；3.90(t，2H)；4.75-5.05(m，1H)； 6.5-6.63(m，1H)；6.69(qd，1H)；7.03(q，1H)；7.83(s，1H).25-2：1-甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]硫脲：按照实施例24-2的方法，水解上述化合物，制备式25-2的化合物，收率89％：
Figure A9619656600432
实验式：C17H25F2N3OS分子量：357.454熔点：81°NMR(CDCl3)δ：1.5-1.9(m，8H)；2.1(qd，2H)； 2.39(t，2H)；2.95(s，3H)；2.9-3.1(m，2H)；3.9(t，2H)；4.85-5.3(m，1H)；5.72(s，2H)；6.48-6.61(m，1H)；6.68(qd，1H)；7.03(q，1H).25-3：N-甲基-N-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-1，5-二氢-2，4-苯并硫代吖庚因-3-胺二富马酸氢盐水合物(25)：按照实施例24-3的描述，将3g(8.4mmol)上述化合物与2.21g(8.4mmol)α，α’-二溴邻二甲苯缩合，得到式25的化合物，收率52％：
Figure A9619656600441
实验式：C33H39F2N3O9S，H2O分子量：709.763熔点：122-124°NMR碱(CDCl3)δ：1.5-1.85(m，8H)；1.96(td，2H)；2.34(t，2H)；2.73(s，3H)；2.85-3.05(m，2H)；3.88(t，2H)；3.9-4.15(m，1H)；4.21(s，2H)； 4.75(s，2H)；6.45-6.6(m，1H)；6.67(qd，1H)；7.02(q，1H)；7.12-7.35(m，4H).实施例26：6，7-二甲氧基-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺半富马酸盐(26)26-1：1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基异硫氰酸酯：在氮气流下，将6g(23.7mmol)1-[3-[4-氟苯氧基)丙基]-4-哌啶胺碱(参见实施例5)的60ml无水DMF溶液滴加到冰浴冷却下的4.31g(24.2mmol)硫代羰基二咪唑的40ml无水DMF溶液中。在0°搅拌30分钟后，该混合物用750ml冷水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发至干，得到6.65g(收率94％)式26-1的琥珀色油：
Figure A9619656600442
实验式：C15H19FN2OS分子量：294.38琥珀色油IR(NaCl片)ν：(N＝C＝S)2107cm-126-2：1-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-3-(2-羟甲基-4，5-二甲氧基苯基)硫脲：按照实施例17-2描述的方法，由2.59g(8.8mmol)上述衍生物与1.47g2-氨基-4，5-二甲氧基苄醇(实施例18-1制备)缩合，制备式26-2的米色结晶，收率84％：
Figure A9619656600451
实验式：C24H32FN3O4S分子量：477.58熔点：146°NMR(DMSO d6)δ：1.3-1.65(m，2H)；1.7-2.1(m，6H)；2.4(t，2H)；2.7-2.95(m，2H)； 3.71(s，3H)；3.77(s，3H)；3.96(t，2H)；3.9-4.3(m，1H)；4.36(d，2H)；5.08(t，1H)；6.8-7.2(m，6H)；7.3-7.6(m，1H)；8.82(s，1H).26-3：6，7-二甲氧基-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺半富马酸盐：按照实施例17-3的方法，将3g(6.38mmol)化合物26-2环化，用富马酸盐化得到式26的化合物：
Figure A9619656600452
实验式：C26H32FN3O5S分子量：517.60熔点：190-191°NMR(DMSO d6)δ：1.35-1.7(m，2H)；1.7-2.05(m，4H)；2.1-2.35(m，2H)；2.56(t，2H)；2.8-3.1(m，2H)；3.7(s，3H)；3.72(s，3H)；3.84(s，2H)；3.98(t，2H)；3.7-4.5(m，2H)；6.50(s，1H)；6.55(s，1H)；6.75(s，1H)；6.85-7.05(m，2H)；7.05-7.25(m，2H)；9.5-12(m，1H).实施例27：N-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-胺二盐酸盐(27).27-1：1-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(2-羟甲基苯基)脲：在氮气流下，将754mg(2.54mmol)三光气的50ml无水二氯甲烷溶液冷却到0°，然后滴加1.88g(7.6mmol)1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]-4-哌啶胺和1.08ml(7.76mmol)三乙胺在25ml二氯甲烷中的溶液。在0°搅拌5分钟后，在2小时内使该混合物升温到25°。无需分离形成的中间反应产物，往其中滴加869mg(7.06mmol)2-氨基苄醇和0.98ml(7.06mmol)三乙胺的25ml二氯甲烷溶液。在25°搅拌过夜后，该混合物用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。除去无机盐后，蒸发至干，将回收的油在异丙醚中研制，得到2.1g(收率72％)式27-1的米色结晶：
Figure A9619656600461
实验式：C23H30FN3O3分子量：415.49熔点：145-146°NMR(DMSO d6)δ：1.2-2.15(m，10H)；2.33(t，2H)；2.6-2.9(m，2H)；3.3-3.55(m，1H)；3.96(t，2H)；4.45(d，2H)；5.28(t，1H)；6.7-7(m，4H)；7-7.4(m，4H)；7.77(s，1H)；7.86(d，1H).27-2：N-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-胺二盐酸盐：将1.4g(3.37mmol)上述化合物在7ml浓盐酸中的混合物在40-50°加热10分钟，然后在25°放置过夜。将该混合物蒸发至干，加到异丙醇中，蒸发至干，再用异丙醇研制，过滤并用异丙醇水溶液重结晶，得到910mg(收率58％)式27的白色结晶：
Figure A9619656600462
实验式：C23H30Cl2FN3O2分子量：470.396熔点：208°(分解)NMR(D2O)δ：1.7-2.1(m，6H)；2.1-2.5(m，2H)；3-3.45(m，4H)；3.45-3.8(m，2H)；4.08(t，2H)；4-4.4(m，1H)；5.61(s，2H)；6.9-7.25(m，5H)；7.25-7.5(m，3H).实施例28：6，7-二甲氧基-N-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺半富马酸盐(28).28-1：1-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(2-羟甲基-4，5-二甲氧基苯基)硫脲：按照实施例17-2描述的方法，将实施例17-1制备的2.40g(6.6mmol)1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基异硫氰酸酯与实施例18-1制备的1.10g4，5-二甲氧基-2-氨基苄醇在30ml二噁烷中缩合，得到2.37g(收率80％)式28-1的化合物：
Figure A9619656600471
实验式：C25H34FN3O4S分子量：491.60熔点：160°NMR(DMSO d6)δ：1.25-2.15(m，10H)；2.27(t，2H)；2.65-2.9(m，2H)；3.68(s，3H)；3.73(s，3H)；3.91(t，2H)；3.9-4.2(m，1H)；4.32(d，2H)；5.05(t，1H)；6.81(s，1H)；6.8-7.2(m，5H)；7.2-7.6(m，1H)；8.79(s，1H).28-2：6，7-二甲氧基-N-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺 半富马酸盐：按照实施例17-3，将2.2g(4.47mmol)上述化合物在10ml12N HCl中在60°环化，得到2.01g(收率95％)的米色结晶，用富马酸盐化，得到收率79％的式28化合物：实验式：C27H34FN3O5S分子量：531.63熔点：175°(碱的熔点：126°)NMR(DMSO d6)δ：1.4-1.85(m，6)；1.85-2.1(m，2H)；2.23(t，2H)；2.9-3.15(m，2H)；3.71(s，3H)；3.73(s，3H)；3.85(s，2H)；3.96(t，2H)；6.51(s，1H)；6.55(s，1H)；6.76(s，1H)；6.85-7(m，2H)；7-7.3(m，2H)；9-13(m，2H).实施例29：6-甲基-N-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺二盐酸盐半水合物(29).29-1：1-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(2-羟甲基-4-甲基苯基)硫脲：按照实施例17-2描述的方法，将实施例17-1制备的2.40g(6.6mmol)1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基异硫氰酸酯与实施例20-1制备的0.82g(6mmol)5-甲基-2-氨基苄醇反应，得到2.21g(收率82％)呈米色结晶的式29-1化合物：
Figure A9619656600481
实验式：C24H32FN3O2S分子量：445.60熔点：130°NMR(DMSO d6)δ：1.3-2.1(m，10H)；2.27(s，3H)；2.2-2.4(m，2H)； 2.65-2.9(m，2H)；3.92(t，2H)；3.8-4.2(m，1H)；4.38(d，2H)；5.13(t，1H)；6.8-7.3(m，7H)；7.4-7.7(m，1H)；8.7 8(s，1H).29-2：6-甲基-N-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺二盐酸盐半水合物：将2.10g(4.71mmol)上述化合物在15ml浓HCl中环化，得到式29的化合物，收率83％：
Figure A9619656600482
实验式：C24H32Cl2FN3OS，1/2H2O分子量：509.49熔点：242-244°NMR(DMSO d6)δ：1.6-2.4(m，8H)；2.31(s，3H)；2.9-3.25(m，4H)；3.3-3.8(m，3H)；3.98(t，2H)； 4.22(s，2H)；4.5-4.9(s，1H)；6.9-7.3(m，6H)；7.6-7.9(m，1H)；10.3-11.2(m，2H)；12.7-13.3(m，1H).实施例30：N，6-二甲基-N-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺马来酸氢盐(30).
在氮气流下，将1.44g(3.37mmol)6-甲基-N-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺(实施例29)的10ml无水DMF溶液冷却到0°，然后分批加入140mg(3.54mmol)氢化钠(60％)；当停止冒气泡时，加入480mg(210μl或3.37mmol)碘甲烷。搅拌30分钟后，真空蒸发DMF，并将残余物加到50ml二氯甲烷中，用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去无机盐后蒸发至干，残余油经快速色谱纯化，用95二氯甲烷/4.5甲醇/0.5氢氧化铵混合液洗脱，得到1.31g(收率88％)米色结晶。该产物用马来酸盐化，得到1.32g(收率70％)式30的白色结晶：
Figure A9619656600491
实验式：C29H36FN3O5S分子量：557.66熔点：162°(碱的熔点：83°)NMR(DMSO d6)δ：1.6-2.15(m，8H)；2.21(s，3H)；2.97(s，3H)；2.9-3.3(m，4H)；3.4-3.7(m，2H)；3.89(s，2H)；3.96(t，2H)；4.5-4.75(m，1H)；6.OO(s，2H)；6.79(d，1H)；6.85-7.05(m，4H)； 7.10(t，2H)；8.5-9.7(m，2H).实施例31：(dl)-N-甲基-N-[1-[2-羟基-3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺二盐酸盐(31)
将572mg(3.07mmol)1-(3，4-二氟苯氧基)-2，3-环氧丙烷(实施例23-1制备)和670mg(2.56mmol)N-甲基-N-(哌啶-4-基)-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺碱(实施例16-2制备)在6ml甲醇中的溶液在25°搅拌过夜。真空除去甲醇，油状残余物经快速色谱纯化，用97.4二氯甲烷/2.3甲醇/0.3氢氧化铵混合液洗脱，得到1.58g(收率64％)浅黄色油。该碱在乙醇中用常规方法转化为盐酸盐，得到式31的白色结晶(m＝1.18g；收率42％)：实验式：C23H29Cl2F2N3O2S分子量：520.45熔点：196-198°NMR(DMSO d6)δ：1.8-2.3(m，2H)；2.3-2.75(m，2H)；3-3.8(m，10H)；3.99(d，2H)；4.31(s，2H)；4.28-5.2(m，2H)；6.7-6.9(m，1H)；6.9-7.45(m，5H)；7.5-7.9(m，1H)；10.4-11(m，1H)；11.3-14(m，1H).实施例32：(S)-N-甲基-N-[1-[2-羟基-3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺 二盐酸盐(32)32-1：(S)-1-(3，4-二氟苯氧基)-2，3-环氧丙烷：采用J.M.Klunder等的方法(药物化学杂志，1989，54，1295-1304)制备该手性缩水甘油醚。将10g(76.8mmol)3，4-二氟苯酚的100ml无水DMF溶液冷却到0°，然后在氮气流下用6.14g(153.7mmol)60％氢化钠处理。持续搅拌20分钟后，该混合物用17.5g(76.8mmol)(S)-缩水甘油甲苯磺酸酯处理并在25°持续搅拌6小时。将该反应混合物在600ml冰冷的水中水解，并用甲苯萃取，用水和盐水洗涤，经硫酸盐干燥。除去无机盐后，蒸发至干，残余的黄色油(m＝13.7g；收率96％)经快速色谱纯化，用异丙醚洗脱。获得10.1g(收率70％)式32-1的化合物，该产物无需纯化即可用于下步反应：
Figure A9619656600511
实验式：C9H8F2O2分子量：186.16无色油α24° D＝+10.9°(c＝1％MeOH)NMR(CDCl3)δ：2.72(dd，1H)；2.89(t，1H)；3.24-3.45(m，1H)；3.84(dd，1H)；4.19(dd，1H)；6.5-6.9(m，2H)；7.03(q，1H)32-2：(S)-N-甲基-N-[1-[2-羟基-3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺二盐酸盐：将890mg(3.4mmol)N-甲基-N-(4-哌啶基)-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺(参见实施例16-2)的8ml RP甲醇溶液用698mg(3.75mmol)手性环氧化物32-1处理并在25°搅拌过夜。该溶液蒸发至干，残余黄色油经快速色谱纯化，用97.5二氯甲烷/2.25甲醇/0.25氢氧化铵混合液洗脱，蒸发后得到浅黄色油(m＝960mg)。该油用盐酸乙醇溶液转化为盐酸盐，用兽炭黑脱色并蒸发至近似干燥状态。加入乙醚沉淀该盐酸盐并用乙醇重结晶，得到610mg(收率35％)乳白色晶状式32化合物：
Figure A9619656600512
实验式：C23H29Cl2F2N3O2S分子量：520.46αD＝-10.8°(C＝1％，MeOH)生物学实验
本发明的式I化合物和其治疗学耐受的盐具有有益的药理性质。这些衍生物在分离的大鼠左心房中通过抑制由黎芦碱诱发的舒张收缩对心肌细胞产生活性。这些化合物在被麻醉的兔的再灌注缺血期间也有体内活性：它们抑制由再灌注缺血引起的ECG电信号紊乱而没有明显的血液动力学作用，因此不是心脏抑制剂。这类化合物可以其各种形式用于防治或治疗冠脉疾病、心脏和脑缺血以及动脉粥样硬化。1°)药理研究：
对构成本发明主题的化学分子进行实验以证明它们在“体外”和“体内”试验中均对心血管系统具有有益活性。
a)“体外”作用
按照Le Grand等的技术(Naunyn-Schmiedeberg’Arch Pharmacol(1993)348pp.184-190)测定对由黎芦碱诱发的离体大鼠左心房收缩的抑制。就对应于欧洲专利0184257中引述和正在开发的*N-(1-(4-(4-氟苯氧基)丁基)哌啶-4-基)-N-甲基-2-苯并噻唑胺和**N-(1-(2-羟基-3-(4-氟苯氧基)丙基)哌啶-4-基)-N-甲基-2-苯并噻唑胺的作为非限定性实例的某些化合物而言，结果如下表所示，其中IC50以微摩尔表示：
  化合物   实施例1   R 56865*   实施例15   沙贝鲁唑
  IC50 mmol     0.15     0.25     0.32     5.1
本发明的化合物在10μM剂量时不会减弱肌收缩力。
b)“体内”活性
在按照Verscheure等的方法(Fundam Clin Pharmacol(1993)7，385)的麻醉兔再灌注缺血试验中，本发明的化合物通过静脉途径产生活性。下表给出了实施例1、2、11和15的化合物的非限制性结果：
产物序号或对照物   剂量mg/kg iv  ％抑制ST段 再灌注下的心律不齐次数   ％心率变化  ％动脉压变化
    1211   0.160.160.16   767671     3/51/51/5     +3-3-1     +6+4+3
阿替洛尔   0.16   64     4/6     -13     -9
地而硫卓   0.16   61     0/6     -5     -27
    15   0.16   90     1/5     0     +5
沙贝鲁唑   0.16   84     1/5     -5     2
2°)治疗应用
本发明的化合物和其治疗上可耐受的盐可用作药物。具体地说，这些化合物适于在心脏病学中防治心血管疾病，例如：*心肌缺血和冠心病，具体的是：
-慢性常发心绞痛，
-偶发心绞痛和Prinzmetal心绞痛，*无症状性局部缺血和预防再闭合、再狭窄和再梗塞。*脑缺血，具体的是：-脑血管意外，-暂时性局部缺血，-神经变性疾病，*以及动脉粥样硬化。
这些化合物可口服、经非胃肠或直肠给药；每剂由有助于制备药物和活性成分吸收的惰性辅剂以及能够与其它物质结合的活性成分组成。这些药物可以制成固体形式(片剂或明胶胶囊)或液体形式(悬浮液、乳液、糖浆、溶液等)或栓剂形式。活性成分给药的平均剂量为0.1-10mg/kg体重。以非限定性实例的方式给出两种制剂。成分及其它均是治疗学上可接受的，成分的比例可以改变而不对本发明的范围构成限制。实施例33：制备即时用注射液1°)盛注射制剂的无菌无光化性玻璃瓶，含有：N-甲基-N-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺马来酸氢盐           10mg2°)盛溶剂的无菌玻璃瓶，含有：丙二醇                                          100mg无水右旋糖                                      50mg无菌蒸馏水适量                                  2ml实施例34：片剂N-甲基-N-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺马来酸氢盐           40mg水合乳糖                                        100mg微晶纤维素                                      25mg羧甲基纤维素钠盐                                3mg硬脂酸镁                                        2mg玉米淀粉                                        20mg滑石                                            3mg聚乙烯吡咯烷酮                                  7mg总重                                            200mg
可分割片剂应贮存于阴凉干燥处。实施例35：(S)-N-甲基-N-[1-[2-羟基-3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺马来酸氢盐(35)
按照实施例32描述的方法，但使用等量马来酸盐化，制得式35的近白色结晶，收率55％：实验式：C27H31F2N3D6S分子量：563.61熔点：125-127°(碱的熔点：89-90°)α26° D＝-10.82°(c＝1％，MeOH)NMR(CDCl3)δ：1.9-2.1(m，2H)；2.2-2.5(m，2H)；2.9-3.4(m，4H)；3.1(s，3H)；3.7-4.2(m，6H)；4.4-4.6(m，1H)； 4.9-5.1(m，1H)；6.3(s，2H)； 6.6-6.9(m，2H)；7-7.4(m，5H)；8-13(m，3H).实施例36：N-甲基-N-[1-(4-氟苯硫基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺马来酸氢盐(36)
按照实施例16-3描述的方法，将551mg(2.09mmol)4-氟-1-(4-溴丁硫基)苯(按照实施例22制备，收率41％)与547mg实施例16-2获得的N-甲基-N-(4-哌啶基)-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺缩合，制备式36化合物，收率51％：
Figure A9619656600551
实验式：C28H34FN3O4S2分子量：554.69熔点：126-128°NMR(DMSO d6)δ：1.5-1.8(m，2H)；1.8-2.1(m，4H)；2.2-2.5(m，2H)；2.5-3.2(m，6H)；3.08(s，3H)；2.65(d，2H)；3.88(s，2H)； 4.8-5.1(m，1H)；6.3(s，2H)；6.9-7.2(m，5H)；7.2-7.5(m，3H)；9-12(m，2H).实施例37：N-甲基-N-[1-[5-(4-氟苯氧基)戊基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(37)
按照实施例16-3描述的方法，由520mg 4-氟-4-(5-溴戊基)苯与520mgN-甲基-N-(4-哌啶基)-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺开始，用富马酸盐化后得到式37的白色结晶，收率69％：
Figure A9619656600552
实验式：C29H36FN3O5S分子量：557.66熔点：170-172°NMR(DMSO d6)δ：1.3-1.70(m，6H)；1.75-2(m，2H)；2.3(t，2H)； 2.4-2.6(m，2H)；2.99(s，3H)；3.11(d，2H)；3.8-4(m，2H)；3.92(s，2H)；4.2-4.5(m，1H)；6.55(s，2H)；6.8-7(m，4H)；7-7.2(m，4H)；8.5-12.5(m，2H).实施例38：N-甲基-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(38)
按照实施例1的方法，将600mg(2.63mmol)1-溴甲基苯基异硫氰酸酯与940mg(2.63mmol)N-甲基-1-[3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]-4-哌啶基胺缩合，制得式38的化合物，收率61％：
Figure A9619656600561
实验式：C27H31F2N3O5S分子量：547.61熔点：171-173°NMR(DMSO d6)δ：1.5-1.7(m，2H)；1.7-2.1(m，4H)；2.26(t，2H)；2.6(t，2H)；3.01(s，3H)；3-3.3(m，2H)；3.92(s，2H)；3.99(t，2H)；4.2-4.5(m，1H)；6.57(m，2H)；6.65-7.5(m，1H)；6.92(t，2H)；6.95-7.2(m，3H)；3.32(q，1H)；8.5-12(m，2H).实施例39：N-甲基-N-[1-[6-(4-氟苯氧基)己基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(39)
采用实施例16-3的方法，但由550mg 4-氟-1-(6-溴己氧基)苯和520mg(2mmol)N-甲基-N-[4-哌啶基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺开始，获得式39的化合物，收率68％：
Figure A9619656600562
实验式：C30H36FN3O5S分子量：571.68熔点：176-178°NMR(DMSO d6)δ：1.2-2.1(m，10H)；2.34(t，2H)；2.45-2.55(m，2H)；3.03(s，3H)；3.05-3.3(s，2H)；3.8-4.1(m，2H)； 3.95(s，2H)；4.2 5-4.6(m，1H)；6.58(s，2H)：6.85-7.05(m，4H)；7.1-7.3(m，4H)；9-12(m，2H).实施例40：N-甲基-N-[1-[4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(40)
按照实施例16-3描述的方法，将720mg(2.5mmol)3，4-二甲氧基-1-(4-溴丁氧基)苯与650mg(2.5mmol)N-甲基-N-(4-哌啶基)-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺缩合，得到式40化合物，收率75％：
Figure A9619656600571
实验式：C30H39N3O7S分子量：585.69熔点：172-175°NMR(DMSO d6)δ：1.5-1.7(m，6H)； 1.7-2.1(m，2H)；2.26(t，2H)；2.4-2.65(m，2H)；3(s，3H)；3.05-3.2(m，2H)；3.66(s，3H)；3.72(s，3H)；3.8-4(m，2H)；3.92(s，2H)；4.2-4.5(m，1H)；6.4(dd，1H)； 6.54(d，1H)；6.57(s，2H)；6.8-7(m，3H)； 7.05-7.25(m，2H)；8.5-12(m，2H).实施例41：N-甲基-N-[1-[4-(2-甲氧基苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(41)
按照实施例16-3的方法，将650mg(2.5mmol)2-甲氧基-1-(4-溴丁氧基)苯与656mg(2.5mmol)N-甲基-N-(4-哌啶基)-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺反应，得到式41的米色结晶，收率69％：
Figure A9619656600572
实验式：C29H37N3O6S分子量：555.66熔点：172°NMR(DMSO d6)δ：1.5-2.1(m，8H)；2.31(t，2H)；2.58(t，2H)；3.02(s，3H)；3-3.3(m，2H)；3.75(s，3H)；3.94(s，2H)；3.9-4.05(m，2H)；4.25-4.5(m，1H)；6.58(s，2H)；6.8-7.05(m，6H)；7.05-7.2 5(m，2H)；8-12(m，2H).实施例42：N-甲基-N-[1-[4-(2，3-二甲氧基苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(42)
按照实施例16-3的方法，将520mg(2mmol)N-甲基-N-(4-哌啶基)-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺与580mg(2mmol)2，3-二甲氧基-1-(4-溴丁氧基)苯进行N-烷基化反应，得到式42的化合物，收率61％：
Figure A9619656600581
实验式：C30H39N3O7S分子量：585.70熔点：146°NMR(DMSO d6)δ：1.5-2.05(m，8H)；2.27(t，2H)；2.56(t，2H)；3(s，3H)；3-3.2(m，2H)；3.65(s，3H)；3.74(s，3H)；3.92(s，2H)；3.97(t，2H)；4.2 5-4.5(m，1H)；6.56(s，2H)；6.57-6.7(m，2H)；6.8-7(m，3H)；7.02-7.2(m，2H)；8.5-12(m，2H).实施例43：N-甲基-N-[1-[4-(3，5-二甲氧基苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(43)
按照实施例16-3描述的方法，将775mg(2.7mmol)3，5-二甲氧基-1-(4-溴丁氧基)苯与700mg(2.7mmol)N-甲基-N-(4-哌啶基)-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺缩合，得到式43的化合物，收率58％：实验式：C30H39N3O7S分子量：585.70熔点：173-174°NMR(DMSO d6)δ：1.5-2.1(m，8H)；2.71(t，2H)；2.53(t，2H)； 2.99(s，3H)；3-3.2(m，2H)；3.68(s，6H)；3.92(s，2H)；3.8-4(m，2H)；4.25-4.5(m，1H)；6.06(s，3H)；6.55(s，2H)；6.90(t，2H)；7.07-7.2(m，2H)；8-12(m，2H).实施例44：N-甲基-N-[1-[4-(2，6-二甲氧基苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(44)
按照实施例16-3的方法，将700mg(2.7mmol)N-甲基-N-(4-哌啶基)-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺与775mg(2.7mmol)2，6-二甲氧基-1-(4-溴丁基)苯缩合，得到式44的近白色结晶，收率63％：
Figure A9619656600591
实验式：C30H39N3O3S分子量：585.70熔点：155-156°NMR(DMSO d6)δ：1.5-1.8(m，6H)-；1.8-2.1(m，2H)；2.35(t，2H)；2.6(t，2H)；3.02(s，3H)；3.07-3.25(m，2H)；3.76(s，6H)；3.9(t，2H)；3.9 5(s，2H)；4.27-4.55(m，1H)；6.57(s，2H)；6.66(d，2H)；6.85-7.05(m，3H)；7.05-7.23(m，2H)；8-12(m，2H).实施例45：N-甲基-N-[1-[4-(2，6-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(45)
按照实施例16-3所述，将811mg(3.06mmol)2，6-二氟-1-(4-溴丁氧基)苯与800mg(3.06mmol)N-甲基-N-(4-哌啶基)-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺反应，得到式45的米色结晶，收率59％：
Figure A9619656600601
实验式：C28H33F2N3O5S分子量：561.63熔点：172-173°NMR(DMSO d6)δ：1.5-2.05(m，8H)；2.27(t，2H)；2.54(t，2H)；3.01(s，3H)；3-3.2(m，2H)；3.94(s，2H)；4.11(t，2H)；4.2-4.5(m，1H)；6.58(s，2H)；6.93(t，2H)；7-7.25(m，5H)；8-12(m，2H).实施例46：N-甲基-N-[1-[5-(3，4-二氟苯氧基)戊基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(46)
采用实施例16-3的方法，但由800mg 3，4-二氟-1-(5-溴戊氧基)苯与800mg N-甲基-N-(4-哌啶基)-4H-3，1-苯并噻嗪开始，在用富马酸成盐后，得到式46的化合物，收率48％：实验式：C29H35F2N3O5S分子量：575.66熔点：174-175°NMR(DMSO d6)δ：1.3-2.05(m，10H)；2.32(t，2H)；2.4-2.62(m，2H)；3.02(s，3H)；3.05-3.22(m，2H)；3.94(s，2H)； 3.96(t，2H)；4.25-4.5(m，1H)；6.58(s，2H)；6.65-6.85(m，1H)；6.85-7.45(m，6H)；8.5-12(m，2H).实施例47：N-甲基-N-[1-[4-(3，5-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(47)
按照实施例16-3的方法，将800mg(～3mmol)N-甲基-N-(4-哌啶基)-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺与820mg(～3mmol)3，5-二氟-1-(4-溴丁氧基)苯缩合，得到1.1g式47的白色结晶，收率66％：实验式：C28H33F2N3O5S分子量：561.63熔点：187-188°NMR(DMSO d6)δ：1.5-2.05(m，8H)； 2.32(t，2H)； 2.58(t，2H)；3.02(s，3H)；3.03-3.23(m，2H)；3.94(s，2H)；4.02(t，2H)；4.25-4.5(m，1H)； 6.6(s，2H)；6.63-6.85(m，3H)；6.94(t，2H)；7.05-7.25(m，2H)；8.5-12(m，2H).实施例48：N-甲基-N-[1-[4-(2，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(48)
在实施例16-3的条件下，将1g 2，4-二氟-1-(4-溴丁氧基)苯与990mg N-甲基-N-(4-哌啶基)-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺反应，得到1.3g式48的白色结晶，收率62％：
Figure A9619656600612
实验式：C28H33F2N3O5S分子量：561.63熔点：186°NMR(DMSO d6)δ：1.5-2.1(m，8H)；2.34(t，2H)；2.58(t，2H)；2.99(s，3H)；3.02-3.24(m，2H)；3.92(s，2H)；4.02(t，2H)；4.25-4.5(m，1H)；6.55(s，2H)；6.75-7.05(m，3H)；7.05-7.35(m，4H)；8.5-12(m，2H).实施例49：N-甲基-N-[1-[4-(2，5-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(49)
按照实施例16-3所述，但由436mg(1.64mmol)2，5-二氟-1-(4-溴丁氧基)苯开始，得到式49的化合物，收率55％：实验式：C28H33F2N3O5S分子量：561.63熔点：179°NMR(DMSO d6)δ：1.5-2(m，8H)；2.14(t，2H)；2.35-2.55(m，2H)；3.02(s，3H)；3-3.15(m，2H)；3.94(s，2H)；4.08(t，2H)；4.15-4.45(m，1H)；6.58(s，2H)；6.65-6.82(m，1H)；6.82-7(m，2H)；7-7.35(m，4H)；8.5-12(m，2H).实施例50：N-甲基-N-[1-[4-(3-氟-4-氯苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(50)
按照实施例16-3所述，将540mg(1.9mmol)3-氟-4-氯-1-(4-溴丁氧基)苯与500mg(1.9mmol)N-甲基-N-(4-哌啶基)-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺作用，得到式50的化合物，收率53％：实验式：C28H33ClFN3O5S分子量：578.08熔点：184°NMR(DMSO d6)δ：1.5-2(m，8H)；2.16(t，2H)；2.3-2.52(m，2H)；3.01(s，3H)；2.95-3.15(m，2H)；3.93(s，2H)；4(t，2H)；4.2-4.4 5(m，1H)；6.59(s，2H)；6.65-7.25(m，6H)；7.44(t，1H)；8-13(m，2H).实施例51：N-甲基-N-[1-[4-(2，3-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(51)
在实施例16-3的条件下，将610mg(2.3mmol)2，3-二氟-1-(4-溴丁氧基)苯与600mg(2.3mmol)N-甲基-N-(4-哌啶基)-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺缩合，得到970mg式51的白色结晶，收率58％：实验式：C28H33F2N3O5S分子量：561.63熔点：174°NMR(DMSO d6)δ：1.45-2(m，8H)；2.15(t，2H)；2.3-2.55(m，2H)；3.01(s，3H)；3-3.15(m，2H)；3.94(s，2H)；4.11(t，2H)；4.2-4.45(m，1H)；6.58(s，2H)；6.8-7.25(m，7H)； 8-12(m，3H).实施例52：N-甲基-N-[1-[4-(3-氯-4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(52)
按照实施例16-3的方法，将754mg(2.68mmol)N-甲基-N-(4-哌啶基)-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺与700mg(2.68mmol)3-氯-4-氟-1-(4-溴丁氧基)苯进行N-烷基化反应，得到1.21g式52的白色结晶，收率78％：
Figure A9619656600632
实验式：C28H33ClFN3O5S
分子量：578.08
熔点：176°
NMR(DMSO d6)δ：1.5-2.1(m，8H)；2.3(t，2H)；2.56(t，
2H)；3(s，3H)；3.05-3.2(m，2H)；3.92(s，2H)；3.98
(t，2H)；4.25-4.5(t，1H)； 6.56(s，2H)；6.82-7.02
(m，3H)；7.05-7.21(m，3H)；7.31(t，1H)；8-13(m，
2H).
实施例53：N-甲基-N-[1-[4-(3-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(53)
在实施例16-3的条件下，将600mg(2.3mmol)N-甲基-N-(4-哌啶基)-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺与570mg(2.3mmol)3-氟-1-(4-溴丁氧基)苯缩合，得到式53的化合物，收率58％：
Figure A9619656600641
实验式：C28H34FN3O5S分子量：543.63熔点：184°NMR(DMSO d6)δ：1.5-2.05(m，8H)；2.26(t，2H)；2.53(t，2H)；3(s，3H)；3-3.22(m，2H)；3.92(s，2H)；3.98(t，2H)；4.25-4.5(m，1H)； 6.56(s，2H)；6.65-7(m，4H)；7-7.4(m，4H)；8-13(m，2H).实施例54：N-甲基-N-[1-[4-(3-甲氧基苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(51)
采用实施例16-3的方法，但由655mg(2.5mmol)3-甲氧基-1-(4-溴丁氧基)苯开始，得到980mg式54的白色粉末，收率76％：实验式：C29H37N3O6S分子量：555.67熔点：165-166°NMR(DMSO d6)δ：1.5-1.75(m，6H)；1.75-2.1(m，2H)；2.33(t，2H)；2.58(t，2H)；3(s，3H)；3.05-3.22(m，2H)； 3.71(s，3H)；3.93(s，2H)；3.9-4.02(m，2H)；4.25-4.5(m，1H)；6.4-6.6(m，5H)；6.8-7(m，2H)：7-7.25(m，3H)；8-13(m，2H).实施例55：N-甲基-N-[1-[4-(2-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(55)
采用实施例16-3的方法，由2-氟-1-(4-溴丁氧基)苯(570mg，2.3mmol)得到810mg式55的白色化合物，收率65％：实验式：C28H34FN3O5S分子量：543.63熔点：187°NMR(DMSO d6)δ：1.5-2(m，8H)；2.18(t，2H)；2.35-2.6(m，2H)；2.9-3.15(m，2H)；2.99(s，3H)；3.92(s，2H)；4.05(t，2H)；4.25-4.5(m，1H)；6.58(s，2H)；6.82-7(m，3H)；7-7.3(m，5H)；8-13(m，2H).实施例56：N-甲基-N-[1-[4-(2-甲氧基-4-氯苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(56)
按照实施例16-3描述的方法，由600mg(2.3mmol)N-甲基-N-(4-哌啶基)-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺与675mg(2.3mmol)2-甲氧基-4-氯-1-(4-溴丁氧基)苯开始，得到式56的化合物，收率58％：
Figure A9619656600652
实验式：C29H36ClN3O6S分子量：590.14熔点：184°NMR(DMSO d6)δ：1.45-2.05(m，8H)；2.28(t，2H)；2.55(t，2H)；2.99(s，3H)；3-3.2(m，2H)；3.75(s，3H)；3.92(s，2H)；3.94(t，2H)；4.25-4.5(m，1H)；6.55(s，2H)；6.75-7.02(m，5H)；7.03-7.22(m，2H)； 8-13(m，2H).实施例57：N-甲基-N-[1-[4-(4-氯苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(57)
按照实施例16-3，将606mg(2.3mmol)4-氯-1-(4-溴丁氧基)苯与600mg(2.3mmol)N-甲基-N-(4-哌啶基)-4H-3，1-苯并噻嗪胺缩合，得到1.02g式57的白色粉末，收率79％：实验式：C28H34ClN3O5S分子量：560.12熔点：188°NMR(DMSO d6)δ：1.5-2.1(m，8H)；2.32(t，2H)；2.58(t，2H)；3.02(s，3H)；3-3.25(m，2H)；3.96(s，2H)；3.99(t，2H)；4.25-4.5(m，1H)；6.59(s，2H)；6.85-7.02(m，4H)；7.05-7.25(m，2H)；7.25-7.4(m，2H)；8-13(m，2H).实施例58：N-甲基-N-[1-[5-(4-甲氧基苯氧基)戊基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(58)
采用实施例16-3的方法，由4-甲氧基-1-(5-溴戊氧基)苯(630mg；2.3mmol)得到式58的化合物，收率51％：实验式：C30H39N3O6S分子量：569.72熔点：187°NMR(DMSO d6)δ：1.3-1.8(m，8H)；1.8-2.1(m，2H)；2.25-2.7(m，4H)；3.03(s，3H)；3.05-3.3(m，2H)；3.69(s，3H)；3.90(t，2H)；3.95(s，2H)；4.25-4.55(m，1H)；6.60(s，4H)；6.75-7.3(m，6H)； 8-13(m，2H).实施例59：N-[1-[5-(3，4-二氟苯氧基)戊基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺二富马酸氢盐(59)
按照实施例16-3的方法，将732mg(2.7mmol)3，4-二氟-1-(5-溴戊氧基)苯与636mg(2.6mmol)N-(4-哌啶基)-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺缩合，得到式59的化合物，收率51％：实验式：C32H37F2N3O9S分子量：677.70熔点：185-186°NMR(DMSO d6)δ：1.27-1.82(m，8H)；1.9-2.15(m，2H)；2.55-2.85(m，4H)；3.15-3.32(m，2H)；3.92(s，2H)；3.96(t，2H)；3.95-4.15(m，1H)；6.57(s，4H)；6.65-7.45(m，7H)；8-14(m，5H).实施例60：N-[1-[5-(4-氟苯氧基)戊基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺二富马酸氢盐(60)
采用实施例16-3的方法，由700mg N-(4-哌啶基)-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺与776mg(2.97mmol)4-氟-1-(5-溴戊氧基)苯，得到式60的化合物，收率45％：实验式：C32H38FN3O9S分子量：659.71熔点：185-186°NMR(DMSO d6)δ：1.25-1.8(m，8H)；1.85-2.1(m，2H)；2.5-2.85(m，4H)；3.1-3.3(m，2H)；3.88(s，2H)；3.90(t，2H)；3.95-4.15(m，1H)；6.54(s，4H)；6.78-7(m，4H)；7-7.22(m，4H)；7-8(m，1H)；8-14(m，4H).实施例61：(R)-N-甲基-N-[1-[2-羟基-3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(61)61-1：(R)-1-(3，4-二氟苯氧基)-2，3-环氧丙烷
采用实施例32-1的方法，但由3.2g(12.34mmol)R-3-硝基苯磺酸缩水甘油酯开始与1.69g(13mmol)3，4-二氟苯酚缩合，回收得到式61-1的草黄色油，收率82％：
Figure A9619656600681
实验式：C9H8F2O2分子量：186.15α24° D＝-9.79°(c＝2.3％，MeOH)61-2：(R)-N-甲基-N-[1-(2-羟基-3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐
按照实施例32-2所述，但用1.2g(4.6mmol)上述(R)环氧化物与900mg(4.83mmol)N-甲基-N-[4-哌啶基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺缩合，制备式61的化合物，收率48％：
Figure A9619656600682
实验式：C27H31F2N3O6S分子量：563.60熔点：153-4°α24° D＝+8.05°(c＝1％，MeOH)；e/e.≥98％(HPLC)NMR(DMSO d6)δ：1.5-1.7(m，2H)；1.7-2.05(m，2H)；2.35(t，2H)；2.5-2.7(m，2H)；3.01(s，3H)；2.95-3.2(m，2H)；3.92(s，2H)；3.75-4.05(m，3H)；4.2-4.5(m，1H)；6.58(s，2H)；6.65-6.8(m，1H)；6.8-7(m，2H)；7-7.2(m，3H)；7.2-7.5(m，1H)；8-13(m，2H)实施例62：N-甲基-N-[1-[5-(2-甲氧基苯氧基)戊基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(62)
按照实施例16-3的方法，使600mg(2.3mmol)N-甲基-N-[4-哌啶基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺与630mg(2.3mmol)2-甲氧基-1-(5-溴戊氧基)苯缩合，得到式62的化合物，收率58％：
Figure A9619656600691
实验式：C30H39N3O6S
分子量：569.72
熔点：175°
NMR(DMSO d6)δ：1.3-2.3(m，8H)；1.8-2.1(m，2H)；
2.3-2.7(m，4H)；2.99(s，3H)；3.1-3.3(m，2H)；3.72
(s，3H)；3.8-4(m，2H)；3.92(s，2H)；4.3-4.6(m，
1H)；6.55(s，2H)；6.8-7(m，6H)；7-7.2(m，2H)；8-
13(m，2H).实施例63：N-甲基-N-[1-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐(63)
按照实施例16-3描述的方法，由600mg(2.3mmol)N-甲基-N-[4-哌啶基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺与504mg(2.3mmol)2-甲氧基-1-(2-溴乙氧基)苯开始，得到式63的化合物，收率63％：实验式：C27H33N3O6S分子量：527.64熔点：178°NMR(DMSO d6)δ：1.5-1.7(m，2H)；1.7-2(m，2H)；2.25(t，2H)；2.79(t，2H)；3.02(s，3H)；3.05-3.2(m，2H)；3.75(s，3H)；3.94(s，2H)；4.07(t，2H)；4.25-4.5(m，1H)；6.6(s，2H)；7.3-7(m，6H)；7.05-7.25(m，2H)；8-12(m，2H).

Claims (10)

1.新的式I所示N-杂环基-1-芳氧烷基-4-哌啶胺其中的取代基定义如下：R1-R4可以相同或不同，表示：-氢-含1-4个碳原子的支链或直链烷基-含1-4个碳原子的支链或直链烷氧基-卤素-硝基-羟基-三氟甲基或三氟甲氧基，R5表示：-氢-含1-6个碳原子的支链或直链烷基-含7-12个碳原子的支链或直链苯烷基，其芳环可带有1或两个取代基R1，W和X表示：-氧或硫，Y表示：-含2-6个碳原子的聚亚甲基，或--CH2-CH(OH)-CH2-基团n可以是0或1，
当式I化合物包含非对称碳原子时，本发明还涉及其外消旋混合物和各种纯的对映体或它们的混合物，
本发明还涉及通式I化合物的治疗上可耐受的无机盐或有机盐和其可能的水合物。
2.权利要求1的化合物，其特征在于选自下列化合物：N-甲基-N-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺 马来酸氢盐N-甲基-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺 马来酸氢盐N-甲基-N-[1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺 马来酸氢盐N-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺 马来酸氢盐N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺 马来酸氢盐一水合物N-乙基-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺 富马酸氢盐N-苄基-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺 马来酸氢盐6-氟-N-甲基-N-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺马来酸氢盐6-氯-N-甲基-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺马来酸氢盐6-甲氧基-N-甲基-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺二马来酸氢盐N-甲基-N-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺 马来酸氢盐N-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺 马来酸氢盐N-[1-[4-(4-氯苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺 马来酸氢盐N-[1-[2-羟基-3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺 二盐酸盐半水合物N-[1-[2-羟基-3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺N-甲基-N-[1-[2-羟基-3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺二盐酸盐N-甲基-N-[1-(4-苯氧基丁基)哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺马来酸氢盐N-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺6，7-二甲氧基-N-[1-[3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺二马来酸氢盐6，7-二甲氧基-N-甲基-N-[1-[3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺 二马来酸氢盐6-甲基-N-[1-[3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基-3，1-苯并噻嗪-2-胺半富马酸盐N-甲基-N-[1-[4-(4-甲基苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺马来酸氢盐N-甲基-N-[1-[4-(4-甲氧基苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺马来酸氢盐N-[1-[2-羟基-3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺二盐酸盐N-[1-[2-羟基-3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺N-甲基-N-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-1，5-二氢-2，4-苯并硫代吖庚因-3-胺 二富马酸氢盐水合物N-甲基-N-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-1，5-二氢-2，4-苯并硫代吖庚因-3-胺二富马酸氢盐水合物6，7-二甲氧基-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺半富马酸盐N-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺 二盐酸盐6，7-二甲氧基-N-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺半富马酸盐6-甲基-N-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺二盐酸盐半水合物N，6-二甲基-N-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺马来酸氢盐(dl)-N-甲基-N-[1-[2-羟基-3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-3-胺二盐酸盐(S)-N-甲基-N-[1-[2-羟基-3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺 马来酸氢盐N-甲基-N-[1-(4-氟苯硫基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺马来酸氢盐N-甲基-N-[1-[5-(4-氟苯氧基)戊基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐N-甲基-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐N-甲基-N-[1-[6-(4-氟苯氧基)己基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐N-甲基-N-[1-[4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐N-甲基-N-[1-[4-(2-甲氧基苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐N-甲基-N-[1-[4-(2，3-二甲氧基苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐N-甲基-N-[1-[4-(3，5-二甲氧基苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐N-甲基-N-[1-[4-(2，6-二甲氧基苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐N-甲基-N-[1-[4-(2，6-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐N-甲基-N-[1-[5-(3，4-二氟苯氧基)戊基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐N-甲基-N-[1-[4-(3，5-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐N-甲基-N-[1-[4-(2，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐N-甲基-N-[1-[4-(2，5-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐N-甲基-N-[1-[4-(3-氟-4-氯苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐N-甲基-N-[1-[4-(2，3-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐N-甲基-N-[1-[4-(3-氯-4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐N-甲基-N-[1-[4-(3-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐N-甲基-N-[1-[4-(3-甲氧基苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐N-甲基-N-[1-[4-(2-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐N-甲基-N-[1-[4-(2-甲氧基-4-氯苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐N-甲基-N-[1-[4-(4-氯苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐N-甲基-N-[1-[5-(4-甲氧基苯氧基)戊基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐N-[1-[5-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺二富马酸氢盐N-[1-[5-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺二富马酸氢盐(R)-N-甲基-N-[1-[2-羟基-3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐N-甲基-N-[1-[5-(2-甲氧基苯氧基)戊基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐N-甲基-N-[1-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺富马酸氢盐。
3.制备其中R5＝H和Y＝(CH2)m的权利要求1和2的式I化合物的方法，其特征在于将式VIII的邻氨基苄醇
Figure A9619656600071
与式IXa的4-哌啶基异(硫)氰酸酯在溶剂THF或二噁烷中在20-80
Figure A9619656600072
°下反应，经过滤回收得到中间体羟甲基(硫)脲Xa，
Figure A9619656600073
将其直接在浓盐酸中在20-80°环化，得到其中n＝0的通式I化合物，在式VIII、IXa、Xa和I中，基团R1、R2和X具有与I中相同含义并且R表示基团
Figure A9619656600081
其中R3、R4、W和m具有权利要求1中相同含义并且m为2-6的整数。
4.制备权利要求1和2的式I化合物的方法，其特征在于将式(VIII)的邻氨基苄醇与式(IXb)的异(硫)氰酸酯在溶剂THF或二噁烷中在20-80°下反应，
Figure A9619656600082
可过滤回收得到中间体羟甲基(硫)脲(Xb)，通过在浓盐酸
Figure A9619656600083
中加热到20-70°该中间体可直接环化得到式XIb化合物，它可与卤化物(R5-Br、R5-I或(R5)2SO4)在碱金属碳酸盐或氢化钠存在下在溶剂DMF中烷基化得到式(IVb)化合物，该化合物在α-氯乙基氯甲酸酯存在下在二氯甲烷中进行N-脱苄基化反应，然后在回流的甲醇中水解，得到式(V)中间体，该化合物在98/2碳酸钾/碘化钾或式(VII)缩水甘油醚存在下在甲醇中与式(VI)的卤化物进行最
Figure A9619656600094
后的N-烷基化反应，得到本发明的通式I化合物，其中n＝0，在IXb、Xb、XIb、IVb、V、VI、VII和I中，基团R1-R5、W、X和Y具有权利要求1中相向含义并且Z表示溴、氯或碘原子，m为2-6。
5.权利要求1和2的式I化合物的制备方法，其特征在于将其中R5＝H的式I化合物在碱如氢化钠或碳酸钠存在下与(芳基)烷基卤化物R5Z或烷基硫酸酯(R5)2SO4反应，得到其中R5≠H的式I化合物。
6.权利要求1或2定义的化合物作为新药的用途。
7.药物组合物，其特征在于含有至少一种与惰性药物载体或其它可药用赋形剂结合的还可与其它药物组合的作为活性成分的权利要求1，2和6的化合物。
8.权利要求7的药物组合物，可用于防治心肌缺血例如慢性常发心绞痛发作、偶发心绞痛和Psinzmetal’s心绞痛、无症状性局部缺血、再梗塞、再闭合和再狭窄。
9.权利要求7的药物组合物，可用于脑缺血、脑血管意外、暂时性局部缺血发作和神经变性疾病。
10.权利要求7的药物组合物，其特征在于可预防和治疗动脉粥样硬化。
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