JPH01313464A

JPH01313464A - 血糖低下剤であるアルキルピペラジニルピリジン

Info

Publication number: JPH01313464A
Application number: JP1107941A
Authority: JP
Inventors: Malcolm Maccoss; マルコルム　マクコス; Eru Toruman Richiyaado; リチヤード　エル．トルマン
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1988-04-29
Filing date: 1989-04-28
Publication date: 1989-12-18
Also published as: EP0340836A2; EP0340836A3; US4876256A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】糖尿病は異常なインシュリン分泌と不適切に上昇した血
糖水準へ向かう傾向を反映する種々な代謝系及び血管の
徴候によって特徴付けられる状態であり、これを不十分
な治療又は治療しないで放置すると加速された非特異的
アテローム性動脈硬化症、神経病及び腎臓と網膜の障害
の原因となる肥厚した毛細管板を生ずる可能性がある。

糖尿病はインシュリン依存型（Ｉ型）とインシュリン非
依存型（■型）に分けられる。Ｉ型糖尿病は膵臓のラン
ゲルハンス島のβ細胞の損傷とその結果による喪失によ
りインシュリン生産が失われることに起因する。■型糖
尿病はインシュリンを分泌するが、しかしながらインシ
ュリンは血糖の代謝に適切又は有効に利用されず、グル
コースが血液中で正常レベル以上に蓄積される。この状
態をインシュリン耐性と称する。

不十分に制御されるか制御されない糖尿病における高い
グルコースレベルから確実に重大な合併症が生ずること
より、血液中グルコースを低下する手段が相当に長い期
間における研究の目標であった。Ｉ型糖尿病については
、グルコース制御は毎日のインシュリン注射により達成
することができる。■型糖尿病については、グルコース
制御は食事療法とグルコースレベルを低下させる医薬と
の組合せにより達成することができる。現在利用できる
経口用血糖低下剤は、完全な血液グルコース制御を行わ
ず、又は種々の望ましくない副作用を与え、又はインシ
ュリン濃度を望ましくない危険な水準まで高めることが
あり、完全に満逝し得るものではない。従って、改善さ
れた経口用血糖低下剤の研究が現在も継続されている。

本発明の化合物は置換されたピリジンである。

文献には本化合物と構造的に類似する幾つかの置換され
たピリジンが開示されているが、血糖低下活性の示唆は
されていない。

ドイツ特許第２３４５４２２号と相当する米国特許第３
，９４８，８９８号は２−（ピペラジニルアルキル）イ
ソキノリンジオンの製造における中間体として１−（６
−メチル−２−ピリジル）ピペラジン〔下記式（１）〕
と１−（４−メチル−２−ピリジル）ピペラジン〔下記
式（２））：を開示している。　　　゛ドイツ特許第２３６２５５３号と相当する米国特許第４
，０１７，６２２号は抗菌活性を持つ他のピペラジン誘
導体の製造における中間体として使用した６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−２−ピリジナミン（下記式
（３））：を開示している。

米国特許筒３，７７３，９５１号は抗うっ薬である１−
（２−ピリジル）ピペラジンを開示している。

本発明は糖尿病又はインシュリン耐性肥満患者の血液中
グルコースレベルを低下させるためのある種の新規な医
薬組成物及び方法に関する。本発明の新規な血糖低下活
性を持つ化合物は式（Ｉ）：（式中、Ｒ５はＨ，Ｃ，〜
６アルキル、０２〜６アルケニル、又は０２〜６アルキ
ニルでありｉＲｚは１１、Ｃ３〜６アルキル、０２〜６
アルケニル、又は０２〜６アルキニルである。）の構造
式を有する。

本発明のアルキル、アルケニル及びアルキニルは直鎖又
は分枝鎖のいずれでもあることができるものとする。

本発明の第一の実施態様は、治療的活性成分が式（１）
：（式中、Ｒ，はＨ，ｃ＋−６７）Ｌ’キル、Ｃ２−ｂ　
７）Ｌｔ））−ニル、又はＣ２〜６アルキニルであり；
Ｒ２はＨ１Ｃ３〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、又
は０２〜６アルキニルである。）を有する低血糖症を治
療する新規な医薬組成物及び方法に関する。

本発明の第二の実施態様は、式（Ｉ）＝（式中、Ｒ５は
Ｃ０〜６アルキル、０２〜６アルケニル、又は０２〜６
アルキニルであり＋ＲＺはＨ，、Ｃ，、〜６アルキル、
０２〜６アルケニル、又は０２〜６アルキニルである。

）の新規化合物である。この実施態様の一つの種類はＲ
１はＣ１〜、アルキルでありｉＲｚは０１〜６アルキル
である化合物である。この種類の具体例はｈはＣＨ３で
ありｉＲｚはＣＨ３である化合物である。

ピペラジニルピリジンとジピペラジニルピリジンは適当
に置換されたハロピリジンをＮ　−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）ピペラジンのようなＮ保護ピペラジンと
反応させることにより製造することができ、次いで保護
基を水素添加により除くことができる。

ピペラジニルピリジンはハロゲン化アルキル、ハロゲン
化アルケニル又はハロゲン化アルキニルで処理すること
によりピペラジン窒素を置換することができる。

適当なアルキルハロピリジンは市販品を入手するか又は
ピリジン・アンド・イック・デリバティブス（Ｐｙｒｉ
ｄｉｎｅ　ａｎｄ　ｉｔｓ　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　
）　、パートＩＩ（１９６１年刊）〔ジョン・ウィリー
・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎ
ｓ　）　）及び１４巻、補遺（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ　
）パートＩＩ（１９７４年刊）（ジョン・ウィリー・ア
ンド・サンズ）に記載された合成法により製造すること
ができる。一つの方法として、２−ピコリンのメ、チル
基をＣＩｌ□−Ｈ結合の酸度を利用してより大きいアル
キル、アルケニル又はアルキニル部分に伸長し、続いて
アル　　□キル化又はカルボニル付加反応を行うことに
より適当なＲ２基を形成することができる。次いで、ピ
リジン窒素をオキシドに変換し、続いてピリドンへの転
移、アルコールへの変換及びｐｏｃ４３との反応により
アルキルクロロ、アルケニルクロロ又はアルキニルクロ
ロピリジンを得る。

本発明の化合物は経口用血糖低下剤として治療に使用す
るためにすべて容易に加工される。これらの化合物は糖
尿病患者の血糖レベルを統計的に有意な程度に低下させ
る。例えば、本発明の典型的で好ましい薬品である１−
（６−メチル−２−ピリジル）ピペラジンは、絶食又は
給餌糖尿病（すなわち高血糖性）マウスの両方に対して
１■／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量水準でそ
れぞれ経口径路で投与した場合、毒性副作用を何等示す
事なく統計的に有意な程度に一貫して血糖レベルを低下
し、グルコース耐容性を改善することが認めら□れた。

本発明の他の化合物についても同様な結果が得られる。

一般に、これらの化合物は通常は１日当たり体重−当た
り約１　ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の投与水準で投与さ
れるが、治療を受ける患者の状態と個々の反応及び選択
される経口用医薬処方の個別の種類によって必然的に変
更がなされる。

肥満インシュリン耐性マウスに対する投与の間、グルコ
ース耐容性試験における有意なグルコースの低下が認め
られる。

糖尿病患者の治療のため本発明の化合物を使用すること
に関連して、それらは単独又は医薬的に受容可能な担体
と組み合わせて投与することができ、そのような投与は
単一及び多重投与のいづれでも実施し得ることに留意す
べきである。より詳しくは、本発明の新規化合物は広範
囲の種々な投与形態で投与することができ、すなわちそ
れらは種々な医薬的に受容可能な不活性担体と組み合わ
せて錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャ
ンデイ−１粉末、水性懸濁液、エリキシル、シロップな
どの形態とすることができる。そのような担体は希釈剤
又は充填剤、無菌培地水溶液及び種々な無毒の有機溶媒
などを含む。更にそのような経口用医薬組成物は、通常
そのような目的に使用する種類の種々な薬品により適当
に甘くし及び／又は香り付けをすることができる。一般
に、本発明の治療に有効な化合物は前述のような投与形
態中で望ましい単位投与量を得るために十分な量として
全組成物の約０．５〜約９０重量％の範囲の濃度水準で
存在する。

経口投与の目的のため、クエン酸ナトリウム、炭酸カル
シウム及びリン酸二カルシウムのような種々な賦形剤を
含む錠剤は、澱粉及び好ましくは馬鈴薯又はタピオカ澱
粉、アルギン酸及びある種の複合体ケイ酸塩のような種
々な崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン、ゼラチン及
びアラビアゴムのような結合剤と共に使用することがで
きる。

その上、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナト
リウム及びタルクのような滑沢剤は錠剤製造の目的にし
ばしば極めて有用である。同様の種類の固体組成物は軟
及び硬充填ゼラチンカプセルの充填剤としても使用する
ことができ、これに関連する好ましい材料には高分子量
ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与用として
水性懸濁液及び／又はエリキシルが望ましい場合、その
中の必須活性成分は種々な甘味剤又は香味剤、着色剤又
は色素、及び望まれる場合には、更に乳化剤及び／又は
懸濁剤並びに水、エタノール、プロピレングリコール、
グリセリン及び種々なそれらの配合物などと配合するこ
とができる。

本発明の化合物の血糖低下剤としての活性はサパースク
イン（５ａｐｅｒｓｔｅｉｎ　）等により雑誌ｉｙボリ
ズム（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　）に記載された方法によ
り試験する絶食又は給餌高血糖マウスの血糖レベルを低
下させる能力により測定し、その方法は次のように要約
される。

遺伝的肥満マウス（ｏｂｌｏｂ　）を−晩絶食させた。

化合物を胃管で経口的に投与し、各マウスを種々な時間
に眼窩側から連続的に採血し、血液試料につき血液中グ
ルコースを分析した。血液中グルコースレベルに対する
化合物の効果を測定する場合は、グルコースを試験化合
物の投与後３０分に２ｇ／ｋｇの割合で経口的に投与し
た。血液中グルコースはフェリシアン化カリウムフェロ
シアン化カリウム酸化反応自動分析装置で測定した。

後者の方法により任意の所定時間にお・ける血液中のグ
ルコース量を直接測定し、これから血糖の最高減少％を
容易に計算することができ、それ自身血糖低下活性とし
て報告される。この方法により、本化合物は１０■／ｋ
ｇの低い投与量水準で経口的に投与した場合麻酔してい
ない高血糖マウスのグルコース耐容性を顕著に改善し、
又３０■／ｋｇの低い投与量水準で経口的に投与した場
合絶食　　□中の血液中グルコースレベルを低下させる
ことが認められた。

本発明を更に次の実施例により説明するが、この実施例
は単に説明のためのものであり、この発明を限定するも
のと解釈すべきではない。

実施例１６−メチル−２−（１−ピペラジニル）ピリジン・二塩
酸の製造　　　　　　　　　−一□−（ａ）２−　［１
−（４−ＢＯＣ）ピペラジニル］−６−メチルピリジン６−クロロ−２−ピコリン（２，５ｇ、　１９．６ｍｍ
ｏｆｆ）と１−ＢＯＣ−ピペラジン（１５，０ｇ、８０
．６５ｍｍｏｆｆｉ）を十分に混合し、窒素上溶融状態
で、１４５°Ｃで１６時間加熱した。冷却後、黒ずんだ
残留物を１０％ＮａｚＣＯ３水溶液（１５０ｍｆｆｉ）
とＥｔｚＯ（１５０ｍｌ）の間で分配し、水層を更にＥ
ｔｚＯ（２Ｘ　１５０　ｍｊ２　）で洗浄した。冷却し
た有機層を乾燥（ＭｇＳ０４）シ、濾過し、蒸発乾燥し
てこはく色シロップを得た。これをシリカゲルカラム（
３Ｘ３３ｃｍ）上で石油エーテル−ＥｔｚＯ（４：　１
　）で展開して精製し、所望の生成物２−　［１−（４
−ＢＯＣ）ピペラジニル］−６−メチルピリジンを含む
両分を冷却し蒸発して透明なシロップを得、これを静置
して結晶化した。質量スペクトルはＭ／ｅ２７７にＭ＋
を示した。

（ｂ）６−メチル−２−（ｌ−ピペラジニル）ピリジン
・二塩酸工程１ａの生成物（０，５０２ｇ、１．８１　ｍｍｏｌ
　）をＣＦ３ＣＯＯＨ（２５ｍｌ　）に溶解し、室温で
４５分間静置した。この溶液を窒素気流下で蒸発して乾
燥し、こはく色残留物を少量の１１２０に溶解し、Ｄｏ
ｗｅｘ　　ｌＸ２（ＯＨ）カラム（２Ｘ４２ｃｍ）を通
過させ、１１□０で展開した。所望の生成物を含む両分
を合併し、真空下で蒸発して乾燥し、標記化合物を遊離
塩基として得た。このシロップをＥｔＯＨ（５ｍｊ２）
に溶解し、メタノール性ＨＣｆを溶液がｐｌ＋試験紙で
酸性になるまで添加した。いくらかの溶媒を窒素気流下
で蒸発させた後結晶化が起こり、固体を遠心分離により
集め、Ｅｔ２０で洗浄した。質量スペクトルはＭ／ｅ１
７７にＭ”（遊離塩基）を示した。

元素分析（Ｃ＋ｏＨ＋ｓＮ３・２　ＨＣＪ２として）；
実測値　Ｃ，４８，０７；Ｈ，６，５１、Ｎ。

１６．８Ｂ。

実施例２６−メチル−２−［１−（４−メチル）ピペラジニルコ
ピリジン・二塩酸の製造　　　　□６−クロロー２−ピ
コリン（２，３１ｇ、１８．１１ｍｍｏ　ｌ　）及びＮ
−メチルピペラジン（１０ｍｆ）を混合し、還流上窒素
下（油浴温度２００°Ｃ）で２４時間加熱した。冷却後
、室温で６０時間静置した。混合物は固体化し、ＣＨｚ
Ｃｆｚ　　（５０ｍｌ）に溶解した。この溶液を１０％
Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍｇ！、）で抽出し、水層を
ＣＨｚ（、ｅ　ｔ　（２Ｘ　５０ｎｕ）で逆洗浄した。

合併した有機層を乾燥（Ｍｇ５Ｏａ　）　シ、濾過し、
蒸発乾燥して３．６８　ｇのこはく色シロップを得た。

これをシリカゲルカラム（３Ｘ２１ｃｍ）上でクロマト
グラフィーにより精製し、最初にＣＨｚＣｆｚ　　（３
００ｍＩ！、）次いでＭｅＯＨＣＨｚＣｊ２ｚ　　（５
：　９５）で完了するまで展開した。所望の生成物を含
む両分を冷却し蒸発して透明なシロップ（１，６２ｇ、
４７％）を得、これをＥｔｏｌ（６ｎｕ）とメタノール
性１１ｃＩ！、（６ｍｆｆ１）を使用する通常の方法で
二塩酸塩に変換した。蒸発し乾燥して白色固体残留物を
得、これをＥｔＯｌｌから再結晶化して標記化合物を得
た。質量スペクトルはＭ／ｅ１９１にＭ”　　（遊離塩
基）を示した。

元素分析（ＣＩＩＨＩ７Ｎ３　　・２ＭＣｌ！、）とし
て：実測値　Ｃ，５０，０１；Ｈ，７，２５；Ｎ。

１５．９１゜計算値　Ｃ，５０，０９；Ｈ，７，０９，Ｎ。

１６．１１゜実施例３ｌ−（２−ピリジル）−ピペラジン・ニマレイン酸塩の
製造２ｎｕのメタノール中４６５　ｍｇ（０，００４ｍｏｊ
２）のマレイン酸の溶液を１　　ｍ！！、のメタノール
中３２７ｍｇ　（０，００２ｍｏｊ２）の１−（２−ピ
リジル）−ピペラジン［ケー・エル・ホワード（Ｋ、Ｌ
、Ｈｏｗａｒｄ）、エッチ・ダブリュー・スチュヮート
（Ｈ，Ｗ、Ｓｔｅｗａｒｔ）、イー・ニー・コンロイ（
Ｅ、　Ａ、　Ｃｏｎｒｏｙ　）、及びリュー・リュー・
デンター（Ｊ、　Ｊ、　Ｄｅｎｔｏｒ　）　、ジャーナ
ル・オプ・オレガニック・ケミストリー〇、　Ｏｒｇ、
　Ｃｈｅｍ、）　（１９５３年）１８巻、１４８４ペー
ジ］に添加した。分離した白色固体をメタノールから再
結晶化して１−（２−ピリジル）−ピペラジン・ニマレ
イン酸塩を得、ｍ、ｐ、　１４０〜１４１°Ｃであった
。

元素分析（ＣＪ＋ｄｉｓ・２Ｃ４１１４０４として）：
実測値　Ｃ，５１，６４；Ｈ，５，３５、Ｎ。

１０．６３゜計算値　Ｃ，５２，００ｉＨ，５，５１、Ｎ。

１１．００゜

Claims

【特許請求の範囲】１、不活性担体と式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１はＨ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿２
＿〜＿６アルケニル、又はＣ＿２＿〜＿６アルキニルで
あり；Ｒ＿２はＨ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿２＿
〜＿６アルケニル、又はＣ＿２＿〜＿６アルキニルであ
る。）の化合物の治療的有効量とを含む糖尿病又は関連
するインシュリン耐性を伴う肥満の治療に有用な組成物
。２、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１はＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿２＿〜
＿６アルケニル、又はＣ＿２＿〜＿６アルキニルであり
；Ｒ＿２はＨ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿２＿〜＿
６アルケニル、又はＣ＿２＿〜＿６アルキニルである。）の化合物の治療的有効量を糖尿病又は関連するインシ
ュリン耐性を伴う肥満の治療を必要とする患者に投与す
ることを含む糖尿病又は関連するインシュリン耐性を伴
う肥満の治療法。３、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１はＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿２＿〜
＿６アルケニル、又はＣ＿２＿〜＿６アルキニルであり
；Ｒ＿２はＨ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿２＿〜＿
６アルケニル、又はＣ＿２＿〜＿６アルキニルである。）の化合物。４、Ｒ＿１はＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；Ｒ＿２は
Ｃ＿１＿〜＿６アルキルである請求項３記載の化合物。５、Ｒ＿１はＣＨ＿３であり；Ｒ＿２はＣＨ＿３である
請求項４記載の化合物。