JPH01216980A - アルキル―ピペラジニル―５，６―アルキレンピリミジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 糖尿病はインシュリンの分泌異常及び血糖レベルが不適
当に上昇する傾向に表われる様々な代謝及び血管性発現
が特徴の症状であり、治療が不十分であったり或は治療
されないままであれば腎及び網膜損傷に起因する加速さ
れた非特異的アテローム性動脈硬化症、神経障害及び肥
厚した毛細管板が生じる。ｔＪ！尿病はインシュリン依
存型（Ｉ型）とインシュリン非依存型（■型）に分類さ
れる。

■型の糖尿病は膵臓のランゲルハンス島のβ細胞の損傷
及び喪失によるものであり、その結果インシュリンの生
産が損なわれる。■型の糖尿病はインシュリンを分泌す
るが、インシュリンは血液中の血糖及びグルコースの代
謝における正常のレベルまで適当に或は有効にどういう
わけか利用されない。この症状はインシュリン抵抗性と
呼ばれる。

不十分な調節又は調節されない糖尿病の高グルコースレ
ベルから生じる重い合併症に対して血糖を低下させる手
段がかなりの期間探究されてきた。

■型の糖尿病ではグルコース調節は単に毎日のインシュ
リン投与で得ることができる。■型のｔＪ！尿病では、
グルコース調節は、グルコースレベルを低下させる食餌
と薬剤の組み合わせで行なわれる。

現在有効な経口低血糖剤は、完全な血Ｉｌ！調節を示す
ことができず、又は様々な望ましくない副作用を生じ、
又はインシュリン濃度を望ましくない危険なレベルまで
上昇させてしまうことから十分に満足できるものではな
い。従って改良された経口低血糖剤の探索が続けられて
いる。

英国特許筒２．１１９，３６８号は式 （式中Ｒ′はアミノ、メチルアミノ、ヒドロキシエチル
アミノ、ピロリジノ、モルフォリノ、ピペラジノ又はＮ
−置換ピペラジノ基であり、Ｒ２はアミノ、メチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ピペラジノ、Ｎ−９換ピペラジノ
、ピロリジノ、ピペリジノ又はモルフォリノ基である。

）の置換チオピラノピリミジン化合物である低血糖活性
を有する化合物を開示している。

複素環にアルキル置換のないこれらの化合物は本発明の
ものとは構造的に異なる。

米国特許筒４，３５２，９２８号及び対応する文献５ｅ
ｋｉｙａ。

Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１５Ｓ、３１
７頁（１９８０年）は構造式 （式中、Ｙ、Ｚ及びｎは上記特許の説明で定義されてい
る）の２−ピペラジノ−５，６−ポリメチレンピリミジ
ンを開示している。これらの化合物は、ピリミジン環の
２又は４位に水素、アルキル又は置換アルキル基を含ん
でおらず、従って本発明の化合物とは構造上具なるもの
である。

本発明のアルキル−ピペラジニル−５，６−フルキレン
ピリミジンは、低血糖活性を有し、構造式（１） （式中 ｎは１又は２であり： Ｈであり； Ｈであり； であり、他方はＣＩ〜６アルキル又はＨである。）Ｒ３
はＨ，Ｃ，〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜
６アルキニル、フェニルＣ１〜６アルキルである。）で
表わされる化合物である。

本発明のアルキル、アルケニル及びアルキニル基は直鎖
又は分枝鎖配置にあることができる。

本発明の１実施態様は式（Ｉ）（Ｒ１は０１〜６ある）
の化合物である。

この実施態様の１種にはｎが２であり、Ｒ１がＣＨ３で
ある化合物がある。この種の具体例は次の化合物である
。

ａ、　　　５，６，７．８−テトラヒドロ−４−メチル
−２−（１−メチルピペラジニル）キナゾリン ｂ、　　　５，６，７．８−テトラヒドロ−４−メチル
−２−（１−エチルピペラジニル）キナゾリン ｃ、　　　５，６，７．８−テトラヒドロ−４−メチル
−２−（１−ベンジルピペラジニル）キナゾリン ｄ、　　　５，６，７．８−テトラヒドロ−４−メチル
−２−（ピペラジニル）キナゾリン 第２の種類にはｎ＝１及びＲ５がＣＨ３である化合物が
ある。

第２の実施態様では式（ｒ）（Ｒ１が 又はＨである）の化合物がある。

式（１）（ｎ＝２、Ｒｒ　＝　Ｃ＋−ｂアルキル及び図
式により製造される。

図式１ Ｒ＋ 図式の工程（１）では、（１）２−アルカノイルシクロ
ヘキサノン又は２−ホルミルシクロヘキサノンをアルコ
ール性溶媒中でアルカリ金属水酸化物のような塩基と混
合し、この混合液に室温に於て２−メチル−２−チオプ
ソイド尿素硫酸塩を加え、反応混合液を約１８時間攪拌
する。次いで反応混合液を氷水に注ぎ、酢酸のような酸
で酸性にし、生成油状物を集める。

工程（１１）では、（２）のメチルチオ基をメチルスル
フィニル基に酸化して化合物（３）を生成する。クロロ
ホルムのような溶媒中ｍ−り四日過安息香酸のような酸
化剤をクロロホルムのような溶媒中化合物（２）の溶液
に約−１０℃の温度で３〜２４時間、好ましくは１６時
間加える。酸化剤と化合物（２）は等モル数を使用する
ことが好ましい。

４′置換ピペラジノ基はメチルスルフィニル基の置換に
よりピリミジン環の２位に付加される。

化合物（３）とＮ−置換ピペラジンの混合液を不活性雰
囲気、好ましくは窒素下で約２４時間加熱還流する。ピ
ペラジノ試薬は過剰で使用し、４当量のピペラジン化合
物を使用することが好ましい。生成物は、標準技術を使
用して反応混合物から分離される。

Ｒ３がＨである化合物はベンジルをＨに置換することに
よりＲ，＝ベンジルの対応する構造から生成される。Ｒ
３＝ベンジルの化合物は、無水アルコール、好ましくは
無水エタノール巾約１０％Ｐｄ／Ｃの混合液と混合され
る。混合液は約４０ｐｓｉでほぼ室温に於て約１９時間
水素添加される。生成物は標準技術を使用して分離され
る。

式（１）（ｎ＝　１．Ｒ＋　＝Ｃ＋−ｂアルキル又はは
２−アルカノイルシクロペンタノン又は２−ホルミルシ
クロペンタノンをそれらのシクロヘキサノン類似体の代
わりに使用するほかは図式１の操作及び上述した条件に
より製造される。

びＲＺ＝Ｃ１〜６アルキル又はＨ）の化合物は図式２よ
り製造される。

皿人主 Ｒ３ 図式２の工程（ｉ）ではアミジンを等偏量のナトリウム
メトキシドに加え、沈澱したＮａＣｌを除去した後、こ
の溶液を等偏量のエチル２−シクロヘキサノンカルボキ
シレートに加える。アミジンはアンモニアの添加により
ニトリルに生成することができる。

工程（ｉｉ）では、４−ヒドロキシキナゾリン生成物を
オキシ塩化リンに懸濁し、約３時間還流した。

４′−置換ピペラジノ基はクロロ基の置換によりキナゾ
リン環の４位に付加される。Ｒ３−Ｈの場合、ピペラジ
ノ基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）閉
塞基で置換され、後者はトリフルオロ酢酸との反応によ
り除去される。

びＲｚ＝Ｃ＋〜６アルキル又はＨ）の化合物はエチル２
−シクロヘキサノンカルボキシレートをエチル２−シク
ロペンクノン力ルポキシレートに置き換えるほかは図式
２の操作及び上述した条件により製造される。

本発明の化合物は経口低血糖剤として治療用にすべて容
易に応用される。これらの化合物は、糖尿病患者の血糖
レベルを十分に著しい程度まで低下させる０例えば本発
明の代表的な好ましい薬剤５．６，７．８−テトラヒド
ロ−４−メチル−２−（１−メチルピペラジニル）キナ
ゾリンは、絶食した又は餌を与えた糖尿病（即ち高血糖
）マウスに於て各々１〜１００■／　ｋｇの範囲の服用
量レベルで経口投与経路により投与した場合、いかなる
毒性の副作用も示さずに十分に著しい程度まで血糖レベ
ルを低下させグルコース耐性を改良することが見い出さ
れた。また本発明の他の化合物も同様の結果を生じる。

一般にこれらの化合物は治療される患者の症状及び個々
の応答及び選択される経口医薬処方の個々の型に依存し
て必然的に変動が生じるが、通常１日当り体重１　ｋｇ
につき約１〜１００■の範囲の投与量レベルで投与され
る。

肥満したインシュリン抵抗性マウスに時間を超過して投
与するとグルコース耐性試験においてグルコースの著し
い低下が生じる。

糖尿病患者の治療に対する本発明の化合物の用途に関し
て、本発明の化合物を単独で又は医薬的に使用し得る担
体と併用して投与することができること、更にかかる投
与が一回及び数回の両方の投与量で行なえることは特記
すべきことである。

更に詳細には本発明の化合物はかなり種々の異なった投
与形態で投与することができ、即ち、様々な医薬的に使
用し得る不活性担体と混合することができ、錠剤、カプ
セル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、硬キャンデイー剤、
散剤、水性％、１　ｆｆ５液剤、エリキシル剤、シロッ
プ剤等の形態にすることができる。かかる担体は、賦形
剤又は充填剤、滅菌水性媒質、及び種々の無毒性の有機
溶剤等を含む。

更にその上かかる経口医薬組成物はそういった目的に対
して通例使用される夛イブの種々の薬剤によって適当に
甘味及び／又は香味することができる。一般に本発明の
治療上有効な量は、全組成物の約０．５〜９０重景％置
部囲の濃度レベル、即ち所望の単位投与量を十分供給す
ることのできる量である。

経口投与の目的に対して、クエン酸ナトリウム、炭酸カ
ルシウム及びリン酸二カルシウムのような種々の賦形剤
を含む錠剤はデンプン好ましくはジャガイモ又はタピオ
カデンプン、アルギン酸及び特定の複合ケイ酸塩のよう
な種々の崩壊剤のほかにポリビニルピロリドン、ゼラチ
ン及びアラビアゴムのような結合剤と共に使用すること
ができる。

更にステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム及びタルクのような滑沢剤は錠剤用にしばしば非常に
有用である。Ｍ（ＩＮのタイプの固形成分は、また軟及
び硬充填ゼラチンカプセル剤の充填剤としても使用する
ことができ、これに関して好ましい材料には高分子量ポ
リエチレングリコールも含んでいる。経口投与に対して
水性懸濁液剤及び／又はエリキシル剤が望まれる場合、
その中の必須有効成分は水、エタノール、プロピレング
リコール、グリセリン及びその類似の種々の組み合わせ
と共に種々の甘味剤又は香味剤、着色物質又は染料及び
所望により更に乳化剤及び／又は懸濁化剤と混合するこ
とができる。

低血糖剤としての本発明の化合物の活性は、雑誌、ＭＭ
ＪＬに提出された５ａｐｅｒｓｔｅｉｎ等によって記載
され、以下の如く要約された操作により試験した場合、
絶食させた又は餌を与えた高血糖マウスの血糖レベル低
下能によって決定される。遺伝的に肥満したマウス（ｏ
ｂｌｏｂ）を−晩絶食させる。

化合物は胃管より経口的に投与し、各々マウスを眼窩側
から数回連続的に出血させ血液試料を血液グルコースに
対して分析する。血液グルコースレベルについて化合物
の効果が定量される場合、グルコースは試験化合物の投
与３０分後１　ｋｇ当り２ｇの割合で経口的に投与され
る。血中グルコースはフェリシアンカリウム−フェロシ
アンカリウム酸化反応オートアナライザーにより定量さ
れる。

後者の方法は、いかなる所定時に於ても血中グルコース
量を直接測定し、これから血糖の最高低下率を直ちに計
算することができ、そのまま低血糖活性として報告する
ことができる。この方法で本発明の化合物は１０ｆｆｆ
／ｋｇのような低い服用量レベルで経口投与した場合、
麻酔されない高血糖マウスのグルコース耐性を著しく改
良し、３０■／ｋｇのような低い服用量レベルで経口投
与した場合、絶食血液グルコースレベルを低下させるこ
とを示す。

本発明は更に次の実施例によって記載されるが単に説明
するためのものであり本発明を限定するものとして解釈
されるべきではない。

２−アセチルシクロへキサノン１４ｇ（０，１モル）を
水酸化カリウム１１．２ｇ（０，２モル）を含むメタノ
ール性溶液１２０ｍｌに室温に於て攪拌しながら加えた
。次いで２−メチル−２−チオプソイド尿素硫酸塩２７
．８’ｇ（０，１モル）を混合液に加え、１８時間攪拌
を続けた。次いで反応混合液を氷水に注ぎ入れ、この混
合液を酢酸で酸性にした。分離した油状物をデカンテー
ションによって集め、氷水で粉砕して５，６，７．８−
テトラヒドロ−４−メチル−２−メチルチオキナゾリン
５ｇを得た。（ｍ、ｐ、　３８〜４０℃）生成物を１Ｐ
ｒ０１１−Ｈ２Ｏから再結晶させた。ｍ、ｐ、４３〜４
４℃；ＭＳ（ＥＩ）：　　ｍ　　／ｅ　１９４（Ｍ”）
　　　２００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２＊）Ｗ　　
：　　１．８０（４１１，ｍ）　　、２．３４（３１１
，ｓ）　　、２．５２（３１１，ｓ）　　、２．５７（
２Ｈ，ｍ）　　、２．７６（２Ｈ，５）Ｃ１゜ｌｌ＋４
Ｎｔｓに対する分析 計算値：　Ｃ，６１，８４；　　ｎ＋　７．２７；　　
Ｎ、　１４．４２実測値：　Ｃ，６１，７８；　　Ｈ，
？、１０；　　Ｎ、　１４．５０クロロホルム３０＋／
２中８０中爪０クロロ過安息香酸（１，５６ｇ、０．０
０７２１モル）の溶液をクロロホルム３０ｍｌ中５．６
．７．８−テトラヒドロ−４−メチル−２−メチルチオ
キナゾリン１．４ｇ（０，００７２１モル）の溶液に一
１０℃に於て加えた。反応混合液を一１０℃で３時間保
持し、室温で一晩放置した。混合液を５％ＮａｔｌＣＯ
３溶液で洗浄した後、クロロホルム溶液をＭｇＳＯ４で
乾燥し、濃縮した。残渣は冷却時に凝固し、１．４１ｇ
の重量であった。ｍ、ｐ、８５〜９５℃；　　ＴＬＣニ
シングルスポット、Ｒｆ　Ｏ，６５、ＥｔｏＡＣ：　ｎ
ＢｕＯＨ：　ｔｌｚｏ；１１０Ａｃ　（１：１：１：１
）；　ＭＳ　（ＨＩ）：　　ｍ　／ｅ　２１０　（Ｍ”
）ｃ、　　５，６，７．８−一トーヒドロー４−メチル
ーンー ５．６，７．８−テトラヒドロ−４−メチル−２−メチ
ルスルフィニルキナゾリン６３１■（０，００３モル）
とＮ−メチルビペラジン１．２ｇ（０，０１２モル）の
混合液を窒素下で２４時間加熱還流した。この混合液に
水を加え、混合液をクロロホルムで抽出し、５％重炭酸
ナトリウム、水で洗い、ダルコ（活性炭）で処理した。

次いでこの溶液をＭｇ５Ｏａで乾燥し、濾過し、減圧下
で濃縮して標記化合物６５５■を得た。こうして得られ
た遊離塩基の一部（２００■）をメタノール中でマレイ
ン酸塩に転化し、メタノールから再結晶させて５，６，
７．８−テトラヒドロ−４−メチル−２−（１−メチル
ピペラジニル）キナゾリンマレイン酸塩を得た。ｍ、ｐ
、　１７’８〜，１８０℃。ダウｘ７クス１−２Ｘ（Ｏ
Ｈ−）で精製してｍ、ｐ、１８６〜１８７°Ｃを得た。

ＭＳ（Ｅｌ）二ｍ／ｅ　２４６　（Ｍつ２００　　ＭＨ
ｚ　　ＮＭＲ（Ｄ！Ｏ）　　Ｗ　　：　　１．５８（４
８，ｍ）　　、　２．０６（３１１゜Ｓ）、２．３２（
２１１，ｍ）　　、２．４４（２１１，ｍ）　　、２．
６８（３１１，ｓ）　　、３．０６（４Ｈ，ｍ）　　、
４．１２（４Ｈ，ｍ）　　、６．０８（４Ｈ，ｓ）Ｃ，
、Ｉｌ□、Ｎ、、”　Ｃ，、Ｈ，０４に対する分析計算
値：　　Ｃ，５９，６５；　　Ｈ，７，２３；　　Ｎ、
　１５．４６実測値：　　Ｃ，５９，５９；　　Ｈ，？
、２４；　　Ｎ、　１５．３７上述した実施例１の工程
（ａｌ及び（ｂ）を繰り返す。

−ン一 工程１ｃで記載したのと同様の方法で、５，６゜７．８
−テトラヒドロ−４−メチル−２−メチルスルフィニル
キナゾリン（７２０■、０．００３４２５モル）及びＮ
−エチルピペラジン（’１．７　ｇ、０．０１４８９モ
ル）を加熱して５，６．７．８−テトラヒドロ−４−メ
チル−２−（１−エチルピペラジニル）キナゾリン（６
７７■）を生成した。マレイン酸塩をイソプロパツール
から再結晶した。ｍ、ｐ、１８３−１５４．５°Ｃ；Ｍ
Ｓ（ＥＩ）：　　ｍ／ｅ　２６０　　（Ｍ”）　　　　
３００Ｍｔｌｚ　ＮＭＲ（ＩｈＯ）　　Ｗ　　：　　１
．３７（３１１，ｔ）　　、１．７９（４Ｂ、　　ｍ）
　　、２．３２（３Ｈ，ｓ）　　、２．５５（２１１，
ｍ）　　、２．６８（２１１，ｍ）　　、３．１０（４
１１，ｍ）　　、３．２７（２１１，ｑ）　　、３．６
７（４Ｈ，ｍ）　　、６．２９（２Ｈ，ｓ） Ｃ＋５ｌｂＪａ　’　ＣｔｔｌａＯに対する分析計算値
：　　Ｃ，６０，６２，Ｈ，？、５０；　　Ｎ、　１４
．８８実測値：　Ｃ，６０，４５；　　Ｈ，６，９６；
　　Ｎ、　１４．３７遣 上述した実施例１の工程（ａ）及び（ｂ）を繰り返す。

ユｌ 工程１ｃで記載したのと同様の方法で、５．６゜７．８
−テトラヒドロ−４−メチル−２−メチルスルフィニル
キナゾリン（１，４ｇ、・０．００６６６モル）と１−
ベンジルピペラジン（４ｇ、０．０２２７モル）を１８
０℃で１０時間加熱して５，６．７゜８−テトラヒドロ
−４−メチル−２−（１−ベンジルピペラジニル）キナ
ゾリンを油状物として得た。マレイン酸塩：　ｍ、ｐ、
　１８０−１８２℃；ＭＳ（ＥＩ）：　　ｍ／ｅ　３２
２　（Ｍ”）　　　３００ＭＩＩｚ　ＮＭＲ（ＤｚＯ中
１中量当量Ｃｊり　Ｗ　：　１．８３（４１１，ｍ）　
、２．４９（３Ｈ，ｓ）、２．６１（２８，ｍ）　、２
．８４（２８，ｍ）　、３．３−３．７（８８，ｍ）、
４．４５（２ｔｌ、　ｓ）　、６．４１（２Ｈ，ｓ）　
、７．５５（５１１，ｍ）無水エタノール（４０ｍ１）
中５．６，７．８−テトラヒドロ−４−メチル−２−（
１−ベンジルピペラジニル）キナゾリン（７５０ｍｇ、
０．００２３３モル）と１０％　Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）の混
合液を４０ｐｓｉで室温に於て振盪しながら水素添加し
た。１９時間後、反応混合液を濾過し、真空中でｔ７＃
ｌ縮すると５．６．’７．８−テトラヒドロー４−メチ
ル−２−ピペラジニルキナゾリンが残存した。マレイン
酸塩：ｍ、ｐ、１７４−１７５°ｃ　；　　ＭＳ（ＥＩ
）：　　ｍ／ｅ２３２　（Ｍ”）　　　２００ＭＨｚ　
ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　＝／ＣＤ５ＯＤ）　Ｗ　：１．６
Ｈ４１１，ｍ）　　、２．１０（３１１，！ｌ）　、２
．３６（２１１，ｍ）　　、２．４８（２Ｈ，ｍ）　　
、３．０３（４Ｈ，ｍ）　　、３．８５（４Ｈ，ｍ）　
　、６．１０（４Ｈ，ｓ） スｌ」１Ｌヱ１ 次の化合物を２−アセチルへキサノンの代わりに２−ア
セチルペンタノンを使用したほがは実施例１〜４の操作
により製造する。

実施例５：２−（１−メチルピペラジニル）−４−メチ
ル−５，６−）リメチレンピリ ミジン 実施例６　：　２−　（１−エチルピペラジニル）−４
−メチル−５，６−トリメチレンピリ ミジン 実施例７　：　２−　（１−ベンジルピペラジニル）−
４−メチル−５，６−１−リメチレンピリミジン 実施例８：２−ピペラジニル−４−メチル−５゜６−ト
リメチレンビリミジン 夫上■工 ５　６．７　８−−）−ヒドロ−２−メチル−４アセト
アミジン塩酸塩をメタノール中で等価量の２Ｎナトリウ
ムメトキシドに加えた。５〜１０分後、塩化ナトリウム
沈澱が完結した時、アミジン溶液を等価量のエチル２−
シクロヘキサノンカルボキシレートに直接濾過した。反
応混合液を一晩放置した後、５，６．７．８−テトラヒ
ドロ−２−メチル−４−ヒドロキシキナゾリンを濾過に
より分離した。次いで生成物をオキシ塩化リンに懸濁さ
せ、３時間還流した。冷却した後、反応混合液を氷に注
ぎ、次いで塩化メチレンで抽出した。

抽出液を水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルによりクロマトグ
ラフィ処理し、クロロホルムで溶離して５，６．７．８
−テトラヒドロ−２−メチル−４−クロロキナゾリンを
得た。イソアミルアルコール中上記クロロ化合物の溶液
（１ミリモル／４ｍ１）をイソアミルアルコール中Ｎ−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジンの溶液（
１ミリモル／４ｍｊりに１２０℃に於て滴下した。４時
間後、反応混合液を減圧下でｔａＩｌｉＩ乾固した。ト
リフルオロ酢酸でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除
去した後、水溶液中生成物を水酸化物イオンサイクルに
よるダウエックス−１イオン交換樹脂カラムに通過させ
た。水溶液を濃縮乾固した後、残渣を２　ＮＨＣ１で塩
酸塩に転化した。生成物をエタノール−エーテルから結
晶化させて５．６，７．８−テトラヒドロ−２−メチル
−４−ピペラジニルキナゾリンニ塩酸塩を生成した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中 ｎは１又は２であり； Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼又はＣ＿１
   ＿〜＿６アルキル又はＨであり；Ｒ＿２は▲数式、化学
   式、表等があります▼又はＣ＿１＿〜＿６アルキル又は
   Ｈであり；Ｒ＿１又はＲ＿２の一方は▲数式、化学式、
   表等があります▼で あり他方はＣ＿１＿〜＿６アルキル又はＨであり；Ｒ＿
   ３はＨ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿２＿〜＿６アル
   ケニル、Ｃ＿２＿〜＿６アルキニル、フェニルＣ＿１＿
   〜＿６アルキルである。） で表わされる化合物及びその医薬的に使用し得る塩。 ２、Ｒ＿１がＣ＿１＿〜＿６アルキルであり、Ｒ＿２が
   ▲数式、化学式、表等があります▼である請求項１記載
   の化合物。 ３、ｎが２であり、Ｒ＿１がＣＨ＿３である請求項２記
   載の化合物。 ４、ａ、５，６，７，８−テトラヒドロ−４−メチル−
   ２−（１−メチルピペラジニル）キナゾリン ｂ、５，６，７，８−テトラヒドロ−４−メチル−２−
   （１−エチルピペラジニル）キナゾリン ｃ、５，６，７，８−テトラヒドロ−４−メチル−２−
   （１−ベンジルピペラジニル）キナゾリン ｄ、５，６，７，８−テトラヒドロ−４−メチル−２−
   （ピペラジニル）キナゾリンから選択される請求項３記
   載の化合物。 ５、ｎが１であり、Ｒ＿１がＣＨ＿３である請求項２記
   載の化合物。 ６、請求項１記載の化合物の無毒性の治療上有効な量及
   び医薬的に使用し得る担体を包含している低血糖性医薬
   組成物。 ７、請求項１記載の化合物の無毒性の治療上有効な量を
   治療を必要としている患者に投与することを特徴とする
   インシュリン抵抗性に関連した糖尿病又は肥満症の治療
   方法。 ８、請求項５記載の化合物の無毒性の治療上有効な量を
   治療を必要としている患者に投与することを特徴とする
   インシュリン抵抗性に関連した糖尿病又は肥満症の治療
   方法。 ９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を ▲数式、化学式、表等があります▼ で処理することを特徴とする請求項２記載の化合物の製
   造方法。