JPH1017555A - 6−アミノ−5−メチルウラシル誘導体 - Google Patents
6−アミノ−5−メチルウラシル誘導体Info
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- JPH1017555A JPH1017555A JP8172606A JP17260696A JPH1017555A JP H1017555 A JPH1017555 A JP H1017555A JP 8172606 A JP8172606 A JP 8172606A JP 17260696 A JP17260696 A JP 17260696A JP H1017555 A JPH1017555 A JP H1017555A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 チミジンホスホリラーゼ阻害作用と血管新
生阻害作用を有する化合物の提供とそれを有効成分とす
る医薬品の提供。 【解決手段】 下記式(1)で表される6−アミノ−
5−メチルウラシル誘導体およびそれを有効成分として
含有するチミジンホスホリラーゼ阻害および/または血
管新生阻害剤。 【効果】 式(1)で表される6−アミノ−5−メチ
ルウラシル誘導体は強いチミジンホスホリラーゼ阻害作
用および血管新生阻害作用を有しており、かつ水に対す
る溶解性、経口吸収性等に優れている。よって制癌剤、
癌の転移阻害剤、制癌効果増強剤、糖尿病性網膜症治療
剤、リウマチ性関節炎、血管新生性緑内症等の疾患に対
する予防および/または治療薬となり得る。
生阻害作用を有する化合物の提供とそれを有効成分とす
る医薬品の提供。 【解決手段】 下記式(1)で表される6−アミノ−
5−メチルウラシル誘導体およびそれを有効成分として
含有するチミジンホスホリラーゼ阻害および/または血
管新生阻害剤。 【効果】 式(1)で表される6−アミノ−5−メチ
ルウラシル誘導体は強いチミジンホスホリラーゼ阻害作
用および血管新生阻害作用を有しており、かつ水に対す
る溶解性、経口吸収性等に優れている。よって制癌剤、
癌の転移阻害剤、制癌効果増強剤、糖尿病性網膜症治療
剤、リウマチ性関節炎、血管新生性緑内症等の疾患に対
する予防および/または治療薬となり得る。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、チミジンホスホリ
ラーゼ阻害作用および/または血管新生阻害作用を有す
る6−アミノ−5−メチルウラシル誘導体に関する。
ラーゼ阻害作用および/または血管新生阻害作用を有す
る6−アミノ−5−メチルウラシル誘導体に関する。
【0002】
【従来の技術】チミジンホスホリラーゼは、チミジンや
2’−デオキシウリジンを塩基と2−デオキシリボース
−1−リン酸に加リン酸分解するsalvage酵素で
ある。一方、最近になって、血管新生に深く関わってい
るPD−ECGF(platelet-derived endothelial cel
l growth factor)のアミノ酸配列が同定され、驚いた
ことにこの配列が先のチミジンホスホリラーゼと同一で
あることが1992年に判明した(Furukawa、T.,et al. "Na
ture" 356,668(1992))。また、Haragutiら
は、ヒト・チミジンホスホリラーゼが、血管新生作用を
有することを示した(Haraguti,M.,et al. "Nature" 36
8,198(1994))。
2’−デオキシウリジンを塩基と2−デオキシリボース
−1−リン酸に加リン酸分解するsalvage酵素で
ある。一方、最近になって、血管新生に深く関わってい
るPD−ECGF(platelet-derived endothelial cel
l growth factor)のアミノ酸配列が同定され、驚いた
ことにこの配列が先のチミジンホスホリラーゼと同一で
あることが1992年に判明した(Furukawa、T.,et al. "Na
ture" 356,668(1992))。また、Haragutiら
は、ヒト・チミジンホスホリラーゼが、血管新生作用を
有することを示した(Haraguti,M.,et al. "Nature" 36
8,198(1994))。
【0003】これらのことから、チミジンホスホリラー
ゼ阻害剤は血管新生阻害作用も有し、これらの深く関わ
る疾患の治療剤となると考えられる。そこで、チミジン
ホスホリラーゼおよび血管新生を強力に阻害する物質の
探索が行われてきたが、これらの作用を有する化合物は
ほとんど知られていない。唯一、5−クロロ−6−アミ
ノウラシル関連化合物が本作用を有することが報告され
ている(Miyadera,K."Cancer Reserch" 55,1687(199
5))、特開平7-188023号公報)。しかし、これらの化合
物は水に対する溶解性がきわめて悪く、かつ経口吸収性
が劣るため治療薬としては問題である。さらに類似化合
物としては、5位が水素原子である6−アミノウラシル
誘導体や6−アルキルアミノウラシルは既に知られてい
る。しかし、6位に酸素原子または窒素原子を含むアル
キルアミノ体については報告がなく、本発明化合物の新
規性は保証される。さらに前記公知化合物についての多
くは、本薬理作用の報告がなく、唯一報告のある特開平
7-188023号公報記載の化合物は、その溶解性、吸収性等
に問題がある(R.Wrigglesworth et al. "J.Chem.Soc.P
erkin Trans." 959(1984)、S.S.Al-Hassan "J.Chem.So
c.Perkin Trans." 2645(1980)、M.Botta,et al. "Nucle
osides&Nuculeotides" 13(8),1769(1994)等)。
ゼ阻害剤は血管新生阻害作用も有し、これらの深く関わ
る疾患の治療剤となると考えられる。そこで、チミジン
ホスホリラーゼおよび血管新生を強力に阻害する物質の
探索が行われてきたが、これらの作用を有する化合物は
ほとんど知られていない。唯一、5−クロロ−6−アミ
ノウラシル関連化合物が本作用を有することが報告され
ている(Miyadera,K."Cancer Reserch" 55,1687(199
5))、特開平7-188023号公報)。しかし、これらの化合
物は水に対する溶解性がきわめて悪く、かつ経口吸収性
が劣るため治療薬としては問題である。さらに類似化合
物としては、5位が水素原子である6−アミノウラシル
誘導体や6−アルキルアミノウラシルは既に知られてい
る。しかし、6位に酸素原子または窒素原子を含むアル
キルアミノ体については報告がなく、本発明化合物の新
規性は保証される。さらに前記公知化合物についての多
くは、本薬理作用の報告がなく、唯一報告のある特開平
7-188023号公報記載の化合物は、その溶解性、吸収性等
に問題がある(R.Wrigglesworth et al. "J.Chem.Soc.P
erkin Trans." 959(1984)、S.S.Al-Hassan "J.Chem.So
c.Perkin Trans." 2645(1980)、M.Botta,et al. "Nucle
osides&Nuculeotides" 13(8),1769(1994)等)。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、チミ
ジンホスホリラーゼおよび血管の新生や異常増殖が深く
関わっている疾患、すなわち各種固型癌、糖尿病性網膜
症、リウマチ性関節炎、血管新生性緑内障等の予防およ
び/または治療に有用で、新規な6−アミノ−5−メチ
ルウラシル誘導体を提供することである。より詳しく
は、本発明の6−アミノ−5−メチルウラシル誘導体
は、水溶解性がよく、経口吸収性に優れたものである。
さらに癌の場合について具体的に説明すれば、制癌剤、
転移阻害剤、制癌効果増強剤等を提供することである。
ジンホスホリラーゼおよび血管の新生や異常増殖が深く
関わっている疾患、すなわち各種固型癌、糖尿病性網膜
症、リウマチ性関節炎、血管新生性緑内障等の予防およ
び/または治療に有用で、新規な6−アミノ−5−メチ
ルウラシル誘導体を提供することである。より詳しく
は、本発明の6−アミノ−5−メチルウラシル誘導体
は、水溶解性がよく、経口吸収性に優れたものである。
さらに癌の場合について具体的に説明すれば、制癌剤、
転移阻害剤、制癌効果増強剤等を提供することである。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、強力にチ
ミジンホスホリラーゼおよび血管新生を阻害し、溶解
性、安定性等に優れ、かつ医薬として有用性の高い経口
吸収性の良い化合物の探索に鋭意努力してきた。その中
で、後に実施例および試験例で詳しく述べるが、6−ア
ミノ−5−メチルウラシル誘導体が目的とする作用を有
することを見い出し、さらにアミノ基の置換体として特
にヒドロキシアルキル基を導入した化合物が経口吸収性
等医薬として有用であることを見い出し、本発明を完成
した。さらに説明を加えると、本発明の式(1)の化合
物である5−メチルウラシルの6位に酸素原子または窒
素原子を含むアルキル基で置換した置換アミノ基を導入
することにより、単なるアミノ基またはアルキルアミノ
基である従来の化合物の問題点であった溶解性、吸収性
等を著しく改善した。すなわち、本発明は、[1] 下
記式(1)[化2]
ミジンホスホリラーゼおよび血管新生を阻害し、溶解
性、安定性等に優れ、かつ医薬として有用性の高い経口
吸収性の良い化合物の探索に鋭意努力してきた。その中
で、後に実施例および試験例で詳しく述べるが、6−ア
ミノ−5−メチルウラシル誘導体が目的とする作用を有
することを見い出し、さらにアミノ基の置換体として特
にヒドロキシアルキル基を導入した化合物が経口吸収性
等医薬として有用であることを見い出し、本発明を完成
した。さらに説明を加えると、本発明の式(1)の化合
物である5−メチルウラシルの6位に酸素原子または窒
素原子を含むアルキル基で置換した置換アミノ基を導入
することにより、単なるアミノ基またはアルキルアミノ
基である従来の化合物の問題点であった溶解性、吸収性
等を著しく改善した。すなわち、本発明は、[1] 下
記式(1)[化2]
【0006】
【化2】 [式(1)中、R1は−(CH2)n−O−R3または2〜
3個のヒドロキシ基の導入された炭素数1〜4の低級ア
ルキル基を、R2は水素原子、炭素数1〜4の低級アル
キル基、−(CH2)n−O−R3を、またはR1とR2が
環を形成してモルフォリノ基、炭素数1〜4のN−低級
アルキル置換ピペラジニル基を、R3は水素原子、炭素
数1〜4の低級アルキル基または炭素数1〜4のヒドロ
キシ低級アルキル基を、nは1〜6を示す]で表される
6−アミノ−5−メチルウラシル誘導体またはその薬理
学的に許容される塩であり、また、[2] [1]に記
載の6−アミノ−5−メチルウラシル誘導体化合物また
はその塩を有効成分として含有するチミジンホスホリラ
ーゼ阻害および/または血管新生阻害剤であり、また、
[3] [1]に記載の6−アミノ−5−メチルウラシ
ル誘導体化合物またはその薬理学的に許容される塩を有
効成分として含有する医薬である。
3個のヒドロキシ基の導入された炭素数1〜4の低級ア
ルキル基を、R2は水素原子、炭素数1〜4の低級アル
キル基、−(CH2)n−O−R3を、またはR1とR2が
環を形成してモルフォリノ基、炭素数1〜4のN−低級
アルキル置換ピペラジニル基を、R3は水素原子、炭素
数1〜4の低級アルキル基または炭素数1〜4のヒドロ
キシ低級アルキル基を、nは1〜6を示す]で表される
6−アミノ−5−メチルウラシル誘導体またはその薬理
学的に許容される塩であり、また、[2] [1]に記
載の6−アミノ−5−メチルウラシル誘導体化合物また
はその塩を有効成分として含有するチミジンホスホリラ
ーゼ阻害および/または血管新生阻害剤であり、また、
[3] [1]に記載の6−アミノ−5−メチルウラシ
ル誘導体化合物またはその薬理学的に許容される塩を有
効成分として含有する医薬である。
【0007】また本発明は、強力にチミジンホスホリラ
ーゼおよび血管新生を阻害する作用を有する化合物の中
から溶解性、安定性等および経口吸収性に優れるものと
して、6−アミノ−5−メチルウラシル誘導体を見出し
たこと、さらにそれにより有用な経口医薬の開発を可能
にしたものである。
ーゼおよび血管新生を阻害する作用を有する化合物の中
から溶解性、安定性等および経口吸収性に優れるものと
して、6−アミノ−5−メチルウラシル誘導体を見出し
たこと、さらにそれにより有用な経口医薬の開発を可能
にしたものである。
【0008】
【発明の実施の形態】以下に本発明をさらに詳しく説明
する。炭素数1〜4の低級アルキル基とは、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等を
表し、炭素数1〜4のN−低級アルキル置換ピペラジニ
ル基とは、N−メチルピペラジニル基、N−エチルピペ
ラジニル基、N−プロピルピペラジニル基、N−ブチル
ピペラジニル基等を表す。
する。炭素数1〜4の低級アルキル基とは、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等を
表し、炭素数1〜4のN−低級アルキル置換ピペラジニ
ル基とは、N−メチルピペラジニル基、N−エチルピペ
ラジニル基、N−プロピルピペラジニル基、N−ブチル
ピペラジニル基等を表す。
【0009】炭素数1〜4のヒドロキシ低級アルキル基
とは、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピ
ル基、2−ヒドロキシブチル基、4−ヒドロキシブチル
基等を表す。2〜3個のヒドロキシ基が導入された炭素
数1〜4の低級アルキル基とは、1、2−ジヒドロキシ
プロピル基、1、2−ジヒドロキシブチル基、1,3−
ジヒドロキシブチル基、2,3−ジヒドロキシブチル基
等を表す。
とは、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピ
ル基、2−ヒドロキシブチル基、4−ヒドロキシブチル
基等を表す。2〜3個のヒドロキシ基が導入された炭素
数1〜4の低級アルキル基とは、1、2−ジヒドロキシ
プロピル基、1、2−ジヒドロキシブチル基、1,3−
ジヒドロキシブチル基、2,3−ジヒドロキシブチル基
等を表す。
【0010】薬理学的に許容される塩とは、塩酸塩、硫
酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩の他、メタンスル
ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイ
ン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、蓚酸塩等の有機酸塩を表
す。
酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩の他、メタンスル
ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイ
ン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、蓚酸塩等の有機酸塩を表
す。
【0011】医薬とは制癌剤、癌転移阻害剤、制癌効果
増強剤、糖尿病性網膜症、リウマチ性関節炎、血管新生
性緑内障等のようにチミジンホスホリラーゼおよび/ま
たは血管新生が関与する疾患の治療および/または予防
のために使用するものを指す。
増強剤、糖尿病性網膜症、リウマチ性関節炎、血管新生
性緑内障等のようにチミジンホスホリラーゼおよび/ま
たは血管新生が関与する疾患の治療および/または予防
のために使用するものを指す。
【0012】以下に式(1)で表される代表的化合物を
列示するが、本発明はこれに限定されるものではない。 6−(2−ヒドロキシエチル)アミノ−5−メチルウラ
シル 6−(3−ヒドロキシプロピル)アミノ−5−メチルウ
ラシル 6−(4−ヒドロキシブチル)アミノ−5−メチルウラ
シル 6−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ−5−メチル
ウラシル 6−ビス(3−ヒドロキシプロピル)アミノ−5−メチ
ルウラシル 6−ビス(4−ヒドロキシブチル)アミノ−5−メチル
ウラシル 6−(2−メトキシエチル)アミノ−5−メチルウラシ
ル 6−(3−メトキシプロピル)アミノ−5−メチルウラ
シル 6−(4−メトキシブチル)アミノ−5−メチルウラシ
ル
列示するが、本発明はこれに限定されるものではない。 6−(2−ヒドロキシエチル)アミノ−5−メチルウラ
シル 6−(3−ヒドロキシプロピル)アミノ−5−メチルウ
ラシル 6−(4−ヒドロキシブチル)アミノ−5−メチルウラ
シル 6−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ−5−メチル
ウラシル 6−ビス(3−ヒドロキシプロピル)アミノ−5−メチ
ルウラシル 6−ビス(4−ヒドロキシブチル)アミノ−5−メチル
ウラシル 6−(2−メトキシエチル)アミノ−5−メチルウラシ
ル 6−(3−メトキシプロピル)アミノ−5−メチルウラ
シル 6−(4−メトキシブチル)アミノ−5−メチルウラシ
ル
【0013】6−(2−エトキシエチル)アミノ−5−
メチルウラシル 6−(3−エトキシプロピル)アミノ−5−メチルウラ
シル 6−(4−エトキシブチル)アミノ−5−メチルウラシ
ル 6−(2−プロポキシエチル)アミノ−5−メチルウラ
シル 6−(3−プロポキシプロピル)アミノ−5−メチルウ
ラシル 6−(4−プロポキシブチル)アミノ−5−メチルウラ
シル 6−(2−イソプロポキシエチル)アミノ−5−メチル
ウラシル 6−(3−イソプロポキシプロピル)アミノ−5−メチ
ルウラシル 6−(4−イソプロポキシブチル)アミノ−5−メチル
ウラシル 6−ビス(2−メトキシエチル)アミノ−5−メチルウ
ラシル 6−ビス(3−メトキシプロピル)アミノ−5−メチル
ウラシル
メチルウラシル 6−(3−エトキシプロピル)アミノ−5−メチルウラ
シル 6−(4−エトキシブチル)アミノ−5−メチルウラシ
ル 6−(2−プロポキシエチル)アミノ−5−メチルウラ
シル 6−(3−プロポキシプロピル)アミノ−5−メチルウ
ラシル 6−(4−プロポキシブチル)アミノ−5−メチルウラ
シル 6−(2−イソプロポキシエチル)アミノ−5−メチル
ウラシル 6−(3−イソプロポキシプロピル)アミノ−5−メチ
ルウラシル 6−(4−イソプロポキシブチル)アミノ−5−メチル
ウラシル 6−ビス(2−メトキシエチル)アミノ−5−メチルウ
ラシル 6−ビス(3−メトキシプロピル)アミノ−5−メチル
ウラシル
【0014】6−ビス(4−メトキシブチル)アミノ−
5−メチルウラシル 6−ビス(2−エトキシエチル)アミノ−5−メチルウ
ラシル 6−ビス(3−エトキシプロピル)アミノ−5−メチル
ウラシル 6−ビス(4−エトキシブチル)アミノ−5−メチルウ
ラシル 6−モルホリノ−5−メチルウラシル 6−(1−ピペラジニル)−5−メチルウラシル 6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−メチル
ウラシル 6−(4−エチルピペラジン−1−イル)−5−メチル
ウラシル 6−(4−プロピルピペラジン−1−イル)−5−メチ
ルウラシル 6−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−5−
メチルウラシル
5−メチルウラシル 6−ビス(2−エトキシエチル)アミノ−5−メチルウ
ラシル 6−ビス(3−エトキシプロピル)アミノ−5−メチル
ウラシル 6−ビス(4−エトキシブチル)アミノ−5−メチルウ
ラシル 6−モルホリノ−5−メチルウラシル 6−(1−ピペラジニル)−5−メチルウラシル 6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−メチル
ウラシル 6−(4−エチルピペラジン−1−イル)−5−メチル
ウラシル 6−(4−プロピルピペラジン−1−イル)−5−メチ
ルウラシル 6−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−5−
メチルウラシル
【0015】6−{N−(2−ヒドロキシエチル)−N
−メチル}アミノ−5−メチルウラシル 6−{N−(2−ヒドロキシエチル)−N−エチル}ア
ミノ−5−メチルウラシル 6−{N−(2−ヒドロキシエチル)−N−プロピル}
アミノ−5−メチルウラシル 6−{N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−エチル}
アミノ−5−メチルウラシル 6−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ−5−メ
チルウラシル 6−(2,3−ジヒドロキシブチル)アミノ−5−メチ
ルウラシル 6−{2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル}アミノ
−5−メチルウラシル 6−{2−(3−ヒドロキシプロピル)エチル}アミノ
−5−メチルウラシル 本発明の化合物は、後に参考例2で示した6−クロロ−
5−メチルウラシル、式(2)[化3]を原料として製
造することができる。
−メチル}アミノ−5−メチルウラシル 6−{N−(2−ヒドロキシエチル)−N−エチル}ア
ミノ−5−メチルウラシル 6−{N−(2−ヒドロキシエチル)−N−プロピル}
アミノ−5−メチルウラシル 6−{N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−エチル}
アミノ−5−メチルウラシル 6−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ−5−メ
チルウラシル 6−(2,3−ジヒドロキシブチル)アミノ−5−メチ
ルウラシル 6−{2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル}アミノ
−5−メチルウラシル 6−{2−(3−ヒドロキシプロピル)エチル}アミノ
−5−メチルウラシル 本発明の化合物は、後に参考例2で示した6−クロロ−
5−メチルウラシル、式(2)[化3]を原料として製
造することができる。
【0016】
【化3】 すなわち、一般式(2)で表される化合物と式(3)
[化4]
[化4]
【0017】
【化4】 [式(3)中、R1およびR2は、式(1)の場合と同
義]で表されるアミン体とを無溶媒または適当な有機溶
媒に溶解し、加熱反応させることにより製造される。こ
の際、アミン体の使用量は任意でよいが、通常等モル〜
5倍モルである。この時使用される溶媒については、反
応に関与しないものであれば特に限定されないが、クロ
ロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒が使用できる。
反応温度は通常室温から使用する溶媒の沸点まで可能で
あるが、好ましくは120〜180℃の範囲である。反
応時間は温度にもよるが、1〜8時間が好ましい。
義]で表されるアミン体とを無溶媒または適当な有機溶
媒に溶解し、加熱反応させることにより製造される。こ
の際、アミン体の使用量は任意でよいが、通常等モル〜
5倍モルである。この時使用される溶媒については、反
応に関与しないものであれば特に限定されないが、クロ
ロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒が使用できる。
反応温度は通常室温から使用する溶媒の沸点まで可能で
あるが、好ましくは120〜180℃の範囲である。反
応時間は温度にもよるが、1〜8時間が好ましい。
【0018】本発明化合物を、予防および/または治療
剤として使用する場合の剤形は、とくに限定されない。
例えば、経口的に用いる場合には錠剤、丸剤、散剤、液
剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤等、また非経口的に用い
る場合には注射剤、座剤、貼付剤、点眼剤、点鼻剤等の
治療目的に応じた剤形を選択することができる。この際
必要に応じて、賦形剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤等を添
加することができる。
剤として使用する場合の剤形は、とくに限定されない。
例えば、経口的に用いる場合には錠剤、丸剤、散剤、液
剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤等、また非経口的に用い
る場合には注射剤、座剤、貼付剤、点眼剤、点鼻剤等の
治療目的に応じた剤形を選択することができる。この際
必要に応じて、賦形剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤等を添
加することができる。
【0019】投与量は症状、用法、患者の状態、年齢、
性別等により当然適宜選択されるものであるが、通常1
日当たり1〜1,000mgを1回もしくは数回に分けて投与
することができる。また、本発明化合物は、ラットにお
ける経口投与時のLD50(50%致死用量)が500mg
/kg以上と低毒性であり、医薬品として優れた性質を
有している。
性別等により当然適宜選択されるものであるが、通常1
日当たり1〜1,000mgを1回もしくは数回に分けて投与
することができる。また、本発明化合物は、ラットにお
ける経口投与時のLD50(50%致死用量)が500mg
/kg以上と低毒性であり、医薬品として優れた性質を
有している。
【0020】
【実施例】以下に本発明を、参考例、実施例および試験
例によってさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに
よって限定されるものではない。 [参考例1] 5−メチル−バルビツール酸 ナトリウム3.4g(0.15mmol)とメタノール
(86ml)から調製したナトリウムメトキシドのメタ
ノール溶液に、尿素8.88g(0.15mmol)、
メチルコハク酸ジエチル25g(0.14mmol)、
アセトン(28ml)を加え7時間加熱還流する。反応
終了後沈澱物を濾取し、アセトンで洗浄後、水(60m
l)に懸濁して濃塩酸を用いpH1〜2に調製する。そ
こで生じた沈澱を再度濾取しエタノールから再結晶し、
5−メチル−バルビツール酸18g(88%)を白色結
晶として得た。 NMRδppm(DMSO):1.31(3H,d,J=7.33),3.62(1H,q,J=7.3
3),11.08(2H,s)
例によってさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに
よって限定されるものではない。 [参考例1] 5−メチル−バルビツール酸 ナトリウム3.4g(0.15mmol)とメタノール
(86ml)から調製したナトリウムメトキシドのメタ
ノール溶液に、尿素8.88g(0.15mmol)、
メチルコハク酸ジエチル25g(0.14mmol)、
アセトン(28ml)を加え7時間加熱還流する。反応
終了後沈澱物を濾取し、アセトンで洗浄後、水(60m
l)に懸濁して濃塩酸を用いpH1〜2に調製する。そ
こで生じた沈澱を再度濾取しエタノールから再結晶し、
5−メチル−バルビツール酸18g(88%)を白色結
晶として得た。 NMRδppm(DMSO):1.31(3H,d,J=7.33),3.62(1H,q,J=7.3
3),11.08(2H,s)
【0021】[参考例2] 6−クロロ−5−メチルウ
ラシル 5−メチルバルビツール酸17g(0.12mmo
l)、N,N−ジメチルアニリン(12ml)、水(1
2ml)の懸濁物に、オキシ塩化リン(120ml)を
室温で1時間かけて滴下した後、反応液を45分間加熱
還流する。反応終了後過剰のオキシ塩化リンを留去し、
氷水を注意深く加えながら残存するオキシ塩化リンを分
解する。更に水(100ml)を加え攪拌し、得られた
沈澱物を濾取し、エチルエーテルで洗浄後乾燥し、6−
クロロ−5−メチルウラシル8.5g(44%)を白色
結晶として得た。 NMRδppm(DMSO):1.82(3H,s),11.32(1H,s),11.80(1H,s)
ラシル 5−メチルバルビツール酸17g(0.12mmo
l)、N,N−ジメチルアニリン(12ml)、水(1
2ml)の懸濁物に、オキシ塩化リン(120ml)を
室温で1時間かけて滴下した後、反応液を45分間加熱
還流する。反応終了後過剰のオキシ塩化リンを留去し、
氷水を注意深く加えながら残存するオキシ塩化リンを分
解する。更に水(100ml)を加え攪拌し、得られた
沈澱物を濾取し、エチルエーテルで洗浄後乾燥し、6−
クロロ−5−メチルウラシル8.5g(44%)を白色
結晶として得た。 NMRδppm(DMSO):1.82(3H,s),11.32(1H,s),11.80(1H,s)
【0022】[実施例1] 6−(2−ヒドロキシエチ
ル)アミノ−5−メチルウラシル 6−クロロ−5−メチルウラシル3g(18.7mmo
l)のモノエタノールアミン溶液(20ml)を7時間
加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去しエタノール
(20ml)を加え再結晶し、6−(2−ヒドロキシエ
チル)アミノ−5−メチルウラシル0.99gを白色結
晶として得た。 融点:250℃以上 NMRδppm(DMSO):1.63(3H,s),3.30(2H,t,J=5.14),3.49
(2H,t,J=5.14),6.29(1H,t,J=5.86),7.57(1H,br.),10.14
(1H,br.)
ル)アミノ−5−メチルウラシル 6−クロロ−5−メチルウラシル3g(18.7mmo
l)のモノエタノールアミン溶液(20ml)を7時間
加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去しエタノール
(20ml)を加え再結晶し、6−(2−ヒドロキシエ
チル)アミノ−5−メチルウラシル0.99gを白色結
晶として得た。 融点:250℃以上 NMRδppm(DMSO):1.63(3H,s),3.30(2H,t,J=5.14),3.49
(2H,t,J=5.14),6.29(1H,t,J=5.86),7.57(1H,br.),10.14
(1H,br.)
【0023】[実施例2] 6−(2−メトキシエチ
ル)アミノ−5−メチルウラシル 6−クロロ−5−メチルウラシル800mgを、メトキ
シエチルアミン5mlに溶解し、8時間加熱還流した。
溶媒を溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(クロロホルム:メタノール=20:1)で精製
し、目的物250mgを無色の結晶性粉末として得た。 融点:181〜183℃ NMRδppm(DMSO):1.63(3H,s),3.28(3H,s),3.40(4H,m),
6.26(1H,br.s),9.96(1H,br.s),10.24(1H,br.s)
ル)アミノ−5−メチルウラシル 6−クロロ−5−メチルウラシル800mgを、メトキ
シエチルアミン5mlに溶解し、8時間加熱還流した。
溶媒を溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(クロロホルム:メタノール=20:1)で精製
し、目的物250mgを無色の結晶性粉末として得た。 融点:181〜183℃ NMRδppm(DMSO):1.63(3H,s),3.28(3H,s),3.40(4H,m),
6.26(1H,br.s),9.96(1H,br.s),10.24(1H,br.s)
【0024】[実施例3] 6−モルホリノ−5−メチ
ルウラシル 実施例2のメトキシエチルアミンの代わりにモルホリン
を用いて、同様の処理を行うことにより、目的物520
mgを無色の結晶性粉末として得た。 融点:200〜201℃ NMRδppm(DMSO):1.63(3H,s),3.28(4H,br.s),3.41(4H,b
r.s),6.26(1H,br.),10.00(1H,br.s),10.25(1H,br.s)
ルウラシル 実施例2のメトキシエチルアミンの代わりにモルホリン
を用いて、同様の処理を行うことにより、目的物520
mgを無色の結晶性粉末として得た。 融点:200〜201℃ NMRδppm(DMSO):1.63(3H,s),3.28(4H,br.s),3.41(4H,b
r.s),6.26(1H,br.),10.00(1H,br.s),10.25(1H,br.s)
【0025】[実施例4] 6−(4−メチルピペラジ
ン−1−イル)−5−メチルウラシル 6−クロロ−5−メチルウラシル800mgを、3ml
のN−メチルピペラジンに溶解させ、3時間加熱還流さ
せた。反応液を冷却後、エタノール5mlを添加し、析
出した結晶を濾取した。エタノールで洗浄後乾燥させる
と、目的物980mgを無色の結晶性粉末として得た。 融点:260℃以上 NMRδppm(DMSO):1.71(3H,s),2.21(3H,s),2.37(4H,m),
3.10(4H,m),10.00(1H,br.),10.68(1H,br.)
ン−1−イル)−5−メチルウラシル 6−クロロ−5−メチルウラシル800mgを、3ml
のN−メチルピペラジンに溶解させ、3時間加熱還流さ
せた。反応液を冷却後、エタノール5mlを添加し、析
出した結晶を濾取した。エタノールで洗浄後乾燥させる
と、目的物980mgを無色の結晶性粉末として得た。 融点:260℃以上 NMRδppm(DMSO):1.71(3H,s),2.21(3H,s),2.37(4H,m),
3.10(4H,m),10.00(1H,br.),10.68(1H,br.)
【0026】[実施例5] 6−{N−(2−ヒドロキ
シエチル)−N−エチル}アミノ−5−メチルウラシル 実施例2のメトキシエチルアミンの代わりに、N−エチ
ル−エタノールアミンを用いて150℃で4時間反応さ
せた後、実施例2と同様の処理を行うことにより、目的
物280mgを無色の結晶性粉末として得た。 融点:200〜201℃ NMRδppm(DMSO):1.06(3H,t,J=7.0),1.72(3H,s),3.18〜
3.26(4H,m),3.54(2H,t,J=4.8),10.61(1H,br.)
シエチル)−N−エチル}アミノ−5−メチルウラシル 実施例2のメトキシエチルアミンの代わりに、N−エチ
ル−エタノールアミンを用いて150℃で4時間反応さ
せた後、実施例2と同様の処理を行うことにより、目的
物280mgを無色の結晶性粉末として得た。 融点:200〜201℃ NMRδppm(DMSO):1.06(3H,t,J=7.0),1.72(3H,s),3.18〜
3.26(4H,m),3.54(2H,t,J=4.8),10.61(1H,br.)
【0027】[実施例6] 6−(3−ヒドロキシプロ
ピル)アミノ−5−メチルウラシル メトキシエチルアミンの代わりにプロパノールアミンを
用いて、実施例2と同様の処理を行い、目的物300m
gを無色の結晶性粉末として得た。 融点:247〜249℃(分解) NMRδppm(DMSO):1.62(3H,s),1.57〜1.68(2H,m),3.26〜
3.34(2H,m),3.47(2H,t,J=6.2),6.27(1H,t,J=5.9),10.21
(1H,br.)
ピル)アミノ−5−メチルウラシル メトキシエチルアミンの代わりにプロパノールアミンを
用いて、実施例2と同様の処理を行い、目的物300m
gを無色の結晶性粉末として得た。 融点:247〜249℃(分解) NMRδppm(DMSO):1.62(3H,s),1.57〜1.68(2H,m),3.26〜
3.34(2H,m),3.47(2H,t,J=6.2),6.27(1H,t,J=5.9),10.21
(1H,br.)
【0028】[実施例7] 6−(2,3−ジヒドロキ
シプロピル)アミノ−5−メチルウラシル 6−クロロ−5−メチルウラシル800mgを2,3−
ジヒドロキシプロピルアミン2mlに溶解させ、150
℃で4時間加熱攪拌した。反応液を冷却後そのままシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタ
ノール=4:1)で精製し、目的物280mgを無色の
結晶性粉末として得た。 融点:260℃以上 NMRδppm(DMSO):1.64(3H,s),3.15〜3.21(1H,m),3.28〜
3.41(4H,m),3.57(1H,m),6.31(1H,t,J=5.9),10.24(1H,b
r.)
シプロピル)アミノ−5−メチルウラシル 6−クロロ−5−メチルウラシル800mgを2,3−
ジヒドロキシプロピルアミン2mlに溶解させ、150
℃で4時間加熱攪拌した。反応液を冷却後そのままシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタ
ノール=4:1)で精製し、目的物280mgを無色の
結晶性粉末として得た。 融点:260℃以上 NMRδppm(DMSO):1.64(3H,s),3.15〜3.21(1H,m),3.28〜
3.41(4H,m),3.57(1H,m),6.31(1H,t,J=5.9),10.24(1H,b
r.)
【0029】[試験例1] 酵素阻害活性の測定 チミジンを基質としたE.coli.由来のチミジンホスホリ
ラーゼ(以下、dThd Paseと略記)活性の阻害効果を測
定することにより、化合物の酵素活性阻害作用を評価し
た。方法は"Method Enzymology" LI 423-431 (1978)に
記載されているものを応用した。1.0Mリン酸緩衝液(pH
7.4)150μl、0.15Mβ-メルカプトエタノール50μlおよ
び50mM NaOH/50mM リン酸緩衝液(pH7.0)を溶媒とし
た化合物溶液(最終濃度0、0.02、0.06、0.2、0.6、2m
M)500μlの混合液に7×10-3units相当のE.coli.dThd P
ase(シグマ社)/50mM リン酸緩衝液(pH7.0)30μlを
添加し、37℃、5分間プレインキュベートした。
ラーゼ(以下、dThd Paseと略記)活性の阻害効果を測
定することにより、化合物の酵素活性阻害作用を評価し
た。方法は"Method Enzymology" LI 423-431 (1978)に
記載されているものを応用した。1.0Mリン酸緩衝液(pH
7.4)150μl、0.15Mβ-メルカプトエタノール50μlおよ
び50mM NaOH/50mM リン酸緩衝液(pH7.0)を溶媒とし
た化合物溶液(最終濃度0、0.02、0.06、0.2、0.6、2m
M)500μlの混合液に7×10-3units相当のE.coli.dThd P
ase(シグマ社)/50mM リン酸緩衝液(pH7.0)30μlを
添加し、37℃、5分間プレインキュベートした。
【0030】それにチミジン/50mM リン酸緩衝液(pH7.
0)(最終濃度2mM)を20μl添加することにより反応を
開始させ、37℃、10分間インキュベートした後にメタノ
ール750μl加え、5分間氷冷して反応を停止させた。酵
素反応により生成されたチミンを、高速液体クロマトグ
ラム法を用いて定量した。分析条件を以下に示す。 カラム:YMC−Pack ODS−A 移動層:10mMアンモニウムバッファー:メタノール
=9:1〜3:7のグラジエント 検出波長:254nm 化合物の酵素活性阻害率は、次式[式1]に従い算出し
た。
0)(最終濃度2mM)を20μl添加することにより反応を
開始させ、37℃、10分間インキュベートした後にメタノ
ール750μl加え、5分間氷冷して反応を停止させた。酵
素反応により生成されたチミンを、高速液体クロマトグ
ラム法を用いて定量した。分析条件を以下に示す。 カラム:YMC−Pack ODS−A 移動層:10mMアンモニウムバッファー:メタノール
=9:1〜3:7のグラジエント 検出波長:254nm 化合物の酵素活性阻害率は、次式[式1]に従い算出し
た。
【0031】
【式1】 さらに阻害率50%となる化合物濃度(IC50)を算出し、
表1[表1]に示した。
表1[表1]に示した。
【0032】
【表1】 表1.チミジンホスホリラーゼ阻害
活性 ──────────────────────── 化合物(実施例番号) IC50(μM) ──────────────────────── 1 0.028 4 0.34 5 <0.02 6 0.47 7 0.17 ────────────────────────
活性 ──────────────────────── 化合物(実施例番号) IC50(μM) ──────────────────────── 1 0.028 4 0.34 5 <0.02 6 0.47 7 0.17 ────────────────────────
【0033】[試験例2] 血管新生阻害作用の確認試
験 (その1) E.coli.由来dThd Paseのヒト臍帯血管内皮細胞(以下、
HUVE cellと略記)遊走刺激活性に対する阻害効果を測
定することにより、血管新生阻害作用を評価した。方法
は"Journal of Immunology" 152 4149-4155 (1994)に掲
載されているものを応用した。48穴ミクロケモタキシス
チャンバー(ニューロプローブ社)のボトムプレートに
HUVE cell(クロネティクス社;2×104cells /25μl 0.1
%FCS RPMI1640)を播種し、専用フィルター(ニューロプ
ローブ社;ポアサイズ 5μm)及びトッププレートを装
着後、本体を倒置したまま37℃、2時間インキュベート
することによりフィルターに細胞を付着させた。その
後、トッププレートにE.coli. dThd Pase(シグマ社)
と実施例5化合物の反応液を 50μl添加し、37℃、2時
間インキュベートすることによりフィルター上面に遊走
されてきた細胞を、ディフクイック染色液(国際試薬株
式会社)で染色後計測した。dThd Paseと実施例5化合
物の反応液とは 0.01units相当のdThd Pase/PBS(-)と最
終濃度 0、4mMの実施例5化合物/PBS(-)の混合液を37
℃、20分間インキュベートしたものであり、コントロー
ル群についてはPBS(-)のみで試験を行った。結果は[図
1]に示すとおり、実施例5化合物はdThd PaseによるH
UVE cellの遊走を抑制した。
験 (その1) E.coli.由来dThd Paseのヒト臍帯血管内皮細胞(以下、
HUVE cellと略記)遊走刺激活性に対する阻害効果を測
定することにより、血管新生阻害作用を評価した。方法
は"Journal of Immunology" 152 4149-4155 (1994)に掲
載されているものを応用した。48穴ミクロケモタキシス
チャンバー(ニューロプローブ社)のボトムプレートに
HUVE cell(クロネティクス社;2×104cells /25μl 0.1
%FCS RPMI1640)を播種し、専用フィルター(ニューロプ
ローブ社;ポアサイズ 5μm)及びトッププレートを装
着後、本体を倒置したまま37℃、2時間インキュベート
することによりフィルターに細胞を付着させた。その
後、トッププレートにE.coli. dThd Pase(シグマ社)
と実施例5化合物の反応液を 50μl添加し、37℃、2時
間インキュベートすることによりフィルター上面に遊走
されてきた細胞を、ディフクイック染色液(国際試薬株
式会社)で染色後計測した。dThd Paseと実施例5化合
物の反応液とは 0.01units相当のdThd Pase/PBS(-)と最
終濃度 0、4mMの実施例5化合物/PBS(-)の混合液を37
℃、20分間インキュベートしたものであり、コントロー
ル群についてはPBS(-)のみで試験を行った。結果は[図
1]に示すとおり、実施例5化合物はdThd PaseによるH
UVE cellの遊走を抑制した。
【0034】[試験例3] 血管新生阻害作用の確認試
験 (その2) チミジンの添加により増大するチミジンホスホリラーゼ
(dThd Pase)のヒト臍帯血管内皮細胞(HUVE cell)遊
走刺激活性に対する阻害効果を測定することにより、血
管新生阻害作用を評価した。方法は"Journal of Immuno
logy"152 4149-4155 (1994)、に掲載されているものを
応用した。48穴ミクロケモタキシスチャンバー(ニュー
ロプローブ社)のボトムプレートにHUVE cell(クロネテ
ィクス社;2×104cells /25μl 0.1%FCS RPMI1640)を播
種し、専用フィルター(ニューロプローブ社;ポアサイ
ズ 5μm)及びトッププレートを装着後、本体を倒置し
たまま37℃、2時間インキュベートすることによりフィ
ルターに細胞を付着させた。
験 (その2) チミジンの添加により増大するチミジンホスホリラーゼ
(dThd Pase)のヒト臍帯血管内皮細胞(HUVE cell)遊
走刺激活性に対する阻害効果を測定することにより、血
管新生阻害作用を評価した。方法は"Journal of Immuno
logy"152 4149-4155 (1994)、に掲載されているものを
応用した。48穴ミクロケモタキシスチャンバー(ニュー
ロプローブ社)のボトムプレートにHUVE cell(クロネテ
ィクス社;2×104cells /25μl 0.1%FCS RPMI1640)を播
種し、専用フィルター(ニューロプローブ社;ポアサイ
ズ 5μm)及びトッププレートを装着後、本体を倒置し
たまま37℃、2時間インキュベートすることによりフィ
ルターに細胞を付着させた。
【0035】その後、トッププレートにE.coli. dThd P
ase(シグマ社)と実施例5化合物およびチミジンの反
応液を 50μl添加し、37℃、2時間インキュベートする
ことによりフィルター上面に遊走されてきた細胞をディ
フクイック染色液(国際試薬株式会社)で染色後計測し
た。dThd Paseと実施例5化合物およびチミジンの反応
液とは 0.01units相当のdThd Pase/PBS(-)と最終濃度
0、0.2、mMの実施例5化合物/PBS(-)を37℃、5分間プレ
インキュベートした混合液に最終濃度0.2mMのチミジン/
PBS(-)を加えて37℃、20分間インキュベートしたもので
あり、コントロール群についてはPBS(-)のみで試験を行
った。結果は[図2]に示すとおり、実施例5化合物は
チミジンを添加した場合のdThd PaseによるHUVE cellの
遊走を抑制した。
ase(シグマ社)と実施例5化合物およびチミジンの反
応液を 50μl添加し、37℃、2時間インキュベートする
ことによりフィルター上面に遊走されてきた細胞をディ
フクイック染色液(国際試薬株式会社)で染色後計測し
た。dThd Paseと実施例5化合物およびチミジンの反応
液とは 0.01units相当のdThd Pase/PBS(-)と最終濃度
0、0.2、mMの実施例5化合物/PBS(-)を37℃、5分間プレ
インキュベートした混合液に最終濃度0.2mMのチミジン/
PBS(-)を加えて37℃、20分間インキュベートしたもので
あり、コントロール群についてはPBS(-)のみで試験を行
った。結果は[図2]に示すとおり、実施例5化合物は
チミジンを添加した場合のdThd PaseによるHUVE cellの
遊走を抑制した。
【0036】[試験例4] 水における溶解度の確認 各化合物は超純水を加えて超音波洗浄器を用いて溶解
し、溶解度を求め表2[表2]にまとめた。実施例1、
4、5、6、7のいずれ化合物も、5-クロロ-6-アミノウ
ラシルより優れた水溶性を示した。
し、溶解度を求め表2[表2]にまとめた。実施例1、
4、5、6、7のいずれ化合物も、5-クロロ-6-アミノウ
ラシルより優れた水溶性を示した。
【0037】
【表2】 表2.水における溶解度
【0038】[試験例5] ラット経口吸収性の確認 実施例1化合物を経口投与したSD系ラット(雄性、11週
令、日本SLC)の血漿中化合物濃度を測定することによ
り、ラットにおける経口吸収性の確認を行った。生理食
塩水に溶解した実施例1化合物50mg/kgをラットに経口
投与し、0.5、1、3、6時間後に心臓より採血し、血漿を
分離して血漿中化合物濃度を高速液体クロマトグラム法
にて測定した。分析条件を以下に示した。
令、日本SLC)の血漿中化合物濃度を測定することによ
り、ラットにおける経口吸収性の確認を行った。生理食
塩水に溶解した実施例1化合物50mg/kgをラットに経口
投与し、0.5、1、3、6時間後に心臓より採血し、血漿を
分離して血漿中化合物濃度を高速液体クロマトグラム法
にて測定した。分析条件を以下に示した。
【0039】・カラム:YMC-Pack ODS-A(A-312,150×6m
m I.D.) (YMC社) ・移動層:10mMアンモニウムアセテートバッファ
ー:メタノール=9:1〜3:7のリニヤーグラジエン
ト ・検出波長:264nm 測定の結果、最高血漿中化合物濃度が4.25μg/ml、血漿
中化合物濃度下面積が13.6μg/ml・hrとなり、経口吸収
性が認められた。
m I.D.) (YMC社) ・移動層:10mMアンモニウムアセテートバッファ
ー:メタノール=9:1〜3:7のリニヤーグラジエン
ト ・検出波長:264nm 測定の結果、最高血漿中化合物濃度が4.25μg/ml、血漿
中化合物濃度下面積が13.6μg/ml・hrとなり、経口吸収
性が認められた。
【0040】
【発明の効果】以上示したように、本発明化合物は強い
チミジンホスホリラーゼ阻害活性および/または血管新
生阻害活性を有しており、かつ水溶性、経口吸収性に優
れている。よって、制癌剤、癌の転移阻害剤、制癌効果
増強剤、糖尿病性網膜症治療剤、リウマチ性関節炎、血
管新生性緑内症等の疾患に対する治療および/または予
防薬として有用である。
チミジンホスホリラーゼ阻害活性および/または血管新
生阻害活性を有しており、かつ水溶性、経口吸収性に優
れている。よって、制癌剤、癌の転移阻害剤、制癌効果
増強剤、糖尿病性網膜症治療剤、リウマチ性関節炎、血
管新生性緑内症等の疾患に対する治療および/または予
防薬として有用である。
【図1】 試験例2で説明した、血管新生阻害作用の確
認試験の結果を示す図である。
認試験の結果を示す図である。
【図2】 試験例3で説明した、血管新生阻害作用の確
認試験の結果を示す図である。
認試験の結果を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 三田 泉 千葉県茂原市東郷1900番地1 三井東圧化 学株式会社内 (72)発明者 竹澤 紀美子 千葉県茂原市東郷1900番地1 三井東圧化 学株式会社内
Claims (3)
- 【請求項1】 下記式(1)[化1] 【化1】 [式(1)中、R1は−(CH2)n−O−R3または2〜
3個のヒドロキシ基の導入された炭素数1〜4の低級ア
ルキル基を、R2は水素原子、炭素数1〜4の低級アル
キル基、−(CH2)n−O−R3を、またはR1とR2が
環を形成してモルフォリノ基、炭素数1〜4のN−低級
アルキル置換ピペラジニル基を、R3は水素原子、炭素
数1〜4の低級アルキル基または炭素数1〜4のヒドロ
キシ低級アルキル基を、nは1〜6を示す]で表される
6−アミノ−5−メチルウラシル誘導体またはその薬理
学的に許容される塩。 - 【請求項2】 請求項1に記載の6−アミノ−5−メチ
ルウラシル誘導体化合物またはその塩を有効成分として
含有するチミジンホスホリラーゼ阻害および/または血
管新生阻害剤。 - 【請求項3】 請求項1に記載の6−アミノ−5−メチ
ルウラシル誘導体化合物またはその薬理学的に許容され
る塩を有効成分として含有する医薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8172606A JPH1017555A (ja) | 1996-07-02 | 1996-07-02 | 6−アミノ−5−メチルウラシル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8172606A JPH1017555A (ja) | 1996-07-02 | 1996-07-02 | 6−アミノ−5−メチルウラシル誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH1017555A true JPH1017555A (ja) | 1998-01-20 |
Family
ID=15944992
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP8172606A Pending JPH1017555A (ja) | 1996-07-02 | 1996-07-02 | 6−アミノ−5−メチルウラシル誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH1017555A (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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US11548856B2 (en) | 2020-05-06 | 2023-01-10 | Corcept Therapeutics Incorporated | Polymorphs of pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators |
US11827608B2 (en) | 2020-12-21 | 2023-11-28 | Corcept Therapeutics Incorporated | Method of preparing pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators |
-
1996
- 1996-07-02 JP JP8172606A patent/JPH1017555A/ja active Pending
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US11548856B2 (en) | 2020-05-06 | 2023-01-10 | Corcept Therapeutics Incorporated | Polymorphs of pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators |
US11760731B2 (en) | 2020-05-06 | 2023-09-19 | Corcept Therapeutics Incorporated | Polymorphs of pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators |
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