JPH1017555A

JPH1017555A - ６−アミノ−５−メチルウラシル誘導体

Info

Publication number: JPH1017555A
Application number: JP8172606A
Authority: JP
Inventors: Nobuyuki Fukazawa; 信幸深澤; Daiki Ishibashi; 石橋　　大樹; Daiji Iwata; 大二岩田; Izumi Mita; 泉三田; Kimiko Takezawa; 紀美子竹澤
Original assignee: Mitsui Petrochemical Industries Ltd
Current assignee: Mitsui Petrochemical Industries Ltd
Priority date: 1996-07-02
Filing date: 1996-07-02
Publication date: 1998-01-20

Abstract

(57)【要約】【課題】チミジンホスホリラーゼ阻害作用と血管新
生阻害作用を有する化合物の提供とそれを有効成分とす
る医薬品の提供。【解決手段】下記式（１）で表される６−アミノ−
５−メチルウラシル誘導体およびそれを有効成分として
含有するチミジンホスホリラーゼ阻害および／または血
管新生阻害剤。【効果】式（１）で表される６−アミノ−５−メチ
ルウラシル誘導体は強いチミジンホスホリラーゼ阻害作
用および血管新生阻害作用を有しており、かつ水に対す
る溶解性、経口吸収性等に優れている。よって制癌剤、
癌の転移阻害剤、制癌効果増強剤、糖尿病性網膜症治療
剤、リウマチ性関節炎、血管新生性緑内症等の疾患に対
する予防および／または治療薬となり得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、チミジンホスホリ
ラーゼ阻害作用および／または血管新生阻害作用を有す
る６−アミノ−５−メチルウラシル誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】チミジンホスホリラーゼは、チミジンや
２’−デオキシウリジンを塩基と２−デオキシリボース
−１−リン酸に加リン酸分解するｓａｌｖａｇｅ酵素で
ある。一方、最近になって、血管新生に深く関わってい
るＰＤ−ＥＣＧＦ（platelet-derived endothelial cel
l growth factor）のアミノ酸配列が同定され、驚いた
ことにこの配列が先のチミジンホスホリラーゼと同一で
あることが1992年に判明した（Furukawa、T.,et al. "Na
ture" 356,668(1992)）。また、Ｈａｒａｇｕｔｉら
は、ヒト・チミジンホスホリラーゼが、血管新生作用を
有することを示した（Haraguti,M.,et al. "Nature" 36
8,198(1994)）。

【０００３】これらのことから、チミジンホスホリラー
ゼ阻害剤は血管新生阻害作用も有し、これらの深く関わ
る疾患の治療剤となると考えられる。そこで、チミジン
ホスホリラーゼおよび血管新生を強力に阻害する物質の
探索が行われてきたが、これらの作用を有する化合物は
ほとんど知られていない。唯一、５−クロロ−６−アミ
ノウラシル関連化合物が本作用を有することが報告され
ている（Miyadera,K."Cancer Reserch" 55,1687(199
5)）、特開平7-188023号公報）。しかし、これらの化合
物は水に対する溶解性がきわめて悪く、かつ経口吸収性
が劣るため治療薬としては問題である。さらに類似化合
物としては、５位が水素原子である６−アミノウラシル
誘導体や６−アルキルアミノウラシルは既に知られてい
る。しかし、６位に酸素原子または窒素原子を含むアル
キルアミノ体については報告がなく、本発明化合物の新
規性は保証される。さらに前記公知化合物についての多
くは、本薬理作用の報告がなく、唯一報告のある特開平
7-188023号公報記載の化合物は、その溶解性、吸収性等
に問題がある（R.Wrigglesworth et al. "J.Chem.Soc.P
erkin Trans." 959(1984)、S.S.Al-Hassan "J.Chem.So
c.Perkin Trans." 2645(1980)、M.Botta,et al. "Nucle
osides&Nuculeotides" 13(8),1769(1994)等）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、チミ
ジンホスホリラーゼおよび血管の新生や異常増殖が深く
関わっている疾患、すなわち各種固型癌、糖尿病性網膜
症、リウマチ性関節炎、血管新生性緑内障等の予防およ
び／または治療に有用で、新規な６−アミノ−５−メチ
ルウラシル誘導体を提供することである。より詳しく
は、本発明の６−アミノ−５−メチルウラシル誘導体
は、水溶解性がよく、経口吸収性に優れたものである。
さらに癌の場合について具体的に説明すれば、制癌剤、
転移阻害剤、制癌効果増強剤等を提供することである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、強力にチ
ミジンホスホリラーゼおよび血管新生を阻害し、溶解
性、安定性等に優れ、かつ医薬として有用性の高い経口
吸収性の良い化合物の探索に鋭意努力してきた。その中
で、後に実施例および試験例で詳しく述べるが、６−ア
ミノ−５−メチルウラシル誘導体が目的とする作用を有
することを見い出し、さらにアミノ基の置換体として特
にヒドロキシアルキル基を導入した化合物が経口吸収性
等医薬として有用であることを見い出し、本発明を完成
した。さらに説明を加えると、本発明の式（１）の化合
物である５−メチルウラシルの６位に酸素原子または窒
素原子を含むアルキル基で置換した置換アミノ基を導入
することにより、単なるアミノ基またはアルキルアミノ
基である従来の化合物の問題点であった溶解性、吸収性
等を著しく改善した。すなわち、本発明は、［１］下
記式（１）［化２］

【０００６】

【化２】［式（１）中、Ｒ₁は−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−Ｒ₃または２〜
３個のヒドロキシ基の導入された炭素数１〜４の低級ア
ルキル基を、Ｒ₂は水素原子、炭素数１〜４の低級アル
キル基、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−Ｒ₃を、またはＲ₁とＲ₂が
環を形成してモルフォリノ基、炭素数１〜４のＮ−低級
アルキル置換ピペラジニル基を、Ｒ₃は水素原子、炭素
数１〜４の低級アルキル基または炭素数１〜４のヒドロ
キシ低級アルキル基を、ｎは１〜６を示す］で表される
６−アミノ−５−メチルウラシル誘導体またはその薬理
学的に許容される塩であり、また、［２］［１］に記
載の６−アミノ−５−メチルウラシル誘導体化合物また
はその塩を有効成分として含有するチミジンホスホリラ
ーゼ阻害および／または血管新生阻害剤であり、また、
［３］［１］に記載の６−アミノ−５−メチルウラシ
ル誘導体化合物またはその薬理学的に許容される塩を有
効成分として含有する医薬である。

【０００７】また本発明は、強力にチミジンホスホリラ
ーゼおよび血管新生を阻害する作用を有する化合物の中
から溶解性、安定性等および経口吸収性に優れるものと
して、６−アミノ−５−メチルウラシル誘導体を見出し
たこと、さらにそれにより有用な経口医薬の開発を可能
にしたものである。

【０００８】

【発明の実施の形態】以下に本発明をさらに詳しく説明
する。炭素数１〜４の低級アルキル基とは、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等を
表し、炭素数１〜４のＮ−低級アルキル置換ピペラジニ
ル基とは、Ｎ−メチルピペラジニル基、Ｎ−エチルピペ
ラジニル基、Ｎ−プロピルピペラジニル基、Ｎ−ブチル
ピペラジニル基等を表す。

【０００９】炭素数１〜４のヒドロキシ低級アルキル基
とは、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピ
ル基、２−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル
基等を表す。２〜３個のヒドロキシ基が導入された炭素
数１〜４の低級アルキル基とは、１、２−ジヒドロキシ
プロピル基、１、２−ジヒドロキシブチル基、１，３−
ジヒドロキシブチル基、２，３−ジヒドロキシブチル基
等を表す。

【００１０】薬理学的に許容される塩とは、塩酸塩、硫
酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩の他、メタンスル
ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイ
ン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、蓚酸塩等の有機酸塩を表
す。

【００１１】医薬とは制癌剤、癌転移阻害剤、制癌効果
増強剤、糖尿病性網膜症、リウマチ性関節炎、血管新生
性緑内障等のようにチミジンホスホリラーゼおよび／ま
たは血管新生が関与する疾患の治療および／または予防
のために使用するものを指す。

【００１２】以下に式（１）で表される代表的化合物を
列示するが、本発明はこれに限定されるものではない。６−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−５−メチルウラ
シル６−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ−５−メチルウ
ラシル６−（４−ヒドロキシブチル）アミノ−５−メチルウラ
シル６−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ−５−メチル
ウラシル６−ビス（３−ヒドロキシプロピル）アミノ−５−メチ
ルウラシル６−ビス（４−ヒドロキシブチル）アミノ−５−メチル
ウラシル６−（２−メトキシエチル）アミノ−５−メチルウラシ
ル６−（３−メトキシプロピル）アミノ−５−メチルウラ
シル６−（４−メトキシブチル）アミノ−５−メチルウラシ
ル

【００１３】６−（２−エトキシエチル）アミノ−５−
メチルウラシル６−（３−エトキシプロピル）アミノ−５−メチルウラ
シル６−（４−エトキシブチル）アミノ−５−メチルウラシ
ル６−（２−プロポキシエチル）アミノ−５−メチルウラ
シル６−（３−プロポキシプロピル）アミノ−５−メチルウ
ラシル６−（４−プロポキシブチル）アミノ−５−メチルウラ
シル６−（２−イソプロポキシエチル）アミノ−５−メチル
ウラシル６−（３−イソプロポキシプロピル）アミノ−５−メチ
ルウラシル６−（４−イソプロポキシブチル）アミノ−５−メチル
ウラシル６−ビス（２−メトキシエチル）アミノ−５−メチルウ
ラシル６−ビス（３−メトキシプロピル）アミノ−５−メチル
ウラシル

【００１４】６−ビス（４−メトキシブチル）アミノ−
５−メチルウラシル６−ビス（２−エトキシエチル）アミノ−５−メチルウ
ラシル６−ビス（３−エトキシプロピル）アミノ−５−メチル
ウラシル６−ビス（４−エトキシブチル）アミノ−５−メチルウ
ラシル６−モルホリノ−５−メチルウラシル６−（１−ピペラジニル）−５−メチルウラシル６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−メチル
ウラシル６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−メチル
ウラシル６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−５−メチ
ルウラシル６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−
メチルウラシル

【００１５】６−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ
−メチル｝アミノ−５−メチルウラシル６−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチル｝ア
ミノ−５−メチルウラシル６−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−プロピル｝
アミノ−５−メチルウラシル６−｛Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチル｝
アミノ−５−メチルウラシル６−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ−５−メ
チルウラシル６−（２，３−ジヒドロキシブチル）アミノ−５−メチ
ルウラシル６−｛２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル｝アミノ
−５−メチルウラシル６−｛２−（３−ヒドロキシプロピル）エチル｝アミノ
−５−メチルウラシル本発明の化合物は、後に参考例２で示した６−クロロ−
５−メチルウラシル、式（２）［化３］を原料として製
造することができる。

【００１６】

【化３】すなわち、一般式（２）で表される化合物と式（３）
［化４］

【００１７】

【化４】［式（３）中、Ｒ₁およびＲ₂は、式（１）の場合と同
義］で表されるアミン体とを無溶媒または適当な有機溶
媒に溶解し、加熱反応させることにより製造される。こ
の際、アミン体の使用量は任意でよいが、通常等モル〜
５倍モルである。この時使用される溶媒については、反
応に関与しないものであれば特に限定されないが、クロ
ロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒が使用できる。
反応温度は通常室温から使用する溶媒の沸点まで可能で
あるが、好ましくは１２０〜１８０℃の範囲である。反
応時間は温度にもよるが、１〜８時間が好ましい。

【００１８】本発明化合物を、予防および／または治療
剤として使用する場合の剤形は、とくに限定されない。
例えば、経口的に用いる場合には錠剤、丸剤、散剤、液
剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤等、また非経口的に用い
る場合には注射剤、座剤、貼付剤、点眼剤、点鼻剤等の
治療目的に応じた剤形を選択することができる。この際
必要に応じて、賦形剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤等を添
加することができる。

【００１９】投与量は症状、用法、患者の状態、年齢、
性別等により当然適宜選択されるものであるが、通常１
日当たり1〜1,000ｍｇを１回もしくは数回に分けて投与
することができる。また、本発明化合物は、ラットにお
ける経口投与時のＬＤ50（５０％致死用量）が500ｍｇ
／ｋｇ以上と低毒性であり、医薬品として優れた性質を
有している。

【００２０】

【実施例】以下に本発明を、参考例、実施例および試験
例によってさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに
よって限定されるものではない。［参考例１］５−メチル−バルビツール酸ナトリウム３．４ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）とメタノール
（８６ｍｌ）から調製したナトリウムメトキシドのメタ
ノール溶液に、尿素８．８８ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、
メチルコハク酸ジエチル２５ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、
アセトン（２８ｍｌ）を加え７時間加熱還流する。反応
終了後沈澱物を濾取し、アセトンで洗浄後、水（６０ｍ
ｌ）に懸濁して濃塩酸を用いｐＨ１〜２に調製する。そ
こで生じた沈澱を再度濾取しエタノールから再結晶し、
５−メチル−バルビツール酸１８ｇ（８８％）を白色結
晶として得た。 NMRδppm(DMSO)：1.31(3H,d,J=7.33),3.62(1H,q,J=7.3
3),11.08(2H,s)

【００２１】［参考例２］６−クロロ−５−メチルウ
ラシル５−メチルバルビツール酸１７ｇ（０．１２ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１２ｍｌ）、水（１
２ｍｌ）の懸濁物に、オキシ塩化リン（１２０ｍｌ）を
室温で１時間かけて滴下した後、反応液を４５分間加熱
還流する。反応終了後過剰のオキシ塩化リンを留去し、
氷水を注意深く加えながら残存するオキシ塩化リンを分
解する。更に水（１００ｍｌ）を加え攪拌し、得られた
沈澱物を濾取し、エチルエーテルで洗浄後乾燥し、６−
クロロ−５−メチルウラシル８．５ｇ（４４％）を白色
結晶として得た。 NMRδppm(DMSO)：1.82(3H,s),11.32(1H,s),11.80(1H,s)

【００２２】［実施例１］６−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ−５−メチルウラシル６−クロロ−５−メチルウラシル３ｇ（１８．７ｍｍｏ
ｌ）のモノエタノールアミン溶液（２０ｍｌ）を７時間
加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去しエタノール
（２０ｍｌ）を加え再結晶し、６−（２−ヒドロキシエ
チル）アミノ−５−メチルウラシル０．９９ｇを白色結
晶として得た。融点：２５０℃以上 NMRδppm(DMSO)：1.63(3H,s),3.30(2H,t,J=5.14),3.49
(2H,t,J=5.14),6.29(1H,t,J=5.86),7.57(1H,br.),10.14
(1H,br.)

【００２３】［実施例２］６−（２−メトキシエチ
ル）アミノ−５−メチルウラシル６−クロロ−５−メチルウラシル８００ｍｇを、メトキ
シエチルアミン５ｍｌに溶解し、８時間加熱還流した。
溶媒を溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製
し、目的物２５０ｍｇを無色の結晶性粉末として得た。融点：１８１〜１８３℃ NMRδppm(DMSO)：1.63(3H,s),3.28(3H,s),3.40(4H,m),
6.26(1H,br.s),9.96(1H,br.s),10.24(1H,br.s)

【００２４】［実施例３］６−モルホリノ−５−メチ
ルウラシル実施例２のメトキシエチルアミンの代わりにモルホリン
を用いて、同様の処理を行うことにより、目的物５２０
ｍｇを無色の結晶性粉末として得た。融点：２００〜２０１℃ NMRδppm(DMSO)：1.63(3H,s),3.28(4H,br.s),3.41(4H,b
r.s),6.26(1H,br.),10.00(1H,br.s),10.25(1H,br.s)

【００２５】［実施例４］６−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）−５−メチルウラシル６−クロロ−５−メチルウラシル８００ｍｇを、３ｍｌ
のＮ−メチルピペラジンに溶解させ、３時間加熱還流さ
せた。反応液を冷却後、エタノール５ｍｌを添加し、析
出した結晶を濾取した。エタノールで洗浄後乾燥させる
と、目的物９８０ｍｇを無色の結晶性粉末として得た。融点：２６０℃以上 NMRδppm(DMSO)：1.71(3H,s),2.21(3H,s),2.37(4H,m),
3.10(4H,m),10.00(1H,br.),10.68(1H,br.)

【００２６】［実施例５］６−｛Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）−Ｎ−エチル｝アミノ−５−メチルウラシル実施例２のメトキシエチルアミンの代わりに、Ｎ−エチ
ル−エタノールアミンを用いて１５０℃で４時間反応さ
せた後、実施例２と同様の処理を行うことにより、目的
物２８０ｍｇを無色の結晶性粉末として得た。融点：２００〜２０１℃ NMRδppm(DMSO)：1.06(3H,t,J=7.0),1.72(3H,s),3.18〜
3.26(4H,m),3.54(2H,t,J=4.8),10.61(1H,br.)

【００２７】［実施例６］６−（３−ヒドロキシプロ
ピル）アミノ−５−メチルウラシルメトキシエチルアミンの代わりにプロパノールアミンを
用いて、実施例２と同様の処理を行い、目的物３００ｍ
ｇを無色の結晶性粉末として得た。融点：２４７〜２４９℃（分解） NMRδppm(DMSO)：1.62(3H,s),1.57〜1.68(2H,m),3.26〜
3.34(2H,m),3.47(2H,t,J=6.2),6.27(1H,t,J=5.9),10.21
(1H,br.)

【００２８】［実施例７］６−（２，３−ジヒドロキ
シプロピル）アミノ−５−メチルウラシル６−クロロ−５−メチルウラシル８００ｍｇを２，３−
ジヒドロキシプロピルアミン２ｍｌに溶解させ、１５０
℃で４時間加熱攪拌した。反応液を冷却後そのままシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝４：１）で精製し、目的物２８０ｍｇを無色の
結晶性粉末として得た。融点：２６０℃以上 NMRδppm(DMSO)：1.64(3H,s),3.15〜3.21(1H,m),3.28〜
3.41(4H,m),3.57(1H,m),6.31(1H,t,J=5.9),10.24(1H,b
r.)

【００２９】［試験例１］酵素阻害活性の測定チミジンを基質としたE.coli.由来のチミジンホスホリ
ラーゼ（以下、dThd Paseと略記）活性の阻害効果を測
定することにより、化合物の酵素活性阻害作用を評価し
た。方法は"Method Enzymology" LI 423-431 (1978)に
記載されているものを応用した。1.0Mリン酸緩衝液（pH
7.4）150μl、0.15Mβ-メルカプトエタノール50μlおよ
び50mM NaOH/50mM リン酸緩衝液（pH7.0）を溶媒とし
た化合物溶液（最終濃度0、0.02、0.06、0.2、0.6、2m
M）500μlの混合液に7×10^-3units相当のE.coli.dThd P
ase（シグマ社）/50mM リン酸緩衝液（pH7.0）30μlを
添加し、37℃、5分間プレインキュベートした。

【００３０】それにチミジン/50mM リン酸緩衝液（pH7.
0）（最終濃度2mM）を20μl添加することにより反応を
開始させ、37℃、10分間インキュベートした後にメタノ
ール750μl加え、5分間氷冷して反応を停止させた。酵
素反応により生成されたチミンを、高速液体クロマトグ
ラム法を用いて定量した。分析条件を以下に示す。カラム：ＹＭＣ−ＰａｃｋＯＤＳ−Ａ移動層：１０ｍＭアンモニウムバッファー：メタノール
＝９：１〜３：７のグラジエント検出波長：２５４ｎｍ化合物の酵素活性阻害率は、次式［式１］に従い算出し
た。

【００３１】

【式１】さらに阻害率50％となる化合物濃度（IC₅₀）を算出し、
表１［表１］に示した。

【００３２】

【表１】表１．チミジンホスホリラーゼ阻害
活性 ──────────────────────── 化合物（実施例番号）ＩＣ５０（μＭ） ──────────────────────── １０．０２８４０．３４５＜０．０２６０．４７７０．１７ ────────────────────────

【００３３】［試験例２］血管新生阻害作用の確認試
験（その１） E.coli.由来dThd Paseのヒト臍帯血管内皮細胞（以下、
HUVE cellと略記）遊走刺激活性に対する阻害効果を測
定することにより、血管新生阻害作用を評価した。方法
は"Journal of Immunology" 152 4149-4155 (1994)に掲
載されているものを応用した。48穴ミクロケモタキシス
チャンバー（ニューロプローブ社）のボトムプレートに
HUVE cell(クロネティクス社；2×10⁴cells /25μl 0.1
%FCS RPMI1640)を播種し、専用フィルター（ニューロプ
ローブ社；ポアサイズ 5μm）及びトッププレートを装
着後、本体を倒置したまま37℃、2時間インキュベート
することによりフィルターに細胞を付着させた。その
後、トッププレートにE.coli. dThd Pase（シグマ社）
と実施例５化合物の反応液を 50μl添加し、37℃、2時
間インキュベートすることによりフィルター上面に遊走
されてきた細胞を、ディフクイック染色液（国際試薬株
式会社）で染色後計測した。dThd Paseと実施例５化合
物の反応液とは 0.01units相当のdThd Pase/PBS(-)と最
終濃度 0、4mMの実施例５化合物/PBS(-)の混合液を37
℃、20分間インキュベートしたものであり、コントロー
ル群についてはPBS(-)のみで試験を行った。結果は［図
１］に示すとおり、実施例５化合物はdThd PaseによるH
UVE cellの遊走を抑制した。

【００３４】［試験例３］血管新生阻害作用の確認試
験（その２）チミジンの添加により増大するチミジンホスホリラーゼ
（dThd Pase）のヒト臍帯血管内皮細胞（HUVE cell）遊
走刺激活性に対する阻害効果を測定することにより、血
管新生阻害作用を評価した。方法は"Journal of Immuno
logy"152 4149-4155 (1994)、に掲載されているものを
応用した。48穴ミクロケモタキシスチャンバー（ニュー
ロプローブ社）のボトムプレートにHUVE cell(クロネテ
ィクス社；2×10⁴cells /25μl 0.1%FCS RPMI1640)を播
種し、専用フィルター（ニューロプローブ社；ポアサイ
ズ 5μm）及びトッププレートを装着後、本体を倒置し
たまま37℃、2時間インキュベートすることによりフィ
ルターに細胞を付着させた。

【００３５】その後、トッププレートにE.coli. dThd P
ase（シグマ社）と実施例５化合物およびチミジンの反
応液を 50μl添加し、37℃、2時間インキュベートする
ことによりフィルター上面に遊走されてきた細胞をディ
フクイック染色液（国際試薬株式会社）で染色後計測し
た。dThd Paseと実施例５化合物およびチミジンの反応
液とは 0.01units相当のdThd Pase/PBS(-)と最終濃度
0、0.2、mMの実施例５化合物/PBS(-)を37℃、5分間プレ
インキュベートした混合液に最終濃度0.2mMのチミジン/
PBS(-)を加えて37℃、20分間インキュベートしたもので
あり、コントロール群についてはPBS(-)のみで試験を行
った。結果は［図２］に示すとおり、実施例５化合物は
チミジンを添加した場合のdThd PaseによるHUVE cellの
遊走を抑制した。

【００３６】［試験例４］水における溶解度の確認各化合物は超純水を加えて超音波洗浄器を用いて溶解
し、溶解度を求め表２［表２］にまとめた。実施例1、
4、5、6、7のいずれ化合物も、５-クロロ-６-アミノウ
ラシルより優れた水溶性を示した。

【００３７】

【表２】表２．水における溶解度

【００３８】［試験例５］ラット経口吸収性の確認実施例１化合物を経口投与したSD系ラット（雄性、11週
令、日本SLC）の血漿中化合物濃度を測定することによ
り、ラットにおける経口吸収性の確認を行った。生理食
塩水に溶解した実施例１化合物50mg/kgをラットに経口
投与し、0.5、1、3、6時間後に心臓より採血し、血漿を
分離して血漿中化合物濃度を高速液体クロマトグラム法
にて測定した。分析条件を以下に示した。

【００３９】・カラム：YMC-Pack ODS-A(A-312,150×6m
m I.D.) （ＹＭＣ社）・移動層：１０ｍＭアンモニウムアセテートバッファ
ー：メタノール＝９：１〜３：７のリニヤーグラジエン
ト・検出波長：２６４ｎｍ測定の結果、最高血漿中化合物濃度が4.25μg/ml、血漿
中化合物濃度下面積が13.6μg/ml・hrとなり、経口吸収
性が認められた。

【００４０】

【発明の効果】以上示したように、本発明化合物は強い
チミジンホスホリラーゼ阻害活性および／または血管新
生阻害活性を有しており、かつ水溶性、経口吸収性に優
れている。よって、制癌剤、癌の転移阻害剤、制癌効果
増強剤、糖尿病性網膜症治療剤、リウマチ性関節炎、血
管新生性緑内症等の疾患に対する治療および／または予
防薬として有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】試験例２で説明した、血管新生阻害作用の確
認試験の結果を示す図である。

【図２】試験例３で説明した、血管新生阻害作用の確
認試験の結果を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者三田泉千葉県茂原市東郷1900番地１三井東圧化学株式会社内 (72)発明者竹澤紀美子千葉県茂原市東郷1900番地１三井東圧化学株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（１）［化１］【化１】［式（１）中、Ｒ₁は−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−Ｒ₃または２〜
３個のヒドロキシ基の導入された炭素数１〜４の低級ア
ルキル基を、Ｒ₂は水素原子、炭素数１〜４の低級アル
キル基、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−Ｒ₃を、またはＲ₁とＲ₂が
環を形成してモルフォリノ基、炭素数１〜４のＮ−低級
アルキル置換ピペラジニル基を、Ｒ₃は水素原子、炭素
数１〜４の低級アルキル基または炭素数１〜４のヒドロ
キシ低級アルキル基を、ｎは１〜６を示す］で表される
６−アミノ−５−メチルウラシル誘導体またはその薬理
学的に許容される塩。
【請求項２】請求項１に記載の６−アミノ−５−メチ
ルウラシル誘導体化合物またはその塩を有効成分として
含有するチミジンホスホリラーゼ阻害および／または血
管新生阻害剤。
【請求項３】請求項１に記載の６−アミノ−５−メチ
ルウラシル誘導体化合物またはその薬理学的に許容され
る塩を有効成分として含有する医薬。