JPH0751566B2 - ２−ピペラジノピリミジン誘導体 - Google Patents
２−ピペラジノピリミジン誘導体Info
- Publication number
- JPH0751566B2 JPH0751566B2 JP62195268A JP19526887A JPH0751566B2 JP H0751566 B2 JPH0751566 B2 JP H0751566B2 JP 62195268 A JP62195268 A JP 62195268A JP 19526887 A JP19526887 A JP 19526887A JP H0751566 B2 JPH0751566 B2 JP H0751566B2
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- JP
- Japan
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- compound
- solution
- added
- pyrimidine
- ethanol
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は動物の末梢神経系及び中枢神経系の神経疾患の
治療剤として有用な新規２−ピペラジノピリミジン誘導
体に関する。
治療剤として有用な新規２−ピペラジノピリミジン誘導
体に関する。
本出願人の出願に係る特許協力条約に基づく国際特許出
願（出願番号JP 87/00120:国際公開番号WO 87/04928）
の明細書にも記載の如く、神経疾患、即ち中枢神経系及
び末梢神経系疾患の治療において、後者の治療剤は世界
的にわずかしか実用に供されていないのが現状である。
また特開昭61-87672号公報および該国際出願で引用され
ている特開昭59-144765号、同59-144766号、同59-15531
6号、国際公開WO85/00168号の各公報にはある種のピペ
ラジニルピリミジン誘導体が開示されているが、これら
の公知文献には本発明の２−ピペラジノピリミジン誘導
体が神経細胞再生の効果を有しあるいは末梢神経障害、
精神病ではない中枢神経障害等へ適用し得ることは何ら
記載も示唆もなされていない。
願（出願番号JP 87/00120:国際公開番号WO 87/04928）
の明細書にも記載の如く、神経疾患、即ち中枢神経系及
び末梢神経系疾患の治療において、後者の治療剤は世界
的にわずかしか実用に供されていないのが現状である。
また特開昭61-87672号公報および該国際出願で引用され
ている特開昭59-144765号、同59-144766号、同59-15531
6号、国際公開WO85/00168号の各公報にはある種のピペ
ラジニルピリミジン誘導体が開示されているが、これら
の公知文献には本発明の２−ピペラジノピリミジン誘導
体が神経細胞再生の効果を有しあるいは末梢神経障害、
精神病ではない中枢神経障害等へ適用し得ることは何ら
記載も示唆もなされていない。
それ故、本発明の目的は、神経疾患用治療薬として有用
な新規化合物を提供することにある。
な新規化合物を提供することにある。
本発明の他の目的は、神経細胞再生、修復の効果を有す
る神経疾患用治療薬として有用な化合物を提供すること
にある。
る神経疾患用治療薬として有用な化合物を提供すること
にある。
本発明のさらに他の目的は、末梢神経の障害疾患へ適用
し得る神経疾患治療薬として有用な化合物を提供するこ
とにある。
し得る神経疾患治療薬として有用な化合物を提供するこ
とにある。
本発明のさらに他の目的は、神経伝達物質の作用系、代
謝系などの異常が第一義的関与を行つているとみなされ
ている精神病とは異なる中枢神経の障害疾患へ適用しう
る神経疾患治療薬として有用な化合物を提供することに
ある。
謝系などの異常が第一義的関与を行つているとみなされ
ている精神病とは異なる中枢神経の障害疾患へ適用しう
る神経疾患治療薬として有用な化合物を提供することに
ある。
本発明は一般式〔Ｉ〕 〔式中、R1は水素又はベンジル基であり、R2はモノ低級
アルキルアミノ基であり、R3はヒドロキシエチル基であ
り、あるいはR2とR3は連結して下記式〔II〕ないし〔VI
I〕 Ａ−Ｏ−（CH2）2−Ｂ 〔II〕 Ａ−Ｏ−Ｃ（CH3）＝CH−Ｂ 〔III〕 Ａ−CH2−OCO−Ｂ 〔IV〕 Ａ−Ｎ（CH3）−（CH2）2−Ｂ 〔Ｖ〕 Ａ−CH2−CH（CH3）OCO−Ｂ 〔VI〕 Ａ−OCOCH2−Ｂ 〔VII〕 （式中、ＡおよびＢはそれぞれ一般式〔Ｉ〕中のピリミ
ジン環の位および位に結合することを示す。） のいずれかの基であり、R4は水素又は低級アルキル基で
ある。〕で表わされる２−ピペラジノピリミジン誘導体
又はその薬学的に許容される塩を要旨とする。
アルキルアミノ基であり、R3はヒドロキシエチル基であ
り、あるいはR2とR3は連結して下記式〔II〕ないし〔VI
I〕 Ａ−Ｏ−（CH2）2−Ｂ 〔II〕 Ａ−Ｏ−Ｃ（CH3）＝CH−Ｂ 〔III〕 Ａ−CH2−OCO−Ｂ 〔IV〕 Ａ−Ｎ（CH3）−（CH2）2−Ｂ 〔Ｖ〕 Ａ−CH2−CH（CH3）OCO−Ｂ 〔VI〕 Ａ−OCOCH2−Ｂ 〔VII〕 （式中、ＡおよびＢはそれぞれ一般式〔Ｉ〕中のピリミ
ジン環の位および位に結合することを示す。） のいずれかの基であり、R4は水素又は低級アルキル基で
ある。〕で表わされる２−ピペラジノピリミジン誘導体
又はその薬学的に許容される塩を要旨とする。
一般式〔Ｉ〕において、R2のモノ低級アルキルアミンを
構成する低級アルキル基およびR4の低級アルキル基とし
ては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル等を例示
でき、中でも各々メチルであることが好ましい。
構成する低級アルキル基およびR4の低級アルキル基とし
ては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル等を例示
でき、中でも各々メチルであることが好ましい。
前記化合物〔Ｉ〕の薬学的に許容しうる塩類としては塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸
性リン酸塩、蓚酸、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸、安息香
酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスル
ホン酸塩などの薬学的に許容しうるアニオンを含む非毒
性酸付加塩を形成する酸から形成される塩類もしくはそ
れらの水和物および第４級アンモニウム（又はアミン）
塩類もしくはそれらの水和物を含む。
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸
性リン酸塩、蓚酸、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸、安息香
酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスル
ホン酸塩などの薬学的に許容しうるアニオンを含む非毒
性酸付加塩を形成する酸から形成される塩類もしくはそ
れらの水和物および第４級アンモニウム（又はアミン）
塩類もしくはそれらの水和物を含む。
一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物の中で好ましいものと
しては次表に示すものを挙げることができる。なお表中
の化合物番号が100番以上のものは前記国際出願（出願
番号JP 87/00120:国際公開番号WO 87/04928）において
用いられている化合物番号と同じである。
しては次表に示すものを挙げることができる。なお表中
の化合物番号が100番以上のものは前記国際出願（出願
番号JP 87/00120:国際公開番号WO 87/04928）において
用いられている化合物番号と同じである。
前表に記載以外の他の物性のいくつかについては、国際
出願（出願番号JP 87/00120:国際公開番号WO 87/0492
8）に記載されている。
出願（出願番号JP 87/00120:国際公開番号WO 87/0492
8）に記載されている。
本発明の化合物の製法は国際出願（出願番号JP 87/0012
0:国際公開番号WO 87/04928）に記載されている。該国
際出願に記載のない化合物についても該記載に準じて合
成することができる。
0:国際公開番号WO 87/04928）に記載されている。該国
際出願に記載のない化合物についても該記載に準じて合
成することができる。
実施例１ ２−（４−ベンジルピペラジノ）−5,6−ジヒドロ−６
−オキソフロ［2,3−ｄ］ピリミジン（化合物番号92
0）： （１）、２−（４−ベンジルピペラジノ）−４−ヒドロ
キシピリミジン−５−酢酸エチルエステル（特開昭61-1
40568号の参考例70に従って製造した）20g（56.1mmo
l）、85％KOH錠剤7.5g（114mmol）およびエタノール320
mlの混合物を１時間還流し、反応混合物を濃縮して固型
物を得た。これに塩酸および飽和重曹水を加えてpH4と
し、再び濃縮した。得られた粗結晶を水から再結晶して
２−（４−ベンジルピペラジノ）−４−ヒドロキシピリ
ミジン−５−酢酸17g（収率92％）を無色固体として得
た。1 H−NMRスペクトル（CDCl3-CD3OD）溶液、δppm）： 2.62（4H、ｍ）、3.36（2H、ｓ）、3.65（6H、ｍ）、7.
38（5H、ｍ）、7.60（1H、ｓ）。
−オキソフロ［2,3−ｄ］ピリミジン（化合物番号92
0）： （１）、２−（４−ベンジルピペラジノ）−４−ヒドロ
キシピリミジン−５−酢酸エチルエステル（特開昭61-1
40568号の参考例70に従って製造した）20g（56.1mmo
l）、85％KOH錠剤7.5g（114mmol）およびエタノール320
mlの混合物を１時間還流し、反応混合物を濃縮して固型
物を得た。これに塩酸および飽和重曹水を加えてpH4と
し、再び濃縮した。得られた粗結晶を水から再結晶して
２−（４−ベンジルピペラジノ）−４−ヒドロキシピリ
ミジン−５−酢酸17g（収率92％）を無色固体として得
た。1 H−NMRスペクトル（CDCl3-CD3OD）溶液、δppm）： 2.62（4H、ｍ）、3.36（2H、ｓ）、3.65（6H、ｍ）、7.
38（5H、ｍ）、7.60（1H、ｓ）。
（２）、上記（１）で得た化合物3,28g（10mmol）を40m
lのクロロホルムに溶かし、得られた溶液にトリフルオ
ロ酢酸無水物4.2g（20mmol）を加えて室温で２時間撹拌
した。反応混合物を濃縮したのち、飽和重曹水および酢
酸エチルを加えて抽出した。有機層を乾燥および濃縮し
て得た紫色固体を酢酸エチルでリスラリーして、表記化
合物を無色結晶（1.42g、収率46％）として得た。
lのクロロホルムに溶かし、得られた溶液にトリフルオ
ロ酢酸無水物4.2g（20mmol）を加えて室温で２時間撹拌
した。反応混合物を濃縮したのち、飽和重曹水および酢
酸エチルを加えて抽出した。有機層を乾燥および濃縮し
て得た紫色固体を酢酸エチルでリスラリーして、表記化
合物を無色結晶（1.42g、収率46％）として得た。
融点:164.5〜166.5℃（分解） 赤外線吸収スペクトル（CHCl3溶液、cm-1）： 1821、1631、1559。1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm）： 2.52（4H、ｍ）、3.58（2H、ｓ）、3.70（2H、２本の
ｓ）、3.86（4H、ｍ）、7.36（5H、ｍ）、8.12（1H、
ｓ）。
ｓ）、3.86（4H、ｍ）、7.36（5H、ｍ）、8.12（1H、
ｓ）。
実施例２ ２−（４−ベンジルピペラジノ）−5,6−ジヒドロ−６
−オキソフロ［2,3−ｄ］ピリミジンのｐ−トルエンス
ルホン酸塩（化合物番号922）： 実施例１ で得られた化合物（920）0.16g（0.5mmol）
に30mlの酢酸エチルを加えて加熱し、溶液とした。この
溶液にｐ−トルエンスルホン酸0.086g（0.5mmol）の酢
酸エチル（5ml）溶液を加え、析出した結晶を過する
ことによって表記化合物の結晶0.23g（収率96％）を得
た。
−オキソフロ［2,3−ｄ］ピリミジンのｐ−トルエンス
ルホン酸塩（化合物番号922）： 実施例１ で得られた化合物（920）0.16g（0.5mmol）
に30mlの酢酸エチルを加えて加熱し、溶液とした。この
溶液にｐ−トルエンスルホン酸0.086g（0.5mmol）の酢
酸エチル（5ml）溶液を加え、析出した結晶を過する
ことによって表記化合物の結晶0.23g（収率96％）を得
た。
融点:214〜218℃（分解） 実施例３ ２−（４−ベンジルピペラジノ）−5,7−ジ
ヒドロ−５−オキソフロ［3,4−ｄ］ピリミジン（化合
物番号924） （１）.2−（４−ベンジルピペラジノ）−４−クロロメ
チルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル5.0g
（13.3mmol、特開昭61-140568参考例41に従つて製造し
た）に、エタノール80ml、85％水酸化カリウム2.64g（4
0.0mmol）を加えて、30分間還流した。エタノールを減
圧下濃縮し、水を加え残渣を溶解し、濃塩酸でpH約４に
した。生成した結晶を過し、アセトンで洗浄すること
により２−（４−ベンジルピペラジノ）−４−ヒドロキ
シメチルピリミジン−５−カルボン酸1.93gを結晶とし
て得た（収率44％）。
ヒドロ−５−オキソフロ［3,4−ｄ］ピリミジン（化合
物番号924） （１）.2−（４−ベンジルピペラジノ）−４−クロロメ
チルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル5.0g
（13.3mmol、特開昭61-140568参考例41に従つて製造し
た）に、エタノール80ml、85％水酸化カリウム2.64g（4
0.0mmol）を加えて、30分間還流した。エタノールを減
圧下濃縮し、水を加え残渣を溶解し、濃塩酸でpH約４に
した。生成した結晶を過し、アセトンで洗浄すること
により２−（４−ベンジルピペラジノ）−４−ヒドロキ
シメチルピリミジン−５−カルボン酸1.93gを結晶とし
て得た（収率44％）。
融点:252〜253℃（分解）1 H−NMRスペクトル（DMSO−d6溶液、δppm）： 3.16（4H,m）、4.00（6H,m）、4.80（2H,s）、7.54（5
H,m）、8.79（1H,s）。
H,m）、8.79（1H,s）。
（２）．上記（１）で得たカルボン酸0.40g（1.22mmo
l）に、ベンゼン50ml、無水酢酸0.15g（1.48mmol）、酢
酸ナトリウム0.12g（1.46mmol）、を加えて、10.5時間
還流した。10％炭酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥後濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーで精製することによ
り標記化合物0.15gを得た（収率40％）。1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm）： 2.54（4H,m）、3.58（2H,s）、4.00（4H,m）、5.04（2
H,s）、7.36（5H,s）、8.75（1H,s）。
l）に、ベンゼン50ml、無水酢酸0.15g（1.48mmol）、酢
酸ナトリウム0.12g（1.46mmol）、を加えて、10.5時間
還流した。10％炭酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥後濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーで精製することによ
り標記化合物0.15gを得た（収率40％）。1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm）： 2.54（4H,m）、3.58（2H,s）、4.00（4H,m）、5.04（2
H,s）、7.36（5H,s）、8.75（1H,s）。
実施例４ 5,7−ジヒドロ−５−オキソ−２−ピペラジ
ノフロ［3,4−ｄ］ピリミジン（化合物番号908） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−5,7−ジヒドロ−５
−オキソフロ［3,4−ｄ］−ピリミジン1.5g（4.8mmol、
実施例３の化合物924）、10％Pd−C0.2g、エタノール60
mlの混合物を水素雰囲気下70℃で、４時間撹拌した。反
応終了後、Pd−Ｃを別し、エタノールを減圧留去し
て、目的物1.0g（収率94％）を得た。
ノフロ［3,4−ｄ］ピリミジン（化合物番号908） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−5,7−ジヒドロ−５
−オキソフロ［3,4−ｄ］−ピリミジン1.5g（4.8mmol、
実施例３の化合物924）、10％Pd−C0.2g、エタノール60
mlの混合物を水素雰囲気下70℃で、４時間撹拌した。反
応終了後、Pd−Ｃを別し、エタノールを減圧留去し
て、目的物1.0g（収率94％）を得た。
融点:159〜160℃1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm）： 2.05（1H,s）、2.95（4H,m）、3.97（4H,m）、5.03（2
H,s）、8.74（1H,s）。
H,s）、8.74（1H,s）。
実施例５ 5,7−ジヒドロ−５−オキソ−２−ピペラジ
ノフロ［3,4−ｄ］ピリミジンのマレイン酸塩（化合物
番号910） 5,7−ジヒドロ−５−オキソ−ピペラジノフロ［3,4−
ｄ］ピリミジン0.22g（1.0mmol、実施例４の化合物90
8）のエタノール（30ml）溶液に、マレイン酸0.12g（1.
0mmol）のエタノール（15ml）溶液を加えて、室温で１
時間撹拌した。析出した結晶を取して、目的物0.20g
（収率60％）を得た。融点:183〜185℃、1 H−NMRスペクトル（DMSO−d6溶液、δppm）： 3.28（4H,m）、4.12（4H,m）、5.25（2H,s）、6.03（2
H,s）、8.92（1H,s）。
ノフロ［3,4−ｄ］ピリミジンのマレイン酸塩（化合物
番号910） 5,7−ジヒドロ−５−オキソ−ピペラジノフロ［3,4−
ｄ］ピリミジン0.22g（1.0mmol、実施例４の化合物90
8）のエタノール（30ml）溶液に、マレイン酸0.12g（1.
0mmol）のエタノール（15ml）溶液を加えて、室温で１
時間撹拌した。析出した結晶を取して、目的物0.20g
（収率60％）を得た。融点:183〜185℃、1 H−NMRスペクトル（DMSO−d6溶液、δppm）： 3.28（4H,m）、4.12（4H,m）、5.25（2H,s）、6.03（2
H,s）、8.92（1H,s）。
実施例６ ２−（４−ベンジルピペラジノ）−5,6−ジ
ヒドロフロ［2,3−ｄ］ピリミジン（化合物番号926） （１）．エタノール360mlに２−ヒドロキシメチレンブ
チロラクタンナトリウム塩10.0g［73.5mmol、J.O.Fisse
kis et al.,J.Org.,Chem.29、2670（1964）に記載の方
法で合成］、１−アミジノ−４−ベンジルピペラジン硫
酸塩19.6g（73.3mmol）を加え５時間還流した。エタノ
ールを留去後、水を加えてクロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製することにより、２−（４−ベン
ジルピペラジノ）−４−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロ
キシエチル）ピリミジン6.66gを結晶として得た（収率2
9％）。
ヒドロフロ［2,3−ｄ］ピリミジン（化合物番号926） （１）．エタノール360mlに２−ヒドロキシメチレンブ
チロラクタンナトリウム塩10.0g［73.5mmol、J.O.Fisse
kis et al.,J.Org.,Chem.29、2670（1964）に記載の方
法で合成］、１−アミジノ−４−ベンジルピペラジン硫
酸塩19.6g（73.3mmol）を加え５時間還流した。エタノ
ールを留去後、水を加えてクロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製することにより、２−（４−ベン
ジルピペラジノ）−４−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロ
キシエチル）ピリミジン6.66gを結晶として得た（収率2
9％）。
融点:166〜170℃1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm）： 2.56（6H,m）、3.56（2H,s）、3.60-3.90（6H,m）、7.3
5（5H,s）、7.67（1H,s）。
5（5H,s）、7.67（1H,s）。
（２）．上記（１）で得た化合物2.0g（6.36mmol）に、
０℃で塩化チオニル40mlを加え、０℃で４時間、室温で
12時間撹拌した。過剰の塩化チオニルを減圧下留去し、
水を加えて残渣を溶解し、2N−水酸化ナトリウム水溶液
でアルカリ性にしてクロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム層を乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フイーで精製することにより標記化合物1.03gを結晶と
して得た（収率55％）。
０℃で塩化チオニル40mlを加え、０℃で４時間、室温で
12時間撹拌した。過剰の塩化チオニルを減圧下留去し、
水を加えて残渣を溶解し、2N−水酸化ナトリウム水溶液
でアルカリ性にしてクロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム層を乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フイーで精製することにより標記化合物1.03gを結晶と
して得た（収率55％）。
融点:121〜123℃1 H−NMRスペクトル（CDCL3溶液、δppm）： 2.48（4H,m）、3.09（2H,t,J＝7Hz）、3.55（2H,s）、
3.81（4H,m）、4.60（2H,t,J＝7Hz）、7.34（5H,s）、
7.99（1H,s）。
3.81（4H,m）、4.60（2H,t,J＝7Hz）、7.34（5H,s）、
7.99（1H,s）。
実施例７ ２−（４−ベンジルピペラジノ）−4,6−ジ
メチルフロ［2,3−ｄ］ピリミジン（化合物番号928） １−アミジノ−４−ベンジルピペラジン硫酸塩14,45g
（54.1mmol）にDMSO15ml、85％水酸化カリウム3.57g（5
4.1mmol）、３−カルボメトキシ−５−ヘキシン−２−
オン10.0g［64.9mmol、K.E.Schulte et al.,Arch.Phar
m.,295、627（1962）に記載の方法で合成］を加え、140
℃で4.5時間加熱した。水を加えて、クロロホルムで抽
出し、クロロホルム層を水および飽和食塩水で洗浄後、
乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーで精製することにより標記化合物を黄色油状物
として、4.84g得た（収率28％）。1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm）： 2.36（3H,d,J＝1Hz）、2.47（3H,s）、2.51（4H,m）、
3.55（2H,s）、3.87（4H,m）、6.17（1H,d,J＝1Hz）、
7.34（5H,s）。
メチルフロ［2,3−ｄ］ピリミジン（化合物番号928） １−アミジノ−４−ベンジルピペラジン硫酸塩14,45g
（54.1mmol）にDMSO15ml、85％水酸化カリウム3.57g（5
4.1mmol）、３−カルボメトキシ−５−ヘキシン−２−
オン10.0g［64.9mmol、K.E.Schulte et al.,Arch.Phar
m.,295、627（1962）に記載の方法で合成］を加え、140
℃で4.5時間加熱した。水を加えて、クロロホルムで抽
出し、クロロホルム層を水および飽和食塩水で洗浄後、
乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーで精製することにより標記化合物を黄色油状物
として、4.84g得た（収率28％）。1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm）： 2.36（3H,d,J＝1Hz）、2.47（3H,s）、2.51（4H,m）、
3.55（2H,s）、3.87（4H,m）、6.17（1H,d,J＝1Hz）、
7.34（5H,s）。
実施例８ 4,6−ジメチル−２−ピペラジノフロ［2,3−
ｄ］ピリミジン（化合物番号904） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−4,6−ジメチルフロ
［2,3−ｄ］ピリミジン4.23g（13.1mmol、実施例７の化
合物928）を、エタノール50mlに溶解し、10％パラジウ
ム−炭素0.40gの存在下、常圧70℃で水素添加した。５
時間後触媒を過し、触媒をクロロホルムで洗浄した。
エタノール層とクロロホルム層を合わせて濃縮し、エタ
ノールより再結晶することにより標記化合物1.94gを結
晶として得た（収率64％）。
ｄ］ピリミジン（化合物番号904） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−4,6−ジメチルフロ
［2,3−ｄ］ピリミジン4.23g（13.1mmol、実施例７の化
合物928）を、エタノール50mlに溶解し、10％パラジウ
ム−炭素0.40gの存在下、常圧70℃で水素添加した。５
時間後触媒を過し、触媒をクロロホルムで洗浄した。
エタノール層とクロロホルム層を合わせて濃縮し、エタ
ノールより再結晶することにより標記化合物1.94gを結
晶として得た（収率64％）。
融点：＞300℃、1 H−NMRスペクトル（CDCl3−DMSO−d6溶液、δppm）： 2.40（3H,d,J＝1Hz）、2.50（3H,s）、3.19（4H,m）、
4.12（4H,m）、6.35（1H,d,J＝1Hz）。
4.12（4H,m）、6.35（1H,d,J＝1Hz）。
実施例９ 4,6−ジメチル−２−ピペラジノフロ［2,3−
ｄ］ピリミジンの塩酸塩（化合物番号906） 4,6−ジメチル−２−ピペラジノフロ［2,3−ｄ］ピリミ
ジン0.81g（3.49mmol、実施例８の化合物904）をエタノ
ール200mlに加熱して、溶解し、農塩酸0.39g（3.84mmo
l）を加え、室温で30分間撹拌した。エタノールを減圧
下留去し、残渣をアセトンで洗浄することにより標記化
合物0.88gを結晶として得た（収率94％）。
ｄ］ピリミジンの塩酸塩（化合物番号906） 4,6−ジメチル−２−ピペラジノフロ［2,3−ｄ］ピリミ
ジン0.81g（3.49mmol、実施例８の化合物904）をエタノ
ール200mlに加熱して、溶解し、農塩酸0.39g（3.84mmo
l）を加え、室温で30分間撹拌した。エタノールを減圧
下留去し、残渣をアセトンで洗浄することにより標記化
合物0.88gを結晶として得た（収率94％）。
融点：＞300℃、1 H−NMRスペクトル（DMSO−d6溶液、δppm）： 2.36（3H,d,J＝1Hz）、2.50（3H,s）、3.12（4H,m）、
3.98（4H,m）、6.57（1H,d,J＝1Hz）、9.60（2H,br）。
3.98（4H,m）、6.57（1H,d,J＝1Hz）、9.60（2H,br）。
実施例10 ２−（４−ベンジルピペラジノ）−5,6−ジ
ヒドロ−７−メチル（7H）ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジ
ン（化合物番号930） （１） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−5,6−ジヒ
ドロ−７−メチル−６−オキソ（7H）ピロロ［2,3−
ｄ］ピリミジン（特開昭61-140568号の参考例54に従っ
て製造した）8.0gとエタノール400mlに水素化ホウ素ナ
トリウム2.24gを加え、1.5時間加熱還流した。反応液を
濃縮した後、残渣に水と酢酸エチルを加えて抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（メ
タノール：クロロホルム＝1:10）で精製し、さらにトル
エンで再結晶することによって、２−（４−ベンジルピ
ペラジノ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチ
ルアミノピリミジンの無色結晶2.4gを得た。融点119〜1
20℃、収率30％。1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm）： 2.3〜2.7（6H、ｍ）、2.94（3H、ｄ、Ｊ＝4.3Hz）、3.5
5（2H、ｓ）、3.6〜3.9（6H、ｍ）、5.50（1H、brd、Ｊ
＝4.3Hz）7.2〜7.5（5H、ｍ）、7.61（1H、ｓ）。
ヒドロ−７−メチル（7H）ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジ
ン（化合物番号930） （１） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−5,6−ジヒ
ドロ−７−メチル−６−オキソ（7H）ピロロ［2,3−
ｄ］ピリミジン（特開昭61-140568号の参考例54に従っ
て製造した）8.0gとエタノール400mlに水素化ホウ素ナ
トリウム2.24gを加え、1.5時間加熱還流した。反応液を
濃縮した後、残渣に水と酢酸エチルを加えて抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（メ
タノール：クロロホルム＝1:10）で精製し、さらにトル
エンで再結晶することによって、２−（４−ベンジルピ
ペラジノ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチ
ルアミノピリミジンの無色結晶2.4gを得た。融点119〜1
20℃、収率30％。1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm）： 2.3〜2.7（6H、ｍ）、2.94（3H、ｄ、Ｊ＝4.3Hz）、3.5
5（2H、ｓ）、3.6〜3.9（6H、ｍ）、5.50（1H、brd、Ｊ
＝4.3Hz）7.2〜7.5（5H、ｍ）、7.61（1H、ｓ）。
（２） 上記（１）で得られた化合物8.0gとピリジン80
mlを−10〜０℃に冷却し、この中にｐ−トルエンスルホ
ニルクロライド5.3gのピリジン100mlの溶液を滴下し
た。滴下後、０〜５℃で６時間反応した。反応液に炭酸
水素ナトリウム2.5gの水30mlの溶液を徐々に加え、さら
に15分間攪拌した。これに水200mlと酢酸エチル300mlを
加え、抽出した後酢酸エチル層を水200mlで洗浄した。
酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸
エチルを留去した。この残渣をテトラヒドロフラン100m
lに懸濁した中に60％水素化ナトリウム2.4gをヘキサン
で洗浄した物を、テトラヒドロフランに懸濁して加え
た。室温で５時間反応後、氷水10mlを徐々に加え、次ぎ
に溶媒を留去した。残渣に水200mlと酢酸エチル300mlを
加え、水層を分離した後、酢酸エチル層を水200mlで洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（アセトン：ヘキ
サン＝1:1）で精製し目的物の茶褐色結晶1.6gを得た。
収率21％、融点:105〜107℃。1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm）： 2.48（4H、ｍ）、2.84（2H、ｔ、Ｊ＝9Hz）、3.50（2
H、ｔ、Ｊ＝9Hz）、3.55（2H、ｓ）、3.78（4H、ｍ）、
7.34（5H、ｓ）、7.60（1H、ｓ）。
mlを−10〜０℃に冷却し、この中にｐ−トルエンスルホ
ニルクロライド5.3gのピリジン100mlの溶液を滴下し
た。滴下後、０〜５℃で６時間反応した。反応液に炭酸
水素ナトリウム2.5gの水30mlの溶液を徐々に加え、さら
に15分間攪拌した。これに水200mlと酢酸エチル300mlを
加え、抽出した後酢酸エチル層を水200mlで洗浄した。
酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸
エチルを留去した。この残渣をテトラヒドロフラン100m
lに懸濁した中に60％水素化ナトリウム2.4gをヘキサン
で洗浄した物を、テトラヒドロフランに懸濁して加え
た。室温で５時間反応後、氷水10mlを徐々に加え、次ぎ
に溶媒を留去した。残渣に水200mlと酢酸エチル300mlを
加え、水層を分離した後、酢酸エチル層を水200mlで洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（アセトン：ヘキ
サン＝1:1）で精製し目的物の茶褐色結晶1.6gを得た。
収率21％、融点:105〜107℃。1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm）： 2.48（4H、ｍ）、2.84（2H、ｔ、Ｊ＝9Hz）、3.50（2
H、ｔ、Ｊ＝9Hz）、3.55（2H、ｓ）、3.78（4H、ｍ）、
7.34（5H、ｓ）、7.60（1H、ｓ）。
実施例11 5,6−ジヒドロ−７−メチル−２−ピペラジ
ノ（7H）ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン（化合物番号91
2） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−5,6−ジヒドロ−７
−メチル（7H）ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン（実施例1
0の化合物930）1.4gと10％pd/c 0.14gにエタノール15ml
を加え、水素雰囲気下、60℃で８時間攪拌した。冷却
後、10％ pd/cを別し、溶媒を留去して、無色結晶の
目的物0.94gを得た。融点:63〜65℃、収率95％。1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm）： 2.90（2H、ｔ、Ｊ＝9Hz）、2.92（4H、ｍ）、3.48（2
H、ｔ、Ｊ＝9Hz）、3.74（4H、ｍ）、7.62（1H、ｓ）。
ノ（7H）ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン（化合物番号91
2） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−5,6−ジヒドロ−７
−メチル（7H）ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン（実施例1
0の化合物930）1.4gと10％pd/c 0.14gにエタノール15ml
を加え、水素雰囲気下、60℃で８時間攪拌した。冷却
後、10％ pd/cを別し、溶媒を留去して、無色結晶の
目的物0.94gを得た。融点:63〜65℃、収率95％。1 H−NMRスペクトル（CDCl3溶液、δppm）： 2.90（2H、ｔ、Ｊ＝9Hz）、2.92（4H、ｍ）、3.48（2
H、ｔ、Ｊ＝9Hz）、3.74（4H、ｍ）、7.62（1H、ｓ）。
実施例12 5,6−ジヒドロ−７−メチル−２−ピペラジ
ノ（7H）ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジンの２−ナフタレ
ンスルホン酸塩（化合物番号914） 5,6−ジヒドロ−７−メチル−２−ピエラジノ（7H）ピ
ロロ［2,3−ｄ］ピリミジン（実施例11の化合物912）0.
25gのエタノール10mlの溶液に、２−ナフタレンスルホ
ン酸１水和物0.26gのエタノール10mlの溶液を加えた。
溶媒を留去して、無色結晶の目的物0.49gを得た。
ノ（7H）ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジンの２−ナフタレ
ンスルホン酸塩（化合物番号914） 5,6−ジヒドロ−７−メチル−２−ピエラジノ（7H）ピ
ロロ［2,3−ｄ］ピリミジン（実施例11の化合物912）0.
25gのエタノール10mlの溶液に、２−ナフタレンスルホ
ン酸１水和物0.26gのエタノール10mlの溶液を加えた。
溶媒を留去して、無色結晶の目的物0.49gを得た。
融点:160〜162℃、収率100％。1 H−NMRスペクトル（DMSO−d6溶媒、δppm）： 2.88（3H、ｓ）、2.7〜3.7（8H、ｍ）、7.4〜8.1（7H、
ｍ）、8.14（1H、ｓ）。
ｍ）、8.14（1H、ｓ）。
実施例13 ２−（４−ベンジルピペラジノ）−7,8−ジ
ヒドロ−７−メチル−５−オキソ（5H）ピラノ［4,3−
ｄ］ピリミジン（化合物番号932） 4,6−ジオキソ−２−メチルオキサン0.5gとオルトギ酸
メチル2.0mlと無水酢酸50mlを130℃で３時間攪拌した。
反応後、エバポレーターで溶媒を留去し、液体状の物質
を得た。１−アミジノ−４−ベンジルピペラジン硫酸塩
1.04gを２％KOH溶液10mlに加え室温で30分攪拌した後、
この溶液に上記液体状の物質を加え、室温で１時間攪拌
した。反応後、メタノールを留去し、水30mlを加え、塩
化メチレン50mlで抽出した。塩化メチレン層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（塩化メチレン：酢酸エチル＝2:1）を行い、白色固
体状の標記化合物0.82gを得た（収率62％）。
ヒドロ−７−メチル−５−オキソ（5H）ピラノ［4,3−
ｄ］ピリミジン（化合物番号932） 4,6−ジオキソ−２−メチルオキサン0.5gとオルトギ酸
メチル2.0mlと無水酢酸50mlを130℃で３時間攪拌した。
反応後、エバポレーターで溶媒を留去し、液体状の物質
を得た。１−アミジノ−４−ベンジルピペラジン硫酸塩
1.04gを２％KOH溶液10mlに加え室温で30分攪拌した後、
この溶液に上記液体状の物質を加え、室温で１時間攪拌
した。反応後、メタノールを留去し、水30mlを加え、塩
化メチレン50mlで抽出した。塩化メチレン層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（塩化メチレン：酢酸エチル＝2:1）を行い、白色固
体状の標記化合物0.82gを得た（収率62％）。
実施例14 7,8−ジヒドロ−７−メチル−５−オキソ−
２−ピペラジノ（5H）ピラノ［4,3−ｄ］ピリミジン
（化合物番号916） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−7,8−ジヒドロ−７
−メチル−５−オキソ（5H）ピラノ［4,3−ｄ］ピリミ
ジン（実施例13の化合物932）0.15gをエタノール30mlに
溶かし、10％ pd/c 30mgを窒素雰囲気下で加え50℃で２
時間攪拌した。反応後、pd−ｃを過し、溶液を濃縮し
て0.12gの固体を得た（収率99％）。
２−ピペラジノ（5H）ピラノ［4,3−ｄ］ピリミジン
（化合物番号916） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−7,8−ジヒドロ−７
−メチル−５−オキソ（5H）ピラノ［4,3−ｄ］ピリミ
ジン（実施例13の化合物932）0.15gをエタノール30mlに
溶かし、10％ pd/c 30mgを窒素雰囲気下で加え50℃で２
時間攪拌した。反応後、pd−ｃを過し、溶液を濃縮し
て0.12gの固体を得た（収率99％）。
実施例15 7,8−ジヒドロ−７−メチル−５−オキソ−
２−ピペラジノ（5H）ピラノ［4,3−ｄ］ピリミジンの
塩酸塩（化合物番号918） 7,8−ジヒドロ−７−メチル−５−オキソ−２−ピペラ
ジノ（5H）ピラノ［4,3−ｄ］ピリミジン（実施例14の
化合物916）0.12gに塩酸飽和エタノール溶液5mlを加
え、10分間室温で攪拌した後、濃縮して0.13gの固体状
の標記化合物を得た。融点274〜276℃（分解）。
２−ピペラジノ（5H）ピラノ［4,3−ｄ］ピリミジンの
塩酸塩（化合物番号918） 7,8−ジヒドロ−７−メチル−５−オキソ−２−ピペラ
ジノ（5H）ピラノ［4,3−ｄ］ピリミジン（実施例14の
化合物916）0.12gに塩酸飽和エタノール溶液5mlを加
え、10分間室温で攪拌した後、濃縮して0.13gの固体状
の標記化合物を得た。融点274〜276℃（分解）。
実施例16 ２−ピペラジノ−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−
メチルアミノピリミジン（化合物番号138） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−５−２（ヒドロキシ
エチル）−４−メチルアミノピリミジン0.8g（2.54mmo
l）、10％Pd−C 0.1g、エタノール10mlの混合物を水素
雰囲気下60℃で７時間かくはんした。反応混合物を放冷
後、過で触媒を除き、液を濃縮して表記化合物0.56
g（収率96％）を結晶として得た。
メチルアミノピリミジン（化合物番号138） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−５−２（ヒドロキシ
エチル）−４−メチルアミノピリミジン0.8g（2.54mmo
l）、10％Pd−C 0.1g、エタノール10mlの混合物を水素
雰囲気下60℃で７時間かくはんした。反応混合物を放冷
後、過で触媒を除き、液を濃縮して表記化合物0.56
g（収率96％）を結晶として得た。
融点:195〜197℃、1 H−NMRスペクトル（CDCl3−DMSO−d6溶液、δppm）： 2.50（2H、ｔ、Ｊ＝7Hz）、2.92（3H、ｓ）、2.98（4
H、ｍ）、3.62（2H、ｔ、Ｊ＝7Hz）、3.84（4H、ｍ）、
6.45（1H、br）、7.58（1H、ｓ）。
H、ｍ）、3.62（2H、ｔ、Ｊ＝7Hz）、3.84（4H、ｍ）、
6.45（1H、br）、7.58（1H、ｓ）。
実施例17 ２−ピペラジノ−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−
メチルアミノピリミジンの２−ナフタレンスルホン酸塩
（化合物番号140） ２−ピペラジノ−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−
メチルアミノピリミジン0.19g（0.8mmol）のエタノール
30ml溶液に、２−ナフタレンスルホン酸0.18g（0.8mmo
l）のエタノール10ml溶液を加え、室温で30分かくはん
した。反応混合物を濃縮後、析出した固体をエーテル−
トルエン−エタノールの混合溶媒でスラリーした。固体
を過し、減圧乾燥して表記化合物0.2g（収率54％）を
無色結晶として得た。
メチルアミノピリミジンの２−ナフタレンスルホン酸塩
（化合物番号140） ２−ピペラジノ−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−
メチルアミノピリミジン0.19g（0.8mmol）のエタノール
30ml溶液に、２−ナフタレンスルホン酸0.18g（0.8mmo
l）のエタノール10ml溶液を加え、室温で30分かくはん
した。反応混合物を濃縮後、析出した固体をエーテル−
トルエン−エタノールの混合溶媒でスラリーした。固体
を過し、減圧乾燥して表記化合物0.2g（収率54％）を
無色結晶として得た。
融点:215〜217℃。
本発明の一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物の有用性につ
いては、国際出願（出願番号JP 87/00120:国際公開番号
WO 87/04928）の明細書36頁ないし38頁、80頁ないし108
頁に記載のように神経疾患用治療薬として有用である。
いては、国際出願（出願番号JP 87/00120:国際公開番号
WO 87/04928）の明細書36頁ないし38頁、80頁ないし108
頁に記載のように神経疾患用治療薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 491/052 7019−4Ｃ (72)発明者 武居 三幸 山口県岩国市装束町５丁目12番２号 (72)発明者 粟屋 昭 神奈川県横浜市戸塚区矢部町1541番地 (72)発明者 中野 卓雄 神奈川県横浜市戸塚区上郷町2231番地の20 (72)発明者 堀込 和利 千葉県茂原市萩原町１丁目103番地 (72)発明者 佐々木 忠之 千葉県茂原市東郷2142番地 (72)発明者 水智 彰 千葉県茂原市東郷2141番地 (72)発明者 小林 昶 千葉県茂原市東郷2141番地
Claims (1)
- 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 （式中、R1は水素又はベンジル基であり、R2はモノ低級
アルキルアミノ基であり、R3はヒドロキシエチル基であ
り、あるいはR2とR3は連結して下記式〔II〕ないし〔VI
I〕のいずれかの基であり、R4は水素又は低級アルキル
基である。）で表わされる２−ピペラジノピリミジン誘
導体又はその薬学的に許容される塩。 Ａ−Ｏ−（CH2）2−Ｂ 〔II〕 Ａ−Ｏ−Ｃ（CH3）＝CH−Ｂ 〔III〕 Ａ−CH2−OCO−Ｂ 〔IV〕 Ａ−Ｎ（CH3）−（CH2）2−Ｂ 〔Ｖ〕 Ａ−CH2−CH（CH3）OCO−Ｂ 〔VI〕 Ａ−OCOCH2−Ｂ 〔VII〕 （式中、ＡおよびＢはそれぞれ一般式〔Ｉ〕中のピリミ
ジン環の位および位に結合することを示す。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62195268A JPH0751566B2 (ja) | 1987-08-06 | 1987-08-06 | ２−ピペラジノピリミジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62195268A JPH0751566B2 (ja) | 1987-08-06 | 1987-08-06 | ２−ピペラジノピリミジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6440469A JPS6440469A (en) | 1989-02-10 |
| JPH0751566B2 true JPH0751566B2 (ja) | 1995-06-05 |
Family
ID=16338328
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62195268A Expired - Lifetime JPH0751566B2 (ja) | 1987-08-06 | 1987-08-06 | ２−ピペラジノピリミジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0751566B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0324520A3 (en) * | 1988-01-14 | 1990-08-16 | Merck & Co. Inc. | Alkyl-piperazinyl-5-6-alkylenepyrimidines |
| US5113532A (en) * | 1988-12-16 | 1992-05-19 | Golden Needles Knitting & Glove Co., Inc. | Method of making garment, garment and strand material |
| CN104521025B (zh) | 2012-09-11 | 2017-08-25 | 日本瑞翁株式会社 | 二次电池用密封材料及二次电池用密封材料组合物 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57131771A (en) * | 1981-02-10 | 1982-08-14 | Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk | Novel pyrimidine derivative |
-
1987
- 1987-08-06 JP JP62195268A patent/JPH0751566B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57131771A (en) * | 1981-02-10 | 1982-08-14 | Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk | Novel pyrimidine derivative |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6440469A (en) | 1989-02-10 |
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