NO146775B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive racemiske eller optisk aktive kondenserte pyrimidinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive racemiske eller optisk aktive kondenserte pyrimidinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO146775B NO146775B NO770457A NO770457A NO146775B NO 146775 B NO146775 B NO 146775B NO 770457 A NO770457 A NO 770457A NO 770457 A NO770457 A NO 770457A NO 146775 B NO146775 B NO 146775B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- general formula
- pyrido
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title claims description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 53
- -1 phenylvinyl Chemical group 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 8
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 3
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical group NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IRGLQUMAHASUTG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 IRGLQUMAHASUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- TXXWEPOALKYTMJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethoxycarbonyl-4-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-ylidene)acetic acid Chemical compound C(C)OC(=O)C1=CN=C2N(C1=O)CCCC2=CC(=O)O TXXWEPOALKYTMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDMDTULSVFAKGS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-ylidene)acetic acid Chemical compound OC(=O)C=C1CCC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 XDMDTULSVFAKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOXYARBYPKXYPO-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC(=O)N2C(C)CCC(CC(O)=O)C2=N1 LOXYARBYPKXYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- HSSAXQPNRNFSLU-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C1CCC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 HSSAXQPNRNFSLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQNKPPIFERBOHU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethoxycarbonyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9a-hexahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCN2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC21 WQNKPPIFERBOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(azetidin-3-yloxy)-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound O=C(CN1C=C(C(OC2CNC2)=N1)C1=CN=C(NC2CC3=C(C2)C=CC=C3)N=C1)N1CCC2=C(C1)N=NN2 VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUFUPHXYXJWSBX-UHFFFAOYSA-N 3,3-diiodopropan-1-amine Chemical compound NCCC(I)I AUFUPHXYXJWSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GICIECWTEWJCRE-UHFFFAOYSA-N 3,4,4,7-tetramethyl-2,3-dihydro-1h-naphthalene Chemical compound CC1=CC=C2C(C)(C)C(C)CCC2=C1 GICIECWTEWJCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CN=C21 VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- GVEKOTSOWVJLFX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl)acetate Chemical compound C1CCC(C)N2C(=O)C(CC(=O)OCC)=CN=C21 GVEKOTSOWVJLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- PZCUEQKVLHNLNG-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(2-methoxy-2-oxoethylidene)-6-methyl-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=C1CCC(C)N2C1=NC=C(C(=O)OC)C2=O PZCUEQKVLHNLNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- UVEWQKMPXAHFST-UHFFFAOYSA-N n,1-diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=NC1=CC=CC=C1 UVEWQKMPXAHFST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=O MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011049 pearl Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N trichloroacetaldehyde Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C=O HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte
for fremstilling av nye, terapeutisk aktive racemiske eller cj. _ .
tisk aktive kondenserte pyrimidinderivater av generell formel ..
hvori R er hydrogen eller lavere alkyl; 2 3 R er hydrogen eller hydroxy, og R er hydrogen; eller R 2 er hydrogen, og R 3 er hydroxyrnethyl eller 2 3 R og R danner sammen en valensbinding; R<6> er hydrogen; en fenylvinyl- eller fenylgruppe som begge eventuelt kan være substituert med én, to eller tre lavere alkoxy, hydroxy, methylendioxy, nitro, cyano, lavere dialkylamino og/eller lavere alkanoylaminogrupper og/eller halogena tomer, tri-halogenmethyl; eller en furyl-, pyrryl- eller piperidingruppe som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl eller nitro; eller carboxy eller lavere alkoxycarbonyl; R g er hydrogen eller lavere alkyl; R^"° er hydrogen, fenyl, laverealkyl, carboxy, lavere alkoxycarbonyl, cyano, en carbamoylgruppe eventuelt substituert med en eller to lavere alkylgrup-per, eller en gruppe av den generelle formel 12 12 -CO-NH-N-R - hvori R er benzyliden eller nitro-furfuryliden, og farmasøytisk akseptable salter og optisk aktive isomerer derav.
Analogifremgangsmåten er kjennetegnet ved at en racemisk eller optisk aktiv forbindelse av den generelle formel
II
9 IO
hvori R, R og R har de-ovenfor angitte -betydninger, omsettes med et aldehyd av den-generelle formel:
R<6> - CHO (III)
eller et funksjonelt derivat derav av den generelle formel IV
hvori R^ har de ovenfor angitte betydninger; R"^ og R beteg-
ner hver hydroxy, C^-C^-alkoxy, C^_^ alkanoyl, amino eller
-SO^Na eller danner sammen en gruppe av den generelle formel
15 15
=N-R , h/ori R er hydrogen, C^^-alkyl eller fenyl, idet reaksjonen ut føres ved en temperatur mellom -20 og 400°C i nærvær av et protisk, aprotisk eller dipolart aprotisk oppløs-ningsmiddel eller uten oppløsningsmiddel, og i nærvær av en sur eller basisk katalysator, og om ønsket/ at en forbindelse av den generelle formel I underkastes en eller flere av de etter-følgende overføringsreaksjoner; omdannelse av en R^ = carboxygruppe til en lavere alkoxycarbonylgruppe ved forestring; omdannelse av en R^ = lavere alkoxycarbonylgruppe til en
carboxygruppe ved forsåpning;
omdannelse av en R^ = lavere alkoxycarbonylgruppe til en annen alkoxycarbonylgruppe ved omestring;
hydrogenering av en R2-R3 dobbeltbinding ved katalytisk hydrogenering eller med nascerende hydrogen;
forestring av en R<10> = carboxylgruppe;
decarboxylering av en R<10>=carboxygruppe;
omdannelse av en R<10> = alkoxycarbonylgruppe til en carbamoylgruppe ved amidering, eller til en carbohydrazidgruppe ved om-setning med et hydrazin, eller omdannelse av en forbindelse av den generelle formel I til dens salt dannet med en farmasøytisk aksepta-bel syre eller base.
Reaksjonen kan utføres i et passende oppløsningsmiddel eller uten noe oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved en temperatur fra -20° til 250°C.
Som oppløsningsmidler kan anvendes protiske, apolare eller dipolare aprotiske oppløsningsmidler eller blandinger derav.
Passende protiske oppløsningsmidler er for eksempel de følgende: alkanoler med 1-6 carbonatomer, f.eks. methanol, ethanol, isopropanol, glycerol etc.; alifatiske carboxyl-syrer, f.eks. maursyre, eddiksyre; formamid etc.
Som apolare oppløsningsmidler kan anvendes hydrocar-boner, f.eks. benzen, toluen, xylen, etc; klorerte hydrocar-boner, f. eks. kloroform, carbontetraklorid, klorbenzen, etc; ethere, f.eks. diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, etc.
Som dipolare oppløsningsmidler kan anvendes dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxyd, ketoner, f.eks. aceton, ethylmethylketon, etc; nitrobenzen; acetonitril; hexamethylfosfortriamid, etc.
Passende blandinger av ovennevnte oppløsningsmidler kan også anvendes.
Oppløsningsmidler som eddiksyre eller maursyre kan ut-føre en dobbeltrolle, da de kan"virke som sure katalysatorer og samtidig som oppløsningsmidler.
Videre kan der som sure katalysatorer anvendes uorgan-iske eller organiske syrer, fPeks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, etc.
Som basiske katalysatorer kan anvendes piperidin, di-ethylamin og bifunksjonelle katalysatorer som piperidinacetat .-■og pyridin, som er istand til å virke som sure og samtidig basiske katalysatorer.
6 6
Om nødvendig kan R overføres til en annen R -substitu-ent ved i og for seg kjente metoder. Således kan en carboxyl R^ overføres til den tilsvarende estergruppe med en passende alkohol. Forestringen kan utføres ved i og for seg kjente metoder til dette formål. Eksempelvis kan reaksjonen fortrinnsvis utføres ved å boble tørr hydrogenkloridgass gjennom den alkoholiske oppløsning når forestring finner sted, eller ved å oppvarme blandingen av carboxylsyre og alkohol i nærvær av konsentrert svovelsyre, eventuelt under fjernelse av det dannede vann ved azeotrop destillasjon, med benzen eller kloroform.
Hvis R betegner en estergruppe, kan den overføres til
en annen ester med en forskjellig slags alkohol.
Om ønskes kan en estergruppe overføres til en carboxygruppe ved forsåpning.
Om ønskes kan også substituentene representert ved R"<*>"<0>;overføres til forskjellige substituenter. ;De erholdte forbindelser med den generelle formel I kan om ønskes overføres til sine salter med farmasøytisk, godtagbare syrer. Som syrer kan anvendes f.eks. saltsyre,.hydrogenbro-mid, svovelsyre, fosforsyre, melkesyre, vinsyre, maleinsyre, nicotinsyre, etc. ;I tilfelle av at minst én av substituentene representert ved eller R er en carboxylgruppe eller en gruppe avledet av carboxylsyren, også salter av forbindelsene med den generelle formel I fremstilt med baser, kan fremstilles. ;Der kan med fordel fremstilles saltene av forbindelsene med den generelle formel I dannet med alkalimetaller, ;fortrinnsvis med natrium eller kalium; med jordalkalimetaller, fortrinnsvis med calcium eller magnesium, med aluminium, vana-dium, ethylendiamin, 2-amino-ethanol, 2-dimethylamino-ethanol, di-jodpro<p>ylamin, etc. ;Foreliggende oppfinnelse innbefatter også fremstil-lingen av de geometriske og optiske isomere av de kondenserte pyrimidinderivater med den generelle formel I. ;De optisk aktive forbindelser med formel I kan fremstilles ved å underkaste en racemisk forbindelse med formel I spaltning ved i og for seg kjente metoder, eller ved å anvende et optisk aktivt utgangsmateriale i reaksjonen. ;De eventuelt optisk aktive forbindelser med den generelle formel II anvendt som utgangsmaterialer, kan fremstilles i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i ungarske patenter 156.119, 158.085, 162.384, 162.373 og 166.577 såvel som nederlandsk patent 7.212.286 eller andre lignende metoder. ;Utgangsmaterialene med de generelle formler III og IV er kommersielt tilgjengelige produkter. ;Forbindelsene med-den-generelle formel I har verdi-fulle farmasøytiske egenskaper. De er særlig effektive mot atherosclerosis, idet de påvirker ikke bare serumlipidene, ;men nedsetter—mengden av lipidene avsatt på_veneve.gg.er_,. særlig også av cholesterin. ;Forbindelsene med den generelle formel I har gunsti-ge toksiske egenskaper. LD^Q-verdien erholdt på kaniner (p.o.) er i alminnelighet over 2000 mg/kg. ;Den farmasøytiske aktivitet av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen ble påvist under anvendelse av forskjellige forsøksanordninger. I den følgende tabell I er oppsummert resultatene erholdt på cholesterin-matet kanin atherosclerosis-modell [BeLtr. path. Anat. 5_6, 379-403 (1913)]. ;Det vil sees fra data i tabell I at forbindelser ;C og D førte til en betraktelig nedsettelse av serumlipid-aortalipid- og cholesterinlipidnivået. ;For å gjøre tabellen synoptisk er der ikke innført dé matematisk-statistiske data. ;A = 6-methyl-9-(N-methyl-2-pyrrolyl)-methylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-3-carboxylsyre-ethylester ;B = 6-methyl-9-(4-klor-fenyl)-methylen-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-3-carboxylsyre-ethylester ;C = 6-methyl-9-(ethoxycarbonyl-methylen)-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido-t1,2-a]-pyrimidin-3-carboxylsyreethyl-ester ;D = 6-methyl-3-ethoxycarbonyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-9-yl-eddiksyre. ;I gruppen "Kontroll-1" ble kaninene f6ret med nor-malt f6r mens der til kaninene i gruppen "Kontroll-2" også ble administrert 2 g cholesterin. ;Ved bedømmelse av forsøkene fant man at forsøksfor-bindelsen i motsetning til "Klorofibrate" ikke øket vekten av leveren i forsøksdyrene. ;Resultatene er erholdt på normolyphaemiske rotter er angitt i tabell 2. ;For enkelhets skyld er de matematisk-statistiske data sløyfet også i tabell II. ;Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen finner sin anvendelse hovedsakelig som farmasøytica, men kan også anvendes som utgangsmateriale for fremstilling av andre, far-masøytisk aktive forbindelser. ;Forbindelsene med den generelle formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes i forskjellige applikasjons-former fremstilt ved å blande dem med inerte, ikke-toksiske faste eller flytende fortynningsmidler eller bærere. Preparatene kan ferdiggjøres som faste preparater, f.eks. tabletter, kapsler, dragéer, perlekapsler eller flytende preparater, f.eks. oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. ;Dosene avhenger av anvendelsesområdet og den anvendte farmasøytiske form. Således kan i alminnelighet preparater inneholdende 1 til 100 mg aktiv bestanddel fremstilles. ;Som bærere kan de vanlig anvendte stoffer som tal-kum, calciumcarbonat, magnesiumstearat, vann, polyethylen-glycolat, anvendes. ;Preparatene kan, om ønskes, også inneholde noen andre konvensjonelt anvendte hjelpestoffer som emulgerings-midler, opprydningsmidler etc. ;Preparatene kan om ønskes også opparbeides i former pnin oppviser forsinket aktivitet. ;Ytterligere detaljer ved oppfinnelsen vil fremgå av de følgende ikke-begrensende eksempler. ;Eksempel 1 ;En blanding av 23,6 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin og 10,6 g benzaldehyd omrøres ved 40° C hvorpå 10 ml ethanol tilsettes og reaksjonsblandingen hensettes over natten. De utfelte krystaller frafiltreres. Man får hvitt 3-ethoxycarbonyl-9- (1'-hydroxybenzyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin som smelter etter omkrystallisasjon fra ethanol ved 186 - 187° C. ;Analyse: ;Beregnet: C 66,65 % H 6,48 % N 8,18 % ;Funnet: C 66,72 % H 6,50 % N 8,19 % ;Eksempel 2 ;Ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, men ved ;å anvende kloral eller kloralhydrat som aldehydkomponent fåes 3- ethoxycarbonyl-9-(l-hydroxy-2,2,2-triklorethyl)-6-methyl-4- 0x0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin. Smeltepunkt etter omkrystallisasjon fra ethanol er 165 - 166° C. Utbytte: 61 %. ;Analyse: ;Beregnet: C 43,83 % H 4,47 % N 7,30 % Cl 27,70 % ;Funnet: C 43,70 % H 4,51 % N 7,39 % Cl 27,37 % ;Eksempel 3 ;En blanding av 118,0 g 3-ethoxy-carbonyl-6-methyl-4-0x0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrrido-[1,2-a]-pyrimidin og 30 g paraformaldehyd i 1200 ml ethanol oppvarmes i 2 timer, hvorpå 15 g paraformaldehyd tilsettes til reaksjonsblandingen som så omrøres i ytterligere 1 time. Deretter tilsettes en ytterligere 15 g porsjon paraformaldehyd og blandingen kokes i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet oppløses i 1200 ml vann og utrystes etter hverandre med benzen og kloroform. Etter tørring inndampes kloroformoppløs-ningen, og residuet omkrystalliseres to ganger fra ethanol hvorved man får 3-ethoxycarbonyl-9,9-di - (hydroxymethyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-<p>yrimidin med smeltepunkt 119 - 120° C....... ;Analyse: " '•" • • - " ;Beregnet: C 56,75 % H-6,80 % N 9,45 % ;Funnet: C 56,89 % H 6,80 % N 9,40 % ;Eksempel 4 ;34,2 g 3-ethoxycarbonyl-9-(T<1->hydroxybenzyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2,a]-pyrimidin kokes i en blanding av 100 ml ethanol og 10 ml 15 vekt%-ig oppløsning av saltsyre i ethanol. Etter avkjøling frafUtreres de felte gule krystaller, og omkrystalliseres fra ethanol hvilket gir 3-ethoxycarbonyl-9-benzyliden-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin. Produktet nedsetter ikke smeltepunktet av produktet fremstilt ifølge eksempel 5 når det blandes deri. ;Eksempel 5 ;23,6 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-<p>yrimidin og 10,6 g benzaldehyd omsettes i en blanding av 10 ml ethanol og 5 ml 15 vekt%-ig oppløsning av saltsyre i ethanol. Det dannede 3-ethoxycarbo-nyl-9-(1'-hydroxybenzyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin omdannes uten fraskillelse, under videre oppvarming og omrøring til det gule 3-ethoxycarbonyl-9-benzyliden-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin. Smeltepunktet fra ovenstående forbindelse etter omkrystallisasjon fra ethanol er 140 - 141° C. Utbytte: 70 %. ;Analyse: ;Beregnet: C 70,35 % H 6,22 % N 8,64 % ;Funnet: C 70,24 % H 5,99 % N 8,60 % ;Ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 og under anvendelse av de passende utgangsmaterialer fremstilles de følgende forbindelser angitt i tabell III. ;;Eksempel 74 ;23,6 g 3-ethoxycarbonyl-7-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2a]-pyrimidin og 10,0 g glyoxylsyre-monohydrat omsettes og-det erholdte 3-ethoxycarbonyl-7-methyl-9-(carboxy-[hydroxymethyl])-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2a]-pyrimidin oppvarmes i 150 ml ethanol under omrøring i 3 timer. Etter avkjøling frafUtreres krystallene og omkrystalliseres fra ethanol. Man får 3-ethoxycarbonyl-7-methyl-9-(carboxymethylen)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-ti,2a]-pyrimidin som smelter ved 110 - 112° C. Utbytte: 51 %. ;Analyse: ;Beregnet: C 57,53 % H 5,52 % N 9,58 % ;Funnet: C 57,32 % H 5,60 % N 9,56 % ;Eksempel 75 ;Benzen-morluten erholdt i eksempel 17 inndampes i vakuum. Residuet oppløses i 10 ml ethanol og derpå tilsettes 15 ml ethanol inneholdende 16 % saltsyre. Det erholdte 3,6-dimethyl-9-(5-nitro-2-furfuryliden)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2a]-pyrimidinium-hydroklorid smelter ved 215 - 216° C etter omkrystallisasjon fra ethanol. ;Analyse: ;Beregnet C 53,34 % H 4,78 % N 12,44 % Cl 10,50 % ;Funnet C 53,22 % H 4,83 % N 12,55 % Cl 10,55 % ;Eksempel 76 ;3-ethoxycarbonyl-9-(1'-fenylamino-benzyl)-6-methyl-4-0x0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin erholdt ved å omsette 47,2 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin og 36,2 g benzalanilin omrøres på vannbad i 8 timer hvorved man får 3-ethoxycarbonyl-9~benzyliden-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-f1,2-a]-pyrimidin ledsaget av dannelsen av anilin. Reaksjonsblandingen oppløses i 300 ml benzen og utrystes med en 5 vekL %-ig oppløsning av saltsyre i vann. Benzenfasen tørres, inndampes og residuet omkrystalliseres to ganger fra ethanol. ;Man får gult 3-ethoxycarbonyl-9-benzyliden-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin som smelter ved 138 - 139° C. Produktet gir ikke noen økning i smeltepunktet av produktet fremstilt i eksempel 5 når det blandes dermed.. ;Eksempel 77 ;55,6 g 3-ethoxycarbonyl-9-(carboxymethylen)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin hydrogeneres i 500 ml ethanol i nærvær av 20 g av 9 vekt%-ig Pd/C-katalysator inneholdende metall. Når 1 mol hydrogen er opptatt, fjernes katalysatoren fra reaksjonsblandingen ved filtrering og oppløsningen inndampes under nedsatt trykk. Residuet omkrystalliseres fra ethanol. Man får 3-ethoxycarbonyl-4-oxo-• 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-9-eddiksyre som smeltet ved 156 - 157° C. Utbytte: 57 %. ;Analyse: ;Beregnet: C 55,71 % H 5,75 % N 10,00 % ;Funnet : C 55,51 % H 5,62 % N 10,07 % ;Under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 77 og under anvendelse av det passende utgangsmateriale fåes følgende forbindelser som er angitt i tabell IV. ;Eksempel 8 7 ;34,0 g 3-ethoxycarbonyl-9-(carboxymethylen)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin hydrogeneres i 600 ml ethanol i nærvær av 20 g 9 vekt%-ig Pd/C-katalysator inneholdende metall. Når 2 mol hydrogen er opptatt, frafUtreres katalysatoren fra reaksjonsblandingen og blandingen inndampes under nedsatt trykk. Residuet krystalliseres fra ethanol. Man får 3-ethoxycarbonyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a-hexahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-9-eddiksyre med smeltepunkt 205° C. Analyse: ;Beregnet: C 55,31 % H 6,43 % N 9,92 % ;Funnet : C 55,25 % H 6,32 % N 10,03 % ;Eksempel 88 ;29,4 g 3-methoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-9-eddiksyre-methylester oppløses i methanol ved 10° C. Den vandige oppløsning av 5 g natriumborhydrid tilsettes dråpevis til o<p>pløsningen. De utfelte krystaller frafUtreres og vaskes med vann og derpå med. methanol. Man får 3-methoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8,9, 9a-hexahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-9-eddiksyre-methylester..Utbytte: 89 *
Smeltepunktet etter omkrystallisasjon fra dimethylformamid er 225 - 226° C (spaltning).
Analyse:
Beregnet: C 56,75 % H 6,80 % N 9,45 %
Funnet : C 56,74 % H 6,89 % N 9,63 %
Eksempel 89
Ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 88, men ved
å gå ut fra 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-9-eddiksyre-ethylester, fåes 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a-hexahydro-4H-pyrido-[l,a-2]-pyrimidin-9-eddiksyre-ethylester. Smeltepunktet etter omkrystallisasjon fra dimethylformamid er 206° C. Utbytte: 56 %.
Analyse:
Beregnet: C 59,25 % H 7,46 % N 8,64 %
Funnet : C 59,03 % H 7,56 % N 8,63 %
Eksempel 90"
55,6 g 3-ethoxycarbonyl-9-(carboxy-methylen)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin suspenderes i 400 ml ethanol. Reaksjonsblandingen mettes med hydrogenkloridgass under omrøring og utvendig avkjøling, og hensettes så ved værelsetemperatur over natten. Ethanol avdestilleres under nedsatt trykk og det erholdte residuum omkrystalliseres fra ethanol. Man får 3-ethoxycarbonyl-9-(ethoxycarbonyl-methylen)-4-0x0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin som smelter ved 120 - 121° C. Utbytte: 90 %.
Analyse:
Beregnet: C 58,82 % H 5,92 % N 9,15 %
Funnet : C 58,72 % H 5,70 % N 9,29 %
Under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 90 og under anvendelse av det passende utgangsmateriale fåes de følgende forbindelser som er angitt i tabell V.
Eksempel 100
14,7 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-9-eddiksyre oppvarmes i en blanding av 23 g ethanol og 5 ml svovelsyre i 5 timer, hvorpå ethanolen avdestilleres under nedsatt trykk og residuet heldes på is og rystes ut med kloroform. Kloroformoppløsningen tørres, og" irindampes under nedsatt trykk. Ethylacetat destil-leres gjennom residuet. 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-9-eddiksyre-ethylester fåes i form av en ikke-krystalliserende gul olje. Utbytte: 50 %.
Analyse:
Beregnet: C 59,62 % H 6,88 % N 8,69 %
Funnet : C 60,02 % H 6,90 % N 8,65 %
Eksempel 101
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i eksempel 100, men ved å gå ut fra 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(carboxymethylen)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin, fåes 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(ethoxycarbonyl-methylen)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin. Produktet gir ikke noen økning i smeltepunkt når det blandes med produktet fra eksempel 91.
Eksempel 10 2
14,7 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-9-eddiksyre op<p>varmes i en blanding av 4,6 g ethanol, 0,25 g svovelsyre og 25 ml kloroform, og vannet som dannes under forestringen, fjernes konti-nuerlig i en vannfraskiller.
Reaksjonsblandingen rystes ut med 2 x 30 ml 5 vekt%-ig nat riumcarbonatoppløsning. Efter rysting skilles skiktene og kloroformskiktet tørres og kloroformen avdestilleres under ned-latt trykk. Man får 3-ethoxycarbony1-6-methy1-4~oxo-6,7,8>9-t et ra hyd ro -ZfH-py r i do -\ 1 ,2 -a J -pyr im i din- 3 -eddiksyre-et hy lest er i form av en ikke-krystalliserende olje.
Analyse:
Beregnet: C 59,62 % H 6,88'"%'" N 8,69 %
Funnet: C 59,70 % H 6,98 % N 8,54 %
Eksempel 103
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i eksempel 102, men ved å gå ut fra 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(carboxymethylen)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin, fåes 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(ethoxycarbonyl-methylen)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin som smelter ved 134 - 135° C. Produktet gir ingen nedsettelse av smeltepunktet når det blandes med produktet fra eksempel 91, hhv. 100.
. Eksempel 104
43,84 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(carboxy-methy-len) -4-0x0-6 ,7,8, 9-tetrahydro-4H-pyrido-_[l, 2-a] -pyrimidin suspenderes i 400 ml methanol. Blandingen mettes med hydrogenkloridgass under omrøring ved 0 - 5° C og reaksjonsblandingen hensettes i kjøleskap over natten. Reaksjonsblandingen inndampes under nedsatt trykk og residuet blandes med 200 ml vann. De utfelte krystaller frafiltreres, vaskes med vann og omkrystalliseres fra n-propanol. Man får 3-methoxycarbonyl-6-methyl-9-(methoxycarbonyl-methylen)-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin, med smeltepunkt 135 -
137° C. Utbytte: 80 %.
Analyse:
Beregnet: C 57,53 H 5,52 % N 9,58 %
Funnet: C 57,66 % H 5,34 % N 9,60 %
Eksempel 105
50 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-9-yl-eddiksyre oppløses i methanol og gassformig hydrogenklorid innføres i 5 timer ved
-10° C. Reaksjonsblandingen hensettes ved værelsetemperatur over natten og inndampes i vakuum. Residuet oppløses i vann
og oppløsningens pH innstilles på 7 med vandig natriumhydrogen-carbonatoppløsning. Etter ekstraksjon med benzen og tørring og inndampning av ekstraktet fåes 3-methoxycarbonyl-6-methyl-4-0x0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a)-pyrimidin-9-eddiksyre-methylester med smeltepunkt 101 - 103° C etter omkrystallisas jon med ethylacetat. Utbytte: 67 %.
Analyse:
Beregnet: C 57,14 % H 6,17 % N 9,52 I
Funnet : C 57,57 % H 6,34 % N 9,50 %
Eksempel 106
58,8 g 3-methoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-9-eddiksyre-methylester omrøres med vandig natriumhydroxydoppløsning. Reaksjonsblandingen nøytraliseres med saltsyre. De utfelte krystaller frafUtreres. Man får 3-carboxy-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-9-eddiksyre med smeltepunkt 190° C under spaltning, etter omkrystallisasjon fra n-propanol. Utbytt: 75 %.
Analyse:
Beregnet: C 54,13 % H 5,30 % N 10,52 %
Funnet : C 54,17 % H 5,32 % N 10,31 %
E ksempel 107
0,65 g magnesium omsettes med 20 ml ethanol i nærvær av 0,1 g jod som katalysator. Til den således erholdte mag-nesiumethylatoppløsning tilsettes 14,7 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-9-eddiksyre og 300 ml ethanol. Reaksjonsblandingen oppvarmes til kokning, filtreres og filtratet inndampes i vakuum. Man får således 14,0 g urent magnesium-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- [1, 2-a] -pyrimidin-9-acetat. med smeltepunkt over 360° C under spaltning, etter omkrystallisasjon fra en blanding av ethanol og ethylacetat.
Analyse:
Beregnet: C 55,05 % H 5,60 % N 9,17 %
Funnet : C 54,18 % H 5,68 % N 8,93 %
Eksempel 108
50 g 3-(ethoxycarbonylmethyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin omsettes med- 28,2 g 5-nitro-2-furfurol og det erholdte 3-(ethoxycarbonyl-methyl)-6-methyl-9-[(5-nitro-2-furyl)-hydroxymethyl]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin kokes uten fraskillelse i en blanding av 600 ml benzen og 2 ml 16 vekt%-ig oppløsning av saltsyre i ethanol i en kolbe forsynt med vannfraskiller,
og reaksjonsblandingen inndampes under nedsatt trykk. Det erholdte residuum omkrystalliseres to ganger fra ethanol inneholdende saltsyre. Man får således 3-(ethoxycarbonyl-methyl)-6-methyl-9-(5-nitro-2-furfuryliden)-4_oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidiniumhydroklorid. Utbytte: 72 %.
Analyse:
Beregnet: C 52,76 % H 4,92 % N 10,43 % Cl 8,65 %
Funnet : C 52,98 % H 4,86 % N 10,26 % Cl 8,63 %
Eksempel 109
5 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-9-eddiksyre omrøres i 50 ml av en 10 vekt%-ig oppløsning av nat riumhydroxyd ved 70 - 80°C i 1 time. Efter avkjøling til værelsetemperatur innstilles oppløsningens pH på 3 med saltsyreoppløsning. De utfelte hvite krystaller f ra - filtreres, vaskes med vann og tørres, hvorved man får 3,6 g 3~ carboxy-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-9-eddiksyre (utbytte 79,5%) som spaltes ved 191°C. Produktet gir ingen smeltepunktsnedsettelse ved blanding med produktet fra eksempel 106.
Eksempel 110
26,6 g 3-carboxy-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-9-eddiksyre omrøres i 50 ml 85 vekt%-ig fosforsyre ved l6o°C i 35 minutter. Efter avkjøling helles blandingen på is. Oppløsningens pH innstilles på 3 til 4- Oppløs-ningen rystes (ekstraheres) med kloroform. Den organiske fase tørres over nat riumsulf at og inndam-pes under nedsatt trykk, hvorved man får 11,3 g (51%) hvite krystaller som smelter ved 168 - 170°C. Omkrystallisasjon fra ethanol gir 6-met hy 1-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-9-eddiksyre som smelter ved 174 - 176°C. Produktet gir ingen smeltepunktsdepresjon når det blandes med produktet fra eksempel 85.
Eksempel 111
Fremgangsmåten i eksempel 77 følges, men ved å gå ut fra 3- cyano-6-methyl-9- (carboxymethylen) -4-oxo-6 ,7 ,8 ,9-t et rahydr o -ZfH-py r ido-[1,2-å"] -pyrimidin fåes 3-cya no-6-met hyl -9- (carboxymet hy 1) - 4- oxo-6,7,8,9-tet rahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin med smeltepunkt (efter omkrystallisasjon fra ethanol) på 193°C. Utbytte: 44%. Analyse: Beregnet: C 58,31%; H 5,3% 5 N 17,00%;
Funnet: C 58,02%; H 5,l6%; N l6,98%-
Eksempel 112
Ved å gå frem som i eksempel 90, men ved å gå ut fra 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-9-eddiksyre og anvende methylalkohol for forestringen, fåes 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tet rahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-9-eddiksyre-roethylester som smelter ved 57 - 58°C. Utbytte: 86%.
Analyse:
Beregnet: C 6l,0O%; H 6,83%; N 11,86;
Funnet: C 6l,l6%; H 6,72%; N 11,71%.
Eksempel 113
Ved å gå frem som i eksempel 77, men ved å gå ut fra 3- (ethoxycarbony lm et hy 1) - 6-met hyl-9- (carboxyme ';hy len) -4-oxo --"',7,8 ,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l ,2-a ]-pyrimidin, fåes 3-(ethoxy-oarbonyImet hyl)-9-(ethoxycarbonyImethy1)-4-oxo-6,7,8,9-tet rahydro - 4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin i form av en blek gul ikke-krystalliserende olje. Utbytte: 80%.
Ana lyse :
Beregnet: C 58,43%; H 6,54%; N 9,09%;
Funnet: C 57,85%; H 6,72%; N 9,18%.
Eksempel 114
Ved å gå frem som i eksempel 90, men ved å gå ut fra 3-ethoxycarbony1-6-methyl-9-(carboxymethylen)-4-oxo-6,7,8,9-tet ra - nydro-4H-pyrido-[l,2-aJ-pyrimidin i n-propanol, fåes 3-(n-propoxy-i.prbonyl) -6-met hyl -9-( n-propoxy ca r bo ny Imet hy len) -4-oxo-6 ,7 , 8,9-' etrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin som smelter ved 93 - 95°C. utbytte: 70%.
:..?jlyse:
.«r-egnet: C 62,06%; H 6,94%; N 8,04%;
i unnet: c 62,18%; H 6,95%; N 8,10%.
Eksempel 115
3,1 g N<2->benzyliden-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-3-carbohydrazid og 1,06 g benzaldehyd 1 200 ml ethanol kokes under tilbakeløp i 8 timer i nærvær av 6 dråper konsentrert saltsyre. Efter avkjøling av reaksjonsblandingen f raf Utreres de utfelle krystaller. Man får 3,6 g (90%) av N ,9-bis-(benzyliden)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-3-carbohydrazid som smelter ved 236 - 238°C (efter omkrystallisas jon fra dimethylf ormamid).
Analyse:
Beregnet: C 72,34%; H 5,57%; N l4,06%;
Funnet: C 72,05%; H 5,54%; N 13,96%.
Eksempel 116
1,57 g 3-ethoxycarbonyl-6-methyl-9-(carboxymethyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin oppløses i 40 ml methanol. Oppløsningen avkjøles til under 0°C, og en oppløs-ning av 5,5 mmol diazomethan i diethylether tilsettes i små por-sjoner. Reaksjonsblandingen hensettes ved denne temperatur i 2 timer og inndampes så. Residuet oppløses i 20 ml benzen, og oppløsningen ekstraheres med 2 x 10 ml 5 vekt%-ig vandig natrium-hydroxydoppløsning og derpå med vann. Benzenoppløsningen tørres over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Man får 1,25 g (76%) 3-ethoxycarbony1-6-methy1-9-(methoxycarbonylmethyl)-4-0x0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin i form av en ikke-krystalliserende blek gul olje.
Analyse:
Beregnet: C 58,43%; H 6,54%; N 9,09%;
Funnet: C 57,95%; H 6,56%; N 9,10%.
Eksempel 117
3,28 g 6-methyl-4-oxo-6,7,8>9-tetrahydro~4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin og 3,0 g 4-dimethylamino-benzaldehyd i 40 ml ethanol kokes under tilbakeløp i 2 timer i nærvær av 0,1 ml konsentrert saltsyre. Oppløsningen avkjøles, og de utfelte krystaller f raf Utreres, vaskes og tørres så. Man får 1,6 g 9-(4-dimethylaminobenzyliden)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin som smelter ved 181°C (efter omkrystallisas jon fra ethanol).
Analyse for C^gH^N^O:
Beregnet: c 73,19%; H 7,17%; N 14,23%;
Funnet: C 73,67%; H 7,30%; N 14,-27%.
Ek sempel 118
1,1 g 6-methyl-3-(N-methyliminomethyl)-2-hydroxy-4~oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin og 1,06 g benzaldehyd i 20 ml benzen kokes i 90 minutter. Efter avkjøling frafUtreres de utfelte krystaller. Inndampning av morluten gir en ytterligere porsjon krystaller. Man får tilsammen 1,15 g (74%) 9-benzyliden-6-methyl-3-(N-methyliminomethyl)-2-hydroxy-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin som smelter ved 253 ~ 255°C (efter omkrystallisasjon fra ethanol).
Analyse for C^H^N^:
Beregnet: C 69,88%; H 6,19%; N 13,58%;
Funnet: C 70,04%; H 6,24%; N 13,36%.
Claims (1)
- Analogifreingangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive racemiske eller optisk aktive kondenserte pyrimidinderivater av generell formel Ihvori R er hydrogen eller lavere alkyl; R 2 er hydrogen eller hydroxy, og R <3>er hydrogen; eller R 2 er hydrogen, og R <3>er hydroxymethyl eller 2 3 R og R danner sammen en valensbinding; R^ er hydrogen; en fenylvinyl- eller fenylgruppe som begge eventuelt kan være substituert med én, to eller tre lavere alkoxy, hydroxy, methylendioxy, nitro, cyano, lavere dialkylamino og/eller lavere alkanoylaminogrupper og/eller halogena tomer, tri-halogenmethyl; eller en furyl-, pyrryl- eller piperidingruppe som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl eller nitro; eller carboxy eller lavere alkoxycarbonyl; 9 R er hydrogen eller lavere alkyl; R er hydrogen, fenyl, laverealkyl, carboxy, laverealkoxycarbonyl, cyano, en carbamoylgruppe eventuelt substituert med en eller to lavere alkylgrup-per, eller en gruppe av den generelle formel 12 12 -CO-NH-N-R - hvori R er benzyliden eller nitro-furfuryliden, og farmasøytisk akseptable salter og optisk aktive isomerer derav,karakterisert ved at en racemisk eller optisk aktiv forbindelse av den generelle formel II 9 10hvori R, R og R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et aldehyd av den generelle formel:eller et funksjonelt derivat derav av den generelle formel IVhvori R^ har de ovenfor angitte betydninger; R"*"3 og R^ betegner hver hydroxy, C^-C^-alkoxy, C^_^ alkanoyl, amino eller -SO^Na eller danner sammen en gruppe av den generelle formel 15 15 =N-R , hvori R .er hydrogen, C-^^-alkyl eller fenyl, idet reaksjonen ut føres ved en temperatur mellom -20 og 400 C i nærvær av et protisk, aprotisk eller dipolart aprotisk oppløs-ningsmiddel eller uten oppløsningsmiddel, og i nærvær av en sur eller basisk katalysator, og om ønsket, at en forbindelse av den generelle formel I underkastes en eller flere av de etter-følgende overføringsreaksjoner; omdannelse av en R^ = carboxygruppe til en lavere alkoxycarbonylgruppe ved forestring;omdannelse av en R = lavere alkoxycarbonylgruppe til encarboxygruppe ved forsåpning;omdannelse av en R = lavere alkoxycarbonylgruppe til en annenalkoxycarbonylgruppe ved omestring;hydrogenering av en R 7 -R 3 dobbeltbinding ved katalytiskhydrogenering eller med nascerende hydrogen;forestring av en R"*"0 = carboxylgruppe; decarboxylering av en R^"^=carboxygruppe;omdannelse av en R = alkoxycarbonylgruppe til en carbamoylgruppe ved amidering, eller til en carbohydrazidgruppe ved om-setning med et hydrazin, eller omdannelse av en forbindelse av den generelle formel I til dens salt dannet med en farmasøytisk aksepta-bel syre eller base.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU76CI1642A HU174693B (hu) | 1976-02-12 | 1976-02-12 | Sposob poluchenija kondensirovannykh proizvodnykh pirimidina |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO770457L NO770457L (no) | 1977-08-15 |
| NO146775B true NO146775B (no) | 1982-08-30 |
| NO146775C NO146775C (no) | 1982-12-08 |
Family
ID=10994601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO770457A NO146775C (no) | 1976-02-12 | 1977-02-11 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive racemiske eller optisk aktive kondenserte pyrimidinderivater |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4123533A (no) |
| JP (1) | JPS5297996A (no) |
| AR (1) | AR220675A1 (no) |
| AT (1) | AT357539B (no) |
| AU (1) | AU512470B2 (no) |
| BE (1) | BE851346A (no) |
| BG (1) | BG29723A3 (no) |
| CA (1) | CA1082699A (no) |
| CH (1) | CH637651A5 (no) |
| CS (1) | CS199288B2 (no) |
| DD (1) | DD131557A5 (no) |
| DE (1) | DE2705778A1 (no) |
| DK (1) | DK152431C (no) |
| ES (1) | ES455800A1 (no) |
| FI (1) | FI63574C (no) |
| FR (1) | FR2340945A1 (no) |
| GB (1) | GB1554370A (no) |
| GR (1) | GR62466B (no) |
| HU (1) | HU174693B (no) |
| IL (1) | IL51388A (no) |
| IN (1) | IN146173B (no) |
| NL (1) | NL7701461A (no) |
| NO (1) | NO146775C (no) |
| PL (1) | PL109346B1 (no) |
| PT (1) | PT66184B (no) |
| SE (1) | SE431334B (no) |
| SU (1) | SU969165A3 (no) |
| YU (1) | YU33777A (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU173438B (hu) * | 1975-11-27 | 1979-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom |
| HU178496B (en) * | 1977-12-29 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives with antiallergic activity |
| HU180439B (en) * | 1977-12-29 | 1983-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 9-amino-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives |
| HU185925B (en) * | 1977-12-29 | 1985-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing compounds with nitrogen bridge head |
| HU184058B (en) * | 1977-12-29 | 1984-06-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing new compounds with nitrogen bridge head |
| HU180701B (en) * | 1977-12-29 | 1983-04-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing pyrido-/1,2-a/pyrimidines containing a carboxylic or ester group on the pirimidimering |
| US4642384A (en) * | 1979-03-19 | 1987-02-10 | Riker Laboratories, Inc. | Process for the preparation of derivatives of pyrrolidine and piperidine |
| AT370731B (de) * | 1979-05-02 | 1983-04-25 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von neuen kondensierten pyrimidin-derivaten sowie von deren optischen antipoden und salzen |
| HU183408B (en) * | 1981-04-28 | 1984-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing oral ratard pharmaceutical compositions |
| AT377586B (de) | 1981-06-30 | 1985-04-10 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von substituierten pyrrolo-(2,1-b)-chinazolinen und pyrido(2,1-b)chinazolinen |
| ES8406476A1 (es) * | 1982-04-29 | 1984-07-01 | Erba Farmitalia | Procedimiento para preparar derivados cicloalifaticos condensados de pirido(1,2-a)pirimidinas sustituidas. |
| ES8501397A1 (es) * | 1982-08-05 | 1984-11-16 | Erba Farmitalia | "procedimiento para preparar derivados de quinazolina" |
| US5252572A (en) * | 1988-02-03 | 1993-10-12 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| EP1539762A2 (en) * | 2002-06-26 | 2005-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic pyrimidinones as coagulation cascade inhibitors |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3376304A (en) * | 1962-03-14 | 1968-04-02 | Mcneilab Inc | 2-(r-r1-r2-methyl)-6-r3-6-r4-fulvenes |
| US3907798A (en) * | 1966-06-15 | 1975-09-23 | Sterling Drug Inc | Preparation of 4H-pyrido{8 1,2-a{9 pyrimidin-4-ones from cyclic alkylidene 2-pyridylaminomethylenemalonates |
| AT286990B (de) * | 1966-11-02 | 1971-01-11 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von neuen Homopyrimidazol-Derivaten sowie von deren Salzen |
| US3567719A (en) * | 1967-05-17 | 1971-03-02 | Eastman Kodak Co | Methods for preparing dyes and novel dye intermediates |
| US3635956A (en) * | 1968-03-01 | 1972-01-18 | Squibb & Sons Inc | Benzothiazines related compounds derivatives and salts thereof |
| FR2187311B1 (no) * | 1972-06-02 | 1975-06-20 | Bouchara Emile | |
| HU168014B (no) * | 1973-03-30 | 1976-02-28 | ||
| US3897420A (en) * | 1973-06-28 | 1975-07-29 | Squibb & Sons Inc | 2-Aminoalkyl-7-substituted-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-3-substituted-2H-pyrazolo(4,3-c)pyridines |
| US3929787A (en) * | 1974-04-22 | 1975-12-30 | Squibb & Sons Inc | 6,7,8,9-Tetrahydro-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-ones |
| DE2427614A1 (de) * | 1974-06-07 | 1976-01-02 | Gruenenthal Chemie | Neue pyrrolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US3898224A (en) * | 1974-09-09 | 1975-08-05 | Squibb & Sons Inc | 1,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido {8 1,2-A{9 pyrimidine-9-carboalkoxy compounds |
| US3965100A (en) * | 1975-02-26 | 1976-06-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2,3-Dihydrocyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-10(1H)-one and its derivatives |
| US3935197A (en) * | 1975-05-16 | 1976-01-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-Styryl-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-ones |
-
1976
- 1976-02-12 HU HU76CI1642A patent/HU174693B/hu not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-02-04 BG BG035340A patent/BG29723A3/xx not_active Expired
- 1977-02-04 US US05/765,595 patent/US4123533A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-02-04 IL IL51388A patent/IL51388A/xx unknown
- 1977-02-08 SE SE7701375A patent/SE431334B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-09 AT AT84277A patent/AT357539B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-09 YU YU00337/77A patent/YU33777A/xx unknown
- 1977-02-10 GR GR52763A patent/GR62466B/el unknown
- 1977-02-10 JP JP1309577A patent/JPS5297996A/ja active Granted
- 1977-02-10 AU AU22172/77A patent/AU512470B2/en not_active Expired
- 1977-02-10 IN IN190/CAL/77A patent/IN146173B/en unknown
- 1977-02-10 FR FR7703774A patent/FR2340945A1/fr active Granted
- 1977-02-10 ES ES455800A patent/ES455800A1/es not_active Expired
- 1977-02-11 CA CA271,582A patent/CA1082699A/en not_active Expired
- 1977-02-11 PT PT66184A patent/PT66184B/pt unknown
- 1977-02-11 DE DE19772705778 patent/DE2705778A1/de active Granted
- 1977-02-11 PL PL1977195949A patent/PL109346B1/pl unknown
- 1977-02-11 SU SU772452003A patent/SU969165A3/ru active
- 1977-02-11 DK DK059177A patent/DK152431C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-02-11 BE BE174870A patent/BE851346A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-11 NL NL7701461A patent/NL7701461A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-02-11 GB GB5737/77A patent/GB1554370A/en not_active Expired
- 1977-02-11 NO NO770457A patent/NO146775C/no unknown
- 1977-02-11 CH CH170177A patent/CH637651A5/de unknown
- 1977-02-11 AR AR266516A patent/AR220675A1/es active
- 1977-02-11 DD DD7700197345A patent/DD131557A5/xx unknown
- 1977-02-11 FI FI770453A patent/FI63574C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-02-14 CS CS77971A patent/CS199288B2/cs unknown
-
1978
- 1978-08-08 US US05/931,908 patent/US4252807A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO146775B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive racemiske eller optisk aktive kondenserte pyrimidinderivater | |
| NO152048B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 5h-2,3-benzodiazepinderivater | |
| BG61669B2 (bg) | Нови ксантинови производни с аденозин-антагонистично действие | |
| CS241015B2 (en) | Method of 2-benzyl-1,2-dihydro-1-oxophthalazine-4-ylacetic acid's derivatives production | |
| NO166184B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n9-cyklopentyl-substituerte adeninderivater. | |
| NO154554B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av armeringsfibre for mineralske byggematerialer. | |
| US4613603A (en) | Compounds with a nitrogen-containing heterocyclic nucleus, and drugs in which they are present | |
| US3491103A (en) | Certain 4h-benzo(4,5)cyclohepta-(1,2-b) thiophenes | |
| JP2750869B2 (ja) | 三環式縮合ピリミジン誘導体 | |
| HU185329B (en) | Process for preparing quinolone derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| LU82419A1 (fr) | Pyrido(1,2-a)pyrimidines substituees | |
| NO801627L (no) | Hydroxyamino-eburnan-derivater og fremgangsmaate ved deres fremstilling | |
| NO143664B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive dibenzofuranforbindelser | |
| GB2056435A (en) | Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds | |
| NO138850B (no) | Analogifremgangsmaater for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av ditiino(1,4)(2,3-c)pyrrol | |
| NZ238055A (en) | 4-amino-7-oxo-tetrahydrobenzothienopyridine-3-carboxylic acid derivatives, precursors and medicaments | |
| US4278798A (en) | 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxonicotinic acid and esters thereof | |
| DE2238941A1 (de) | Verfahren zur herstellung von bestimmten indolbenzazepinderivaten | |
| DE2303496A1 (de) | Neue chinolinderivate mit pharmakologischer wirkung | |
| US3365456A (en) | Reserpine-like compounds | |
| JPH0751566B2 (ja) | ２−ピペラジノピリミジン誘導体 | |
| AT226378B (de) | Verfahren zur Herstellung von Isodeserpidsäure-lacton und Isoreserpsäure-lacton | |
| NO132478B (no) | ||
| NO122657B (no) | ||
| SU520916A3 (ru) | Способ получени фталазино /2,3-в/ фталазин-5(14н),12(7н)диона |