CS199288B2 - Method of producing novel derivatives of pyrimidine - Google Patents

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových, racemických nebo opticky aktivních derivátů pyrimidinu obecného vzorce I

R² znamená vodík, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu—NH—R¹⁵ nebo O-alkanoylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, kde R¹⁵ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až .10 atomy uhlíku a

R³ znamená vodík, nebo R² a R³ společně znamenají valenční vazbu, každý ze substituentů R⁴.a R⁵ znamená vodík nebo společně znamenají valenční vazbu,

R⁶ znamená vodík, arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou až třemi alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinámi, methylendioxyskupinami, nitroskupinami, kyanoskupinami, aminoskupinami, dialkylaminoskupinami, alkanoylaminoskupinaml s 1 až 4 atomy uhlíku, v alkanoylové části nebo halogeny, dále alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethylovou skupinu, 5- nebo 6-čiennou monocyklickou heteroarylovou skupinu, obsahující jeden nebo dva atomy dusíku nebo síry, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitroskupinou, dále karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo fenylalkoxykarbonylovou skupi19 9 2 8 8 n znamená 0, 1 nebo 2, m znamená 0, 1 nebo 2,

R znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,

R¹ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R a R¹ společně tvoří skupinu — (CH = CH)2—, v kterémžto případě přerušovaná čára znamená valenční spojení a ve všech ostatních případech je místo přerušované cáry jednoduchá vazba, nu se 7 až 9 atomy uhlíku ve fenylalkoxylové části, každý ze substituentů R7 a R⁸ znamená vodík nebo společně tvoří valenční vazbu,

R9 znamená vodík, hydroxylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R10 znamená vodík, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylalkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku ve fenylalkoxylové části, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, která je popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, zbytek hydrazidu karboxylové kyseliny, skupinu vzorce — (CH2)_q—COOalkyl—, kde q znamená 1 nebo 2 a alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce —CON = = NR¹², kde R12 znamená fenylový, furylový nebo nitrofurylový zbytek, nebo R9 a R1° společně tvoří skupinu —(CH2j_p, kde p znamená 3 až 6.

jakož i jejich solí a opticky aktivních antipodů, kterýžto způsob se vyznačuje tím, že se racemický nebo opticky aktivní derivát pyrimidinu obecného vzorce II

R

R* _Rio

O · (II) kde

R, R¹, R⁹, R10 a přerušovaná čára .a n mají výše uvedený význam, nechá reagovat s aldehydem obecného vzorce III

R6—(CH =CH)_m—CHO (III), kde

R6 a m mají výše uvedený význam, nebo s jeho funkčním derivátem obecného vzorce IV

H R13

I/

R6 (CH = CHU—C IIV), \

R¹⁴ = N—R15, kde R1⁵ znamená vodík, . alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku.

my uhlíku, alkanoylovou skupinu —SO3Na, nebo společně tvoří skupinu =N—R15, kde R15 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, a vzniklá sloučenina obecného vzorce I, kde R4 a R5, jakož i R7 a R⁸ společně' tvoří valenční vazbu R2 znamená hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, O-alkanoylovou skupinu s . 1 až 6, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu —NH—R15, v níž R15 má výše uvedený význam, a R3 znamená vodík, se popřípadě převede za odštěpení molekuly obecného vzorce R2H, v němž R2 znamená hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu · s 1 . až 4 atomy uhlíku, O-alkanoylovou skupinu s 1 až 6 , s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu —NH—R15, kde R15 má výše uvedený význam, v příslušnou sloučeninu obecného vzorce I, . kde n, m, R, R1 R4 R5, r6, r7, r8, r9 .. _a . r10 mají výše uvedený význam · a R² a R3 společně tvoří valenční vazbu, a popřípadě se · takto vzniklá sloučenina obecného vzorce I podrobí jedné nebo několika z dále uvedených reakcí, při nichž se karboxylové .skupina ve významu symbolu R6 esterifikuje, esterová skupina ve významu symbolu R6 převede ve volnou kyselinu nebo se přeesterifikuje, dvojná vazba, tvořená společně . symboly R2 a R3, nasytí katalyticky nebo nascentním vodíkem, dvojná vazba, tvořená společně symboly R7 a R8, nasytí katalytickou hydrogenaci nebo pomocí komplexního hydridu kovu, karboxylové skupina ve · významu symbolu R40 esterifikuje nebo dekarboxyluje, esterová skupina ve významu symbolu R10 amiduje, převede v hydrazid kyseliny nebo přeesterifikuje, karboxylové skupina ve významu symbolu R6 a/nebo R1° převede v sůl s ' vhodnou zásadou, zásaditá sloučenina obecného vzorce I převede v adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní ze soli, nebo se racemická sloučenina obecného vzorce I rozštěpí ve své opticky aktivní antipody.

Způsob podle vynálezu se může provádět ve vhodném rozpouštědle nebo bez ' rozpouškde

R6 a m mají výše uvedený význam a každý ze substituentů R13 a R14 znamená nezávisle na druhém substituentu hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo skupinu —SO3Na, nebo společně tvoří skupinu — tědla při teplotě výhodně v rozmezí —20 až +250°C.

Jako rozpouštědel je možno použít protických, apolárních nebo dipolárních aprotických rozpouštědel nebo jejich směsí.

Vhodnými rozpouštědly jsou například alkanoly s 1 až 6 atomy uhlíku, například methanol·, ethanol, isopropanol, glycerin atd., alyfatické karboxylové kyseliny, například kyselina mravenčí, kyselina octová, dále formamid atd.

Jako apolárních rozpouštědel . je možno použít uhlovodíků, například benzenu, toulenu, xylenu atd., chlorovaných uhlovodíků, například chloroformu, chloridu uhličitého, chlorbenzenu atd., dále etherů, například diethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu atd. Jako dipolárních rozpouštědel je možno použít dímethylformamidu, dimethylacetamidu, dimethylsulfoxidu, ketonů, například acetonu, ethylmethylketonu atd., nitroben- . zenu, acetonitrilu, hexamethylfosfortriamidu atd.

Rovněž je možno použít vhodně zvolených směsí výše uvedených rozpouštědel.

Při provádění způsobu podle vynálezu je popřípadě též možno použít zásaditých nebo kyselých katalyzátorů. Jako katalyzátor může . působit též vhodně zvolené rozpouštědlo. Tak rozpouštědla, jako je kyselina octová nebo kyselina mravenčí, mohou mít dvojí úlohu, poněvadž mohou působit jako kyselé katalyzátory a současně jako rozpouštědla.

Dále je možno kyselých katalyzátorů použít anorganických nebo organických kyselin, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny octové atd.

Jako zásaditých katalyzátorů je možno použít piperidinu, diethylaminu dvojfunkčních katalyzátorů, jako jsou piperidinacetát a piridin, které jsou schopny působit současně jako kyselé a zásadité katalyzátory.

Je-li to žádoucí, může se reakce při způsobu podle vynálezu provádět rovněž tak, že místo adičních produktů, to jest sloučenin obecného vzorce I, kde R² znamená hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinu a R³ znamená . atom vodíku, se získají kondenzační produkty, to jest deriváty pyrimidinu obecného vzorce I, kde R² a R³ společně tvoří valenční vazbu.

Je-li to žádoucí, může se substituent R⁶ přeměnit v jiný substituent R⁶ známými postupy. Tak například se karboxylová skupina R⁶ může přeměnit ve skupinu příslušného esteru vhodným alkoholem. Esterifikace se může provést postupy známými pro tento účel. Tak například lze tuto reakci výhodně provést . tak, že se nechá alkoholickým roztokem probublávat suchý plynný chlorovodík, přičemž dochází k esterifikaci, nebo tím, ze se směs karboxylové kyseliny a alkoholu zahřívá v přítomnosti koncentrované kyseliny sírové, přičemž se vnikající voda odstraňuje azeotropickou destilací s benzenem nebo chloroformem. Karboxylová skupina R⁶ se může přeměnit, je-li to žádoucí, též ve skupinu amidu kyseliny přes vhodný aktivní ester, připravený pomocí triethylaminu a kyseliny chloromravenčí, za použití čpavku nebo ve skupinu N-substituovaného amidu kyseliny použitím jiných aminů.

Znamená-! R6 esterovou skupinu, může se přeměnit v jiný ester alkoholem jiného druhu, s výhodou v přítomnosti chlorovodíku, nebo se může přeměnit ve skupinu amidu kyseliny čpavkem, například v alkoholickém roztoku, v karbonylhydrazidovou skupinu hydrazinhydrátem a ve skupinu N-substituovaného amidu kyseliny aminy.

Skupina popřípadě substituovaného amidu kyseliny se může též připravit přeměnou karboxylové skupiny R6 ve skupinu halogenidu .kyseliny thionylchloridem, . oxychloridem fosforečným, chloridem fosforečným atd., s následnou reakcí vzniklé sloučeniny s popřípadě substituovaným aminem nebo čpavkem.

Znamená-li R6 skupinu amidu kyseliny, může se přeměnit v nitrilovou skupinu odštěpením vody. Voda se může odstranit například oxychloridem fosforečným, chloridem fosforečným, thionylchloridem atd.

Znamená-li R6 nitrilovou skupinu, může se přeměnit přes iminoetherovou skupinu v amidinovou skupinu čpavkem, ve skupinu amidu kyseliny vodou a ve skupinu amidu thiokyseliny sirovodíkem.

Je-li to žádoucí, mohou se skupiny esterová, amidu kyseliny nebo nitrilová ve významu R6 přeměnit v karboxylovou skupinu kyselou nebo alkalickou hydrolýzou. Získaná karboxylová skupina se popřípadě může odstranit. Dekarboxylační reakce se může provádět za zahřívání, s výhodou v chinolinu, kyselině polyfosforečné atd.

Substituenty, představované symbolem R⁹, se mohou přeměnit v jiné substituenty známými postupy. Tak například se skupiny esterová, amidu kyseliny a nitrilová, mohou podrobit výše popsaným přeměnám.

Je-li to žádoucí, mohou se též substituenty, představované symbolem R-0, přeměnit v jiné substituenty. Tak například znamená-li Rio skupiny karboxylovou, esterovou, amidu kyseliny nebo nitrilovou, mohou se podrobit přeměnám popsaným v souvislosti se substituenty R⁶.

Je-li to žádoucí, může se atom kyslíku, vázaný v poloze 4 pyrido[l,2-a]pyrimidinového kruhu, nechat reagovat se sirníkem fosforečným v pyridinu, čímž se zavede do sloučeniny atom síry.

Získané sloučeniny obecného vzorce I se mohou, je-li to žádoucí, přeměnit ve své soli s farmaceuticky vhodnými kyselinami. Jako kyselin je možno použít například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforite, kyseliny mléčné, kyseliny vinné, kyseliny maleinové, kyseliny nikotinové atd.

V ' případě, že nejméně jeden ze substituentů, představovaný symboly R⁶, R⁹ nebo R10, znamená karboxylovou skupinu nebo skupinu odvozenou od karboxylové kyseliny, je rovněž možno připravit soli sloučenin obecného vzorce I se zásadami.

Výhodně je možno připravit soli sloučenin obecného vzorce I s alkalickými kovy, s výhodou se sodné nebo draselné, dále s kovy alkalických zemin, s výhodou s. vápenaté nebo hořečnaté, dále s hliníkem, vanadem, ethylendiaminem, 2-aminoet'hanolem, 2-dimethy laminoethanolem, . diisopropylaminem atd.

•Vynález se rovněž týká geometrických a optických isomerů derivátů pyrimidinu obecného vzorce I.

Opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit tím, že se racemická sloučenina obecného vzorce I rozštěpí- známými postupy, nebo že se použije opticky aktivních výchozích látek.

Výrazem „popřípadě substituovaná hydroxylová skupina”, jak se ho v tomto popisu používá, se . rozumí . hydroxylová skupina, alkoxylová ’·· skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou methoxyskupina, ethoxyskupina, aralkoxyskupina ' se 7 až 12 atomy. uhlíku, s výhodou benzyloxyskupina, aryloxyskuplna · se 6 . až 10 atomy uhlíku, s výhodou . fenoxyskupina.

Výrazem „popřípadě substituovaná aminoskupina” se rozumí aminoskupina mající popřípadě jeden nebo dva shodné nebo různé substituenty, jako je například alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou acetylamino- nebo propionylaminoskupina, aroylaminoskupina se 6 až 10 atomy uhlíku s výhodou benzoylaminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou methylamino- nebo ethylaminoskupina, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v obou alkylových zbytcích, s výhodou dimethylamino- nebo diethylaminoskupina, aralkylaminoskupina se 7 až 12 atomy uhlíku, s výhodou benzylaminoskupina, arylaminoskupina se 6 až 10 ' atomy uhlíku, s · výhodou . fenylaminoskupina, piperidylpyriOlidinylová nebo piperazinylová skupina.

Výrazem „popřípadě substituovaná alkylová skupina” jak je jí v tomto popisu použito, se rozumí alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou methylová, . ethylová, n-propylová skupina atd., na · níž může být vázána nejméně jedna hydroxylová skupina, jako je například 1-hydroxyethylová skupina,. dále karboxylové skupina nebo skupina odvozená od karboxylové kyseliny, například alkoxykarbonylová skupina, karboxamidoskupina, nitrilová skupina atd.

Výrazem „popřípadě substituovaná arylová skupina”, jak se jí v tomto popisu používá, znamená fenylovou skupinu, popřípadě mající nejméně jeden substituent ze skupiny, zahrnující alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny, . nitroskupinu, alkoxyskupiny, methylendioxyskupinu, halogen, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu nebo skupinu odvozenou od karboxylové kyseliny.

Výrazem „popřípadě substituovaná aral- kylová skupina”, se rozumí aralkylová skupina se 7 až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná nejméně jednou alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, halogenem, aminoskupinou nebo nitroskupinou.

Výrazem „skupina odvozená od karboxylivé skupiny”, jak se jej používá v tomto popisu, se rozumí alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylová skupina se 7 až 12 atomy uhlíku, . popřípadě substituovaná aryloxykarbonylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, alkoxythiokarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupina popřípadě substituovaného amidu kyseliny, hydrazidu kyseliny, popřípadě substituovaného amidinu nebo nitIilová skupina.

Výrazem „skupina · ·popřípadě substituovaného amidu kyseliny”, jak . se jej používá v tomto popisu, se rozumí skupina amidu kyseliny, skupina N-alkyl-, Ν,Ν-dialkyl-,· N-fenylalkyl- nebo . N-acyl-amidu kyseliny.

Výraz . „popřípadě . substituovaná heterocyklická skupina”, jak se ho používá v tomto popisu, znamená pětičlenný, šestičlenný nebo'. sedmičlenný monocyklický kruh, . devítlčlenný, desetičlenný nebo jedenáctičlenný bicyklický kruh nebo čtrnáctičlenný tricyklický heterocyklický kruh obsahující ’ nejméně jeden atom kyslíku, síry nebo dusíku, popřípadě substituovaný nejméně jednou ze skupin, zahrnujících · alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitIoskupinu, alkoxyskupinu, . halogen methylendioxyskupinu a dialkylaminoskupinu.

Heterocyklickým kruhem je s výhodou furanový, pyrrolový, pyridinový, chinolinový kruh atd.

Popřípadě opticky aktivní. sloučeniny obecného vzorce II, použité jako výchozí látky, se mohou připravit postupy popsanými v maďarských patentových spisech 156119, 158 ·085, 162 384, 162 373 a 166 577, jakož i v holandském patentovém spisu 7 212 286, popřípadě jinými podobnými postupy.

Výchozí látky obecných vzorců III a IV jsou komerčně dostupné produkty.

Jako aldehydu obecného vzorce II je možno použít zejména benzaldehydu, isovanilinu, vanilinu, trimethoxybenzaldehydu, o-chlorbenzaldehydu, p-chlorbezaldehydu, monohydrátu kyseliny glyoxylové, kyseliny glyoxylové, methylendioxybenzaldehydu, 5-nitr2-2-furanlaldehydu, 2-thiofenaldehydu, pyridin-3-aldehydu, pyridin^-aldehydu, pyridin-4-aldehydu,. aldehydu skořicového, fluorbenzaldehydu, trifluomethylaldehydu, methylbenzalaehyau, furfuralu, 2-pyгrol-nldehydu, l-methyl-Z-pyrrol-aldehydu, aiethoxybezaidehyau,

190288 broinbenzaldehydu, hydroxybenzaldehydu, veratraldehydu, anisaldehydu, salicylaldehydu, dimethylaminobenzaldehydu, nitrobenzaldehydu, alkoxykarbonylbenzaldehydu, ftalaldehydu, tereftalaldehydu, formaldehydu, chloralu, bromalu atd.

Jako sloučenin obecného vzorce IV je možno použít například semiacetalu, acetalu, acylalu, geminaldiaminu, geminalaminoalkoholu, Schiffovy báze, geminalglykolu, aldehyd natriumbisulfitu, aldehyd kyanhydřinu.

Sloučeniny obecného vzorce I se vyznačují cennými farmaceutickými vlastnostmi. Jsou účinné zejména vůči artheroskleróze, poněvadž ovlivňují nejenom lipidy v krev ním séru, avšak snižují též množství lipidů uložených v cévních stěnách, zejména množství cholesterolu.

Sloučeniny obecného vzorce I se vyznačují příznivými toxickými vlastnostmi. Hodnota LDso, stanovená na králíku (p. o.j činí obvykle více než 2000 mg/kg.

Farmaceutická účinnost sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu byla prokázána různými experimentálními metodami. V dále uvedené tabulce I jsou shrnuty výsledky, získané na králíku, jemuž se podává cholesterol (artherosklerotický model) (Beitr. path. Anat. 56, str. 379—403 (1913).

Z výsledků uvedených v tabulce 1 vyplývá, že aplikace sloučenin „C” a „D” má za následek podstatné snížení hladiny tuků v krevním séru, lipidů v aortě a rovněž hladiny cholesterinových lipidů.

Tabulka 1

Látka	Dávka mg/kg P- o.	Sérum	А о г t a	celkový cholesterin
celkové lipidy	celkový cholesterin	triglyceridy	celkové lipidy
kontrola 1	—	658	326	75	1928	331
kontrola 2	—	2374	1504	103	2575	921
chlorifibrate	250	1938	1137	115	2227	787
A	50	2309	1419	121	2496	958
В	50	2547	1531	190	2461	865
C	50	1903	1176	119	1878	353
D	50	1638	972	97	1355	186

Aby výše uvedená tabulka byla přehledná, nebyly v ní uvedeny matematicko-statistické údaje.

A = ethylester kyseliny

6-methy 1-9- (N-methyl-2-pyrrolyl) methylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido (1,2a) pyrimidin-3-karboxy lové,

В = ethylester kyseliny 6-methyl-9- (4-chlorf enyl) -methylen-4-oíxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2a) pyrimidin-3-karboxylové,

C = ethylester kyseliny

6-methyl-9-(ethoxykarbonyl-methylen) -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido (1,2a) pyrimidin-3-karboxylové, = kyselina 6-methyl-3-ethoxykarbonyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2a) pyrimidin-9-yl-octová.

Králíkům ve skupině „kontrola 1” se podává běžná strava, zatímco králíci ve skupině „kontrola 2” dostanou rovněž 2 g cholesterolu.

Při vyhodnocení výsledků bylo zjištěno, že zkoumané sloučeniny na rozdíl od „chlorofibrate” nezvyšují hmotnost jater pokusných zvířat.

Výsledky získané na normolipemických krysách jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2

Látka	Dávka -mg/kg p. o.	Sérum
tr,iglrceridr	cholesterin
kontrola	—	185,1	103
chlofibrate	250	144,1	63,9
E	50	127,9	86,5
F	50	155,5	88,0
G	50	127,5	88,0
H	50	107,9	90,2

E = ethylester kyseliny 9-(ethoxykarbony 1-methyl) -4oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido (1,2a) pyrimidin-3-karboxylové,

F = ethylester kyseliny 9-(kar boxy methyl) -4-oxo-l,6,7,8,9,9a-hexahydro-4H-pyrldo (1,2a) pyrimidin-3-karboxylové,

G = ethylester kyseliny 9-(karboxymethyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido (1, 2a) pyrimidin-3-karboxylové,

H = methylester kyseliny 9-(methoxykarbonyl-methy len) -6-methyl-4-oxo-6,7, 8,9-tetrahydro-4H-pyrido (1,2a Jpyrimidin-3-karboxylové.

Pro jednoduchost nejsou ani v tabulce 2 uvedena matematicko-statistická data.

Jiní představitelé sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, se vyznačují výraznou účinností na ' centrální nervovou soustavu. Tak se některé z těchto sloučenin vyznačují výrazným stupněm analgetické, antipyretické, protizánětlivé účinnosti, uklidňující narkotickou potenciující účinností, dále účinností šetřící játra, antidepresivní, antibakteriální nebo antituberkulosní jakož i antiastmatickou účinností.

Sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, se používají převážně jako farmaceutika, mohou se však použít též jako výchozí látky pro přípravu jiných, farmaceuticky účinných sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I, vyrobené způsobem podle vynálezu, se mohou podávat v různých aplikačních formách, připravených tím, že se tyto sloučeniny smísí s inertními netoxickými tuhými nebo kapalnými ředidly nebo nosiči. Takto připravené prostředky mohou být v podobě tuhých prostředků, - jako jsou tablety, tobolky, dražé, pilulky, nebo ve formě kapalných prostředků, jako jsou roztoky, suspenze nebo emulze.

Velikost dávky závisí ' na oblasti použití a na použité farmaceutické formě. Obvykle obsahují prostředky 1 mg až 100 mg aktivní složky.

Jako nosičů se obvykle používá látek, jako je mastek, uhličitan vápenatý, stearát hořečnatý, voda, polyethylengylkolát atd.

Prostředky mohou popřípadě obsahovat rovněž jiné běžně používané přísady, jako jsou emulgátory, látky podporující rozklad atd.

Prostředky mohou být popřípadě upraveny též ve formě se zpomalenou účinností.

Vynález je blíže objasněn v dle uvedených příkladech, kterými však není nikterak omezen.

Příklad 1

Směs 23,6 g 3-ethoxykarbonyl-6-mtthyl-4-oxo-6,7,8.S-teerahydro-4 H-pprido [l,2a]pyrimidinu a 10,6 g benzaldehydu se míchá při teplotě 40 °C, načež se přidá 10 ml methanolu a ' reakční směs se ponechá stát přes noc. Vyloučené krystaly se odfiltrují. Po překrystalování . z éthanolu se získají bílé krystaly 3-tthoxrkarbonrΊ-9- (l’-hrdroxrbenzyl) -6-methrl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pr- rido[l,2a]pyrimidinu o teplotě tání ' 186 ' až 187 °C.

Analýza:

vypočteno: 66,65 % C, 6,48 % H, 8,18 θ/οΝ, nalezeno: 66,72 % C, 6,50 % H, 8,19 % N.

Příklad 2

Postupem podle příkladu 1, avšak za použití chloralu nebo chlorahydrátu jakožto aldehydické složky se získá . 3-ethoxykarbonyl-9- (l-hydroxr-2,2,8-trii:hlorethyl) -6-methrl-4-oxo-6,7,8,8-tetгahydr o-4H-pyrido [ 1, 2a]prrimidin. Jeho teplota - tání po překrystalování z éthanolu je 165 až 166 °C. Výtěžek 61- %.

Analýza:

vypočteno: 43,83 % C; 4,47 % H; 7,30 % N;

27,70 % Cl;

nalezeno: 43,70 % C; 4,51 -% - H; 7,39 % N;

27,37 % Cl.

P ř í k 1 a d 3

Směs 118,0 g 3-ethoxrkarbonrl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,8-Petrahydro-4H-prrido [1, 2a ] -pyrimidinu a 30 g paraformaldehydu ve

1200 ml ethanolu se zahřívá 2 hodiny, načež se - k ní přidá 15 g paraformaldehydu a reakční směs se pak míchá další hodinu. Potom se přidá dalších 15 g paraformaldehydu a směs se zahřívá к varu další hodinu. Poté se reakční směs odpaří, zbytek se rozpustí vé 1200 ml vody a vodný roztok se protřepe nejprve benzenem, pak chloroformem. Po vysušení se chloroformový roztok odpaří a zbytek se překrystaluje dvakrát z ethanolu, čímž se získá 3-ethoxykarbonyl-9,9-dihydroxymethyl) -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]-pyrimidin o teplotě tání 119 až 120 °C.

Analýza:

vypočteno: 56,75 % CJ; 6,80 % II; 9,45 % N; nalezeno: 56,89 o/o C; 6,80 % H; 9,40 % N. P ř í к 1 a d 4

34,2 g 3-ethoxykarbonyl-9-(l’-hydroxybenzyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4Hpyrido[ 1,2a]-pyrimidinu se zahřívá к varu ve směsi 100 ml ethanolu a 10 ml 15% hmoty roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Po ochlazení se vyloučené žluté krystaly odfiltrují a překrystalují z ethanolu, čímž se získá 3-ethoxykarbonyl-9-benzyliden6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [l,2a]-pyrimidin. Tento produkt nesnižuje teplotu tání produktu, připraveného podle příkladu 5, přidá-li se к němu.

Příklad 5

23,6 g 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-4-oxo6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2a]-pyrimidinu se nechá reagovat s 10,6 g benzaldehydu ve směsi 10 ml ethanolu a 5 ml 15 % hmot, roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Výsledný 3-ethoxykarbonyl-9- (l’-hydroxybenzyI]-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]-pyrimidin se bez izolace přemění dalším zahříváním a mícháním ve žlutý 3-ethoxykarbonyl-9-benzyliden-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ l,2a]-pyrimidin. Po překrystalování z ethanolu je teplota tání výše uvedené sloučeniny v rozmezí 140 až 141 °C. Výtěžek je 70 %.

Analýza:

vypočteno: 70,35 % C; 6,22 % H; 8,64 % N; nalezeno: 70,24 % C; 5,99 % H; 8,60 % N.

Postupem podle příkladu 5 se za použití příslušných výchozích látek připraví sloučeniny, uvedené v tabulce 3.

Tabulka со

	см	СМ	Д Ό	LD		СМ	гН	2	1Л	2 св
о	о			СО	0		>>		оо	Д со
д	гЧ	т-Ч	д Е	гЧ	д	см	д	Е	т-Ч	Д гЧ
cd д	1 о	1 о	+-» ¢0 е !	1	со Д	1 о	4-» Ф д	СО Е	1 со	Л 1 о 1 Í4 [>.
φ	о гЧ	г-1	*5 °	00 гЧ	W 0)	см	с 5	t-l о Ч-н	оо гЧ	Л со Č 7-1

1 1	о д	5 X	и К	О X	О К	δ К	δ | X 1
д	Ρ=4 о д	Д оо	о	о	о	О	о	о	1 (-( о
5	со	Д Г-И	д	д	д	д	д	д	д
	Фм	Ф О	со	СО	л	Д	СО	с0	ω
>S	о Sh		д +->	Д +->	Д 4-»	Д 4->	Д 4->	Д 4—>	СО f-t
Λ	СФ	д	Ф	Ф	Ф	Ф	Ф	ф	+->
	д	ф						ф +-*

OCMOO^^CDCO^r-IOQ

CD, CD СЧ, 00 4y LO СО, 1П 00 00, b со со со т-Г т-Γ o o t>. oT

oo co oo m

CO 1Ό OO. CO

о со .	00 со	СЧ 00	00 Ь-	О 00
СО Ю	со, сч	гН О,	со о.	суету
Г> Гх	rH гН	1< <	сч сч	оо сч
	гН т-Н		т-Н гН	Т-Н гН

OO CD cq °θ

CD CD ca N '>>

й a <

□ д CD Ч-í Ю

O ЙЧ >4 >

CO 0Q CM rH CO 4 UD r4 41 CD CO OJ CD LO CD UD

0J^ CM, CD. CD, 00, CO 4y 00. OJ 00 O гЧ tH r-l r4 co co in со со со ud со ю ud cd о ud ud ud ud

	00	т*Н тЧ	00 со	Q О	41 о
ud 4у	тЧ гН	(DUD.	4ycq	оо. чу	ca оо.
со Ώ	ud ud	4 4~	ud ud	UD ио	со cd

OO Ю CM 4< CM CD O O rH 00 00 00 CD b^UD^O 00 CO, 00^0*. СО CO^CO г—I г-1 О со O 41

s. O· O? co oo co oo oo crT OD О О г-Г г-Г г-Г г-н

CDCDCOCOCDCDCDCDCOCO со со со со

со	оо со	00 со	со со	СО UD	сч о
ч1 СО.	[>,00,	су су	> су	00. СО.	су со
оо εο	т-Н г-н	оо оо	оо” CD	со со	4 4
СО СО	со со .	UD UD	со со	со со	со S

1—1

гЧ

гН

о

о

со

41

со

т-Н

о

со

СО

00

00

t>

UD

UD

4<

41

41

UD

сч

со

00.

о о

-Й н

о С-ч л о ca N

>'· N

Cj £

СО (2 to >o

CD		О	'СО 4-J	гН	Ί		со			О
UD	о	сч	ф	UD	о		UD	о		UD
гН	й	сч	ф	гН	й		тЧ	Й		гЧ
|	ca	|	Й	|	cd		I	cd		I
00	д 4—1	Q0		о	Д		1 гЧ	6		1 СО
UD	Ф	Т-Н	5	41	ω		UD	ф		41
гН		сч	ф	гН			гЧ			тЧ
			'СО	1	»са			'СО
		й	> ca	й	>	cd	Й	>	cd	Й
		ф	О й	ф	О	Й	Ф	о	Д	ф
ΰ		Й	й д	Й	й	Ή	Й	й		Й
	р~j	О ф	Г-Н	о	ф		о	ф
		о	М сл	о	ч-ч	(Л	О	ч-ч	сл	О
			Г—<	4~>	ТС			>ч	4-4
		Оч	W·“	Йч	Д сл	4x4	Йч	й сл		й

Й Й Й

О	й 2	Й	О	й	О	О	о	Й
д	2 Д	cd	Ξ	й	Й	Й	Й	ф ΚΊ
CJ cd	ф £	ч—· ф	и cd	ч~< ф (Ч	cd £	со д	cd Л	СЧ Й
С-4	й 14	й	Ul	й			4-4
4-»	+-<		4->		ф	ф	Ф	гй
ф	ф		Ф

й	Й	Й	Й	Й
ф	ф	ф	Ф	Ф
N	N '	N	N	N
Й	Й	Й	Й	Й
Ф	Ф	Ф	ф	Ф
гО	Л	Л	Х2	ДО

д φ N a CD Λ

ш Д (М О

ш д <м ω

д сч ω

ю д ем О

LO д сч ω

д сч о

д О) ω

1О д сч ω

ю д сч ω

LO Д СЧ О

ю д сч О

д сч о

LÓ д сч О

О

о

о

О

О

о

О

о

О

о

О

о

О

о

о

о

о

о

о

О

о

О

о

о

о

О

о

о

и

о

ω

О

сэ

Q

о

ω

ω

ω

>4 a ω 4-4 >ч X о д 4-4 ф S 4 >4 a ф

4-4 >ч X Ó 4 то >> 4Й

I

СЧ

о '
й	___
ε cd —< ÍJ φ	>τ Й φ _ 4-4 ТУ 2 ΰ	>> Й φ чн 14 Ο	>4 Й φ ч-ч Ο 14	>> й φ Ч-Ч О J4
φ		Ξ'	Ч-1	4->
S	СЧ	ω 1	Й t	Й 1
π4		сч	СЧ	41

¹ см

				ьъ
д	д	Д	. д	Д	д
ω	о .		о	О	СО
г-*Н					Й
й ф	>т й	Й ф Ч-ч	с ·		Ф 4-| О
4-4 >>	ф 4-4	U о	ф 4-4	2	й
X	О		О	2	Й
О 5	14 4-4	Ξ ω	Й ca	>> й<	Ь-i Й
ф	й 1	?	4	1 00	>ч 4-J
сч	со	4~	00		ф CJ
		оо			cd
					41

1> 00 CD Ó ГН ri н Г-1 ÍM см сч со

СМ СМ

41	Ю	СО	1<	оо’	CD
СМ	СЧ	сч	сч	сч	сч

Rozpouštěd- Kataly- T. t. °C Výtěžek Analýza lo zátor rozpouštěd- % vypočteno lo použité nalezeno 'pro krystali- C°/o H% N%

CO O CO b* CO CM LO CD	00 OQ	CM	CD	b-· CM	чф o	γ—1 r=H
b^ 1П IT^ LO 1П	СО 1Л		^LO	чф co	CD rH	O CM
0)00)00)0)0)0)	CM* CM*	CO* 00*	00* 00*	oo* oo	чф*	CM* CM*
	rH г-1				t-H rH	rH rH

СОЮСОцЗСОСМгНОО

ΙΩ CO ΙΠ' LD CO O CD

O bx* ь? cd OQ LOlOtOiniOlOCDCO

СО Ю	oo	СО чф	co o	O CO	CM CM
CM Ю	CO^rH	t> CD ^h ^h	bx ID —i —i	CM^CO	00
чф* ’Ф*'	inin*	rH* rH* O O	гни ωο	тЛ* ’Φ	O* O)*
Lf) Ю	CO CD	CD CD	co co	CD CD	ID Ю

CO CM τ=| b* b* bx bs

O bs.

Ю . co co co co o

00

O

rH

ю

^ф

Л тЗ

CD

r-Н Ό

(

s

CO

Ή

t—1

o

1

CD

o

Q

bs

о

>» fi

1Г)

X fi

СО

>-g

s

CM

rH

x‘3

O

Ί>>

rH 1

Д cd

rH 1

Д cd

rH 1

LJ 0! cd

см 1

51 й g

см 1

£ я й É

СМ 1

Я 2 g

Ю O

43 M 0)

Д cd Д

CM 1

43 4-J ω

Д cti д

CM 1

Λ 6 Я Ctí s 6

CM 1

гД 4-J ω й

bs

Д

co

43

O)

43

ф

со

1Л

S г

CM

Д

Д

CM

Д

Д

o

o

CD rH

4-» CD

CD rH

4-J ω

CD rH

Ч-» ω

о см

Д Сн Й о Ό Ч-Ч

LT) см

fij ° Ό Ч-Ч

со см

,fi Сн 5 £ 4—<

Д T3

Ch O Ч-Ч

CM CM

Д *5

Ch O «+Η

rH CM

Д Ch S «2

O rH

Д 5

co td fi *cd fi 'cd

í O Д cti Λ w Φ	.. 1 o Д ctí 43 +H 0)	1 ®S 1 i £'55	> φ S СЛ sfi > СЛ 4ί Д Φ £	1 Д φ N Д φ 43	1 Д φ N Д φ 43	1 Д φ N Д φ 43
r—< o Д cti 43 +-» Φ	Д Φ >4	Д Ф N Д Ф 43	α φ N Д φ 43
ΙΛ	m	m
я Ol	Я OJ	Я oi	Я	Я	Я	Я	Я	Я	Я
ω	O	O	O	о	Ο	Ο	ο	ο	Ο
o	O	O	O	о	ο	ο	ο	ο	Ο
o	o	o	U	ω	υ		ω	ω	ω
	o	o

«Э.

íŽ' cŽ <o £

		ю			Κι			tři	írj
Я	Я	Я	Я .	Я	Я	Я	я	я	Я
ω	О	ω	ω	ω	сэ	О	ω	D	о
								X
>> X Ο 43	X О 43	о 43		Сн д ч-ч	>> д ф ЧН SX	X д ф Ч-ч	>4 д ф Ч-Ч	о Сн Сн X а f	г-Ч д ф чн
É4	Сн	Сн	гн	о	X	Сн	Сн	см	Q
Ctí	ctí	СО	Сн Ф чн	Сн	о	О	о	1
*	*	4tí *	•М	Сн ТО	Ξ	Ξ
*		*		Д	IX	о	СО	4н 4-н	д
*				LT)	43	см	4	Ф	СМ
					СМ			8 1 z
ό	гН	см	СО	чф	LD	со	(.<	00	О)
со	СО	со	СО	СО	СО	со	со	СО	СО

formamid

4-hydroxyfenyl СНз H COOH benzen — 279—280 98 65,38 5,16 8,97 dimethyl- 65,42 5,11 8,90 formamid

Rozpouštěd- Kataly- T. t. °C Výtěžek Analýza lo zátor rozpouštěd- % vypočteno lo použité nalezeno pro krystali- C% H% N% zaci

CO rH	CO 00	CM О rH	СО (П	ID Q	СО 0)	О) ь	□) ιη	со со	со
OD		со ιη~ ’Ф	тН СМ	СМ^СМ	ιη <Ф~	о	со	00 t>	со
ЧП	со со	о θ' rH Г-Г	со со		0θ 00	□1 σΓ	СО 03		см

ω ь»

-ф ιη

СО

LO СО О)

Осо

-φ со

со со

со ©3

со со

со

,Η

<φ

со см^

ιη

ιη со

1П~

СО СО

о. ιη

ιη ιη

cgoo

со ΙΟ

со

со

1Л 1О

’хГ

-ф

’ф фГ

ιη ιη

ιη ιη

ιη ιη

^φ ’φ

ιη ιη

ιη

ιη

со

	ιη	ιη	СМ	СП	о	-φ	α	СО
СО	00	σι	со	ts'	.σ>	со	СП	[>	σ>

со	; 1,	2	00	Д Ό co m		2	o-
00	>>	rj	φ	>rO o CO	>>	с	in
CM	Λ	c	CM	g <N Д CM	rtí	и ca	CM
1	4-J	ca	I	<-> ca Й i		I
1 IS	Φ Д	8	1	φ tí 1 2 1 tí г см £ *φ	Ф d:	S ř-i. O 44	1 CD
CO CM	G s	in o 44	-Φ CM	,g £ a ·£ co •O O cq CM	c	in CM

2	-φ		Ό			σι
rj	CM		гч		c*' tí	CM
tí ca	CM	XI	8	CM	л s	CM
1	4-»	ca	CM	tť	f
s	1 co	Ф д	E	CM	e ε	l CO
₽4 O 44	CM CM	tí X?	tí O 44		tí tí £ o TJ 4-(	CM CM

tí	tí ·	tí	tí	tí	tí	tí	tí	tí	tí	tí
0)	Φ	CD	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ
N	N	NJ	N	N	N	N	N	N	N	N
tí	tí	tí	tí	tí	tí	tí	tí	tí	tí	tí
Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ’	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ
40	40	40	40	40	40	' 40	40		40	40

	я	X	к	Ж	К	X	Ж	£	я
O	o	o	o	о	о	о	о	о	о
O	o	o	o	о	о	о	о	о	о
(J	ω	o	ω	ω	и	ω	и	о	о

e© co r-H

я

Ш

Ж

Я

К

Я

£

£

К

а

к?

кб

К>

к?

к?

Кт

к?

К©

ь©

hh

’Х

X

ж

£

Ж

Ж

Ж

£

X

£

ω

ω

и

О

О

и

и

и

и

ω

и

1

1

О

1

X

£

tí

О

о

i---------1

X

φ

tí

г—< о J4 tí

5 tí _ ф >> >> g

>> X о 40

>ч tí ф 44 О Í4

tí

ф 5- >. ω

о д 4-J Ф S

>> tí

tí ф 44 >ч X о

?4 tí

tí >

4-4 >> X о rtí

s rH

л см

5-2 ф S 1

Í4 ca

-М ’Е СМ

>

й >* 2 х >ч

Έ 4-J ю

Ф 44

rtí -44 Ф Е

44 СМ

tí φ 44 1 CM

Φ s •5

Д—с +-1 Ф 6 řg

со

СМ

44 1 СО

со

*ф

4 со

4

тН

см

со

ιη

со

σ)

ó

тН

τη

ЧП’

ЧП

ЧГ

ЧП

-Φ

ιη

ш

fenyl dimethyl- 67,48 6,18 12,26 formamid

4-hydroxy-3-metho- СНз H COOH benzen — 254—255 67 63,14 5,30 8,18 xyfenyl dimethyl- 62,98 5,32 8,11 formamid

Ю CD CD	CD rH	00 l·-	00 o O CM	LD rH 00 O
CD	CD D	CDCD	CD CD r-^ rH
СО* Д b>“ b?	CD CD	CM rH	Д Д cm“ cm“	CO Xfl Д Д
t—1 rH rH v—1	rH rH	rH rH	rH rH rH rH	γ—4 v4 γ-Η γ—1

CM CD b.	Г- ID	CO c\|	t - CD eo 00	CM LD CD CD
O^CD тЛ тГ	CM rH	00 o	ID CO CM~	O rH ID ID
IO“ LD CO CO	Д Д	Д Д	Д Д Д Д	id“ ID Д Д

о Д T5 OO o CD ‘ Д	O CO
r1 g ™ д g	CM
1 2 1 ω Й	1
со Д oo d Б	00
oo 'tť oo E Й	b*
~-^Ξ	CM

o	o	O	O	O	o
d	d	d	d	d	d
Cd	л	д	d	cd	cd
Д -M Ф	Д 4-i Φ	Д 4-/ Φ	Д 4—1 Φ	Д 4—1 Φ	Д 4-J Φ

CN К Z Q	Z CN O o	я o o	X
Q	o	o	o
	o	o	o
			o
			o

				>>	>>	>,
ÍH	řn		tn	ř-ч	ř-4	ÍH
d	Д	Sh	0	0	0	0
4—(	«+н I	Д	4-1	4-H	4-1	<+-<
CM	CM 1	M-4 O	CM	CM	CM	CM
0	O	ÍH	□	Φ	ó	ó
ř-l	Гн	4«J	Íh	Сн	Гн	u
4—1	4—1 «rH	Д		4•rH	4—·	4-J • Г4
Д f	d	ID	Д	Д	d	Д
ID	ID		ID	Ю	ip	ID

>Y	>4	>>	>>
X	X	X
O	O	O	o
rQ	rQ	Л	Д
JH	tH	ÍH
cd	Λ	ftí	Λ
rW			rttí

О

СО СП LO 00 О СМ 00 со гЧ СП 00 00 00 гЧ гН >·. СМ^СМ Ь^ИрСВ О 00^00 г-н гЧ св св оо оо св св см с<Г тн см сп сп г< t>.

т-Н гЧ r-Η гН т-Ч т-Н

СО СМ СМ тЧ СВ 00 СО гН т-Н СМ 04 гН гН <—I гЧ cd N

Ф α <

о й ф >о о л >> >

оCU

Й

CMÚ-CDinCBt?\CDCM0OrH0OCMCMI\

СВ ОО' СМ^ тЧ Ср Ср М^ 1_гр о 00~О т-Н in to LO со со м^ ю ю ю со ю со со Mí М<

см см σι св

О' ор М^ ’Ф со со ю ю

ω о

4-j н

<о £

о

o	O	M1	Ю	Ю	LO
CD	Χφ	Ю	Mí	co	Mí

00 co

F—1 o

т-4 Mí

o

M1 CM

'Ctí 4-4 2_J CD П

o

o Mí

r—i o

тЧ гЧ

O

00 Mí

Λ TS Й

r~4 O

r-H

Й

тЧ

Й

T—í

CD

Й

CM I

Й

CM

Й ctí

CM

Й

>>

|

ctí

(

ctí

(

2 1

ctí

1

ctí

|

|

4—· CC

ctí

CM

.Й

o

гй

00

>x oo

Д

CB

o

4-1

CM

ё S

-Й

CM

co тЧ

4-· Ф

Mí тЧ

4-< Ф

CM гЧ

'Й см Ф

Ф

00 CM

4-» Ф

тЧ CM

Ф s

Mí CM

Й 4 Д O ^3 4-1

4-J Φ

Й	Й	Й
Φ	Φ	φ
N	N	N
Й	Й	Й
Φ	Φ	Φ
Λ	JD	O
	tC	ΙΛ
	£ ω	К co ω

о й СО

4-» ф

(Г)Ь'7 πк ωω м* 1D см

о Й cd л +-> ф о й cd д 4-> ф к>

ř»			>>	>4	>>	>>		>>
X	X	X	X	X	X	X	X	X
o	Q	O	O	o	o	o	O	O
o		o	o	rQ	Q	o	nQ	42
J4	Í4	14	4	14	Í4	J4	4	4
ctí	ctí	Ctí	ctí	Ctí	Ctí	Ctí	Ctí	Ctí
				JiJ

ю со cd г ‘ od св о

CD CO co CO t>

тЧ t>

CM СП b- |>ч

I φ 2 7d о

Ctí >N

O

Úx O T—< тЧ CM CM ! +

II II a 8 o q

Έ * * *

Příklad 74

23,6 g 3-ethoxykarbonyl-7-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrído[ 1,2a ] -pyrimldinu se nechá reagovat s 10,0 g monohydrátu kyseliny glyoxylové, a získaný 3-ethoxykarbonyl-7-methyl-9.-[ kar boxy-(hydroxyinethyl) ] -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]-pyrimidin se zahřívá po 3 hodiny za míchání ve 150 ml ethanolu. Po ochlazení se vyloučené krystaly odfiltrují a překrystalují z ethanolu. Tím se získá 3-ethoxykarbonyl-7-methyl-9- (karboxymethylen) -4-oxo6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]pyrimidin o teplotě tání v rozmezí 110 až 112 °C. Výtěžek činí 51 %.

Analýza:

vypočteno: 57,53 % C, 5,52 θ/ο H, 9,58 θ/ο N; nalezeno: 57,32 o/_o c, 5,60 o/o H, 9,56 °/o N. Příklad 75

Benzenový matečný louh, získaný v příkladu 17, se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 10 ml ethanolu, načež se přidá 15 ml ethanolu, obsahujícího 16 % kysliny chlorovodíkové. Získaný 3,6-dimethyl-9- (5-nitro-2-f urf uryliden} -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2a] -pyrimidiniumhydrochlorid taje po překrystalování z ethanolu při teplotě v rozmezí 215 až 216 °C.

Analýza:

vypočteno: 53,34 % C, 4,78 θ/ο H, 12,44 % N, 10,50 % Cl;

nalezeno: 53,22 % C, 4,83 % H, 12,55 o/o N, 10,55 θ/ο Cl.

Příklad 76

3-Ethoxykarbonyl-9- (l’-f enylaminobenzyl) -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H

-pyrido[l,2a]pyrimidin, získaný reakcí 47,2 gramu 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]pyrimidinu s 36,2 g benzalanilinu, se míchá na vodní lázni po 8 hodin, čímž se získá 3-ethoxykarbonyl-9-benzyliden-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2a ] -pyrimidin spolu s vytvořeným anilinem. Reakční směs se rozpustí ve 300 ml benzenu a vytřepe 5 % (θ/ο hmotn.) roztokem kyseliny chlorovodíkové ve vodě. Benzenová fáze se vysuší, odpaří a zbytek se dvakrát překrystaluje z ethanolu, Tím se získá žlutý 3-ethoxykarbonyl-9-benzyllden-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]-pyrlmidin o teplotě tání v rozmezí 138 až 139 stupňů Celsia. Tento produkt nevyvolá snížení teploty tání produktu, připraveného postupem podle příkladu 5, přidá-li se к tomuto produktu.

Příklad 77

55,6 g 3-ethoxykarbonyl-9-[karboxymethylen ) -4-axo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ l,2a]-pyrímidinu se hydrogenuje v 500 ml ethanolu v přítomnosti 20 g katalyzátoru, tvořeného aktivním uhlím s obsahem 9 % hmotnostních paládia, Když se pohltí 1 mol vodíku, katalyzátor se odfiltruje od reakční směsi a roztok se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z ethanolu, čímž se získá kyselina 3-ethoxykarbonyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2a ] -pyrimidin-9-octová o teplotě tání 156 až 157 °C. Výtěžek činí 57 o/o.

Analýza:

vypočteno: 55,71 % C, 5,75 % H, 10,00 θ/ο N; nalezeno: 55,51 % C, 5,62 θ/ο h, 10,07 % N.

Postupem popsaným v příkladu 77 se za použití příslušných výchozích látek získají sloučeniny, uvedené v tabulce 4.

Tabulka 4

СОУН I

си₃ о

c.	R18	R19	T. t. °C rozpouštědlo použité pro krystalizací	Výtěžek	Analýza vypočteno — nalezeno
C %	H %	N %
78.	H	COOC2H5	153—154	68	57,14	6,17	9,52
			ethanol		57,02	6,22	9,54
79. ‘	H	COOC2H5	130—132	75	57,14	6,17	9,52
			ethanol		57,23	6,20	9,51
80.*'	11	COOC2H5	133—134	68	57,14	6,17	9,52
			162—164		57,10	6,30	9,60
81.	H	CeHs	ethanol	89	68,44	6,08	9,39
			215		68,06	6,00	9,28
82.	H	COOCHs	148	80	55,71	5,75	9,99
					55,65	5,72	10,03
83.	H	COOCH(CH3)2	ethanol	60	58,43	6,54	9,09
					58,05	6,57	8,98
84.	H	COO(CH2)2CH3	137	57	58,43	6,54	9,09
			ethanol		58,20	6,34	8,94
85.	H	H	178	65	59,45	6,35	12,60
			ethanol		59,36	6,43	12,71
86.	CH3	H	175—176	68	61,00	6,83	11,86
			ethanol		60,96	6,86	11,90

* [α]ϋ²⁰ = —164° (c=l, methanol) ** [a]_D20 = -)-16 5⁰ (c=l, methanol)

Příklad 87

34,0 g 3-ethoxykarbonyl-9-(karboxymethylen)-4-oxo-6,7,8,9--etrahydro-4H-pyrido[l,2a]-pyrimidinu se hydrogenuje v 600 ml ethanolu v přítomnosti 20 g katalyzátoru, tvořeného aktivním uhlím s obsahem 9 % hmotnostních paládia. Po pohlcení 2 mol vodíku se katalyzátor odfiltruje od reakční směsi a ta se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z ethanolu, čímž se získá kyselina 3-ethoxykarbonyl-4-o'xo-l,6,7,8, 9, 9a-hexahydro-4H-pyrido[ l,2a]-pyrimidin-9-octová o teplotě tání 205 °C.

Analýza:

vypočteno: 55,31 % C, 6,43 % H, 9,92 % N; nalezeno: 55,25 % C, 6,32 »/0 H, 10,03 % N. Příklad 88

29,4 g methylesteru kyseliny 3-methoxykarbony--6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-4H-pyrido[l,2a)-pyrimidin-9-octové se rozpustí v inettianolu při teplotě 10 °c. K tomuto roztoku se přikape vodný roztok 5 g natriumborhydridu. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí nejprve vodou, pak methanolem. Získá se methylester kyseliny 3-methoxykarbonyl-6-^ethyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a-hexahydi^c^-4^H-pyperido[l,2a]-pyrimidin-9-octové ve výtěžku 89 procent.

Teplota tání po překrystalování z dimethylformamidu je v rozmezí 225 až 226 °C (za rozkladu).

Analýza:

vypočteno: 56,75 % C, 6,80 % H, 9,45 % N; nalezeno: 56,74 % C, 6,89 %' H, 9,63 % N. P ř í k 1 a d 8 9

Postupem, popsaným v příkladu 88, avšak za použití ethylesteru kyseliny 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]-pyrimidin-9-octové jakožto výchozí látky se získá ethylester kyseliny 3-ethoxykaI'bonyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9al -hexahy dro-4H-pyrido [ 1,2a ] -pyrimidin-9-octové. Jeho teplota tání po překrystalování z dimethylformamidu je 206 °C. Výtěžek činí 56 %.

Analýza:

vypočteno: 59,25 % C, 7,46 % H, 8,64 % N;

nalezeno: 59,03 °/o C, 7,56 % H, 8,63 % N.

Příklad 90

55,6 g 3-ethoxykarbonyl-9-(karboxymethylen] -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2a]-pyrimidinu se suspenduje ve 400 ml ethanolu. Za míchání a vnějšího chlazení se reakční směs nasytí plynným chlorovodíkem, načež se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti. Pak se ethanol oddestiluje za sníženého tlaku a získaný zbytek se pře- krystaluje z ethanolu, čímž se získá 3-ethoxykarbonyl-9- (ethoxykarbonylmethylen )-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]-pyrimidin a teplotě tání v rozmezí 120 až 121 stupňů Celsia. Výtěžek činí 90 °/o.

Analýza:

vypočteno: 58,82 % C, 5,92 % H, 9,15 % N;

nalezeno:' 58,72 % C, 5,70 % H, 9,29 % N.

Postupem, popsaným v příkladu 19 se za použití příslušných výchozích látek získají sloučeniny uvedené v tabulce 5.

.o O'

4^

CD	CM	CD	ID	oo	in	Mi	LD	Mi	O
>N >φ 4—1	co	CO	CO	co	00	o	CO	CO	co
>

Ш η 1Г) vr LD СПсО OW CD CC O D H 03 N □H t>. O, Lq b~> b^ Lq 0q rH CD b CD 00 CO, CD CM, tH CDCD,

CD oo cď cd 00 ΤΗ tH oo oo o o oo oo rH r-Г oo tHtH tHtH rH rH tHtH cd o\i cd cm cd q o v~i cm о сч m< co o o cm cocm oq cd cd oo oq cm ld~ ld~ c\ oo cd co, oq, ld cdtq co co cd cd cd cd cd cd cd cd cd cd 00 CO 00 cd t>K

CD 00 CD co CD 00 CD LD LD CM rH 00 00 O CD 00 CM CD 03, M^ CD, tq, CD, rH, CO, CD, 00 CD rH CM OD, CD, CO, 00 CD b^ cd cd cd cd cd o cm cm o ο μ Mi cd cd cm cm oo oo LDlDLDLDLDCDCDCDb^b^CDCDÍDLDCDCDCOCD

LD

Tabulka

tí +-> O

Рч Ф H

T3 сл ’ф b

o ř-i

CD fH Φ X co

O

ír Φ X

4-í

Φ o ř-l

Φ

DU

cn £

CO í£

co	tí	tí	tí	tí	tí
X	a	a	a	a	40
N	N	N	N	N	N
CÚ	tí	tí	tí	tí	tí
>	>	>	>	>	>
	>r-4	\r—<			л,_(
tí	tí	tí	tí	tí	tí
Ю	Ю	>o	>ω	Ю	Ю
tí	tí	tí	tí	tí	tí
CD	Φ	Φ	φ	φ	Φ
tí	tí	tí	tí	tí	tí
>	>	>	>	>	>

un	to		1.0
X	X	X		X
ем	CM	ем	i.rt	ČM
O	O	ω	X	ω
O	O	О 44	со X	о
o	o	о	О	о
o	ω	о		о

*

H CM

CD CD

CO ’Φ ID CD tb

O) CD CD CD CD

CD

CD CD

Příklad 100

14,7 y kyseliny 3-etIioxykarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]-pyrimidin-9-bctbvé ys zahřívá po 5 hodin vs směsi 23 g sthaoolu a 5 ml kyseliny sírové, načež ss ethanol oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se vlije na led a protřepe s chloroformem. Chloroformový roztok ss vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Ethylacetát ss - oddestiluje.

Získá . ss tthkleytea kyseliny 3-ethooykaarbnyl-6-msthyl-4-boOt6,7,8,9-tetrahydro-4H-pkгidb[l,2a]-pyrimidin-9-octové ve formě neУrkУtalizujícíhb žlutého olsje. Výtěžek činí 50 %.

Analýza:

vypočteno: 59,62 % C, 6,88 % H, 8,69 % N; nalezeno: 60,02 % C, 6,90 °/o H, 8,65 % N.

Příklad 101

Postupem, popsaným v příkladu 100 avšak za použití 3-ethooykaabookl-6-methyl-9(kaarbxyInethylen) -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]-pkaimidiou ss získá З^^опУaarooyl-6-methyl-9 (ethookУaa ronylmethylen) -4-ox o-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]-pkaimidm. Přimísí-li ss tento produkt k produktu z příkladu 91, nedojde ks snížení teploty tání.

Příklad 102

14,7 g kyseliny 3-ethoxykaгboloyl-6-methkl-4-oxo-e,7,8,9--etrahy(iro-4H-eykido[l,2a]pkrimidio-9-octové ss zahřívá ve směsi 4,6 g ethanolu, 0,25 g kyseliny sírové a 25 ml chloroformu; voda, uvolňující ss při tyterifikaci, ss kontinuálně jímá v odlučovači vody.

Reakční směs se dvakrát protřepe vždy 30 ml 5% roztoku uhličitanu sodného. Po protřepání se vzniklé vrstvy oddělí, chloroformová vrstva se vysuší a chloroform se oddestiluje za sníženého tlaku. Tím se získá ethylester kyseliny 3-ethooyУaaronkl-6-msttlylt4tOxot6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l^aj-pyrimidin^-octové v podobě nskakstalujícího olsje.

Analýza:

vypočteno: 59,62 % C, 6,88 % H, 8,69 % N; nalezeno: 59,70 -% C, 6,98 % H, 8,54 % ' N.

Příklad 103

Postupem, popsaným v příkladu 102 se za použití 3-ethooyУarbonyl-6-methyl-9t (karbooymethklsn ] -4-oxo-6,7,8,9-tetaahydao-4H-pyi’ido[l.,2a]^^yi^imidinu jako výchozí látky získá 3-ethooyУarbooylt6-mettlkl-9 (ethooykar bonylmethylen j -4-oxo-6,7,8,9-tetrahy dro-4H-pykido[l,2a]-pkaimidin o teplotě tání 134 ' až 135 °C. Přidáním tohoto produktu k produktu z příkladu 91 popřípadě 100 se teplota tání těchto produktů nemění.

Příklad 104 .

Ve 400 ml methanolu ss suspenduje 43,84 gramu 3-ethooykarbooy 1-6-enethk 1-9 (karbo0^6^^ )-4-ooo-6,7,8,9-tstrahydr O-4H-pkrido[l,2a]-pk'rimidiou. Směs se za míchání nasytí plynným chlorovodíkem při teplotě 0 až 5 °C, načež se reakční směs ponechá stát přes noc v chladničce. Pak ss směs odpaří za sníženého tlaku a ks zbytku se přidá 200 ml vody. Vyloučené krystaly ss odfiltrují, promyjí vodou a překakstalují z n-propanolu. Získá se 3-methookУaabonyl-6-methklt9- [ mtthooykarronylmethylen)-4t00o-6,7,8,9-tetrahkdao-4H-pyrido[ 1,2a j-pkrimidin o teplotě tání v rozmezí 135 až 137 stupňů Celsia. Výtěžek činí 80 %.

Analýza:

vpočteno: 57,53 % C, 5,52 o/o h, 9,58 % N; nalezeno: 57,66 % C, 5,34 % H, 9,60 % N. P říklad 105 g kyseliny 3-ethooyУarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2a]tpkajmidin-9-yl-octové se rozpustí v methanolu a do roztoku se -po 5 hodinách při teplotě —10 °C uvádí plynný chlorovodík. Reakční směs se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti, načež se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě a pH roztoku se upraví na ' hodnotu 7 vodným roztokem hydaogtouhličitanu sodného. Po extrakci benzenem, vysušení a odpaření extraktu se získá methylester kyseliny 3-methookУaaronklt6-msthkl-4-ooot6,7,8,9-tetrahydt ro-4H-pkrido [ 1,2a ] -pyrimidin-9-octové.

Po přeУrkstalování z ethylacetátu js teplota tání v rozmezí 101 až 103 °C. Výtěžek činí 67 %.

Analýza:

vypočteno: 57,14 % C, 6,17 % H, 9,52 % N; nalezeno: ' 57,57 - % C, 6,34 % H, 9,50 % N. Příklad 10 6

58,8 g methylesteru kyseliny 3-msthoxykaabonyl-6-mettlyl-4-ooo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pykido[2,la]-pkrimidin-9-octbvé se míchá s vodným roztokem hydroxidu sodného. Pak ss reakční směs zneutralizuje kyselinou chlorovodíkovou a vyloučené krystaly ss odfiltrují. Tím ss získá kyselina 3-karbooy-6-msttlyl-4-o,xo-6,7,8,9-tetratlydro-4H-pyrido]l,2a]-pyrímídin-9-bctová vs výběžku 75 procent. Po překrystalování z n-propanolu je teplota tání 190°C (za rozkladu).

Analýza:

vypočteno: 54,13 % C, 5,30 % H, 10,52 θ/ο N; nalezeno: 54,17 % C, 5,32 % H, 10,31 % N. Příklad 107

0,65 g hořčíku se nechá reagovat s 20 ml ethanolu v přítomnosti 0,1 g jodu jako katalyzátoru. К takto získanému roztoku magnesiumethylátu se přidá 14,7 g kyseliny 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ l,2a]-pyrimidin-9-octové a 300 ml ethanolu. Reakční směs se zahřeje к varu, zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Tím se získá 13,0 g surového magnesium-3-ethoxykarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2a ] -pyrimidin-9-acetátu. Po překrystalování ve směsi ethanolu a ethylacetátu je teplota tání nad 360 °C (za rozkladu).

Analýza:

vypočteno: 55,05 % C, 5,60 % H, 9,17 % N; nalezeno: 54,18 % C, 5,68 % H, 8,93 % N. Příklad 108 g 3-(ethoxykarbonylmethyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2a]-pyrimidinu se nechá reagovat s 28,2 g 5-nitro-2-furfurolu a získaný 3-(ethoxykarbonylmethy 1) -6-methyl-9- [ (5-nitro-2-fury 1) -hydroxymethyl ] -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ l,2a]-pyrimidin se bez izolování zahřívá к varu ve směsi 600 ml benzenu a 2 ml 16 % hmot, roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu v baňce, opatřené odlučovačem vody, načež se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se dvakrát překrystaluje z ethanolu obsahujícího kyselinu chlorovodíkovou. Tím se získá 3-(ethoxykarbonylmethyl)-6-methyl-9-(5-nitro-2-furfuryliden)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridof l,2a]-pyrimidiniumhydrochlorid ve výtěžku 72 %.

Analýza:

vypočteno: 52,76 % C, 4,92 % H, 10,43 % N,

8,65 % Cl;

nalezeno: 52,98 % C, 4,86 % H, 10,26 % N, 8,63 % Cl.

Příklad 109

750 g kyseliny 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-4-ůxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]-pyrimidin-9-yl-octové se homogenizuje s

1050 g krystalické celulózy a 140 g amylopektinu. Se 155 g roztoku eudragitového laku se vyrobí granulát, který se vysuší při teplotě 40 °C, znovu granuluje a homogenizuje s práškovou směsí 20 g mastku a 20 g stearátu horečnatého. Ze získané směsi se známým způsobem vylisují tablety o hmotnosti 200 mg, obsahující 75 mg účinné složky.

Příklad 110

1500 g 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]-pyrimidin-9-yl-octové kyseliny, 1500 g krystalické celulózy a 250 g polyvlnylpyrrolidonu se v práškové formě mísí v homogenizátoru. Prášková směs se granuluje s propanolickým roztokem 45 g eudragitu. Získaný granulát se vysuší při teplotě 50 °C, znovu granuluje a homogenizuje s práškovou směsí 65 g mastku a 45 g stearátu hořečnatého. Tím se získá prášková směs, z níž se známým způsobem vylisují tablety o hmotnosti 345 mg, obsahující 150 mg aktivní složky. Takto získané jádro dražé se může známým způsobem opatřit povlakem nebo vrstvou cukru.

Příklad 111

100 g kyseliny 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2a]-pyrimidin-9-yl-octové se rozmělní a prošije sítem o velikosti ok 0,114 mm, načež se zhomogenizuje s 5 gramy koloidní kyseliny křemičité. Prášková směs se rovnoměrně disperguje ve 2895 gramech roztaveného Witepsolu-H při teplotě 420 °C. Ze získané hmoty se známým způsobem připraví čípky o hmotnosti 3 g, obsahující 100 mg aktivní složky.

Postup podle příkladů 109 až 111 se rovněž může provést za použití kterékoliv sloučeniny obecného vzorce I jakožto aktivní složky místo kyseliny 3-ethoxykarbonyl-6methyl-4-oxo-6H-pyrido[l,2a]-pyrimidin-9-yl-octové.

P г í к 1 a d 1 1 2 g kyseliny 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]pyrimidin-9-octové se při teplotě v rozmezí 70 až 80 °C po 1 hodinu míchá s 50 ml 10% roztoku hydroxidu sodného. Po zchladnutí na teplotu místnosti se pH roztoku upraví roztokem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 3. Vyloučené bílé krystaly se odfiltrují, promyjí a vysuší.

Získá se 3,4 g (výtěžek 79,5 % teorie) kyseliny 3-karboxy-6-methyl~4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ l,2-a]pyrimidin-9-octové, která se rozkládá při teplotě 191 °C. Po smíchání této sloučeniny s produktem z příkladu 106 nedochází ke snížení teploty tání.

Příklad 113

26,6 g kyseliny 3-karboxy-6-inethyl-4-oxo199288

-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a Jpyrimidin-9-octové se při teplotě 160 °C míchá 35 minut s 50 ml 85% kyseliny fosforečné. Po zchladnutí se směs vlije na led. Pak se pH roztoku upraví na hodnotu 3 až 4, načež se roztok protřepe chloroformem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, načež se zahustí za sníženého tlaku. Získá se 11,3 g (výtěžek 51 % teorie] bílých krystalů, tajících při teplotě v rozmezí 168 až 170 °C. Po překrystalování z ethanolu se získá kyselina 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-( 1,2-a ]pyrimidin-9-octová, tající v rozmezí 174 až 176 °C. Po smísení s produktem z příkladu 85 nedochází ke snížení teploty tání.

Příklad 114

Postupem podle příkladu 77 se z 3-kyano-6-methyl-9- (kar boxymethylen) -4-oxo-6,7,8, 9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a jpyrimidinu získá 3-kyano-6-methy 1-9- (karboxymethyl) -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin, který po překrystalování z ethanolu taje při teplotě 193 °C. Výtěžek činí 44 % teorie.

Analýza:

vypočteno: 58,31 % C, 5,30 % H, 17,00 % N; nalezeno: 58,02 % C, 5,16 % H, 16,98 % N. Příklad 115

Postupem podle příkladu 90 se z kyseliny 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido( 1,2-a ]pyrimidin-9-octové ve výtěžku 86 procent teorie získá methylester kyseliny 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[ 1,2-a ]pyrimidin-9-octové, přičemž se esterifikace provádí v methanolu.

Analýza:

vypočteno: 61,00 % C, 6,83 % II, 11,86 % N; nalezeno: 61,16 % C, 6,72 % H, 11,71 % N. Příklad 116

Postupem podle příkladu 77 se z 3-(ethoxykarbonylmethyl) -6-methy 1-9- (kar boxymethylen ) -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a Jpyrimidinu. získá se výtěžku 80 % teorie 3- (ethoxykarbonyImethyl ] -9- (ethoxykarbonylmethyl) -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoj 1,2-a Jpyrimidin v podobě nekrystalujícího bleděžlutého oleje.

Analýza:

vypočteno: 58,43 % C, 6,54 % H, 9,09 o/o N;

nalezeno: 57,85 % C, 6,72 % h, 9,18 % N.

Příklad 117

Postupem podle příkladu 90 se z 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- (karboxymethylen) -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridó [ 1,2-a ] pyrimidinu v n-propanolu získá 3-(n-propoxykarbonyl) -6-methyl-9-n-propoxykarbonyl-methylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a Jpyrimidin, tající při teplotě v rozmezí 93 až 95 °C. Výtěžek činí 70 % teorie.

Analýza:

vypočteno: 62,06 % c, 6,94 % H, 8,04 % N; nalezeno: 62,18 '% C, 6,95 % h, 8,10 % N.

Příklad 118

3,1 g N-2-yl-benzyliden-6-methyl-4-oxo-6,7, 8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a ]pyrimidin-3-karboxyhydrazidu a 1,06 g benzaldehydu se ve 200 ml ethanolu zahřívá v přítomnosti 6 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové po 8 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vyloučené krystaly odfiltrují. Získá se tím 3,6 g (výtěžek 90 °/₀ teorie ] N²-9-bis- (benzyliden) -6-methy 1-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karboxyhydrazidu. Teplota tání je po překrystalování z dimethylformamidu v rozmezí 236 až 238 °C.

Analýza:

vypočteno: 72,34 % c, 5,57 % H, 14,06 % N; nalezeno: 72,05 % C, 5,54 % H, 13,96 % N.

P ř í к 1 a d 11 9

1,57 g 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9-(karboxymethyl ) -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrldo[ 1,2-a Jpyrimidinu se rozpustí ve 40 ml methanolu. Při teplotě pod 0 °C se к methanolickému roztoku po malých dávkách přidá etherický roztok 5,5 mol diazomethanu. Reakční směs se ponechá 2 hodiny při této teplotě stát, načež se zahustí. Zbytek se rozpustí ve 20 ml benzenu, protřepe nejprve dvakrát 10 ml 5% hmot, roztoku hydroxidu sodného, pak vodou, načež se vysuší síranem sodným a benzenový roztok se odpaří za sníženého tlaku. Tím se získá 1,25 g (76 % teorie] 3-ethoixykarbonyl-6-methyl-9- (methoxykarbonylmethyl) -4-охо-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a Jpyrimidinu v podobě nekrystalujícího bleděžlutého oleje.

Analýza:

vypočteno: 58,43 θ/ο C, 6,54 % H, 9,09 % N;

nalezeno: 57,95 % C, 6,56 % H, 9,10 % N.

Příklad 120

1,04 g 3-ethoxykarbonyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrrolo[ 1,2-a Jpyrimidinu se v ethanolu v přítomnosti několika kapek 20 % kyseliny chlorovodíkové zahřívá 5 hodin pod zpětným chladičem, přičemž se ze vzniklého 3-ethoxykarbonyl-8- (Γ-hydroxybenzyl) -4-oxo-4,6,7,8-tetraayčdO-pprrolo[ l,2-a]pyrimidinu odštěpením vody tvoří 3-ethoxykarbonyl-8-benzyliden-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[ 1,2-a jpyrlmidin. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí ethanolem. Získá se 0,8 g (výtěžek 54 % teorie) 3-ethox.ykarbonrl-8-benzyliden-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[l,2-a)pyrimiclinu. Po překrystalování z n-propanolu je teplota tání v rozmezí 212 až 213 °C.

Analýza:

vypočteno: 68,91 % C, 5,44 % I-I, 9,45 % N; nalezeno: 69,05 % C, 5,45 % H, 9,40 % N. Příklad 121

0,68 g 2-ethoxykarbonyl-l-oxo-5,6-dihydro-lH-prrimido[l,2-a]cУinolinu a 0,26 g benzaldehydu v 10 ml ethanolu se po 4 hodiny zahřívá pod zpětným chladičem v přítomnosti několika kapek ethanolu obsahujícího 20 % hmotnostních chlorovodíku. Působením chlorovodíku se ze vzniklého 2-ethoxykarbonyl-5-(r-hydroxy-benzyl ) -l-oxo-5,6-dihydro-lH-pyrimido[l,2-a)chinoimu odštěpením vody získá 2-ethoxykarbonyl-5-benzrliden-l-oxo-5,6-dihrdo-lH-pyrimidϋ[1,2-ajchinolin. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, zbytek se předestiluje s ethrlacetáttm. Získá se žlutý, obtížně krystalovatelný olej, který se rozetře v etheru. Vzniklé krystaly se odfiltrují a ' promyjí etherem. Tím se získá 0,4 g (výtěžek 44,6 °/o teorie) 2-ethoxykarbonyl-5-benzyllden-l-oxo-5,6-dihydro-lH-pyrimido [ 1,2-a ' ] chinolinu o teplotě tání v rozmezí 192 až 194 · °C.

Analýza:

vypočteno: 73,73 Oo C, 5,06 % H, 7,82 % N; nalezeno: 73,85 % C, 5,02 % II, 7,75 % N. Příklad 122

Směs 3,28 g 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetraУrdro-4H-pyčido-l,2-a]pyrimidinu, 3,0 g 4-dimethylaminobenzaldeУrdu a 0,1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se ve 40 ml ethanolu zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se roztok ochladí a vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí ethanolem a vysuší. Získá se tím 1,6 g (výtěžek 27 % teorie) 9-(4-dimetУylammobenzyliden)-6-IД(thyi-4tO.xo-6-7,8₁9-tetraУydro-4H-pyrido[ 1,2-a jp^imi^^, který po překrystalování z ethanolu taje při teplotě 181 °C.

Analýza: pro C18H21N3O vypočteno: 73,19 % C, 7,17 % H, 14,28 % N; nalezeno: 73,67 ' % C, 7,30 % H, 14,27 % N. Příklad 123

1,1 g 6-methrl-3-(N-methri-iminomethyi)-2-hycCaoxy-4-OлO-6,7,8,9·t(:tгahydlΌ-4H-pyI’ido[ 1,2-a]pyaimidinu a 1,06 g benzaldehydu se ve 20 ml benzenu · zahřívá 90 minut k varu. Po ochlazení se vyloučené krystaly odfiltrují.

Po zahuštění matečného louhu se získají další krystaly. Celkem se získá 1,15 g (výtěžek 74 ;% teorie] 9-benzyliden-6-metУyl-3- (N-meehy l--minome Шу i) t2-Уydaoxyt4t -oxo-6,7,8,9-tetrahrdro-4H-pyaido [1,2-a ]pyrimidinu, který po překrystalování z ethanolu taje při teplotě v rozmezí 253 až 255 °C.

Analýza: pro C18H19N3O2 vypočteno: 69,38 % C, 6,19 % H, 13,58 % N; nalezeno: 70,04 % C, 6,24 % H, 13,36 % ' N.

Příklad 124

Postupem podle příkladu 74 se z B-methyl-2,3-taimethylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydao-4H-pyaido[ 1,2-ajpyrimidinu získá 9-(kaaboxymethylen) -6-metУyl-2,3-trimetУylen-4-oxo-6,7,8,9-teti’ ahy dr o-4H-pyrldo [ 1,2-a ] pyalmidln, který po překrystalování z dimethylformamidu taje při 240 cc za rozkladu.

Analýza:· pro C14H16N2O3 vypočteno: 64,60 % C, 6,20 % H, 10,76 N; nalezeno: 64,82 % C, 6,15 % H, 10,81 % N. Příklad 125

Postupem podle příkladu 74 se z 3-karboxy-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[ 1,2-a ]pyrimidinu získá 8-karboxymetУylen-3tkaaboxy-4-oxo-P,6,7,8--etrahydгopyrrolo[ 1,2-a ]pyrimidin, který po překrystalování z dimethrifoamamidu taje při teplotě 226 °C· za rozkladu.

Analýza: pro C10H8N2O5 vypočteno: 50,86 % C, 3,41 % H, 11,86 %' N; nalezeno: 50,74 % C, 3,43 % H, 11,81 %' N.

Příklad 126

Postupem podle příkladu 90 se z 9-(kaaboxymeehylen) -6-metУyl-2,3-taimethyien-4-oxOt6,7,8,9-tetaahrdro-4H-praaoio [1,2-a ]pyrimidinu získá 9-(ethoxrkaabonylmethylen-6-metУyl-2,3-talmethyten-4-oxo-6,7,8,9199288

-tetrahydro-4H-pyrrolo [ 1,2-a ] pyrimidin, který po překrystalování z petroletheru taje při teplotě v rozmezí 159 až 160 °C.

Analýza: pro C16H20N2O3 vypočteno: 66,65 % C, 6,99 % H, 9,72 % N; nalezeno: 66,48 0/0 c, 7,07 % H, 9,80 N.

Claims (18)

1. Způsob výroby nových derivátů pyrímidinu obecného vzorce I kde n znamená 0, 1 nebo 2, m znamená 0, 1 nebo 2,

R ' znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kárboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,

R1 znamená vodík nebo alkylovou skupinu ' s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R a R1 společně tvoří skupinu — (CH = CH]2—, v kterémžto případě přerušovaná čára znamená valenční spojení a ve všech ostatních případech je místo přerušované čáry jednoduchá vazba,

R2 znamená vodík, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu —NH—R¹⁵ nebo O-alkanoylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku, kde R¹⁵ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku,

R³ znamená vodík nebo R2 a R3 společně znamenají valenční vazbu, každý ze substituentů R4 a R5 znamená vodík nebo společně znamenají valenční vazbu,

R⁶ znamená vodík, arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, ' která je popřípadě substituována jednou až třemi alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinami, methylendioxyskupinami, nitroskupinami, kyanoskupinami, aminoskupinami, dialkylaminoskupinami, alkanoylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části nebo halogeny, dále alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethylovou skupinu, 5- nebo 6-člennou monocyklickou heteroarylovou skupinu, obsahující jeden nebo dva atomy dusíku nebo síry, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitroskupinou, dále karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo fenylalkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku v fenylalkoxylové části, každý ze substituentů R⁷ a R⁸ znamená vodík nebo společně tvoří valenční vazbu,

R9 znamená vodík, hydroxylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹⁰ znamená vodík, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kárboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylalkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku ve fenylalkoxylové části, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, která je popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými . skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, zbytek hydrazidu karboxylové kyseliny, skupinu vzorce — (CHalq—COOalkyl, kde q znamená 1 nebo 2 a alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce —CON = NR¹², kde R12 znamená fenylový, furylový nebo nitrofurylový zbytek, nebo R9 a R^w společně tvoří skupinu -(CHzjp-, kde p znamená 3 až 6, jakož i jejich soli a optických antipodů vyznačující se tím, že se racemický nebo opticky aktivní derivát pyrimidinu obecného vzorce II

Ο (II) kde

R R¹, R⁹, R¹⁰, R^u a přerušovaná čára . a n mají výše uvedený význam, nechá reagovat s aldehydem obecného vzorce III

R6— (CH = CH]_m-CHO kde .

R⁶ a m mají výše uvedený význam, nebo s jeho funkčním derivátem obecného vzorce IV

H R13

V

R^e- (CH = CHI_m—C (IV], \

R14 kde

R6 a m mají výše uvedený význam a každý ze substituentů R¹³ a R¹⁴ znamená nezávisle na druhém substituentu hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy ' uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo skupinu -SOsNa, nebo společně tvoří skupinu =N-R¹⁵, kde R15 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, a vzniklá sloučenina obecného vzorce I, kde R4 a R5, jakož i R⁷ a R⁸ společně tvoří valenční vazbu a R2 znamená hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, O-alkanoylovou skupinu nebo skupinu -NH-R^, v níž R¹⁵ má výše uvedený význam, a R³ znamená vodík, se popřípadě převede za odštěpení molekuly obecného vzorce R²H, v němž R²' znamená hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, O-alkanoylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu -NH-R^, kde R*5 má výše uvedený význam, v příslušnou sloučeninu obecného vzorce I, kde n, m, R, R1, R⁴, R5, r6, R7, r8, r9, r10 a RH mají výše uvedený význam a R²' a R3 společně tvoří valenční vazbu, a popřípadě se vzniklá sloučenina obecného vzorce I podrobí jedné nebo několika z dále uvedených reakcí, při nichž se .

karboxylová skupina ve významu symbolu R6 esterifikuje, esterová skupina ve významu symbolu R6 převede ve volnou kyselinu nebo se přeesterifikuje, dvojná vazba, tvořená společně symboly R² a R3, nasytí katalyticky nebo nascentním vodíkem, dvojná vazba, tvořená společně symboly R7 a R8, nasytí katalytickou hydrogenaci nebo pomocí komplexního hydridu kovu, karboxylová skupina ve významu symbolu. R¹⁰ esterifikuje nebo dekarboxyluje.

esterová skupina ve významu symbolu R¹⁰ amiduje, převede v hydrazid kyseliny nebo přeesterifikuje, karboxylová skupina ve významu symbolu R6 a/nebo R¹⁰ převede v sůl s vhodnou zásadou, zásaditá sloučenina obecného vzorce I převede v adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní ze soli, nebo se racemická sloučenina obecného vzorce I rozštěpí ve své opticky aktivní antipody.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí —20 až +400 °C.

3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti rozpouštědel.

4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti aprotického rozpouštědla^

5. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti protického rozpouštědla.

6. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti aprotického dipolárního rozpouštědla.

7. Způsob podle bodů 1 a 6, vyznačující se tím, že jako aldehydu obecného vzorce III se použije benzaldehydu, aldehydu skořicového, formaldehydu, chloralu, kyseliny glyoxylové, 5-nitrofuran-2-aldehydu, N-methylpyrrol-2-aldehydu, pyridin-2-aldehydu, pyrrol-2-aldehydu, furfuralu, 3,4,5-trimethoxybenzaldehydu, isovanilinu, vanilinu, o-nitrocinamonaldehydu, pyridin-3-aldehydu, piperonalu, 4-hydroxybenzaldehydu, 4-chlorbenzaldehydu, veratraldehydu, anisaldehydu, salicylaldehydu, 4-dimethylaminobenzaldehydu, 3-chlorbenzaldehydu, 2-nitrobenzaldehydu, 3- nitrobenzaldehydu,

2- methoxybenzaldehydu, á-nitrobenzaldeh^ydu,

3- hydroxybenzaldehydu,

3- methoxybenzaldehydu,

2- ethoxybenzaldehydu, 3-fluorbenzaldehydu,

4- methylbenzaldehydu,

3- kyanobenzaldehydu,

5- bromsalicylaldehydu,

4- benzyloxy-3-methoxy-benzaldehydu,

4-dimethylaminosalicylaldehydu, 3,4-dichlorbenzaldehydu, alkoxykarbonylbenzaldehydu, a-acetamidobe-nzaldehydu nebo ftalaldedydu.

8. Způsob podle bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že jako derivátu aldehydu obecného vzorce IV se použije Scdiffove báze, poloecetalu, acetalu, aldeheddydrátu, aldehyd-natriumbi-sulfitu, alaehya-kyanhyariny, geminálního diaminu, nebo geminálního aminoalkoholu.

9. Způsob podle bodů 1 až 8, vyznačující se tím, že se dvojná vazba ve významu symbolů R²—R3 a/nebo R⁷—R8 redukuje vodíkem v přítomnosti katalyzátoru.

10. Způsob podle bodů 1 až 9, vyznačující se tím, že se dvojná vazba ve významu symbolů R²—R⁵ a/nebo R⁷—R8 redukuje použitím komplexních hydridů kovů.

11. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím že odštěpením molekuly obecného vzorce R²H, kde R²' má výše uvedený význam, se provádí zahříváním v přítomnosti kyseliny, s výhodou v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové.

12. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce sloučenin obecného vzorce II a III provádí v přítomnosti kyselého nebo zásaditého katalyzátoru.

13. Způsob podle bodu 12, vyznačující se tím, že jako kyselého katalyzátoru se použije kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné nebo kyseliny octové.

14. Způsob podle bodu 12, vyznačující se tím, ' že jako zásaditého katalyzátoru se použije piperiainu nebo diethylaminu.

15. Způsob podle bodu 12, vyznačující se tím, že jako katalyzátoru se použije piperidinacetátu nebo pyridonu.

16. Způsob podle bodů 1 až 10 к výrobě 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- (karboxymethyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-ajpyrimidinu, vyznačující se tím, že se 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2a ] pyrimidin nechá reagovat s kyselinou glyoxylovou a vzniklý 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- (karboxymethylen) -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2a) pyrimidin se redukuje.

-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2a] pyrimidin se redukuje.

17. Způsob podle bodu 11, vyznačující se tím, že se redukce provádí hydrogenací v přítomnosti paládia jako katalyzátoru.

18. Způsob podle bodu 11, vyznačující se tím, že jako výchozí sloučeniny se použije opticky aktivního 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-