Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych, racemicznych ewentualnie optycznie czyn¬ nych, skondensowanych pirymidyn o wzorze 1, w którym m oznacza liczbe 0 lub 1, i w przypadku gdy m oznacza liczbe 0, R oznacza atom wodoru albo nizszy rodnik alki¬ lowy, R1 oznacza atom wodoru, lub R i R1 stanowia lacznie lancuch -(CH = CH)2-, w którym w przypadku linii przerywanej jest wiazanie walencyjne, a w pozostalych innych przypadkach zamiast linii przerywanej znajduje sie proste wiazanie, R2 oznacza atom wodoru, albo grupe hydroksylowa i R3 oznacza atom wodoru albo R2 oznacza atom wodoru i R3 oznacza grupe hydroksymetylowa albo R2 i R3 razem oznaczaja wiazanie walencyjne, R4 i R5 oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub lacznie wiazanie walencyjne, R6 oznacza atom wodoru, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jedna do trzech nizsza grupa alkoksylowa, hydroksylowa, metylenodwuoksy, nitrowa, cyjanowa, nizsza dwualkiloaminowa i/albo nizsza alkanoilo- aminowa i/albo atomem chlorowca, poza tym oznacza grupe trójchlorowcometylowa albo 5—6 czlonowa, za¬ wierajaca jeden albo 2 atomy azotu i/albo tlenu mono- cykliczna grupe heteroarylowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa, grupa nitrowa albo oznacza grupe karboksylowa, nizsza alkoksykarbonylowa, R7 i R8 ozna¬ czaja niezaleznie atom wodoru lub lacznie wiazanie wa¬ lencyjne, R9 oznacza atom wodoru albo grupe hydroksylo¬ wa, R10 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe fenylowa, karboksylowa, nizsza alkoksykarbonylowa, cyjanowa, metyloaminometylowa, ewentualnie mono- albo dwunizejalkilo-podstawiona grupe karbamylowa, hydra- 10 15 20 30 zydowa kwasu karboksylowego, grupe o wzorze -(CH2)q- -COO Alkil, w którym q = 1 albo 2, alkil oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, dalej oznacza grupe o wzo¬ rze -CO-NH-N = R12, w którym R12 oznacza grupe ben- zylidenowa, furfulidenowa albo nitrofurfulidenowa albo R9 i R10 razem oznaczaja grupe o wzorze -(CH2)P-, przy czym p = 3—6, R11 oznacza atom tlenu, n oznacza liczbe 0 albo 1, z zastrzezeniem, ze jesli n = 0 wtedy R i R1 oznaczaja atomy wodoru, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru albo razem stanowia wiazanie walencyjne, R6 oznacza grupe fenylowa lub karboksylowa, R7 i R8 razem stanowia wiazanie walencyjne, R9 oznacza atom wodoru, a R10 oznacza grupe karboksylowa albo nizsza alkoksylokarbony- lowa i jesli m = 1, wtedy R oznacza nizsza grupe alkilowa, R1 oznacza atom wodoru, R2 i R3 razem oznaczaja wiazanie walencyjne, R4 i Rs razem oznaczaja wiazanie walencyjne, R6 oznacza grupe fenylowa albo nitrofenylowa, R7 i R8 razem oznaczaja wiazanie walencyjne, R9 oznacza atom wodoru, R10 oznacza grupe kaboksylowa albo nizsza alko¬ ksykarbonylowa i n = 1, oraz soli tych zwiazków, polega¬ jacy na tym, ze na racemiczna albo optycznie czynna pochodna skondensowanej pirymidyny o wzorze 2 w któ¬ rym R, R1, R9, R10, R11, n i linia przerywana maja znaczenie podane wyzej dziala sie aldehydem o wzorze R6 — (CH = = CH)m-CHO albo jego pochodna o wzorze 3, w którym R6 i m maja znaczenie podane wyzej, R13 i R14 sa takie same lub rózne i oznaczaja grupe wodorotlenowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkanoilowa, aminowa lub grupe -S03Na lub R13 i R14 oznaczaja lacznie grupe = S albo = N-R15, gdzie R15 oznacza atom wodoru, niz- 109 346109 346 3 sza grupe alkilowa albo fenylowa, w obecnosci rozpusz¬ czalnika w temperaturze —20 do +400°C i ewentualnie tak otrzymana racemiczna, ewentualnie optycznie czynna pochodna skondensowanej pirymidyny o wzorze 1, w któ¬ rym R4 i R5 oraz R7 i R8 oznaczaja lacznie wiazanie walen- cyjne, R2 oznacza grupe wodorotlenowa, grupe alkoksylo¬ wa, 0-alkanoilowa albo grupe o wzorze -NH- R15 a R3 oznacza atom wodoru, w drodze odszczepiania zwiazku R2H, w którym R2 jest grupa wodorotlenowa, grupa alko- ksylowa o 1—4 atomach wegla, grupa 0-alkanoilowa, albo grupa o wzorze -NH-R15, przeprowadza w zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym R2 i R3 lacznie oznaczaja wiazanie walen- ^cyjne i ewentualnie otrzymany zwiazek w jednym albo ldlku przejsciach ewentualnie przeksztalca sie estryfikujac grupe karboksylowa R6 albo hydrolizujac grupe estrowa R6 albo przeestryfikujac ja uwodorniajac katalitycznie albo wodorem in statu nascendi podwójne wiazanie miedzy R2 i R3, uwodorniajac katalitycznie albo kompleksem wo¬ dorku metalu podwójne wiazanie miedzy R7, R8 estryfi¬ kujac grupe karboksylowa R10 albo przeestryfikowujac grupe estrowa R10, przeprowadzajac w sól z odpowiednia zasada grupe karboksylowa podstawnika R6 i/albo R10 i zasadowy zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w addycyjna sól z dopuszczalnym w farmacji kwasem albo z soli uwalnia i ewentualnie racemiczny zwiazek o wzorze ogólnym 1 rozdziela na optycznie czynne antypody.Jako rozpuszczalniki mozna stosowac rozpuszczalniki protonowe, niepolarne, polarne nieprotonowe lub ich mie¬ szaniny.Odpowiednimi rozpuszczalnikami protonowymi sa przy¬ kladowo alkanole o 1—6 atomach wegla, jak metanol, etanol, izopropanol, gliceryna itp., alifatyczne kwasy kar¬ boksylowe, jak kwas mrówkowy lub octowy, formamid itp.Jako rozpuszczalniki niepolarne mozna stosowac weglo¬ wodory, np. benzen, toluen, ksylen itp., chlorowane weglo¬ wodory, np. chloroform czterochlorek wegla, chlorobenzen itp. lub etery, np. eter dwuetylowy, czterowodorofuran, dioksan itp.Jako rozpuszczalniki polarne mozna stosowac dwumetylo- formamid, dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, ke¬ tony, np. aceton, keton metyloetylowy itp., nitrobenzen, acetonitryl, szesciometylotrójamid kwasu fosforowego itp.Stosowac mozna równiez odpowiednio dobrane miesza¬ niny wyzej wymienionych rozpuszczalników.W sposobie wedlug wynalazku mozna stosowac równiez zasadowe lub kwasowe katalizatory. Jako katailzator moze dzialac odpowiednio dobrany rozpuszczalnik. Podwójna role kwasowych katalizatorów i rozpuszczalników moga spelniac np. kwas octowy lub mrówkowy.Jako kwasowe katalizatory mozna stosowac ponadto nie¬ organiczne lub organiczne kwasy, jak solny, siarkowy, fosforowy, octowy itp.Sposród katalizatorów zasadowych mozna stosowac piperydyne, dwuetyloamine oraz katalizatory dwufunkcyj- ne, jak octan piperydyny i pirydyna, które dzialaja zarówno jako katalizatory kwasowe jak i zasadowe.Jezeli to jest pozadane, reakcje mozna prowadzic równiez w taki sposób, by w miejscu produktów addycji, tj. zwiazków o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe wodorotlenowa, grupe merkapto, grupe alkoksylowa lub grupe aminowa, ewentualnie podstawiona, a R3 oznacza atom wodoru, otrzymywac produkty kondensacji, tj. pochodne pirymidy- noweo wzorze 1, w którym R2 i R3 tworza lacznie wiazanie walencyjne.Jezeli to jest wymagane, R6 mozna znanymi sposobami 4 przeksztalcic w inny podstawnik R6. Tak wiec za pomoca odpowiedniego alkoholu mozna grupe karboksylowa R6 przeksztalcic w grupe estrowa.Estryfikacje mozna przeprowadzic znanymi sposobami, 5 przykladowo przepuszczajac strumien gazowego chloro¬ wodoru przez alkoholowy roztwór zwiazku kaboksylowego lub ogrzewajac mieszanine zwiazku karboksylowego i alko¬ holu w obecnosci stezonego kwasu siarkowego, eliminujac wydzielona w reakcji wode w drodze azeotropowej destylacji 10 z benzenem lub chloroformem.Jezeli R6 oznacza grupe estrowa, to mozna dokonac transestryfikacji za pomoca innego alkoholu, korzystnie w obecnosci chlorowodoru. Jezeli to jest pozadane, grupe estrowa R6 mozna przeksztalcic w grupe karboksylowa, 15 w drodze hydrolizy kwasowej lub zasadowej. Jezeli to jest pozadane przeksztalcac mozna równiez podstawniki R10.Jezeli np. R10 oznacza grupe karboksylowa, estrowa, to mozna ten podstawnik poddac takim przeksztalceniom, jak opisane w zwiazku z R6. 20 Otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna, jezeli to jest po¬ zadane, przeprowadzac w sole z dopuszczalnymi w farmacji kwasami, jak np. solny, bromowodorowy, siarkowy, fos¬ forowy, mlekowy, winowy, maleinowy, nikotynowy itp.W przypadku, gdy co najmniej jeden z podstawników R6, R9 lub R10 jest grupa karboksylowa lub pochodna tej grupy, mozna równiez sporzadzac sól zwiazku o wzorze 1 z zasada.Korzystnymi solami zwiazków o wzorze 1 sa sole metali alkalicznych, np. sodowa lub potasowa, metali ziem alka- 30 licznych, np, wapniowa lub magnezowa, sole glinowe, wanadowe, etylenodwuamoniowe, sole z 2-aminoetanolem, 2-dwumetyloaminoetanolem, dwuizopropyloamina itp.Przedmiotem wynalazku jest równiez sposób wytwarza¬ nia izomerów geometrycznych i optycznych zwiazków o wzorze 1. Zwiazki optycznie czynne mozna otrzymywac dzialajac na zwiazek racemiczny o wzorze 1 ogólnie zna¬ nymi sposobami prowadzacymi do rozdzielenia na izomery optyczne lub stosujac w reakcji optycznie czynne substraty. 40 Termin „ewentualnie podstawiona grupa wodorotleno¬ wa" oznacza w niniejszym opisie grupe wodorotlenowa, grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, korzystnie me- toksylowa lub etoksylowa, grupe aralkoksylowa o 7—12 atomach wegla, korzystnie grupe benzyloksylowa, grupe 45 aryloksylowa o 6—10 atomach wegla, korzystnie grupe fenoksylowa.Termin „ewentualnie podstawiona grupa aminowa" oznacza grupe aminowa, ewentualnie majaca 1 lub 2 iden¬ tyczne lub rózne podstawniki, taka jak alkanoilowa o 1—6 50 atomach wegla, korzystnie acetyloaminowa, lub propiony- loaminowa, grupe arylokarbonyloaminowa o 6—10 ato¬ mach wegla, korzystnie benzoiloaminowa3 grupe alkilo- aminowa o 1—6 atomach wegla, korzystnie metyloaminowa lub etyloaminowa, grupe dwualkiloaminowa o 1—6 ato- 55 mach wegla w kazdym z rodników alkilowych, korzystnie dwumetyloaminowa lub dwuetyloaminowa, grupe aralkilo- aminowa o 7—12 atomach wegla, korzystnie benzyloami- nowa, grupe aryloaminowa o 6—10 atomach wegla, ko¬ rzystnie fenyloaminowa, grupe piperydylo-pirolidynylowa 60 lub grupe piperazynylowa.Termin „ewentualnie podstawiony rodnik alkilowy" oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, korzystnie metylowy, etylowy, n-propylowy itp., który moze byc podstawiony jedna lub wieksza liczba grup wodorotleno- 65 wych, korzystnie 1-hydroksyetylowy, grupe karboksylowa109 346 lub pochodna tej grupy, np.^alkoksykarbonylowa, amino- karbonylowa, cyjanowa itp. ' Termin „ewentualnie podstawiony rodnik arylowy" oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie z jednym lub wiek¬ sza liczba podstawników,J wybranymi sposród nastepuja¬ cych: rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, grupa dWu- alkiloaminowa, nitrowa, alkoksylowa, metylenodioksy, al- kilotio o 1—6 atomach wegla, karboksylowa lub jej pochodna lub atom chlorowca.Termin „ewentualnie podstawiony rodnik aralkilowy" oznacza rodnik aralkilowy o 7—12 atomach wegla, ewen¬ tualnie podstawiony jednym lub wieksza liczba rodników alkilowych, grup alkoksylowych, atomów chlorowca, grup aminowych lub grup nitrowych.Termin „grupa pochodna grupy karboksylowej" oznacza grupe alkoksykarbonylowa w której rodnik alkilowy za¬ wiera 1—6 atomów wegla lub aryloalkoksykarbonylowa w której rodnik alkilowy zawiera 7—12 atomów wegla, ewentualnie podstawiona grupe aryloksykarbonylowa o 677- —10 atomach weglagrupe alkoksytiokarbonylowa o 1—6 atomach wegla, ewentualnie podstawiona . grupe amino- karbonylowa, grupe hydrazydcjkarbonylowa, grupe ami- dynowa, ewentualnie podstawiona lub grupe cyjanowa.Termin „ewentualnie podstawiona grupa aminofcarbp- nylowa" oznacza grupe arninofcarbonylowa, N-alrilo-, N,N-dwualkilo+, N-fenyloalkilo lub N-acyloaminokarbo- nylowa.Termin „ewentualnie podstawiony rodnik heterocyklicz¬ ny" oznacza jednópierscieniówy rodnik piecio-*' szescio- lub siedriiioczlonowy, dwupierscieniowy rodnik dziewiecio-, dziesiecio- lub jedenastoczlonowy lub czternastoczlonowy heterocykliczny rodnik trójpierscieniowy, zawierajacy jeden lub wieksza liczbe atomów tlenu, siarki lub azotu, ewentual¬ nie podstawiony jednym lub wieksza liczba sposród na¬ stepujacych podstawników: rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, grupa nitrowa, grupa alkoksylowa, atom chlorowca, grupa metylenodioksy, grupa dwualkiloaminowa.Termin „nizsza grupa alkilowa" oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla.Korzystnymi pierscieniami heterocyklicznymi sa .fura¬ zowy, pirolowy, pirydylowy, chinoilowy itp. Ewentualnie 6 Jako aldehydy o wzorze R6-(CH = CH)m — CHO mozna stosowac korzystnie benzaldehyd, izowaniline, wa¬ niline, trójmetoksybenzaldehyd, o-chlorobenzaldehyd, p- -chlorobenzaldehyd, jednowodzian kwasu glioksalowego, 5 kwas glioksalowy, metylenodioksybehzaldehyd, 5-nitro-2- -formylofuran, 2-formylotiofen, 3-formylopirydyne, 2-for- mylopirydyne, 4-formylopirydyrie, aldehyd cynamonowy, fluorobenzaldehyd, trójfluorometylobenzaldehyd, rnetylo- benzaldehyd, furfurol, 2-formylppirpl, l-metylo-2-formy- 10 lopirol, dwuetoksybenzaldehyd, bromobenzaldehyd, hy- droksybenzaldehyd, aldehyd wefatrowy, aldehyd anyzowy, aldehyd salicylowy, dwumetyloaminobenzaldehyd, nitro- benzaldehyd, alkoksykarbónylobenzaldehyd, aldehyd fta¬ lowy, aldehyd tereftalowy, formaldehyd, chloral, bromal 15 itp.Jako zwiazek o wzorze 3 mozna stosowac np. pólaeetal, acetal, acylal, geminalna dwuaminc, geminalny amino- alkohol, zasade Schiffa, geminalny glikol, zwiazek addy¬ cyjny aldehydu z wodoirosiarczyneni sodu, cyjanohydryne 20 aldehydu.Zwiazki o wzorze. 1 wykazuja cenne wlasciwosci farma¬ kologiczne. Sa one szczególnie skuteczne w leczeniu miaz¬ dzycy tetnic, oddzialujac nie tylko na lipidy osocza lecz równiaz zmniejszajac ilosc lipidów odlozonych na scianach 25 zyl, zwlaszcza cholesterolu.Zwiazki o wzorze 1 rnaja korzystny wspólczynnik tok¬ sycznosci. Wartosc LD50 u królika (doustnie) wynosi zwykle powyzej 2000 mg/kg.Czynnosc farmakologiczna zwiazków o wzorze 1 badano 30 w róznycli próbach. W tablicy 1 zestawiono wyniki uzyskane na królikach zywionych dieta miazdzycowa (Beitr. path.Anat. 56, 379-403 (1913)). Jak wiadomo, zwiazki oznaczone symbolami „C" i „D" obnizaja poziom lipidów w osoczu i tetnicy oraz poziom cholesterolu. ' 35 Dla uczynienia tablicy synoptyczna, nie przedstawilismy w niej danych matematyczno-statystycznych.A = ester etylowy kwasu 6-metylo-9-(N-metylo^2-piro- lilo)metyieno-4-keto-6,7,8,9-bzterowodofo - 4H - -pirydo [l,2a] pir5miidynokarboksylowego-3 40 B = ester etylowy kwasu 6-metylo-9-(4-chlorofenylo)me- tyleno-4-ketó-6,7,8,9-czterowoddró - 4H - pirydo [l,2a] pirymidynokarboksyiowegó-3 Tablica I Substancja kontrola-1 kontrola-2 Chlofibrat A B ¦ c D Dawka mg/kg p.o. 250 50 50 50 50 Osocze suma lipidów 658 2374 1928 2309 2547 1903. 1638 suma cholesterolu 326 1504 1137 1419 1531 1176 972 Tetnica trójglice- rydy 75 103 . 115 121 190 119 97 suma lipidów 1928 2575 2227 2496 2461 1878 1355 suma cholesterolu 331 921 787 958 865 353 186 | optycznie czynne zwiazki o wzorze 2B stosowane w sposo¬ bie wedlug wynalazku jako substraty, mozna wytwarzac sposobami podanymi w wegierskich opisach patentowych nr 156 119, 158 085, 162 384, 162 373 i 166 577 oraz w ho¬ lenderskim opisie patentowym nr 7 212 286 lub innymi podobnymi sposobami. Materialy wyjsciowe o wzorze R6-(CH = CH)m = CHO lub o wzorze 3 sa produktami dostepnymi w handlu.C = ester etylowy kwasu 6-metylo-9-(etoksykarbonylo)- -metyleno-4-keto-6,7,8,9-czterowodoró - 4H - piry- 60 do [l2a] pirymidynokarboksylowego-3 D = kwas 6-metylo-3-etoksykarbonylo-4-keto-6,7,8,9 - -czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymidyno-9 - octo¬ wy 65 W grupie „kontrola-1" króliki zywiono zwykla pasza,7 natomiast w grupie ,,kontrola-2" dano królikom ponadto po 2 g cholesterolu.W przeprowadzonych badaniach stwierdzono, ze w prze¬ ciwienstwie do Chlorofibrate, badane zwiazki nie zwiekszaly wagi watroby zwierzat.Wyniki uzyskane w badaniach na szczurach o prawidlo¬ wym poziomie lipidów przedstawiono w tablicy II.Tablica II Badania na szczurach o prawidlowym poziomie lipidów Substancja kontrola Chlofibrate E F G H Dawka mg/kg p.o. 250 50 50 50 50 Osocze trój- glicerydy 185,1 144,1 127,9 155,5 127,5 107,9 chole¬ sterol 103 63,9 • 86,5 88,0 ' 88,0 1 90,2 | E = ester etylowy kwasu 9-(etoksykarbonylo)-metyleno- -4-keto-6,7,8,9-czterowodoro - 4H - pirydo[l,2a] pirymidynokarboksylowego-3 F = ester etylowy kwasu 9- (karboksy)-metylo-4-keto- -1, 6, 7, 8, 9, 9a-szesciowodoro-4H-pirydo[l,2a] pirymidynokarboksylowego-3 G = ester etylowy kwasu 9-(karboksy)-metylo-4-keto- -6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymidy¬ nokarboksylowego-3 H = ester metylowy kwasu 9-(metoksykarbonylo)-metyle- no-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pi- rydo [l,2a]pirymidynokarboksylowego-3.Dla uproszczenia, dane matematyczno-statystyczne po¬ minieto równiez w tablicy II.Inne zwiazki o wzorze 1 wykazuja silne oddzialywanie na osrodkowy uklad nerwowy. Tak wiec niektóre z tych zwiazków wykazuja czynnosc usmierzajaca, przeciwgoracz- kowa, przeciwzapalna i czynnosc wzmacniania oddzialywan narkotycznych, a ponadto czynnosc ochronna w stosunku do watroby, czynnosc przeciwdepresyjna, przeciwbakte- ryjna lub przeciwgruzlicza, jak równiez czynnosc przeciw- astmatyczna.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku znaj¬ duja zastosowanie glównie w farmacji lecz moga byc równiez stosowane jako materialy wyjsciowe do wytwarzania innych farmakologicznie czynnych zwiazków.Zwiazki o wzorze 1 mozna formulowac w róznorodne preparaty, mieszajac je z obojetnymi, nietoksycznymi, stalymi lub cieklymi rozcienczalnikami lub nosnikami.Kompozycje moga miec postac stala, np. tabletek, kapsulek, drazetek, mikrokapsulek lub postac ciekla, np. roztworów, zawiebin lub emulsji.Wielkosc dawki zalezy od przeznaczenia i formy farma¬ ceutycznej zwiazku. Zwykle sporzadza sie formy zawierajace 1—100 mg skladnika czynnego.Jako nosniki stosuje sie zwykle stosowane do tego celu substancje, jak talk, weglan wapnia, stearynian magnezu, woda, glikol polietylenowy itp. Jezeli to jest pozadane, kompozycje moga zawierac inne konwencjonalne dodatki, jak emulgatory, czynniki dekomponujace itp. Kompozycjom mozna nadawac postac o opóznionej czynnosci.Przyklad I. 23,6 g 3-etoksykarbonylo-6-metylo-4- -keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymidyny miesza sie w 40° z 10,6 g benzaldehydu, a nastepnie dodaje 346 8 10 ml etanolu i pozostawia mieszanine w spoczynku w ciagu nocy. Wytracone krysztaly odsacza sie. Przekrystalizowana z etanolu 3-etoksykarbonylo-9-(l,-hydroksy)benzylo-6-me- tylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] piry- 5 midyna ma postac krysztalów barwy bialej, o temperaturze topnienia 186—187°C.Analiza elementarna Obliczono: C 66,65% H 6,48% N 8,18% 10 Znaleziono: C 66,72% H 6,50% N 8,19% Przyklad II. Sposobem opisanym w przykladzie I, stosujac jako aldehyd chloral lub wodzian chloralu otrzy¬ muje sie 3-etoksykarbonylo-9-(l-hydroksy-2, 2, 2-trójchlo- ro)etylo-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo lg [l,2a] pirymidyne. Po przekrystalizowaniu z etanolu, tem¬ peratura topnienia 165—166 °C. Wydajnosc 61%.Analiza elementarna Obliczono: C 43,83% H 4,47% N 7,30% Cl 27,70% 20 Znaleziono: C 43,70% H 4,51% N 7,30% Cl 27,37% Przyklad III. Mieszanine 118,0 g 3-etoksykarbonylo- -6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [I,2a] pirymidyny i 30 g paraformaldehydu w 1200 g etanolu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin, po czym dodaje 15 g para- 25 formaldehydu i dalej miesza w ciagu godziny. Z kolei dodaje sie dalsza porcje 15 g paraformaldehydu i w ciagu nastepnej godziny utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia.Po odparowaniu mieszaniny, pozostalosc rozpuszcza sie w 1200 ml wody i wytrzasa kolejno z benzenem i chloro- 30 formem, Pp wysuszeniu, chloroformy roztwór odparowuje sie a pozostalosc dwukrotnie przekrystalizowuje z etanolu, otrzymujac 3-etoksykarbonylo-9-9-dwu- (hydroksymetylo)- -6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymidyne o temperaturze topnienia 119—120°C. 35 Analiza elementarna Obliczono: C 56,75% H 6,80% N 9,43% Znaleziono: C 56,89% H 6,80% N 9,40% P r z y k l a d IV. 34,2 g 3-etoksykarbonylo-9- (1-hydrok- 4o sy)benzylo-6-metylo-4-keto-6, 73 8, 9-czterowódoro-4H-pi- rydo [l,2a] pirymidyny w mieszaninie 100 ml etanolu i 10 ml 15% kwasu solnego doprowadza sie do wrzenia. Po oziebieniu odsacza sie zólte zabarwione krysztaly i prze¬ krystalizowuje je z etanolu, otrzymujac 3-etoksykarbonylo- -9-benzylideno-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro- -4H-pirydo [l,2a] pirymidyne. Produkt dodany do produktu otrzymanego wedlug sposobu opisanego w przykladzie V nie obniza jego temperatury topnienia.Przyklad V. 23,6 g 3-etoksykarbonylo-6-metylo-4- 59 -keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymidyny i 18,6 g benzaldehydu poddaje sie reakcji w mieszaninie 10 ml etanolu i 5 ml 15% kwasu solnego. Otrzymana 3-eto- ksykarbonylo-9-(l,-hydroksy)benzylo-6-metylo-4-keto - 6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymidyne bez izo- 55 lacji, przez dalsze ogrzewanie przy mieszaniu, przeprowadza sie w zólte zabarwiona 3-etoksykarbonylo-9-benzylideno-6- -metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymidyne. Po przekrystalizowaniu z etanolu zwiazek topnieje w 140—141 °C. Wydajnosc 70%, 60 Analiza elementarna Obliczono: C 70,35% H 6,22% N 8,64% Znaleziono: C 70,24% H 5,99% N 8,60% Sposobem opisanym w niniejszym przykladzie, z odpo¬ wiednich substratów otrzymuje sie zwiazki zestawione 65 w tablicy III.109 346 9 10 OJ G Ul ej 4-1 rl fi, N o G o N nal N O G O N U Xi o 0\ O v© 00 1—( 1—1 I-H On 00 r- o On t—( ^ CO m v© CO ^ 00 (N 00 t^ (N v© r- vO O Oa O vO Os I ITl ^ I O vO i vO 00 I On CN l r^- co i CN CN 00 o ^r 00 U U 1-hocnitiocnco'^'^ OO^OO^O^i-^C^O CM CO^ "^ ' i* oo t" oo" t oo" oó" o o u u 00^H^HOOIt^-H^H l- Oa t I !• I t^ CO ^^uouOOvoovovovo^uOinu^vo\ou^uoinin^vovooin^v©v© cNmvooNvoco^-^voaNino^HOi-ivoin oo^i^a^o^'-H o^o o^ t t^oo^o cm ^ vc^ oo o in in \o o * * « ^o "'"•"'*'"¦"'* ¦" ^ 1 V 1 ^sT Ul Ul <-H U 1 v© v© \o O O vO *0 --HOCMOOOOOOOinCM^CNON ,.. i^c^c^^^i^i^i^^oó^oó^c^c^c^cn"^^ o o vO MD i-H 00 CO 00 l VO ^ 73 fl m 00 00 !¦ v£ I l_| O O 00 CN 00 uo vO 00 00 m 00 in t^ 1—< vO ^ 00 00 t l- 0 in 0 ITl n, G G 4-1 T § 7 1 CM CM UO O in ^ o ^ co _ o\ 51 G G G CN On i-H 1 O 0\ CN ^ i ^ 1—( DMF in CO 4 co i-H etanol CN ^ CN 1 O ^ CN DMF in 00 l CO 00 On vO § 1 Cl, O n-pro 1 o cJ ^ O _, ^h vOO00 a r_l _ o 5 vo o -"3 c^ g ^ "3 -h rt ^ ^ S .2 § 2 G *£ 73 tu Cl.I 00 X I I I I I I I U U U X u u X u X 0 N Ul 0 N O Jtf N c? * N J4 j3 c$ N N 75 G Oh N O tó dyna Ui 0 G 0 a 0 G likol 0 § O G Cj O G cj O G CJ O G cj O G CJ £ 4* (U Ul O X 0 O 4-1 £ J4 Ui 0 X O 0 (U £ ^4 Ul 0 X 0 O £ M Ul 0 .G 0 0 CD £ ^<5 Ui 0 ,G 0 O O G CJ O G CJ O G CJ tf ffi u 0 0 u K u 0 0 u E u 0 0 u X u 0 0 u X u 0 0 u X u 0 0 u X CJ 0 0 u X u 0 0 u X u 0 0 u w u 0 0 u X u 0 0 u X u 0 0 u w CJ 0 0 u X u 0 0 u X u 0 0 u X u 0 0 u X u 0 0 u tó « ffi u X u E U X U K U ffi U X u w u X u r» W u X u ro ffi U m K U m ffi U X u ffi u f) W u ¦furyl CN iryl o.CM ryl N-metylo-2-pi nyl . 75 5-trójmeto ^ co ^ 75 O (U fi ydroksy-4- ju co . fen 75 ^H O -metylenod rr CO ^ G Ch 75 -dwumetok ^ co ydroksyfen J5 ^ ilorofenyl 0 ^ -fenylowinyl CM ^ -metoksyfeny ^ , ydroksyfen X CN fen ino 6 wumetyloa 73 ^ G ^ O 2-nitrofeny v-^ CN tilorofenyl CJ CN itrofenyl ' G CN J4 u. ^ fi 5: a xxx III X X X X X *-* X X t—t X X X I-H X X X X11 109 346 12 CN ^ i-H o T-H On 00 t- vC m ^ en CN T-H 00 en ^ On in 00 c^ T-H NO o CN 18—2 CN i O G J3 'o i a OT Cj £ ^ G N G Xi t "O PI u o o u X m X itrofenyl 4-n i—t Eh X X in en t-H 1—1 in in On "^ vO etylu G CS o O o G £ 1 i O M£ l" I in vO vO Tj^ ocT vO 5 m 49—1 T-H 1 G O G -to a OT CJ £ ^ G N G w Xi »0 u1 O o u X rr X u toksyfenyl |2-e H-1 X X nO in t* vO "tf \o TF en 00 no O 9 4- (U o G £ 1 i X en^ T-H ,_H On T-H ITl 00 C^ O nO en m 51—1 i-H 1 O G G -to a, OT CJ £ M G N G X 13? fi U o o u X X o itrofenyl 3-n X X vO CN^ T-H 1—1 en in 00 00^ vO o s 4-1 ! o G £ 3 i CN t-H I _, NO ^f en O^ x" ITi in o in 48—1 i-H 1 O G j3 "o 4-1 1 a OT CJ £ tM G N G ,0 »n X CJ O o u X m X u ^ -dwuchlorofen en" HH X X X o i" t-H in ^f en O^ x" in o G Oj 4-1 O G £ 1 i en o of 00 ^ ITN? nO r; 00 VO o CN 'o G 48-eta T-H o G o (U G -to a 52 ej £ ,M G (U N G X) CJ o o u X X u yjanofenyl 3-c; r—1 HH X X I o CN T-H VO en^ in 00 o oT no o G £ 3 i o o en T-H o en ITN NO 00 NO vO l en o 06—1 »—i i o G G -to a OT CJ £ J* G (U N G .o X u O O U X ^ CJ irydyl 3-p III X X 00 °X cn" 1—1 o ^ IT\ in vO vO vO O G aj O O G £ 1 i en 00 On ^ 00 vo CN NO ¦^ vO vO 00 T}< 12—2 CN Ó G (L) J3 "o 4-J Óh ?5 cJ £ Jtf G o N G X U o o u X m X u cetyloaminof eny 1 1 4-a X HH X X On 00 On O 00 vO O NO ^ vO O G cl 4-1 l o G a 3 1 00 in On CN in in en in i m en 00 vO 67—1 T-H 1 1 tano! »rt U o o u w TT) X boksyl kar X X X o o oC 00 ^ \T\ m NO t^ in o G cJ 4-J 00 in On CN m in en in i in CN 1^ o c^ 68—1 »—' i 1 "o G cJ t) U o o u X ro U boksyl 1 kar ¦K X X X t^ in ON O t^ in in ^ r^ m "o § S 00 LTl On CN in m en in t^ iri T-H I 69—1 I-H 1 1 tano] (L) n X u o o u X m U boksyl kar -K -K X X X CN I ON v£ ^ in CN O l ir» in ^ On ^ ^ in ,_, ON 00 vO T-H in o 04—2 CN ^ iarko OT OT CJ ^ M G o ^ OT M COOH X rr) X ^ fen r-H X X X vO in oC NO ^ in 00 vO 00 vO fe S Q 00 vO CN NO On en en °i rj^ in o m —254 253 i 1 G (U N G tC COOH W (T) X u itro-2-furyl 5-n X X X 00 in CN t-H in 00 en in in ^ m fe s Q t ON 00 vO in 00 en in ^O vO O en 35—2 CN i 1 G N G ^ COOH Ul m U ydroksyfenyl 2-h X X X CN °i, 00 O T-H in i^ in vO fe s Q 110,40 1 U h- ^ X t^ in ^ en I vO o CN i ^ iarko OT OT CJ £ M G L) ^ t^ M COOH X m hlorofenyl 2-c X X X 110,72 1 U NO in oo X NO ^ ¦* vO NO fe s Q 110,72 1 U i ^ X t^ m ^ en t^ vO en CN 22—2 CN i 1 G N G ,£ COOH W rr X u hlorofenyl 4-c VII X X X 110,48 1 U CN en X ^ m ^ o\ in t-H NO fe 5 Q ^ o ^ T-H CN r- in o CN ^ NO en en T-H 10—2 CN i 1 G N G .o COOH ffi U metylo-2-piryl Z r—1 VII X X X o ^ " o m m X o ^ vO fe s Q ^H en CN i-H en ^ ^ CN X On m o o 99—2 T-H 1 1 G N G (U Xi COOH X m U itrofenyl 2-n X X X X T-H CN CN ^ l ^f ^f CN t^ On in fe s Q r^ On X NO t-H in X ^ m ^O X On O X 79—2 CN 1 1 G N G ^3 COOH X ni CJ ydroksyfenyl Xl 4 J X o On, W ^ T-H in CN ^ in VO fe s Q en t^ ^ o en in in T-H en NO X X X 87—2 CN i 1 G N G (U X) COCH £ m X u iryl 2-p ,_, H-I X T-H X ^ T-H l CN in o ^ en" vo fe s Q en CN X ^ c^ ^f en in en" vo X X ^ 47—2 CN I 1 G N G (U ^ COCH X rr\ X syfenyl -metylenodiok en" ^ -1 X en CN On t^ ^ X °X oT vO fe S Q109 346 13 14 CM vO O 00 in ^ ^o in o i—i m in ^ ^ ^ ?—i t—< vO O <* »—i "^ i-h On in -* 00 00 o cn in r- 00 00 cn in ITl CN t^ ^ r- in o CN C^ cn in in 00 in 00 vO in in Os Tt< 00 vO m in Os r^ On cn On ^ r- i^ Os 00 00 Tf ON vO 00 co vO in in i^- 00 o in m o 00 l vO ^O in en r^ i^ i-H vO in o cn CN ^ CM vO O CN CN 00 vO 00 00 o cn ITl i—( i—i 00 CN cn in in on en CN O in v© O O O in ^ on L^- ^ ^ cn o i^ i h- ^ m o On ^O t^ ^ ,—i On v£ in i—i ^ iri o CN m m ^ t^ ON 1—1 CN O ^t m ^o ^ t^ in <* o o ^ ON ^ ^ r^ i-H CN 00 m ^ CN CN 00 CN ^ ITl On cn CN O m i-H O ^ in ir\ cn \o *# vo m o ^ ^ o m ^ vO ON in 00 ON ^ cn on ITl On O m m o o h- r~ m m on ON (-1 in yo ^ h o h h h o n ^ a oo oo w o cn n ^ h o a o n oo in ^^cN^cN^cn^cn^cN^cN^^cT^crcN^cN^crc^^^c^c^cn^ I ^o O ^ cn in 00 vO ,-H vO O 00 cn o CN 1 CN O CN ano] in cn CN l cn CN CN —i —i CN I On CN CN I 00 CN in Tf m oo I I CNPhCNPh^Ph^Ph^PhCsIPhCNPIhCNPhCNPh-h QQQQQQQQQ CN CN ^_ ^h II SI oo in o _, o tn 3 t*- cn o i "^ on E ^ mcLi-H tf i PhCNPhCNPh-h £ CN fe CN O S £ S 3 S aSS I I I o I I U X u u -d 'fi o 2 K U O u X u o u E u o u ffi u o u X u o u a u o u X u o u ffi u o u ffi u o u X o o u r K u o u u X u o o u M o u X u o o u X X K ffi u karboksyl X U nyl )wi o c (2-nitrofe CN X U a ^ ssy eto fi "^ ¦hydroksy- cn X u nyl yfe O ¦M fi -o' U 4-1 cn X U ^_ ^ cl metoksyfe ^ X U furyl CN X u , fenylowin CN X u ny] yfe o M O 4-dwumet cn X U . fen ino fi al O dwumetyl ^ X U » a r^ ksy eto fi i cn -hydroksy- ^ X X X ^ X _ u u u X u X X u X CN i O O Xi X hJ X hJ X u X u X hJ X hJ X X -i X h-1 S X HJ hJ hJ hJ hJ X X109 346 15 16 W) o oo h o h h h t^ m ^ ^ in a o en tn h h minm^ainio^^ininin\oino^^^ vo \o in iti _ cs, ^, i-i ^h csi (N CN) I I I I I, I I I I o in t^^o r^4-.cn ^ o-r 'o^Hc! CM a a a < cd Q " I I I I U X U X s ^ 5 3 S 5 CJ CJ c ^ ^ _ X U O o X u u o u u u X u O o u X u v^ o o u U o o u X u E * Z u u u W E X ?H ffi ffi K u u ffi E ffi ffi Ul ffi u u u u u u K E E K u u u u X o '-I £ o ^ oj •M-M ^ O a a I-a ^ „ M r-. ^? o -o I-I ^ ^4 i* O Xi u cd ^5 J4 O X l-H cd J4 M O X) & ^ J4 O .O »-i cd M M o X) (H cd M M M M O O O Xi Xi X u u u M J* J< ?—( X u X h-1 X »-l —1 X 1-1 X -l t—i X h-1 X X hJ X X hJ o .o o X XXX XXX J hJ hJ 1—1 1—I " r—, N X109 346 17 Przyklad LXXIV. 23,6 g 3-etoksykarbonylo-7-me- tylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] piry¬ midyny poddaje sie reakcji z 10,0 g jednowodzianu kwasu glioksalowego, a otrzymana 3-etoksykarbonylo-7-metyIo-9- -karboksy (hydroksymetylo)-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro- -4H-pirydo [l,2a] pirymidyne ogrzewa sie w ciagu 3 godzin, przy mieszaniu, w 150 ml etanolu. Po oziebieniu krysztaly odsacza sie i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 3-etoksykarbonylo-7-metylo-9- (karboksymetyleno)-4 - ke- to-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo-[l,2a]-pirymidyne o temperaturze topnienia 110—il2°C. Wydajnosc 51%.Analiza elementarna Obliczono: C $7,53% H 5,52% N 9,58% Znaleziono: C 57,S2% H 5,60% N 9,56% Przyklad LXXV. Lug macierzysty benzenowy otrzy¬ many w przykladzie XVII odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml eta¬ nolu, a do roztworu dodaje sie 15 ml o 16% zawartosci kwasu solnego. Otrzymany chlorowodorek 3,6-dwumetylo- -9-(5-nitro-2-furfurylideno)-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodo- ro-4H-pirydo- [l,2a] pirymidyniowytopnieje w 215—2166C, po przekrystalizowaniu z etanolu.Analiza elementarna Obliczono: C 53,34% H 4,78% N 12,44% Cl 10,50% Znaleziono: C 53,22% H 4,83% N 12,55% Cl 10,55% Przyklad LXXVI. 3-etoksykarbonylo-9- (l'-fenylo- amino)benzylo-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro^ -4H-pirydo [l,2a] pirymidyne otrzymana w reakcji 47,2 g 3-etoksykarbonylo-6-metylo-4-keto^6, 7, 8, 9-czterowodoro- 18 a pozostalosc dwukrotnie przekrystalizowuje z etanolu.Otrzymuje sie zólto zabarwiona 3-etoksykabonylo-9-benzy- lideno-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymidyne o temperaturze topnienia 138—139°C. 5 Wytracony produkt nie obniza temperatury topnienia produktu otrzymanego sposobem opisanym w przykladzie V.Przyklad LXXVII. 55,6 g 3-etóksykarbonylo-9- (kar- boksymetyleno)-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo- 10 - [l,2a] pirymidyne uwodornia sie w 500 ml etanolu, w obec¬ nosci 20 g 9% palladu na weglu. Po pochlonieciu 1 mola wodoru katalizator odsacza sie, a pozostalosc odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje z eta¬ nolu. Otrzymuje Sie kwas 3-etoksykarbonylo-4-keto-6, 7, 8, 15 9-czterowodoro-4H-pirydo- [l,2a] pirymidynylo-9-octowy o temperaturze topnienia 156—157°C. Wydajnosc: 57%.Analiza elementarna Obliczono: C 55,71% H 5,7$% K 10,00% Znaleziono: C 55,51% H 5,62% N 10,07% 20 Sposobem przedstawionym w niniejszym przykladzie, z odpowiednich substratów otrzymuje sie zwiazki zesta¬ wione w tablicy IV.Przyklad LXXXVII. 34,0 g 3-etoksykarbonylo-9- - (karboksymetyleno)-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H- 25 -pirydo [l,2a] pirymidyny uwodornia sie w 600 ml etanolu, w obecnosci 20 g 9% palladu na weglu. Po pochlonieciu 2 moli wodoru katalizator odsacza sie, a przesacz odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc prze¬ krystalizowuje sie z etanolu. Otrzymuje sie kwas 3-etoksy- Tablica IV Zwiazki o wzorze 6 Przyklad nr LXXVIII LXXIX* LXXX*.LXXXI LXXXII ' LXXXIII LXXXIV LXXXV LXXXVI Rl8 Fii ~~ H H H H H H H ¦ • CH3 Rl4 COOC^Hs COOQH5 COOC2H5 QH5 COOCH3 COOCH(CH3)2 COO(CH2)2CH3 H H .Temperatura topnienia (rozpuszczalnik krystalizacji) 153—154 etanol 130—132 etanol 133—134 etanol 162—164 etanol 215 148 etanol 137 etanol 178 etanol 175—176 etanol Wydajnosc 68 75 68 89 80 60 57 65 68 Analiza elementarna j obliczono/znaleziono 0% 57,14 57,02 57,14 57,23 57,14 57,10 68,44 68,06 55,71 55,65 58,43 58,05 58,43 58,20 59,45 59,36 61,00 60,96 H% M7 6,22 6,17 6,20 6,17 6,30 6,08 6,00 5,75 5,72 6,54 6,57 6,54 6,34 6,35 6,43 6,83 6,86 N% 9,52 9,54 °,52 9,51 °,52 9,60 9,39 9,28 9,99 10,03 9,09 8,98 9,09 8,94 12,60 12,71 11,86 11,90 | *) [a] 20 = _i64o (c = Xi metanol) **) Md = +165° (c = 1, metanol) -4H-pirydo [l,2a]pirymidyny z 36,2 g benzylidenoanilidyny miesza sie w ciagu 8 godzin na lazni wodnej, otrzymujac 3-etotóykarbonyio-9-benzylidettó*6^metylo-4-keto-6,7,8,9- rzyszy powstanie aniliny. Mieszanine reakcyjna rozpuszcza sie w 300 ml benzenu i wytrzasa z 5% wodnym roztworem kwasu solnego. Faze benzenowa suszy sie i odparowuje, 63 65 karbonylo-4-keto-l, 6, 7, 8, 9, 9a-szesciówodoro-4H-piry- do [l,2a] pirymidynylo-9-octowy o temperaturze topnienia 205°C.Analiza elementarna Obliczono: C 55,31% H 6,43% N 9,92% Znaleziono: C 55,25% H 6,32% N 10,03% Przyklad LXXXVIII. 29,4 g estru metylowego109 346 19 20 kwasu 3-metoksykarbonylo-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9- -czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymidyn-9-ylooctowego rozpuszcza sie w metanolu, w 10°C. Do roztworu wkrapla sie wodny roztwór 5 g borowodorku sodu. Wytracone krysztaly odsacza sie, przemywa woda, a nastepnie meta¬ nolem. Otrzymuje sie ester metylowy kwasu 3-metoksykar- bonylo-6-metylo-4-keto-l, 6, 7, 8, 9, 9a-szesciowodoro-4H- -pirydo [ 1,2a] pirymidyn-9-ylooctowego. Wydajnosc: 89 %.Po przekrystalizowaniu z dwumetyloformamidu zwiazek topnieje w 225—226°C (z rozkladem).Analiza elementarna Obliczono: C 56,75% H 6,80% N 9,45% Znaleziono: C 56,74% H 6,89% N 9,63% Przyklad LXXXIX. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie LXXXVIII, wychodzac z estru etylowego kwasu 3-etoksykarbonylo-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodo- ro-4H-pirydo [l,2a] pirymidynylo-9-octowego otrzymuje sie ester etylowy kwasu 3-cto..sykarbonyio-6-metylo-4-keto- -1, 6, 7, 8, 9, 9a-szesciowodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymidy- nylo-9-octowego. Temperatura topnienia po przekrystalizo¬ waniu z dwumetyloformamidu 206 °C. Wydajnosc 56%. 10 15 20 Analiza elementarna Obliczono: C 58,82% H 5,92% N 9,15% Znaleziono: C 58,72% H 5,70% N 9,29% Sposobem przedstawionym w niniejszym przykladzie, z odpowiednich substratów otrzymuje sie zwiazki zestawio¬ ne w tablicy V.Przyklad CI. 14,7 g kwasu 3-etoksykarbonylo-6-me- tylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] piry- midynylo-3-octowego ogrzewa sie w ciagu 5 godzin w mie¬ szaninie 5 ml kwasu siarkowego i 23 g etanolu, po czym pod zmniejszonym cisnieniem odpedza sie etanol, a pozostalosc wylewa do lodu i wstrzasa z chloroformem. Roztwór chloro¬ formowy suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Z pozostalosci oddestylowuje sie dodany do niej octan etylu. Otrzymuje sie ester etylowy kwasu 3-etoksy- karbonylo-6-metylo-4-keto-6, 7, 8,. 9-czterowódoro-4H- -pirydo [l,2a] pirymidynylo-9-octowego w postaci nie krys¬ talizujacego oleju barwy zóltej. Wydajnosc 50%.Analiza elementarna Obliczono: C 59,62% H 6,88% N 8,69% Znaleziono: C 60,02% H 6,90% N 8,65% Tablica V Zwiazki o wzorze 7 Przyklad nr XCI XCII* XCIII** XCIV xcv XCVI XCVII 1 XCVIII ic ¦ Rl8 "ii H H. , H H CH3 H H CH3 R19 COOC2Hs COOC2H5 COOC2H5 H C6H5 H COOC2H5 H H .X Y 1 wiazanie walen- cyjne wiazanie walen- cyjne wiazanie walen- cyjne wiazanie walen- cyjne wiazanie walen- cyjne wiazanie walen- cyjne H H H H H H Temperatura topnienia (rozpuszczalnik krystalizacji) 133—135 izopropanol 121—123 izopropanol 122—123 izopropanol 120 etanol 129—131 izopropanol . 124^126 etanol olej 78—79 eter naftowy 71—73 eter naftowy Analiza elementarna obliczono/znaleziono 0% 59,99 59,48 59,99 59,78 59,99 60,12 62,89 62,95 70,35 70,62 64,11 64,23 59,63 59,90 62,89 62,38 63,62 63,76 H% 6,29 6,22 6,29 6,32 6,29 6,20 6,50 6,51 6,22 6,30 6,92 6,94 6,88 6,80 6,50 6,42 7,63 7,72 N% f 8,75 9,01 8,75 8,74 1 8,75 8,79 11,28 11,19 ¦ 8,64 8?76 10,68 10,80 8,69 8,61 .11,28 11,22 10,60 10,61 Wydaj¬ nosc ¦ 0//° ¦¦ 82 69 65 ¦ 68 ¦¦•85. 74 . ¦65 84' '60 *) [a]2,? = -215° (c 2, metanol) **) M D = +2155° (c = 2, metanol) Analiza elementarna Obliczono: Znaleziono: C 59,25% C 59,03% H H 7,46% 7,56% N N 8,64% 8,63% Przyklad C. Sporzadza sie zawiesine 55,6 g 3-etoksy- karbonyIo-9-(karboksymetyleno)-4-keto-6, 7, 8, 9-cztero- wodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymidyny w 400 ml etanolu.Przy mieszaniu i zewnetrznym chlodzeniu wysyca sie mie¬ szanine reakcyjna gazowym chlorowodorem, a nastepnie pozostawia w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie etanol, a po¬ zostalosc przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 3-etoksykarbonylo-9-(etoksykarbonylometyleno)-4^keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymidyne o tem¬ peraturze topnienia 120—121 °C. Wydajnosc 90%. 60 Przyklad CII. Sposobem opisanym w przykladzie C, wychodzac z 3-etoksykarbonylo-6-metylo-9- (karboksyme- tyleno)-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] pi¬ rymidyny otrzymuje sie 3-etoksykarbonylo-6-metylo-9- -(etoksykarbonylometyleno)-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodo- ro-4H-pirydo [l,2a] pirymidyne. Produkt nie zmniejsza temperatury topnienia produktu z przykladu CI.Przyklad CIII. 14,7 g kwasu 3-etoksykarbonylo-6- -metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] pi- rymidynylo-9-octowego ogrzewa sie w mieszaninie 4,6 g etanolu, 0,25 g kwasu siarkowego i 25 ml chloroformu, a wydzielajaca sie w trakcie estryfikacji wode zbiera sie w sposób ciagly w oddzielaczu wody. Mieszanine reakcyjna dwukrotnie wytrzasa sie z porcjami po 30 ml 5% roztworu weglanu sodu, oddziela warstwy chloroformowe suszy109 346 21 i pod zmniejszonym cisnieniem odpedza chloroform.Otrzymuje sie ester etylowy kwasu 3-etoksykarbonylo-6- -metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymidynylo-3-octowego w postaci nie krystalizujacego oleju. 5 Analiza elementarna Obliczono: C 59,62% H 6,88% N 8,69% Znaleziono: C 59,70% H 6,98% N 8,54% Przyklad CIV. Sposobem opisanym w przykladzie CII, wychodzac z 3-etoksykarbonylo-6-metylo-9-(etoksy- 10 karbonylometyleno)-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H- -pirydo [l,2a] pirymidyny otrzymuje sie 3-etoksykarbonylo- metyleno-6-metylo-9-(etoksykarbonylometyleno)-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo[l,2a|pirymidyne o tem¬ peraturze topnienia 134—135 °C. Produkt zmieszany z pro- 15 duktem z przykladu XCI lub z produktem z przykladu C nie obniza ich temperatury topnienia.Przyklad CV. Sporzadza sie zawiesine 43,84 g 3-eto- ksykarbonylo-6-metylo-9- (karboksymetyleno)-4-keto - 6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymidyny w 400 ml 20 metanolu. Przy mieszaniu w 0—5 °C, wysyca sie mieszanine gazowym chlorowodorem, a nastepnie wstawia na noc do lodówki. Pod zmniejszonym cisnieniem mieszanine reak¬ cyjna odparowuje sie, a pozostalosc miesza z 200 ml wody.Wytracone krysztaly odsacza sie, przemywa woda i prze- 25 krystalizowuje z n-propanolu. Otrzymuje sie 3-metoksy- karbonylo-6-metylo-9-(metoksykarbonylometyleno) - 4 - -keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymidyne o temperaturze topnienia 135—137°C. Wydajnosc: 80%.Analizaelementarna 30 Obliczono: C 57,53% H 5,52% N 9,58% Znaleziono: C 57,66% H 5,34% N 9,60% Przyklad CVI. 50 g kwasu 3-etoksykarbonylo-6-me- tylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-piiydo [l,2a] piry- midynylo-9-octowego rozpuszcza sie w metanolu, a przez 35 utrzymywany w —10 °C roztwór w ciagu 5 godzin prze¬ puszcza gazowy chlorowodór. Mieszanine reakcyjna utrzy¬ muje sie w ciagu nozy w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, a roztwór wodnym roztworem 40 wodoroweglanu sodu doprowadza do pH 7. Po ekstrakcji benzeneii i wysuszeniu i odparowaniu ekstraktu, otrzy¬ muje sie ester metylowy kwasu 3-metoksykarbonylo-6-me- tylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] piry- midynylo-9-octowego, który po przekrystalizowaniu z octa- 45 nu etylu topnieje w 101—103°C. Wydajnosc 67%.Analiza elementarna Obliczono: C 57,14% H 6,17% N 9,52% Znaleziono: C 57,57% H 6,34% N 9,50% Przyklad CVII. 58,8 g estru metylowego kwasu 3-me- 50 toksykarbonylo-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro- -4H-pirydo [l,2a] pirymidynylo-9-octowego miesza sie z wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Mieszanine reakcyjna zobojetnia sie kwasem solnym. Wytracone krysztaly odsacza sie, otrzymujac kwas 3-karboksy-6-mety- 55 lo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymi- dynylo-9-octowego. Wydajnosc: 75%. Temperatura top¬ nienia 190 °C, z rozkladem, po przekrystalizowaniu z n- -propanolu. 22 Analiza elementarna Obliczono: C 54,13% Znaleziono: C 54,17% Przyklad CVIII. 0,65 w 20 ml etanolu, w obecnosci 0,1 g jodu, spelniajacego role katalizatora. Do roztworu etylenu magnezu dodaje sie H 5,30% N 10,52% H 5,32% N 10,31% g magnezu rozpuszcza sie 63 65 14,7 g kwasu 3-etoksykarbonylo-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9- -czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymidynyIo-9-cctowego w 300 ml etanolu. Mieszanine reakcyjna podgrzewa sie do wrzenia, przesacza, a przesacz odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 13,0 g surowego 3-etoksy- karbonylo-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H- -pirydo [l,2a] pirymidynylo-9-octanu magnezu. Tempera¬ tura topnienia 360°C, z rozkladem, po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu z octanem etylu.Analiza elementarna Obliczono: C 55,05% H 5,60% N 9,17% Znaleziono: C 54,18% H 5,68% N 8,93% Przyklad CIX. Na 50 g 3- (etoksykarbonylometylo)- -6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2a [- -pirymidyny dziala sie 28,2 g 5-nitro-2-formylofuranu, a otrzymana 3-(etoksykarbonylometylo)-6-metylo - 9 - -(5-nitro-2-furylo)hydroksymetylo-4-keto-6, 7, 8, 9-cztero- wodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymidyne bez wyodrebniania do¬ prowadza sie do wrzenia w mieszaninie 600 ml benzenu i 2 ml 16% kwasu solnego w etanolu, w naczyniu wyposa¬ zonym w oddzielacz wody, po czym pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie mieszanine reakcyjna. Pozosta¬ losc przekrystalizowuje sie z etanolu zawierajacego kwas solny, powtarzajac operacje dwukrotnie. Otrzymuje sie chlorowodorek 3- (etoksykarbonylometylo)-6-metylo-9 - (5 - -furfurylideno)-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2a]pirymidyniowy. Wydajnosc: 72%.Analiza elementarna Obliczono: C 52,76% H 4,92% N 10,43% Cl 8,65% Znaleziono: C 52,98% H 4,86% N 10,26% Cl 8,63% Sposobami opisanymi w przykladach CIX-CXI mozna w miejsce kwasu 3-etoksykarbonylo-6-metylo-4-keto-4H- -pirydo [l,2a] pirymidyn-9-ylo-octowego formulowac jaki¬ kolwiek inny zwiazek o wzorze 1.Przyklad CX. W temperaturze 70—80°C w ciagu jednej godziny 5 g kwasu 3-etoksy-karbonylo-6-metylo-4- -keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymidyno- octowego-9 miesza sie w 50 ml 10% wagowo roztworu wodorotlenku sodu. Po ochlodzeniu do temperatury po¬ kojowej doprowadza sie pH roztworu do wartosci 3 za pomoca roztworu kwasu soliego. Wytracone krysztaly koloru odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 3,6 g kwasu 3-karboksy-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9- -czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymidynooctowego- z wy¬ dajnoscia 79,5%, który to produkt ulega rozkladowi w tem¬ peraturze 191 °C. Produkt ten po zmieszaniu z produktem otrzymanym wedlug przykladu XCII nie wykazuje obnize¬ nia temperatury topnienia.Przyklad CXI. W temperaturze 160°C w ciagu 35 minut miesza sie 26,6 g kwasu 3-karboksy-6-metylo-4- -keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo- [l,2a] pirymidyno- octowego-9 z 50 ml 85% wagowo kwasu fosforowego. Po ochlodzeniu, mieszanine wylewa sie na lód. Roztwór do¬ prowadza sie do wrzenia pH 3—4, wytrzasa (ekstrahuje) z chloroformem. Faze organiczna suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie 11,3 g co stanowi 51% wydajnosci krysztalów koloru bialego o temperaturze topnienia 168—170 °C.Po rekrystalizacji z metanolu otrzymuje sie kwas 6-metylo- -4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2aj pirymidy- nooctowy-9 o temperaturze topnienia 174—176 °C.Przyklad CXII. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXX^VII lecz wychodzac z 3-cy- jano-6-metylo-9-(karboksymetyleno -4-keto-6, 7, 8, 9- -czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymidyny otrzymuje sie109 346 23 3-cyjano-6-metylo-9-(karboksymetylo)-4-keto-6, 7, 8, 9- -czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymidyne, która po re¬ krystalizacji z etanolu ma temperature topnienia 193 °C.Wydajnosc 44%.Analiza elementarna Obliczono: C. 58,31% H 5,3% N .17,00% Znaleziono: C 58,02% H 5,16% N 16,98% Przyklad CXIII. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XC lecz wychodzac z kwasu 6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymidynooctowego-9 i stosujac do estryfikacji alkohol metylowy otrzymuje sie ester metylowy kwasu 6-metylo-4- -keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo- [l,2a] pirymidy¬ nooctowego-9 o temperaturze topnienia 57—58 °C z wydaj¬ noscia 86%.Analiza elementarna Obliczono: , C 61,00% H 6,83% N 1,86% Znaleziono: C 61,16% H 6,72% N 11,71% Przyklad CXIV. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXXVII lecz wychodzac z 3- - (etoksykarbonylometylo)-6-metylo-9- (karboksymetyleno)- -4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymidy¬ ny, otrzymuje sie 3-(etoksykarbonylometylo)-9-(etoksy- karbonylometylo)-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pi- rydo [l,2a] pirymidyne w postaci niekrystalizujacego oleju koloru jasnozóltego z wydajnoscia 80%, Analiza elementarna Obliczono: C 58,43% H 6,54% N 9,09% Znaleziono: C 57,85% fi 6,72% N 9,18% Przyklad QXV. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XC lecz wychodzac z 3-etoksy- karbonylo-6-metylo-9- (karboksy-metyleno)-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodpro-4H-pirydo [l,2a] pirymidyny w n-propano- lu otrzymuje sie 3-(n-propoksykarbonylo)-6-metylo-9- -(n-propoksykarbonylometyleno)-4-keto-6, 7, 8, 9-cztero- wodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymidyne o temperaturze top¬ nienia 93—95 °C z wydajnoscia 70%.Analiza elementarna Obliczono: C 62,06% H 0,94% N 8,04% Znaleziono: C 62,18% H 6,95% N 8,10% Przyklad CXVI. 3,1 g N2-benzylideno-6-metylo-4- -keto-6, 7, 8, 9-czterowodpro-4H-pirydo [l,2a] pirymidyno- -3-karboksyhydrazydu oraz 1,06 g benzaldehydu w 200 ml etanolu i w obecnosci 6 kropli stezonego kwasu solnego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 8 godzin. Po ochlodzeniu, z mieszaniny reakcyjn- nej wytracone krysztaly odsacza sie. Otrzymuje sie 3,6 g co stanowi 90% wydajnosci N2, 9-bis-(benzylideno)-6-mety- lo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymi- dyno-3-karbohydrazyd o temperaturze topnienia 236— —238 °C, po rekrystalizacji z dwumetyloformamidu.Analiza elementarna Obliczono: C 72,34% H 5,57% N 14,06% Znaleziono: C 72,05% H 5,54% N 13,96% Przyklad CXVII. W 40 ml metanolu rozpuszcza sie 1,57 g 3-etoksykarbonylo-6-metylo-9-(karboksymetylo)-4- -keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymidyny.Roztwór chlodzi sie do temperatury ponizej 0°C i dodaje do niego malymi porcjami roztwór 5,5 mmoli dwuazome- tanu w eterze dwuetylowym. Mieszanine reakcyjna po¬ zostawia sie do odstania w tej temperaturze w ciagu 2 godzin, po czym odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 20 1 benzenu i roztwór ekstrahuje sie dwukrotnie 10 ml porcjami 5% wagowo wodnym roztworem wodorotlenku sodu, a nastepnie woda. Roztwór benzenowy suszy sie nad siar- 24 czanem sodu i odparowuje do sucha. Otrzymuje sie 1,25 g 3-etoksykarbonylo-6-metylo-9- (metcksykarbonylo-metylo)- -4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymidy¬ ny w- postaci niekrystalizujacego oleju barwy jasnozóltej, 5 z wydajnoscia 76%.Analiza elementarna Obliczono: C ,58,43% H 6,54% N 9,09% Znaleziono: C 57,95% H 6,56% N 9,10% Przyklad CXVIHr4,04; g ^-etbksykarbonylo-4-keto- 18 -4, 6, 7, 8,-czterowodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymidyny oraz 0,6 g benzaldehydu w 10 ml etanolu i w obecnosci kilku kropli 20% wagowo etanolowego roztworu chlorowodoru utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Z 3-etoksykarbonylo-8-(l'-hydroksyben- 15 zylo)-4-keto-4, 6, 7, 8-czterowodoropirolo-[l,2a] pirymidy¬ ny odszczepia sie wode, otrzymujac 3-etoksykarbonylo-8- -benzylideno-4-keto-4, 6, 7, 8-czterowodoropirolo-[l,2a] pirymidyne. Wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa etanolem. Otrzymuje sie 0,8 g 3-etoksykarbonylo-8-benzy- 20 lideno-4-keto-4, 6, 7, 8-czterowodoropirolo- [l,2a] pirymi¬ dyny, która po rekrystalizacji z n-propanolu ma tempera¬ ture topnienia 212—213°C.Analiza elementarna Obliczono: C 68,91% H 5,44% N 9,45% 25 Znaleziono: C 69,05% H 5,45% N 9,40% Przyklad CXIX. 0,68 g 2-etoksykarbonylo-l-keto- -5,6-dwuwodoro-lH-pirymido [l,2a] chinoliny oraz 0,26 g benzaldehydu w 10 ml etanolu, w obecnosci kilku kropli 20% wagowo etanolowego roztworu chlorowodoru utrzy- 30 muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Pod dzialaniem chlorowodoru odszczepia sie wode z 2-etoksykarbonylo-5-(1'-hydroksybenzylo)-1-keto- -5, 6-dwuwodoro-lH-pirymido{l,2a] chinoliny otrzymujac 2-etoksykarbonylo-5-benzylideno-1 -keto-5, 6-dwuwodoro- 35 -lH-pirymido-[l,2a] chinoline. Mieszanine reakcyjna od¬ parowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie powoli krystalizujacy oleisty produkt koloru zóltego. Pro¬ dukt rozciera sie z eterem i otrzymane krysztaly przemywa sie eterem. Uzyskuje sie 0,4 g 2-etoksy-karbonylo-5-benzy- 40 lideno-1-keto-5, 6-dwuwodoro-lH-pirymido [1, 2a] chino¬ liny o temperaturze topnienia 192—194°C, z wydajnoscia 44,6%.Analiza elementarna Obliczono: C 73,73% H 5,06% N 7,82% 45 Znaleziono: C 73,85%"" H 5,02% N 7,75% Przyklad CXX. 3,28 g 6-metylo-4-keto-6,7, 8,9-czte- rowodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymidyny oraz 3,0 g 4-dwu- metylobenzaldehydu w 40 m etanolu w obecnosci 0,1 ml stezonego kwasu solnego utrzymuje sie w stanie wrzenia 50 pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Roztwór chlodzi sie i wytracone krysztaly odsacza sie, przemywa, a na¬ stepnie suszy. Otrzymuje sie 1,6 g 9- (4-dwumetyloamino- benzylideno)-6-metylo-4-keto-6,7, 8, 9-czterowodoro-4H- -pirydo [l,2a] pirymidyny, która po rekrystalizacji z etano- 55 lu ma temperature topnienia 181 °C.Analiza elementarna dla C^H^N^: Obliczono: C 73,19% H 7,17% N 14,23% Znaleziono: C 73,67% H 7,30% N 14,27% Przyklad CXXI. 1,1 g 6-metylo-3- (N-metyloimino- 60 metylo)-2-hydroksy-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H- -pirydo [l,2a] pirymidyny oraz 1,06 g benzaldehydu w 20 ml benzenu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 90 minut. Po ochlodzeniu wytracone krysztaly odsacza sie.Po odparowaniu lugów macierzystych uzyskuje sie dodat- 65 kowa porcje krysztalów. Otrzymuje sie lacznie 1,15 g co109 346 25 26 stanowi 74% wydajnoscia 9-benzylideno-6-metylo-3-(N- -metyloimmometylo)-2-hydroksy-4-keto-6, 7, 8, 9-cztero- wodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymidyny, która po rekrystali¬ zacji z etanolu ma temperature topnienia 253—255°C.Analiza elementarna dla Q8H19N302 Obliczono: C 69,88% H 6,19% N 13,58% Znaleziono: C 70,04% H 6,24% N 13,36% Przyklad CXXII. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXXIV lecz wychodzac z 6-me- tylo-2,3-trzymetyleno-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H- -pirydo [l,2a] pirymidyny otrzymuje sie 9-(karboksymety- leno)-6-metylo-2, 3-trzymetyleno-4-ketó-6, 7, 8, 9-cztero- wodoro-4H-pirydo [l,2a] pirymidyne, która po rekrystali¬ zacji z dwumetyloformamidu ma temperature topnienia 240 °C z rozkladem.Analiza elementarna dla C14H16N203 Obliczono: C 64,60% H 6,20% N 10,76% Znaleziono: C 64,fc% H 6,15% N 10,81% Przyklad CXXIII. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LXXIV lecz wychodzac z 3- -karboksy-4-keto-4, 6, 7, 8-czterowowodopirylo [l,2a] piry¬ midyny otrzymuje sie 8-(karboksymetyleno)-3-karboksy-4- -keto-4, 6, 7, 8-czterowodoropirolo [l,2a] pirymidyne, która po rekrystalizacji z dwumetyloformamidu ma temperature topnienia 226°C z rozkladem.Analizy dla C10H8N2O3 Obliczono: C 50,86% H 3,41% N 11,86% Znaleziono: C 50,74% H 3,43% N 11,81% Przyklad CXXIV. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XC lecz wychodzac z 9- (karbo- ksymetylenó)-6-metylo-2, 3-trzymetyleno-4-keto-6, 7, 8, 9- -czterowodoro-4H-pirolo [l,2a] pirymidyny otrzymuje sie 9- (etoksykarbónyIometyleno)-6-metyIo-2,3-trzymetyleno - -4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirolo [l,2a] pirymidy¬ ne, która po rekrystalizacji z eteru naftowego ma tempera¬ ture topnienia 159^160 °C.Analiza dla C16H20N2O3 Obliczono: C 66,65% H 6,99% N 9,72% Znaleziono: C 66,48% H 7,07% N 9,80% Zastrzez en ia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych, racemicz- nych, ewentualnie optycznie czynnych skondensowanych pirymidyn o wzorze ogólnym 1, w którym m oznacza liczbe 0 albo 1 i w przypadku gdy m oznacza liczbe O R oznacza atom wodoru albo nizszy rodnik alkilowy, R1 oznacza atom wodoru albo R i R1 stanowia lacznie grupe o wzorze - (CH = = CH)2-, w którym w przypadku linii przerywanej jest wiazanie walencyjne, a w pozostalych innych przypadkach zamiast linii przerywanej znajduje sie wiazanie pojedyncze, R2 oznacza atom wodoru albo grupe hydroksylowa i R3 oznacza atom wodoru, albo R2 oznacza atom wodoru i R3 oznacza grupe hydroksymetylowa albo R2 i R3 razem ozna¬ czaja wiazanie walencyjne, R4 i R5 oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub lacznie wiazanie walencyjne, R6 oznacza atom wodoru, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jedna do trzech nizsza grupa alkoksylowa, grupa hydro¬ ksylowa, metylenodwuoksy, nitrowa, cyjanówa, nizsza dwualkiloaminowa i/albo nizsza alkanoiloaminowa, i/albo atomem chlorowca, poza tym oznacza grupe trójchlorowco- metylowa albo 5—6 czlonowa zawierajaca jeden albo dwa atomy azotu i/albo jeden atom tlenu monocykliczna grupe heteroarylowa ewentualnie podstawiona nizsza grupa alki¬ lowa, nitrowa albo oznacza grupe karboksylowa, nizsza alkoksykarbonylowa, R7 i R8 oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub lacznie wiazanie walencyjne, R9 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, R10 oznacza atom wodoru, grupe fenylowa, nizsza grupe alkilowa, karboksylowa, nizsza alkoksykarbonylowa, cyjanówa, metyloaminomety- lowa, ewentualnie mono- albo dwunizejalkilopodstawiona 5 gnipe karbamylowa, hydrazydowa kwasu karboksylowego, grupe o wzorze -(CH2)q-COOAlkil, w którym q oznacza liczbe 1 albo 2, Alkil oznacza grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, dalej oznacza grupe o wzorze ogólnym -CO- -NH-N = R12, w którym R12 oznacza grupe benzylidenowa, 10 furfurylidenowa albo nitrofurfulidenowa, albo R9 i R10 razem oznaczaja grupe -(CH3)p, przy czym p = 3—6, R11 oznacza atom tlenu, h oznacza liczbe 0 albo 1, z za¬ strzezeniem, ze jezeli n = 0, wtedy R i R1 oznaczaja atomy wodoru, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru albo razem sta- 15 nowia wiazanie walencyjne, R6 oznacza grupe fenylowa lub karboksylowa, R7 i R8 razem oznaczaja wiazanie walencyjne, R9 oznacza atom wodoru, a R10 oznacza grupe karboksylowa albo nizsza alkoksykarbonylowa i jesli m = 1, wtedy R oznacza nizsza grupe alkilowa, R1 oznacza atom wodoru, 20 R2 i R3 razem oznaczaja wiazanie walencyjne, R4, R5 ra¬ zem oznaczaja wiazanie walencyjne, R6 oznacza grupe fenylowa albo nitrofenylowa, R7 i R8 razem oznaczaja wiazanie walencyjne, R9 oznacza atom wodoru, R10 oznacza grupekarboksylowa albonizsza alkoksykarbonylowa i n = 1, 25 oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze na racemicz- na, albo optycznie czynna pochodna skondensowanej pirydyny a wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R9, R10, R11, n i linia przerywana maja znaczenie podane wyzej, dziala sie aldehydem o wzorze ogólnym R*- (CH = CH)m- 30 -CHO albo jego pochodna o wzorze ogólnym 3, w którym R6 i m maja znaczenie podane wyzej, R13 i R14 oznaczaja grupe wodorotlenowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alfcanoilowa, aminowa albo grupe -S03Na lub R13 i R14 oznaczaja lacznie grupe = NH-R15, gdzie R15 oznacza 35 atom wodoru, nizsza grupe alkilowa albo fenylowa, w obec¬ nosci rozpuszczalnika, w temperaturze —20 do +400°C i ewentualnie tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R4-R5 i R7-R8 oznaczaja lacznie wiazanie walen¬ cyjne, R2 oznacza grupe hydroksylowa, alkoksylowa, 43 0-alkanoilowa albo grupe o wzorze -NHR15, a R3 oznacza atom wodoru, w drodze odszczepienia zwiazku R2H, w którym R2 jest grupa hydroksylowa, nizsza alkoksylowa, 0-alkanoilowa, albo grupa -NH-R15, przeprowadza w zwia¬ zek o wzorze 1, w którym R2-R3 oznaczaja lacznie wiaza- *s nie walencyjne i ewentualnie tak otrzymany zwiazek p wzo¬ rze 1 przeprowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól z kwasem albo z soli uwalnia i ewentualnie racemiczny zwiazek o wzorze ogólnym 1 rozdziela na optycznie czynne antypody. 50 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reak¬ cje prowadzi sie w rozpuszczalniku nieprotonowym. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku protonowym. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje 55 prowadzi sie w rozpuszczalniku nieprotonowym polar¬ nym. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako aldehyd o wzorze R6-(CH = CH)m-CHO stosuje sie benzaldehyd, aldehyd cynamonowy, formaldehyd, chloral, 00 kwas glioksalowy, 3-nitro-2-formylofuran, N-metylo-2- -formylopirol, 2-formylopirol, furfural, 3,4,5-trójmetoksy- benzaldehyd, izowaniline, waniline, aldehyd, o-nitrocyna- monowy, 3-formylopirydyne, piperonal, 4-hydroksybenzal- dehyd, 4-chlorobenzaldehyd, aldehyd warstwowy, p-me- 65 toksybenzaldehyd, aldehyd salicylowy, 4-dwumetyloamino-109346 27 benzaldehyd, 2-chlorobenzaldehyd, 2-nitrobenzaldehyd, 3- -nitrobenzaldehyd, 4-nitrobenzaldehyd, 2-etoksybenzalde- hyd, 3-cyjanobenzaldehyd, 3,4-dwuchlorobenzaldehyd, albo 4-acetamidobenzaldehyd. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako pochodne aldehydu o wzorze 3 stosuje sie zasade Schiffa, albo wodzian aldehydu. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ dukcje podwójnego wiazania miedzy R2-R3 i/albo R7^R8 przeprowadza sie wodorem w obecnosci katalizatora. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ dukcje podwójnego wiazania miedzy R2-R3 i/albo R7-R8 przeprowadza sie za pomoca kompleksowego wodorku metalu. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze oder¬ wanie czasteczki o wzorze ogólnym R2H przeprowadza sie przez ogrzewanie w obcc.iosci kwasu zwlaszcza w obec¬ nosci kwasu solnego. 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze re¬ akcje prowadzi sie wodorem wobec katalizatora palladowe¬ go. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ akcje zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze R6- (CH = = CH)m-CHO prowadzi sie wobec kwasowego albo za¬ sadowego katalizatora. 12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze jako kwasowy katalizator stosuje sie kwas solny, siarkowy, fos¬ forowy albo octowy. 13. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze jako zasadowy katalizator stosuje sie piperydyne albo dwu- etyloamine. 14. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie octan piperydyny albo pirydon. 15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wy¬ twarza sie 3-etoksykarbonylo-6-metylo-3(karboksymetylo)- -4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo(l,2a)pirymi- dyne, dzialajac na 3-etoksykarbonylo-6-metylo-4-keto-6,7,- 8,9-czterowodoro-4H-pirydo(l, 2a)pirymidyne kwasem glioksalowym a nastepnie otrzymana 3-etoksykarbonylo-6- -metylo-9-(karboksymetyleno)-4-keto-6, 7, 8, 9-cztero- wodoro-4H-pirydo(l,2a)pirymidyne poddaje sie reakcji redukcji. 16. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze wy¬ twarza sie optycznie czynny 3-etoksykarbamylo-6-metylo- -9- (karboksymetylo)-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoró-4H- -pirydo (l,2a)pirymidyne dzialajac na optycznie czynna 3-etoksykarbonylo-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodo- ro-4H-pirydo(l,2a)pirymidyne kwasem glioksalowym. 17. Sposób wytwarzania nowych pochodnych, racemicz- nych, ewentualnie optycznie czynnych, skondensowanych pirymidyn o wzorze ogólnym 1, w którym m oznacza liczbe 0 albo 1 i w przypadku gdy m oznacza liczbe 0 R oznacza atom wodoru albo nizszy rodnik alkilowy, R1 oznacza atom wodoru albo R i R1 stanowia lacznie grupe o wzorze - (CH = = CH)2-, w którym w przypadku linii przerywanej jest wiazanie walencyjne, a w pozostalych innych przypadkach zamiast linii przerywanej znajduje sie wiazanie pojedyncze, R2 oznacza atom wodoru albo grupe hydroksylowa i R3 oznacza atom wodoru, albo R2 oznacza atom wodoru i R3 oznacza grupe hydroksymetylowa, albo R2 i R3 razem oznaczaja wiazanie walencyjne, R4 i R5 oznaczaja nieza¬ leznie atom wodoru lub lacznie wiazanie walencyjne, R6 oznacza grupe alkoksykarbonylowa, R7 i R8 oznaczaja nie- 28 zaleznie atomy wodoru lub lacznie wiazanie walencyjne, R9 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, R10 oznacza atom wodoru, grupe fenylowa, nizsza grupe alki¬ lowa, karboksylowa, nizsza alkoksykarbonylowa, cyjanowa, 5 metyloaminometylowa, ewentualnie mono-albo dwunizej- alkilopodstawiona grupe karbamylowa, hydrazydowa kwasu karboksylowego, grupe o wzorze -(CH2)q-COOAlkil, w którym q oznacza liczbe 1 albo 2, Alkil oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, dalej oznacza grupe o wzo- 10 rze ogólnym -CO-NH-N = R12, w którym R12 oznacza grupe benzylidenowa, furfurylidenowa albo nitrofurfuli- denowa, albo R9 i R10 razem oznaczaja grupe -(CH2)p, przy czym p = 3—6, R11 oznacza atom tlenu, n oznacza liczbe 1, oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze 15 na racemiczna, albo optycznie czynna pochodna skonden¬ sowanej pirymidyny o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1,, B9, R10 Rn5 n i linia przerywana maja znaczenie podane wyzej, dziala sie aldehydem o wzorze ogólnym R6-(CH = = CH)m-CHO, albo jego. pochodna o wzorze ogólnym 3, 20 w którym R6 oznacza grupe karboksylowa, a m ma znaczenie podane wyzej, R13 i R14 oznaczaja grupe wodorotlenowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkanoilowa, ami¬ nowa albo grupe -S03Na lub R13 i R14 oznaczaja lacznie grupe = N-R15, gdzie R15 oznacza atom wodoru, nizsza 25 grupe alkilowa albo fenylowa, w obecnosci rozpuszczalnika, w temperaturze —20 do +400°C i ewentualnie tak otrzy¬ many zwiazek o wzorze ogólnym 1,, w którym R4-R5 i R7-R8 oznaczaja lacznie wiazanie walencyjne, R2 oznacza grupe hydroksylowa, alkoksylowa, o-alkanoilowa albo grupe 30 o wzorze -NHR15, a R3 oznacza atom wodoru, w drodze odszczepienia zwiazku R2H, w którym R2 jest grupa hy¬ droksylowa, nizsza alkoksylowa, O-alkanoilowa albo grupa -NH-R15, przeprowadza w zwiazek o wzorze 1, w którym R2-R3 oznaczaja lacznie wiazanie walencyjne i tak otrzy- 35 many zwiazek o wzorze 1 poddaje sie w znany sposób re¬ akcji z odpowiednim alkoholem korzystnie w podwyzszonej temperaturze w obecnosci kwasu, korzystnie kwasu sol¬ nego albo siarkowego. 18. Sposób wytwarzania nowych pochodnych, racemicz- 40 nych, ewentualnie optycznie czynnych, skondensowanych pirymidyn o wzorze ogólnym 1, w którym m oznacza liczbe 0 albo 1 i w przypadku gdy m oznacza liczbe 0 R oznacza atom wodoru albo nizszy rodnik alkilowy, R1 oznacza atom wodoru albo R i R1 stanowia lacznie grupe o wzorze - (CH = 45 = CH)2-, w którym w przypadku linii przerywanej jest wiazanie walencyjne, a w pozostalych innych przypadkach zamiast linii przerywanej znajduje sie wiazanie pojedyncze R2 oznacza atom wodoru albo grupe hydroksylowa i R3 oznacza atom wodoru, albo R2 oznacza atom wodoru i R3 r0 oznacza grupe hydroksymetylowa albo R2 i R3 razem ozna¬ czaja wiazanie walencyjne, R4 i R5 oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub lacznie wiazanie walencyjne, R6 oznacza grupe karboksylowa, R7, R8 oznaczaja niezaleznie atomy wodoru lub lacznie wiazanie walencyjne, R9 oznacza atom 55 wodoru lub grupe hydroksylowa, R10 oznacza atom wodoru, grupe fenylowa, nizsza grupe alkilowa, karboksylowa, niz¬ sza alkoksykarbonylowa, cyjanowa, metyloaminometylowa, ewentualnie mono- albo dwunizejalkilopodstawiona grupe karbamylowa, hydrazydowa kwasu karboksylowego, grupe 60 o wzorze -(CH2)qCOOAlkil, w którym q oznacza liczbe 1 albo 2, Alkil oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, dalej oznacza grupe o wzorze ogólnym -CO-NH- -N = R12, w którym R12 oznacza grupe benzylidenowa, furfurylidenowa albo nitrofurfulidenowa, albo R9 i R10 65 razem oznaczaja grupe -(CH2)p, przy czym p = 3—6, R11109 346 29 oznacza atom tlenu, n oznacza liczbe 0 albo 1, oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze na racemiczna albo optycznie czynna pochodna skondensowanej pirymidyny o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R9, R10, Rn3 n i linia przerywana maja znaczenie podane wyzej, dziala sie alde¬ hydem o wzorze ogólnym R6- (CH = CH)m-CHO albo jego pochodna o wzorze ogólnym 3, w którym R6 oznacza grupe alkoksykarbonylowa, a m ma znaczenie podane wy¬ zej, R13 i R14 oznaczaja grupe wodorotlenowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkanoilowa, aminowa albo grupe -S03Na lub R13 i R14oznaczaja lacznie grupe = N-R15, gdzie R15 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa albo fenylowa, w obecnosci rozpuszczalnika, w temperaturze —20 do +400°C i ewentualnie tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R4-R5 i R7-R8 oznaczaja lacznie wiazanie walencyjne, R2 oznacza grupe hydroksylo¬ wa, alkoksylowa, 0-alkanoilowa albo grupe o wzorze -NHR15, a R3 oznacza atom wodoru, w drodze odszczepienia zwiazku R3H, w którym R2 jest grupa hydroksylowa, nizsza alko¬ ksylowa, 0-alkanoilowa albo grupa -NH-R15, przeprowadza w zwiazek o wzorze 1, w którym R2-R3 oznaczaja lacznie wiazanie walencyjne i tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 poddaje sie w znany sposób reakcji zmydlania dzialaniem zasady, korzystnie w podwyzszonej temperaturze. 19. Sposób wytwarzania nowych pochodnych, racemicz- nych, ewentualnie optycznie czynnych, skondensowanych pirymidyn o wzorze ogólnym 1, w którym m oznacza liczbe 0 albo 1 i w przypadku gdy m oznacza liczbe 0 R oznacza atom wodoru albo nizszy rodnik alkilowy, R1 oznacza atom wodoru albo R i R1 stanowia lacznie grupe o wzorze - (CH = = CH)2-, w którym w przypadku linii przerywanej jest wiazanie walencyjne, a w pozostalych innych przypadkach zamiast linii przerywanej znajduje sie wiazanie pojedyncze, R2 oznacza atom wodoru albo grupe hydroksylowa i R3 oznacza atom wodoru, albo R2 oznacza atom wodoru i R3 oznacza grupe hydroksymetylowa, albo R2 i R3 razem oznaczaja wiazanie walencyjne, R4 i Rs oznaczaja nieza¬ leznie atom wodoru lub lacznie wiazanie walencyjne, R6 oznacza grupe alkoksykarbonylowa, R7 i R8 oznaczaja nie¬ zaleznie atomy wodoru lub lacznie wiazanie walencyjne, R9 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, R10 oznacza atom wodoru, grupe fenylowa, nizsza grupe alki¬ lowa, karboksylowa, nizsza alkoksykarbonylowa, cyjanowa, metyloaminometylowa, ewentualnie mono- albo dwunizej- alkilopodstawiona grupe karbamylowa, hydrazydowa kwasu karboksylowego, grupe o wzorze - (CH2)q-COOAlkil, w którym q oznacza liczbe 1 albo 2, Alkil oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, dalej oznacza grupe o wzo¬ rze ogólnym -CO-NH-N = R12, w którym R12 oznacza grupe benzylidenowa, furfurylidenowa albo nitrofurfuli- denowa, albo R9 i R10 razem oznaczaja grupe -(CH2)p-, przy czym p = 3—6, R11 oznacza atom tlenu, n oznacza liczbe 1, oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze na racemiczna, albo optycznie czynna pochodna skondenso¬ wanej pirymidyny o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R9, R10, R11, m i linia przerywana maja znacznie podane wyzej, dziala sie aldehydem o wzorze ogólnym R6- (CH = = CH)m-CHO, albo jego pochodna o wzorze ogólnym 3, w którym R6 oznacza inna alkoksykarbonylowa a m ma znaczenie podane wyzej, R13 i R14 oznaczaja grupe wodoro¬ tlenowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkanoilo¬ wa, aminowa albo grupe -S03Na lub R13 i R14 oznaczaja lacznie grupe = N-R15, gdzie R15 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa albo fenylowa, w obecnosci rozpusz¬ czalnika, w temperaturze —20 do +400°C i ewentualnie 30 tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R4-R5 i R7-R8 oznaczaja lacznie wiazanie walencyjne, R2 oznacza grupe hydroksylowa, alkoksylowa, 0-alkanoilowa albo grupe o wzorze -NHR15, a R3 oznacza atom wodoru, 5 w drodze odszczepienia zwiazku R2H, w którym R2 jest grupa hydroksylowa, nizsza alkoksylowa, 0-alkanoilowa albo grupa -NH-R15, przeprowadza w zwiazek o wzorze 1, w którym R2-R3 oznaczaja lacznie wiazanie walencyjne i tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 poddaje sie w znany sposób reakcji transestryfikacji dzialajac nan odpowiednim alkanolem, korzystnie w podwyzszonej temperaturze. 20. Sposób wytwarzania nowych pochodnych, racemicz- nych, ewentualnie optycznie czynnych, skondensowanych pirymidyn o wzorze ogólnym 1, w którym m oznacza liczbe 0 albo 1, i w przypadku gdy m oznacza liczbe 0 R oznacza atom wodoru albo nizszy rodnik alkilowy, R1 oznacza atom wodoru albo R i R1 stanowia lacznie grupe o wzorze - (CH = = CH)2-, w którym w przypadku linii przerywanej jest wiazanie walencyjne, a w pozostalych innych przypadkach zamiast linii przerywanej znajduje sie wiazanie pojedyncze, R2 oznacza atom wodoru albo grupe hydroksylowa i R3 oznacza atom wodoru, albo R2 oznacza atom wodoru i R3 oznacza grupe hydroksymetylowa albo R2 i R3 razem ozna¬ czaja wiazanie walencyjne, R4 i R5 oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub lacznie wiazanie walencyjne, R6 oznacza atom wodoru, grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona jedna do trzech nizsza grupa alkoksylowa, grupa hydro¬ ksylowa, metylenodwuoksy, nitrowa, cyjanowa, nizsza dwualkiloaminowa i/albo nizsza alkanoiloaminowa i/albo atomem chlorowca, poza tym oznacza grupe trójchlorowco- metylowa albo 5—6 czlonowa zawierajaca jeden albo dwa atomy azotu i/albo jeden atom tlenu monocykliczna grupe heteroarylowa ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa, nitrowa albo oznacza grupe karboksylowa, nizsza alkoksykarbonylowa, R7 i R8 oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub lacznie wiazanie walencyjne, R9 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, R10 oznacza nizsza grupe alkoksykarbonylowa, R11 oznacza atom tlenu, n oznacza liczbe 0 albo 1 oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze na racemiczna albo optycznie czynna pochodna skonden¬ sowanej pirymidyny o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R9, R11, n i linia przerywana maja wyzej podane zna¬ czenie, a R10 oznacza grupe karboksylowa dziala sie alde¬ hydem o wzorze ogólnym R6-(CH = CH)m-CHO albo jego pochodna o wzorze ogólnym 3, w których R6 i m maja znaczenie podane wyzej, R13 i R14 oznaczaja grupe wodoro¬ tlenowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkanoilo¬ wa, aminowa, albo grupe -S03Na lub R13 i R14 oznaczaja lacznie grupe = N-R15, gdzie R15 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa albo fenylowa, w obecnosci rozpusz¬ czalnika w temperaturze —20 do +400°C i ewentualnie tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R4-R5 i R7-R8 oznaczaja lacznie wiazanie walencyjne, R2 oznacza grupe hydroksylowa, alkoksylowa, 0-alkanoilowa albo grupe o wzorze -NHR15, a R3 oznacza atom wodoru, w drodze odszczepienia zwiazku R2H, w którym R2 jest grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, 0-alkano- ilowa albo grupa -NH-R15, przeprowadza w zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym R2-R3 oznaczaja lacznie wiazanie walen¬ cyjne i tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 poddaje sie w znany sposób reakcji z odpowiednim alkoholem, ko¬ rzystnie w podwyzszonej temperaturze, w obecnosci kwasu, korzystnie kwasu solnego albo siarkowego. 21. Sposób wytwarzania nowych pochodnych, racemicz- nych, ewentualnie optycznie czynnych skondensowanych 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60109 346 31 pirymidyn o wzorze ogólnym 1, w którym m oznacza liczbe 0 albo 1 i w przypadku gdy m oznacza, liczbe 0 R oznacza atom wodoru albo nizszy rodnik alkilowy, R1 oznacza atom wodoru albo R i R1 stanowia lacznie grupe o wzorze - (CH = = CH)2-, w którym w przypadku linii przerywanej jest wiazanie walencyjne, a w pozostalych innych przypadkach zamiast linii przerywanej znajduje sie wiazanie pojedyncze, R2 oznacza atom wodoru albo grupe hydroksylowa a R3 oznacza atom wodoru, albo R2 oznacza atom wodoru i R3 oznacza grupe hydroksymetylowa, albo R2 i R3 razem oznaczaja wiazanie walencyjne, R4 i R5 oznaczaja niezalez¬ nie atom wodoru lub lacznie wiazanie walencyjne, R6 oznacza atom wodoru, grupe fenylowa ewentualnie pod¬ stawiona jedna do trzech nizsza grupa alkoksylowa, grupa hydroksylowa, metylenodwuoksy, nitrowa, cyjanowa, niz¬ sza dwualkiloaminowa i/albo nizsza alkanoiloaminowa i/albo atomem chlorowca, poza tym oznacza grupe trój- chlorowcometylowa albo 5—6 czlonowa zawierajaca jeden albo dwa atomy azotu i/albo jeden atom tlenu, monocy- kliczna grupe heteroarylowa ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa, nitrowa albo oznacza grupe karbo¬ ksylowa, nizsza alkoksykarbonylowa, R7 i R8 oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub lacznie wiazanie walencyjne, R9 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, R10 oznacza grupe karboksylowa, R11 oznacza atom tlenu, n oznacza liczbe 0 albo 1, oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze na racemiczna albo optycznie czynna pochodna skondensowanej pirymidyny o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R9, R11, n i linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, a R10 oznacza grupe alkoksykarbonylowa dziala sie aldehydem o wzorze R6- (CH = CH)m-CHO albo jego pochodna o wzorze ogólnym 3, w którym R6 i m maja znaczenie podane wyzej, R13 i R14 oznaczaja grupe wodoro¬ tlenowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkanoilo- wa, aminowa albo grupe -S03Na lub R13 i R14 oznaczaja lacznie grupe = N-R15, gdzie R15 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa albo fenylowa, w obecnosci rozpusz¬ czalnika, w temperaturze —20 do +400°C i ewentualnie tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R4- -R5 i R7-R8 oznaczaja lacznie wiazanie walencyjne, R2 oznacza grupe hydroksylowa, alkoksylowa, 0-alkanoilowa albo grupe o wzorze -NHR15, a R3 oznacza atom wodoru w drodze odszczepienia zwiazku R2H, w którym R2 jest grupa hydroksylowa, nizsza alkoksylowa, 0-alkanoilowa albo grupa -NH-R15, przeprowadza w zwiazek o wzorze 1, w którym R2-R3 oznaczaja lacznie wiazanie walencyjne i tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 poddaje sie w znany sposób reakcji zmydlania dzialaniem zasady, korzystnie w podwyzszonej temperaturze. 22. Sposób wytwarzania nowych pochodnych, racemicz- 32 nych, ewentualnie optycznie czynnych, skondensowanych pirymidyn o wzorze ogólnym 1, w którym m oznacza liczbe 0 albo 1 i w przypadku gdy m oznacza liczbe 0 R oznacza atom wodoru albo nizszy rodnik alkilowy, R1 oznacza atom 5 wodoru albo R i R1 stanowia lacznie grupe o wzorze - (CH = = CH)2-, w którym w przypadku linii przerywanej jest wiazanie walencyjne, a w pozostalych innych przypadkach zamiast linii przerywanej znajduje sie wiazanie pojedyncze, R2 oznacza atom wodoru albo grupe hydroksylowa, a R3 10 oznacza atom wodoru, albo R2 oznacza atom wodoru i R3 oznacza grupe hydroksymetylowa albo R2 i R3 razem ozna¬ czaja wiazanie walencyjne, R4 i R5 oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub lacznie wiazanie walencyjne, R6 oznacza atom wodoru, grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona 15 jedna do trzech nizsza grupa alkoksylowa, grupa hydro¬ ksylowa, metylenodwuoksy, nitrowa, cyjanowa, nizsza dwualkiloaminowa i/albo nizsza alkanoiloaminowa, i/albo atomem chlorowca, poza tym oznacza grupe trójchlorowco- metylowa albo 5—6 czlonowa zawierajaca jeden albo dwa 20 atomy azotu i/albo jeden atom tlenu monocykliczna grupe heteroarylowa ewentualnie podstawiona nizsza grupa alki¬ lowa, nitrowa albo oznacza grupe karboksylowa, nizsza alkoksykarbonylowa, R7 i R8 oznaczaja niezaleznie atomy wodoru lub lacznie wiazanie walencyjne, R9 oznacza Atom 25 wodoru lub grupe hydroksylowa, R10 oznacza grupe alko¬ ksykarbonylowa, R11 oznacza atom tlenu, n oznacza liczbe 0 albo 1 oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze racemiczna albo optycznie czynna pochodna skondensowa¬ nej pirymidyny o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R9, 30 R11, n i linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, a R10 oznacza inna grupe alkoksykarbonylowa dziala sie aldehydem o wzorze R6-(CH = CH)m-CHO albo jego pochodna o wzorze ogólnym 3, w którym R6 i m maja wyzej podane znaczenie R13 i R14 oznaczaja grupe wodoro- 35 tlenowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkanoilowa, aminowa albo grupe -S03Na lub R13 i R14 oznaczaja lacz¬ nie grupe = N-R15, gdzie R15 oznacza atom wodoru, niz¬ sza grupe alkilowa albo fenylowa, w obecnosci rozpusz¬ czalnika, w temperaturze —20 do + 400 °C i ewentualnie 40 tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R4-R5 i R7-R8 oznaczaja lacznie wiazanie walencyjne, R2 oznacza grupe hydroksylowa, alkoksylowa, 0-alkanoilowa albo grupe o wzorze -NHR15, a R3 oznacza atom wodoru, w drodze odszczepienia zwiazku R2H, w którym R2 jest 45 grupa hydroksylowa, nizsza alkoksylowa, 0-alkanoilowa, albo grupa -NH-R15, przeprowadza w zwiazek o wzorze 1, w którym R2-R3 oznaczaja lacznie wiazanie walencyjne i tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 poddaje sie w znany sposób reakcji transestryfikacji dzialaniem odpowiedniego 50 alkanolu, korzystnie w podwyzszonej temperaturze. #109 346 R5 R4 R6-(CH-CH)m R2 Ric CH N^ /R9 WZÓR 2 1 //R13 R6—(CH=CH)m—C.WZÓR 3 R17 O WZÓR U -mXX WZÓR 5 CH3 O WZÓR 6 COOC2H5 CH /cC^N^Ri8 T M CH3 O WZÓR 7 M9 PL