PL82656B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim n/Renem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirydyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych (pochodnych pirydyny o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym A oznacza grupe hydroksylowa, atom chloru, grupe alkoksylowa o 1—10 atomach wegla, grupe dwumetyloaminoetoksylowa lub dwu- etyloaminoetoksylowa, a R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, rodnik pi- rydylowy lub fenylowy ewentualnie podstawiony chlorem, grupami hydroksylowymi lub nitrowymi.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1, w którym A i R maja wyzej podane znaczenie, wy¬ twarza sie sposobem polegajacym na tym, ze nitru¬ je sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A i R maja wyzej podane znaczenie, korzystnie trak¬ tujac go mieszanina kwasu azotowego i siarkowego w temperaturze od —20°C do +20°C.Nowe produkty posrednie o wzorze 2 wytwarza sie w nastepujacy sposób. Zgodnie z informacjami podanymi w Arch. Pharm. 297 (1964), strona 44 i nastepne, wytwarza sie a, (l — nienasycony keton o wzorze 3 i kondensuje go sposobem podanym w Chem. Ber. 90 (1957), 711, z sola pirydyniowa o wzo¬ rze 4, w którym X oznacza atom chlorowca, ko¬ rzystnie atom bromu, otrzymujac zwiazek o wzo¬ rze 5.Inny sposób polega na tym, ze zwiazek o wzorze 3, analogicznie jak w Chem. Ber. 103 (1970) stro¬ na 322, poddaje sie reakcji z sola pirydyniowa o wzorze 6, w którym R1 oznacza grupe metylowa lub etylowa, a X oznacza atom chlorowca, korzyst- 10 20 25 30 nie atom chloru, w obecnosci NH4OAc w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku, korzystnie w kwasie octo¬ wym lodowatym lub etanolu, otrzymujac równiez zwiazek o wzorze 5.Jesrcze inny sposób polega na tym, ze zasade Mann'ch'a o wzorze 7, w którym Z oznacza dru- gorzeclowa grupe aminowa, np. dwumetyloamine lub piperydyne, w warunkach poprzednio opisane¬ go sposobu poddaje sie reakcji z sola pirydyniowa o wzorze 6, otrzymujac zwiazek o wzorze 8.Kolejny sposób polega na tym, ze 2-acetylofuran (analogicznie jak w zgloszeniu patentowym Repu¬ bliki Federalnej Niemiec nr P 20 01 819.3) w obec¬ nosci kwasu nadchlorowego kondensuje sie z alde¬ hydem pirydylomrówkowym, otrzymujac keton o wzorze 9, który z solami pirydyniowymi o wzorze 4 lub 6, analogicznie jak w dwóch pierwszych z podanych wyzej sposobów, cyklizuje sie do zwiaz¬ ku o wzorze 10.Jeszcze inny sposób polega na tym, ze analogicz¬ nie jak w sposobie pierwszym kondensuje sie 2- -acetylofuran z aldehydami alifatycznymi lub aro¬ matycznymi (z wyjatkiem podanego w poprzednim sposobie aldehydu pirydylomrówkowego) do zwiaz¬ ków o wzorze 11, w którym R2 ma, z wyjatkiem atomu wodoru i grupy 2-, 3- lub 4-pirydylowej, znaczenie podane wyzej dla R, a otrzymane zwiazki o wzorze 11, analogicznie jak w pierwszym i dru¬ gim z kolei sposobie, cyklizuje sie z solami piry- 82 65682 656 3 dyniowymi o wzorze 4 lub 6, otrzymujac zwiazek o wzorze 12.Zwiazki o wzorze 2, w którym A oznacza gru¬ pe —OH, wystepuja w dwóch odmianach taulome- , trycznycfe o/ogólnych wzorach 2a i 2b uwidocznio- 5 nych w schemacie przedstawionym na rysunku.Mozna z nich ogólnie znanymi sposobami wytwa¬ rzac zwiazki o ogólnym wzorze 2.Nastepny sposób wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze 2 polega na tym, ze mieszanine zwiazków o i wzorach 2a i 2b w podwyzszonej temperaturze, ko¬ rzystnie w temperaturze 100—180°C (pod cisnie¬ niem), poddaje sie reakcji ze srodkami chloruja- T Tcyfiir korzystnie z POCI8, otrzymujac zwiazki o l wzorze13. , 15 f Jeszcze jeden ze sposobów polega na tym, ze : zwiazek o wzorze 13, korzystnie w rozpuszczalni¬ ku i w podwyzszonej temperaturze (BO—200°C), . poddaje sie reafecji z alkoholem sodowym o wzo¬ rze R*ONa, w którym R1'oznacza rodnik alkilowy 2o o 1—10 atomach wegla, grupj* dwuetyloaminoety- lowa luib dwumetyloaminoetylowa. Jako rozpu¬ szczalnik stosuje sie oprócz nadmiaru alkoholu o wzorze R*OH, w którym R8 ma wyzej podane znaczenie, takze inne rozpuszczalniki, takie jak 25 acetonwtryl, toluen, dwumetyloforimaniid lub dio¬ ksan. W przypadku nisfcowrzacych rozpuszczalni-^ ków moze byc niezbedne prowadzenie reakcji w odpowiednim naczyniu cisnieniowym. W wyni¬ ku tej reakcji powstaja zwiazki o wzorze 14, ^ w którym R* ma wyzej podane znaczenie.Nowe zwiazki o wzorze 1 sa skuteczne przeciw mikrobom i wykazuja tylko nieznaczna toksycz¬ nosc. Nadaja sie do wewnetrznego i zewnetrznego podawania w r~i" zwalczania bakterii, grzybów 35 oraz pierwotniaków, a niektóre z nich wyrózniaja sie szerokim zakresem dzialania. Szczególnie god¬ nym uwagi jest oddzialywanie tych zwiazków na zarazki Gram-ujemne. Substancje te sa odpowied¬ nie zatem do zwalczania zakazen w sferze jelito- 40 wej i moczowoplciowej.Do stosowania zewnetrznego szczególnie odpo¬ wiednimi sa takie, zwiazki, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa, a zwlaszcza grupe metylowa. Natomiast jako stosowane we- 45 . wnetrznie wykazuja szczególnie silna czynnosc zwiazki o ogólnym wzorze 1, w ktcrym R ozna¬ cza grupie pirydylowa. Z nich szczególnie korzysz nym jest 4-/5^nLtro-2-fuxylo/-6-/2npirydo-/lH/-piry- don-2. 50 W celu stosowania terapeutycznego z tych no- . wych zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku sporzadza sie w znany sposób znane postacie preparatów farmaceutycznych, takich jak tabletki, kapsulki, drazetki, masci, kropelki, na- 55 lewki i zasypki.Stosowane tabletki sporzadza sie np. na drodze zmieszania jednej lub wielu substancji czynnych ze znanymi substancjami pomocniczymi, takimi jak obojetne rozcienczalniki, np. weglan wapnio- 60 wy, fosforan wapniowy lub laktoza, jak substan¬ cje kruszace, np. skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, jak srodki wiazace, np. skrobia lub ze¬ latyna, jak srodki poslizgowe, np. stearynian wap¬ niowy lub talk, i/lub takimi jak srodki umozli- « ....... 4 . wiajace osiagniecie efektu zlozonego przedluzone¬ go dzialania, np. karboksylopolimetylen, karboksy- metyloceluloza, octanoftalan celulozy lub polioctan winylu.Tabletki moga skladac sie równiez z kilku warstw.W odpowiedni sposób z rdzeni drazetek, wytwo¬ rzonych analogicznie jak tabletki, mozna sporza¬ dzac drazetki na drodze powlekania rdzeni srod¬ kami .znanymi w technice powlekania drazetek, takimi jak kolidon lub szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu luib cukier. W celu osiag¬ niecia efektu zlozonego lub w celu unikniecia wzajemnej nietolerancji skladników moze rdzen drazetki skladac sie takze z kilku warstw. Po¬ dobnie w celu osiagniecia efektu zlozonego moze równiez powloka drazetki skladac sie z kilku warstw, przy czym stosowac mozna substancje pomocnicze podane przy omawianiu tabletek.Eliksiry substancji czynnych, wytworzonych sposobem wedlug wynalaztou, moga dodatkowo zawierac jeszcze srodki slodzace, takie jak sacha¬ ryna, cyklamat, gliceryna luib cukier, oraz srodki polepszajace smak, np. substancje aromatyzujace, takie jak wanilina lub ekstrakt pomaranczowy.Moga one ponadto zawierac substancje wspoma¬ gajace sporzadzanie zawiesin lub zagestniki, takie jak sol sodowa karboksymetylocelulozy, zwilzacze, takie jak produkty kondensacji alkoholi alifatycz¬ nych z tlenkiem tylenu, lub substancje konserwu¬ jace, takie jak p-hydroksybenzoesany.Kapsulki, zawierajace jedna lub kilka substan¬ cji /zynnych, mozna sporzadzac np. nr.eszajac substancje czynne z obojetnymi nosnikami, taki¬ mi jak laktoza lub sorbit, i wypelniajac kapsulki zelatynowe otrzymana mieszanina. £tcsowne czopki sporzadza sie mieszajac sub¬ stancje czynne z odpowiednimi do tego celu nos¬ nikami, takimi jak obojetne tluszcze lub glikol polietylenowy lub jego pochodne.Nizej podano szczególowe wskazówki dotyczace sporzadzania róznych postaci preparatu, zawiera¬ jacych substancje czynna wytworzona sposobem wedlug wynalazku.Tabletki. 1000 tabletek zawiera: 4-/5-nitrofurylo-2/-6-/pirydylo-2/-/lH/-pi- rydon-2 100,0 g skrobia kukurydziana 125,0 g laktoza .. . 85,0 g koloidalny kwas krzemowy 5,0 g skrobia rozpuszczalna 8,0 g stearynian magnezu 2,& g lacznie 325,0 g Mieszanine siubstancji czynnej,, katozy i 110 g skrobi kukurydzianej ^granu^uje sie wobec wodne¬ go roztworu- skrobi rozpuszczalnej. Z granulatu, wmieszawszyr: 3 pozostale skladniki, wytlacza sie tabletki ,o; srednicy .10 mm i ciezarze 325 mg kaz¬ da. * "'" ¦¦¦•. ¦¦-.¦¦82 656 6 Drazetki. 1000 drazetek zawiera: w rdzeniach drazetek: 4-/5-nittfofurylo-2/-6-/pirydyao-2/VlH/-pi- rydon-2 100,0 g laktoza 50,0 g skrobia kukurydziana 60,0 g koloidalny kwas krzemowy 3,0 g skrobia rozpuszczalna 5,0 g stearynian magnezu 2,0 g w powlokach drazetek: sacharoza talk guma arabska dwutlenek tytanu barwnik lacznie 220,0 g 50,9 g 42,0 g 5,0 g 2,0 g 0,1 g lacznie Mieszanin}? substancji czynnej z laktoza i 50 g skrobi kukurydzianej granuluje sie wobec roz¬ tworu skrobi rozpuszczalnej. Z granulatu, wmie¬ szawszy pozostala ilosc skrobi kukurydzianej, ko¬ loidalny kwas krzemowy i stearynian magnezu, wytlacza sie rdzenie drazetek o srednicy 9 mm i ciezarze 220 mg kazdy. Rdzenie te w znany spo¬ sób drazetfcuje sie za pomoca znanych substancji pomocniczych.Zawiesiny. Flakon zawiesiny zawiera: 6-/5-nitrofurylo-2/-/lH/-pirydon-2 sacharoza sol sodowa karboksymetylocelulozy gliceryna substancja aromatyzujaca srodek konserwujacy woda demineralizowana uzupelniajaca do ciezaru Roztarta mieszanine substancji czynnej, soli so¬ dowej karboksymetylocelulozy i gliceryny miesza¬ jac rozprowadza sie w roztworze wodnym sacha¬ rozy i srodka konserwujacego. Po napecznieniu calosc ujednaradnia sie i dodaje substancje aro¬ matyzujaca.Tabletki do ssania. 1000 tabletek zawiera: 6-/5-/niitTOfatylo-2/-/lH/^pirydon-2 5,0 g jednowodzian glikozy 380,0 g sproszkowana sacharoza 200,0 g kwas stearynowy 15,0 g lacznie 600,0 g Mieszanine substancji czynnej, jednowodzianu glikozy i sproszkowanej sacharozy granuluje sie wobec roztworu kwasu stearynowego w 60 g etanolu, a z granulatu wytlacza sie tabletki o srednicy 13 mm i o ciezarze 600 mg kazda.Nalewka. Flakon nalewki zawiera: 4-/5-ndftrofurylo-2/-6nmetylo-2-/2^dwuetylo- aminoetylo/-pirydyna 2,0 g etanol 70,0 g gliceryna 10,0 g CremophorEL 2,0 g mieszanina zapachowa q.s. woda demineralizowana uzupelniajaca do ciezaru 100,0 g Mieszanine zapachowa, substancje Cremophor EL i substancje czynna rozpuszcza sie w etanolu, a nastepnie powoli dodaje sie mieszanine glicery¬ ny z woda. 5 Masc. Sloik masci zawiera: 4-/5-nitrofurylo-2/-6-metyio-2-/2-dwuetylo- aminoetylo/-pirydyna 2,0 g wazelina 35,0 g olej parafinowy 12,0 g io cerezyna 5,0 g Cremophor FMneu 3,0 g lanolina 40 2 srodek konserwujacy Q-s« mieszanina zapachowa Q-5- 15 woda demineralizowana uzupelniajaca do ciezaru 100,0 g Mieszanina subtelnie rozdrobnionej substancji czynnej z olejem parafinowym wprowadza sie do 320,0 g ogrzanej do temperatury 70°C mieszaniny sklada- 20 jacej sie z wazeliny, cerezyny, substancji Cremo¬ phor FM neu i lanoliny, po czym dodaje sie ogrzany r6wniez do temperafairy 70°C roztwór wodny srodka konserwujacego. Masc nastepnie ujednoradnia sie, nasyca mieszanina zapachowa 25 i miesza na zimno.Krem do zmywania. Sloik kremu zawiera: 4-/5-nitrofurylo-2/-6-metylo-2-/2-dwuetylo- aiminoetylo/ipirydyna 2,0 g alkohol stearylowy 10,0 g 30 wazelina zólta 15,0 g woskzólty 5,0 g jednostearynian gliceryny 3,0 g olbrot 5,0 g CremophorO 1,0 g 35 gliceryna 10,0 g srodek konserwujacy q.s. mieszanina zapachowa q.s. woda demineralizowana uzupelniajaca dociezaru 100,0 g 40 Mieszanine subtelnie rozdrobnionej substancji czynnej z zólta wazelina, zóltym woskiem, alko¬ holem stearylowym, jednistearynianem gliceryny, olbrotem i produktem Cremophor O ogrzewa sie do temperatury 70°C, po czym dodaje sie ogrzany 45 do temperatury 70°C roztwór srodka konserwuja^ cego w mieszaninie wody z gliceryna, a kram ho¬ mogenizuje sie, nasyca mieszanina zapachowa i miesza na zimno.Zasypka. 1 opakowanie zasypki zawiera: 50 6-/5-nitrofurylo/-/lH/-pirydon-2 2,0 g mieszanina zapachowa q.s. koloidafliny kwas krzemowy 3,0 g talk 40,0 g skrobia pszeniczna uzupelniajaca do 100,0 g 55 Skladniki miesza sila w znany sposób.Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek nie ograniczajac jego zakresu. 5,0 g 20,0 g 2,0 g 5,0 g q.s. q.s. 100,0 g 60 Przyklad I. 4-/5-niitrofurylo-2/-67pirydylo-2/- -/lH/-pirydon-2. a. l-/furylo-2/-3-Pirydylo-2/ipro1pen-l-on-3.W naczyniu o 10-litrowej pojemnosci chlodzi sie 4 litry In lugu sodowego do temperatury 0°C. 65 Mieszajac doprowadza sie w ciagu 60 minut mie-7 szanine 605 g (5 moli) 2-acetylopirydyny i 480 g (5 (moli) 2-formylofurainu. Po zakonczeniu doda¬ wania calosc miesza sie nadal w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C, odsacza i przemywa 10 litra¬ mi wody. Po suszeniu otrzymuje sie z 96,5% wy- 5 dajnoscia keton o temperaturze topnienia 50—51°C (z ukladu benzen-cykloheksan). b. 2-/pirydylo-2/-4-/furylo-2/-pirydon -6. 800 g otrzymanego jak wyzej ketomu (4 mole) ogrzewa sie w 2,5 litra etanolu w temperaturze io wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 60 minut z 965 g (4,8 mola) chlorku kariboetoksypirydyinio- wego i 2,4 ikg octanu amonowego. Goracy roztwór wlewa sie do 8 litrów wody, a osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 15 z wydajnoscia równa 89% wydajnosci teoretycz¬ nej zwiazek cykliczny o temperaturze topnienia 207—208°C (z etanolu). c. 4-/5-initrofurylo-2/-6-/pirydylo-2/-/lH/-piry- don-2. 20 . 476,5 g (2 mole) 2-/pirydylo-2/-4 7furylo-2/-piry- donu-6 mieszajac wprowadza sie V temperaturze 40—50°C do 1,5 litra stezonego kwasu siarkowego.Calosc chlodzi sie do temperatury 0°C i w ciagu 2 godzin wkrapla sie mieszanine 100 ml kwasu 25 azotowego (o ciezarze wlasciwym d = l,53; to jest 2,4 mola) i 200 ml stezonego kwasu siarkowego.Ciemno zabarwiony roztwór Wprowadza sie na¬ stepnie do 10 litrów wody, osad odsacza sie i spo¬ rzadza z niego ponownie zawiesine W 8 litrach 30 wody. Do zawiesiny dodaje sie lug amonowy, po¬ nownie odsacza osad pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa znaczna iloscia wody. Z wydajnoscia równa 92% wydajnosci teoretycznej otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia powyzej 300°C (z rozkladem; z lodowatego kwasu octowego).Przyklad II. 6-/5-nitrofurylo-2/-4-/pirydylo- -4/-/lH/-pirydom-2. ^ a. l-/pirydylo-4/-3-/rurylo-2/-propen-l-on-3. 100 g (0,03 mola) '4-fonmylopirydyny, 103 g (0,93 mola) 2-acetylofuranu, 100 ml 70% kwasu nad¬ chlorowego i 300 ml toluenu miesza sie w tempe¬ raturze 70—80°C w ciagu 1 godziny. Krysztaly odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i prze¬ mywa niewielka iloscia chlodnego metanolu.Otrzymuje sie 83 g oczekiwanego zwiazku w po¬ staci jego nadchloranu o temperaturze topnienia 195°C. b. 2-/furylo-2/-4-/pirydylo-4/-pirydon-6. 83 g (0,2 mola) otrzymanego jak wyzej nadchlo¬ ranu lacznie z 38 g (0,2 mola) chlorku N-karba- mylometylopirydyniowego rozpuszcza sie w 250 ml metanolu i po dodaniu 24 g (0,4 mola) metylanu sodowego pozostawia sie w ciagu nocy w tempe¬ raturze pokojowej. Calosc zakwasza sie nastepnie kwasem octowym lodowatym i zateza roztwór na lazni wodnej. Pozostalosc o stalej postaci rozciera sie z woda i odsacza pod zmniejszonym cisnie¬ niem, po czym przemywa sie woda i metanolem, otrzymujac 67 g zadanego zwiazku o temperatu¬ rze topnienia 225—226°C. c. 6-/5-nitrofurylo-2/-4-/pirydylo-4/-/lH/-«piry- don-2.Analogicznie jak w przykladzie I pod c). otrzy- 656 8 muje sie krystaliczny produkt tytulowy o tempe¬ raturze topnienia 310—314°C.Przyklad III. 6-/5-nitrofurylo-2/-/lH/-piry- don-2. a. Chlorowodorek ketonu p-dwumetyloaminoety- lowofurylowego-2.Z 440 g (4 mole) 2-acetylofuranu, 240 g'(8 moli) paraformaldehydu i 406 g (5 moli) chlorowodorku dwumetyloaminy sporzadza sie w 960 ml alkoho¬ lu zawiesine. Po dodaniu 10 ml stezonego kwasu solnego ogrzewa sile te mieszanine w temperaturze wrzenia mieszajac w ciagu 4 godzin. Calosc chlo¬ dzi sie, utworzone krysztaly odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i z wydajnoscia równa 73% wydajnosci teoretycznej otrzymuje sie sól Mannich'a o temperaturze topnienia 180—181°C. b. 6-/!urylo-2/-/lH/-pirydon-2. 43,5 g (0,55 mola) pirydyny ogrzewa sie do tem¬ peratury 100°C i tak wkrapla 61 g (0,5 mola) chlorooctanu etylowego, aby utrzymywala sie temperatura 105°C bez zewnetrznego ogrzewania.Po zakonczeniu reakcji, stop rozpuszcza sie w 300 ml etanolu, dodaje 0,5 mola soli Mannich'a oraz 300 g NH4OAc i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godziny. Alko¬ hol odciaga sie pod próznia, a pozostalosc rozcie¬ ra sie z okolo 200 ml wody. Krysztaly otrzymane jako pozostalosc odsacza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Otrzymuje sie z wydajnoscia równa 56% wydajnosci teoretycznej pirydon o temperaturze topnienia 168—169°C. c. 6-/5Hnitrofurylo-/2/-/lH/npirydoin^2.Analogicznie jak w przykladzie I c). otrzymuje si5 zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 280°C (z rozkladem; z dioksanu).Przyklad IV. 2-/2-dwumetyloaminoetoksy/-6- -/5-nitrofurylo-2Apirydyna. a. 2-/2-dwumetyloaminoetoksy/-6-/furylo-2/piry- dyna. 8,05 g (0,05 mola) 6-/furylo-2/-/lH/-pirydonu-2, omówionego w przykladzie III pod b), ogrzewa sie w 80 ml dwuimetyloformamidu w temperatu¬ rze 120^130°C z 10,5 g weglanu potasowego. Do calosci dodaje sie porcjami 8,6 g (0,06 mola) chlo¬ rowodorku chlorku 2-dwumetyloaminoetylu, po czym miesza sie nadal w tej temperaturze w cia¬ gu 5 godzin. Nastepnie mieszanine wlewa sie do 300 ml wody, a warstwe wodna ekstrahuje sie eterem. Warstwe organiczna suszy sie nad wfegla- nem potasowym, zateza i pozostalosc destyluje, otrzymujac zwiazek o temperaturze wrzenia 107— —108°C pod cisnieniem 0,05 mm Hg. b. 2-/2-dwumetyloaminoetoksy/-6/5-nitrofurylo- -2/-pirydyna.Nitrowanie prowadzi sie analogicznie jak w przykladzie I pod c), znitrowana mieszanine wle¬ wa sie do wody a przezroczysty roztwór zobojet¬ nia sie amoniakiem. Roztwór wodny wytrzasa sie z eterem, warstwe organiczna suszy sie i zatleza.Pozostalosc rozpuszcza sie w benzynie i poddaje krystalizacji na chlodnej lazni, otrzymujac pro¬ dukt o temperaturze topnienia 42—44°C.Przyklad V. 2-/pirydyl-2/-4-/5-nitrofurylo- -2/-6-chloropirydyna. a. 2-/pirydylo-2/-4-/furylo-2/-6-chloropirydyna.82 656 9 23,8 g (0,1 mola) zwiazku, otrzymanego jak w przykladzie I pod b)., ogrzewa sie w zatopio¬ nej rurze w temperaturze 150°C w ciagu 5 godzin z 50 ml POCls. Mieszanine reakcyjna rozklada sie nastepnie woda z lodem i zobojetnia lugiem.Krysztaly, otrzymane jako pozostalosc, odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i krystalizuje z izopropanolu, otrzymujac zwiazek o temperatu¬ rze topnienia 168—170°C. b. 2-/pirydylo-2/-4-/furylo-2/-6-chloropirydyna.Otrzymany jak wyzej zwiazek nitruje sie i pod¬ daje dalszej obróbce analogicznie jak w przykla¬ dzie I pod c)., otrzymujac produkt tytulowy o temperaturze topnienia 174—175°C.Przyklad VI. 2-/pirydylo-2/-4-/5-nitrofurylo- -2/-6-metoksypirydyna. a. 2-/pirydylo-2/-4-/furylo-2/-6-metoksypirydy- na. 10 g (0,04 mola) zwiazku, otrzymanego jak w przykladzie V pod a)., ogrzewa sie z 5,5 g (0,1 mola) metylanu sodowego w ¦naczyniu cisnienio¬ wym zawierajacym 100 ml metanolu, w tempera¬ turze 150°C w ciagu 5 godzin. Nastepnie roztwór zateza sie, rozprowadza w wodzie i odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac zwiazek o temperaturze topnienia 124°C (z cykloheksanu). b. 2-/pirydylo-2/-4-/5-nitrofurylo-2/-6-metoksy- pirydyna. 10 10 15 20 25 Zwiazek, otrzymany jak wyzej, nitruje sie i pod¬ daje dalszej obróbce analogicznie jaik w przykla¬ dzie I pod c)., otrzymujac produkt tytulowy o temperaturze topnienia 209—210°C.Prowadzac nitrowanie analogicznie jak w przy¬ kladzie I pod c. otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 1 podane nizej w tablicy.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym A i R maja znaczenie podane w III i IV kolumnie tab¬ licy. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych piry¬ dyny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe hydroksylowa, atom chloru, grupe alkoksy- lowa o 1—10 atomach wegla, grupe dwuimetyloa- minoetoksylowa lub dwuetyioaminoetoksylowa, a R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, rodnik pirydylowy lub fenylowy ewentualnie podstawiony chlorem, grupami hyd¬ roksylowymi lub nitrowymi, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A i R maja wyzej podane znaczenie poddaje sie nitro¬ waniu korzystnie mieszanina kwasu azotowego i siarkowego w temperaturze od —20°C do +2'0°C. Tablica C0 cD' i

1. *1 Sag £ & "3 £| C0 O n a n o CO CO u 1.3 a.£ ro VII VIII ix X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX 6 6 6 6 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 6 6 1 6 6 6 6 6 6 6 4 6 6 1 6 6 6 6 6 6 6 6 4 4 1 4 4 4 4 4 4 4 wzór 15 wzór 15 wzór 15 wzór 16 wzór 16 —CH3 —CH3 —CH8 —CH8 —CH8 —C(CH3)8 wzór 18 wzór 19 wzór 20 wzór 20 wzór 16 wzór 16 wzór 16 wzór 21 —C8H7 Cl OCH8 OCioH21 OC4H9 OH OCH8 OCH8 OH OH OH OC8H7 wzór 17 OCioH21 OH OH OH OH Cl OH Cl OCH8 OH OH 249—250 136—138 40^11 58—60 340 158—160 168—171 320—322 230—231 312—316 95—100 78—79 52—54 290—293 284—285 320 298—300 214—216 300 228—229 187—188 330—335 215—21882 656 0,N^ ^o WZÓR 1 c NT ^A WZdR 2 O-0H-CH-C-, WZÓR 3 H2N-C-CH2-N ^X WZÓR 4 WZdR 5 ©. R1OC-CH2-/ \x° WZdR 6 ^ JJ-C-CH.-CH, Z ° II O WZÓR 7 ^_J~C-CH=CH-|— || O WZÓR 9 cua, ¦U' "-OH WZÓR 8 I ijTX OH WZÓR 10 JJ-C-CH=CH-Fr ° II o WZdR 11 "N-" ^OH WZdR 1282 656 r^A N "CL WZdR 13 ^ ^ \ 3 N^ OR3 WZÓR 14 r\ WZdR 15 -o \=N WZdR 16 .C2H5 OCH2CH2—N \ WZdR 17 C2H5 /N°2 -Q~0H NO, WZdR 18 -O WZÓR 19 -TS WZdR 2C -AA- NO, WZdR 21 ^o^ ^ «- v. •N^ X)H WZdR 2a WZdR 2b SCHEMAT ^N^O H PL PL