CZ301499A3 - Sloučeniny pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny - Google Patents

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká sloučenin a jejich terapeuticky přijatelných solí, které inhibují exogenně nebo endogenně stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny a mohou se proto použít při prevenci a léčbě gastrointestinálních zánětlivých onemocnění. V dalších aspektech se tento vynález týká sloučenin podle vynálezu pro jejich použití v terapii, způsobu přípravy těchto sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujich alespoň 1 sloučeninu podle tohoto vynálezu nebo její terapeuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku a použití účinných sloučenin při výrobě léků pro výše popsané lékařské použití.

Dosavadní stav techniky

Substituované imidazo[l,2-a]pyridiny použitelné při léčeni peptických vředových onemocnění jsou v oboru známy např. z EP-B-OO33O94 a US 4 450 164 (Schering Corporation), z EP-B-0204285 a US 4 725 601 (Fujisawa Pharmaceutical Co.), a z publikací J. J. Kaminski a kol. v Journal of Medical Chemistry [22, 876-892 (1985), 22, 2031-2046 (1987), 22, 2047-2051 (1987), 22, 1Ů86-17OO (1989) a 21, 533-541 (1991)].

Imidazopyridinový derivát substituovaný v poloze 8 skupinou 2,4, 6-(CHg )g-C$Hz CHz 0 se uveřejňuje v publikaci EP-B-0033094 a jako Sloučenina č. 49 v publikaci Kaminski a kol., J. Med. Chem. 22, 876-892 (1985). Avšak podle pozdější publikace tato sloučenina nevykazuje příznivé vlastnosti při testování inhibice sekrece žaludeční kyseliny.

• ·

- 2 Ohledně přehledu farmakologie pumpy žaludeční kyseliny (H⁺,K⁺-ATPasa) viz Sachs a kol. Annu. Rev.

Pharmacol. Toxicol. 35, 277-305 (1995).

Podstata vynálezu

Překvapivě se zjistilo, že sloučenina obecného vzorce I, která je substituovaným imidazopyridinovým derivátem, ve kterém se fenylový zbytek substituuje nižší alkylovou skupinou v poloze 2 a 6, je zvláště účinná jako inhibitor gastrointestinální H⁺,K⁺-ATPasy a tím jako inhibitor sekrece žaludeční kyseliny.

Jeden aspekt tohoto vynálezu se tedy týká sloučeniny obecného vzorce I:

nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve které

R¹ je methylová skupina nebo skupina CH2OH,

R2 je nižší alkylová skupina,

E³ je nižší alkylová skupina,

E⁴ je atom vodíku nebo atom halogenu,

B^s je atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylová skupina,

X je skupina NH nebo atom kyslíku.

Pojem nižší alkylová skupina tak, jak se zde používá, označuje přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu mající od 1 do 5, přednostně od 1 do 4 atomů uhlíku. Příklady nižších alkylových skupin zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, terč.butylovou skupinu a propylovou a hexylovou skupinu s přímým a rozvětveným řetězcem. Nižší alkylová skupina přednostně znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek.butylovou skupinu a terč.butylovou skupinu.

Pojem atom halogenu zahrnuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.

Oba čisté enantiomery, racemické směsi a nerovné směsi obou enantiomerů spadají do rámce tohoto vynálezu. Je třeba chápat, že všechny možné diastereomerní formy (čisté enantiomery, racemické směsi a nerovné směsi dvou enantiomerů) jsou předmětem tohoto vynálezu. Vynález též zahrnuje deriváty sloučeniny obecného vzorce I, které mají biologickou funkci sloučeniny obecného vzorce I.

V závislosti na podmínkách způsobu přípravy se v

konečné produkty sloučeniny obecného vzorce I obdrží bud v neutrální formě nebo ve formě soli. Volná báze i soli konečných produktů spadají do rámce tohoto vynálezu.

Kyselé adiční soli této nové sloučeniny se mohou známým způsobem přeměňovat na volnou bázi s použitím bázických činidel, jako jsou alkálie nebo iontovou výměnou. Obdržená volná báze může též vytvářet soli s organickými nebo anorganickými kyselinami.

Při přípravě kyselých adičních solí se přednostně používají takové kyseliny, které tvoří vhodné terapeuticky přijatelné soli. Příklady těchto kyselin jsou hydrohalogenové kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové kyseliny nebo sulfokyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina pyrohroznová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina embonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina halogenbenzensulíonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalensulfonová.

Preferovanými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R² je methylová skupina nebo ethylová skupina, R³ je methylová skupina nebo ethylová skupina, R⁴ je atom vodíku, atom bromu, atom chloru nebo atom fluoru f S⁵ j® átom vodíku, methylová skupina, • · • · · «

atom bromu, atom chloru nebo atom fluoru, nejlépe atom vodíku, methylová skupina nebo atom fluoru.

Zvláště preferovanými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou:

8-(2,6-dimethylbenzylamino)-2,3,6-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin,

8- (2,6-dimethylbenzylamino)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin,

2, 3-dimethyl-8-(2,6-dimethy1-4-fluorbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin,

2.6- dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)-3-hy droxymethy 1 imi dazotl, 2-a] pyridin,

2.6- dimethy1-8-(2,6-dimethy1-4-fluorbenzylamino)-3-hydroxymethyl-imidazo[1,2-a]pyridin,

8-(2,6-dimethy1-4-íluorbenzylamino)-2,3,6-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin,

2, 3-dimethyl-8-(2,6-dimethyl-4-chlorbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin,

2.6- dimethy1-8-(2-ethy1-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethylimidazo[l,2-a]pyridin,

8-(2,6-diethylbenzylamino)-2,6-dimethyl-3-hy droxymethy 1 imi dazotl, 2-a] pyr idin,

8-(2-ethy1-6-methylbenzylamino)-2,3,6-trimethylimdazo[1,2-a]pyridin,

8- (2,6-dimethy1-4-fluorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazoCl,2-a]pyridin,

2.6- dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzyloxy)-3-hy droxymethy 1 imi dazotl, 2-a] pyr idin,

8-(2-ethy1-4-fluor-6-methylbenzylamino)-2,3,6-trimethylimidazot1,2-a]pyridin.

- 6 Způsob přípravy

Tento vynález též poskytuje následující způsoby A,B,C,D a E pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.

Způsob A

Způsob A pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I zahrnuje následující kroky.

Sloučenina obecného vzorce II

(II) ve kterém

X¹ je aminoskupina nebo hydroxylová skupina a

E¹ a R® jsou podle definice pro obecný vzorec I, se ponechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, • ·

• · · ·

(III) ve kterém

R²,R³ a R⁴ jsou podle definice pro obecný vzorec I a

Y je odstupující skupina, jako je halidová skupina, tosyloxyskupina nebo mesyloxyskupína s obdržením sloučenin obecného vzorce I.

Tuto reakci lze vhodné provést v inertním rozpouštědle, např. v acetonu, acetonitrilu, dimethoxyethanu, methanolu, ethanolu nebo dimethylíormamidu, s bází nebo bez báze. Bází je např. hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitan alkalického kovu, jako je uhličitan draselný a uhličitan sodný, nebo organický amin, jako je triethylamin.

Způsob B

Způsob B pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, • · · ve kterém

X je skupina NH, zahrnuje následující kroky.

Sloučenina obecného vzorce IV

(IV) ve kterém

R¹ a R® jsou podle deíinice u obecného vzorce I, se ponechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V

(V) • · • · ve kterém

R² , R³ a R⁴ jsou podle definice pro obecný vzorec I, za přítomnosti Lewisovy kyseliny, např. chloridu zinečnatého, s obdržením sloučeniny obecného vzorce VI

(VI) ve kterém

R¹ , R² , R³ , R⁴ a RB jsou podle definice pro obecný vzorec I, a poté se sloučenina obecného vzorce VI redukuje např. s použitím natrium-borohydridu nebo natrium-kyanoborohydridu s obdržením sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X je skupina NH. Reakce lze provést za standartních podmínek v inertním rozpouštědle, např. v methanolu či ethanolu.

ZpůBob C

Způsob C pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, ve které Rije skupina vzorce CHzOH, zahrnuje následující kroky.

• ·

Sloučenina obecného vzorce VII

(VII) ve kterém

X¹ je aminoskupina nebo hydroxylová skupina a

R^s je podle definice pro obecný vzorec I, se ponechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III.

(III) • · · · • · · · · · • · • · · · ve kterém

R², R³ a R⁴ jsou podle definice pro obecný vzorec I a

Y je odstupující skupina, jako je halidová skupina, tosyloxyskupina nebo mesyloxyskupina, s obdržením sloučeniny obecného vzorce VIII.

(VIII) ve kterém

R², R³ , R⁴, R5 a X jsou podle definice pro obecný vzorec I.

Tuto reakci lze výhodné provést v inertním rozpouštědle, např.v acetonu, acetonitrilu, dimethoxyethanu, methanolu, ethanolu nebo dimethylformamidu za přítomnosti

- 12 • · · · · · ► « f.

I · · · » • · Λ · · » · · · · » « · • · · ····»» • · · · * * » ««· ·· 4 · nebo bez přítomnosti některé báze. Touto bází je např. hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitan alkalického kovu, jako je uhličitan draselný a uhličitan sodný nebo některý organický amin, jako je triethylamin.

Redukce sloučeniny obecného vzorce VIII, např. lithium-aluminiumhydridem v tetrahydrofuranu nebo etheru, poskytuje sloučeninu obecného vzorce I, ve které R¹ je skupina CHzOH.

Způsob D

Způsob D pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

R¹ je skupina CHzOH a

X je skupina NH, zahrnuje následující kroky.

Sloučenina obecného vzorce IX

(IX) • · · · • · • · · · • · β ve kterém

R⁵ je podle definice pro obecný vzorec I, se ponechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V.

(V) ve kterém

R² > R³ a R⁴ jsou podle definice pro obecný vzorec I, za přítomnosti některé Lewisovy kyseliny, např. chloridu zinečnatého s obdržením sloučeniny obecného vzorce X.

(X) ve kterém

R² , R³ , R⁴ a R^s se definují u obecného vzorce I, a poté se sloučenina obecného vzorce X redukuje, např. natrium-borohydridem nebo natrium-kyanoborohydridem s obdržením sloučeniny obecného vzorce XI.

ve kterém

R² , R³ , R⁴ a R5 se definují u obecného vzorce I.

Tyto reakce lze provést za standartních podmínek v některém inertním rozpouštědle, např. v methanolu či ethanolu.

Redukce sloučeniny obecného vzorce XI, např. lithium-aluminiumhydridem v tetrahydrofuranu nebo v etheru poskytuje sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R¹ je skupina CHz OH a X je skupina NH.

Způsob E • «

Kondenzace sloučeniny obecného vzorce XII

(XII) ve kterém

R², R³, R⁴ a R® jsou podle definice pro obecný vzorec I, s d-halokarbonylovými meziprodukty obecného vzorce CHa COCH(Z)COOCHz C% , ve kterém Z je atom bromu nebo atom chloru, v inertním rozpouštědle, např. v ethanolu, vede ke vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII

(XIII)

ve kterém

R² , R³, R⁴ a R⁵ jsou podle definice pro obecný vzorec I.

Redukce sloučeniny obecného vzorce XIII, např. lithium-aluminiumhydridem v tetrahydrofuranu nebo v etheru, poskytuje sloučeninu obecného vzorce I, ve které R¹ je skupina CH2OH a X je atom kyslíku.

Použití v lékařství

Ve svém dalším aspektu se tento vynález týká sloučeniny obecného vzorce I pro použití v terapii, zejména pro použití proti gastrointestinálním zánětlivým onemocněním. Tento vynález též poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I při přípravě léků pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny nebo pro léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění.

Sloučenina podle tohoto vynálezu se tedy může použít pro prevenci a léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění a onemocnění souvisejících se žaludeční kyselinou u savců včetně člověka, jako je gastritida, žaludeční vřed, dvanácterníkový vřed, refluxní esofagitida a Zollingerův-Ellisonův syndrom. Dále lze tuto sloučeninu použít pro léčení dalších gastrointestinálních poruch, kdy se požaduje účinek proti žaludeční sekreci, např. u nemocných s gastrinomem a u nemocných s akutním krvácením horní části gastrointestinálního traktu. Může se též použít u pacientů na intenzivní péči a před operací či po operaci, aby se zabránilo aspiraci kyseliny a stresové ulceraci.

Obvyklá denní dávka účinné látky se mění v širokém ·····« > · «· «· • · 9· «· »«·* ····« · · ·«·· • * * ♦ · * * ···«·· * · · · · · · ♦ · ·«« «·» * Λ « 4« «<

rozmezí a závisí na řadě faktorů, jako je např.

individuální potřeba každého pacienta, cesta podávání a onemocnění. Obecně jsou perorální a paranterální dávky v rozmezí od 5 do 1 000 mg účinné látky denně.

Farmaceutické prostředky

V dalším aspektu se tento vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou látku.

Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze též použít v prostředcích spolu s dalšími účinnými látkami, jako jsou antibiotika, např. amoxicilin.

Pro klinické použití se sloučenina podle tohoto vynálezu formuluje do farmaceutických prostředků pro perorální, rektální, paranterální či jiný způsob podávání. Farmaceutický prostředek obsahuje sloučeninu podle tohoto vynálezu v kombinaci s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou složkou. Nosič může být ve formě tuhé látky, polotuhé látky nebo jako kapalný zředovací prostředek či tobolka. Tyto farmaceutické přípravky jsou dalším předmětem tohoto vynálezu. Obvykle je množství účinné látky mezi 0,1 a 95 %, přednostně mezi 0,1 a 20 % u přípravků pro paranterální užívání a přednostně mezi 0,1 a 50 % u přípravků pro perorální podávání.

Při přípravě farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu podle tohoto vynálezu ve formě dávkových jednotek pro perorální podávání lze zvolenou sloučeninu mísit s pevnými práškovanými složkami, jako je • · • · ·

			- 18 -	··· ·· ·· · ♦ * * ····· · · ··«· Σ « «· · · · ···*·· • · · · · · · o· *·· ··· *·· * · *·
laktosa,	sacharosa,	sorbitol,	mannitol,	škrob, amylopektin,
deriváty	celulosy,	želatina,	či s další	vhodnou složkou

stejně tak jako s rozvolrtovadly a mazivy, jako je stearat hořečnatý, stearat vápenatý, natrium-stearylfumarat a polyethylenglykolové vosky. Poté se směs zpracuje do granulí nebo se lisuje do tablet.

Měkké želatinové tobolky lze připravit jako tobolky obsahující směs účinné látky nebo látek podle tohoto vynálezu, rostlinného oleje, tuku nebo jiného vhodného vehikula pro měkké želatinové tobolky. Tvrdé želatinové tobolky mohou obsahovat granule účinné látky. Tvrdé želatinové tobolky mohou též obsahovat aktivní sloučeninu v kombinaci s tuhými práškovanými složkami, jako je laktosa, sacharosa, sorbitol, mannitol, bramborový škrob, kukuřičný škrob, amylopektin, deriváty celulosy či želatina.

Dávkové jednotky pro rektální podávání lze připravit (i) ve formě čípků obsahujících účinnou látku ve směsi s neutrální tukovu bází, (ii) ve formě želatinové rektální tobolky obsahující účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem, parafinovým olejem či jiným vhodným vehikulem pro želatinové rektální tobolky, (iii) ve formě připraveného mikronálevu nebo (iv) ve formě suché směsi pro mikronálev, která se rozpouští před podáním ve vhodném rozpouštěcím prostředku.

· · ·

Kapalné přípravky pro perorální podávání se mohou připravit ve formě sirupů nebo suspenzí, např. roztoků nebo suspenzí obsahujících od 0,1 do 20 hmotnostních % účinné složky a zbytek obsahující cukr nebo cukerné alkoholy a směs ethanolu, vody, glycerolu, propylenglykolu a polyethylenglykolu. V případě požadavků mohou takové kapalné přípravky obsahovat barviva, příchutě, sacharin a karboxymethylcelulózu nebo jiný prostředek pro zahuštění. Kapalné přípravky pro perorální podávání lze též připravit ve formě suchého prášku, který se rozpouští ve vhodném rozpouštědle před použitím.

Roztoky pro paranterální podávání lze připravit jako roztoky sloučeniny podle tohoto vynálezu ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, přednostně v koncentracích od 0,1 do 10 hmotnostních %. Tyto roztoky mohou též obsahovat stabilizační přísady a/nebo pufrovací přísady a rozdělují se do dávkových jednotek ve formě ampulí či lahviček. Roztoky pro parenterální podávání lze též připravit jako suchý přípravek, který se rozpustí ve vhodném rozpouštědle bezprostředně před použitím.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze též použít v prostředcích spolu s dalšími účinnými složkami, např. pro léčbu či prevenci stavů souvisejících s infekcí lidské žaludeční sliznice bakterií Helicobacter pylori. Těmito dalšími účinnými složkami mohou být antimikrobiální prostředky, zejména:

0-laktamová antibiotika, jako je amoxicilin, ampicilin, cefalotin, cefaklor nebo ceíixim, makrolidová antibiotika, jako je erytromycin nebo klaritromycin,

- 20 > · · · · • · • · · · tetracyklínová antibiotika, jako je tetracyklin nebo doxycyklin, aminoglykosidy, jako je gentamycin, kanamycin nebo amikacin, chinolony, jako je norfloxacin, ciproíloxacin nebo enoxacin, ostatní prostředky, jako je metronidazol, nitrofurantoin nebo chloramíenikol nebo přípravky obsahující soli bismutu, jako je subcitrat bismutitý, subsalicylat bismutitý, subkarbonat bismutitý, subnitrat bismutitý nebo subgalat bismutitý.

Příklady provedení vynálezu

1. Příprava sloučenin podle tohoto vynálezu

Příklad 1.1

Příprava 8-(2,6-dimethylbenzylamino)-2,3,6-trimethylimidazo[1,2-a]pyridinhydrochloridu

xHCl • · • · · *

Míchaná směs 8-amino-2,3,6-trimethylimidazo[1,2-a]pyridinu (0,9 g, 5,1 mmol),chloridu zinečnatého (0,84 g, 6,2 mmol) a 2,6-dimethylbenzaldehydu (0,83 g, 6,2 mmol) v methanolu (50 ml) se zpracuje natrium-kyanoborohydridem (0,39 g, 6,2 mmol) a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 3h. Methanol se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methylenchloridu a 2 M roztoku hydroxidu sodného (40 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku.

Zbytek se vyčistí dvakrát chromatografií na sloupci silikagelu s použitím a) směsi ethylacetát-.methylenchlorid (1:2) a b) směsi methanol: methylenchlorid (1:20) jako elučního prostředku. Olejovitý produkt se rozpustí v diethyletheru, zpracuje směsi diethylether/kyselina chlorovodíková a vysrážená sůl se odfiltruje s obdržením 0,6 g (36 sloučeniny podle nadpisu.

¹ H-NMR (300 MHz, CDC1₃): d 2,33 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,45 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 4,40 (d, 2H), 6,40 (široký s, 1H), 7,95-7,15 (m, 4 H).

Příklad 1.2

Příprava 2,3-dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)-6-fluorimidazo[l,2-a]pyridinu

F

Míchaná směs 8-amino-2,3-dimethyl-6-íluorimidazo[1,2-a]pyridinu (0,16 g,O,89 mmol), chloridu zinečnatého (0,14 g, 1,04 mmol) a 2,6-dimethylbenzaldehydu (0,14 g, 1,04 mmol) v methanolu (50 ml) se zpracuje natrium-kyanoborohydridem (0,065 g, 1,04 mmol) a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 7 h. Ochlazená reakční směs se přidá do 0,5 M roztoku hydroxidu sodného (20 ml) a vysrážená tuhá látka se odfiltruje a vyčistí chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi methanol-.methylenchlorid (1:10) jako elučního prostředku. Krystalizace z petroletheru poskytuje 0,1 g (38 X) sloučeniny podle nadpisu, iH-NMR (300 MHz, CDC1₃ ) : <5 2,30 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,40 (s, 6H) 4,35 (d, 2H), 4,95 (široký s, 1H), 6,15 (dd, 1H), 7,0-7,20 (m, 4H).

Příklad 1.3

Příprava 2,3-dimethyl-8-(2,6-diethylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridinu

- 23 8-amino-2,3-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin (0,33 g, 2,0 mmol) a 2,6-diethylbenzaldehyd (0,36 g, 2,2 mmol) se rozpustí v methanolu (7 ml). Po malých částech se přidává chlorid zinečnatý a (0,30 g, 2,2 mmol) a poté natřium-kyanoborohydrid (0,14 g, 2,2 mmol) a směs se vaří pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu po dobu 3 h, ochladí a poté se vylije do vodného 1M roztoku hydroxidu sodného (10 ml). Výsledná žlutá suspenze se extrahuje s DCM (3x25 ml) a spojené organické roztoky se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Olejovitý zbytek (0,4 g) se vyčistí mžikovou chromatografií (DCM-ethylacetat, 0 Sš-20 % ethylacetátu) s obdržením 0,34 g produktu. Zpracování tohoto olejovítého produktu hexanem (2 ml) poskytuje 0,14 g (23 SS) bělavých krystalů.

iH-NMR (300 MHz,CDC1₃): ó 7,2-7,3 (2H, m), 7,1 (2H,d), 6,7 (1H, t), 6,2 (1H, d), 4,8 (1H, b), 4,4 (2H, d),

2,7 (4H, q), 2,3 (6H 2 singlety), 1,2 (6H, t) .

Příklad 1.4

Příprava 8-(2,6-dimethylbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2methylimidazo[l,2-a]pyridinu

H₃C.

O

CHj • ·

- 24 • · · · · · • · · · • · · · · • · · · • » · • · · · · 4

Směs 8-hydroxy-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridinu (0,89 g, 5,0 mmol), uhličitanu sodného (1,5 g), jodidu sodného (0,4 g), 2,6-dimethylbenzylchloridu (0,7 g, 4,5 mmol) a acetonu (60 ml) se míchá přes noc. Přidá se další uhličitan sodný (1,0 g). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Dále se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se suspenduje ve směsi dichlormethan/methanol (100:5) a zíiltruje. Vakuové odpaření rozpouštědla poskytuje zbytek, který se čistí mžikovou chromatografii elucí směsí dichlormethan-methanol (100:4), a odběr frakcí a rekrystalizace ze směsi dichlormethan/acetonitril poskytuje 0,37 g sloučeniny podle nadpisu.

1H NMR (300 MHz, CDCla ) : <5 7,87 (d, J=7,6 Hz, 1H),

7,15-7,08 (m, 1H), 7,0 (d, J=7,6 Hz, 2H), 6,73 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,63 (d J=7,6 Ηζ,ΙΗ), 5,23 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 2,4 (s, 6H), 2,28 (s, 3H).

Příklad 1.5

Příprava 2,3-dimethy1-8-(2,6-dimethylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridinu

H₃C.

NH ch₃ • ♦

Směs 8-amino-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridinu (0,7 g, 4,34 mmol), uhličitanu sodného (2,0 g), jodidu sodného (0,3 g), 2,6-dimethylbenzylchloridu (0,671 g, 4,34 mmol) a acetonu (30 ml) se míchá přes noc. Reakční směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a rozpouštědlo se odpaří.

Surový produkt se vyčistí mžikovou chromatografií elucí směsí dichlormethan/methanol s obdržením 0,7 g sloučeniny podle nadpisu.

1H NMR (300 MHz, CDCla): δ 7,25 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 7,03 (d, J=7,7 Hz, 2H), 6,73 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,21 (d=7,7 Hz, 1H), 4,79 (široký t, 1H), 4,34 (d ,J=4,5 Hz, 2H), 2,38 (s, 6H), 2,34 (s, 6H).

Příklad 1.6

Příprava 2,3-dimethy1-8-(2,6-dimethylbenzyloxy)imidazo[1,2-a]pyridinu

.0 .CH3

Směs 8-hydroxy-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridinu (1,2 g, 7,41 mmol), 2,6-dimethylbenzylchloridu (1,145 g,

7,41 mmol), jodidů sodného (0,3 g), uhličitanu sodného (2,0 g) a acetonu (50 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h. Po přídavku methylenchloridu se reakční směs zfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu elucí směsí dichlormethan-methanol (100:5) a obdrží se 0,70 g žádaného produktu (ze směsi ethylacetat-ether).

iH NMR (300 MHz, CDC1₃): 6 7,56 (d, J=6,6 Hz, ÍH), 7,1 (t, J=6,6 Hz, 1H), 6,94-6,85 (m, 3H), 6,73 (d, J=6,6 Hz, ÍH), 2,31 (s, 3H), 2,26 <s, 3H), 2,24 (s, 6H).

Příklad 1.7

Příprava 2,3-dimethy1-8-(2-ethy1-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridinu

8-Amino-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin (0,3 g,

1,86 mmol) a 2-ethyl-6-methylbenzylchlorid (0,31 g, 1,84 mmol) se rozpustí v 5 ml dimethoxyethanu. Přidá se jodid draselný (0,2 g, 1,2 mmol) a uhličitan sodný (0,3 g, 2,8 mmol) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 h. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi methylenchloridu a ethylacetatu (60:40) jako eluentu. Obdrží se 230 mg sloučeniny podle nadpisu ( 42 *).

¹ H-NMR (300 MHz,CDC1₃): <S 1,22 (t, 3H), 2,35 (s, 6H),

2,39 (s, 3H), 2,70 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,81 (t, IH), 6,21 (d, IH), 6,73 (t, IH), 7,01-7,10 (m, 2H), 7,13-7,19 (m, IH), 7,24 (d, IH).

Příklad 1.8

Příprava 6-brom-2,3-dimethy1-8-(2,6-dimethylbenzylamino)imidazo[l,2-a] pyridinu

Směs 8-amino-6-brom-2,3-dimethylimidazo [1,2-a]pyridinu (1,2 g, 5,0 mmol), 2,6-dimethylbenzylchloridu (0,772 g, 5,0 mmol), uhličitanu sodného (0,8 g), jodidu sodného (0,2 g) a acetonu (45 ml) se míchá přes noc.

Přidá se další 2,3-dimethylbenzylchlorid (0,285 g) a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem podobu 5 h. Po přídavku acetonu se reakční směs zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Surový produkt se rozpustí v ethylacetatu a přidá se petrolether. Filtrace a odpaření rozpouštědla poskytuje zbytek, který se rekrystaluje z ethylacetatu s obdržením 1,45 g sloučeniny podle nadpisu.

iH NMR (300 MHz, CDC1₃): 6 7,37 (d, J=l,5 Hz, IH),

7,15-7,09 (m, IH), 7,04 (d, J=7,5 Hz, 2H), 6,28 (d, J=l,5 Hz, 1H),4,88 (t, IH), 4,33 (d, J=4,13 Hz, 2H), 2,38 (s,

6H), 2,3 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).

Příklad 1.9

Příprava 8-(2,6-dimethylbenzylamino)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridinu

• · • · • · ·

Roztok vitridu (40 ml, 136 mmol) v toluenu (25 ml) se přidává po kapkách k roztoku 3-karboethoxy-8-(dimethylbenzylamino)-2-methylimidozo[l,2-a]pyridinu (8,0 g,

23,71 mmol) v toluenu (100 ml) promývanému proudem dusíku. Odstraní se ledová lázeň a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 105 min. Reakční směs se ochladí na 0°C přidá se voda 36 ml). Směs se zfiltruje a organická vrstva se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodnýma odpaří. Přidá se acetonitril (20 ml) a produkt se obdrží filtrací. Krystalický produkt se promyje dvakrátacetonitrilem a vysuší ve vakuu. Výtěžek je 5,6 g.

¹ H-NMR (300 MHz, CDC1₃ ) : <5 7,58 (d,J=7,l Ηζ,ΙΗ),

7,15-7,1 (m,lH), 7,05 (d,J=7,l Hz, 2H), 6,74 (t, J=7,l Hz, 1H), 6,28 (d, J=7,+ Hz, 1H), 4,84 (široký t, J=4,5 Ηζ,ΙΗ),

4,8 (s, 2H), 4,35 (d, J=4,5 Hzm 2H), 2,4 (s, 6H), 2,2 (s,

3H) .

Příklad 1.10

Příprava 6-chlor-2,3-dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridinu

,NH • · · · · · • · · • 9 9 99

9 9 9

9 ·

Směs 8-amino-6-chlor-2,3-dimethylimidazo[l,2-a] pyridinu (0,894 g, 4,57 mmol), 2,5-dimethylbenzaldehydu (0,77 g, 5,7 mmol), chloridu zinečnatého (1,08 g, 7,92 mmol), natřium-kyanoborohydridu (0,36 g, 5,7 mmol) a methanolu (35 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3,5 h. Přidá se další 2,6-dimethylbenzaldehyd (0,25 g ve 4 ml methanolu), chlorid zinečnatý (0,55 g) a natrium-kyanoborohydrid (0,35 g). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 h. Další zpracování přídavkem 1 M roztoku hydroxidu sodného (150 ml) a vody (50 ml), s následnou extrakcí směsi dichlormethanem, sušení a odpaření rozpouštědla, poskytuje tuhý zbytek. Surový produkt se rozpustí v ethylacetatu a přidá se ether. Filtrace a odpaření rozpouštědla poskytuje zbytek, který se rekrystaluje z ethylacetatu s obdržením 0,52 g produktu.

¹H-NMR (300 MHz, CDCla): δ 7,28 (d, J=l,7 Hz, IH),

7,15-7,1 (m, IH), 7,04 (d, J=12 Hz, 2H), 6,2 (d, J=l,7 Hz, IH), 4,89 (široký t, IH), 4,33 (d, J=4 Hz, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).

Příklad 1.11

Příprava 2,3-dimethyl-8-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridinu

F • · «· ·· • · · * · · « · « • « · · · • · · « · · «· « · »

8-Amino-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin (0,5 g,

3.1 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (6 ml). K roztoku se přidá 2,6-dimethyl-4-fluor-benzylbromid (0,67 g, 3,1 mmol) a uhličitan draselný (0,47 g, 3,4 mmol). Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 h. Přidá se methylenchlorid (12 ml) a roztok chloridu sodného (20 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí chromatografií (směsí ethylacetát:petrolether 1:1). Obdrží se 400 mg sloučeniny podle nadpisu ve formě tuhé látky.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): S 2,3 (s, 6H), 2,3 (s, 6H),

4.2 (d, 2H), 4,65 ;b, ÍH), 6,15 (d, ÍH), 6,65-6,75 (m, 3H),

7.2 (d, 1H).

Příklad 1.12

Příprava 2,6-dimethyI-8-( 2,6-dimethylbenzylamino)-3-hydroxymethylimidazo[l,2-a]pyridinu

c ·

- 32 Roztok 3-karboethoxy-2,6-dimethyl-8-(2,6-dim©thylbenzylamino) imidazoC 1,2-a]pyridinu (0,4 g, 1,1 mmol) v 10 ml toluenu se ochladí ledovou vodou a přidává se 6536 Red-Al v toluenu (2,1 g, 6,6 mmol) v průběhu 30 min. Roztok se míchá po dobu 2 h při teplotě místnosti. Po kapkách se přidává roztok Rochelleovy soli (tetrahydrát tartaratu sodnodraselného, g ve 250 ml vody) a dále se přidá 10 ml toluenu, organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, elucí směsí dichloromethan:methanol 9:1 s obdržením 0,21 g sloučeniny podle nadpisu (62 .

iH-NMR (300 MHz, CDC1₃) : 6 1,65 (s, 1H), 2,30 (d,

6H), 2,38 (s, 6H), 4,37 (d, 2H), 4,75 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,40 (s, 1H) .

Příklad 1.13

Příprava 2,6-dimethyl-8-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-3-hy droxyme thyl imidazoC 1,2-a] pyridinu

F « · · » « · » * » · · · · · • * « ♦ * · · · · * « a · • · · • · · · · »

Roztok 0,4 g (1,1 mmol) 3-karboethoxy-2,6-dimethyl-8-(2,6-dimethyl-4-f luorbenzylamino) imídazo[l, 2-a] pyridinu v 10 ml toluenu se vychladí ledovou vodou (2,1 g, 6,6 mmol). Po 30 min se přidá 6536 Red-Al v toluenu. Roztok se míchá po dobu 2 h při teplotě místnosti. Přidá se 10 ml roztoku Rochellovy soli (35 g tetrahydratu tartratu sodnodraselného ve (250 ml vody) po kapkách, dále se přidá 10 ml toluenu a organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, elucí směsí dichlormethan:methanol 95:5, s obdržením 0,3 g (83 *) sloučeniny podle nadpisu.

iH-NMR (300 MHz, CDClg): ó 2,26 (s, 3H) ,2,33 (s, 3H), 2,37 (s, 6H), 4,28 (d, 2H), 4,70 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,42 (s, 1H) .

Příklad 1.14

Příprava 8-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-2,3,6-trimethylimidazoCi, 2-a]pyridinhydrochloridu

F

Míchaná směs 8-amino-2,3,6-trimethylimidazo[l,2-a] pyridinu (0,5 g, 2,85 mmol), 2,6-dimethyl-4-fluorbenzyl34 • · bromidu (0,7 g, 3,4 mmol), uhličitanu draselného (0,6 g,

4,6 mmol), jodidu sodného (0,1 g) a 15 ml acetonitrilu se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografii na silikagelu, elucí směsí hexan:ethylacetát 2:1. Olejovitý produkt se rozpustí v diethyletheru, zpracuje směsí diethylether/kyselina chlorovodíková a vysrážená sůl se odfiltruje s obdržením 0,55 g sloučeniny podle nadpisu (56 %).

iH-NMR (300 MHz CDCla): 6 2,22 (s, 3H), 2,30 (d, 12H), 4,23 (d, 2H), 4,68 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,70 (d, 2H), 7,00 (s, 1H) .

Příklad 1.15

Příprava 2, 3-dimethyl-8-(2,6-dimethyl-4-chlorbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridinu.

Cl « · • 4 · ft · .«ft···· • · · · · · • ft ··· ··· ··· ·« · ·

Směs 4-chlor-2,6-dimethylbenzylbromidu a 2-chlor-4,6-dimethylbenzylbromidu (1,1 g, 4,68 mmol) a '8-amino-2,3-dimethylimidazo[l, 2-a]pyridinu (4,65 mmol) se rozpustí v 15 ml dimethoxyethanu. Přidá se jodid sodný (0,5 g, 3,0 mmol) a uhličitan sodný (1 g, 9,4 mmol). Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 h. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografii na silikagelu. Produkt se eluuje směsí methylenchloridu a ethylacetátu (70:30). Obdrží se 70 mg sloučeniny podle nadpisu.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): ó 2,35 (s, 6H), 4,29 (d,

2H), 4,74 (t, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,72 (t, 1H), 7,04 (s, 2H), 7,25 (d, 1H).

Příklad 1.16

Příprava 2,6-dimethy1-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethylimidazo[1,2-a] pyridinu

3-Karboethoxy-2,6-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzy lamino) imidazo[l, 2-a]pyridin (1,0 g, 2,8 mmol) se přidá k tetrahydrofuranu (25 ml) a míchá se při teplotě +5 °C.

« · • ·

Po částech se přidává lithium-aluminumhydrid (0,5 g, 13 mmol) v průběhu 1,5 h tak, aby teplota zůstávala pod +10 °C.Po míchání směsi při teplotě místnosti po dobu 1 h se po kapkách přidá 0,5 ml vody, poté 0,5 ml 15* roztoku hydroxidu sodného a dále 1,5 ml vody. Tuhé látky se odstraní filtrací a důkladně promyjí tetrahydrofuranem a methylenchloridem. Filtrát a promývací podíly se spojí a vysuší a rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a promyje vodou. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným, odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetat:methylenchlorid (1:1) jako eluentu. Krystalizace ze směsi petrolether:diethylether (1:1) poskytuje 0,37 g sloučeniny podle nadpisu (41 .

iH-NMR (300 MHz,CDCl₃): <5 1,25 (t, 3H), 2,25 (s,

3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,70 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,75 (široký s, 1H), 4,80 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 7,05-7,25 (m, 3H), 7,40 (s, 1H).

Příklad 1.17

Příprava 8—(2,6-diethylbenzylamino)-2,6-dimethyl-3-hydroxymethylimidazo[1,2-a]pyridinu

- 37 » · · · • · · · · · • · • · 4 ·

Roztok 3-karboethoxy-2,6-dimethyl-8-(2,6-diethylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridinu (1,75 g, 4,6 mmol) ve 30 ml tetrahydrofuranu se zpracuje lithium-aluminiumhydridem (0,7 g, 18,5 mmol) při teplotě místnosti v průběhu 3,5 h. Reakce je dokončena po 4 h a přeruší se opatrným přídavkem vody po kapkách (0,7 ml), vodného roztoku hydroxidu sodného (0,7 ml, 15*) a opět vody (2 ml). Směs se extrahuje chloroformem a organická vrstva se odpaří. Zbytek se překrystaluje v ethanolu a bílý krystalický produkt se zfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší ve vakuu s obdržením výtěžku 1,5 g (96 .

¹ H-NMR (500 MHz, CDC1₃): ó 1,23 (t, 6H), 1,99 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,73 (q 4H), 4,34 (d, 2H), 4,80 (s, 3H), 6,13 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,40 (s, 1H).

Příklad 1.18

Příprava 8-(2,6-diethylbenzylamino)2,3,6-trimethylimidazo[1,2-a]pyridinu

• ♦ ··· *

Míchaná směs 8-amino-2,3,6-trimethylimidazo[l,2-a]pyridinu (0,5 g, 2,8 mmol), 2,6-diethylbenzaldehydu (0,7 g,

4,3 mmol) a chloridu zinečnatého (0,44 g, 3 mmol) v 50 ml methanolu se zpracuje natřium-kyanoborohydridem (0,19 g, 3 mmol) a poté se vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 h. Methanol se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethylenu a vodě, Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu, nejprve dichlormethylenem a poté směsí dichloromethylen:ethylacetát (1:1) s obdržením 0,42 g sloučeniny podle nadpisu.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCla): «5 1,25 (t, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,71 (q, 4H), 4,36 (d, 2H), 4,84 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 7,04-7,23 (m, 4H).

Příklad 1.19

Příprava 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3,6-trimethylimidazo[l, 2-a] pyridinu

Míchaná směs 8-amino-2,3,6-trimethylimidazo[1,2-a]pyridinu (0,5 g, 2,8 mmol), 2-ethyl-6-methylbenzal-dehydu (0,45 g, 3 mmol) a chloridu zinečnatého (0,4 g, 3

- 39 mmol) v 50 ml methanolu se zpracuje natrium-kyanoborohydridem (0,19 g, 3 mmol) a vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 h. Methanol se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethylenu a vodě. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se oddělí chromatografii na silikagelu směsí dichlormethylen:methanol (10:1) s obdržením 0,28 g sloučeniny podle nadpisu (33 X).

¹ H-NMR (300 MHz,CDC1₃): <5 1,22 (t, 3H), 2,32 (s,

6H), 2,34 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,72 (g, 2H), 4,33 (d, 2H), 4,77 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 7,03-7,19 (m, 4H).

Příklad 1.20

Příprava 8-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazoCl,2-a]pyridinu

Lithium-aluminiumhydrid (0,31 g 8,4 mmol) se přidá k tetrahydrofuranu (30 ml) a po kapkách se přidává 3-karboethoxy-8-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzyloxy)-2-methyl- 40 • · · · k · » · » · * » « · · · · · * · « · · » imidazo[1,2-a]pyridin (1,5 g 4,2 mmol) rozpuštěný v tetrahydrofuranu (30 ml) v průběhu 30 min. Po kapkách se přidá 0,31 ml vody a poté 0,31 ml 15* roztoku hydroxidu sodného a opět 0,93 ml vody. Tuhé látky se odstraní filtrací a promyjí důkladně směsí methanol:methylenchlorid (1:1). Filtrát a promývací podíly se spojí a rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí methylenchlorid:methanol (9:1). Zpracování zbytku acetonitrilem poskytuje 0,9 g sloučeniny podle nadpisu (69 *).

¹ H-NMR (300 MHz, DMS0-d«) : <5 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 4,85 (d, 2H), 5,1 (t, ÍH), 5,2 (s, 2H), 6,8-7,05 (m, 4H), 7,95 (d, ÍH).

Příklad 1.21

Příprava 6-brom-8-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[l, 2-a] pyridinu

Lithium-borohydrid (70 mg) se přidává po dílech v průběhu 4 h k roztoku 6-brom-3-karboethoxy-8-(2,6-dimethyl-4-f luorbenzylamino) -2-methy limidazo[ 1,2-a]pyridinu (100 « · · · • · · • · · · · • « ♦ · • · · • · » « « mg, 0,23 mmol) v tetrahydrofuranu, který se vaří pod zpětným chladičem. Reakce se ukončí přídavkem zředěné kyseliny chlorovodíkové a přidá se methylenchlorid. Organická vrstva se oddělí, vysuší a odpaří ve vakuu, zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí methylenchlorid:ethylacetát (100:10) s obdržením 40 mg sloučeniny podle nadpisu (44 %).

¹ H-NMR (300, MHz, CDC1₃): 6 7,72 (s, lh), 6,75 (d, 2H), 6,35 (s, h), 4,9 (t, lh), 4,8 (s, 2h), 4,3-(d, 2h),

2,35 (s, 6h), 2,25 (s, 3h).

Příklad 1.22

Příprava 2,6-dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzyloxy)-3-hydroxy-methylimidazo[l,2-a]pyridinu

Směs vitridu (3 ml, 10,2 mmol) v toluenu (3 ml se přidává po kapkách k roztoku 3-karboethoxy-2,6-dimethyl -8-(2,6-dimethylbenzyloxy)imidazo[l,2-a]pyridinu (0,68 g, 1,93 mmol) v toluenu (15 ml) promývanému proudem dusíku. Odstraní se ledová lázeň a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h a 15 min. Reakční směs se ochladí na • · · · • · · · • · · ·

O °C a přidá se voda (6 ml). Dále se přidá směs methylenchlorid/methanol a reakční směs se zíiltruje. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografii na silikagelu směsí methylenchlorid:methanol (100:5) s obdržením 0,35 g sloučeniny podle nadpisu (58 *).

iH-NMR (300, MHz, CDC1₃) : <S 7,65 (s, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,0 (d, 2H), 6,50 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (s, 2H),

2,4 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).

Příklad 1.23

Příprava 8-(2,6-dimethy1-4-íluorbenzylamino)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridinu

F

Roztok 0,6 g (1,7 mmol) 3-karboethoxy-8-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-2-methylimidazo[1,2-a]pyridinu ve 30 ml toluenu se ochladí ledovou vodou. V průběhu 30 min se přidá 2,1 g 65* Red-Al (6,6 mmol) v toluenu. Roztok se míchá po dobu 1 h při teplotě místnosti a přidá se 25 ml Rochellovy soli (35 g tetrahydrátu tartaratu sodnodraselného ve 250 ml vody) po kapkách a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se promyje methylenchloridem, který se oddělí.

Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyčisti chromatografií na sloupci silikagelu eluční směsí dichlormethan-.methanol 95:5 s obdržením 0,42 g sloučeniny podle nadpisu (79 X).

¹ H-NMR (300,MHz, CDC1₃) : δ 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 4,30 (d, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,85 (t, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,70-6,80 (m, 3H), 7,55 (d, 1H).

Příklad 1.24

Příprava 2, 6-dimethyl-8-(2-ethyl-4-fluor-6-methylbenzylami no)-3-hydroxymethyl imidazot 1,2-a] pyridinu

Ke směsi lithium-aluminiumborohydridu (0,08 g,

2,1 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se přidá 3-karboethoxy-2, 6-dimethyl-8-(2-ethyl-4-fluor-6-methylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin (0,4 g, 1,0) mmol v tetrahydrofuranu (15 ml). Po míchání směsi při teplotě místnosti po dobu 4 h se přidává po kapkách 0,1 ml vody a poté 0,1 ml 15* roztoku hydroxidu sodného a dále 0,3 ml vody. Tuhé látky se odstraní filtrací a promyjí důkladně tetrahydrofuranem. Filtrát a promývací podíly se spojí a vysuší a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu směsí methylenchlorid:methanol (9:1). Krystalizace z acetonitrilu poskytuje 0,32 g sloučeniny podle nadpisu (89 *) .

¹ H-NMR (300 MHz, CDClg): 6 1,2 (t, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,3 (d, 2H), 4,75 (široký s, 3H), 6,15 (s, 1H), 6,75-6,85 (m, 2H), 7,45 (s, 1H).

Příklad 1,25

Příprava 8-(2-ethyl-4-fluor-6-methylbenzylamino)-2,3,6-trimethylimidazo[l, 2-a] pyridinu

8-Amino-2,3,6-trimethylimidazo[l,2-a]pyridin (0,38 g, 2,16 mmol) a 2-ethyl-4-fluor-6-methylbenzylbromid (0,50 g, • ·

- 45 • · · · · • · · · • · · • · · · ·

2,16 mmol) se rozpustí v 10 ml dimethoxyethanu. Přidá se jodid draselný (0,2 g, 1,2 mmol) a uhličitan sodný (0,4 g

3,8 mmmol) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 6 h. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografii na silikagelu směsí methylenchloridu a ethylacetatu (60:40). Obdrží se 203 mg sloučeniny podle nadpisu (29 X).

¹ H-NMR (300 MHz, CDC1₃): d 1,21 (t, 3H), 2,32 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,71 (q, 2H), 4,28 (d, 2H), 4,68 (t, 1H), 6,06 (s, 1H), 6,73-6,80 (m, 2H), 7,05 (s, 1H).

Příklad 1.26

Příprava 2,3-dimethy1-8-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzyloxy)imidazo(1,2-a]pyri di nu

2,3-Dimethyl-8-hydroxyimidazo[l,2-a]pyridin (1,7 g, 10 mmol), 2,6-dimethyl-4-fluorbenzylbromid (2,3 g, 10 mmol), jodid sodný (0,5 g, 0,3 mmol) a uhličitan sodný (2,6 g, 28 mmol) se přidají do acetonu (75 ml) a směs se vaří pod · · · 9 · • ♦ · • 9 9 99 • · · • · · • · 9 9 9 • 99 • · zpětným chladičem po dobu 6 h. Přidá se methylenchlorid a směs se zfiltruje a rozpouštědla se odpaří za sníženého v

tlaku. Čištění chromatografií na sloupci silikagelů směsí methylenchlorid:ethylacetát (1:2) poskytne sloučeninu podle nadpisu ve formě bílého prášku (0,85 g, 28 .

¹H-NMR (300 MHz, CDCla): d 2,36 (s, 3H), 2,38 (s, 9H), 5,15 (s, 2H), 6,57 (d, IH), 6,68-6,75 (m, 3H), 7,46, (d, IH).

Příklad 1.27

Příprava 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzyloxy)imidazo[l,2-a]pyridinu

2,3-Dimethyl-8-hydroxyimidazo[l,2-a]pyridin (0,8 g, mmol), 2-ethyl-6-methylbenzylchlorid, jodid sodný (0,25 g,

1,7 mmol) a uhličitan sodný (1,2 g, 11 mmol) se přidají do acetonu (40 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 h. Aceton se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu a promyje vodou. Organické rozpouštědlo se

- 47 odpaří a promyje za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí dvakrát chromatografií na sloupci silikagelu (a) směsí methylenchlorid:ethylacetát (1:2), (b) směsí methylenchlorid: ethylacetát (2:1) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,02 g, 1,4 X).

iH-NMB (300 MHz, CDC1₃) : <5 1,2 (t, 3H), 2,36 (s,

3H), 2,38 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,74 (q, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,59 (d, IH), 6,7 (t, IH), 7,04 (m, 2H), 7,17 (t, IH), 7,45 (d, IH).

Příklad 1.28

Příprava 8-(2-ethyl-6-methy1benzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridinu

Ke směsi lithium-aluminiumborohydridu (0,08 g,

2,1 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) se přidá 3-karboethoxy-8-(2-ethy1-6-methylbenzyloxy)-2-methylimidazo[1,2-a]- 48 pyridin (1,0 g, 2,8 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml). Po míchání směsi při teplotě místnosti po dobu 2 h se po kapkách přidají 0,2 ml vody, poté 0,2 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a dále 0,6 ml vody. Tuhé látky se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu směsí methylenchlorid:methanol (9:1), Krystalizace z diethyletheru poskytuje 0,52 g sloučeniny podle nadpisu (60 *).

¹ H-NMR (300 MHz, CDCla): δ 1,2 (t, 3H), 2,25 (s,

3H),	2,4 (s,	3H), 2,75 (q,	2H), 4,75 (s,	2H),	5,2 (s, 2H),
6,65-	-6,75 (m,	2H), 7,0-7,2	(m, 3H), 7,85	(d,	IH) .

Tabulka 1 Souhrn sloučenin j	=odle příkladů 1.1 až J	L. 28 R4	R5	X
Příklad	Ri	R2	R3
1.1	CHa	CHa	CHa	H	CHa	NH
1.2	ch3	CHa	CHa	H	F	NH
1.3	CHa	CH2CH3	CHz CHa	H	H	NH
1.4	CHzOH	CHa	CHa	H	H	0
1.5	CHa	CHa	CHa	H	H	NH
1.6	ch3	CHa	CHa	H	H	0
1.7	CHa	CHa	CHz CHa	H	H	NH
1.8	ch3	CHa	CHa	H	Br	NH
1.9	CH2OH	CHa	CHa	H	H	NH
1.10	ch3	CHa	CHa	H	Cl	NH
1.11	CHa	CHa	CHa	F	H	NH
1.12	CH2 OH	CHa	CHa	H	CHa	NH

13	CHzOH	ch3	CHa	F	CHa	NH
14	ch3	ch3	CHa	F	CHa	NH
15	ch3	CHa	CHa	Cl	H	NH
16	CHzOH	CHa	CHz CH3	H	CHa	NH
17	CHzOH	CHz CHa	CHz CHa	H	CHa	NH
18	ch3	CHz CHa	CHz CHa	H	CHa	NH
19	ch3	ch3	CHz CHa	H	CHa	NH
20	CHzOH	ch3	CHa	F	H	0
21	CHzOH	CHa	CHa	F	Br	NH
22	CHzOH	ch3	CHa	H	CHa	0
23	CHzOH	ch3	CHa	F	H	NH
24	CHzOH	0¾	CHz CHa	F	CHa	NH
25	ch3	ch3	CHz CHa	F	CHa	NH
26	ch3	ch3	CHa	F	H	C
27	ch3	CHa	CHz CHa	H	H	0
28	CHzOH	CHa	CHz CHa	H	H	0

Příprava meziproduktů

Příklad 2.1

Příprava 2,6-dimethyl-4-fluorbenzylbromidu

Směs 3,5-dimethyl-fluorbenzenu (5 g, 0,04 mol), paraíormaldehydu (15 g), kyseliny bromovodikové (70 ml) (30* roztok v kyselině octové) a kyseliny octové (25 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 4,5 h. Ke směsi se přidá voda a petrolether a organická vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným a opatrně odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu petroletherem s obdržením žádaného produktu (3,7 g, 43 *).

β **· * · »·· « ¹H-NMR (300 MHz CDCls ) : 6 2,5 (s, 6Η), 4,55 (s,

2Η), 6,75 (d, 2H).

Příklad 2.2

Příprava 2-ethyl-6-methylbenzylchlorid

2-Ethyl-6-methylbenzylalkohol (1,0 g, 6,67 mmol) se rozpustí v 10 ml methylenchloridu. Přidá se thionylchlorid (1,0 g, 8,5 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Reakční směs se odpaří. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a filtruje se 5 g silikagelu. Filtrát se odpaří a obdrží se 1,0 g sloučeniny podle nadpisu ve formě olejovité kapaliny (89 X).

¹ H-NMR (300 MHz CDCI3): d 1,29 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,76 (q, 2H), 4,71 (s, 2H), 7,0-7,2 (m, 3H).

Příklad 2.3

Příprava 8-amino-2,3,6-trimethylimidazo[l,2-a]pyridinu

K roztoku 2,3-diamino-5-methylpyridinu (2,0 g, 16 mmol) v ethanolu (100 ml) se přidá 3-brom-2-butanon (2,4 g, mmol). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 h. Přidá se další 3-brom-2-butanon (1,0 g 6,7 mmol) a triethylamin (1,0 g, 9,9 mmol) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Ethanol se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje methylenchloridem a roztokem hydrogenuhličitanu. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu směsí methanol:methylenchlorid (1:20) s obdržením žádaného • · » • · * • · · · • · · • · · • · t » * • · produktu (1,05 g, 37 36).

iH-NMR (300 MHz, DMS0-d₅): 6 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 5,45 (široký s, 2H), 5,05 (s, 1H), 7,20 (a, 1H).

Příklad 2.4

Příprava 2-amino-5-fluor-3-nitropyridinu

K roztoku 2-amino-5-fluorpyridinu (8,6 g, 77 mmol) v koncetrované kyselině sírové (40 ml) se po kapkách přidává dýmavá kyselina dusičná (3,25 ml, 77 mmol) po dobu 30 min při teplotě +3 °C. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu lha při teplotě +55 °C po dobu 1 h. Směs se vylije na led a neutralizuje 10 M roztokem hydroxidu sodného a extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí dvakrát chromatografií na sloupci silikagelu, směsi (i) methanol:methylenchlorid (1:20) a (ii) diethylether:petrolether (1:1) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,44 g, 3,6 %).

¹ H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,65 (široký s, 2H), 8,20 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H).

Příklad 2.5

Příprava 2,3-diamino-5-fluorpyridinu

Ke směsi 2-amino-5-fluor-3-nitropyridinu (0,42 g, 2,3 mmol) a práškového železa (1,6 g, 28 mmol) v ethanolu (10 ml) se přidá voda (0,5 ml, 28 mmol) a kyselina chlorovodíko• · vá (27 μΐ, 0,32 mmol). Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Přidá se další práškové železo (0,2 g, 3,6 mmol) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 min. Reakční směs se zíiltruje celitem a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytne 0,3 g (100 %) požadovaného produktu.

¹H-NMR (300 MHz, CDClg): 6 3,55 (široký s, 2H), 4,1 (široký s, 2H), 6,7 (dd, 1H), 7,5 (d, 1H).

Příklad 2.6

Příprava 8-amino-2,3-dimethyl-6-fluorimidazo[1,2-a]pyridinu

Směs 2,3-diamino-5-fluorpyridinu (0,3 g, 2,4 mmol) a 3-brom-2-butanonu (0,36 g, 2,4 mmol) v ethanolu (20 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 10 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a zpracuje roztokem hydrogenuhličitanu. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu směsí methanol:methylenchlorid (1:20) s obdržením 0,16 g (37 36) sloučeniny podle nadpisu.

¹ H-NMR (300 MHz, CDClg): <5 2,3 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,6 (široký s, 2H), 6,2 (dd, 1H), 7,2 (dd, 1H).

Příklad 2.7

Příprava 8-amino-6-brom-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridinu

Roztok 2,3-diamino-5-brompyridinu (4,0 g, 21,29 mmol) a 3-brom-2-butanonu (3,7 g, 24,48 mmol) v ethanolu (40

ml) se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení na teplotu místnosti se krystalický produkt zfiltruje a promyje ethanolem a etherem. Krystaly se rozpustí v methylenchloridu a neutralizují vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Výtěžek je 2,3 g.

¹ H-NMR (300 MHz, CDC1₃ ) : <5 7,39 (d, J=l,7 Hz, 1H),

6,36 (d, J=l,7 Hz, 1H), 4,5 (široký s, 2H), 2,35 (s, 3H),

2,3 (s, 3H).

Příklad 2.8

Příprava 3-karboethoxy-8-(dimethylbenzylamino)-2-methy1imidazo[1,2-a]pyridinu

Směs 8-amino-3-karboethoxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridinu (6,08 g, 27,74 mmol), 2,6-dimethylbenzylchloridu (4,5 g, 29,13 mmol), uhličitanu Bodného (4,32 g, 43,7 mmol), jodidu sodného (0,7 g) a acetonu (120 ml) se míchá po dobu 30 h a krystalický produkt se odfiltruje. Získaná látka se rozpustí v dichlormethanu, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku s obdržením produktu podle nadpisu (7,0 g).

¹ H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 6 8,66 (d, J=ll Hz, 1H), 7,16-7,1 (m, 1H), 7,05 (d, J=ll Hz, 2H), 6,87 (t, J=ll Hz, 1H), 6,45 (d, J=ll Hz, 1H), 4,86 (t, 1H), 4,4 (q, J=7 Hz, 2H), 4,35 (d, J=3,6 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 1,4 (t, J=7 Hz, 3H).

Příklad 2.9 • · • «

Příprava 8-amino-6-chlor-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridinu

Směs 2,3-diamino-5-chlorpyridinu (5,26 g, 36,64 mmol) a 3-brom-2-butanonu (6,2 g, 41,06 mmol) v ethanolu (60 ml) se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení na teplotu místnosti se krystalický produkt zíiltruje, promyje ethanolem a etherem. Krystaly se rozpustí v methylenchloridu a neutralizují vodným roztokem hydrogeuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Výtěžek je 3,0 g.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCls ) : <5 7,29 (d, J=l,5 Hz, 1H), 6,26 (d, J=l,5 Hz, 1H), 4,55 (Široký s, 2H), 2,4 (s, 3H),

2,3 (s, 3H).

Příklad 2.10

Příprava 8-amino-3-karboethoxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridinu

Míchaná směs 2,3-diamino-5-methyl-pyridinu (4,0 g,

32,5 mmol) a (5,9 g, 36,0 mmol) ethyl-chloracetoacetatu v 75 ml absolutního ethanolu se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Ethanol se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové a promyje třikrát diethyletherem, pH se upraví na 9 a směs se extrahuje třikrát dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografii na silikagelu směsí dichlormethan:methanol 95:5 s obdržením sloučeniny 2,0 g produktu podle nadpisu (28 *) .

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,42 (t, 3H), 2,28 (s, • · • · · · • · 0 0 · • · · · • · 0 • 0 0 · 0 ·

3H), 2,65 (s, 3Η), 4,40 (q, 2Η), 4,47 (s, 2Η), 6,40 (s, IH), 8,55 (s, IH).

Příklad 2.11

Příprava 3-karboethoxy-2,6-dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)imidazoíl,2-a]pyridinu

Míchaná směs 8-amino-2,6-dimethylimidazoCl,2-a]pyridinu (1,2 g, 5.1 mmol), chloridu zinečnatého (0,84 g, 6,2 mmol) a 2,6-dimethylbenzylaldehydu (0,84 g,6,2 mmol) v 50 ml methanolu se zpracuje natrium-kyanoborohydridem (0,39 g, 6,2 mmol) a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 5 h. Methanol se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu a v 40 ml 2M roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelů směsí petrolether (40-60):isopropylether 8:2 s obdržením sloučeniny podle nadpisu s výtěžkem 0,8 g (44 %).

i H-NMR (300 MHz, CDCls): 6 1,44 (t, 3H), 2,35 (d, 9H), 2,60 (s, 3H), 4,33 (d, 2H), 4,40 (q, 2H), 4,6 (s, IH), 6,60 (s, IH), 7,10 (d, 2H), 7,25 (m, IH), 8,50 (s, IH).

Příklad 2.12

Příprava 3-karboethoxy-2,6-dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)imidazoCl,2-a]pyridinu

Míchaná směs 8-amino-2,6-dimethylimidazo[1,2-a]pyridinu (1,2 g, 5,1 mmol), chloridu zinečnatého (0,84 g, 6,2 mmol) a 2,5-dimethylbenzaldehydu (0,84 g, 6,2 mmol) v 50 ml • · methanolu se zpracuje natrium-kyanoborohydridem (0,39 g, 6,2 mmol) a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 5 h. Methanol se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu a 40 ml 2M roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu směsí petrolether (40-60):isopropylether 8:2 s obdržením sloučeniny podle nadpisu s výtěžkem 0,8 g (44 %).

¹ H-NMR (300 MHz, CDCls): 6 1,44 (t, 3H), 2,35 (d, 9H), 2,60 (s. 3H), 4,33 (d, 2H), 4,40 (q, 2H), 4,6 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 8,50 (s, 1H).

Příklad 2.13

Příprava 3-karboethoxy-2,6-dimethy1-8-(2,6-dimethy1-4-fluorbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridinu

Míchaná směs 1,1 g (4,7 mmol) 8-amino-3-karboethoxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridinu, 1,2 g, ( 5,7 mmol)

2, δ-dimethdy1-4-fluorbenzylbromidu, 1,0 g, (7,5 mmol) uhličitanu draselného a (0,1 g) jodidu sodného v 15 ml acetonitrilu se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek rozpustí v dichlormethanu a promyje vodu, organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, směsí petrolether (40-60):isopropylether 7:3 s obdržením 0,8 g sloučeniny podle nadpisu (47 X).

H-NMR (300 MHz, CDCI3 ) : <$ 1,42 (t, 3H), 2,36 (s, 9H), 2,62 (2,3H), 4,45 (d, 2H), 4,48 (q, 2H), 4,54 (s, 1H), • · • ·

6,30 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 8,55 (s, 1H) .

Příklad 2.14

Příprava 4-chlor-2,6-dimethylbenzylbromidu

4-Chlor-3,5-dimethylbenzen (1,42 g, 0,01 mol) a paraíormaldehyd (0,31 g, 0,01 mol) se přidá ke 2 ml bromovodíku (33*) v kyselině octové. Směs se míchá přes noc při teplotě +70 °C. Reakční směs se vylije do 25 ml vody a produkt se extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se promyje vodou. Dále se organická vrstva vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením 1,1 g olejovitého produktu. Spektrum ¹ H-NMR ukazuje, že tato látka je směsí sloučeniny podle nadpisu a 2-chlor-4,6-dimethylbenzylbromidu. Tento produkt se používá jako takový bez dalšího čištění v dalším syntetickém kroku (Příklad 1.15).

¹ H-NMR (300 MHz, CDCla): δ 2,28 (s, 6H), 4,51 (s, 2H), 7,04 (s, 2H).

Příklad 2.15

Příprava 3-karboethoxy-2,6-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridinu

Směs 8-amino-3-karboethoxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridinu (1,4 g, 6 mmol), 2-ethyl-6-methylbenzaldehydu (0,9 g, 6,5 mmol), chloridu zinečnatého (1,0 g, 7,4 mmol), natrium-kyanoborohydridu (0,41 g, 6,5 mmol) a methanolu (30 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 h. Přidá se další chlorid zinečnatý (0,2 g) a natrium-kyanoborohydrid (0,1 g). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu • · • · 9 dalších 2 h. Přidá se triethylamin (2 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 min. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu s methylenchloridem jako elučnim prostředkem a obdrží se 1,1 g sloučeniny podle nadpisu (50 «).

¹ H-NMR (300 MHz, CDClg): 6 1,25 (t, 3H), 1,45 (t,

3H), 2,30 (s, 6H), 2,6 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,45 (q, 2H), 4,85 (široký s, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,0-7,25 (m 3H), 8,5 (s, 1H).

Příklad 2.16

Příprava 3-karboethoxy-2,6-dimethyl-8-(2,6-diethylbenzylamino)imidazoCl,2-a]pyridinu

Míchaná směs 8-amino-3-karboethoxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridinu (2,02 g, 8,6 mmol), chloridu zinečnatého (1,48 g, 10,8 mmol) a 2,6-diethylbenzaldehydu (2,17 g, 13,4 mmol) v 50 ml methanolu se zpracuje natrium-kynanoborohydridem (0,65 g, 10,3 mmol) a vaří se pod zpětným chladičem přes noc. Tato směs se ponechá ochladit a poté se vylije do 80 ml 1M roztoku hydroxidu sodného. Vytvořená sraženina se odfiltruje a promyje vodu a poté se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu směsí dichlormethan -.methanol (95:5). Výtěžek je 2,1 g (54 X) sloučeniny podle nadpisu, ¹ H-NMR (500 MHz, CDClg): 6 1,23 (t, 6H), 1,42 (t, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,72 (q, 4H), 4,34 (d, 2H),

4,40 (q, 2H), 4,83 (t, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,24 (t, 1H), 8,51 (s, 1H).

Příklad 2.17

Příprava 3-karboethoxy-8-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzyloxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridinu

Směs 3-karboethoxy-8-hydroxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridinu (1,5 g, 6,8 mmol), 2,6-dimethyl-4-fluorbenzylbromidu (1,6 g, 7,5 mmol), jodidu sodného (0,1 g), uhličitanu draselného (1,9 g, 13,6 mmol) a acetonitrilu (50 ml) se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se vyčistí chromatoograíií na sloupci silikagelu, elucí směsí heptan:isopropylether (1:2) s obdržením 2,0 g žádaného produktu (83 %) .

¹ H-NMR (300 MHz, CDC1₃): d 1,45 (t, 3H), 2,4 (s,

6H), 2,7 (s, 3H), 4,45 (q, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,7-6,9 (m,

4H), 9,0 (d, 2H).

Příklad 2.18

Příprava 8-amino-6-brom-3-karboethoxy-2-methylimidazo[l, 2-a]pyridinu

Směs 2,3-diamino-5-brompyridinu (2,5 g, 13,31 mmol) a ethyl-2-chloracetoacetatu (2,41 g, 14,64 mmol) ve 35 ml absolutního ethanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 14 h. Ethanol se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a neutralizuje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší a odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografii na silikagelu směsí methylenchlorid :methanol (100:3,5) s obdržením 1,55 g sloučeniny podle nadpisu (39 *).

i H-NMR (300 MHz, CDCls ) : <5 8,9 (s, 1H), 6,65 (s,

1H), 4,6 (široký s, 2H), 4,4 (q 2H), 2,65 (s, 3H), 1,4 (t, 3H) .

Příklad 2.19

Příprava 6-brom-3-karboethoxy-8-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridinu

Směs 8-amino-6-brom-3-karboethoxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridinu (2,06 g, 6,91 mmol), 2,6-dimethyl-4-íluorbenzylbromidu (1,05 g, 4,48 mmol), jodidu sodného (0,45 g), uhličitanu sodného (2,2 g) a acetonu (40 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 22 h. Reakční směs se zfiltruje. Filtrovaný materiál se promyje dichlormethanem.

Dichlormethanový roztok se promyje vodou, vysuší a odpaří ve vakuu. Zbytek se suspenduje ve směsi ethanol/ether a zfiltruje s obdržením 1,15 g sloučeniny podle nadpisu (56 *) .

¹ H-NMR (300 MHz,CDCl₃): <S 8,85 (s, 1H), 6,8 (d, 2H), 6,55 (s, 1H), 4,9 (t, 1H), 4,4 (q, 2H), 4,3 (d, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,4 (s, 6H), 1,45 (t, 3H).

Příklad 2.20

Příprava 3-(2,6-dimethylbenzyloxy)-5-methyl-2-nitropyridinu

K 0,52 g (8,02 mmol) 87X roztoku hydroxidu draselného a 0,15 g q-jodidu v 6 ml 9536 ethanolu se přidá roztok 3-hydroxy-5-methyl-2-nitropyridinu (1,2 g, 7,79 mmol) • · • · ve 25 ml ethanolu. K výsledné suspenzi draselné soli se po kapkách přidává roztok 2,6-dimethylbenzylchloridu (1,24 g, 8,02 mmol) ve 13 ml ethanolu. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Přidá se další 87% roztok hydroxidu draselného (0,16 g) a 2,6-dimethylbenzylchlorid (0,38 g ) . Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu dalších 70 min. Směs se zfiltruje a anorganické'soli se promyj í ethanolem a methylenchloridem. Organická vrstva se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří ve vakuu. Zbytek se suspenduje ve směsi ether/isopropanol a zfiltruje s obdržením 1,72 g (81 %) sloučeniny podle nadpisu.

¹ H-NMR (500 MHz, CDC1₃): δ 7,94 (s, IH), 7,46 (s, IH), 7,19 (t, IH), 7,08 (d, 2H), 5,18 (s, 2H), 2,47 (s, 3H),

2,4 (s, 6H).

Příklad 2.21

Příprava 2-amino-3-(2,6-dimethylbenzyloxy)-5-methylpyridinu

Směs 3-(2,6-dimethylbenzyloxy)-5-methyl-2-nitropyridinu (1,9 g, 6,99 mmol), práškového železa (6,4 g), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,15 ml), vody (1,5 ml) a 95% ethanolu (35 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1,0 h. Reakční směs se zfiltruje celitem a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu směsí methylenchlorid: methanol (100:4) s obdržením 1,56 g sloučeniny podle nadpisu (92 %).

¹ H-NMR (500 MHz, CDC1₃): δ 7,57 (s, IH), 7,2 (t, • ·

IH), 7,09 (d, 2H), 6,95 (s, IH), 5,02 (s, 2H), 4,45 (široký s, 2H), 2,4 (s, 6H), 2,25 (s, 3H).

Příklad 2.22

Příprava 3-karboethoxy-2,6-dimethyl-8-(2,6- dimethylbenzy1oxy)imidazo[1,2-a]pyridinu

Směs 2-amino-3-(2,6-dimethylbenzyloxy)-5-methylpyridinu (1,0 g, 4,13 mmol) a ethyl-2-chloracetoacetatu (0,79 g, 4,55 mmol) ve 20 ml absolutního ethanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 19 h. Přidá se další ethyl-2-chloracetoacetat (0,25 g). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu dalších 23 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v methylenchloridu a promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, směsí methylenchlorid:ethylacetát (100:10) s obdržením 0,68 g sloučeniny podle nadpisu (47 %).

iH-NMR (500 MHz, CDC1₃ ) : 6 8,8 (s, IH), 7,15 (t,

IH), 7,04 (d, 2H), 6,71 (s, IH), 5,22 (s, 2H), 4,41 (q, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,41 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 1,42 (t, 3H) .

Příklad 2.23

Příprava 3-karboethoxy-8-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-2-methy 1 imidazo [1,2-a] pyridinu

Míchaná směs 8-amino-3-karboethoxy-2-methylimidazo[1,2-a]pyridinu (1,0 g, 4,7 mmol), 2,6-dimethyl-4-íluorbenzylbromidu (1,2 g, 5,7 mmol), uhličitanu draselného (1,0 g,

7,5 mmol) a jodidu sodného (0,1 g) v 15 ml acetonitrilu se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek rozpustí v dichlormethanu a promyje vodou, organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, směsí petrolether (40-60):isopropylether 7:3 s obdržením 1,2 g sloučeniny podle nadpisu (75 *).

iH-NME (300 MHz, CDC1₃ ) : S 1,45 (t, 3H), 2,35 (s,

6H), 2,65 (s, 3H), 4,40 (d, 2H), 4,40 (q, 2H), 4,85 (t, 1H),

6,40 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,85 (t, 1H), 8,70 (d, 1H).

Příklad 2.24

Příprava 2-ethy1-4-fluor-6-methy1benzylbromidu

Směs 3-ethyl-l-fluor-5-methylbenzenu (1,1 g, 0,008 mol), paraformaldehydu (1,5 g, 0,05 mol), kyseliny bromovodíková (4,1 ml 0,017 mol) (4,1 M roztok v kyselině octové) a kyseliny octové (2,5 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 40 h. Ke směsi se přidá voda a petrolether (40-60) a organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a opatrně odpaří za sníženého tlaku. Požadovaný produkt se obdrží jako žlutá olejovitá kapalina (1,3 g, 72 *).

¹ H-NME (300 MHz, CDC1₃): 6 1,2 (t, 3H), 2,35 (s,

3H), 2,7 (q, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,7-6,85 (m, 2H).

Příklad 2.25

Příprava 3-karboethoxy-2,6-dimethy1-8-(2-ethyl-4-fluor-664 -methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridinu

Míchaná směs 8-amino-3-karboethoxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridinu (0,7 g, 3,0 mmol), 2-ethy1-4-íluor-6-methylbenzyibromidu (0,8 g, 3,5 mmol), uhličitanu draselného (0,7 g, 4,8 mmol) a jodidů sodného (0,1 g) v 15 ml acetonitrilu se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek rozpustí v dichlormethanu a promyje vodou, organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu směsí petrolether(40-60):isopropylether 7:3 s obdržením 0,4 g sloučeniny podle nadpisu (35 *).

iH-MNR (300 MHz, CDCla): 5 1,25 (t, 3H), 1,45 (t,

3H), 2,4 (s, 6H), 2,65 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,3 (d, 2H),

4,4 (q, 2H), 4,75 (široký s, ÍH), 6,3 (s, 1H), 6,75-6,85 (m, 2H), 8,5 (s, 1H).

Příklad 2.26

Příprava 3-karboethoxy-8-(2-ethyl-6-methylbenzyloxy)-2-methylimidazo[1,2-a]pyridinu

Míchaná směs 3-karboethoxy-8-hydroxy-2-methylimidazo[1,2-a]pyridinu (0,92 g, 4,2 mmol), 2-ethy1-6-methylbenzy1chloridu (0,7 g, 4,2 mmol), uhličitanu sodného (1,0 g, 9,4 mmol) a katalytického množství jodidů draselného v acetonitrilu (40 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 h. Po filtraci a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek vyčistí sloupcovou chromatografii na silikagelu směsí methylenchlorid:ethylacetát a obdržením 1,0 g sloučeniny podle nadpisu (68 *).

¹ H-NMR (300 MHz, CDCla): δ 1,2 (t, 3H), 1,4 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,4 (q, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,85-6,9 (m, 2H), 7,05-7,25 (m, 3H), 8,95 (dd, ÍH).

Příklad 2.27

Příprava 3-ethyl-l-íluor-5-methylbenzenu

Methyllithium (40 ml, 64 mmol) se přidává po kapkách při teplotě 0 °C do suspenze jodidu mědného (6,42 g, 33,6 mmol) v diethyletheru (20 ml). Po míchání po dobu 30 min při teplotě 0 °C se čirý bezbarvý homogenní roztok ochladí na teplotu -78 °C a přidá se 3-brommethyl-l-fluor-5-methylbenzen 5,15 g, 25,4 mmol) v 10 ml diethyletheru. Teplota se ponechá pomalu vstoupat. Reakce se ukončí při teplotě -50 °C přídavkem puíru, chlorid amonný/hydroxid amonný (50 ml). Provede se extrakce diethyletherem (3 x 50 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří s obdržením 3,3 g sloučeniny podle nadpisu (94 .

¹ H-NMR (500 MHz, CDCla): d 1,22 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,60 (q, 2H), 6,69 (d, 2H), 6,78 (s, ÍH).

Biologické zkoušky

1. Pokusy in vitro

Inhibice sekrece kyseliny na izolovaných králičích žaludečních žlázách

Inhibiční účinek na sekreci kyseliny in vitro na izolovaných králičích žaludečních žlázách se měří podle • · · popisu Berglindha a kol. Acta Physiol. Scand. 97 ,401-414 (1970).

Stanovení aktivity H⁺, K⁺-ATPasy

Příprava měchýřků žaludeční sliznice. Měchýřky žaludeční sliznice obsahující H⁺, K⁺-ATPasu se připraví z vepřových žaludků, jak popisuje Saccomani a kol. Biochim. Biophys. Acta 465. 311-330 (1977).

Permeabilní měchýřky. Membránová frakce se zředí 1 mM roztokem PIPES/Tris, pH 7,4 pro obdržení koncentrace sacharosy 1 %, zhomogenizuje a centrifuguje při 100 000 g po dobu 2 h. Výsledná peleta se suspenduje ve vodě a dvakrát se lyofilizuje.

Stanovení aktivity H⁺, K ⁺-ATPasy. Permeabilní membránové měchýřky (2,5-5 gg) se inkubují po dobu 15 min při 37 °C v 18 mM pufru PIPES/Tris, pH 7,4, který obsahuje chlorid hořečnatý 2 mM, chlorid draselný 10 mM a adenosintrifosfát 2 mM. Aktivita ATPasy se určí jako uvolňování anorganického fosfátu z adenosintrifosfátu, jak popisuje LeBel a kol. Anal. Biochem. 85. 86-89 (1978).

2. Pokusy in vivo

Inhibiční účinek na sekreci kyseliny u krysích samic

Použijí se krysí samice kmene Sprague-Dawley. Jsou vybaveny kanylovanou pištěli v žaludku (průchodem) a v horní části dvanácterníku pro odběr žaludečních sekrecí, respektive podávání testovaných látek. Před zahájením zkoušky se ponechává období 14 dní na zotavení po • · • · o · • · · * ♦ · · · ♦ · ♦ * · chirurchickém zákroku.

Před sekrečními zkouškami je zvířatům odebrána potrava, avšak nikoliv voda, na dobu 20 h. Žaludek se opakovaně promývá žaludeční kanilou vodou (+37 °C) a podává se podkožně 6 ml Ringerova glúkosového roztoku. Sekrece kyseliny se stimuluje infusí pentagastrinu a karbacholu v průběhu 2,5 až 4 h (podkožně 1,2 ml/h, 20 a 110 nmol/kg.h).

V průběhu této doby se vzorky sbírají ve 30-min frakcích.

Testované roztoky nebo vehikulum se podávají bud 60 min po zahájení stimulace (intravenózní a intraduodenální podávání, 1 ml/kg) nebo 2 h před zahájením stimulace (perorální dávkování, 5 ml/kg, žaludeční kanyla uzavřena). Časový interval mezi podáváním a stimulací se může prodloužit pro studium trvání působení. Vzorky žaludeční šťávy se titrují na pH 7,0 0,1 M roztokem hydroxidu sodného a výstup kyseliny se počítá jako součet objemu titračního činidla a koncentrace.

Další výpočty vycházejí z průměrných odpovědí u skupiny 4-6 krys. V případě podávání během stimulace se výstup kyseliny během období po podání zkoušené látky nebo vehikula vyjadřuje jako frakční odpověd*, takže se výstup kyseliny v době 30-min před podáním považuje za 1,0. Procentická inhibice se vypočítá z írakčních odpovědí na testovanou látku a vehikulum. V případě podávání před stimulací se procentická inhibice vypočítá přímo z výstupu kyseliny zaznamenaného po podání zkoušené látky a vehikula.

Biologická dostupnost u krys

Používají se dospělé krysy kmene Sprague-Dawley. Jeden až tři dny před pokusy se všechny krysy připraví • · • · · · zavedením kanyly do levé karotidy pod narkózou. Krysy pro intravenózní pokusy se opatří kanylou v jugulární véně [Popovic J. Appl. Physiol. 15, 727-728, (1960)]. Kanyly se vyvedou na zadní straně krku.

Vzorky krve (0,1-0,4 g) se odebírají opakovaně z karotidy v intervalech do 5,5 h po podání. Vzorky se zamrazí do provedení rozboru zkoušené látky.

Biologická dostupnost se určí výpočtem podílu mezi plochou pod křivkou koncentrace v krvi/krevní plazmě (AUP) po (i) intraduodenálním (i.d.) nebo perorálním (p.o.) podání a (ii) intravenózním (i.v.) podání u krysy respektive psa.

Plocha pod křivkou koncentrace v krvi vynesené proti času, se určí logaritmicko-lineárním lichoběžníkovým pravidlem a extrapoluje k nekonečnu dělením poslední určené koncentrace v krvi konstantou rychlosti eliminace v terminální fázi. Systémová biologická dostupnost (F X) po intraduodenálním či perorálním podání se vypočítá jako F (*) - [AUC (p.o. nebo i.d.) /AUC (i.v.)] x 100.

Inhibice sekrece žaludeční kyseliny a biologické dostupnosti u psů při vědomí

Použijí se psi Labrador retriever nebo Harrier obojího pohlaví. Vybaví se duodenální pištěli pro podání zkoušených látek nebo vehikula a zavede se kanyla do žaludeční píštěle nebo Heidenhaimova prostoru pro odběr žaludeční sekrece.

Před sekrečními zkouškami se zvířata ponechají hladovět po dobu zhruba 18 h s volným přísunem vody. Sekrece

žaludeční kyseliny se stimuluje po dobu až 6,5 h infuse histamindihydrochloridu (12 ml/h) při dávce poskytující okolo 80 % individuální maximální sekreční odpovědi a žaludeční šťáva se odebírá v po sobě následujících 30-min frakcích. Látka nebo vehikulum se podává perorálně, intraduodenálně 1 nebo 1,5 h po zahájení infuse histaminu v objemu 0,5 ml/kg tělesné hmotnosti. V případě perorálního podávání je třeba poznamenat, že ae zkoušená látka podává do hlavní části Heidenhaimova prostoru psa vylučující kyselinu.

Kyselost vzorků žaludeční šťávy se určí titrací na pH 7,0 a vypočítá se výstup kyseliny. Výstup kyseliny v obdobích odběru po podání zkoušené látky či vehikula se vyjádří jako frakční odpověď s položením výstupu kyseliny frakce před podáním rovným 1,0. Procentická inhibice se vypočítá z frakčních odpovědí vyvolaných zkoušenou látkou a vehikulem.

Vzorky krve pro analýzu koncentrace zkoušené látky v krevní plasmě se odebírají v intervalech do 4 h po podání. Krevní plasma se oddělí a zmrazí během 30 min po podání a analyzuje se později. Systémová biologická dostupnost (F SS) po perorálním nebo intraduodenálním podávání se vypočítá podle popisu výše u krysího modelu.

Claims (35)

1. Sloučenina obecného vzorce I nebo

R¹

R2

R3

R⁴

Rs

X jej i farmaceuticky přijatelná sůl, ve které je methylová skupina nebo skupina CH2OH, je nižší alkylová skupina, je nižší alkylová skupina, je atom vodíku nebo atom halogenu, je atom vodiku, atom halogenu nebo nižší alkylová skupina, a je skupina NH nebo atom kyslíku.

2. Sloučenina podle nároku 1, ve které

R² je Ci~ C4 alkylová skupina,

R³ je Ci- C4 alkylová skupina,

R⁵ je atom vodíku, atom halogenu nebo Ci - C4 alkylová skupina, a

R¹ , R⁴ a X jsou podle definice v nároku 1.

3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které

R² je methylová skupina nebo ethylová skupina,

R³ je methylová skupina nebo ethylová skupina,

R⁴ je atom vodíku, atom bromu, atom chloru nebo atom fluoru,

R^B je atom vodíku, methylová skupina, atom bromu, atom chloru nebo atom fluoru, a

R¹ a X jsou podle definice v nároku 1.

4. Sloučenina podle nároku 3, ve které

R^B je atom vodíku, methylová skupina nebo atom fluoru, a

R¹ , R² , R³ , R⁴ a X jsou podle definice v nároku 3.

5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, « ·

72 která je 8-(2,6-dimethylbenzylamino)-2,3,6-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, která je 8-(2,6-dimethylbenzylamino)-3-hydroxymethy1-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, která je 2,3-dimethyl-8-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylaminoJimidazoCl , 2-a]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, která je 2,6-dimethy1-8-(2,6-dimethylbenzylamino)-3-hydroxymethy 1 imidazo[1,2-a]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, která je 2,6-dimethyl-8-(2,6-dimethyl-4-íluorbenzylamino)-3-hydroxymethylimidazoCl,2-a]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, která je 8-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-2,3,6-trimethylimidazo[l,2-a]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

11. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, která je 2,3-dimethy1-8-(2,6-dimethy1-4-chlorbenzylaminoimidazo[ 1,2-a]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

• · · · · · • · * • · · · · • · · ·

12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, která je 2,6-dimethy1-8-(2-ethy1-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethylimidazo[l,2-a]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

13. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, která je 8-(2,6-diethylbenzylamino)-2,6-dimethyl-3-hydroxymethylimidazod,2-a]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

14. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, která je 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3,6-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

15. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, která je 8-(2,6-dimethyl-4-íluorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazotl,2-a]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

16. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, která je 2,6-dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzyloxy)-3-hydroxymethylimidazo[l,2-a]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

17. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, která je 2,6-dimethyl-8-(2-ethy1-4-fluor-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethylimidazo[l,2-a]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

18. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, která je 8-(2-ethyl-4-fluor-6-methylbenzylamino)-2,3,6trimethylimidazo[l,2-a]pyridin nebo jeho farmaceuticky • ·

- 74 • · · · · · • · · • · · · · • · » « « · • · · · ♦ přijatelná sůl.

19. Hydrochlorid sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18.

20. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití v terapii.

21. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II ve kterém

X¹ je skupina NHz nebo hydroxylová skupina a

R¹ a R⁸ se definují u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce III

... rl·.· (III) ve kterém

R² , R³ a R⁴ se definují u obecného vzorce I a

Y je odstupující skupina, v inertním rozpouštědle za přítomnosti nebo bez přítomnosti báze na sloučeninu . obecného vzorce I.

22. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18, kde X je skupina NH, vyznačuj ící se t í m , že zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce IV

NH, ve kterém

R¹ a R^s se definují u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce V

CK .H (V)

- 76 ve kterém

R², R³ a R⁴ jsou podle definice u obecného vzorce I, přednostně za přítomnosti některé Lewisovy kyseliny v některém inertním rozpouštědle, se vznikem sloučeniny obecného vzorce VI ve kterém

R¹ , R² , R³ , R4, RS jsou podle definice u obecného vzorce I, (b) redukci sloučeniny obecného vzorce VI v některém inertním rozpouštědle za standartních podmínek na sloučeninu obecného vzorce I, kde X je skupina NH.

23. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18, ve kterém R¹ je skupina CHzOH, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce VII (VII) ve kterém

X¹ je skupina NHz nebo hydroxylová skupina a

R® je podle definice pro obecný vzorec I, se sloučeninou obecného vzorce III (III) ve kterém

R² , R³ a R⁴ se definují u obecného vzorce I a

Y je odstupující skupina, v některém inertním rozpouštědle za přítomnosti nebo bez přítomnosti báze na sloučeninu obecného vzorce VIII

9 ·

9 9 9 9 (VIII) ve kterém

R² , R³ , R⁴ , R^s a X jsou podle definice pro obecný vzorec I, (b) redukci sloučeniny obecného vzorce VIII v některém inertním rozpouštědle za standartních podmínek na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Říje skupina CH2OH.

24. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18, ve kterém X je skupina NH a R¹je skupina CH2OH, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce IX

NH2 (IX) ·· ··· · ve kterém

R⁵ je podle definice pro obecný vzorec I, se sloučeninou obecného vzorce V ve kterém

R2, R³ a R⁴ se definují u obecného vzorce I, přednostně za přítomnosti některé Lewisovy kyseliny v některém inertním rozpouštědle na sloučeninu obecného vzorce X • · ve kterém

R² , R³ , R⁴ a R® jsou podle definice pro obecný vzorec I, (b) redukci sloučeniny obecného vzorce X v některém inertním rozpouštědle za standartních podmínek na sloučeninu obecného vzorce XI (XI) ve kterém

S^z, R³, R³ a R® jsou podle definice pro obecný vzorec I, (c) redukci sloučeniny obecného vzorce XI v inertním rozpouštědle za standartních podmínek na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém X je skupina NH a Ri je skupina CHzOH.

25. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18, kde X je atom kyslíku a R¹ je skupina CHzOH, vyznačující se tím, že (a) zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce XII • · ·

9 9 ve kterém

RZ , R³ , R⁴ a R⁵ (XII) jsou podle definice pro obecný vzorec I, se sloučeninou obecného vzorce CH3COCH(Z)COOCHgCHg, ve kterém Z je atom bromu nebo atom chloru, v inertním rozpouštědle na sloučeninu obecného vzorce XIII

R² , R³ , R⁴ a R⁸ se definují u vzorce I

82 (b) redukci sloučeniny obecného vzorce XIII v inertním rozpouštědle za standartních podmínek na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R¹ je skupina CHz OH a X je atom kysliku.

26. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m , že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 a dále farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.

27. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 pro přípravu léku pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny.

28. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 pro přípravu léku pro léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění.

29. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 pro přípravu léku pro léčení či profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice mikroorganismem Helicobacter pylori, vyznačuj ící se t í m, že její sůl se přizpůsobuje tomu, aby se mohla podávat v kombinaci s alespoň jedním antimikrobiálním prostředkem.

30. Způsob inhibice sekrece žaludeční kyseliny, v yznačující se tím, že se savci včetně člověka, který potřebuje tuto inhibici, podává účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18.

31. Způsob léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění, vyznačují se tím, že se savci • · • ·

83 9 9 9999

9 9 9

9 9 9 99

9 · · • · ·

9 9 999 včetně člověka, který potřebuje takovou léčbu, podává účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18.

32. Způsob léčení či profylaxe stavů zahrnující infekci lidské žaludeční sliznice mikroorganismem Helicobacter pylori, vyznačující se tím, že se savci včetně člověka, který potřebuje takovou léčbu, podává účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18, kde se popisovaná sůl podává v kombinaci s alespoň jedním antimikrobiálním prostředkem.

33. Farmaceutický prostředek pro použití při inhibici sekrece žaludeční kyseliny, vyznačuj ís e t í m , že účinnou složkou je sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18.

34. Farmaceutický prostředek pro použití při léčbě gastrointestinálního zánětlivého onemocnění, vyznačující se tím, že aktivní účinnou složkou je sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18.

35. Farmaceutický prostředek pro léčbu či profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice mikroorganismem Helicobacter pylori, vyznačující se t í m, že účinnou složkou je sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 v kombinaci s alespoň jedním antimikrobiálním prostředkem.