PL190379B1 - Pochodne imidazo [1,2-a] pirydyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny - Google Patents
Pochodne imidazo [1,2-a] pirydyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL190379B1 PL190379B1 PL98335485A PL33548598A PL190379B1 PL 190379 B1 PL190379 B1 PL 190379B1 PL 98335485 A PL98335485 A PL 98335485A PL 33548598 A PL33548598 A PL 33548598A PL 190379 B1 PL190379 B1 PL 190379B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- compounds
- mmol
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 195
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 title description 9
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 title description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 19
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- CEZUZVGNRQMAFM-UHFFFAOYSA-N (2-ethyl-6-methylphenyl)methanamine Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1CN CEZUZVGNRQMAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 claims 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 166
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 83
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 54
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 54
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 43
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 32
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- -1 CH 3 Inorganic materials 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 13
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 8
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 8
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- QOJQBWSZHCKOLL-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C=O QOJQBWSZHCKOLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UIEARKBMUATCNI-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1-ethyl-3-methylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1CCl UIEARKBMUATCNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNBOUFHCTIFWHN-UHFFFAOYSA-N 3-bromobutan-2-one Chemical compound CC(Br)C(C)=O BNBOUFHCTIFWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 3
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N dichlorocarbene Chemical group Cl[C]Cl PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- YWFDDXXMOPZFFM-UHFFFAOYSA-H rhodium(3+);trisulfate Chemical compound [Rh+3].[Rh+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O YWFDDXXMOPZFFM-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFKUUYLAFYWZSS-UHFFFAOYSA-N 2,3,6-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical compound NC1=CC(C)=CN2C(C)=C(C)N=C21 ZFKUUYLAFYWZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYFDMAKFLLWGOK-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-5-fluoro-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC(C)=C1CBr HYFDMAKFLLWGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPVRFWQMBYLJRL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CCl HPVRFWQMBYLJRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 239000007990 PIPES buffer Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 2
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)C(C)=O RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- PVDKNKUVHSULSN-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-fluoro-5-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC(CBr)=C1 PVDKNKUVHSULSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHMJJIHXWABUHA-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(CCl)=C1C CHMJJIHXWABUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SANMLBOHAXBMMS-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-fluoro-5-methylbenzene Chemical compound CCC1=CC(C)=CC(F)=C1 SANMLBOHAXBMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RTUABNJRTRJMMS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical compound NC1=CC=CN2C(C)=C(C)N=C21 RTUABNJRTRJMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGDXYOKSBKQFSP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-ol Chemical compound OC1=CC=CN2C(C)=C(C)N=C21 WGDXYOKSBKQFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOYHNROGBXVLLX-UHFFFAOYSA-N 2,6-diethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1N FOYHNROGBXVLLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUEDYNFRLQIQHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylbenzaldehyde Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1C=O QUEDYNFRLQIQHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCUFAWPRMNPHJV-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-dimethylphenyl)methoxy]-5-methyl-2-nitropyridine Chemical compound CC1=CN=C([N+]([O-])=O)C(OCC=2C(=CC=CC=2C)C)=C1 ZCUFAWPRMNPHJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- YRGMYJUKFJPNPD-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC(Br)=CN=C1N YRGMYJUKFJPNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRCMCGQDIYNWDX-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CN=C1N ZRCMCGQDIYNWDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOESMEBSEWXQGS-UHFFFAOYSA-N 8-[(2-ethyl-6-methylphenyl)methoxy]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1COC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2C DOESMEBSEWXQGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 229910000014 Bismuth subcarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N Iridin Natural products O(C)c1c(O)c2C(=O)C(c3cc(OC)c(OC)c(O)c3)=COc2cc1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- PCBOWMZAEDDKNH-HOTGVXAUSA-N [4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl (3as,6as)-2-(3-fluoro-4-sulfamoylbenzoyl)-1,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-5-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(S(=O)(=O)N)=CC=C1C(=O)N1C[C@H]2CN(C(=O)OCC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C[C@@H]2C1 PCBOWMZAEDDKNH-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- MMHLWQWTEMTZKC-UHFFFAOYSA-N [8-[(2,6-dimethylphenyl)methylamino]-2,6-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound C=1C(C)=CN2C(CO)=C(C)N=C2C=1NCC1=C(C)C=CC=C1C MMHLWQWTEMTZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229940124323 amoebicide Drugs 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 1
- MGLUJXPJRXTKJM-UHFFFAOYSA-L bismuth subcarbonate Chemical compound O=[Bi]OC(=O)O[Bi]=O MGLUJXPJRXTKJM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940036358 bismuth subcarbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 108091022884 dihydropyrimidinase Proteins 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VKFAUCPBMAGVRG-UHFFFAOYSA-N dipivefrin hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH2+]CC(O)C1=CC=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC(=O)C(C)(C)C)=C1 VKFAUCPBMAGVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCYLOXBHTIKQGL-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-amino-2,6-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate Chemical compound NC1=CC(C)=CN2C(C(=O)OCC)=C(C)N=C21 JCYLOXBHTIKQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWDLSDMYZHEPC-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-amino-6-bromo-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate Chemical compound NC1=CC(Br)=CN2C(C(=O)OCC)=C(C)N=C21 KLWDLSDMYZHEPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 150000005171 halobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXPAJWPEYBDXOG-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 4-methoxypyridine-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC(OC)=CC=N1 RXPAJWPEYBDXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 108010047623 iridine Proteins 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- LUPBLBIGCPPRON-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluoro-2,6-dimethylphenyl)methyl]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical compound C=1C=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1NCC1=C(C)C=C(F)C=C1C LUPBLBIGCPPRON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L potassium;sodium;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- GWKCACMSZXJZEW-UHFFFAOYSA-H rhodium(3+);tricarbonate Chemical compound [Rh+3].[Rh+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O GWKCACMSZXJZEW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940074446 sodium potassium tartrate tetrahydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Pochodne im idazo[1,2-a]pirydyny o ogólnym wzorze (I): w którym R 1 oznacza CH3 lub CH2OH; R2 oznacza nizszy alkil; R 3 oznacza nizszy alkil; R4 oznacza H lub atom chlorowca; R 5 oznacza H, atom chlorowca lub niz szy alkil; X ozna- cza NH lub O, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są pochodne imidazo[1,2-a]pirydyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny. Związki według wynalazku hamują egzogennie lub endogennie pobudzane wydzielanie soku żołądkowego, a zatem można ie stosować w leczeniu chorób zapalnych układu żołądkowo-jelitowego i w zapobieganiu takim chorobom.
Podstawione imidazo[1,2-ajpirydyny, użyteczne w leczeniu wrzodów trawiennych, są znane ze stanu techniki, np. z ΕΡ-Β-θ033θ94 i US 4450164 (Schering Corporation); EP-B0204285 i US 4725601 (Fujisawa Pharmaceutical Co) i z publikacji J. J Kamiński i inni w Journal of Medical Chemistry (tom 28, str. 876-892, 1985, tom 30, str 2031-2046, 1987; tom 30, str. 2047-2051, 1987; tom 32, str. 1686-1700, 1989; i tom 34, str. 533-541, 1991)
Pochodne imidazopirydyny podstawione w pozycji 8 grupą 2,4,6-(CH3)3-CćH2CH2O ujawniono w EP-B-0033094 i jako „Związek nr 49” przez Kaminskiego i innych, J. Med Chem. tom 28, 876-892, 1985. Chociaż według tej drugiej publikacji wspomniany związek nie wykazywał korzystnych właściwości podczas badania go jako inhibitora wydzielania soku żołądkowego.
W celu przeglądu farmakologii pompy kwasu żołądkowego (H+, K+-ATPaza) patrz Sachs i inni (1995) Annu Rev. Pharmacol. Toxicol 35 str 277-305
Nieoczekiwanie stwierdzono, ze związki o ogólnym wzoize I, podstawione pocnóunc imidazo[1,2-a]pirydyny, w których grupa fenylowa jest podstawiona niższym alkilem w pozycji 2 i 6 są szczególnie skuteczne jako inhibitory żołądkowo-jelitowej H+, K+-ATPazy, a zatem jako inhibitory wydzielania soku żołądkowego.
190 379
Zatem nznala/en dotyczy nowych pochodnych lmldazo[t,2-a]plrzdznz o ogólnym nzorze (I):
w którym, R1 oznacza CH3 lub CH2OH; R2 oznacza niższy alkil; R3 oznacza niższy alkil; Rs oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub niższy alkil; X oznacza NH lub O, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli
Korzystnymi znlą/naml według wynalazku są o ogólnym n/or/e 1, w którym
R2 oznacza C-Cą-alkil, korzystniej CH3 lub CH2CH3, R3 oznacza Ci-Cą-alkil, korzystniej CH3 lub CH2CH3, R4 oznacza H, Br, Cl lub F, a R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub C-Cą-alkil, korzystniej atom wodoru, CH3, Br, Cl lub F, jeszcze korzystniej atom wodoru, CH3 lub F
Szc/ezólnie korzystnymi /nią/naml według wynalazku są
8-(2,6-dlmetyloben/yloamlno)-2,3,6-trimetyloimidazo[1,2-a]plrydyna,
8-(2,6-dlmetyloben/yloamino)-3-hzdroksymetylo-2-metylo-lmldazo[t,2-a]pirzdzna;
2.3- dlmetzlo-8-(2,6-dimetzlo-4-fluorobenzyloamino)lmidazo[1,2-a]pIrzdyna,
2.6- dlmetylo-8-(2,6-dimetzlobenzyloamlno)-3-hydroksymetyloimidazo[1,2-a]plrzdzna;
2.6- dimetylo-8-(2,6-dlmetylo-4-fluorobenzyloamino)-3-hydroksymetyloimidazo[t,2-a] pirydyna;
8-(2,6-dlmetylo-4-fuorobenzyloamino)-2,3,6-trimetylolmidazo[t,2-a]plrzdyna,
2.3- dlmetylo-8-(2,6-dlmetylo-4-chloroben/yloamlno)lInldazo[1,2-a]plrydyna;
2.6- dimetylo-8-(2-etylo-6-metyloben/yloianmo)-3-hy<hΌks;ynetyloirnd<α/o[t,2-a]pirydyna;
8-(2,6-dletyloben/yloamino)-2,6-dimetylo-3-hydroksymetylolmldazo[1,2-a]pirydzna,
8-(2-etylo-6-metylobenzzloamino)-2,3,6-triInetyloimldazo[1,2-a]pirzdyna,
8-(2,6-dimetylo-4-fluorobenzyloksy)-3-hydroksynetylo-2-metylolmlda/l[t,2-a]pirzdyna;
2.6- dimetzlo-8-(2,6-dimetylobenzzloksz)-3-hydroksymetyloimldazo[t,2-a]pirydzna;
2.6- dimetylo-8-(2-etylo-4-fluoro-6-metylobenzyloamlno)-3-hydroksytnetyloimldazo[1,2-^pirydyna;
8-(2-etylo-4-fluoro-6-metylobenzzloamino)-2,3,6-trimetylolmidazo[1,2-a]plrzdzna, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole
Szczególnie korzystną farmaceutycznie dopuszczalną sól powyżstych związków według wynalazku stanowi chlorowodorek
Wynalazek dotyczy wyżej określonych /nlą/kón o ogólnym n/or/e I lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do stosowania w terapii.
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania wyżej określonego związku o ogólnym wzorze I, który charakteryzuje się tym, ze /nlązek o ogólnym n/or/e II’
w którym X1 oznacza NH2 lub OH, a R1 i r5 mają /nac/enie podane dla ogólnego wzoru I, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym n/or/e III
190 379
3 ♦ 4 · w którym R , R i R mają znaczenie podane dla ogólnego wzoru I, a Y oznacza grupę odrzczeplaJąką rię, w obojętnym rozpurzczalniku z użyciem zarady lub bez niej, z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze I.
Wynalazek dotyczy ponadto rporobu wytwarzania wyżej określonego związku o ogólnym wzorze I, w którym X oznacza Nh, który charakteryzuje rib tym, ze
a) związek o ogólnym wzorze IV:
którym Ri i R5 mają znaczenie podane dla ogólnego wzoru I, poddaje rię reakcji ze związkami o ogólnym wzorze V.
w którym R2, r3 i r4 mają znaczenie podane dla ogólnego wzoru I, korkzrtoie w obecności kwaru Lewira, w obojętnym rozpurzczaloiku z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze VI:
VI w którym Ri, r2, r3, r4 i r5 mają znaczenie podane dla ogólnego wzoru I;
b) związU o ορι/ηνιη \ου.ρ^ ził redukuje uk' w (Λιϊΐηγη'ΐ rozpusnkzalmku w ΑίΐηάιΐΓdowych warunkach z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze I, w którym X oznacza NH
Wynalazek dotyczy ponadto rpnrnyu wytwarzania wyżej określonego związku o ogólnym wzorze I, w którym R1 oznacza CH2OH, który charakteryzuje rob tym, ze: a) związek o ogólnym wzorze VII.
w którym Xi oznacza NH2 lub OH, a R' ma znaczenie podane dla ogólnego wzoru I, poddaje rob reakcji ze związkami o ogólnym
190 379 wzorze III:
R
R
R
III w którym r2, R’ i r4 mają znaczenie podane dla ogólnego wzoru I, a Y oznacza grupę odszczepiającą się, w obojętnym rozpuszczalniku z użyciem zasady lub bez niej, z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze VIII:
w którym R2, r3, r4, r5 i X mają znaczenie podane dla ogólnego wzoru I;
b) zwlązUl o ogolno^g* lvVZOTzw ΥΊΠ redukuj c się e /V ob ojęOiyUj'. rozmurozzalniku w standardowych warunkach, z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze I, w którym Ri oznacza CH2OH.
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania wyżej określonego związku o ogólnym wzorze I, w którym X oznacza NH, a Ri oznacza CH2OH, który charakteryzuje się tym, ze:
a) związek o ogólnym wzorze IX.
w którym R? ma znaczenie podane dla ogólnego wzoru I, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze V:
w którym r2, r3 i r4 mają znaczenie podane dla ogólnego wzoru I, korzystnie w obecności kwasu Lewisa, w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze X
190 379 w którym R2, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane dla ogólnego wzoru I,
b) związki o ogólnom wzorze zo redukuje się w obojętnym tozpurzezalniku w stand ardowych warunkach z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze XI
' w którym R2, r3, r4 i r5 mają znaczenie podane dla ogólnego wzoru I,
c) związki o zgóln^on w/zmy Μ redukuje; ui^ w obojętnym rozpus/o/pilnikn w ϋηηίΐηηΐοwych waru-kach z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze I, w którym X oznacza NH, a R1 oznacza CH2OH.
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania wyżej określonego związku o ogólnym wzorze I, w którym X oznacza O, a Ri oznacza CH2OH, który charakteryzuje się tym, re:
a) związek o ogólnym wzorze ΧΗ-
w którym R2, r3, r4 i r5 mają znaczenie podane dla ogólnego wzoru I, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze CH3COCH(Z)COOCH2CH3, w którym Z oznacza Br lub Cl, w obojętnym rozpuszczalniku z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze XIII
w którym R2, r3, r4 i r5 mają znaczenie podane dla ogólnego wzoru I,
b) zwiazki o oeólnom ^ozw/w ΧΤΠ redl]kuie sre w nbniętnynj rozzp·ιτιι^Ι-πΑι) w i^tae dard^ych warunkach z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze I, w którym R' oznacza CH2OH, a X ornacka O
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowań wyżej określonego związku o ogólnym wzorze I do wytwarzania leków do hamowania wydzielania soku żołądkowego, do leczenia chorób zapalnych układu rołądkowe-jelitowego, oraz do leczenia lub profilaktyki stanów zaistniałych w wyniku infekcji błony śluzowej żołądka u człowieka przez Helicobacter pylori, gdzie sól przystosowuje się do podawania w połączeniu z, co najmniej jednym środkiem przeciw drobnoustrojom
190 379
Wynalazek dotyczy ponadto środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, ze jako substancję czynną zawiera wyżej określony związek o ogólnym wzorze I.
Wynalazek dotyczy ponadto środka farmaceutycznego do hamowania wydzielania soku żołądkowego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechąjest to, ze jako substancję czynną zawiera wyżej określony związek o ogólnym wzorze I.
Wynalazek dotyczy ponadto środka farmaceutycznego do leczenia chorób zapalnych układu żołądkowo-jelitowego zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechąjest to, ze jako substancję czynną, zawiera wyżej określony związek o ogólnym wzorze I.
Wynalazek dotyczy ponadto środka farmaceutycznego do leczenia oraz profilaktyki stanów zaistniałych w wyniku infekcji błony śluzowej żołądka u człowieka przez Helicobacter pylon, zawierającego substancję czynną oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera wyżej określony związek o ogólnym wzorze I, w połączeniu z co najmniej jednym środkiem przeciw drobnoustrojom
Stosowane w niniejszym opisie określenie „niższy alkil” oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu mającą 1-6, korzystnie 1-4 atomów węgla. Do przykładowych „niższych alkili” należą metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, izo-butyl, sec-butyl, t-butyl i pentyl oraz heksyl o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu Korzystnie „niższy alkil” oznacza metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, izo-butyl, sec-butyl i t-butyl
Określenie „atom chlorowca” obejmuje atom fluoru, chloru, bromu i jodu.
Wynalazek swoim zakresem obejmuje zarówno czyste enancjomery, mieszaniny racemiczne i nierównomolowe mieszaniny dwóch enancjomerów Powinno być również zrozumiałe, ze wynalazek swoim zakresem obejmuje wszystkie możliwe postacie diastereoizomeryczne (czyste enancjomery, mieszaniny racemiczne i nierównomolowe mieszaniny dwóch enancjomerów). Wynalazek obejmuje również pochodne związków o wzorze I, które mają działanie biologiczne związków o wzorze I
W zależności od warunków prowadzenia sposobu produkty końcowe o wzorze I wytwarza się albo w postaci obojętnej albo w postaci soli. Wynalazek swoim zakresem obejmuje produkty końcowe zarówno w postaci wolnych zasad jak i soli.
Sole addycyjne z kwasami nowych związków można przeprowadzić znanym sposobem w wolną zasadę z użyciem odczynników zasadowych, takich jak alkalia lub drogą wymiany jonów Wytworzona wolna zasada może również tworzyć sole z organicznymi lub nieorganicznymi kwasami
W wytwarzaniu soli addycyjnych z kwasami, korzystnie używa się takich kwasów, które tworzą, odpowiednie terapeutycznie dopuszczalne sole Przykładami takich kwasów są kwasy chlorowcowodorowe, takie jak kwas chlorowodorowy; kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, alifatyczne, alicykliczne, aromatyczne lub heterocykliczne kwasy karboksylowe lub kwasy sulfonowe, takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas bursztynowy, kwas glikolowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas maleinowy, kwas hydroksymaleinowy, kwas pirogronowy, kwas p-hydroksybenzoesowy, kwas embonowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas hydroksyetanosulfonowy; kwas chlorowcobenzenosulfonow;y, kwas toluenosulfonowy lub kwas naftalenosulfonowy
Jak wcześniej stwierdzono związki o ogólnym wzorze I według wynalazku można wytwarzać jednym z wyżej podanych sposobów. Poniżej opisano szczegółowo te sposoby
Sposób A
Zgodnie ze sposobem A wytwarzania związków o ogólnym wzorze I związki o powyższym ogólnym wzorze II, w którym X1 oznacza NH2 lub OH, a R i R5 mają znaczenie podane dla wzoru f, można poddawać reakcji ze związkami o powyższym ogólnym wzorze III, w którym R2, R3 i r4 mają znaczenie podane dla wzoru I, a Y oznacza grupę odszczepiającą się, takąjak atom chlorowca, tosyloksyl lub mesyłoksyl, z wytworzeniem związków o wzorze I.
Dogodnie tę reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, np. acetonie, acetonitrylu, dimetoksyetanie, metanolu, etanolu lub dimetyloformamidzie, z użyciem zasady lub bez mej. Zasadą jest np. wodorotlenek metalu alkalicznego, taki jak wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu; węglan metalu alkalicznego, taki jak węglan potasu i węglan sodu; lub amina organiczna, taka jak trietyloamina.
190 379
R4 i R
Sposób Β
Zgodnie ze sposobem B wytwarzania związków o ogólnym wzorze I, w którym X oznacza NH, związki o powyższym ogólnym wzorze IV, w którym R1 i R5 mają znaczenie podane dla wzoru I, można poddawać reakcji ze związkami o powyższym ogólnym wzorze V, w którym R2, r3 i R4 mają znaczenie podane dla wzoru I, w obecności kwasu Lewisa, np. chlorku cynku, z wytworzeniem związków o powyższym wzorze VI, w którym R1 r2, R5, r4 i r5 mają znaczenie podane dla wzoru I, po czym związki o ogólnym wzorze VI poddaje się redukcji np. z użyciem borowodorku sodu lub cyjanoborowodorku sodu z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze I, w którym X oznacza NH Reakcje te można prowadzić w standardowych warunkach w obojętnym rozpuszczalniku, np metanolu lub etanolu
Sposób C
Zgodnie ze sposobem C wytwarzania związków o ogólnym wzorze I, w którym R1 oznacza CH2OH, związki o powyższym ogólnym wzorze VII, w którym X1 oznacza NH2 lub OH, a R5 ma znaczenie podane dla wzoru I, można poddawać reakcji ze związkami o powyższym ogólnym wzorze ΙΠ, w którym r2, r3 i R4 mają znaczenie podane dla wzoru I, a Y oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca, tosyloksyl lub mesyloksyl, z wytworzeniem związków o powyższym wzorze VIII, w którym R2, R3, r4, R i X mają znaczenie podane dla wzoru I.
Dogodnie tę reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, np acetonie, acetonitrylu, dimetoksyetame, metanolu, etanolu lub dimetyloformamidzie, z użyciem zasady lub bez niej. Zasadą jest np wodorotlenek metalu alkalicznego, taki jak wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu; węglan metalu alkalicznego, taki jak węglan potasu i węglan sodu; lub amina organiczna, taka jak trietyloamina.
Związki o ogólnym wzorze VIII poddaje się redukcji np. z użyciem wodorku litowo-glinowego w tetrahydrofuranie lub eterze, z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze I, w którym R1 oznacza CH2OH.
Sposób D
Zgodnie ze sposobem D wytwarzania związków o ogólnym wzorze I, w którym R1 oznacza CH2OH, a X oznacza nH, związki o powyższym wzorze IX, w którym r5 ma znaczenie podane dla wzoru I, można poddać reakcji ze związkami o powyższym ogólnym wzorze V, w którym r2, R3 i r4 mają znaczenie podane dla wzoru I, w obecności kwasu Lewisa, np. chlorku cynku, z wytworzeniem związków o powyższym wzorze X, w którym r2, R3, r4 i R5 mają znaczenie podane dla wzoru I, a następnie związki o powyższym ogólnym wzorze X poddaje się redukcji np z użyciem borowodorku sodu lub cyjanoborowodorku sodu, z wytworzeniem związków o powyższym ogólnym wzorze XI, w którym R2, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane dla wzoru I Reakcje te można prowadzić w standardowych warunkach w obojętnym rozpuszczalniku, np. metanolu lub etanolu
Związki o ogólnym wzorze XI redukuje się, np. z użyciem wodorku litowo-glinowego w tetrahydrofuranie lub eterze, z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze I, w którym R1 oznacza CH2OH, a X oznacza NH.
Sposób E
W wyniku kondensacji związków o powyższym ogólnym wzorze XII, w którym r2, R\ mają znaczenie podane dla wzoru I, ze związkami pośrednimi α-chlorowcokarbonylowymi o ogólnym wzorze CH3COCH(Z)COOCH2CHa, w którym Z oznacza B1 lub Cl, w obojętnym rozpuszczalniku, np. acetonitrylu lub etanolu, otrzymuje się związki o powyższym ogólnym wzorze XIII, w którym r2, R3, r4 i r5 mają znaczenie podane dla wzoru I.
Związki o ogólnym wzorze XIII poddaje się redukcji, np z użyciem wodorku litowo-glinowego w tetrahydrofuranie lub eterze z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze I, w którym r’ oznacza CH2OH, a X oznacza O.
Jak wspomniano powyżej wynalazek dotyczy związków o wzorze I przeznaczonych do stosowania w terapii, zwłaszcza do stosowania przeciwko chorobom zapalnym układu żołądkowo-jelitowego Wynalazek dotyczy także zastosowania tych związków do wytwarzania leku do hamowania wydzielania soku żołądkowego oraz do leczenia chorób zapalnych układu żołądkowo-j elitowego
Związki według wynalazku można zatem podawać w celu profilaktyki 1 leczenia chorób zapalnych układu żołądkowo-jelitowego 1 chorób związanych z wydzielaniem soku zołądko190 379 wego u rraków, w tym u człowieka, takich jak nieżyt żołądka, wrzód żołądka, wrzód dwuμ^^ζ, zapalenie przełyku z zarzucania treści żołądkowej i zespół Znlliogera-Ellirnna. Ponadto związki te można użyć w leczeniu innych chorób układu żołądkowo-jelitowego, w przypadku których pożądane jert działanie w kierunku zmniejrzenia wydzielania roku żołądkowego, np u pacjentów z nowotworami wydzielającymi gastrynę oraz u pacjentów z ortrym krwawieniem z górnego odcinka układu żołądkowo-jelitowego. Można ich również użyć u pacjentów w rytuacjach intenrzwnej opieki medycznej przed oraz po operacjach w celu uniknięcia aspirowania kwaru żołądkowego i owrzodzenia na rkutek rtreru.
Typowa dzienna dawka rubrtancji czynnej zmienia rię w rzerokim zakrerie i zależeć będzie od różnych czynników, takich jak np. porzczególnJ wymagania każdego pacjenta, drogi podawania i choroby. Na ogół dawki do podawania dnurtnegn o pozajelitowego mierzczą rię w zakrerie 5-1000 mg/dzień rubrtancji czynnej
Środki farmaceutyczne mogą zawierać co najmniej jeden związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną ról jako substancję czynną.
Związki według wynalazku możoa również użyć w środkach razem z innymi substancjami czynnymi, np. antybiotykami, takimi jak amokrzczlina.
W przypadku zartorowania klinicznego związki według wynalazku formułuje rię w środki farmaceutyczne przeznaczone do podawania dourtnego, doodbytniczego, pozajelitowego lub iooą drogą. Środki farmaceutyczne zawierają związek według wynalazku w połączeniu z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych rkładmków Nośnik może być w portaci rtałej, półrtałej lub w portaci ciekłego rozpurzczalOika albo kaprułki Takoe środki farmaceutyczne rtanowią dalrzy cel wynalazku. Związki czyooe zazwyczaj rtaoowi;i 0,1-95% wagowych środka, korzyrtnie 0.1-20% wagowych w środkach przeznaczonych do zartorowania pozajelitowo, a korzyrtoiej 0,1-50% wagowych w środkach przeznaczonych do podawania dourtnego
W wytwarzaniu środków farmaceutycznych zawierajączch związek według wynalazku w portaci jednortek dawkowania przeznaczonych do podawania dourtnego wybrany związek możoa mierzać ze rtałymi, rprorzkowaozmi składnikami, takimi jak laktoza, sacharoza, rorbitol, maonotol, skrobia, amylopektyna, pochodne celulozy, żelatyna lub inny odpowiedni składnik, jak również ze środkami rozsadzającymi i środkami rmarujączmi, takimi jak stearynian magnezu, stearynian wapnia, ról rodowa fumaranu rtearylu i worki na bazie glikolu polietylenowego. Mieszaninę następnie poddaje rię obróbce z wytworzeniem granulatu lub rprarowywuje rię w tabletki.
Miękkie kapsułko żelatynowe możoa wytworzyć z kapsułek zawierających mieszaninę związku czynnego lub związków czynnych według wynalazku, oleju roślinnego), tłuszczu lub innego odpowiedniego nośnika dla miękkich kapsułek żelatynowych Twarde kaprułki żelatynowe mogą zawierać granulki związku czynnego. Twarde kapsułki żelatynowe mogą także zawierać związek czynny w połączeniu ze rtałymi, sproszkowanymi składnikami, takimi jak laktoza, sacharoza, rorbitol, mannitol, skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana, amylopektyna, pochodne celulozy lub żelatyna.
Jednostkowe postacie dawkowane do podawania doodbytniczego możoa wytwarzać (o) w postaci czopków zawiJrąjąkzch substancję czynną zmierzaoą z obojętnym podłożem tłuszczowym; (ii) w portaci doodbytniczych kapsułek żelatynowych zawierających substancję czynną w mieszaninie z olejem roślinnym, olejem parafinowym lub innym nośnikiem odpowiednim dla żelatynowych kapsułek doodbytniczych; (iii) w postaci gotowych mikrowlewów doodbytniczych; albo (iv) w portaci ruchego preparatu do oporządzania mikrowlewów doodbytniczych, który należy roztworzyć w odpowiednim rozpuszczalniku tuz przed podaniem
Preparaty ciekłe do podawania dourtnego można wytwarzać w postaci syropów lub zawiesin, np. roztworów lub zawierio zawierających 0,1%-20% wagowych rubrtancji czynnej, a jako resztę cukier lub alkohole cukrowe oraz mieszaninę etanolu, wody, glicerolu, glikolu propzleoowego i glikolu polietylenowego. Jeżeli jest to pożądane, takie preparaty ciekłe mogą zawierać środki bawiące, smakowo-zapachowe, racliatynę i karbokszΏJtZlokelulozę lub inny środek zagęszczający Preparaty ciekłe do podawania doustnego możoa również wytwarzać w portaci suchego proszku, który należy roztworzyć w odpowiednim rozpuszczalniku przed użyciem
Roztwory do podawania pozajelitowego możoa wytwarzać jako roztwory związku według wynalazku w farmaceutzkzoiJ dopuszczalnym rozpuszczalniku, korzystnie w stężeniu 0,1%-10% wagowych Takie roztwory mogą również zawierać składniki stabilizujące i/lub
190 379 buforujące i są dzielone na dawki jednostkowe w formie ampułek lub fiolek. Roztwory do podawania pozajelitowego można również wytwarzać jako preparaty suche, które należy roztworzyć w odpowiednim rozpuszczalniku bezpośrednio przed użyciem.
Związki według wynalazku można także stosować w środkach farmaceutycznych wraz z innymi substancjami czynnymi, np w leczeniu lub profilaktyce stanów związanych z infekcją błony śluzowej żołądka u ludzi przez Helicobacter pyłom. Do takich innych substancji czynnych mogą należeć środki przeciw drobnoustrojom, a zwłaszcza·
-antybiotyki β-laktamowe, takie jak amoksycylina, ampicylina, cefalotyna, cefaklor lub ceflgozm;
- makrolidz, takie jak erytromycyna lub klaIZtromzczna,
- tetracykliny, takie jak tetracyklina lub doksyczklina;
- amivoglikozzdy, takie jak gentamycyna, kanamycyna lub amikacyna;
- chinolony, takie jak norflokoaczna, cyproflokoaczna lub rvogoacyna,
- inne środki, takie jak metronidazol, nitrofurantoina lub chloramfenikol, albo
- preparaty zawierające sole bizmutu, takie jak podcztrzvian bizmutu, poCs-IIczI-w bizmutu, podwęglan bizmutu, podazotan bizmutu lub podgalusan bizmutu
Przykłady
Wytwarzanie związków według wynalazku
Przykład 1.1
Synteza chlorowodorku 8-(2,6-<4ϊηΊθΙν loben z.yloainiinD-DW-trnncty loimidazo[1,2-a|pi-
W trakcie mieszania na mieszaninę 8-ammo-2,3,6-tnmerzloimldazo[1,2-a]pirzdyvz (0,9 g,
5,1 mmola), chlorku cynku (II) (0,84 g, 6,2 mmola) i 2,6-dimrrylobevualdehzdu (0,83 g, 6,2 mmola) w metanolu (50 ml) podziałano cyjanoborowodorkirm sodu (0,39 g, 6,2 mmola) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplili przez 3 godziny. Metanol odparowano pod zuvirjozovzm ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i 2M roztworze wodorotlenku sodu (40 ml). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono dwukrotnie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem a) mieszaniny octan etylu: chlorek metylenu (1 2) i b) mieszaniny metanol, chlorek metylenu (1:20) jako eluenta. Oleisty produkt rozpuszczono w eterze dirtzlowzm, podziałano mieszaniną eter dletzlowz/HCl i wytrąconą sól odsączono, w wyniku czego uzyskano 0,6 g (36%) związku tytułowego *H NMR (300 MHz, CDCh): δ 2,33 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,45 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 4,40 (d, 2H), 6,40 (bs, 1H), 7,95-7,15 (m, 4H)
Przykład 1.2
Synteza 2,3-dimrrylo-8-(2,6-dimetzlobenzyloammo)-6-fluoroimldazo[1,2-a]pirzdyny·
W trakcie mieszania na mieszaninę 8-ammo-2,3-dimetylo-6-fluoroίmldazo[1,2-a]pirzt dyny (0,16 g, 0,89 mmola), chlorku cynku (II) (0,14 g, 1,04 mmola) i 2,6-dimetylobenzaldehydu (0,14 g, 1,04 mmola) w metanolu (50 ml) podziałano cyjanoborowodorgiem sodu
190 379 (0,065 g, 1,04 mmola) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skropli- przez 7 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną dodano do 0,5M roztworu NaOH (20 ml) i wytrącone substancje stałe odsączono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu grzemioogowym r użyciem miesraninz metanol.chloτek metylenu (1:10) jako eluenta. W wyniku krystalizacji r eteru naftowego otrzymano 0,1 g (38%) związku tytułowego.
‘H NMR (300 MHr, CDCh): δ 2,30 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,40 (s, 6H) 4,35 (d, 2H), 4,95 (bs, 1H), 6,15 (dd, 1H), 7,0-7,20 (m, 4H).
Przykład 1.3
Synteza 2,3-eimetzlo-8-(2,6-eietzlobenzyloamlno)lmidazo[1,2-a]ziτzeyny
8-ammo-2,3-dlmetyloimldazo[1,2-a]ziτ·zeznb (0,33 g, 2,0 mmole) i 2,6-eietylobenraldelwd (0,36 g, 2,2 mmola) rorpuszcrono w metanolu (7 ml). Dodano ZoCh (0,30 g, 2,2 mmola) i następnie NaBHaCN (0,‘4 g, 2,2 mmola) w małych porcjach i w atmosferze argonu mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrrenia w waru-kach powrotu skropli- przer 3 godz.iny, ochłodzono, po crym wlano do wodnego 1M roztworu NaOH (10 ml) Uzyskaną żółtą zawiesinę wyekstrahowano DCM (3 x 25 ml) i połącrone roztwory organiczne przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, a następnie usunięto Oleistą pozostałość (0,4 g) oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (DCM-EtOAc 0%-20% EtOAc), w wyniku czego uzyskano 0,34 g W wyniku podziałania na ten oleisty produkt heksanem (2 ml) uzyskano 0,14 g (23%) szarawych kryształów.
‘HNMR (300 MHr, CDCh)·δ 7,2-7,3 (2H, m), 7,1 (2H, d), 6,7 (1H, t), 6,2 (1H, d), 4,8 (1H, b), 4,4 (2H, d), 2,7 (4H, q), 2,3 (óH, dwa singlety), 1,2 (óH, t)
Przykład 1.4
Synteza 8-(2,6-dimetylobeoryloksy)-3-hydroksymetylo-2-metylotmldazo[h2-a]ziτydyny.
Mieszaninę 8-hzerogsy-3-hzeroksymetylo-2-metyłoimidazo[1,2-a]piτzeynz (0,89 g, 5,0 mmoli), węglanu sodu (1,5 g), jodku sodu (0,4 g), chlorku 2,6-dimetylobenzylu (0,7 g, 4,5 mmola) i acetonu (60 ml) mieszano przez noc. Dodano więcej węglanu sodu (1,0 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin prrer 2 godziny Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość zdyspergowano w mieszaninie CH2Ch/MeOH (100.5) i prresączono. Po odparowaniu pod próżnią rozpuszczalnika uzyskano pozostałość, którą ocrysrcrnno metodą chromatografii rzutowej r elucją mieszaniną CH2Ch-MeOH (100:4), rebrano frakcje i poddano rekrystalizacji z mieszaniny CH2CI2/CH3CN, w wyniku czego uzyskano 0,37 g związku tytułowego ’H NMR (300 MHr, CDCh): δ 7,87 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,15-7,08 (m, 1H), 7,0 (d, J=7,6 Hk, 2H), 6,73 (t, J=7,6 Hr, 1H), 6,63 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 2,4 (s, 6H), 2,28 (s, 3H).
190 379
Przykład 15
Synteza 2,3-dimetdlc-8-(2,6-yimetylcbeyodloammc)imidaoc [1,2-a]pirddyyd
Mieszaninę 8-amino-2,3-dimetyloimldazo[1,2-a]pirydyyy (0,7 g, 4,34 mmola), węglanu sodu (2,0 g), jodku sodu (0,3 g), chlorku 2,6-dimetdlobenzylu (0,671 g, 4,34 mmola) i acetonu (30 ml) mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto wodnym roztworem NaHCCO Warstwę organiczną oddzielono i rozpuszczalnik odparowano Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografu rzutowej z elucją mieszaniną CH-Cl-/MeOH, w wyniku czego uzyskano 0,7 g związku tytułowego.
'H NMR (300 MHz, CDCls): δ 7,25 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 7,03 (d, J=7,7 Hz, 2H), 6,73 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,21 (d, J=7,7 Hz, 1H), 4,79 (br „t”, 1H), 4,34 (d, J=4,5 Hz, 2H), 2,38 (s, 6H), 2,34 (s, 6H).
Przykład 1.6
Synteza 2,3-dimetylo-8-(2,6-ylmetylobeyzyloksy)imldazo[1,2-a]plrddyyy:
Mieszaninę 8-hddroksy-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pizdydyd (1,2 g, 7,41 mmola), chlorku 2,6-yίmetdlobeyodlu (1,145, 7,41 mmola), jodku sodu (0,3 g), węglanu sodu (2,0 g) i acetonu (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny Po dodaniu chlorku metylenu mieszaninę reakcyjną przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią Pozostałość rozpuszczono w CH-Cl-, przemyto wodnym roztworem NaHCCO, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. Pozostałość poddano chromatografu na zelu krzemionkowym z elucją mieszaniną CH-Cl--MeOH (100 5) w wyniku czego uzyskano 0,70 g żądanego produktu (z mieszaniny octan etylu-eter).
*H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,56 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,1 (t, J=6,6 Hz, 1H), 6,94-6,85' (m, 3H), 6,73 (d, J=6,6 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,24 (s, 6H)
Przykład 17
Synteza 2,3-dimetdlo-8-(2-etylo-6-Inetylobenzyloamino)lmldazo[1,2-a]piI-dydnd
8-Amlyo-2,3-dlmetyloimidazo[1,2-a]pizdddyy (0,3 g, 1,86 mmola) i chlorku 2-etylo-6-metdldbenoylu (0,31 g, 1,84 mmola) rozpuszczono w 5 ml ylmetoksdetayu. Dodano jodku potasu (0,2 g,
190 379
1,2 mmokl) i Na?2CO (0,3 g, 2,8 mmola) i niiessajiinn oomewano w temperaturze wzznńa w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu (60 40) jako eluenta Otrzymano 230 mg (42%) związku tytułowego ‘H NMR (300 MHz, CDCl·,)· δ 1,22 (t, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,70 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,81 (t, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,73 (t, 1H), 7,01-7,10 (m, 2H), 7,13-7,19 (m, 1H), 7,24 (d, 1H).
Przykład 18
Synteza 6-bromo-2, 3-dimstylo-8-(2,6-dimetylobenzyloamino)lmldazo[1,2-a]eirydyoy
Mieszaninę 8-ammo-6-bromo-2,3-dimetyloimldazo[1,2-a]eirydyny (1,2 g, 5,0 mmoli), chlorku 2,6-dimetylobenzylu (0,772 g, 5,0 mmoli), węglanu sodu (0,8 g), jodku sodu (0,2 g) i acetonu (45 ml) mieszano przez noc. Dodano więcej chlorku 2,3-dimetylobenzylu (0,285 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Po dodaniu acetonu mieszaninę reakcyjną przesączono Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w GH^Ch, przemyto NaHCCh, wysuszono nad Na2SÓ4 1 odparowano. Surowy produkt rozpuszczono w octanie etylu 1 dodano eteru naftowego. W wyniku przesączenia i odparowania rozpuszczalnika uzyskano pozostałość, którą poddano rekrystalizacji z octanu etylu i otrzymano 1,45 g związku tytułowego ‘H NMR (300 MHz, CDCh): δ 7,37 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,15-7,09 (m, 1H), 7,04 (d, J=7,5 Hz, 2H), 6,28 (d, J=l,5 Hz, 1H), 4,88 („t”, 1H), 4,33 (d, J=4,13 Hz, 2H), 2,38 (s, 6H),
2,3 (s, 3H), 2,29 (s, 3H)
Przykład 19
Synteza 8-(2,6-dimetylobeneylonmino)-3-hydrcksymetylo-2-metylolmldίneo[1,2-α]elrydyny.
Roztwór Vitnde® (40 ml, 136 mmoli) w toluenie (25 ml) wkroplono do roztworu 3-karboetoksy-8-(dimetylobsnzyloammo)-2-metyloimidazo[1,2-a]pirydyny (8,0 g, 23,71 mmola) w toluenie (100 ml), przez który przepuszczano azot Łaźnię z lodem usunięto 1 mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 105 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C 1 reakcję przerwano poprzez dodanie wody (36 ml). Mieszaninę przesączono i warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem NaHCO-,, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Dodano αcstonitryln (20 ml) i produkt zebrano poprzez odsączenie. Krystaliczny produkt przemyto dwukrotnie acetonitrylem i wysuszono pod próżnią. Wydajność 5,6 g.
'HNMR (300 MHz, CDCh): δ 7.58 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,15-7,1 (m, 1H), 7,05 (d, J=7,l Hz, 2H), 6,74 (t, J=7,l Hz, 1H), 6,28 (d, J=7,l Hz, 1H), 4,84 (br t, J=4,5 Hz, 1H), 4,8 (s, 2H), 4,35 (d, J=4,5 Hz, 2H), 2,4 (s, 6H), 2,2 (s, 3H).
190 379
Przykład 1.10
Synteza 6-cnloró-2,3-dimetylo-8-(2,6-dimetylobenzyloamino)imldazo[1,2-a]plrydyny:
Mieszaninę 8-amino-f)-cm^)ro-;2.3^i^iimcl^t^y(orni|^da^^(^)| 1,2-a|pirydyny (0,894 g, 4,57 mmola), 2,6-dimetylobenzaldehydu (0,77 g, 5,7 mmola), ZnCL (1,08 g, 7,92 mmola), NaB(CN)H3 (0,36 g,
5,7 mmola) i MeOH (35 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3,5 godziny Dodano więcej 2,6-dimetylobenzaldehydu (0,25 g w 4 ml MeOH), ZnCL· (0,55 g) i NaB(CN)H3 (0,35 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez dodatkowe 4 godziny. Kolejno obróbka drogą dodania 1M roztworu NaOH (150 ml) i wody (50 ml), a następnie ekstrakcja mieszaniną z CILCU, wysuszenie i odparowanie rozpuszczalnika dała suchą pozostałość. Surowy produkt rozpuszczono w octanie etylu i dodano eter. W wyniku przesączenia i odparowania rozpuszczalnika otrzymano pozostałość, którą poddano rekrystalizacji z octanu etylu, z otrzymaniem 0,52 g produktu.
’H NMR (300 MHz, CDCL·): δ 7,28 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,15-7,1 (m, 1H), 7,04 (d, J=12 Hz, 2H), 6,2 (d, J=l,7 Hz, 1H), 4,89 (br „t”, 1H), 4,33 (d, J=4 Hz, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Przykład 1.11
Synteza 2,3-dimetylo-8-(2,6-dimetylo-4 fluorobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyny·
8-Amino-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydynę (0,5 g, 3,1 mmola) rozpuszczono w acetonitrylu (6 ml) Do tego roztworu dodano bromku 2,6-dimetylo-4-fluorobenzylu (0,67 g, 3,1 mmola) i węglanu potasu (0,47 g, 3,4 mmola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Dodano chlorku metylenu (12 ml) i roztworu chlorku sodu (20 ml). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii (mieszanina octan etylu:eter naftowy 1 1). Otrzymano 400 mg związku tytułowego w postaci substancji stałej.
’H NMR (300 MHz, CDCL·): δ 2,3 (s, 6H), 2,3 (s, 6H), 4,2 (d, 2H), 4,65 (b, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,65-6,75 (m, 3H), 7,2 (d, 1H).
Przykład 112
Synteza 2,6-dimetylo-8-(2,6-dimetylobenzyloamino)-3-hydroksymetyloimidazo[1,2-a]-pirydyny: _ /—oh
-CH, .NH
HjC :h3
190 379
Roztwór 3-karboetoksz-2,6-dimetylo-8-(2,6-dimetylobeIn/ylo<nnlnollmldazo[t,2-a]pirydyny (0,4 g, 1,1 mmola) w 10 ml toluenu ochłodzono z użyciem mieszaniny lód/woda, po 30 minutach dodano Red-AL 65% w toluenie (2,1 g, 6,6 mmola). Roztwór mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Wkroplono 10 ml roztworu soli Rochelle'a (tetrahydrat wimanu sodowo-potasowego, 35 g/250 ml wody), dodano 10 ml toluenu, warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografu na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometan, metanol 9:1, w wyniku czego uzyskano 0,21 g, (62%) związku tytułowego.
‘H NMR (300 MHz, CDCla): δ 1,65 (s, 1H), 2,30 (d, 6H), 2,38 (s, 6H), 4,37 (d, 2H), 4,75 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,40 (s, 1H).
Przykład 1 13
Synteza 2,6-dlmetylo-8-(2,6-dlmetzlo-4-fluorobenzyloamlno)-3-hzdroksymetzlolmlda/o[1,2-a]plrydzny.
Roztwór 0,4 g (1,1 mmola)3-karboetoksz-2,6-dimetylo-8-(2,6-dlmetylo-4-fluoroben/yloamino)imldazo[1,2-a]plrzdzny wSO ml toluenu ochłodzono z użyciem mieszaniny lód/woda (2,1 g, 6,6 mmola). Po 30 minutach dodano Red-Al 65% w toluenie.
Roztwór mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej.
Wkroplono 10 ml roztworu soli Rochelle'a (35 g tetrahydratu winianu sodowo-potasowego/250 ml woda), dodano 10 ml toluenu, warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometan:metanol 95’5, w wyniku czego uzyskano 0,3 g (83%) związku tytułowego ‘H NMR (300 MHz, CDCls): δ 2,26 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,37 (s, 6H), 4,28 (d, 2H),
4,70 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,42 (s, 1H).
Przykład 114
Synteza chlorowodorku 8-(2,6-dimetylo-4-fluorobenzyloamino)-2,3,6-trimetyloimidazo^^-a^irydyny:
W trakcie mieszania mieszaninę 8-amino-2,3,6-trimetyloimidazo[ 1.2-a]pirzdyny (0,5 g, 2,85 mmola), bromku 2,6-dlmetzlo-4-fluoroWenzylu (0,7 g, 3,4 mmola), węglanu potasu (0,6 g, 4,6 mmola), jodku sodu (0,1 g), 15 ml acetonitrylu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto wodą Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta mieszaniny heksan:octan etylu 2:1. Oleisty produkt rozpuszczono w eterze diety20
190 379 lowzm, podziałano mieszaniną eter dietzlowz/HCl i wytrąconą sól odsączono w wyniku czego uzyskano 0,55 g, (56%) związku tytułowego 'H NMR (300 MHz, CDCh) δ 2,22 (s, 3H), 2,30 (d, 12H), 4,23 (d, 2H), 4,68 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,70 (d, 2H), 7,00 (s, 1H).
Przykład 1.15
Synteza 2,3-dimetylo-8-(2,6-dimetylo-4-chlorobrnzyloamino)imidazo[1,2-a]pirzdzwy:
Mieszaninę bromku 4-chloro-2,6-dimetzlobenzzlu i bromku 2-chloro-4,6-dimerylobrnzylu (1,1 g, 4,68 mmola) i 8-amino-2,3-dimetylolmldazo[1,2-a]piIzdznz (4,65 mmola) rozpuszczono w 15 ml dimetokszetavu. Dodano jodku potasu (0,5 g, 3,0 mmole) i Na2CO3 (1 g,
9,4 mmola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Produkt wymyto mieszaniną chlorek metylenu i octan etylu (70'30). Otrzymano 70 mg związku tytułowego 'H NMR (300 MHz, CDCh): δ 2,35 (s, 6H), 4,29 (d, 2H), 4,74 (t, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,72 (t, 1H), 7,04 (s, 2H), 7,25 (d, 1H).
Przykład 1 16
Synteza 2,6-dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzylo;nuino)-3-hydroksmetyloimidazo[1,2-a] pirydyny
Do tetrahydrofuranu (25 ml) dodano 3-karboetokoz-2,6-dimetzlo-8-(2-rtylo-6-merzlobrvzzlυamino)imidazo[1,2-a]pirzdznz (1,0 g 2,8 mmola) i całość mieszano w +5°C. Dodano w porcjach wodorku litowo-glinowego (0,5 g, 13 mmoli) w ciągu 1,5 godziny z utrzymaniem temperatury poniżej +10°C. Po mieszaniu mieszaniny w temperaturze pokojowej przez dodatkową 1 godzinę wkroplono 0,5 ml wody, po czym 0,5 ml 15% roztworu wodorotlenku sodu, a następnie 1,5 ml wody. Substancje stałe usunięto poprzez odsączenie i przemyto dokładnie tetrahydrof^anem i chlorkiem metylenu. Przesącz i popłuczyny·· połączono i wysuszono, a rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto wodą. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodu, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu grzemiovgnwzm z użyciem jako eluenta mieszaniny octan etylu chlorek metylenu Π 1 P Ptr S'rviIα1jó'uaίί e Iτ^1l^vzQrrJrv ftow z Zt (h/lnuo/ f1*!P ntrovmann — ---— ~ ~ .....j ~v~x j *xx~xx~
0,37 g (41 %) związku tytułowego.
‘H NMR (300 MHz, CDCh): δ 1,25 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H),
2,70 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,75 (bs, 1H), 4,80 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 7,05-7,25 (m, 3H), 7,40 (s, 1H).
190 379
Przykład 1.17
Synteza <8-(2,6-eietzZobee-zyl<oaloii-o)-2_6-dlioetylcn3-l^yίeΌksyrpeίyΙιοιρlidizoj 1,2-a]jii-
Na roztwór 3-garbowΐogsz--2.6-<eiipeΐy’llt-822,6-c;ietyZobeI-x\ZlOlln not)iio iciaxo [1,2-a)ipirydy-y (1,75 g, 4,6 mmola) w 30 ml tetrahydrofuranu podziałano wodorkiem litowo-glin-owm (0,7 g, 18,5 mmola) w temperaturze pokojowej w ciągu 3,5 godziny Reakcja zasrła do końca po 4 godrinach i reakcję przerwano poprzez ostrożne wgroplenie wody (0,7 ml), wodnego roztworu wodorotlenku sodu (0,7 ml, 15%) i ponownie wody (2 ml) Mieszaninę wyekstrahowano chloroformem i warstwę organiczną natężono. Pozostałość poddano rekrystalizacji z etanolu i biały krystaliczny produkt odsączono, przemyto eterem dietylowym i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego uzyskano 1,5 g (96 %) związku.
‘H NMR (500 MHr, CDCh): δ 1,23 (t, 6H), 1,99 (s, 1H), 2,25 (s, 3H). 2,33 (s, 3H), 2,73 (q, 4H), 4,34 (d, 2H), 4,80 (s, 3H), 6,13 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,40 (s, 1H).
Przykład 1.18
Synteza 8-(2,6-dietzlobenzzloamlno)-2,3,6-tτimetzloimidazo[ 1 ,2-a]pirydyny ·
W trakcie mieszania na mieszaninę 8-amino2Z?,óOnmetyZomiidazo[ ZmifnrzZznz·'' (0,5 g,
2,8 mmola), 2,6-dietylobenraleehyeu (0,7 g, 4,3 mmola) i chlorku cynku^I) (0,44 g, 3 mmole) w 50 ml metanolu podziałano cyjanoborowodorkiem sodu (0,19 g, 3 mmole), po czym całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skropli- przez 20 godrin. Metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w dichlorometylenie i wodzie. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod rm-iejszo-ym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją najpierw dichlorometylenem, a następnie mieszaniną diehiorom.etz'leo-octan etylu (1:1), w wyniku czego uzyskano 0,42 g związku tytułowego.
’H NMR (300 MHr, CDCh): δ 1,25 (t, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,33 (s, 3H),
2,71 (q, 4H), 4,36 (d, 2H), 4,48 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 7,04-7,23 (m, 4H)
Przykład ‘19
Synteza 8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)-2,3,6-trimety kninidazrO 1,2-a]pirydyny·
W trakcie mieszania na mieszaninę 8-amlno-2y3Z)-lril^^^^t;^dlnmida.^rt[1,2-a]zlτzdznz (0,5 g,
2,8 mmola), 2-etylo-6-metylobe-zaldehyeu (0,45 g, 3 mmole) i chlorku cynku(II) (0,4 g, 3 mmole)
190 379 w 50 ml metanolu podziałano hdjandbordwoycrkiem sodu (0,19 g, 3 mmole) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 ooyziy. Metanol odpazdwand pod zm.yiejszdnym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w dichldzometdlenle i wodzie. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod omyiejszoyym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na zelu krzemidYkowdm z użyciem mieszaniny dichlozometdlen:metanol (10 1), w wyniku czego uzyskano 0,28 g (33%) związku tytułowego.
*H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,22 (t, 3H), 2,32 (s, 6H), 2,34 (s. 3H), 2,38 (s, 3H),
2,72 (q, 2H), 4,33 (d, 2H), 4,77 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 7,03-7,19 (m, 4H)
Przykład 1.20
Synteza 8-(2,6-yiIretdlo-4-ί^llcrobeeedlck.sy)-3-hydroίksymetylo-2-I^^ etyloimidax.o [ 1,2^pirydyny.
Do tetzahddrofuzayu (30 ml) dodano wodorku litowo-glinowego (0,31 g 8,4 mmola) i w ciągu 30 minut wkroplono 3-karboetoksy-8-(-,6-yimet^lo-4-fludrobenzdloksy)-2-metdldimldazo[1,2-a]piydddnę (1,5 g, 4,2 mmola) rozpuszczoną w tetzahdyrofurayie (30 ml). Wkroplono 0,31 ml wody, po czym 0,31 ml 15% roztworu wodorotlenku sodu, a następnie 0,93 ml wody Substancje stałe usunięto poprzez odsączenie i przemyto dokładnie mieszaniną metanol:chlcrek metylenu (1.1) Przesącz i popłuczyny połączono i rozpuszczalniki usunięto pod omniejsodndm ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografu kolumnowej na zelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny chlorek metylenu:metanol (9:1) jako eluenta. Po podziałaniu na pozostałość acetoni^em otrzymano 0,9 g (69%) związku tytułowego.
'H NMR (300 MHz, DMSO-dó): δ 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 4,85 (d, 2H), 5,1 (t, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,8-7,05 (m, 4H), 7,95 (d, 1H).
Przykład 1.21
Synteza 6-bzomo-8-(2,6-ylmetdlo-4-fludrobenzyldamino)-3-hydzdksdmetdlc-2-metdloimiyazo[ 1,2-a]pirddd^d:
•CH, h3cW porcjach dodano LiBIL (70 mg) w ciągu 4 godzm do ogrzewanego w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin roztworu 6-brdmo-3-kayboetdksd-8-(2,6-ylmetylo-4-fluozobenzdldamino)-2-metdloimidazo[1,2-alplzydyny (100 mg. 0.23 mmola) w THF Reakcję przerwano poprzez dodanie rozcieńczonego roztworu HCl i dodano chlorku metylenu. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono i odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny chlorek metylenu:octay etylu (100Ί0) jako eluenta, w wyniku czego uzyskano 40 mg (44%) związku tytułowego.
*H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,72 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,35 (s, H), 4,9 (t, 1H), 4,8 (s, 2H), 4,3 (d, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,25 (s, 3H)
190 379
Przykład 1.22
Synteza 2,6-dlmJtzln-8-(2,6-dimJtzlobJozzlnSsz)-3-hydrokszpe1tyloimldazo[1,2-a]pirzdzoz:
Mierzaoinę Vitride® (3 ml, 10,2 mmola) w toluenie (3 ml) wkroplono do roztworu 3-karboetoksy-2,6-dlmetz/lo-8-(2,6-dlmetzloyJnzzloksz)itpidazo[1,2-a]plrzdynz (0,68 g. 1,93 mmola) w toluenie (15 ml), przez który przepuszczono azot. Łaźnię z lodem usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i 15 minut Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i reakcję przerwano poprzez dodanie wody (6 ml). Dodano mlerzenlnz chlorek metylenu/metanol i mieszaninę reakcyjną przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej oa żelu krkJmiookowzm z użyciem miJSzemoz chlorek metylenu: metanol (100 ·5) jako eluenta, w wyniku czego uzyskano 0,35 g (58%) związku tytułowego ’H NMR (300 MHz, CDCh). δ 7,65 (s, 1H), 7,10 (t, 1H), 7.0 (d, 2H), 6,50 (r, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 2,4 (s, 6H), 2,35 (r, 3H), 2,25 (s, 3H)
Przykład 1 23
Synteza 8-(2,6-dimetzlo-4-fluoroyenzylnamioo)-3-hzdroksymetylo-2-m£tyloimidako[ 1,2-a]pirydyny·
Roztwór 0,6 g (1,7 mmola) 3-karyoetoksz-8-(2,6-dimJtzlo-4-fluoroyenzyloammo)-2-metzloimidazo[1,2-a]pirzdynz w 30 ml toluenu ochłodzono z użyciem mieszaoioz lód/woda. Red-Al 65% 2,1 g (6,6 mmola) w toluenie dodano w ciągu 30 minut. Roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, wkOplono 25 ml roztworu soli Rochelle'a, (35 g tetrahydratu winianu rodowo-potarowego/250 ml wody) i warstwę organiczną oddzielono Warstwę wodną przemyto chlorkiem metylenu i oddzielono. Połączone roztwory organiczne wysuszono nad siarczanem rodu i odparowano pod zmmJJrznnzm ciśnieniem Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną dichlorometan metanol 95:5, w wyniku czego uzzrkaoo 0,42 g, (79%) związku tytułowego *H NMR (300 MHz, CDCh): δ 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 4,30 (d, 2H), 4,75 (r, 2H), 4,85 (t, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,70-6,80 (m, 3H), 7,55 (d, 1H).
Przykład 1.24
Synteza 2,6-dimetzio-8-(2-etylo-4-flunro-6-roetylobenzzΊoarnion)-3-hz'drnkrynetyloimidazo[1,2-a]pirzdynz
F
190 379
Do mieszaniny LiAlH4 (0,08 g, 2,1 mmola) w tetrαhydroίnranis (15 ml) dodano 3-karbostoksy-2,6-dimetylo-8-(2-etylo-4~fluoro-6-mstylobeoeyloαmmo)imidneo[ 1,2-a]pirydyny (0,4 g, 1,0 mmol) w tetrahydrofuranie (15 ml). Po mieszaniu mieszaniny w tsmesrntnres pokojowej przez 4 godziny wkroplono 0,1 ml wody, po czym 0,1 ml 15% roztworu wodorotlenku sodu, a następnie 0,3 ml wody. Substancje stałe usunięto poprzez odsączenie 1 przemyto dokładnie tetznhydzofnrnosm. Przesącz i popłuczyny połączono, wysuszono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako slusotn missenmny chlorek metylenu· metanol (9 1). Po krystnliencji z acetonitrylu otrzymano 0,32 g (89%) związku tytułowego.
'H NMR (300 MHz, CDCh) δ 1,2 (t, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,3 (d, 2H), 4,75 (bs, 3H), 6,15 (s, 1H), 6,75-6,85 (m, 2H), 7,45 (s, 1H).
Przykład ‘25
Synteza 8Y-styo-4-Πnozo-6-τpstyy(lbenzyloaminoh2.3.Gtππ^et.yllllTPida/(0 ‘ ,2-a]pirydyny:
Yl
CH,
CH,
HjC 'O-W-N
8-Amino-2,3,6-tπmstyloimidneo[1,2-n]eirydyoę (0,38 g, 2,16 mmola) i bromek 2-etylo-4-fluozo-6-mstylobsozylu (0,50 g, 2,16 mmola) rozpuszczono w 10 ml dimstoksystnou. Dodano jodku potasu (0,2 g, 1,2 mmola) i Na2CO3 (0,4 g, 3,8 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny chlorek metylenu i octan etylu (60 40) jako slusota. Otrzymano 203 mg (29%) związku tytułowego.
Ή NMR (300 MHz, CDCh): δ 1,21 (t, 3H), 2,32 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,71 (q, 2H), 4,28 (d, 2H), 4,68 (t, 1H), 6,06 (s, 1H), 6,73-6,80 (m, 2H), 7,05 (s, 1H)
Przykład 1.26
Synteza 2,3-dimetylo-8-02,6-dimstylo-4-fluorobenzyloksy)lmidazo[1,2-ą|enydyoy:
Do ncstoon (75 ml) dodano 2,3-dimetylo-8-hydzoksyimidazo [1,2-a]pirydynę (1,7 g, 10 mmoli), bromku 2,6-dimstylo-4-fluozobsoeylu (2,3 g, 10 mmoli), jodku sodu (0,5 g, 0,3 mmola) i węglanu sodu (2,6 g, 28 mmoli) i missenmoę ogrzewano w tsmeszntuzes wzesoln w wnrnoLknch powrotu skroelio przez 6 godzin Dodano chlorku metylenu i missenoinę przesączono, rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako slnsota missenniny chlorek mstylsou:octno etylu (1:2) otrzymano związek tytułowy (0,85 g, 28%)w postaci białego proszku ’H NMR (300 MHz, CDCh): δ 2,36 (s, 3H), 2,38 (s, 9H), 5,15 (s, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,68-6,75 (m, 3H), 7,46 (d, 1H).
190 379
Przykład 1.27
Synteza 2,3-dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloksy)imidazo[1,2-a]piiydyny:
Do acetonu (40 ml) dodano 2,3-dimetyló-8-hydroksyimldazo[ 1,2-a]pirydyny (0,8 g, 5 mmoli), chlorku 2-etylo-6-metylobenzylu, jodku sodu (0,25 g, 1,7 mmola) i węglanu sodu (1,2 g, 11 mmoli) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Aceton odparowano i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto wodą. Rozpuszczalnik organiczny wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem Pozostałość oczyszczono dwukrotnie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta (a) mieszaniny chlorek metylenu.octan etylu (1 2), (b) mieszaniny chlorek metylenu:octan etylu (2 1), w wyniku czego uzyskano związek tytułowy (0,02 g, 1,4%) 'H NMR (300 MHz, CDCL·): δ 1,2 (t, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,74 (q, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,7 (t, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,45 (d, 1H)
Przykład 128
Synteza 8-(%Leylo-6-nunylobenzyllóksy)-3d^ydroksyΩ^eΐylo-2-metyΊιón^κla/n[,2~a'|pily'dynγ:
Do mieszaniny LiAlH4 (0,08 g, 2,1 mmola) w tetrahydrofuranie (25 ml) dodano 3-karboetóksy-8-(2-etylo-6-metylobenzyloksy)-2-metylolmidazo[1,2-a]plrydyny (1,0 g, 2,8 mmola) w tetrahydrofuranie (25 ml) Po mieszaniu mieszaniny w temperaturze pokojowej przez 2 godziny wkroplono 0,2 ml wody, a następnie 0,2 ml 15% roztworu wodorotlenku sodu, po czym 0,6 ml wody Substancje stałe usunięto poprzez odsączenie i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta mieszaniny chlorek metylenu metanol (9:1). Po krystalizacji z eteru dietylowego otrzymano 0,52 g (60%) związku tytułowego.
*H NMR (300 MHz, CDCfi): δ 1,2 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,65-6,75 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,85 (d, 1H)
Tabela 1
Sumaryczne zestawienie związków z przykładów 1 1-1 28
| D. 1 1 Zjj 1YIŁIY1 | R 1 IV | n 2 IV | R 3 rv | r4 r\ | r5 IV | X |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 1 1 | ch3 | ch3 | ch3 | H | ch3 | NH |
| 1 2 | o | ch3 | ch3 | H | F | NH |
| 1 3 | ch3 | ch2ch3 | ch2ch3 | H | H | NH |
190 379 c d tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 1 4 | ch2oh | CH3 | ch3 | H | H | O |
| 1 5 | CH, | CH3 | ch3 | H | H | NH |
| 1 6 | ch3 | CH, | ch3 | H | H | O |
| 1 7 | ch3 | CH, | CH2CH3 | H | H | NH |
| 1 8 | • ch3 | CH3 | CH, | H | Br | NH |
| 1 9 | CH2OH | CH3 | CH3 | H | H | NH |
| 1 10 | CH, | CH, | ch3 | H | Cl | NH |
| 1 11 | CH, | CH3 | CH3 | F | H | NH |
| 1 12 | CH2OH | CH, | ch3 | H | ch3 | NH |
| 1 13 | CH2OH | CH, | ch3 | F | ch3 | NH |
| 1 14 | CH3 | CH, | CH3 | F | ch3 | NH |
| 1 ‘5 | CH, | CH, | ch3 | Cl | H | NH |
| 1 16 | ch2oh | CH3 | ch2ch3 | H | CH, | NH |
| 1 17 | CH2OH | CH2CH3 | CH2CH3 | H | ch3 | NH |
| 1 18 | CH3 | ch2ch3 | CH2CH3 | H | ch3 | NH |
| 1 19 | ch3 | CH, | CH2CH3 | H | ch3 | NH |
| 1 20 | ch2oh | ch3 | ch3 | F | H | O |
| 1 21 | CH2OH | ch3 | CH3 | F | Br | NH |
| 1 22 | CH2OH | ch3 | CH3 | H | CH3 | O |
| 1 23 | ch2oh | CH3 | ch3 | F | H | NH |
| 1 24 | ch2oh | CH3 | CH2CH3 | F | ch3 | NH |
| 1 25 | CH3 | CH3 | CH2CH3 | F | CH3 | NH |
| 1 26 | ch3 | CH3 | ch3 | F | H | O |
| 1 27 | ch3 | CH3 | CH2CH3 | H | H | O |
| 1 28 | CH2OH | CH, | CH2CH3 | H | H | O |
Wytwarzanie związków pośrednich
Przykład 2.1
Synteza bromku 2,6-dimetzlo-4-fluoτobenrzlu.
Mieszaninę 3,5-dimetylofluorobenrenu (5 g, 0,04 mola), zaraformaleehydu (15 g), kwasu bτomowoeorowego (70 ml) (30% roztwór w kwasie octowym) i kwasu octowego (25 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 4,5 godziny Do tej mieszaniny dodano wody i eteru naftowego i warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano ostrożnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta eteru naftowego, w wyniku czego uzyskano żądany produkt (3,7 g, 43%) 'H NMR (300 MHr, CDCh): δ 2,5 (s, 6H), 4,55 (s, 2H), 6,75 (d, 2H).
190 379
Przykład 2 2
Synteza chlorku 2-etylo-6-metylobenzylu.
Alkohol 2-etylo-6-metyloWen/yloez (‘,0 g, 6,67 mmola) rozpus/c/onw w 10 ml chlorku metylenu. Dodano chlorku tionylu (1,0 g, 8,5 mmola) Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i przesączono przez 5 g żelu krzemionkowego. Przesącz odparowano Otrzymano 1,0 g (89%) związku tytułowego (olej)
1H NMR (300 MHz, CDCh): δ 1,29 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,76 (q, 2H), 4,71 (s, 2H), 7,0-7,2 (m, 3H).
Przykład 23
Synteza 8-amino-2,3,6-trimetyloimidazo[1,2-a]pirydyny.
Do roztworu 2,3-diamlno-5-metzloplrzdyny (2,0 g, 16 mmoli) w etanolu (100 ml) dodano 3-bromo-2-butanonu (2,4 g, 16 mmoli) Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin Dodano dodatkowa, ilość 3-bromo-2-butanonu (1,0 g, 6,7 mmola) i trietyloaminy (1,0 g, 9,9 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny Etanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i na pozostałość podziałano chlorkiem metylenu i roztworem wodorowęglanu Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodu 1 odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną metanol-chlorek metylenu (1 20) jako eluentem, w wyniku czego uzyskano żądany produkt (1,05 g, 37%).
!H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 5,45 (bs, 2H), 6,05 (s, 1H), 7.20 (s, 1H)
Przykład 2.4
Synteza 2-amino-5 -fluoro-3 -nitropnydyny.
Do roztworu 2-amino-5-fluoroplrydznz (8,6 g, 77 mmoli) w stężonym kwasie siarkowym (40 ml) wkroplono (30 min ) dymiący kwas azotowy (3,25 ml, 77 mmoli) w temperaturze +3°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę 1 w temperaturze +55°C przez 1 godzinę. Mieszaninę wylano na lód, zobojętniono 10 M roztworem wodorotlenku sodu i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem Pozostałość oc/zs/czono dwukrotnie metodą chromatografu na żelu krzemionkowym z użyciem (1) mieszaniny metanol' chlorek metylenu (1 20) i (ii) mieszaniny eter dietylowy:eter naftowy (1:1) jako eluenta, w wyniku czego uzyskano związek tytułowy (0,44 g, 3,6%) ’H NMR (300 MHz, CDCE): δ 6,65 (bs, 2H), 8,20 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H)
Przykład 2.5
Synteza 2,3-dlalnlno-5-fluoropllydzny.
Do roztworu 2-ammo-5-fluoro-3-mtropirydynz (0,42 g, 2,3 mmola) 1 żelaza w proszku (1,6 g, 28 mmoli) w etanolu (10 ml) dodano wody (0,5 ml, 28 mmoli) i kwasu chlorowodorowego (27 μΐ, 0,32 mmola) Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Dodano dodatkową ilość żelaza w proszku (0,2 g, 3,6 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego uzyskano 0,3 g (100%) żądanego produktu 'H NMR (300 MHz, CDCls): δ 3,55 (bs, 2H), 4,1 (bs, 2H), 6,7 (dd, 1H), 7,5 (d, 1H).
Przykład 26
Synteza 8-amino-2,3-dimetylo-6-fluoroimidazo[ 1,2-a^irydyny
Mieszaninę 2,3-dlamlno-5-fluoroplrydynz (0,3 g, 2,4 mmola) 1 3-bromo-2-butanonu (0,36 g, 2,4 mmola) w etanolu (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 10 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu 1 poddano działaniu roztworu wodorowęglanu Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta mieszaniny metanol:chlorek metylenu (1.20), w wyniku czego uzyskano 0,16 g (37%) związku tytułowego.
190 379 'H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2,3 (r, 3H), 2,4 (r, 3H), 4,6 (br, 2H), 6,2 (dd, 1H), 7,2 (dd, 1H).
Przykład 2.7
Synteza 8-a.mino-6-yromo-2,3-dimetzloimideznf1,2-e]pit'yd\'ny.
Roztwór 2,3-diamino-5-bromopirydznz (4,0 g, 21,29 mmola) i 3-yromo-2-butanonu (3,7 g, 24,48 mmola) w etanolu (40 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu rkroplin przez noc. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej krystaliczny produkt odsączono i przemyto etanolem i eterem. Kryształy rozpuszczono w chlorku metylenu i zobojętniono wodnym roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad Na2SO41 odparowano pod próżnią. Wydajność 2,3 g.
'H NMR (300 MHz, CDCh)· δ 7,39 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,36 (d, J=1,7 Hz, 1H), 4,5 (br r, 2H), 2,35 (r, 3H), 2,3 (r, 3H).
Przykład 28
Synteza 3-kaboetokrz-8-(dlmetyloyenzzloamino)-2-metylolmidazo [ 1,2-a]pirydzny
Mierzaoinę 8-ammo-3-keryoetokry-2-metzlnimidezo[1,2-a]pirzdznz (6,08 g, 27,74 mmola), chlorku 2,6-dlmetzloyenzylu (4,5 g, 29,13 mmola), węglanu rodu (4,32 g, 43,7 mmola), jodku sodu (0,7 g) i acetonu (120 ml) mieszano przez 30 godzin i krzotaliczoz produkt odrączono Produkt rozpuszczono w di-chlorometanie, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego uzyskano produkt tytułowy (7,0 g).
1H NMR (300 MHz, CDCh): δ 8,66 (d, J=11 Hz, 1H), 7,16-7,1 (m, 1H), 7,05 (d, J=11 Hz, 2H), 6,87 (t, J=11 Hz, 1H), 6,45 (d, J=11 Hz, 1H), 4,86 („t”, 1H), 4,4 (q, J=7 Hz, 2H), 4,35 (d, Hz , 2H), 2,65 (s , 3H), 22,55 (s , 6H), 1,4 tt , J=7 Hz , 3H)
Przykład 2.9
Synteza 8-ammo-6-chloro-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]plrydzny.
Mlerzanmę 2,3-diamlno-5-chloropirzdynz (5,26 g, 36,64 mmola) i 3-yromo-2-yutanonu (6,2 g, 41,06 mmola) w etanolu (60 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu rkroplin przez noc. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej krystaliczny produkt odsączono i przemyto etanolem i eterem. Krysztaty rozpurzczono w chlorku metylenu i zobojętniono wodnym roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod próżnią. Wydajność 3,0 g.
*H NMR (300 MHz, CDCh)· δ 7,29 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,26 (d, J=1,5 Hz, 1H), 4,55 (br r, 2H), 2,4 (r, 3H), 2,3 (r, 3H).
Przykład 2.10
Synteza 8-anIno-3-karboetokry-2,6-dlmetzloimidazo[1,2-a]pirzdzoiy·
W trakcie mierzaoia mieszaninę 2,3-dlamino-5-metzlo-plrzdynz (4,0 g, 32,5 mmola) I chloroaketonctaou etylu (5,9 g, 36,0 mmoli) w 75 ml abr. etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu rkroplin przez no;. Etanol odparowano pod zmniejrzonzm kIśoIeniem. Pozortałość rozpuszczono w 2M HCl I przemyto 3-krotnie eterem dietylowym, odczyn mieszanioz doprowadzono do pH 9 i wyekstrahowano 3 krotnie dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem rodu i odparowano. Pozortałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta mleszeninz dichlorometan-metanol 95:5, w wyniku czego uzyskano produkt tytułowy 2,0 g 128%) '
Ή NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,42 (t, 3H), 2,28 (r, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,40 (q, 2H), 4,47 & , 6,40 1H,, 8,55 1H).
Przykład 2 11
Synteza 3-kaboJtokry-2,6-dlmetylo-8-(2,6-dlmJtylobenzyloa]mmo)0nidaro[ 1,2-a]pirzdyoy
W trakcie mIerkania na mieszaninę 8-amino-8,6-dimetylnimidazolo[1,2-a]pirzdzny (1,2 g, 5,1 mmola), chlorku cznku(II) (0,84 g, 6,2 mmola) i 2,6-dimetzloyenkaldehzdu (0,84 g,
6,2 mmola) w 50 ml mettaiolu podziałano cyJanobozowodorkiem sodu (0,39 g, 6,,2 mmoia) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin Metanol odparowano pod zmoiejrzooym ciśnieniem i pozortałość rozpurzczono w dichlorometanie i 40 ml 2M wodorotlenku sodu Warstwę organiczną oddzielono, wynurzono nad siarczanem rodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą
190 379 chromatografii kolumnowej na zelu krzemidnkowdm z elucją mieszaniną eter naftowy (4060):eter izopropylowy 8:2, w wyniku czego uzyskano 0,8 g, (44%) związku tytułowego.
*H NMR (300 MHz, CDCi3). δ 1,44 (t, 3H), 2,35 (d, 9H), 2,60 (s, 3H), 4,33 (d, 2H),
4.40 (q, 2H), 4,6 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 7J0 (d , , IjlS (m , ΙΗ, , 8,50 (s, 1H)
Przykład 2.12
Synteza 3-karboetoksy-2,6-dimetdło-8-(2,6-dimetylobeInedlcammo)imidaeo[1,2-a]pir·yyyyy
W trakcie mieszania na mieszaninę 8-amino-2,6-yimetdlo-lmidazolo[1,2-a]pirydyny (1,2 g, 5,1 mmola), chlorku cynku^I) (0,84 g, 6,2 mmola) i 2,6-ditnetylobenzalyehdyu (0,84 g,
6,2 πτοΗ] w 55) ml mejaneCu podziahino chtene0orywodorkiem sodu j0,,9 g, 6,2 mmola) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu (kroplie przez 5 godzin. Metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie 1 40 ml 2M wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniej(zoyym ciśnieniem Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym z elucją mieszaniną eter naftowy (40-60)-eter izopropylowy 8·2, w wyniku czego uzyskano 0,8 g, (44%) związku tytułowego.
’H NMR (300 MHz, CDCb): δ 1,44 (t, 3H), 2,35 (d, 9H), 2,60 (s, 3H), 4,33 (d, 2H),
4.40 (q, 2H), 4,6 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 8,50 (s, 1H)
Przykład 2.13
Synteza 3-kazbdetdksy-2,6-ylmetyld-8-(2,6-ylmetdlo-4-flucrobenzyloammo)imiyazo[1,2-a]plrddyny.
W trakcie mieszania mieszaninę 8-amino-3-karboetoksy-2,6-dimetyloimidazo[1,2-a]pπddyyd (1,1 g, 4,7 mmola), bromku 2,6-yimetdlo-4-fiuorobenzyiu (1,2 g, 5,7 mmola), węglanu potasu (1,0 g, 7,5 mmola) 1 jodku sodu (0,1 g) w 15 ml aceton^j-ylu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu (kroplin przez noc Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmnieeszondm ciśnieniem pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto wodią warstwę organiczną dydzielond, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmylejsecydm ciśnieniem Pozostałość ohzdszczdnd metodą chromatografii kolumnowej na zelu krzemlonkcwdm z elucją mieszaniną eter naftowy (40-60):eter izopropylowy 7'3 w wyniku czego uzyskano 0,8 g, (47%) związku tytułowego.
*H NMR (300 MHz, CDCl3). δ '1,42 (t, 3H), 2,36 (s, 9H), 2,62 (2, 3H), 4,45 (d, 2H), 4,48 (q, 2H), 4,54 (s, 1H), 6,30, (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 8,55 (s, 1H)
Przykład 2.14
Synteza bromku 4-chlozo-2,6-yimetylobenzylu.
4-Chlcro-3,5-dimetdlobenoen (1,42 g, 0,01 mola) i paraformaldehdy (0,31 g, 0,01 mola) dodano do 2 ml bzomdwdyoru (33%) w kwasie octowym Mieszaninę mieszano przez noc w +70°C Mieszaninę reakcyjną wlano do 25 ml wody i produkt wyekstrahowano eterem yietyicwdm Warstwę organiczną przemyto wodą Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Otrzymano 1,1 g produktu (olej). Na podstawie widma Ή-NMR otwiezdodnd, ze substancje stanowiła mieszanina związku tytułowego i bromku 2-chloro-4,6-dimetyldbenzylu Produkt użyto jako taki bez dalszego oczyszczania w następnym etapie syntezy (przykład 115).
*H NMR (300 MHz, CDCb): δ 2,28 (s, 6H), 4,51 (s, 2H), 7,04 (s, 2H)
Przykład 2.15
Synteza 3-kazboetokod-2,6-ylmetdlo-8-02-etylo-6-metylobenodloammo)imidaod[ 1,2-a]pr ^dyny.
Mieszaninę 8-amino-3-karboetokod-2,6-dlmetyloimid;aeo[1,2-a]pirdyyed (1,4 g, 6 mmoli), 2-etdlo-6-metylobenzaldehydu (0,9 g, 6,5 mmola). ZnCb (1,0 g, 7.4 mmola). NaB(CN)H3 (0,41 g, 6,5 mmola) 1 MeOH (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Dodano więcej ZnCb (0,2 g) 1 NaB(CN)H3 (0,1 g) Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez dodatkowe 2 ooyeiyy Dodano trietdloamiyd (2 ml) 1 mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejoodndm ciśnieniem 1 pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na zelu kzoemioykowym z użyciem chlorku metylenu jako eluenta. Otrzymano 1,1 g (50%) związku tytułowego.
190 379 *H NMR (300 MHz, CDCh): δ 1,25 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 2,30 (s, 6H), 2,6 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,45 (q, 2H), 4,85 (bs, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,0-7,25 (m, 3H), 8,5 (s, 1H).
Przykład 2 16
Synteza 3-karboetogoz-2,6-dimrtzlo-8-(2,6tdirty]nbenzyloamino)imidauo[ 1,2-aJpirzdynz
W trakcie mieszania mieszaninę 8-amino-3tkarboetoksy-2,6-dimeryloimίdazo[b2-a]plrzdynz (2,02 g, 8,6 mmola), chlorku cynku^I) (1,48 g, 10,8 mmola) i 2,6-dirtylobevz-aldehydu (2,17 g, 13,4 mmola) w 50 ml metanolu podziałano cyjanoborowodorkirm sodu (0,65 g, 10,3 mmola) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Pozwolono by mieszanina reakcyjna ochłodziła się, po czym wlano ją do 80 ml 1 M wodorotlenku sodu. Utworzony osad odsączono i przemyto wodą, po czym oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometarnmetanol (95· 5). Otrzymano 2,1 g (64%) związku tytułowego *H NMR (500 MHz, CDCh) δ 1,23 (t, 6H), 1,42 (t, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,72 (q, 4H), 4,34 (d, 2H), 4,40 (q, 2H), 4,83 (t, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,24 (t, 1H), 8,51 (s, 1H).
Przykład 2.17
Synteza 3-garbor'togsz-8-(2,6-dimetylo-4-llunIobevuzlog.svk^ł^^ruc^ył<^llUlldauo[ 1©-alpin·!)!!·-.
Mieszaninę 3-kaIbortoksy-8-hydroksz-2-metzlolmldazo[1,2-a]pirzdyny (1,5 g, 6,8 mmola), bromku 2,6-dimetylo-4-fluorobenuzlu (1,6 g, 7,5 mmola), jodku sodu (0,1 g), węglanu potasu (1,9 g, 13,6 mmola) i acetonitrzlu (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w CH2O2, przemyto wodją wysuszono nad Na2SOą i odparowano
Pozostałość poddano chromatografii na żelu grurmlonkowzm z elucją mieszaniną heptnrnetCT izopropylowy (1:2), w wyniku czego uzyskano 2,0 g (83%) żądanego produktu 'H NMR (300 MHz, CDCh): δ 1,45 (t, 3H), 2,4 (s, 6H), 2,7 (s, 3H), 4,45 (q, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,7-6,9 (m, 4H), 9,0 (d, 2H).
Przykład 2.18
Synteza 8-amino-6-bromo-3-karboetoksz-2-mrtzloimidazo[ 1,2-a]pirydyny.
Mieszaninę 2,3-diammn-5-brnmopirzdyny (2,5 g, 13,31 mmola) 1 2-chloroacrtooctanu etylu (2,41 g, 14,64 mmola) w 35 ml abs. etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 14 godzin. Etanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i zobojętniono wodnym roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono i odparowano pod próżnią Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta mieszaniny chlorek metzlenu.metanol (100:3,5), w wyniku czego uzyskano 1,55 g (39%) związku tytułowego.
'H NMR (300 MHz, CDCh): · 8,9 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,6 (bs, 2H), 4,4 (q, 2H), 2,65 (s,3H), 1,4 (t, 3H).
Przykład 2 19
Synteza 6-bromo-3-karbnrtoksz-8-(2,6-dimrtzlo-4-fluorobrnzzloammo)-2-metzloimidazo[1,2-a]pirydznz
Mieszaninę 8-ammo-6-bromo-3-garbortogoz-2-metylolmidazo[h2-a]piIzdzvy (2,06 g, 6,91 mmola), bromku 2,6-dimrtyło-4-fluoIobenuzlu (1,05 g, 4,48 mmola), jodku sodu (0,45 g), węglanu sodu (2,2 g) i acetonu (40 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 22 godziny.
Mieszaninę reakcyjną przesączono Odsączony związek przemyto CH2Ch Roztwór w chlorku metylenu przemyto wodą, wysuszono 1 odparowano pod próżnią Pozostałość zdyspergowano w mieszaninie etanol/eter i przesączono w wyniku czego uzyskano 1,15 g (56%) związku tytułowego.
*H NMR (300 MHz, CDCh)· δ 8,85 (s, 1H), 6,8 (d, 2H), 6,55 (s, 1H), 4,9 (t, 1H), 4,4 (q, 2H), 4,3 (d, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,4 (s, 6H), 1,45 (t, 3H)
Przykład 2 20
Synteza 3t(2,6-dimctylobr'nzylogoy)-5-metz'lo-2-nitlΌplIZ'dzv·^Z'.
Do 0,52 g (8,02 mmola) 87% roztworu KOH i 0,15 g q-jodku w 6 ml 95% etanolu dodano roztworu 3-hzdrokoy-5-metzlo-2-mtropirzdzvz (1,2 g, 7,79 mmola) w 25 ml etanolu. Do
190 379 uzyskanej zawiesiny soli potasowej wgτozlono roztwór chlorku 2,6-eimetylobenrylu (1,24 g, 8,02 mmola) w 13 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę Dodano więcej 87% roztworu KOH (0,16 g) i chlorku 2,6-elmetylobe-zylu (0,38 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin prrez dodatkowe 70 minut Mieszaninę przesączono i nieorganiczne sole przemyto etanolem i chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną odparowano pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu, przemyto wodnym roztworem NaHCO3, wysuszono i odparowano pod próżnią. Pozostałość zeyspeτgowano w mieszaninie eter/iropτozanol i przesączono, w wyniku crego uzyskano 1,72 g (81%) związku tytułowego.
*H NMR (500 MHz, CDCh)· δ 7,94 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 5,18 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,4 (s, 6H).
Przykład 2.21
Sy-tera 2-ammo-3-(2,6-elmetylobenkyloksz)-5-metylozirzdy-z
Mieszaninę 3-(2,6-dlmetylobenzylogsy)-5-metylo-2-nitΤΌpirydznz (1,9 g, 6,99 mmola), żelara w proszku (6,4 g), stężonego HCl (0,15 ml), wody (1,5 ml) i 95% roztworu etanolu (35 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przer 1 godzinę Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii Ιο^ο-^ na żelu kτremiongnwym z elucją mieszaniną chlorek metylenu:metanol (100:4) jako eluenta, w wyniku crego uzyskano 1,56 g (92%) związku tytułowego.
*H NMR (500 MHz, CDCh). δ 7,57 (s, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,45 (bs, 2H), 2,4 (s, 6H), 2,25 (s, 3H).
Przykład 2.22
Synteza 3 -karboetogsy-2,6-eimetzlo-8-(2,6-eimetylobenrylogsz)imidaro [ 1,2-a]pirz^^y^y^.
Mieszaninę 2-amino-3-(2,6-dimetzlobe-kyloksy)-5-metzlopirzeznz (1,0 g, 4,13 mmola) i 2-chloroacetooctaoę etylu (0,79 g, 4,55 mmola) w 20 ml abs. etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin prrez 19 godzin. Dodano więcej 2-chloroacetooctanu etylu (0,25 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez dodatkowe 23 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość rorpusrczo-o w chlorku metylenu i przemyto wodnym roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu gτremiongowym r użyciem mieszaniny chlorek metylenuroctan etylu (100:10) jako eluenta, w wyniku crego uzyskano 0,68 g (47%) związku tytułowego *H NMR (500 MHz, CDCh): δ 8,8 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,41 (q, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,41 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 1,42 (t, 3H).
Przykład 2.23
Synteza 3-kaτboetogsy-8-(2,6-dlmetylo-4-fluorobenzyloaminot)2-metyloimidazo[1,2^pirydyny
W trakcie mieszania mieszaninę 8-amino-3-karboetoksy-2-metyloimidazo[1,2-a]zπydyny (1,0 g, 4,7 mmola), bromku 2,6-dimetylo-4-fluorobenzylu (1,2 g, 5,7 mmola), węglanu potasu (1,0 g, 7,5 mmola) i jodku sodu (0,1 g) w 15 ml acetonitrzlu ogrzewano w temperaturze wrrenia w warunkach powrotu skroplin przer noc Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zm-iejszo-ym ciśnieniem pozostałość rorpuszczono w dichlorometanie i przemyto wodą, warstwę organiczną oddrielono, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem Pozostałość oczysrczono metodą chromatografii kolumnowej -a żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną eter naftowy (40-60):eter izopropylowy 7 3, w wyniku czego uzyskano 1.2 g, (75%) związku tytułowego.
*H NMR (300 MHz, CDCh). δ 1,45 (t, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,65 (s, 3H), 4,40 (d, 2H),
4,40 (q, 2H), 4,85 (t, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,85 (t, 1H), 8,70 (d, IH).
Przykład 2.24
Synteza bromku 2-etzlo-4-fluoro-6-oietzlobenzzlu
Mieszaninę 3-etzlo-1-fluoro-5-metzlobenkenu (1,1 g, 25 0,008 mola), paτafoτmaleehzdę (1,5 g, 0,05 mola), kwasu bromowodorowego (4,1 ml, 0,017 mola) (4,1 M w kwasie octowym) i kwasu octowego (2,5 ml) mieszano w temperaturze otoczenia prrez 40 godzin. Do
190 379 mieszaniny dodano wody i eteru naftowego (40-60) i warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano ostrożnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Żądany produkt otrzymano w postaci żółtego oleju (1,3 g, 72%).
’H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,2 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,7-6,85 (m, 2H).
Przykład 2.25
Synteza 3d<artxxcąoksy-2,6-dinKąyto-8-(2-cąyyo-4-f]uoro-6-metylo'benzylo;miino)imidazA)[ 1,2-a]pitydyny.
W trakcie mieszania mieszaninę (0,7 g, 3,0 mmole) 8-amino-3-karboetoksy-2,6-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyny, (0,8 g, 3,5 mmola) bromku 2-etylo-4-fluoro-6-metylobenzylu, (0,7 g, 4,8 mmola) węglanu potasu i (0,1 g) jodku sodu w 15 ml acetonitrylu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto wodą, warstwę organiczną oddzielono wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną eter naftowy (40-60)'et.er izopropylowy 7 3. w’ wyniku czego uzyskano 0,4 g, (35%) związku tytułowego ‘H NMR (300 MHz, CDCh): δ 1,25 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 2,4 (s, 6H), 2,65 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,3 (d, 2H), 4,4 (q, 2H), 4,75 (bs, 1H), 6,3 (s, 1H), 6,75-6,85 (m, 2H), 8,5 (s, 1H).
Przykład 2.26
Synteza 3-karboetoksy-8-(2-etylo-6-metylobenzyloksy)-2-metyloimidazo[ 1,2-aJpirydyny.
W trakcie mieszania mieszaninę 3-karbóetί)ksy-8-lhydroksy-2-n^clyllóΠlidazo[1,2-a|plrydyny (0,92 g, 4,2 mmola), (0,7 g, 4,2 mmola) chlorku 2-etylo-6-metylobenzylu (0,7 g,
4,2 mmola), węglanu sodu (1,0 g, 9,4 mmola) i katalitycznej ilości jodku potasu w acetonitrylu (40 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta mieszaniny chlorek metylenu:octan etylu, w wyniku czego uzyskano 1,0 g, (68%) związku tytułowego.
‘H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,2 (t, 3H), 1,4 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,4 (q, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,85-6,9 (m, 2H), 7,05-7,25 (m, 3H), 8,95 (dd, 1H)
Przykład 2.27
Synteza 3-etylo-1-fluoro-5-metylobenzenu.
Metylolit (40 ml, 64 mmole) wkroplono w 0°C do zawiesiny jodku miedzi(I) (6,42 g, 33,6 mmola) w eterze dietylowym (20 ml). Po mieszaniu w 0°C przez 30 minut przezroczysty, bezbarwny, homogeniczny roztwór miedzianu ochłodzono do -78°C, po czym dodano 3-bromometylo-1-fluoro-5-metylobenzenu (5,15 g, 25,4 mmola) w 10 ml eteru dietylowego. Pozwolono by temperatura wzrastała powoli. Reakcję przerwano w -50°C z użyciem mieszaniny NI LCkNI L-bufor (50 ml), wyekstrahowano eterem dietylowym (3 x 50 ml), solanka (1 x 100 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalniki usunięto, w wyniku czego uzyskano 3,3 g (94%) związku tytułowego.
‘H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,22 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,60 (q, 2H). 6,69 (d, 2H), 6,78 (s, 1H). '
Testy biologiczne
1. Doświadczerna in viiro
Hamowanie wydzielania soku żołądkowego przez wyizolowane główne gruczoły żołądka królika
Działanie hamujące na wydzielanie soku in vitro przez wyizolowane główne gruczoły żołądka królika zbadano w sposób opisany przez Berglmdha i innych (1976) Acta Physiol Scand. 97, 401-414.
Określenie aktywności H+, K'-Ad'Puzv.
Przygotowanie pęcherzyków błony żołądkowej: Pęcherzyki błony żołądkowej zawierające H , K -ATPazę pobrano z żołądków wieprzów jak wcześniej opisano przez Saccomani i innych (1977) Biochim Biophys Acta 465, 311-330.
190 379
Przepuszczalne pęcherzyki: Fragment błony rozcieńczono 1 mM PIPES/Tris, pH 7,4 i otrzymano 1% roztwór sacharozy, który homogenizowano i odwirowywano przy 100000 x g przez 2 godziny. Uzyskaną pestkę zdyseszgowaoo w wodzie i liofilizowano dwukrotnie.
Określanie aktywności H+, Κ'-ATPazy: Przepuszczalne pęcherzyki błony (2,5-5 pg) inkubowano przez 15 minut w 37°C w 18 mM buforze PIPES/Tris, pH 7,4, zawierającym 2 mM MgCl2, 10 mM KCl i 2 mM ATP. Aktywność ATPazy określono jako uwalnianie nieorganicznego fosforanu z ATP, jak opisali LeBel i inni (1978) Anal Biochem 85,86-89
2. Doświadczenia in vivo
Działanie hamujące na wydzielanie soku przez samice szczurów
Stosowano samice szczurów szczepu Sprag^-nawley. Szczurom wykonano cewnikowane przetoki do światła żołądka i górnej części dwunastnicy, odpowiednio do zbierania wydzieliny żołądkowej i podawania badanych substancji. Po operacji, a przed rozpoczęciem badań zwierzęta pozostawiano na 14 dni w celu oedaowienia.
Przed testami wydzielania zwierzętom odstawiano pożywienie na 20 godzin, nie pozbawiając ich wody Żołądek okresowo przepłukiwano przez cewnik żołądkowy wodą wodociągową (37°C) i podawano podskórnie 6 ml glukozy Ringem. Wydzielanie soku pobudzano drogą wlewu przez 2,5-4 godzin (1,2 ml/h, podskórnie) pentagastryny i karbacholu (odpowiednio 20 i 110 nmoh/kg h), zbierając wydzieliny żołądkowe w okresach 30 minutowych. Badane substancje lub nośniki podawano w 60 minut po rozpoczęciu pobudzania (podawanie dożylnie lub dodwunastniceo, 1 ml/kg) lub na 2 godziny przed rozpoczęciem stymulacji (podawanie doustnie, 5 ml/kg, zamknięty cewnik żołądka). Odstępy czasowe pomiędzy podawaniem, a stymulacją mogą wzrastać w celu badania czasu trwania działania Próbki soku żołądkowego miareczkowano do pH 7,0 za pomocą 0,1 M NaOH, a ilość wydzielonego kwasu obliczano jako iloczyn objętości roztworu mianowanego i stężenia.
Dalsze obliczenia były oparte na średniej reakcji dla grupy 4-6 szczurów. W przypadku podawania podczas stymulowania: ilości wydzielonego kwasu w okresach po podaniu badanych substancji lub nośnika wyrażano jako reakcje ułamkowe, przyjmując za 1,0 ilość wydzielonego kwasu w okresie 30 minutowym poprzedzającym podawanie. Procentowe hamowanie obliczano z reakcji ułamkowych wywołanych przez badany związek lub nośnik W przypadku podawania przed stymulacją: procentowe hamowanie obliczono bseeośzedmo z ilości wydzielonego kwasu odnotowanej po podaniu badanego związku i nośnika.
Biodostępność u szczurów.
Zastosowano dorosłe szczury szczepu Sezague-Dawley. 1 -3 dni przed doświadczeniami wszystkie szczury przygotowano wykonując cewnikowanie lewej tętnicy szyjnej w stanie znieczulenia. W przypadku szczurów użytych w doświadczeniach z podawaniem dożylnym wykonano również cewnikowanie żyły szyjnej (Popovic (1960), J Appl Physiol 15, 727-728). Cewniki wyprowadzono na zewnątrz na karkowej stronie szyi
Próbki krwi (0,1-0,4 g) pobierano okresowo z tętnicy szyjnej w odstępach do 5,5 godziny po podaniu dawki. Próbki przechowywano w stanie zamrożonym aż do wykonania oznaczenia badanego związku
Biodostępność oceniano obliczając iloraz pola powierzchni pod krzywą stężenia w krwi/osocze (AUC) po (i) dodwumastmczym (i.d ) lub doustnym (p.o ) i (ii) dożylnym (i.v) podawaniu odpowiednio szczurom i psom.
Powierzchnię pod krzywą stężenia we krwi w funkcji czasu (AUC) wyznaczano z wykorzystaniem logarytmicznej/liniowej reguły trapezów z ekstrapolacją na warunki nieskończone przez podzielenie ostatniego wyznaczonego stężenia we krwi przez stalą szybkości wydalania w fazie końcowej. Biodostępność układową (F%) po podaniu dodwunastniczym lub doustnym obliczano jako
F (%) = (AUC (p.o. lub i.d.)/AUC (i v) x 100
Hamowanie wydzielania soku żołądkowego i biodostępność u świadomych psów.
Stosowano psy rasy Labrador lub Hamer obojga płci.
Psom wykonano przetoki dodwuoastmcee do podawania badanego związku lub nośnika oraz cewnikowaną przetokę żołądkową lub kieszonkę Nsidenhaima do zbierania wydzielmy żołądkowej
190 379
Przed testami wydzielniczymi zwierzęta głodzono przez około 18 godzin przy zapewnieniu dostępu do wody.. Wydzielanie soku żołądkowego pobudzano przez okres do 6,5 godziny drogą wlewu dichlorowodorku histaminy (12 ml/h) w dawce powodującej około 80% maksymalnej reakcji wydzielniczej dla danego osobnika, zbierając sok żołądkowy w kolejnych okresach 30 minutowych. Badaną substancję lub nośnik podawano doustnie, i. d lub i v, 1 lub 1,5 godziny po rozpoczęciu wlewu histaminy, w ilości 0,5 ml/kg wagi ciała. Należy zaznaczyć, ze w przypadku podawania doustnego badany związek podawano do wydzielającego sok głównego żołądka psa z torebką Heidenhaima.
Kwasowość próbek soku żołądkowego oznaczano przez miareczkowanie do pH 7,0, po czym obliczano ilość wydzielonego kwasu Ilości wydzielonego kwasu w okresach zbierania po podaniu badanej substancji lub nośnika wyrażano jako reakcje ułamkowe, przyjmując za 1,0 ilość wydzielonego kwasu w okresie poprzedzającym podawanie. Procentowe hamowanie obliczano z reakcji ułamkowych wywołanych przez badany związek lub nośnik
Próbki krwi do oznaczania stężenia badanego znlą/ku w osoczu pobierano w odstępach czasu w okresie do 4 godzin po podaniu. Osocze oddzielano i zamrazano w ciągu 30 minut po pobraniu do wykonania oznaczenia. Biodostępność (F%) po podaniu doustnym lub i.d. obliczano w sposób podany powyżej dla szczura jako modelu.
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 6,00 zł
Claims (32)
- Zastrzezenia patentowe1. PPchodne i middzo [[,2-a]pirydyny o ooolnYm wzorze (1):w którym R1 oznacza CIF lub CIFOIF R- oznacza nizszy alkil; R3 oznacza nizszy alkil; R4 oznacza H lub atom chlorowca; R5 oznacza H, atom chlorowca lub nizszy alkil; X oznacza NH lub O; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2 Związek według oastze 1, w którym R- oznacza C:-C4-alkil; r3 oznacza C:-C4-alkil; R5 oznacza H, atom chlorowca lub C1-C4 -alkil; a R1, R4 i X mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 3, Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R- oznacza CH3 lub CH-CH3; R oznacza CH3 lub CH-CH3; R4doyahoa H, Br, Cl lub F; r5 oznacza H, CH3, Br, Cl lub F, a R1 i X mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 4 Związek według zastrz. 3, w którym R5 oznacza H, CH3 lub F; a R1, R-, r3, R41 X mają znaczenie podane w zastrz. 3.
- 5. Związek według oastzo. 1, którym jest 8-(2,6-dimetdlobeyzyloamiyo)-2,3,6-trimetdlolmlyazo[1,2-a]pirdyyya lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól
- 6. Związek według zastrz. 1, którym jest 8-(2,6-yimetylobeyzyloamiyd)-3-hyyroksdmetdlo-2-metdlolmldazo[1,2-a]pilydyna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól
- 7. Związek według zastrz. 1, którym jest 2,3-dimetylo-8-(2,6-dlmet^lo-4-fluordbenzyloamino)imiyazo[1,2-a]pizydyya lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól
- 8. Związek według zastrz. 1, którym jest 2,6-dlmetylo-8-(2,6-dimetdlobenodldamiyd)-3-hydrdksdmetylolInidaeo[1,2-a]plIyyyna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól
- 9. Związek według zastrz. 1, którym jest 2,6-dimetdlo-8-(2,6-dlmetdld-4-fluozdbenzdloamiyd)-3-hdyzoksymetdloimidazo[1,2-a]piryddna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 10. Związek według zastrz. 1, którym jest 8-(2,6-dimetylo-4-fuordbenzdldamiyo)-2,3,6-tπmetdloimlyazo[1,2-a]puyyyya lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól
- 11. Związek według oastzo. 1, którym jest 2,3-yimetdlo-8-(2,6-yimetdlo-4-hhlozobeyzyloamlyo)lmiyazc[1,2-a]pirdddna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól
- 12. Związek według zastrz. 1, którym jest 2,6-dlmetdlo-8-(2-etdlo-6-metylobenzyloamlyd)-3-hddrdksymetyloimidazo[1, 2-aipldydyna lub jej aarmaceutycznie dopuszczalna sól
- 13 Związek według zastrz. 1, którym jest 8-(2,6-dietdlobeyzyloammd)-2,6-yimetdlo-3-hdyrdksymetyloimldazo[1,2-a]pirdyyna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól
- 14. Związek według zastrz 1, którym jest 8-(2-htylo-6-metyldbenzyldamind)-2,3,6-tn mPt\/'! ΓΠ1 H a 'ŻCS Γ 1 1nł-\ 101 form ογόπ+χ rr»-zł-\i o /4 r\ 1 ii ·~τ o 1 o r>A1 l -* 5j *“*j llu lt4k/ J AU,1111U-VVUI-J υζηην oui
- 15. Związek według zastrz. 1, którym jest 8-(2,6-dimetylo-4-fluorobeyzdloksy)-3-hddzdksdmetdlo-2-metyldlmiyazc[1,2-a’|plzyyyna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól
- 16. Związek według zastrz. 1, którym jest 2,6-dimetdło-8-(2,6-yimetdldbenodloksd)-3-llyyzoksdmetylolmidazo[1,2-a]pirdddea lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 17. Związek według zastrz. 1, którym jest 2,6-yimetdlo-8-(2-etylo-4-fluozo-6-metdlobeyzdldammo)-3-hyyzoksdmetyloimidazo[1,2-a]pirddyya lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól190 379
- 18. Związek według zastrz. 1, którym jest 8-(2-et.\Tó-4-nuoro-6-tnetykótxm/\loamiiio)-2,3,6-trimetyloimidazo[1,2-a]pirydyna lubjej farmaceutycznie dopuszczalna sól
- 19. Chlorowodorek związku według zastrz 1.
- 20. Związek określony w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do stosowania w terapii.
- 21. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze I określonego w zastrz. 1, znamienny tym, ze związek o ogólnym wzorze II:w którym X1 oznacza NH2 lub OH, a R1 i R5 mają znaczenie podane dla ogólnego wzoru I, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze III.w którym r2, R3 i R4 mają znaczenie podane dla ogólnego wzoru I, a Y oznacza grupę odszczepiającą się, w obojętnym rozpuszczalniku z użyciem zasady lub bez niej, z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze I.
- 22. SposóS wywarzania związku o ogólnym wzorze f okreś lonego w zostrz. 1, w którym X oznacza NH, znamienny tym, z e:a) zwią/ek o ogólnym wzorze IV:w którym R1 i r5 mają znaczenie podane dla ogólnego wzoru I, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze V:9 3 4 w którym R2, R i R mają znaczenie podane dla ogólnego wzoru I, korzystnie w obecności kwasu Lewisa, w obojętnym rozpuszczalniku z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze VI.w którym r1 r2, r3, r4 i r5 mają znaczenie podane dla ogólnego wzoru I,190 379b) związki o ogólnym wzorze VI redukuje się w obojętnym rozpuszczalniku w standardowych warunkach z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze I, w którym X oznacza NH
- 23 Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze I, określonego w zastrz 1, w którym R1 oznacza CH2OH, znamienny tym, ze:a) związek o ogólnym wzorze VII:w którym X1 oznacza NH2 lub OH, a R5 ma znaczenie podane dla ogólnego wzoru I, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze III:w którym R2, R3 i R4 mają znaczenie podane dla ogólnego wzoru I, a Y oznacza grupę odszczepiającą się, w obojętnym rozpuszczalniku z użyciem zasady lub bez niej, z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze VIII.w którym R2, R3, r4, R5 i X mają znaczenie podane dla ogólnego wzoru I;b) związki o ogólnym wzorce VIII reduk uje się; w obojętnbm rozpuszczalniku -w stundastkn wych warunkach, z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze I, w którym Ri oznacza CH2OH
- 24. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze I, określonego w zastrz 1, w którym X oznacza NH, a R1 oznacza CH2OH, znamienny tym, ze: a) związek o ogólnym wzorze IX.w którym R5 ma znaczenie podane dla ogólnego wzoru I, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze V:w którym R2, r3 i r4 mają znaczenie podane dla ogólnego wzoru I, korzystnie w obecności kwasu Lewisa, w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związków o ogólnym190 379 wzorze X:w którym R2, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane dla ogólnego wzoru I;b) związki o zkólnym wyorze X redukuje się w ob ojętnym toypurozzulniCri w stand ardowych warunkach z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze XI w którym R2, r3, r4 i r5 mają znaczenie podane dla ogólnego wzoru I,c) zweiizzwi zsó lnym vn^^Ώe XI mdiikuje nę me obojętnym rozpuszczalniku w kandart dowych warunkach z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze I, w którym X oznacza NH, a R1 oznacza CH2OH.
- 25. Sporób wytwarzania związku o ogólnym wzorze I, określonego w zartrz. 1, w którym X oznacza O, a Ri oznacza CH2OH, znamienny tym, zea) związek o ogólnym wzorze XII:w którym R2, R3, r4 i r5 mają znaczenie podane dla ogólnego wzoru I, poddaje rię reakcji ze związkami o ogólnym wzorze CH3COCH(Z)COOCH2CH3, w którym Z oznacza Br lub Cl, w obojętnym rozpurzczalniku z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze XIII- w którym R2, r3, r4 i r5 mają znaczenie podane dla ogólnego wzoru I;190 379b) związki o ogólnym wzorze XIII redukuje się w obojętnym rozpuszczalniku w standardowych warunkach z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze I, w którym R1 oznacza CH2OH, a X oznacza O
- 26. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do hamowania wydzielania soku żołądkowego.
- 27. Zastosowanie związku określonego w zastrz 1 do wytwarzania leku do leczenia chorób zapalnych układu żołądkowo-jelitowego.
- 28 Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki stanów zaistniałych w wyniku infekcji błony śluzowej żołądka u człowieka przez Helicobacter pylori, gdzie sól przystosowuje się do podawania w połączeniu z, co najmniej jednym środkiem przeciw drobnoustrojom.
- 29. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, ze jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz 1 ,
- 30. Środek farmaceutyczny do hamowania wydzielania soku żołądkowego zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, ze jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1
- 31. Środek farmaceutyczny do leczenia chorób zapalnych układu żołądkowo-jelitowego zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, ze jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz 1
- 32. Środek farmaceutyczny do leczenia oraz profilaktyki stanów zaistniałych w wyniku infekcji błony śluzowej żołądka u człowieka przez Helicobacter pylori, zawierający substancję czynną oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, ze jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1 w połączeniu z, co najmniej jednym środkiem przeciw drobnoustrojom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9700661A SE9700661D0 (sv) | 1997-02-25 | 1997-02-25 | New compounds |
| PCT/SE1998/000275 WO1998037080A1 (en) | 1997-02-25 | 1998-02-17 | Compounds for inhibition of gastric acid secretion |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL335485A1 PL335485A1 (en) | 2000-04-25 |
| PL190379B1 true PL190379B1 (pl) | 2005-12-30 |
Family
ID=20405920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98335485A PL190379B1 (pl) | 1997-02-25 | 1998-02-17 | Pochodne imidazo [1,2-a] pirydyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6265415B1 (pl) |
| EP (1) | EP0971920B1 (pl) |
| JP (1) | JP2001512477A (pl) |
| KR (1) | KR20000075622A (pl) |
| CN (1) | CN1100056C (pl) |
| AR (1) | AR011134A1 (pl) |
| AT (1) | ATE218569T1 (pl) |
| AU (1) | AU723389B2 (pl) |
| BR (1) | BR9807457A (pl) |
| CA (1) | CA2280008A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ291681B6 (pl) |
| DE (1) | DE69805787T2 (pl) |
| DK (1) | DK0971920T3 (pl) |
| EE (1) | EE04016B1 (pl) |
| ES (1) | ES2178169T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0000720A3 (pl) |
| ID (1) | ID22218A (pl) |
| IL (1) | IL131122A0 (pl) |
| IS (1) | IS1901B (pl) |
| MY (1) | MY118822A (pl) |
| NO (1) | NO313009B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ336878A (pl) |
| PL (1) | PL190379B1 (pl) |
| PT (1) | PT971920E (pl) |
| RU (1) | RU2193036C2 (pl) |
| SE (1) | SE9700661D0 (pl) |
| SK (1) | SK283903B6 (pl) |
| TR (1) | TR199902060T2 (pl) |
| TW (1) | TW568907B (pl) |
| UA (1) | UA64741C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998037080A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA981134B (pl) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7141244B1 (en) * | 1992-03-02 | 2006-11-28 | Chiron Srl | Helicobacter pylori proteins useful for vaccines and diagnostics |
| WO1996001273A1 (en) * | 1994-07-01 | 1996-01-18 | Rican Limited | Helicobacter pylori antigenic protein preparation and immunoassays |
| ES2283012T3 (es) * | 1996-01-04 | 2007-10-16 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Bacterioferritina de helicobacter pylori. |
| SE9602286D0 (sv) | 1996-06-10 | 1996-06-10 | Astra Ab | New compounds |
| SE9704404D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Astra Ab | New compounds |
| SE9802794D0 (sv) * | 1998-08-21 | 1998-08-21 | Astra Ab | New compounds |
| DE10001037C1 (de) | 2000-01-13 | 2001-12-13 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Imidazopyridinen |
| UA80393C2 (uk) | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
| US20050175629A1 (en) * | 2001-08-31 | 2005-08-11 | Giuseppe Del Giudice | Helicobacter pylori vaccination |
| DE10145457A1 (de) | 2001-09-14 | 2003-04-03 | Basf Ag | Substituierte Imidazo[1,2-a]-5,6,7,8-tetrahydropyridin-8-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Imidazo[1,2,-a]pyridinen |
| MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| JP4845379B2 (ja) | 2002-09-19 | 2011-12-28 | シェーリング コーポレイション | サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしてのイミダゾピリジン |
| US7230098B2 (en) | 2003-02-26 | 2007-06-12 | Sugen, Inc. | Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
| DE602004023921D1 (de) | 2003-03-10 | 2009-12-17 | Nycomed Gmbh | Neues verfahren zur herstellung vonroflumilast |
| SE0301904D0 (sv) * | 2003-06-26 | 2003-06-26 | Astrazeneca Ab | Novel imidazopyridine compound II with therapeutic effect |
| EP1670795A1 (en) * | 2003-09-18 | 2006-06-21 | ALTANA Pharma AG | Pharmacologically active imidazo 4,5-c pyridines |
| US20080280944A1 (en) | 2003-11-03 | 2008-11-13 | Paula Fernstrom | Imidazo[1,2-A]Pyridine Derivatives For The Treatment Of Silent Gastro-Esophageal Reflux |
| SE0303451D0 (sv) * | 2003-12-18 | 2003-12-18 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| TW200606163A (en) * | 2004-04-22 | 2006-02-16 | Eisai Co Ltd | Imidazopyridine compound |
| KR20220084426A (ko) | 2004-07-28 | 2022-06-21 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 피롤로〔2,3-ｃ〕피리딘 화합물, 그 제조 방법 및 용도 |
| KR100958828B1 (ko) | 2004-09-03 | 2010-05-24 | 주식회사유한양행 | 피롤로[3,2-ｂ]피리딘 유도체 및 그의 제조방법 |
| KR100958829B1 (ko) | 2004-09-03 | 2010-05-25 | 주식회사유한양행 | 피롤로[2,3-ｃ]피리딘 유도체 및 그의 제조방법 |
| PL1784402T3 (pl) | 2004-09-03 | 2011-12-30 | Yuhan Corp | Pochodne pirolo[3,2-c]pirydyny oraz sposoby ich wytwarzania |
| KR101068355B1 (ko) * | 2005-03-09 | 2011-09-28 | 주식회사유한양행 | 신규의 이미다조[1,2-ａ]피리딘 유도체 및 그의 제조방법 |
| US8663694B2 (en) * | 2005-03-16 | 2014-03-04 | Takeda Gmbh | Taste masked dosage form containing roflumilast |
| WO2006100119A1 (en) * | 2005-03-24 | 2006-09-28 | Glaxo Group Limited | Derivatives of imidazo (1,2-a) pyridine useful as medicaments for treating gastrointestinal diseases |
| BRPI0619424B1 (pt) | 2005-12-05 | 2022-02-08 | Pfizer Products Inc | Uso de inibidores c-met/hgfrs para a fabricação de medicamentos |
| US8217057B2 (en) | 2005-12-05 | 2012-07-10 | Pfizer Inc. | Polymorphs of a c-MET/HGFR inhibitor |
| FR2903107B1 (fr) * | 2006-07-03 | 2008-08-22 | Sanofi Aventis Sa | Derives d'imidazopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
| IN2012DN04917A (pl) * | 2009-11-05 | 2015-09-25 | Univ Notre Dame Du Lac | |
| EP2716642B1 (en) | 2011-05-30 | 2016-07-20 | Astellas Pharma Inc. | Imidazopyridine compound |
| KR102093608B1 (ko) * | 2012-11-30 | 2020-03-26 | 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 | 이미다조피리딘 화합물 |
| CN120117960A (zh) * | 2025-05-12 | 2025-06-10 | 天津全和诚科技有限责任公司 | 一种杂质化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA81219B (en) * | 1980-01-23 | 1982-01-27 | Schering Corp | Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4725601A (en) | 1985-06-04 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers |
| EP0228006A1 (en) * | 1985-12-16 | 1987-07-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof |
| HU201551B (en) * | 1988-02-03 | 1990-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine-3-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
-
1997
- 1997-02-25 SE SE9700661A patent/SE9700661D0/xx unknown
-
1998
- 1998-02-11 AR ARP980100614A patent/AR011134A1/es active IP Right Grant
- 1998-02-11 ZA ZA981134A patent/ZA981134B/xx unknown
- 1998-02-17 HU HU0000720A patent/HUP0000720A3/hu unknown
- 1998-02-17 DK DK98907306T patent/DK0971920T3/da active
- 1998-02-17 TR TR1999/02060T patent/TR199902060T2/xx unknown
- 1998-02-17 TW TW087102208A patent/TW568907B/zh active
- 1998-02-17 SK SK1099-99A patent/SK283903B6/sk unknown
- 1998-02-17 AU AU63147/98A patent/AU723389B2/en not_active Ceased
- 1998-02-17 CN CN98802784A patent/CN1100056C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-17 BR BR9807457-1A patent/BR9807457A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-17 JP JP53654998A patent/JP2001512477A/ja not_active Ceased
- 1998-02-17 DE DE69805787T patent/DE69805787T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-17 EE EEP199900367A patent/EE04016B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-17 ID IDW990903A patent/ID22218A/id unknown
- 1998-02-17 NZ NZ336878A patent/NZ336878A/en unknown
- 1998-02-17 CZ CZ19993014A patent/CZ291681B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-17 PL PL98335485A patent/PL190379B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-02-17 AT AT98907306T patent/ATE218569T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-17 CA CA002280008A patent/CA2280008A1/en not_active Abandoned
- 1998-02-17 UA UA99084654A patent/UA64741C2/uk unknown
- 1998-02-17 WO PCT/SE1998/000275 patent/WO1998037080A1/en not_active Ceased
- 1998-02-17 US US09/043,040 patent/US6265415B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-17 PT PT98907306T patent/PT971920E/pt unknown
- 1998-02-17 EP EP98907306A patent/EP0971920B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-17 RU RU99120178/04A patent/RU2193036C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-17 KR KR1019997007685A patent/KR20000075622A/ko not_active Abandoned
- 1998-02-17 ES ES98907306T patent/ES2178169T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-17 IL IL13112298A patent/IL131122A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-23 MY MYPI98000774A patent/MY118822A/en unknown
-
1999
- 1999-08-05 IS IS5148A patent/IS1901B/is unknown
- 1999-08-24 NO NO19994078A patent/NO313009B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL190379B1 (pl) | Pochodne imidazo [1,2-a] pirydyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| AU752187B2 (en) | Heterocyclic compounds for inhibition of gastric acid secretion, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| CA2329922C (en) | Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion | |
| EP1105391A2 (en) | New compounds | |
| HK1024248B (en) | Compounds for inhibition of gastric acid secretion | |
| MXPA99007650A (en) | Compounds for inhibition of gastric acid secretion | |
| MXPA00010231A (en) | Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion | |
| HK1033317B (en) | Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion | |
| HK1030216B (en) | Heterocyclic compounds for inhibition of gastric acid secretion, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| MXPA00010239A (en) | Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion | |
| MXPA01001724A (en) | New compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20060217 |