JP2001512477A

JP2001512477A - 胃酸分泌を阻止するための化合物

Info

Publication number: JP2001512477A
Application number: JP53654998A
Authority: JP
Inventors: アミーン，コスラート; ダールストレム，ミカエル; ノードベルイ，ペーテル; スタールケ，インゲマール
Original assignee: アストラ・アクチエボラーグ
Priority date: 1997-02-25
Filing date: 1998-02-17
Publication date: 2001-08-21
Also published as: MX9907650A; PT971920E; EP0971920B1; DK0971920T3; ID22218A; PL335485A1; ATE218569T1; SE9700661D0; HUP0000720A3; CA2280008A1; PL190379B1; ZA981134B; US6265415B1; EE04016B1; CN1248257A; AU723389B2; NO313009B1; EE9900367A; IS5148A; MY118822A

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物のイミダゾピリジン誘導体に関し、ここでフェニル基が２−及び６−位で低級アルキルで置換され、該誘導体は内因的にまたは外因的に刺激された胃酸分泌を抑制し、従って胃腸炎症性疾患の予防または治療に使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】胃酸分泌を阻止するための化合物技術分野本発明は、新規な化合物、その治療上許容される塩に関し、それらは他因的にまたは内因的に刺激された胃酸分泌を阻止し、従って胃腸炎症性疾病の予防および治療に使用できる。別の観点においては、本発明は治療用の化合物；かかる新規な化合物の製造法；本発明の化合物またはその治療上許容される塩の少なくとも１種を活性成分として含む医薬組成物；および該活性化合物の上記の医薬用途のための医薬製造の使用に関する。背景の技術消化性潰瘍疾病の治療に有用な置換イミダゾ[1,2-ａ]ピリジンは、例えばEP-B -0033094およびUS 4,450,164(シェリング社)；EP-B-0204285およびUS 4,725,601 (藤沢薬品工業株式会社)；およびJ.J．Kaminski他のJournal of Medical Chemis try（第28巻、876〜892頁、1985年；第30巻、2031〜2046頁、2047〜2051頁、198 7年；第32巻、1686〜1700頁、1989年；および第34巻、533〜541頁、1991年）の刊行物から当業界で知られている。８−位が2,4,6-(CH₃)₃-C₆H₂CH₂Oで置換されたイミダゾピリジン誘導体は、EP- B-0033094およびKaminski他のJ．Med．Chem．第28巻、876〜892頁、1985年の“ 化合物No．49”として開示されている。しかしながら、後者の刊行物によると、該化合物は胃酸分泌の阻止剤として試験した場合、好ましい特性を示さなかった。胃酸ポンプ（H⁺，K⁺ATPase）の薬理学総説には、Sachs他(1995年)Annu．Rev． Pharmacol．Toxicol．35：277〜305がある。発明の開示驚くべきことには、フェニル基が２−及び６−位の位置で低級アルキルで置換された置換イミダゾピリジン誘導体である式Ｉの化合物は、胃腸のH⁺，K⁺ -ATPaseの阻止剤として、従って胃酸分泌の阻止剤として、特に有効であることが見いだされた。本発明の一つの態様において、本発明は、一般式Ｉの化合物又はその製薬上許容しうる塩に関する：ここで、R¹はCH₃またはCH₂OH；R²は低級アルキル；R³は低級アルキル；R⁴はＨまたはハロゲン；R⁵はＨ、ハロゲンまたは低級アルキル；ＸはNHまたはＯである。本願で使用する用語“低級アルキル”とは、１ないし６個、好ましくは１ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。“低級アルキル”の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソーブチル、第２ブチル、ｔ−ブチルおよび直鎖−および分枝鎖のペンチルおよびヘキシルが含まれる。好ましくは、“低級アルキル”はメチル、エチル、ｎ− プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソーブチル、第２ブチルおよびｔ−ブチルを意味する。 “ハロゲン”には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物および二つのエナンチオマーの等しくない混合物は本発明の範囲内である。可能な全てのジアステレオマー形（純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物および二つのエナンチオマーの等しくない混合物）は本発明の範囲内であることを理解されたい。本発明には、式Ｉの化合物の生物学的機能を有する、式Ｉの化合物の誘導体も含まれる。工程の条件に依存して、式Ｉの最終化合物は中性または塩のいずれかの形態で得られる。これらの最終生成物の遊離塩基および塩は本発明の範囲内である。新規な化合物の酸付加塩は、それ自体公知の方法で、アルカリのような塩基剤を使用してまたはイオン交換により遊離塩基に変換し得る。得られた遊離塩基は、有機のまたは無機の酸と塩を形成し得る。酸付加塩の製造において、適切に治療上許容される塩を形成する酸を使用するのが好ましい。かかる酸の例には、塩酸のようなヒドロハロゲン酸、硫酸、リン酸、硝酸、脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸である。本発明による好ましい化合物は、式Ｉにおいて、R²はCH₃またはCH₂CH₃；R³はC H₃またはCH₂CH₃；R⁴はＨ、Br、ClまたはＦ；そしてR⁵はＨ、CH₃、Br、ClまたはＦ、さらに好ましくはＨ、CH₃またはＦである化合物である。本発明による特に好ましい化合物は以下の通りである：８−（2,6−ジメチルベンジルアミノ）−2,3,6−トリメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン；８−(2,6−ジメチルベンジルアミノ)−３−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン； 2,3−ジメチル−８−（2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルアミノ）イミダゾ［1,2-ａ］ピリジン； 2,6−ジメチル−８−（2,6−ジメチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン； 2,6−ジメチル−８−（2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルアミノ）−３− ヒドロキシメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン；８−（2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルアミノ）−2,3,6−トリメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン； 2,3−ジメチル−８−（2,6−ジメチル−４−クロロベンジルアミノ）イミダゾ［1,2-ａ］ピリジン； 2,6−ジメチル−８−(２−エチル−６−メチルベンジルアミノ)−３−ヒドロキシメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン；８−（2,6−ジエチルベンジルアミノ）−2,6−ジメチル−３−ヒドロキシメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン；８−(２−エチル−６−メチルベンジルアミノ)−2,3,6−トリメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン；８−(2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルオキシ)−３−ヒドロキシメチル −２−メチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン； 2,6−ジメチル−８−（2,6−ジメチルベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン； 2,6−ジメチル−８−(２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンジルアミノ )−３−ヒドロキシメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン；８−(２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンジルアミノ)−2,3,6 −トリメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン。製造本発明はまた、一般式Ｉを有する化合物の製造のための下記の方法Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥを提供する。方法Ａ一般式Ｉを有する化合物の製造方法Ａは以下の工程を含む：一般式IIの化合物：（ここで、X¹はNH₂またはOH、そしてR¹およびR⁵は式Ｉについて定義された通りである）を、一般式IIIの化合物：（ここで、R²、R³およびR⁴は式Ｉについて定義された通りであり、Ｙはハライド、トシルオキシまたはメシルオキシのような式Ｉの化合物への脱離基である）と反応させることができる。この反応を、例えばアセトン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、メタノール、エタノールまたはジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、塩基を用いてまたは用いずに行うと便利である。塩基は、例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；またはトリエチルアミンのような有機アミンである。方法ＢＸがNHである一般式Ｉの化合物の製造のための方法Ｂは下記の工程を含む：一般式IVの化合物：（ここで、R¹およびR⁵は式Ｉについて定義された通りである）を、一般式Ｖの化合物：（ここで、R²、R³およびR⁴は式Ｉについて定義された通りである）と、塩化亜鉛のようなルイス酸の存在下で反応させて、一般式VIの化合物：（ここで、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は式Ｉに定義された通りである）とし、そして一般式VIの化合物を、例えばホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムを用いて還元して、ＸがNHである一般式Ｉの化合物とする。反応は、例えばメタノールまたはエタノールのような不活性溶媒中で、標準的条件下で実施できる。方法Ｃ R¹がCH₂OHである一般式Ｉを有する化合物を製造するための方法Ｃは、下記の工程を含む：一般式VIIの化合物：（ここで、X¹はNHまたはOHであり、R⁵は式Ｉについて定義された通りである）を、一般式IIIの化合物：（ここで、R²、R³およびR⁴は式Ｉについて定義された通りであり、Ｙはハライド、トシルオキシまたはメシルオキシのような脱離基である）と反応させて、式VI IIの化合物：（ここで、R²、R³、R⁴、R⁵およびＸは式Ｉについて定義された通りである）とする。この反応を、例えばアセトン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、またはジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、塩基を用いてまたは塩基を用いずに行うと便利である。塩基は、例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；またはトリエチルアミンのような有機アミンである。例えばテトラヒドロフランまたはエーテル中の水素化リチウムアルミニウムを用いる、一般式VIIIの化合物の還元により、R¹がCH₂OHである一般式Ｉの化合物を生成する。方法Ｄ R¹がCH₂OHでありＸがNHである一般式Ｉを有する化合物の製造のための方法Ｄは下記の工程を含む：一般式IXの化合物：（ここで、R⁵は式Ｉについて定義された通りである）を、一般式Ｖの化合物：（ここで、R²、R³およびR⁴は式Ｉについて定義された通りである）と、塩化亜鉛のようなルイス酸の存在下で反応させて、式Ｘの化合物：（ここで、R²、R³、R⁴およびR⁵は式Ｉに定義された通りである）とし、そして一般式Ｘの化合物を、例えばホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムを用いて還元して、一般式XIの化合物：（ここで、R²、R³、R⁴およびR⁵は式Ｉについて定義された通りである）とする。反応は、例えばメタノールまたはエタノールのような不活性溶媒中で、標準的条件下で実施できる。一般式XIの化合物を、例えばテトラヒドロフランまたはエーテル中の水素化リチウムアルミニウムを用いて還元することにより、R¹がCH₂OH、そしてＸがNHである一般式Ｉの化合物が生成する。方法Ｅ一般式XIIの化合物：（ここで、R²、R³、R⁴およびR⁵は式Ｉについて定義された通りである）を、例えばアセトニトリルまたはエタノールのような不活性溶媒中で、一般式 CH₃COCH(Z)COOCH₂CH₃(ＺはBrまたはClである)のα−ハロカルボニル中間体と縮合することにより、一般式ＸIIIの化合物：（ここで、R²、R³、R⁴およびR⁵は式Ｉについて定義された通りである）の化合物が形成される。一般式ＸIIIの化合物を例えばテトラヒドロフランまたはエーテル中で水素化リチウムアルミニウムを用いて還元することにより、R¹がCH₂OHでありそしてＸがＯである一般式Ｉの化合物が生成する。医学的用途さらに別の態様において、本発明は治療に使用するための、特に胃腸炎症性疾患に対して使用するための、式Ｉの化合物に関する。本発明は、胃酸分泌の抑制のための、または胃腸炎症性疾患の処置のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用に関する。本発明による化合物はこのように、胃腸炎症性疾患、およびヒトを含む哺乳類における、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、食道逆流およびゾリンジャーエリソン症候群のような胃酸に関連する疾患の予防および治療に使用し得る。さらに、該化合物は、胃酸分泌防止作用が望ましい他の胃腸障害、例えばガストリノーマの患者および急性胃腸上部出血の患者に用いることができる。それらは、集中的看護状態にある患者に、および手術前および手術後に、酸の吸引およびストレス性潰瘍を予防するためにも用いられ得る。活性物質の典型的な一日の投与量は広範囲で変わり、そして、例えば各患者の個人的要求、投与経路および疾患のような様々な要因に依拠するであろう。一般に、経口および非経口投与量は、一日につき活性物質５から1000mgの範囲内にあるであろう。医薬配合物さらに別の態様において、本発明は、少なくとも一つの本発明の化合物またはその治療上許容される塩を活性成分として含む医薬組成物に関する。本発明の化合物は、他の活性成分、例えばアモキシシリンのような抗生物質と共に配合物に用いることもできる。臨床的使用のために、本発明の化合物は、経口、直腸、非経口またはその他の投与態様の医薬に配合される。医薬配合物は本発明の化合物を、一つまたはそれ以上の製薬上許容しうる成分と組み合わせて含む。担体は固体、半固体または液体の希釈剤、またはカプセルの形態であってよい。これらの製剤は、本発明のさらなる目的である。通常活性化合物の量は、製剤の0.1から95重量％、非経口用の薬剤においては好ましくは0.1から20重量％、そして経口投与用の薬剤においては好ましくは0.1から50重量％である。本発明の化合物を経口投与のための投与単位の形態で含む医薬配合物の製造において、選ばれた化合物を、固体で粉末状の成分、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、またはその他の適切な成分、並びに崩解剤および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスと混合し得る。混合物はそれから顆粒に加工するか、錠剤にプレス加工する。軟質ゼラチンカプセルは、本発明の活性化合物、植物油、脂肪、または、軟質ゼラチンカプセルのためのその他の適切なベヒクルの混合物を含むカプセルを用いて製造し得る。硬質ゼラチンカプセルは、活性化合物の顆粒を含み得る。硬質ゼラチンカプセルはまた、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、じゃがいも澱粉、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンのような固体粉末状成分と組み合わせて活性化合物を含有することができる。直腸内投与のための投与単位は、（ｉ）中性脂肪塩基と混合された活性物質を含む座薬の形態で；（ii）活性物質を、植物油、パラフィン油、またはゼラチン直腸内カプセル用の他の適切なベヒクルとの混合物中に含む、ゼラチン直腸内カプセルの形態で；（iii）即時使用可能な小型浣腸の形態で；または（iv）投与の直前に適切な溶媒中で再構成される乾燥小型浣腸配合物の形態で製造し得る。経口投与用の液体製剤は、シロップまたは懸濁液、例えば0.1から20重量％の活性成分と、砂糖または砂糖アルコール、およびエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールの混合物からなる残部とを含む溶液または懸濁液の形態で製造し得る。所望により、このような液体製剤は、着色剤、芳香剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の増粘剤を含む。経口投与のための液体製剤はまた、乾燥粉末の形態で製造して、使用する前に適切な溶媒を用いて再構成し得る。非経口投与用の溶液は、製薬上許容される溶媒中に、好ましくは0.1から10重量％の濃度で本発明の化合物を含む溶液として製造し得る。これらの溶液はまた安定化成分および／または緩衝成分を含んでもよく、そしてアンプルまたはバイアルの形で単位投与量に分配される。非経口投与用の溶液はまた、乾燥製剤として製造して、使用直前に適切な溶媒を用いて再構成してもよい。本発明による化合物はまた、他の活性成分と共に配合物に使用して、例えば、ヒトの胃粘膜のヘリコバクター・ピロリによる感染を含む症状の治療または予防に用いることができる。このような他の活性成分は抗菌剤、特に以下のものであってよい：・アモキシシリン、アンピシリン、セファロチン、セファクロルまたはセフィキシムのようなβ−ラクタム抗生物質；・エリスロマイシンまたはクラリスロマイシンのようなマクロライド；・テトラサイクリンまたはドキシサイクリンのようなテトラサイクリン；・ゲンタマイシン、カナマイシンまたはアミカシンのようなアミノグリコシド；・ノルフロキサシン、シプロフロキサシンまたはエノキサシンのようなキノロン；・メトロニダゾール、ニトロフラントインまたはクロルアンフェニコールのような他のもの；または・次クエン酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次硝酸ビスマスまたは次没食子酸ビスマスのようなビスマス塩を含む製剤。実施例１．発明の化合物の製造実施例１.１８−(2,6−ジメチルベンジルアミノ)−2,3,6−トリメチルイミダゾ[1,2-ａ]ピリジンヒドロクロリドの合成メタノール(50ml)中の８−アミノ−2,3,6−トリメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン（0.9ｇ，5.1ミリモル）、塩化亜鉛（II）(0.84ｇ，6.2ミリモル)および2 ,6−ジメチルベンズアルデヒド（0.83ｇ，6.2ミリモル）の撹拌混合物を、シアノホウ水素化ナトリウム(0.39ｇ，6.2ミリモル)で処理し、３時間還流した。メタノールを減圧下で蒸発させ、残留物を塩化メチレンおよび２Ｍ水酸化ナトリウム中に溶解させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ａ）酢酸エチル：塩化メチレン(１：２)およびｂ）メタノール：塩化メチレン(１：20)を溶離剤として用いて精製した。油状生成物をジエチルエーテルに溶解させ、ジエチルエーテル／HClで処理し、そして沈澱した塩を濾別して、標題の化合物を0.6ｇ（36％）得た。実施例１.２ 2,3−ジメチル−８−（2,6−ジメチルベンジルアミノ）−６−フルオロイミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成メタノール(50ml)中の８−アミノ−2,3−ジメチル−６−フルオロイミダゾ［1 ,2-ａ］ピリジン（0.16ｇ，0.89ミリモル）、塩化亜鉛(II)（0.14ｇ，1.04ミリモル）および2,6−ジメチルベンズアルデヒド(0.14ｇ，1.04ミリモル)の撹拌混合物を、シアノホウ水素化ナトリウム(0.065ｇ，1.04ミリモル)で処理し、７時間還流した。冷却した反応混合物を0.5MNaOH（20ml）に添加し、沈殿した固体を濾別し、メタノール：塩化メチレン（１：10）を溶離剤として用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。石油からの結晶化により標題の化合物を0.1ｇ（38％）得た。実施例１.３ 2,3−ジメチル−８−（2,6−ジエチルベンジルアミノ）−イミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成メタノール（７ml）中に、８−アミノ−2,3−ジメチル−イミダゾ［1,2-ａ］ピリジン(0.33ｇ，2.0ミリモル)および2,6−ジエチルベンズアルデヒド（0.36ｇ，2.2ミリモル）を溶解した。ZnCl₂(0.30ｇ，2.2ミリモル)、次いでNaBH₃CN（0. 14ｇ，2.2ミリモル）を小量づつ添加し、混合物をアルゴン下で３時間還流し、冷却しそして次に１Ｍ NaOH水溶液(10ml)上に注加した。得られた黄色懸濁液をD CM(３×25ml)で抽出し、そして合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥しそれから除去した。油状残留物（0.4ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（DCM−EtOAc０％−20％EtOAc）により精製して、0.34ｇとした。この油状物をヘキサン(２ml)で処理して、オフホワイトの結晶として0.14ｇ（23％）を得た。実施例１.４８−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−３−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成８−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン（0.89ｇ，5.0ミリモル）、炭酸ナトリウム（1.5ｇ）、ヨウ化ナトリウム（ 0.4ｇ）、2,6−ジメチルベンジルクロリド（0.7ｇ，4,5ミリモル）およびアセトン（60ml）の混合物を一晩撹拌した。さらに炭酸ナトリウム(1.0ｇ)を添加した。反応混合物を２時間還流した。反応混合物を濾過し、そして溶媒を真空で除去した。残留物をCH₂Cl₂／MeOH(100：５)中に懸濁し、そして濾過した。溶媒の真空蒸発により残留物が得られ、この残留物をCH₂Cl₂-．MeOH（100：４）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、フラクションを集め、そしてCH₂Cl₂／CH₃CNから再結晶して、標題の化合物0.37ｇを得た。実施例１.５ 2,3−ジメチル−８−（2,6−ジメチルベンジルアミノ）イミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成８−アミノ−2,3−ジメチルイミダゾ[1,2-ａ]ピリジン(0.7ｇ，4.34ミリモル) 、炭酸ナトリウム(2.0ｇ)、ヨウ化ナトリウム（0.3ｇ）、2,6−ジメチルベンジルクロリド(0.671ｇ，4,34ミリモル)およびアセトン（30ml）の混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を塩化メチレン中に溶解し、そしてNaHCO₃水溶液を用いて洗浄した。有機層を分離し、そして溶媒を蒸発させた。粗製生成物を、CH₂Cl₂／MeOHを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物0.7ｇを得た。実施例１.６ 2,3−ジメチル−８−（2,6−ジメチルベンジルオキシ）イミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成８−ヒドロキシ−2,3−ジメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン（1.2ｇ、7.41ミリモル）、2,6−ジメチルベンジルクロリド(1.145g)7.41ミリモル)、ヨウ化ナトリウム（0.3ｇ）、炭酸ナトリウム（2.0ｇ）およびアセトン（50ml）の混合物を３時間還流した。塩化メチレンを添加した後、反応混合物を濾過した。溶媒を真空で除去した。残留物をCH₂Cl₂中で溶解し、NaHCO₃水溶液を用いて洗浄し、Na₂S O₄上で乾燥し、そして蒸発させた。残留物にシリカ上のクロマトグラフィー処理を行い、CH₂Cl₂-MeOH（100：５）を用いて溶出し、（酢酸エチル−エーテルから）所望の生成物0.70ｇを得た。実施例１.７ 2,3−ジメチル−８−(２−エチル−６−メチルベンジルアミノ)イミダゾ［1,2- ａ］ピリジンの合成８−アミノ−2,3−ジメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン（0.3ｇ、1.86ミリモル）および２−エチル−６−メチルベンジルクロリド（0.31ｇ、1.84ミリモル）を５mlのジメトキシエタン中に溶解した。ヨウ化カリウム（0.2ｇ、1.2ミリモル）およびNa₂CO₃(0.3ｇ、2.8ミリモル)を添加し、混合物を４時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を、塩化メチレンと酢酸エチル（60：40）の混合物を溶離剤として用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物230mg（42％）を得た。実施例１.８６−ブロモ−2,3−ジメチル−８−（2,6−ジメチルベンジルアミノ）イミダゾ［ 1,2-ａ］ピリジンの合成８−アミノ−６−ブロモ−2,3−ジメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン（1.2ｇ、5.0ミリモル）、2,6−ジメチルベンジルクロリド（0.772ｇ、5.0ミリモル）、炭酸ナトリウム（0.8ｇ）、ヨウ化ナトリウム（0.2ｇ）およびアセトン(45ml)の混合物を一晩撹拌した。さらに2,3−ジメチルベンジルクロリド(0.285ｇ)を添加し、そして反応混合物を５時間還流した。アセトンを添加した後、反応混合物を濾過した。溶媒を真空で除去し、そして残留物をCH₂Cl₂中で溶解し、NaHCO₃を用いて洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、そして蒸発させた。粗製生成物を酢酸エチル中に溶解しそして石油エーテルを添加した。濾過および溶媒の蒸発により残留物が得られ、それを酢酸エチルから再結晶して標題の化合物1.45ｇを得た。実施例１.９８−(2,6−ジメチルベンジルアミノ)−３−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成トルエン（25ml）中のビトリド（40ml、136ミリモル）の溶液を、トルエン（1 00ml）中の３−カルボエトキシ−８−(ジメチルベンジルアミノ)−２−メチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン（8.0ｇ、23.71ミリモル）の脱窒素溶液に滴加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で105分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そして水（36ml）を添加して急冷した。混合物を濾過し、有機層をNaHCO₃水溶液を用いて洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、そして濃縮した。アセトニトリル（20ml）を添加し、生成物を濾過により集めた。結晶性生成物をアセトニトリルを用いて２回洗浄し、真空で乾燥した。収量5.6ｇ。実施例１.10 ６−クロロ−２，３−ジメチル−８−(2,6−ジメチルベンジルアミノ)イミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成８−アミノ−６−クロロ−2,3−ジメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン（0.894 ｇ、4.57ミリモル）、2,6−ジメチルベンズアルデヒド（0.77ｇ、5.7ミリモル）、ZnCl₂(1.08ｇ、7.92ミリモル)、NaB(CN)H₃(0.36ｇ、5.7ミリモル)およびMeOH （35ml）の混合物を3.5時間還流した。さらに2,6−ジメチルベンズアルデヒド( ４mlのMeOH中に0.25ｇ)、ZnCl₂（0.55ｇ）およびNaB(CN)H₃(0.35ｇ)を添加した。反応混合物をさらに４時間還流した。続いで１Ｍ NaOH（150ml）および水（50ml）の添加により処理し、次いでCH₂Cl₂ を用いて混合物を抽出し、乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、固体残留物を得た。粗製生成物を酢酸エチル中に溶解しそしてエーテルを添加した。濾過および溶媒の蒸発により残留物が得られ、該残留物を酢酸エチルから再結晶して0.52ｇの生成物を得た。実施例１.11 2,3−ジメチル−８−（2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルアミノ）イミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成８−アミノ−2,3−ジメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン(0.5ｇ、3.1ミリモル )をアセトニトリル(６ml)中に溶解した。その溶液に、2,6−ジメチル−４−フルオロ−ベンジルブロミド(0.67ｇ、3.1ミリモル)および炭酸カリウム(0.47ｇ、3. 4ミリモル)を添加した。混合物を16時間還流した。塩化メチレン（12ml）および塩化ナトリウム溶液（20ml）を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。粗製生成物をクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル１：１)により精製した。標題の化合物400mgを固体として得た。実施例１.12 2,6−ジメチル−８−（2,6−ジメチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成 10mlのトルエン中の３−カルボエトキシ−2,6−ジメチル−８−（2,6−ジメチルベンジルアミノ）イミダゾ［1,2-ａ］ピリジン（0.4ｇ、1.1ミリモル）の溶液を氷水を用いて冷却し、30分後にトルエン（2.1ｇ、6.6ミリモル）中のRed-AL65 ％を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。10mlのロッシェル塩溶液(酒石酸ナトリウムカリウム四水和物35ｇ／水250ml)を滴加し、10mlのトルエンを添加し、有機層を分離しそして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤ジクロロメタン：メタノール９：１で精製し、標題の化合物0.21mg（62％）を得た。実施例１.13 2,6−ジメチル−８−（2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成 10mlのトルエン中の0.4ｇ(1.1ミリモル)の３−カルボエトキシ−2,6−ジメチル−８−(2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルアミノ)イミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの溶液を氷水を用いて冷却した(2.1ｇ、6.6ミリモル)。30分後、トルエン中のRed-AL65％を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。10mlのロッシェル塩溶液（酒石酸ナトリウムカリウム四水和物35ｇ／水250ml）を滴加し、10mlのトルエンを添加し、有機層を分離しそして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤ジクロロメタン：メタノール95：５で精製し、標題の化合物0.3 ｇ（83％）を得た。実施例１.14 ８−（2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルアミノ）−2,3,6−トリメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジンヒドロクロリドの合成８−アミノ−2,3,6−トリメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン（0.5ｇ、2.85ミリモル）、2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルブロミド（0.7ｇ、3.4ミリモル）、炭酸カリウム(0.6ｇ、4.6ミリモル)、ヨウ化ナトリウム（0.1ｇ）、アセトニトリル15mlの撹拌混合物を一晩還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル２：１の溶離剤で、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。油状生成物をジエチルエーテル中に溶解し、ジエチルエーテル／HClを用いて処理し、そして沈殿した塩を濾取して標題の化合物0.55ｇ（56％）を得た。実施例１.15 2,3−ジメチル−８−（2,6−ジメチル−４−クロロベンジルアミノ）イミダゾ［ 1,2-ａ］ピリジンの合成４−クロロ−2,6−ジメチルベンジルブロミドおよび２−クロロ−4,6−ジメチルベンジルブロミドの混合物(1.1ｇ、4.68ミリモル)および８−アミノ−2,3−ジメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン(4.65ミリモル)を15mlのジメトキシエタン中に溶解した。ヨウ化カリウム（0.5ｇ、3.0ミリモル）およびNa₂CO₃(１ｇ、9.4ミリモル)を添加した。混合物を４時間還流した。溶媒を蒸発させそして残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を塩化メチレンと酢酸エチル（70：30）の混合物で溶出した。標題の化合物70mgを得た。実施例１.16 2,6−ジメチル−８−(２−エチル−６−メチルベンジルアミノ)−３−ヒドロキシメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成３−カルボエトキシ−2,6−ジメチル−８−(２−エチル−６−メチルベンジルアミノ)イミダゾ［1,2-ａ］ピリジン（1.0ｇ、2.8ミリモル）をテトラヒドロフラン（25ml）中に溶解し、そして＋５℃で撹拌した。温度が＋10℃以下に保たれるように、水素化リチウムアルミニウム(0.5ｇ、13ミリモル)を少しずつ1.5時間かけて添加した。混合物を室温で更に１時間撹拌した後、水0.5mlを滴加し、次いで15％の水酸化ナトリウム0.5ml、次に水1.5mlを滴加した。固体を濾過により取り出し、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンで充分に洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を塩化メチレン中に溶かしそして水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、そして残留物を、溶離剤として酢酸エチル：塩化メチレン（１：１）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。石油エーテル：ジエチルエーテル（１：１）からの結晶により標題の化合物0.37ｇ（41 ％）を得た。実施例１.17 ８−（2,6−ジエチルベンジルアミノ）−2,6−ジメチル−３−ヒドロキシメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成テトラヒドロフラン30ml中の３−カルボエトキシ−2,6−ジメチル−８−(2,6 −ジエチルベンジルアミノ)イミダゾ［1,2-ａ］ピリジン（1.75ｇ、4.6ミリモル）の溶液を、室温で3.5時間、リチウムアルミニウムハイドライド（0.7ｇ、18.5 ミリモル）を用いて処理した。４時間後反応は完了し、そして水（0.7ml）、水酸化ナトリウム水溶液（0.7ml、15％）および再び水（２ml）を滴加することにより注意深く急冷した。混合物をクロロホルムを用いて抽出し、そして有機層を濃縮した。残留物をエタノール中で再結晶し、そして白色結晶性生成物を濾過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄しそして真空で乾燥して、収量1.5ｇ（96％）を得た。実施例１.18 ８−(2,6−ジエチルベンジルアミノ)2,3,6−トリメチルイミダゾ[1,2-ａ]ピリジンの合成メタノール50ml中の８−アミノ−2,3,6−トリメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン（0.5ｇ、2.8ミリモル）、2,6−ジエチルベンズアルデヒド(0.7ｇ、4.3ミリモル）および塩化亜鉛（II）(0.44ｇ、３ミリモル)の撹拌混合物を、シアノホウ水素化ナトリウム（0.19ｇ、３ミリモル）を用いて処理し、それから20時間還流した。メタノールを減圧下で蒸発させ、そして残留物をジクロロメチレンおよび水中に溶解した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で蒸発させた。残留物に、最初にジクロロメチレンを、それからジクロロメチレン：酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィー処理を行って、標題の化合物0.42ｇを得た。実施例１.19 ８−(２−エチル−６−メチルベンジルアミノ)−2,3,6−トリメチルイミダゾ［1 ,2-ａ］ピリジンの合成メタノール50ml中の８−アミノ−2,3,6−トリメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン（0.5ｇ、2.8ミリモル）、２−エチル−６−メチルベンズアルデヒド（0.45 ｇ、３ミリモル）および塩化亜鉛（II）（0.4ｇ、３ミリモル）の撹拌混合物を、シアノホウ水素化ナトリウム（0.19ｇ、３ミリモル）を用いて処理し、それから20時間還流した。メタノールを減圧下で蒸発させ、そして残留物をジクロロメチレンおよび水中に溶解した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で蒸発させた。残留物に、最初にジクロロメチレンを、それからジクロロメチレン：メタノール（10：１）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーを行って、標題の化合物0.28ｇ（33％）を得た。実施例１.20 ８−(2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルオキシ)−３−ヒドロキシメチル− ２−メチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成水素化リチウムアルミニウム（0.31ｇ、8.4ミリモル）をテトラヒドロフラン（30ml）に添加し、そしてテトラヒドロフラン（30ml）中に溶解した３−カルボエトキシ−８−（2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルオキシ）−２−メチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン（1.5ｇ、4.2ミリモル）を30分間かけて滴加した。 0.31mlの水を、続いて0.31mlの15％水酸化ナトリウム、次に0.93mlの水を滴加した。固体を濾過により除去し、そしてメタノール：塩化メチレン（１：１）を用いて充分洗浄した。濾液と洗浄物を合わせ、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を、塩化メチレン：メタノール（９：１）を溶離剤として用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。残留物をアセトニトリルで処理し、標題の化合物0.9ｇ（69％）を得た。実施例１.21 ６−ブロモ−８−(2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルアミノ)−３−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成 LiBH₄（70mg）を少しずつ４時間で、THF中の６−ブロモ−３−カルボエトキシ −８−(2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルアミノ)−２−メチルイミダゾ［1 ,2-ａ］ピリジン(100mg、0.23ミリモル)の還流溶液に添加した。希釈HClを添加して反応混合物を急冷し、そして塩化メチレンを添加した。有機層を分離し、乾燥しそして真空で蒸発させた。残留物を、塩化メチレン：酢酸エチル(100：10) を溶離剤として用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物40mg（44％）を得た。実施例１.22 2,6−ジメチル−８−（2,6−ジメチルベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成トルエン（３ml）中のビトリド（３ml、10.2ミリモル）の混合物を、トルエン（15ml）中の３−カルボエトキシ−2,6−ジメチル−８−（2,6−ジメチルベンジルオキシ）イミダゾ［1,2-ａ］ピリジン（0.68ｇ、1.93ミリモル）の窒素パージ溶液に滴加した。氷浴を除去し、そして反応混合物を室温で２時間15分撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そして水（６ml）を添加して急冷した。塩化メチレン／メタノールを添加し、そして反応混合物を濾過した。溶媒を真空で除去し、そして残留物を、塩化エチレン：メタノール(100：５)を溶離剤として用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物0.35ｇ（ 58％）を得た。実施例１.23 ８−(2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルアミノ)−３−ヒドロキシメチル− ２−メチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成トルエン30ml中の0.6ｇ（1.7ミリモル）の３−カルボエトキシ−８−（2,6− ジメチル−４−フルオロベンジルアミノ）−２−メチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの溶液を氷水で冷却した。トルエン中のRed-Al 65％ 2.1ｇ（6.6ミリモル）を30分間添加した。溶液を１時間室温で撹拌した。ロッシェル塩溶液25ml(酒石酸ナトリウムカリウム四水和物35ｇ／水250ｇ)を滴加しそして有機層を分離した。水層を塩化メチレンで洗浄し、該塩化メチレンを分離した。合わせた有機溶媒を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン：メタノール 95：５を溶離剤として用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物0.42ｇ（79％）を得た。実施例１.24 2,6-ジメチル−８−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンジルアミノ） −３−ヒドロキシメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成テトラヒドロフラン（15ml）中のLiAlH₄(0.08ｇ、2.1ミリモル)の混合物に、テトラヒドロフラン(15ml)中の３−カルボエトキシ−2,6−ジメチル−８−（２ −エチル−４−フルオロ−６−メチルベンジルアミノ）イミダゾ［1,2-ａ］ピリジン（0.4ｇ、1.0ミリモル）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した後、水 0.1mlを滴加し、続いて15％水酸化ナトリウム0.1mlを、次に水0.3mlを滴加した。固体を濾過により除去し、そしてテトラヒドロフランを用いて充分に洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせ、乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を塩化メチレン：メタノール（９：１）を溶離剤として用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。アセトニトリルからの結晶化により標題の化合物0.32ｇ（89％）を得た。実施例１.25 ８−(２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンジルアミノ)−2,3,6−トリメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成ジメトキシエタン10ml中に８−アミノ−2,3,6−トリメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン（0.38ｇ、2.16ミリモル）および２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンジルブロミド（0.50ｇ、2.16ミリモル）を溶解した。ヨウ化カリウム（ 0.2ｇ、1.2ミリモル）およびNa₂CO₃（0.4ｇ、3.8ミリモル）を添加し、そして混合物を６時間還流した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、塩化メチレンと酢酸エチルとの混合物（60：40）を溶離剤として用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物203mg（29％）を得た。実施例１.26 2,3−ジメチル−８−（2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルオキシ）イミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成 2,3−ジメチル−８−ヒドロキシイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン（1.7ｇ、10ミリモル）、2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルブロミド（2.3ｇ、10ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（0.5ｇ、0.3ミリモル）および炭酸ナトリウム（2.6ｇ、28 ミリモル）をアセトン(75ml)に添加し、そして混合物を６時間還流した。塩化メチレンを添加し、混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。塩化メチレン：酢酸エチル（１：２）を溶離剤として用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製より、標題の化合物（0.85ｇ、28％）を白色粉末として得た。実施例１.27 2,3−ジメチル−８−(２−エチル−６−メチルベンジルオキシ)イミダゾ［1,2- ａ］ピリジンの合成 2,3−ジメチル−８−ヒドロキシイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン（0.8ｇ、５ミリモル）、２−エチル−６−メチルベンジルクロリド、ヨウ化ナトリウム（0.25ｇ、1.7ミリモル）および炭酸ナトリウム（1.2ｇ、11ミリモル）をアセトン（40ml ）に添加し、そして混合物を５時間還流した。アセトンを蒸発させ、そして残留物を塩化メチレン中に溶解し、水で洗浄した。有機溶媒を乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、（ａ）塩化メチレン：酢酸エチル(１：２)、（ｂ）塩化メチレン：酢酸エチル(２：１)を溶離剤として用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより２回精製し、標題の化合物（0.02ｇ、1.4％）を得た。実施例１.28 ８−（２−エチル−６−メチルベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２− メチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成テトラヒドロフラン（25ml）中のLiAlH₄(0.08ｇ、2.1ミリモル)の混合物に、テトラヒドロフラン(25ml)中の３−カルボエトキシ−８−(２−エチル−６−メチルベンジルオキシ)−２−メチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン（1.0ｇ、2.8ミリモル）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、水 0.2mlを滴加し、続いて15％水酸化ナトリウム0.2ml、次に水0.6mlを滴加した。固体を濾過により除去し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を、塩化メチレン：メタノール（９：１）を溶離剤として用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。ジエチルエーテルからの結晶化により標題の化合物0.52ｇ（60％）を得た。中間体の調製実施例２.１ 2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルブロミドの合成 3,5−ジメチル−フルオロベンゼン(５ｇ、0.04モル)、パラホルムアルデヒド（15ｇ）、臭化水素酸（70ml）（酢酸中30％）および酢酸（25ml）の混合物を周囲温度で4.5時間撹拌した。該混合物に水および石油エーテルを添加し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で注意深く蒸発させた。残留物を、石油エーテルを溶離剤として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（3.7ｇ、43％）を得た。実施例２.２２−エチル−６−メチルベンジルクロリドの合成２−エチル−６−メチルベンジルアルコール(1.0ｇ、6.67ミリモル)を塩化メチレン10ml中に溶解した。塩化チオニル（1.0ｇ、8.5ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残留物を塩化メチレン中に溶解し、そして５ｇのシリカゲルを通して濾過した。濾液を蒸発させた。標題の化合物(油状物)1.0ｇ(89％）を得た。実施例２.３８−アミノ−2,3,6−トリメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成エタノール（100ml）中の2,3−ジアミノ−５−メチルピリジン（2.0ｇ、16ミリモル）の溶液に、３−ブロモ−２−ブタノン（2.4ｇ、16ミリモル）を添加した。反応混合物を16時間還流した。追加量の３−ブロモ−２−ブタノン (1.0ｇ、6.7ミリモル)とトリエチルアミン（1.0ｇ、9.9ミリモル）を添加し、そして混合物を２時間還流した。エタノールを減圧下で蒸発させ、そして残留物を塩化メチレンおよび重炭酸塩の溶液で処理した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。油状残留物を、メタノール：塩化メチレン（１：20）を溶離剤として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（1.05ｇ、37％）を得た。実施例２.４２−アミノ−５−フルオロ−３−ニトロピリジンの合成濃硫酸(40ml)中の２−アミノ−５−フルオロピリジン（8.6ｇ、77ミリモル）の溶液に、煙霧硝酸（3.25ml、77ミリモル）を＋３℃の温度で滴加（30分）した。反応混合物を室温で１時間、＋55℃で１時間撹拌した。混合物を氷上に注ぎ、 10Ｍ水酸化ナトリウムを用いて中和し、そして塩化メチレンを用いて抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、（ｉ）メタノール：塩化メチレン（１：20）および（ii）ジエチルエーテル：石油エーテル（１：１）を溶離剤として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより２回精製し、標題の化合物（0.44ｇ、3.6％）を得た。実施例２.５ 2,3−ジアミノ−５−フルオロピリジンの合成エタノール（10ml）中の２−アミノ−５−フルオロ−３−ニトロピリジン（0. 42ｇ、2.3ミリモル）および鉄粉（1.6ｇ、28ミリモル）の溶液に、水（0.5ml、2 8ミリモル）および塩酸（27μl、0.32ミリモル）を添加した。混合物を１時間還流した。追加量の鉄粉（0.2ｇ、3.6ミリモル）を添加し、そして混合物を30分間還流した。反応混合物をセライトを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発して、所望の生成物0.3g（100％）を得た。実施例２.６８−アミノ−2,3−ジメチル−６−フルオロイミダゾ[1,2-ａ]ピリジンの合成エタノール（20ml）中の2,3−ジアミノ−５−フルオロピリジン（0.3ｇ、2.4 ミリモル）と３−ブロモ−２−ブタノン（0.36ｇ、2.4ミリモル）との混合物を1 0時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を塩化メチレン中に溶解し、そして重炭酸塩溶液を用いて処理した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、メタノール：塩化メチレン（１：20）を溶離剤として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物0.16ｇ（37％）を得た。実施例２.７８−アミノ−６−ブロモ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成エタノール（40ml）中の2,3−ジアミノ−５−ブロモピリジン（4.0ｇ、 21.29ミリモル）および３−ブロモ−２−ブタノン(3.7ｇ、24.48ミリモル)の溶液を一晩還流した。室温まで冷却した後、結晶生成物を濾過し、そしてエタノールおよびエーテルを用いて洗浄した。結晶を塩化メチレン中に溶解し、そしてNa HCO₃水溶液により中和した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥し、そして真空で蒸発させた。収量2.3ｇ。実施例２.８３−カルボエトキシ−８−（ジメチルベンジルアミノ）−２−メチルイミダゾ［ 1,2-ａ］ピリジンの合成８−アミノ−３−カルボエトキシ−２−メチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン(6 .08ｇ、27.74ミリモル)、2,6−ジメチルベンジルクロリド（4.5ｇ、29.13ミリモル）、炭酸ナトリウム(4.32ｇ、43.7ミリモル)、ヨウ化ナトリウム（0.7ｇ）およびアセトン（120ml）の混合物を30時間撹拌し、そして結晶生成物を濾取した。生成物をジクロロメタン中に溶解し、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、標題の化合物（7.0ｇ）を得た。実施例２.９８−アミノ−６−クロロ−2,3−ジメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成エタノール（60ml）中の2,3−ジアミノ−５−クロロピリジン（5.26ｇ、36.64 ミリモル）および３−ブロモ−２−ブタノン(6.2ｇ、41.06ミリモル) の混合物を一晩還流した。室温まで冷却した後、結晶生成物を濾過し、そしてエタノールおよびエーテルを用いて洗浄した。結晶を塩化メチレン中に溶解し、そしてNaHCO₃水溶液により中和した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥し、そして真空で蒸発させた。収量3.0ｇ。実施例２.10 ８−アミノ−３−カルボエトキシ−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成無水エタノール75ml中の2,3−ジアミノ−５−メチル−ピリジン（4.0ｇ、32.5 ミリモル）およびクロロアセト酢酸エチル(5.9ｇ、36.0ミリモル)の撹拌混合物を一晩還流した。エタノールを減圧下で蒸発させた。残留物を２Ｍ HCl中に溶解し、ジエチルエーテルを用いて３回洗浄し、pHを９に調整し、そしてジクロロメタンを用いて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン：メタノール 95：５を溶離剤として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物2.0ｇ（28％）を得た。実施例２.11 ３−カルボエトキシ−2,6−ジメチル−８−（2,6−ジメチルベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成メタノール50ml中の８−アミノ−2,6−ジメチルイミダゾール［1,2-ａ］ピリジン（1.2ｇ、5.1ミリモル）、塩化亜鉛（II）(0.84ｇ、6.2ミリモル)および2,6 −ジメチルベンズアルデヒド（0.84ｇ、6.2ミリモル）の撹拌混合物をシアノホウ水素化ナトリウム(0.39ｇ、6.2ミリモル)を用いて処理し、そして５時間還流した。メタノールを減圧下で蒸発させ、そして残留物をジクロロメタンおよび２Ｍ水酸化ナトリウム40ml中に溶解した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、石油エーテル（40 −60）：イソプロピルエーテル８：２を溶離剤として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、収量0.8ｇ（44％）の標題の化合物を得た。実施例２.12 ３−カルボエトキシ−2,6−ジメチル−８−（2,6−ジメチルベンジルアミノ）イミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成メタノール50ml中の８−アミノ−2,6−ジメチルイミダゾール［1,2-ａ］ピリジン（1.2ｇ、5.1ミリモル）、塩化亜鉛（II）(0.84ｇ、6.2ミリモル)および2,6 −ジメチルベンズアルデヒド（0.84ｇ、6.2ミリモル）の撹拌混合物をシアノホウ水素化ナトリウム(0.39ｇ、6.2ミリモル)を用いて処理し、そして５時間還流した。メタノールを減圧下で蒸発させ、そして残留物をジクロロメタンおよび２Ｍ水酸化ナトリウム40ml中に溶解した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、石油エーテル（40−60）：イソプロピルエーテル８：２を溶離剤として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、収量0.8ｇ（44％）の標題の化合物を得た。実施例２.13 ３−カルボエトキシ−2,6−ジメチル−８−（2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルアミノ）イミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成アセトニトリル15ml中の８−アミノ−３−カルボエトキシ−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン(1.1ｇ、4.7ミリモル)、2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルブロミド（1.2ｇ、5.7ミリモル）、炭酸カリウム（1.0ｇ、7.5ミリモル）およびヨウ化ナトリウム(0.1ｇ)の撹拌混合物を一晩還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物をジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、石油エーテル（40−60）：イソプロピルエーテル７：３を溶離剤として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物0.8ｇ（47 ％）を得た。実施例２.14 ４−クロロ−2,6−ジメチルベンジルブロミドの合成４−クロロ−3,5−ジメチルベンゼン(1.42ｇ、0.01モル)およびパラホルムアルデヒド（0.31ｇ、0.01モル）を、酢酸中の臭化水素（33％）２mlに添加した。混合物を＋70℃で一晩撹拌した。反応混合物を水25mlに注加し、そして生成物をジエチルエーテルを用いて抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を乾燥し（ Na₂SO₄）、そして蒸発させた。生成物（油状物）1.1ｇを得た。¹H-NMRスペクトルは、この物質が標題の化合物と２−クロロ−4,6−ジメチルベンジルブロミドとの混合物であったことを示す。生成物をそのまま、更に精製することなく次の合成工程に使用した。実施例２.15 ３−カルボエトキシ−2,6−ジメチル−８−(２−エチル−６−メチルベンジルアミノ)イミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成８−アミノ−３−カルボエトキシ−2,6−ジメチルイミダゾ[1,2-ａ]ピリジン( 1.4ｇ、６ミリモル)、２−エチル−６−メチルベンズアルデヒド（0.9ｇ、6.5ミリモル）、ZnCl₂(1.0ｇ、7.4ミリモル)、NaB(CN)H₃(0.41ｇ、6.5ミリモル)およびMeOH(30ml)の混合物を５時間還流した。さらにZnCl₂（0.2ｇ）およびNaB(CN)H₃ （0.1ｇ）を添加した。反応混合物をさらに２時間還流した。トリエチルアミン（２ml）を添加し、そして混合物を室温で10分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を塩化メチレンを溶離剤として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物1.1ｇ（50％）を得た。実施例２.16 ３−カルボエトキシ−2,6−ジメチル−８−（2,6−ジエチルベンジルアミノ）イミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成メタノール50ml中の８−アミノ−３−カルボエトキシ−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン（2.02ｇ、8.6ミリモル）、塩化亜鉛（II）（1.48ｇ、10. 8ミリモル）および2,6−ジエチルベンズアルデヒド（2.17ｇ、13.4ミリモル）の撹拌混合物を、シアノホウ水素化ナトリウム（0.65ｇ、 10.3ミリモル）を用いて処理し、そして一晩還流した。混合物を放冷し、そして次に１Ｍ水酸化ナトリウム80mlに注加した。形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次に残留物を、ジクロロメタン：メタノール（95：５）を溶離剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量は標題の化合物2.1ｇ（64％）であった。実施例２.17 ３−カルボエトキシ−８−(2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルオキシ)−２ −メチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成３−カルボエトキシ−８−ヒドロキシ−２−メチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン(1.5ｇ、6.8ミリモル)、2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルブロミド（1.6 ｇ、7.5ミリモル）、ヨウ化ナトリウム(0.1ｇ)、炭酸カリウム（1.9ｇ、13.6ミリモル）およびアセトニトリル(50ml)の混合物を一晩還流した。溶媒を真空で除去した。残留物をCH₂Cl₂中に溶解し、水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、そして蒸発させた。残留物をヘプタン：イソプロピルエーテル（１：２）を溶離剤として用いるシリカ上のクロマトグラフィーにより、所望の生成物2.0ｇ（83％）を得た。実施例２.18 ８−アミノ−６−ブロモ−３−カルボエトキシ−２−メチルイミダゾ[1,2-ａ]ピリジンの合成無水エタノール35ml中の2,3−ジアミノ−５−ブロモピリジン（2.5ｇ、 13.31ミリモル）および２−クロロアセト酢酸エチル（2.41ｇ、14.64ミリモル）の混合物を14時間還流した。エタノールを減圧下で蒸発させた。残留物を塩化メチレン中に溶解し、そしてNaHCO₃水溶液で中和した。有機層を分離し、乾燥し、そして真空で蒸発させた。残留物を塩化メチレン：メタノール（100：3.5）を溶離剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物1.55ｇ（39％）を得た。実施例２.19 ６−ブロモ−３−カルボエトキシ−８−(2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルアミノ)−２−メチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成８−アミノ−６−ブロモ−３−カルボエトキシ−２−メチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン（2.06ｇ、6.91ミリモル）、2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルブロミド(1.05ｇ、4.48ミリモル)、ヨウ化ナトリウム(0.45ｇ)、炭酸ナトリウム (2.2ｇ)およびアセトン（40ml）の混合物を22時間還流した。反応混合物を濾過した。濾過した物質をCH₂Cl₂で洗浄した。塩化メチレン溶液を水で洗浄し、乾燥しそして真空で蒸発させた。残留物をエタノール／エーテル中に懸濁し、そして濾過して標題の化合物1.15ｇ（56％）を得た。実施例２.20 ３−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−５−メチル−２−ニトロピリジンの合成 95％エタノール６ｍｌ中の87％KOH 0.52ｇ（8.02ミリモル）およびｑ−ヨウ化物0.15ｇに、エタノール25ml中の３−ヒドロキシ−５−メチル−ニトロピリジン (1.2ｇ、7.79ミリモル)の溶液を添加した。得られたカリウム塩の懸濁液に、エタノール13ml中の2,6−ジメチルベンジルクロリド（1.24ｇ、8.02ミリモル）の溶液を滴加した。反応混合物を１時間還流した。さらに87％KOH(0.16ｇ)および2 ,6−ジメチルベンジルクロリド(0.38ｇ)を添加した。反応混合物をさらに70分間還流した。混合物を濾過し、そして無機塩をエタノールおよび塩化メチレンで洗浄した。有機層を真空で除去した。残留物を塩化メチレン中に溶解し、NaHCO₃水溶液で洗浄し、乾燥しそして真空で蒸発させた。残留物をエーテル／イソプロパノール中に懸濁し、そして濾過して、標題の化合物1.72ｇ（81％）を得た。実施例２.21 ２−アミノ−３−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−５−メチルピリジンの合成３−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−５−メチル−２−ニトロピリジン(1.9 ｇ、6.99ミリモル)、鉄粉（6.4ｇ）、濃HCl(0.15ml)、水(1.5ml)および95％エタノール(35ml)の混合物を1.0時間還流した。反応混合物をセライト上で濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を、塩化メチレン：メタノール(100：４ )を溶離剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物1.56ｇ（92％）を得た。実施例２.22 ３−カルボエトキシ−2,6−ジメチル−８−（2,6−ジメチルベンジルオキシ）イミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成無水エタノール20ml中の２−アミノ−３−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)− ５−メチルピリジン(1.0ｇ、4.13ミリモル)および２−クロロアセト酢酸エチル（0.79ｇ、4.55ミリモル）の混合物を１９時間還流した。さらに２−クロロアセト酢酸エチル（0.25ｇ）を添加した。反応混合物をさらに23時間還流した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を塩化メチル中に溶解し、そしてNaHCO₃水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。粗製生成物を、塩化メチレン：酢酸エチル(100：10)を溶離剤として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物0.68g（47％）を得た。実施例２.23 ３−カルボエトキシ−８−(2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルアミノ)−２ −メチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成アセトニトリル15ml中の８−アミノ−３−カルボエトキシ−２−メチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン(1.0ｇ、4.7ミリモル)、2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルブロミド（1.2ｇ、5.7ミリモル）、炭酸カリウム(1.0ｇ、7.5ミリモル)およびヨウ化ナトリウム（0.1ｇ）の撹拌混合物を一晩還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物をジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、石油エーテル（40−60）：イソプロピルエーテル７：３を溶離剤として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物1.2ｇ（75％）を得た。実施例２.24 ２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンジルブロミドの合成３−エチル−１−フルオロ−５−メチルベンゼン（1.1ｇ、0.008モル）、パラホルムアルデヒド(1.5ｇ、0.05モル)、臭化水素酸（4.1ml、0.017ml）（酢酸中4 .1Ｍ）および酢酸（2.5ml）の混合物を室温で40時間撹拌した。この混合物に水および石油エーテル（40−60）を添加し、有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で注意深く蒸発させた。所望の生成物を黄色油状物として得た（1.3ｇ、72％）。実施例２.25 ３−カルボエトキシ−2,6−ジメチル−８−(２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンジルアミノ)イミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成アセトニトリル15ml中の８−アミノ−３−カルボエトキシ−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン（0.7ｇ、3.0ミリモル）、２−エチル−４−フルオロ −６−メチルベンジルブロミド（0.8ｇ、3.5ミリモル）、炭酸カリウム（0.7ｇ、4.8ミリモル）およびヨウ化ナトリウム(0.1ｇ)の撹拌混合物を一晩還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物をジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、石油エーテル(40−60)：イソプロピルエーテル７：３を溶離剤として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物0.4ｇ（35％）を得た。実施例２.26 ３−カルボエトキシ−８−（２−エチル−６−メチルベンジルオキシ）−２−メチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジンの合成アセトニトリル（40ml）中の３−カルボエトキシ−８−ヒドロキシ−２−メチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン(0.92ｇ、4.2ミリモル)、２−エチル−６−メチルベンジルクロリド(0.7ｇ、4.2ミリモル)、炭酸ナトリウム（1.0ｇ、9.4ミリモル）および触媒量のヨウ化カリウムの撹拌混合物を４時間還流した。溶媒を濾過し減圧下で蒸発させた後、残留物を、塩化メチレン：酢酸エチルを溶離剤として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物 1.0ｇ（68％）を得た。実施例２.27 ３−エチル−１−フルオロ−５−メチルベンゼンの合成メチルリチウム（40ml、64ミリモル）を、ジエチルエーテル（20ml）中のヨウ化銅（Ｉ）のスラリー（6.42ｇ、33.6ミリモル）に０℃で滴加した。０℃で30分間撹拌した後、無色透明で均一な銅（II）酸塩溶液を−78℃に冷却し、そこでジエチルエーテル10ml中の３−ブロモメチル−１−フルオロ−５ −メチルベンゼン（5.15ｇ、25.4ミリモル）を添加した。温度をゆっくり上昇させた。反応物をNH₄Cl／NH₃−バッファ（50ml）を用いて−50℃に急冷した。ジエチルエーテル(３×50ml)、ブライン（１×100ml）を用いて抽出した。有機層をM gSO₄上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去して、標題の化合物3.3ｇ（94％）を得た。生物学的試験１．インビトロ実験摘出したウサギの胃腺における酸分泌の阻止摘出したウサギの胃腺におけるインビトロの酸分泌の阻止効果を、Berglindh 他（1976年）、Acta Physiol．Scand．97，401〜414に記載されたようにして測定した。 H⁺，K⁺-ATPase活性の決定胃膜小胞の調製：H⁺，K⁺-ATPaseを含む胃膜小胞を、Saccomani他(1977年)Bioc hem．Biophys．Acta465、311〜330に以前に記載されたようにして、ブタの胃から調製した。透過性小胞：膜フラクションを１ミリモルのPIPES／Tris、pH7.4を用いて希釈して、１％の蔗糖濃度を得、均質化しそして100,000×ｇで２時間遠心分離した。得られたペレットを水に懸濁しそして２回凍結乾燥した。 H⁺，K⁺-ATPase活性の決定：透過性膜小胞(2.5〜5μg)を37℃で15分間、２ミリモルのMgCl₂、10ミリモルのKClおよび２ミリモルのATPを含む18ミリモルのPIPES ／Tris、pH7.4中でインキュベートした。ATPase活性を、 LeBel他、（1978年）Anal．Biochem．85，86〜89に記載されたように、ATPからの無機リン酸塩の放出として算出した。２．インビボ実験雌ラットにおける酸分泌に対する阻止効果スプラジー−ダウリー系統(Sprague Dawley strain)の雌のラットを使用する。それらに、カニューレ孔を胃（管腔）および十二指腸の上部に、それぞれ胃分泌物の収集および試験物質の投与のために設ける。試験を開始する前に、手術後 14日の回復期間をおく。分泌試験の前に、動物に20時間食物を与えないが、水は与える。胃を胃カニューレを通して水道水（＋37℃）で繰り返し洗い、そして６mlのリンゲルグルコースを皮下から与える。酸分泌はペンタガストリンおよびカルバコール（それぞれ 20ナノモル／kg・時間、110ナノモル／kg・時間）を2.5〜４時間の間に（1.2ml ／時間、皮下）注入して刺激し、その間に胃分泌物の30分のフラクションを集める。試験物質またはベヒクルを刺激開始後60分の時点で（静脈内投与および十二指腸内投与、１ml／kg）、或いは刺激開始前２時間の時点で(経口投与、５ml／k g、胃カニューレを閉じる)与える。作用の持続時間を研究するために、投与と刺激の間の間隔を増加してもよい。胃汁のサンプルを、NaOH、0.1モルを用いてpH7 .0まで滴定し、酸の産出量を滴定容量および濃度の積として計算する。さらなる計算は、４〜６匹のラットからのグループの平均反応に基づく。刺激中に投与する場合：試験物質またはベヒクルの投与後の期間の酸産出量を、投与前の30分の期間における酸産出量をを1.0に設定して、フラクション反応として表す。阻止パーセントを試験化合物およびベヒクルによるフラクション反応から計算する。刺激前に投与する場合：阻止パーセントを、試験化合物およびベヒクルの投与後に記録した酸産出量から直接計算する。ラットにおけるバイオアベイラビリティースプラジー−ダウリー系統(Sprague Dawley strain)の成体ラットを使用する。実験の１ないし３日前に、すべてのラットに麻酔下で左の頸動脈にカニューレを挿入する。静脈内実験に使用するラットもまた頸静脈にカニューレを挿入する (Popovic（1960年）J．Appln．Physiol．15，727〜728)。カニューレを項部で体外に出す。血液のサンプル(0.1〜0.4ｇ)を頸動脈から、所定の投与後に5.5時間までの間隔で繰り返し取り出す。サンプルを、試験化合物の分析まで冷凍する。生物有効性を、それぞれラットまたはイヌから（ｉ）十二指腸内（i.d.）投与または経口（p.o.）投与の後、および（ii）静脈内（i.v.）投与後に、血液／血漿濃度(AUC)曲線下の面積間の比率を計算することにより評価する。血液濃度対時間曲線の下の面積、AUCを対数／線状台形法則により決定し、そして最後に決定した血液濃度を、最終相における除去速度定数で除して、無限まで外挿する。十二指腸内投与後または経口投与後の全身生物有効性（Ｆ％）を、 F(％)＝(AUC(p.o.またはi.d.)／AUC(i.v.))×100 として計算する。意識のあるイヌにおける胃酸分泌の阻止およびバイオアベイラビリティーいずれかの性のラブラドールレットリバー(Labrador retriever)またはハリヤー(Harrier)犬を使用する。それらは、試験化合物またはベヒクルを投与するための十二指腸孔を、そして胃分泌物を採取するためのカニューレを装着した胃孔またはハイデンハイン−パウチを備える。分泌試験の前に動物を約18時間絶食させるが、水は自由に摂取させる。胃酸の分泌を、ヒスタミンジヒドロクロリド（12ml／時間）を、各々が最大分泌反応の約80％を生じるような用量で注入して6.5時間刺激し、そして胃汁を連続30分フラクションで集める。ヒスタミン注入開始後、試験化合物またはベヒクルを0.5m l／kg体重の容量で１または1.5時間、経口、i.d.またはi.v.投与する。経口投与の場合、試験化合物は、ハイデンハイン−パウチを備えたイヌの酸を分泌する胃の主要部に投与する。胃汁サンプルの酸度をpH7.0まで滴定することにより決定し、そして酸産出量を計算する。試験物質またはベヒクルの投与後の採取期間における酸産出量を、投与前のフラクションの酸産出量を1.0に設定して、フラクション反応として表す。阻止パーセントを、試験化合物およびベヒクルにより引き出されたフラクション反応から計算する。血漿中の試験化合物濃度を分析するための血液サンプルを、投与後に４時間までの間隔で取り出す。血漿を分離しそして採取後30分以内に冷凍し、そして後で分析する。経口またはi.d.投与後の全身バイオアベイラビリティー（Ｆ％）を、ラットモデルで前に記載したように計算する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ノードベルイ，ペーテルスウェーデン国エス―433 60 セーヴェダーレン．ビェールケベルイスヴェーゲン９ (72)発明者スタールケ，インゲマールスウェーデン国エス―413 01 イェーテボリ．フェリゴングスガータン８セー

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉの化合物又はその製薬上許容しうる塩。ここで、R¹はCH₃またはCH₂OH；R²は低級アルキル；R³は低級アルキル；R⁴はＨまたはハロゲン；R⁵はＨ、ハロゲンまたは低級アルキル；ＸはNHまたはＯである。２．式Ｉにおいて、R²はC₁〜C₄アルキル；R³はC₁〜C₄アルキル；R⁵はＨ、ハロゲンまたはC₁〜C₄アルキル；そしてR¹、R⁴およびＸは請求項１に定義した通りである、請求項１に記載の化合物。３．式Ｉにおいて、R²はCH₃またはCH₂CH₃；R³はCH₃またはCH₂CH₃；R⁴はＨ、Br、 ClまたはＦ；R⁵はＨ、CH₃、Br、ClまたはＦ；そしてR¹およびＸは請求項１に定義した通りである、請求項１または２に記載の化合物。４．式Ｉにおいて、R⁵はＨ、CH₃またはＦ：そしてR¹、R²、R³、R⁴およびＸは請求項３に定義した通りである、請求項３に記載の化合物。５．化合物８−（2,6−ジメチルベンジルアミノ）−2,3,6−トリメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン、またはその製薬上許容しうる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。６．化合物８−(2,6−ジメチルベンジルアミノ)−３−ヒドロキシメチル−２− メチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン、またはその製薬上許容しうる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。７．化合物2,3−ジメチル−８−（2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルアミノ）イミダゾ［1,2-ａ］ピリジン、またはその製薬上許容しうる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。８．化合物2,6−ジメチル−８−（2,6−ジメチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン、またはその製薬上許容しうる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。９．化合物2,6−ジメチル−８−（2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン、またはその製薬上許容しうる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 10．化合物８−（2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルアミノ）−2,3,6−トリメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン、またはその製薬上許容しうる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 11．化合物2,3−ジメチル−８−（2,6−ジメチル−４−クロロベンジルアミノ）イミダゾ［1,2-ａ］ピリジン、またはその製薬上許容しうる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 12．化合物2,6−ジメチル−８−(２−エチル−６−メチルベンジルアミノ)−３ −ヒドロキシメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン、またはその製薬上許容しうる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 13．化合物８−（2,6−ジエチルベンジルアミノ）−2,6−ジメチル−３−ヒドロキシメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン、またはその製薬上許容しうる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 14．化合物８−(２−エチル−６−メチルベンジルアミノ)−2,3,6−トリメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン、またはその製薬上許容しうる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 15．化合物８−(2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルオキシ)−３−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン、またはその製薬上許容しうる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 16．化合物2,6−ジメチル−８−（2,6−ジメチルベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン、またはその製薬上許容しうる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 17．化合物2,6−ジメチル−８−(２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンジルアミノ)−３−ヒドロキシメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン、またはその製薬上許容しうる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 18．化合物８−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンジルアミノ）−2, 3,6−トリメチルイミダゾ［1,2-ａ］ピリジン、またはその製薬上許容しうる塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 19．請求項１〜18のいずれか一項に記載の化合物の塩酸塩。 20．治療に用いるための請求項１〜18のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬上許容しうる塩。 21．一般式IIの化合物：（ここで、X¹はNH₂またはOH、そしてR¹およびR⁵は式Ｉについて定義した通りである）と一般式IIIの化合物：（ここで、R²、R³およびR⁴は式Ｉについて定義した通りであり、Ｙは離脱基である）とを、塩基を用いるかまたは用いないで不活性溶媒中で反応させて、式Ｉの化合物とすることからなる、請求項１〜18のいずれか一項に記載の化合物の製造法。 22．（ａ）式IVの化合物：（ここで、R¹およびR⁵は式Ｉについて定義した通りである）を式Ｖの化合物：（ここで、R²、R³およびR⁴は式Ｉについて定義した通りである）と、好ましくはルイス酸の存在下で不活性溶媒中で反応させて、式VIの化合物：（ここで、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵は式Ｉについて定義した通りである）を得、（ｂ）式VIの化合物を、標準条件下で不活性溶媒中で還元して、ＸがNHである一般式Ｉの化合物とすることからなる、ＸがNHである請求項１〜18のいずれか一項に記載の化合物の製造法。 23．（ａ）式VIIの化合物：（ここで、X¹はNH₂またはOH、そしてR⁵は式Ｉについて定義した通りである）を一般式IIIの化合物：（ここで、R²、R³およびR⁴は式Ｉについて定義した通りであり、Ｙは離脱基である）と、塩基を用いるかまたは用いないで不活性溶媒中で反応させて、式VIIIの化合物：（ここで、R²、R³、R⁴、R⁵およびＸは式Ｉについて定義した通りである）を得、（ｂ）式VIIIの化合物を、標準条件下で不活性溶媒中で還元して、R¹がCH₂OH である一般式Ｉの化合物とすることからなる、R¹がCH₂OHである、請求項１〜18のいずれか一項に記載の化合物の製造法。 24．（ａ）一般式IXの化合物：（ここで、R⁵は式Ｉについて定義した通りである）を式Ｖの化合物：（ここで、R²、R³およびR⁴は式Ｉについて定義した通りである）と、好ましくはルイス酸の存在下で不活性溶媒中で反応させて、一般式Ｘの化合物：（ここで、R²、R³、R⁴およびR⁵は式Ｉについて定義した通りである）を得、（ｂ）式Ｘの化合物を、標準条件下で不活性溶媒中で還元して式XIの化合物：（ここで、R²、R³、R⁴およびR⁵は式Ｉについて定義した通りである）にし、（ｃ）一般式XIの化合物を、標準条件下で不活性溶媒中で還元して、ＸがNHでありそしてR¹がCH₂OHである一般式Ｉの化合物とすることからなる、ＸがNHでありそしてR¹がCH₂OHである、請求項１〜18のいずれか一項に記載の化合物の製造法。 25．（ａ）一般式XIIの化合物：（ここで、R²、R³、R⁴およびR⁵は式Ｉについて定義した通りである）を、一般式CH₃COCH(Z)COOCH₂CH₃(ここで、ＺはBrまたはClである)の化合物と不活性溶媒中で反応させて、一般式ＸIIIの化合物：（ここで、R²、R³、R⁴およびR⁵は式Ｉについて定義した通りである）を得、（ｂ）一般式ＸIIIの化合物を、標準条件下で不活性溶媒中で還元して、 R¹がCH₂OHでありそしてＸがＯである一般式Ｉの化合物とすることからなる、ＸがＯでありそしてR¹がCH₂OHである、請求項１〜18のいずれか一項に記載の化合物の製造法。 26．請求項１〜18のいずれか一項に記載の化合物を含み、さらに製薬上許容される担体を含む、医薬配合物。 27．請求項１〜18のいずれか一項に記載の化合物の、胃酸分泌の抑制用の医薬の製造への使用。 28．請求項１〜18のいずれか一項に記載の化合物の、胃腸炎症疾患の処置用の医薬の製造への使用。 29．その塩が少なくとも１種の殺菌剤と組合わせて投与するのに適合する、請求項１〜18のいずれか一項に記載の化合物の、ヒトの胃粘膜のヘリコバクター・ピロリによる感染を含む症状の処置または予防用の医薬の製造への使用。 30．胃酸分泌の抑制を必要とするヒトを含む哺乳動物に、有効量の請求項１〜18 のいずれか一項に記載の化合物を投与することからなる、胃酸分泌を抑制する方法。 31．胃腸炎症疾患の処置を必要とするヒトを含む哺乳動物に、有効量の請求項１〜18のいずれか一項に記載の化合物を投与することからなる、胃腸炎症疾患を処置する方法。 32．ヒトの胃粘膜のヘリコバクター・ピロリによる感染を含む症状を処置または予防を必要とするヒトを含む哺乳動物に、有効量の請求項１〜18のいずれか一項に記載の化合物の塩を、少なくとも１種の抗菌剤と組合わせて投与することからなる、前記症状の処置または予防する方法。 33．活性成分が請求項１〜18のいずれか一項に記載の化合物である、胃酸分泌の抑制に使用する医薬配合物。 34．活性成分が請求項１〜18のいずれか一項に記載の化合物である、胃腸炎症疾患の処置に使用する医薬配合物。 35．活性成分が、少なくとも１種の殺菌剤と組合わされた、請求項１〜18のいずれか一項に記載の化合物である、ヒトの胃粘膜のヘリコバクター・ピロリによる感染を含む症状を処置または予防に使用する医薬配合物。