EA027909B1 - Имидазопиридиновые соединения - Google Patents

Abstract

Представлена фармацевтическая композиция для лечения или профилактики различных сердечно-сосудистых заболеваний, которая способна активировать sGC за счет улучшения передачи сигналов посредством cGMP. Было обнаружено, что имидазо[1,2-а]пиридиновые соединения, содержащие карбамоильную группу в 3-положении и конкретную циклическую группу в 8-положении через метиленоксигруппу, или их соли активируют sGC и применимы в качестве активных ингредиентов фармацевтических композиций для лечения или профилактики различных связанных с sGC сердечно-сосудистых заболеваний, в частности заболеваний периферических артерий, перемежающейся хромоты, критической ишемии конечностей, гипертензии и легочной гипертензии.

Description

(57) Представлена фармацевтическая композиция для лечения или профилактики различных сердечнососудистых заболеваний, которая способна активировать §СС за счет улучшения передачи сигналов посредством сСМР. Было обнаружено, что имидазо[1,2-а]пиридиновые соединения, содержащие карбамоильную группу в 3-положении и конкретную циклическую группу в 8положении через метиленоксигруппу, или их соли активируют §СС и применимы в качестве активных ингредиентов фармацевтических композиций для лечения или профилактики различных связанных с §СС сердечно-сосудистых заболеваний, в частности заболеваний периферических артерий, перемежающейся хромоты, критической ишемии конечностей, гипертензии и легочной гипертензии.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к имидазо[1,2-а]пиридиновым соединениям, применимым в качестве активных ингредиентов фармацевтических композиций для лечения или профилактики различных сердечно-сосудистых заболеваний, которые способны активировать растворимую гуанилатциклазу (5ОС) за счет улучшения передачи сигналов циклическим гуанозинмонофосфатом (сОМР).

Предпосылки создания настоящего изобретения сОМР представляет собой важный межклеточный мессенджер и, как известно, вовлечен в регуляцию различных физиологических явлений, таких как расслабление и пролиферация гладкомышечных клеток, агрегация и адгезия тромбоцитов и передача сигналов нервными клетками посредством регуляции сОМР-зависимой протеинкиназы, фосфодиэстеразы и ионных каналов. сОМР каталитически продуцируется гуанилатциклазой из гуанозинтрифосфата (ОТР) в ответ на различные внеклеточные и внутриклеточные стимуляции. На сегодняшний день сообщалось о двух группах гуанилатциклаз, а именно, о дисперсных гуанилатциклазах, стимулируемых пептидными мессенджерами (например, предсердный натрийуретический пептид, натрийуретический пептид головного мозга и т.п.) и о 5ОС, стимулируемых оксидом азота (N0).

Относительно 5ОС известно следующее. А именно, 5ОС представляют собой наиболее важные молекулы-мишени для N0, который является мессенджером, играющим очень важную роль в поддержании гомеостаза организма, и образует путь NΟ/5ОС/сОМР. Сообщалось, что этот фермент состоит из двух субъединиц, каждый из гетеродимеров содержит один гем, и гем играет центральную роль в механизме активации. Считается, что если N0 связывается с атомом железа в геме, то фермент переходит в активную конформацию. Поэтому, в ферментных препаратах, не содержащих гем, стимуляция N0 отсутствует. Хотя монооксид углерода (СО) также может связываться с железом в геме, стимуляция посредством СО существенно ниже, чем N0.

5ОС состоит из α и β субъединиц. Анализ распределений 5ОС в специфических тканях и на различных стадиях роста показал множество подтипов с различными сочетаниями субъединиц. Распределение соответствующих субъединиц исследовали у млекопитающих, включая человека, и было широко известно, что субъединицы α1 и β1 экспрессируются во многих тканях, и формы α1β1 имеют характер гетеродимера, который функционально работоспособен. Также исследовались субъединицы α2, которые присутствуют в меньшем числе органов по сравнению с α1. Сообщалось, что субъединицы α2 экспрессируются чаще, чем α1, в головном мозге, в легких, в толстом кишечнике, в сердце, в селезенке, в матке и в плаценте. Субъединицы, названные α3 и β3, были выделены из головного мозга человека, но они гомологичны α1 и β1. Кроме того, согласно недавним исследованиям, были определены субъединицы α2ί, которые содержат вставку в каталитическом домене. Все указанные субъединицы характеризуются высокой гомологией в областях каталитического домена.

Сообщалось, что при патофизиологических состояниях, таких как гипергликемия, гиперлипидемия, гипертензия и т.п., наблюдается ингибирование продуцирования или усиление деградации активирующих 5ОС факторов, таких как N0, по причине увеличенной генерации свободных радикалов, и т.п. Со снижением активирующих 5ОС факторов сигналы в системе NΟ/5ОС/сОМР ослабляются, что вызывает, например, повышенное артериальное давление, активацию тромбоцитов или увеличенную пролиферацию клеток и адгезию клеток. В результате возникает целый ряд сердечно-сосудистых заболеваний, в частности гипертензия (включая легочную гипертензию), атеросклероз, стеноз поясничного спинномозгового канала, заболевания периферических артерий, перемежающаяся хромота, критическая ишемия конечностей, стабильная и нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, тромбоз, инсульт, половая дисфункция и т.п. Поэтому предполагается, что новое лекарство, характеризующееся механизмом активации 5ОС, будет применимо для лечения или профилактики таких заболеваний путем нормализации продукции сОМР.

В качестве активаторов 5ОС были известны, например, гем-зависимые активаторы, которые активируют 5ОС зависимо от гемовых групп, например, такие как описанные ниже N0 доноры и т.п., и гемнезависимые активаторы, которые не зависят от гемовых групп (непатентный документ 1).

Для активации 5ОС, до настоящего времени широко используют называемую донорами N0 группу соединений, таких как органические нитраты. Такие соединения представляют собой гем-зависимые активаторы, которые активируют 5ОС, будучи метаболизированными ίη νίνο с получением N0, который затем связывается с центральным атомом железа в геме. Однако доноры N0 имеют существенные недостатки, такие как проявление резистентности, снижение эффектов и т.п., которые проявляются в дополнение к побочным эффектам, а потому существует потребность в новом активаторе 5ОС, который не обладает такими недостатками.

Например, соединения следующих формул (а)-(с) были описаны в качестве соединений с активирующим 5ОС действием (патентный документ 1).

- 1 027909 ,(СН₂)—1_ <*ϊ

ЕЭр (К’)Л , /сну /сн_г,-и

Μ.. , в'У (а) (Ь) (с) (Соединения формулы (а) представляют собой пиразоло[3,4]конденсированные бициклические соединения, и соединения формул (Ь) и (с) представляют собой имидазо[1,5]конденсированные бициклические соединения. Кроме того, О означает замещенный гетероцикл в любой из формул (а)-(с). Для подробностей см. документ.)

В этом документе, соединения с имидазо[1,2-а]пиридиновым остовом не были раскрыты или предложены.

Кроме того, пиразольные производные или пиразоло[3,4-Ь]пиридиновые производные раскрыты в качестве активирующих зСС соединений в международных публикациях ЖО 2000/06569, ЖО 2000/21954, ЖО 2001/83490, ЖО 2003/004503, ЖО 2003/095451, ЖО 2003/086407, ЖО 2003/097063, ЖО 2007/124854, ЖО 2007/128454, ЖО 2008/031513, ЖО 2008/061657, ЖО 2010/078900, ЖО 2010/079120, ЖО 2011/147809, ЖО 2012/004258, ЖО 2012/004259, ЖО 2012/010576, ЖО 2012/010577, ЖО 2012/010578, ЖО 2012/028647, ЖО 2012/059548, ЖО 2012/059549, ЖО 2012/143510, ЖО 2012/152629, ЖО 2012/152630, ЖО 2013/004785, ЖО 2013/030288, ЖО 2013/104597, ЖО 2013/104598 и ЖО 2013/104703. Однако в любом из указанных документов соединения с имидазо[1,2-а]пиридиновым остовом не были раскрыты или предложены.

Кроме того, соединения следующей формулы (б) были описаны в качестве активаторов зСС (патентный документ 2).

„ ρ Ζ“Κ₄ хчХ и N гС. I \ (где Ζ представляет собой О, 8 или Ν(Κ7), К7 представляет собой Н или алкил, и Кб представляет собой арил, арилалкенил, гетерокольцо, -(алкенил)-(гетерокольцо) или гетероциклоалкил. Для подробностей см. документ).

Однако в указанном документе соединения с имидазо[1,2-а]пиридиновым остовом не были раскрыты или предложены.

В качестве других активаторов зСС были описаны производные 1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (патентный документ 3), биарильные производные (патентный документ 4) и бензилиндазольные производные (непатентный документ 2).

Кроме того, были описаны соединения с имидазо[1,2-а]пиридиновым остовом, например, соединения следующей формулы (е), применимые для лечения язвы желудочно-кишечного тракта в качестве ингибиторов Н+/К+-АТФазы (непатентный документ 3).

(где К означает замещенную алкоксигруппу, К' означает Н или фенил, К² означает Н или низший алкил, и К³ означает замещенный алкил и т.п. Для подробностей см. документ).

В указанном документе активаторы зСС не были раскрыты или предложены, и аминокарбонил не был включен в К³ соединения формулы (е).

Более того, были описаны соединения формулы (ί), применимые для лечения аллергии, воспаления, болевого синдрома и т.п. в качестве антагонистов брадикинина (патентный документ 5).

(где каждый К¹-К³ означает водород, низший алкил и т.п., К⁴ означает арильную группу, которая может быть подходящим заместителем и т.п., О означает О, ΝΗ и т.п., X¹ означает N или С-К⁵, каждый Υ¹ и Υ² означает простую связь или низшую алкиленовую группу, и кольцо А означает 6-членный азотсодержащий гетероцикл. Для подробностей см. документ).

В указанном документе активаторы зСС не были раскрыты или предложены, и аминокарбонил не был включен в К¹ соединения формулы (ί).

Кроме того, были описаны соединения формулы (д) с ингибирующей активностью в отношении фермента Н+/К+-АТФазы, применимые для ингибирования секреции кислоты желудочного сока (па- 2 027909 тентный документ 6).

(где К¹ представляет собой СН₃ или СН₂ОН, каждый К² и К³ представляет собой низший алкил, К⁴ представляет собой Н или галоген, К⁵ представляет собой Н, галоген или низший алкил, и X представляет собой ΝΗ или О. Для подробностей см. документ).

В указанном документе активаторы зОС не были раскрыты или предложены, и аминокарбонил не был включен в К¹ соединения формулы (д).

Более того, были описаны соединения формулы (Б) в качестве модуляторов ионных каналов сердца и в качестве противоаритмических средств (патентный документ 7).

(где каждый К₂, К₁₅, К₁₆ и К₁₈ представляет собой Вг, С1, Б, карбокси, Н, -ОН, гидроксиметил и т.п., и К₁ представляет собой Н, С_1-6алкил, арил, бензил и т.п. Для подробностей см. документ).

В указанном документе активаторы зОС не были раскрыты или предложены, и аминокарбонил не был включен в К¹⁶ соединения формулы (Б).

Кроме того, были описаны соединения формулы (ι), применимые в качестве лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции, в частности, туберкулеза (патентный документ 8).

(Юп,

X ,ν у

(ί) (где каждый X, Υ и Ζ представляет собой СН и т.п., η равно от 0 до 3, т равно от 0 до 4, К¹ представляет собой -С(О^(К⁴)2 и т.п., К² представляет собой С1-10алкил и т.п., К³ представляет собой -ОК⁶ и т.п. и К⁶ представляет собой необязательно замещенный С_1-10алкил и т.п. Для подробностей см. документ).

В указанном документе было конкретно раскрыто соединение, в котором каждый X, Υ и Ζ представляет собой СН, η равно 0, К¹ представляет собой -С(О^(К⁴)2, К² представляет собой С1-10алкил, т равно 1, К³ представляет собой -ОК⁶, и К⁶ представляет собой Н, метил или дифторметил. Однако в указанном документе активаторы зОС не были раскрыты или предложены.

Кроме того, были описаны соединения формулы (]) с активностью в отношении зОС, применимые в отношении сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, перемежающейся хромоты и критической ишемии конечностей, сопровождающейся заболеваниями периферических артерий, а также гипертонией и т.п. (патентный документ 9).

(где А¹ представляет собой циклоалкил, который может быть замещенным, арил, который может быть замещенным, и т.п., К¹ представляет собой Н и т.п., К² представляет собой К⁰ и т.п., К⁰ представляет собой низший алкил, К³ представляет собой Н и т.п., К⁴ представляет собой -Υ-А² и т.п., Υ представляет собой С_1-10алкилен, который может быть замещенным, и т.п., и А² представляет собой гетероарил, который может быть замещенным. Для подробностей см. документ).

Предшествующий уровень техники Патентные документы [Патентный документ 1] Каталог международных публикаций ШО 2008/031513.

[Патентный документ 2] Каталог международных публикаций ШО 2003/076408.

[Патентный документ 3] Каталог международных публикаций ШО 2000/027394.

[Патентный документ 4] Каталог международных публикаций ШО 2001/032604.

[Патентный документ 5] ΙΡ-Α-Η7-242666.

[Патентный документ 6] Каталог международных публикаций ШО 1998/37080.

- 3 027909 [Патентный документ 7] Каталог международных публикаций ΨΟ 2001/096335.

[Патентный документ 8] Каталог международных публикаций ΨΟ 2011/113606.

[Патентный документ 9] Каталог международных публикаций ΨΟ 2012/165399.

[Непатентный документ 1] .1оигпа1 о£ Сагбюуа§си1аг Рйагшасо1о§у (2010), νοί. 56, р. 229.

[Непатентный документ 2] В1ооб (1994), νο1. 84, р. 4226.

[Непатентный документ 3] .1оигпа1 о£ Мебюта1 Сйеш1§1гу (1985), νο1. 28, р. 876.

Раскрытие настоящего изобретения

Задачи, решаемые настоящим изобретением

Представлена фармацевтическая композиция, содержащая имидазо[1,2-а]пиридиновые соединения, применимые в качестве активных ингредиентов фармацевтической композиции для лечения или профилактики различных сердечно-сосудистых заболеваний, которые способны активировать §ОС за счет улучшения передачи сигналов посредством сОМР.

Способы решения проблем

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования соединений, способных активировать §ОС и в результате обнаружили, что имидазо[1,2-а]пиридиновые соединения, содержащие карбамоильную группу в 3-положении и конкретную циклическую группу в 8-положении через метиленоксигруппу, или их соли активируют §ОС и применимы в качестве активных ингредиентов фармацевтических композиций для лечения или профилактики различных связанных с §ОС сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, заболеваний периферических артерий, перемежающейся хромоты, критической ишемии конечностей, гипертензии и легочной гипертензии, оформив тем самым настоящее изобретение.

Соединения, представленные формулой (I), характеризуются структурой, отличной от конкретных соединений, раскрытых в указанном выше патентном документе 8, тем, что заместитель А¹ представляет собой кольцевую группу.

Кроме того, основная заявка, приоритет по отношению к которой испрашивается в настоящей патентной заявке, была зарегистрирована перед публикацией указанного выше патентного документа 9.

То есть, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, и фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) или его соли и фармацевтически приемлемый наполнитель.

(где А¹ представляет собой циклогексил, фенил, замещенный 1-3 Т или 3-фторпиридин-2-ил, К

К¹ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, который является незамещенным или замещен одинаковыми или разными 1-4 заместителями, выбранными из группы Ό, за исключением случая, когда К¹ представляет собой незамещенный пиридин, группа Ό состоит из низшего алкила, замещенного одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, ОК⁰, СООН, СООК⁰, СОЯН2, СОЯНК⁰, СОЯ(К⁰)2, ΝΗ₂, ЯНК⁰, Я(К⁰)₂, СЯ, циклоалкила с 3-8 атомами углерода и галогена; -О-(низший алкил, замещенный одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, ОК⁰, СООН, СООК⁰, СОЯН2, СОЯНК⁰, СОЯ(К⁰)2, ΝΗ2, ЯНК⁰, Я(К% СК, циклоалкила с 3-8 атомами углерода и галогена); К⁰; ОН; ОК⁰; СООН; СООК⁰; СОЯН2; СОЯНК⁰; СОЯ(К⁰Ь; Ν^; ЯНК⁰; Я(К⁰)2; СЯ; циклоалкила с 3-8 атомами углерода; галогена и (тетразолила, который является незамещенным или замещен низшим алкилом),

К⁰ являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой низший алкил,

К² представляет собой низший алкил, замещенный одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, ОК⁰, СООН, СООК⁰, СОЯН2, СОЯНК⁰, СОЯ(К⁰)2, ЯН₂, ЯНК⁰, Я(К⁰)2, СЯ, циклоалкила с 3-8 атомами углерода и галогена; -О-(низший алкил, замещенный одинаковыми или разными 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, ОК⁰, СООН, СООК⁰, СОЯН2, СОЯНК⁰, СОЯ(К⁰)2, ЯН2, ЯНК⁰, Я(К⁰)2, СЯ, циклоалкила с 3-8 атомами углерода и галогена); ОН; ОК⁰; СООК⁰; СОЯН2; СОЯНК⁰; СОЯ(К⁰)2; ЯН₂; ЯНК⁰; Я(К⁰)₂; СЯ; циклоалкила с 3-8 атомами угле- 4 027909 рода; галогена или тетразолила,

К³ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, который является незамещенным или замещен одинаковыми или разными 1-4 заместителями, выбранными из группы Ό, за исключением случая, когда К³ представляет собой пиридил, фурил, тиенил или 4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-ил, который является незамещенным,

К⁴ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, который является незамещенным или замещен одинаковыми или разными 1-4 заместителями, выбранными из группы Ό; или фенил, замещенный одинаковыми или разными 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, замещенного одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, ОК⁰, СООН, СООК⁰, ΟΘΝΗ2, ΟΘΝΗΚ⁰, СОЖК.°)2. ΝΗ₂, ΝΗΥ, ЖК.°)₂. СИ, циклоалкила с 3-8 атомами углерода и галогена; -О-(низший алкил, замещенный одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, ОК⁰, СООН, СООК⁰, СОМ Р, СОМ ПК , СОМИ°)2, ΝΗ2, МИМ Ы(К°)2, СН, циклоалкила с 3-8 атомами углерода и галогена); ОН; ОК⁰; СООК⁰; ^ΝΗ2; ^ΝΗ^; СОНК^; ΝΗ₂; ΝΗΥ; НК⁰)₂; СН циклоалкила с 3-8 атомами углерода; галогена и (тетразолила, который является незамещенным или замещен низшим алкилом), за исключением случая, когда К⁴ представляет собой незамещенный пиридил,

К⁵ представляет собой Н или К⁰,

В представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо,

К⁶ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, который является незамещенным или замещен одинаковыми или разными 1-4 заместителями, выбранными из группы Ό, и

Ме представляет собой метил).

Кроме того, если иное не описано конкретно, то когда символы в одной формуле в настоящем описании также используются в других формулах, одни и те же символы имеют одни и те же значения.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для лечения или профилактики связанных с кОС сердечно-сосудистых заболеваний, которые содержат соединение формулы (I) или его соль. Кроме того, упомянутые фармацевтические композиции включают в себя средства для лечения или профилактики связанных с кОС сердечно-сосудистых заболеваний, которые содержат соединения формулы (I) или их соль.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его соли для приготовления фармацевтических композиций для лечения или профилактики связанных с кОС сердечно-сосудистых заболеваний, к применению соединения формулы (I) или его соли для лечения или профилактики связанных с кОС сердечно-сосудистых заболеваний, к соединению формулы (I) или его соли для лечения или профилактики связанных с кОС сердечно-сосудистых заболеваний, и к способам лечения или профилактики связанных с кОС сердечно-сосудистых заболеваний, включающим в себя введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его соли. В этой связи, термин субъект относится к людям или другим животным, нуждающимся в профилактике или лечении, и согласно определенному варианту осуществления, к людям, нуждающимся в профилактике или лечении.

Эффекты настоящего изобретения

Соединения формулы (I) или их соль активируют кОС и могут быть использованы в качестве активных ингредиентов фармацевтических композиций для лечения или профилактики связанных с кОС сердечно-сосудистых заболеваний, например гипертензии, атеросклероза, стеноза поясничного спинномозгового канала, заболеваний периферических артерий, перемежающейся хромоты, критической ишемии конечностей, стабильной или нестабильной стенокардии, сердечной недостаточности, тромбоза, инсульта, половой дисфункции, легочной гипертензии и т.п.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения примера 113.

На фиг. 2 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения примера 115.

На фиг. 3 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения примера 116.

На фиг. 4 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения примера 117.

На фиг. 5 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма соединения примера 118. Варианты осуществления настоящего изобретения

Здесь и далее в тексте, настоящее изобретение будет описано подробно.

В настоящем описании термин сердечно-сосудистое заболевание относится к заболеванию, основанному на аномальных симптомах органов кровообращения, таких как сердце, кровеносные сосуды и т.п. Среди таких заболеваний, связанное с кОС сердечно-сосудистое заболевание известно как заболевание с вовлечением системы ИО/кОС/сОМР и представляет собой сердечно-сосудистое заболевание, которое может подвергаться лечению или профилактике посредством активации кОС. Их примеры включают в себя гипертензию, легочную гипертензию, атеросклероз, стеноз поясничного спинномозгового канала, заболевание периферических артерий, перемежающуюся хромоту, критическую ишемию конечностей, стабильную или нестабильную стенокардию, сердечную недостаточность, тромбоз, инсульт, половую дисфункцию и т.п. В настоящем документе примеры заболеваний периферических арте- 5 027909 рий включают в себя окклюзионный тромботический васкулит, окклюзионное заболевание периферических артерий, болезнь Рейно и синдром Рейно.

Заболевание периферических артерий представляет собой нарушение, при котором вызванные атеросклерозом стеноз и окклюзии, тромбоз и другие нарушения формируют недостаточный кровоток, особенно в нижних конечностях. Симптомы представляют собой холодные ноги или ступни, перемежающуюся хромоту, боль в нижних конечностях и критическую ишемию конечностей (язвы нижних конечностей и некроз). Руководство по диагностике и лечению заболевания периферических артерий можно найти в следующей ссылке: Еиг. I. Уазе. Еибоуазе. 8игд, 2007, 33(1), 81.

Согласно одному варианту осуществления термин перемежающаяся хромота означает перемежающуюся хромоту, вызванную заболеваниями периферических артерий, и согласно другому варианту осуществления, перемежающуюся хромоту, вызванную окклюзионными заболеваниями периферических артерий.

Согласно одному варианту осуществления термин критическая ишемия конечностей означает критическую ишемию конечностей, вызванную заболеваниями периферических артерий, и согласно другому варианту осуществления критическую ишемию конечностей, вызванную окклюзионными заболеваниями периферических артерий.

Кроме того, согласно одному варианту осуществления термин связанное с §ОС сердечнососудистое заболевание означает гипертензию или легочную гипертензию.

Согласно одному варианту осуществления термин гипертензия означает эссенциальную гипертензию, аномальную сердечную вариабельность артериального давления, почечную паренхимальную гипертензию, реноваскулярную гипертензию, первичный альдостеронизм, синдром Кушинга, гиберному или гипертензию, ассоциированную с эндокринными заболеваниями.

Согласно одному варианту осуществления термин легочная гипертензия представляет собой легочную артериальную гипертензию, легочную гипертензию, ассоциированную с сердечными заболеваниями, легочную гипертензию, ассоциированную с заболеваниями легких, такими как хронические обструктивные болезни легких или интерстициальные болезни легких, или легочную гипертензию, ассоциированную с хроническими тромботическими или обструктивными заболеваниями.

Примеры состояний, для которых может быть использована фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению, включают в себя окклюзионный тромботический васкулит, окклюзионное заболевание периферических артерий, перемежающуюся хромоту, критическую ишемию конечностей, болезнь Рейно, синдром Рейно, гипертензию или легочную гипертензию; согласно другому варианту осуществления перемежающуюся хромоту, ассоциированную с заболеваниями периферических артерий или критической ишемией конечностей; согласно еще одному варианту осуществления перемежающуюся хромоту, ассоциированную с заболеваниями периферических артерий; и согласно еще одному варианту осуществления критическую ишемию конечностей, ассоциированную с заболеванием периферических артерий.

Низший алкил представляет собой одновалентную группу, образованную удалением любого атома водорода из неразветвленного или разветвленного насыщенного углеводорода, содержащего от 1 до 6 атомов углерода (здесь и далее в тексте просто именуемого С_1-6), и конкретно представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п.; согласно другому варианту осуществления С_1-4алкил и согласно еще одному варианту осуществления метил, этил, н-пропил или изопропил.

Циклоалкил с 3-8 атомами углерода представляет собой 3-8-членную моноциклическую насыщенную углеводородную кольцевую группу, и его конкретные примеры включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, согласно определенному варианту осуществления циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода; и согласно другому варианту осуществления циклопропил.

Галоген представляет собой Р, С1, Вг или I, согласно определенному варианту осуществления Р или С1 и согласно другому варианту осуществления Р.

Галоген-низший алкил представляет собой С_1-6алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена; согласно другому варианту осуществления низший алкил, замещенный 1-5 атомами галогена; согласно еще одному варианту осуществления трифторметил и согласно еще одному варианту осуществления дифторметил.

5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, конкретно представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пирролил, тиенил, фурил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил; согласно другому варианту осуществления пиридил, пиримидинил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, тетразолил, 1,2,4-тиадиазолил,

1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил; согласно другому варианту осуществления тиазолил, тетразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил или тетразолил; согласно еще одному варианту осуществления тетразолил, 1,3,4-оксадиазолил или 1,3,4-тиадиазолил; согласно еще одному варианту осуществления, тетразолил; согласно еще одному варианту осуществления

- 6 027909

1.3.4- оксадиазолил; и согласно еще одному варианту осуществления 1,3,4-тиадиазолил.

Фенил, замещенный 1-3 Р в А¹ представляет собой, например, 2-фторфенил, 2,3-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,3,6-трифторфенил и т.п., согласно определенному варианту осуществления, 2фторфенил, 2,3-дифторфенил или 2,6-дифторфенил; согласно другому варианту осуществления 2,3дифторфенил и согласно еще одному варианту осуществления 2,6-дифторфенил.

Определенные варианты осуществления соединения формулы (I) или его соли согласно настоящему изобретению представлены ниже.

(1) Соединение или его соль, где А¹ представляет собой циклогексил, 2-фторфенил, 2,3дифторфенил, 2,6-дифторфенил или 3-фторпиридин-2-ил; согласно другому варианту осуществления соединение или его соль, где А¹ представляет собой циклогексил или 2,6-дифторфенил; и согласно еще одному варианту осуществления, соединение или его соль, где А представляет собой 2,6-дифторфенил.

(2) Соединение или его соль, где К представляет собой группу, представленную любой из (ί), (ίί) и (ίν); согласно другому варианту осуществления соединение или его соль, где К представляет собой группу, представленную любой из (ί), (ίίί) и (ίν); согласно еще одному варианту осуществления соединение или его соль, где К представляет собой группу, представленную (ί) или (ίν); и согласно еще одному варианту осуществления соединение или его соль, где К представляет собой группу, представленную (ίν).

(3) Соединение или его соль, где К¹ представляет собой пиридил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, тетразолил, 1,3,4-тиадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил, каждый из которых замещен одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из К⁰, ОК⁰, галоген-низшего алкила, циклоалкила с 3-8 атомами углерода и галогена; согласно еще одному варианту осуществления соединение или его соль, где К¹ представляет собой пиридил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, тетразолил, 1,3,4тиадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил, каждый из которых замещен одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, этила, метокси, циклопропила, дифторметила и галогена; согласно еще одному варианту осуществления соединение или его соль, где К¹ представляет собой пиридил, тиазолил или тетразолил, каждый из которых замещен одинаковыми или разными 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, дифторметила и галогена; и согласно еще одному варианту осуществления, соединение или его соль, где К¹ представляет собой тетразолил, замещенный дифторметилом.

(4) Соединение или его соль, где К² представляет собой Р, СН2ОН, СОИНМе или СОИ(Ме)2; согласно еще одному варианту осуществления соединение или его соль, где К² представляет собой Р или СН2ОН; и согласно еще одному варианту осуществления соединение или его соль, где К² представляет собой Р.

(5) Соединение или его соль, где К³ представляет собой пиридил, тиазолил, пиразолил, 1,2,4триазолил, 1,3,4-оксадиазолил или тетразолил, каждый из которых замещен одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, замещенного одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, ОК⁰ и галогена, циклоалкила с 3-8 атомами углерода, К⁰ и ОК⁰; согласно еще одному варианту осуществления соединение или его соль, где К³ представляет собой пиридил, тиазолил, пиразолил, 1,3,4-оксадиазолил или тетразолил, каждый из которых замещен одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, циклопропила, дифторметила, метокси, гидроксиэтила и метоксиэтила; и согласно еще одному варианту осуществления соединение или его соль, где К³ представляет собой тетразолил, замещенный этилом или дифторметилом.

(6) Соединение или его соль, где К⁴ представляет собой пиримидинил, пиразинил, тиенил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4тиадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил, каждый из которых является незамещенным или замещен одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из группы Ό¹;

пиридил, замещенный одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из группы Ό¹; или фенил, замещенный одинаковыми или разными 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, замещенного одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, ΝΗ2 и И(К⁰)2, -О-(низший алкил, замещенный ОН), ОК⁰, СОИН2, СОИНК⁰, СОИ(К⁰)2, СИ, галогена и (тетразолила, который является незамещенным или замещен низшим алкилом), где группа Ό¹ состоит из низшего алкила, замещенного одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, ОК⁰ и галогена, К⁰ и циклоалкила, содержащего от 3 до 6 атомов углерода, согласно еще одному варианту осуществления соединение или его соль, где К⁴ представляет собой пиримидинил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, тетразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил или

1.3.4- оксадиазолил, каждый из которых является незамещенным;

пиридил, пиримидинил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, тетразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4тиадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил, каждый из которых замещен одинаковыми или разными 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, этила, гидроксиметила, гидроксиэтила, 2гидроксипропила, 2-гидрокси-2-метилпропила, метоксиэтила, дифторметила, трифторметила, циклопро- 7 027909 пила и циклопропилметила; или фенил, замещенный одинаковыми или разными 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из СЫ, СН₂ОН, СОЫН₂, Р и (тетразолила, который является незамещенным или замещен низшим алкилом), согласно еще одному варианту осуществления соединение или его соль, где К⁴ представляет собой пиримидинил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, тетразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил или

1.3.4- оксадиазолил, каждый из которых является незамещенным; или пиридил, пиримидинил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, тетразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4тиадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил, каждый из которых замещен одинаковыми или разными 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, этила, гидроксиметила, гидроксиэтила, 2гидроксипропила, 2-гидрокси-2-метилпропила, метоксиэтила, дифторметила, трифторметила, циклопропила и циклопропилметила, согласно еще одному варианту осуществления соединение или его соль, где К⁴ представляет собой тиазолил, оксазолил, пиразолил, тетразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил или 1,3,4оксадиазолил, каждый из которых замещен одинаковыми или разными 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, этила, гидроксиметила, дифторметила и трифторметила; или фенил, замещенный 1 или 2 Р, согласно еще одному варианту осуществления соединение или его соль, где К⁴ представляет собой тиазолил, тетразолил, 1,3,4-тиадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил, каждый из которых замещен одинаковыми или разными 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, этила и дифторметила, согласно еще одному варианту осуществления соединение или его соль, где К⁴ представляет собой тетразолил, 1,3,4-тиадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил, каждый из которых замещен одинаковыми или разными 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила и дифторметила, согласно еще одному варианту осуществления соединение или его соль, где К⁴ представляет собой

1.3.4- тиадиазолил, замещенный метилом, согласно еще одному варианту осуществления, соединение или его соль, где К⁴ представляет собой

1.3.4- оксадиазолил, замещенный метилом, и согласно еще одному варианту осуществления соединение или его соль, где К⁴ представляет собой тетразолил, замещенный дифторметилом.

(7) Соединение или его соль, где К⁵ представляет собой Н или метил, и В представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо.

(8) Соединение или его соль, где К⁶ представляет собой пиридил или тиазолил, каждый из которых является незамещенным или замещен одинаковыми или разными 1 или 2 К⁰; и согласно еще одному варианту осуществления соединение или его соль, где К⁶ представляет собой пиридил или тиазолил, каждый из которых является незамещенным или замещен 1 или 2 метильными группами.

(9) Соединение или его соль, образованные сочетанием двух или нескольких групп, описанных в (1)-(8).

Настоящее изобретение включает в себя соединения или их соли, образованные сочетанием любых двух или нескольких вариантов осуществления, описанных в (1)-(8), как описано в (9), и их конкретные примеры включают в себя следующие варианты осуществления.

(10) Соединение, представленное формулой (I), или его соль, где

А¹ представляет собой циклогексил, 2-фторфенил, 2,3-дифторфенил, 2,6-дифторфенил или 3фторпиридин-2-ил,

К¹ представляет собой пиридил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, тетразолил, 1,3,4-тиадиазолил или

1,3,4-оксадиазолил, каждый из которых замещен одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из К⁰, ОК⁰, галоген-низшего алкила, циклоалкила с 3-8 атомами углерода и галогена,

К² представляет собой Р, СН₂ОН, СОЫНМе или СОЫ(Ме)₂,

К³ представляет собой пиридил, тиазолил, пиразолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-оксадиазолил или тетразолил, каждый из которых замещен одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, замещенного одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, ОК⁰ и галогена, циклоалкила с 3-8 атомами углерода, К⁰ и ОК⁰,

К⁴ представляет собой пиримидинил, пиразинил, тиенил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, 1,2,3триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил, каждый из которых является незамещенным или замещен одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из группы Ό¹;

пиридил, замещенный одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из группы Ό¹;

или фенил, замещенный одинаковыми или разными 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, замещенного одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, ΝΗ₂ и Ы(К⁰)2, -О-(низший алкил, замещенный ОН), ОК⁰, СОЫН2, СОЫНК⁰,

- 8 027909

ΟΘΝ(Κ°)2, ΟΝ, галогена и (тетразолила, который является незамещенным или замещен низшим алкилом), группа Ό¹ состоит из низшего алкила, замещенного одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, ОК° и галогена, К° и циклоалкила, содержащего от 3 до 6 атомов углерода,

К⁵ представляет собой Н или метил и

К⁶ представляет собой пиридил или тиазолил, каждый из которых является незамещенным или замещен одинаковыми или разными 1 или 2 К°.

(11) Соединение или его соль, описанные в (1°), где К¹ представляет собой пиридил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, тетразолил, 1,3,4-тиадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил, каждый из которых замещен одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, этила, метокси, циклопропила, дифторметила и галогена,

К² представляет собой Р или СН₂ОН,

К³ представляет собой пиридил, тиазолил, пиразолил, 1,3,4-оксадиазолил или тетразолил, каждый из которых замещен одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, циклопропила, дифторметила, метокси, гидроксиэтила и метоксиэтила,

К⁴ представляет собой пиримидинил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, тетразолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил, каждый из которых является незамещенным;

пиридил, пиримидинил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, тетразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4тиадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил, каждый из которых замещен одинаковыми или разными 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, этила, гидроксиметила, гидроксиэтила, 2гидроксипропила, 2-гидрокси-2-метилпропила, метоксиэтила, дифторметила, трифторметила, циклопропила и циклопропилметила; или фенил, замещенный одинаковыми или разными 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из ΟΝ, СН₂ОН, ί'.ΌΝΗ₂. Р и тетразолила, который является незамещенным или замещен низшим алкилом,

К⁶ представляет собой пиридил или тиазолил, каждый из которых является незамещенным или замещен 1 или 2 метильными группами.

(12) Соединение или его соль, описанные в (11), где К представлен формулой (ίν),

К⁴ представляет собой пиримидинил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, тетразолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил, каждый из которых является незамещенным; или пиридил, пиримидинил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, тетразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4тиадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил, каждый из которых замещен одинаковыми или разными 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, этила, гидроксиметила, гидроксиэтила, 2гидроксипропила, 2-гидрокси-2-метилпропила, метоксиэтила, дифторметила, трифторметила, циклопропила и циклопропилметила.

(13) Соединение или его соль, описанные в (11), где А¹ представляет собой 2,6-дифторфенил,

К представляет собой группу, представленную любой из формул (ί), (ίίί) и (ίν),

К¹ представляет собой пиридил, тиазолил или тетразолил, каждый из которых замещен одинаковыми или разными 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, дифторметила и галогена,

К³ представляет собой тетразолил, замещенный этилом или дифторметилом, и

К⁴ представляет собой тиазолил, оксазолил, пиразолил, тетразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4тиадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил, каждый из которых замещен одинаковыми или разными 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, этила, гидроксиметила, дифторметила и трифторметила; или фенил, замещенный 1 или 2 Р.

(14) Соединение или его соль, описанные в (11), где А¹ представляет собой 2,6-дифторфенил,

К представляет собой группу, представленную любой из формул (ί), (ίί) и (ίν),

К¹ представляет собой тетразолил, замещенный дифторметилом,

К² представляет собой Р, и

К⁴ представляет собой тиазолил, тетразолил, 1,3,4-тиадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил, каждый из которых замещен одинаковыми или разными 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, этила и дифторметила.

(15) Соединение или его соль, описанные в (11), где А¹ представляет собой 2,6-дифторфенил,

К представляет собой группу, представленную любой из формул (ί) и (ίν),

К¹ представляет собой тетразолил, замещенный дифторметилом, и

К⁴ представляет собой тетразолил, 1,3,4-тиадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил, каждый из которых замещен одинаковыми или разными 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила и дифторметила.

(16) Соединение или его соль, описанные в (15), где

- 9 027909

К представляет собой группу, представленную формулой (ί), и

К¹ представляет собой тетразолил, замещенный дифторметилом.

(17) Соединение или его соль, описанные в (15), где К представляет собой группу, представленную формулой (ίν), и

К⁴ представляет собой 1,3,4-тиадиазолил, замещенный метилом.

(18) Соединение или его соль, описанные в (15), где

К представляет собой группу, представленную формулой (ίν), и

К⁴ представляет собой 1,3,4-оксадиазолил, замещенный метилом.

(19) Соединение или его соль, описанные в (15), где

К представляет собой группу, представленную формулой (ίν), и

К⁴ представляет собой тетразолил, замещенный дифторметилом.

В зависимости от вида заместителей соединение формулы (I) может существовать в форме таутомеров или геометрических изомеров. Согласно настоящему описанию соединение формулы (I) должно быть описано только в одной изомерной форме, хотя настоящее изобретение включает в себя любые другие изомеры в их выделенной форме или в виде их смесей.

Кроме того, соединение формулы (I) может содержать асимметрический атом углерода, и за счет хирального атома углерода существуют оптические изомеры. Кроме того, в некоторых случаях, в зависимости от вида заместителя соединение формулы (I) может содержать хиральные атомы углерода или обладать осевой хиральностью, а потому за счет этого могут существовать оптические изомеры. Настоящее изобретение включает в себя как выделенные формы каждого из оптических изомеров соединения формулы (I), так и их смеси, включая их рацемические соединения, в произвольном соотношении. В настоящем документе рацемическое соединение представляет собой смесь оптически активного вещества и его энантиомера (зеркального изомера) в соотношении 1/1 и означает оптически неактивное соединение. Однако согласно контексту соединение, начинающееся с рац- в химическом названии, означает, что оно представляет собой рацемическое соединение.

Другие варианты осуществления настоящего изобретения представлены ниже.

Согласно определенному варианту осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения, выбранные из следующей группы, состоящей из:

8-[(2,б-дифторбензил)окси]-Ы-[1-гидрокси-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ил]-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида,

8-[(2,б-дифторбензил)окси]-Ы-[(2§)-1-гидрокси-2-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)пропан-2-ил]-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида,

8-[(2,б-дифторбензил)окси]-Ы-{1-гидрокси-2-[5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пропан-2ил}-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида и

8-[(2,б-дифторбензил)окси]-Ы-[(2К)-1-гидрокси-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пропан-2-ил]-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида, или их соли.

Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения, выбранные из следующей группы, состоящей из:

8-[(2,б-дифторбензил)окси] -N-[1 -гидрокси-2-(2-метил-1,3-тиазол-5 -ил)пропан-2-ил] -2-метилимидазо[1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида,

8-[(2,б-дифторбензил)окси]-^[2-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)-1-гидроксипропан-2-ил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида, и

8-[(2,б-дифторбензил)окси]-Щ2-(4-фторфенил)-1,3-дигидроксипропан-2-ил]-2-метилимидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида, или их соли.

Согласно еще одному варианту осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения, выбранные из следующей группы, состоящей из:

8-[(2,б-дифторбензил)окси]-^{2-[2-(дифторметил)-2Н-тетразол-5-ил]-1,3-дигидроксипропан-2-ил}2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида,

8-[(2,б-дифторбензил)окси]-Щ(2§)-1-гидрокси-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил]-2метилимидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида,

8-[(2,б-дифторбензил)окси]-^{(2К)-2-[2-(дифторметил)-2Н-тетразол-5-ил]-1-гидроксипропан-2ил}-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида и

8-[(2,б-дифторбензил)окси]-Щ(2§)-1-гидрокси-2-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропан-2-ил]-2метилимидазо [1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида, или их соли.

Более того, настоящее изобретение также включает в себя фармацевтически приемлемые пролекарства соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые пролекарства представляют собой соединения, содержащие группы, которые могут быть преобразованы в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу и т.п. посредством сольволиза или в физиологических условиях. Примеры образующей пролекарство группы включают в себя группы, описанные в Ргод. Меб., 5, 2157-21б1 (1985) и

- 10 027909

РЬагтасеиБса1 Кезеагсй апб Веуе1оршеп1 (I Пгокама РиЪНзЫпд Сотрапу, 1990), νοί. 7, Эгид Όϋδΐβη, 163198.

Более того, соли соединения формулы (I) представляют собой фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I) и в зависимости от вида заместителей могут образовывать кислотноаддитивную соль или соль с основанием. Их конкретные примеры включают в себя кислотноаддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуолвинная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.п., и соли с неорганическими основаниями, такими как натрий, калий, магний, кальций, алюминий и т.п., или с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, орнитин и т.п., соли с различными аминокислотами или производными аминокислот, такими как ацетиллейцин и т.п., соли аммония и т.п.

Кроме того, настоящее изобретение также включает в себя различные гидраты или сольваты, сокристаллический и полиморфный кристаллический полиморф соединения формулы (I) или его соли. Кроме того, настоящее изобретение также включает в себя соединения, меченые различными радиоактивными или нерадиоактивными изотопами.

Способы получения

Соединение формулы (I) и его соли могут быть получены с применением характеристик, основанных на базовой структуре или типе ее заместителей, и с применением различных известных способов синтеза. В процессе получения, замена релевантной функциональной группы подходящей защитной группой (группой, которая может быть легко преобразована в релевантную функциональную группу) на стадии получения исходных веществ или промежуточных соединений может быть в некоторых случаях эффективной в зависимости от типа функциональной группы в технологии производства. Защитная группа для такой функциональной группы может включать в себя, например, защитные группы, описанные в Огеепе'з Рго1ес1^е Огоирз ΐη Огдашс ЗупШе§1§ (4^1Н ебйтоп, 2006), Р. О. М. Жйз апб Т. Огеепе, и одна из групп может быть выбрана и использована при необходимости, в зависимости от условий реакции. В таком способе, необходимое соединение может быть получено при необходимости путем введения защитной группы путем проведения реакции и удаления защитной группы.

Кроме того, пролекарства соединения формулы (I) могут быть получены путем введения конкретной группы в промежутке от стадии получения исходного вещества до получения промежуточного соединения или путем проведения реакции с применением полученного соединения формулы (I), как и в случае с указанной выше защитной группой. Реакция может проводиться с применением способов, известных специалисту в данной области техники, таких как обычная этерификация, амидирование, дегидратация и т.п.

Здесь и далее в тексте будут описаны типовые способы получения соединения формулы (I). Каждый способ получения также может проводиться на основании ссылок, прилагаемых к настоящему описанию. Кроме того, способы получения согласно настоящему изобретению не ограничены представленными ниже примерами.

Способ получения 1

Соединение формулы (I) может быть получено путем осуществления взаимодействия карбоновой кислоты (II) с амином (III). Кроме того, в таком способе получения соединения (II) и (III) могут содержать функциональные группы, защищенные при необходимости защитной группой, и могут подвергаться реакции удаления защитных групп после реакции и/или реакции модификации группы, известной специалисту в данной области техники, с получением тем самым соединения формулы (I).

В таком способе получения соединение формулы (II) и соединение формулы (III) используют в эквивалентных количествах, или одно из них в избыточном количестве, и их смесь перемешивают в диапазоне температур от охлаждения до нагревания, предпочтительно, при температуре от -20 до 60°С, обычно в течение приблизительно от 0,1 ч до 5 суток, в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, в присутствии конденсирующего агента. Используемый растворитель конкретно не ограничен, но его примеры включают в себя ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол

- 11 027909 и т.п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТНЕ), диоксан, диметоксиэтан и т.п., Ν,Νдиметилформамид (ΌΜΕ), Ν,Ν-диметилацетамид (ЭМАс), диметилсульфоксид (ЭМ8О), этилацетат, ацетонитрил, воду и любую их смесь. Примеры конденсирующего агента включают в себя без ограничения 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (Ш8С), дициклогексилкарбодиимид (ИСС), 1,1'карбонилдиимидазол (СЭ1), дифенилфосфорилазид (ΌΡΡΑ) и оксихлорид фосфора. В некоторых случаях, в реакции может быть предпочтительным применение добавки (например, 1-гидроксибензотриазола (НОВ!)). Для плавного прохождения реакции в некоторых случаях может быть выигрышно ее проведение в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин (ΤΕΑ), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ΌΙΡΕΑ), 4-диметиламинопиридин, Ν-метилморфолин (ΝΜΜ) и т.п., или неорганических оснований, таких как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и т.п.

Кроме того, также возможно применение способа, при котором соединение формулы (II) преобразуют в его реакционноспособное производное, а затем осуществляют взаимодействие с соединением формулы (III). Примеры реакционноспособных производных соединения формулы (II) включают в себя галогенангидриды, которые могут быть получены путем осуществления взаимодействия с галогенирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора, тионилхлорид, оксалилхлорид и т.п., смешанные ангидриды кислот, полученные путем осуществления взаимодействия с изобутилхлорформиатом и т.п., и активные сложные эфиры, полученные путем конденсации с 1-гидроксибензотриазолом и т.п. Реакция таких реакционноспособных производных с соединением формулы (III) может проводиться в диапазоне температур от охлаждения до нагревания и предпочтительно при температуре от -20 до 60°С, в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, таком как галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры и т.п. Для такой реакции, например, могут быть указаны следующие ссылки:

Огдашс ЕипсБопа1 Огоир ΡτοραΓαΐίοηδ, 8. К. 8апд1ег апд Ш. Каго, 2^пд едШоп, νοί. 1, Асадетк Ρι-езз Ьс., 1991;

ТБе СБет1са1 8ос1е!у οί 1арап, Соигзез т Ехрептеп!а1 СБет1з!гу (5^!Б ед1Боп), νοί. 16 (2005) (Маги/еп).

Кроме того, другое соединение формулы (I) также может быть получено с применением в качестве исходного материала соединения формулы (I), полученного указанным способом получения, подвергая соединение реакции модификации функциональной группы, которая хорошо известна или очевидна специалисту в данной области техники.

Способ получения 2.

где Ь представляет собой уходящую группу, например галоген.

Кроме того, соединение формулы (I) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (IV) с соединением формулы (Уа) или соединением формулы (УЬ).

В случае применения соединения формулы (Уа) может быть использована так называемая реакция Мицунобу, такая как способ, при котором в качестве реагентов используют известные сложные азодикарбоновые эфиры или азодикарбоновые амиды в сочетании с известными фосфинами, и способ, в котором используют (трибутилфосфоранилиден)ацетонитрил (реагент Тсунода) и т.п., или модифицированный способ, и такие реакции хорошо известны специалистам в данной области техники.

В такой реакции соединение формулы (IV) и соединение формулы (Уа) используют в эквивалентных количествах, или одно из них в избыточном количестве, и их смесь перемешивают в диапазоне температур от охлаждения до нагревания с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 0 до 150°С, обычно в течение приблизительно от 0,1 ч до 5 суток, в растворителе, который является инертным по отношению к реакции. Используемый в настоящем описании растворитель конкретно не ограничен, а его примеры включают в себя ароматические углеводороды, простые эфиры, галогенированные углеводороды, ΌΜΕ, ИМ8О, этилацетат, ацетонитрил и их смесь.

Для такой реакции, например, могут быть указаны следующие ссылки:

Μ^ΐзиηοЬи О.; 8уп!Без1з (1981), 1;

Тзипода Т. е! а1., Те!гаБедгоп ЬеИегз (1995) 36, 2529, 1Ыд, (1996) 37, 2463.

С другой стороны, в способе получения, при котором используют соединение формулы (УЬ), соединение формулы ^У) и соединение формулы (УЬ) используют в эквивалентных количествах, или одно из них в избыточном количестве, и их смесь перемешивают в диапазоне температур от охлаждения до нагревания с обратным холодильником, предпочтительно, при температуре от 0 до 80°С, обычно в течение приблизительно от 0,1 ч до 5 суток, в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, в присутствии основания. Используемый растворитель конкретно не ограничен, а его примеры

- 12 027909 включают в себя ароматические углеводороды, простые эфиры, галогенированные углеводороды, ИМЕ, ИМ80, этилацетат, ацетонитрил и их смесь. Примеры основания включают в себя органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, н-бутиллитий и т.п., и неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия, третбутоксид калия и т.п. В некоторых случаях, может быть выигрышно проведение реакции в присутствии катализатора межфазного переноса, такого как хлорид тетра-н-бутиламмония.

Для такой реакции, например, могут быть указаны следующие ссылки:

’Югдашс ЕипсИопа1 Огоир РгерагаИоп5, 8. К. 8апй1ег апй Ш. Каго, 2^пй ейШоп, νοί. 1, Лсайешю Рге55 1пс., 1991;

Тйе Сйешюа1 8ос1е1у о£ 1арап, Соиг5е5 т Ехрепшеп!а1 Сйеш151гу (5^Ш ейШоп), νο1. 14 (2005) (Маги/еп).

В описанном выше способе получения исходное соединение может быть получено с применением, например, способов, представленных ниже, способов, описанных в примерах получения, которые будут представлены ниже, известных способов или их модифицированных способов.

Синтез 1 исходного вещества

где К' представляет собой низший алкил и т.п., например метил или этил.

Соединение формулы (II), которое представляет собой исходное вещество, может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII) с получением соединения формулы (VIII), которое затем подвергают гидролизу.

В реакции получения соединения формулы (VIII) соединение формулы (VI) и соединение формулы (VII) используют в эквивалентных количествах, или одно из них в избыточном количестве, и их смесь перемешивают в диапазоне температур от комнатной температуры до нагревания, предпочтительно, при температуре от 60 до 150°С, обычно в течение приблизительно от 0,1 ч до 5 суток, в растворителе, который является инертным по отношению к реакции. Используемый в настоящем документе растворитель конкретно не ограничен, а его примеры включают в себя ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., галогенированные углеводороды, такие как 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п., простые эфиры, такие как диоксан, диметоксиэтан и т.п., ^^диметилформамид (ИМЕ), NN диметилацетамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил, воду и любую их смесь. Кроме того, для плавного прохождения реакции в некоторых случаях может быть выигрышно ее проведение в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин, ^^диизопропилэтиламин, 4диметиламинопиридин, пиридин, 2,6-лутидин, ^метилморфолин (КММ) и т.п., или неорганических оснований, таких как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и т.п.

Реакция гидролиза с получением соединения формулы (II) из соединения формулы (VIII) может проводиться известным способом или способом, известным специалисту в данной области техники.

где Р представляет собой защитную группу, например бензил.

Исходное соединение (IV) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения (IX) и соединения (III) с получением соединения (X), которое затем подвергают реакции удаления защитных групп. Взаимодействие соединения (IX) с соединением (III) может проводиться тем же способом, что и в описанном выше способе получения 1. Кроме того, удаление защитных групп может проводиться известным способом или способом, известным специалисту в данной области техники.

Соединения формулы (I) выделяют и очищают в виде свободных соединений, их солей, гидратов, сольватов или полиморфного кристаллического полиморфа. Соли соединения формулы (I) могут быть получены в традиционных реакциях образования солей.

Выделение и очистку проводят с применением традиционных химических операций, таких как экстракция, фракционная кристаллизация и фракционная хроматография, и т.п.

В некоторых случаях, в зависимости от вида заместителя соединение формулы (I) может существовать в виде оптических изомеров за счет асимметрического атома углерода. Различные изомеры согласно настоящему изобретению могут быть получены путем выделения соответствующих исходных соединений или разделения с применением различия между физико-химическими свойствами изомеров. Например, оптические изомеры могут быть получены при помощи общего для рацемических продуктов спосо- 13 027909 ба оптического разделения (например, фракционная кристаллизация для инициирования образования диастереоизомерных солей с оптически активными основаниями или кислотами, хроматография с применением хиральной колонки и т.п., и др.), и, кроме того, изомеры могут быть также получены из соответствующего оптически активного исходного соединения.

Тестовые примеры

Фармакологические эффекты соединения формулы (I) подтверждали в следующих тестах.

Далее, в целях удобства, концентрацию в моль/л выражают как М. Например, 1 М водный раствор гидроксида натрия означает 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия.

Тестовый пример 1. Тест на активацию кОС

Активность кОС оценивали путем измерения количества сСМР, продуцируемой очищенной кОС человека.

С применением гена кОСо1 (учетный номер ЫСВ1 ВС028384.2) и кОС’в 1 гена (учетный номер ЫСВ1 ВС047620.1) получали экспрессирующий кОСо1 и кОСв1 бакуловирус меченый РЬЛО по Ν-концу. Для экспрессии белка этими вирусами трансфицировали в клетки насекомых 8ί9 (кат. № 11496-015, ОФсо). Меченые РЬЛО по Ν-концу гетеродимеры кОСо1 и кОСв 1 выделяли из лизатов клеток насекомых путем очистки с применением М2 АГйиНу Ое1 (Ыдта-ЛИпсН. 1пс.) с получением кОС человека.

Тестируемое соединение растворяли в ΌΜ8Θ и разбавляли в 20 раз сверхчистой водой. Два мкл разбавленного раствора тестируемого соединения (максимальная концентрация 100 мкМ), 2 мкл раствора субстрата [0,5 мкМ буферный раствор триэтаноламина, 0,03 мкМ дитиотреитол, 0,01 мкМ ОТР, 0,04 мкМ МдС1₂ и 0,03 мкМ нитропруссида натрия (8ΝΡ)] и 6 мкл суспензии фермента человека добавляли в 384-луночные планшеты (производства Отешет Вю-Опе), и инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч. Измерение количества сОМР проводили с применением реагента НТКР (С1кЪю).

Активирующее кОС действие тестируемого соединения рассчитывали в виде концентрации соединения примера, которая обеспечивает 50% максимальной активности (ЕС₅₀), причем за 100% принимали максимальную активность, получаемую путем добавления соединения, представленного в подготовительном примере 200, гидрохлорида 8-(циклогексилметокси)-^[(1К)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (максимум 100 мкМ). Кроме того, максимальная активность кОС при добавлении гидрохлорида 8-(циклогексилметокси)-^[(1К)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида в 10 раз или более превышает активацию кОС без добавления соединения, и это означает, что соединение обладает хорошей способностью активировать кОС. Кроме того, максимальная активность при добавлении известного активатора кОС УС-1 (лифицигуат, [5(1-бензил-1Н-индазол-3-ил)-2-фурил]метанол) составляла 52% от максимальной активности при добавлении гидрохлорида 8-(циклогексилметокси)-^[(1К)-2-гидрокси-1-фенилэтил] -2-метилимидазо [1,2а]пиридин-3-карбоксамида, и значение ЕС₅₀ для УС-1 составляло 50 мкМ. Результаты теста для некоторых соединений примеров, которые представляют собой соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению, представлены ниже. Далее, в таблицах Прим. представляет собой номер примера.

- 14 027909

Таблица 1

Прим.	ЕС5о (мкМ)	Прим.	ЕС50 (мкМ)
1	5,5	41	5,3
2	2, 6	42	33
3	0,72	43	14
4	1,4	44	16
5	6,4	45	9,1
6	1,7	46	20
7а	9, 6	47	13
8	5,7	48	2,7
9	0,72	49	25
11	1,3	50	7,9
12	0,78	51	12
13	0,84	52	2,2
14	4,4	53	1,7
15	2,8	54	2,7
16	2,1	55	2,0
18	1,6	56	8,5
19	3, 6	57	3,7
21	4,0	58	3,3
23	9,8	59	1, 9
24	3, 6	60	12
26	24	61	6,4
27	12	62	6,5
28	13	64	30
29	17	66	16
30	5, 6	67	24
31	4,9	68	14
32	8,2	69	4, 6
33	7,4	70	3,8
34	11	71	21
35	6,4	72	2,7
36	11	73а	6, 4
37	7,1	74	12
38	2,5	75	9,1
39	4, 6	76	5, 8
40	3, 8	77	1,3

- 15 027909

Таблица 2

Прим.	ЕС50 (мкМ)	Прим.	ЕС50 (мкМ)
78	5, 1	99	17
80	7,1	100	20
83	2,7	101	26
84	7,1	102	2, 6
85	2,9	103	6, 1
86	5, 6	104	7,5
87	5,9	105	11
88	5, 3	106	9, 1
89	11	107а	1,5
90	9, 8	108а	4, 6
91	1,5	109	23
92	1,4	110	12
93	21	111	0,56
94	14	81	16
95	18	82	21
96	3,4	114	0,73
97	3,5	117	5,5
98	24	118	1,1

Тестовый пример 2. Действие по усилению кровотока ίη νίνο

Действие по усилению кровотока в задних конечностях крыс, анестезированных фенобарбиталом, подтверждали следующим способом тестирования.

Использовали самцов крыс линии Шь1аг в возрасте от 11 до 14 недель (1арап 5ЬС, 1пс.). Жидкость для введения приготавливали путем добавления Ν,Ν-диметилформамида, полиэтиленгликоля 400, ΤΧΕΕΝ 80, 0,5% водного раствора метилцеллюлозы, 0,5 М водного раствора гидрокарбоната натрия и 0,1 М соляной кислоты к тестируемому соединению, и растворения тестируемого соединения соответствующим образом в зависимости от соединения. Приготовленную жидкость для введения вводили перорально и через 2 ч оценивали действие по усилению кровотока в задних конечностях с анестезией путем интраперитонеального введения 60 мг/кг фенобарбитала. Кровоток в задних конечностях измеряли с применением лазерного фотодетектора кровотока (Р1М II 1п1е§га1). Принимая за 100% среднюю скорость кровотока в группе с введением растворителя, соединение оценивали как эффективное, если после введения соединения скорость кровотока составляла 130% или более.

Соединения примеров 2, 7а, 8, 31, 40, 52, 54, 67, 69, 76 и 107а согласно настоящему изобретению демонстрировали усиливающее кровоток действие в дозе 3 мг/кг. Кроме того, соединения примеров 1, 11, 18, 19, 36, 37, 38, 39, 70, 72, 81, 83 и 118 демонстрировали усиливающее кровоток действие в дозе 1 мг/кг. Кроме того, соединения примеров 9, 35, 41, 77, 91, 96 и 108а демонстрировали усиливающее кровоток действие в дозе 0,3 мг/кг. Кроме того, соединения примеров 6 и 117 демонстрировали усиливающее кровоток действие в дозе 0,1 мг/кг, и соединение примера 114 демонстрировало усиливающее кровоток действие в дозе 0,03 мг/кг.

Т естовый пример 3. Измерение антигипертензивного эффекта ίη νίνο

Что касается животных, то использовали самцов крыс линии ШХаг в возрасте от 13 до 18 недель (1арап 5ЕС, 1пс.). За трое суток до введения тестируемого соединения под анестезией с интраперитонеальным введением 60 мг/кг фенобарбитала вводили и размещали в общей сонной артерии катетер РЕ-50, Вес1оп, Ощктзоп апй Сотрапу, 1арап), заполненный гепарином и физиологическим раствором (200 ед/мл, Арпото1о РйагтасеийсаЕ Со., Είά.). Другой конец катетера подкожно выводили на заднюю поверхность шеи. После восстановительного периода размещенный катетер соединяли с датчиком давления (ЕП'е Κίί ΏΤδ ΏΧ-100, №Ьоп КоМеп Согрогайоп) для записи колебаний артериального давления через усилитель (ЛР-64Ю, №Мп КоМеп Со., Είά.) и РомегРаб (МЕ870 РомегРаб830 (ΆΏ бШштепЧ 1арап)). Частоту сердечных сокращений вычисляли с применением измерителя частоты сердечных сокращений (ΆΤ-601Θ, №Мп КоМеп Со., Είά.). После стабилизации артериального давления, перорально однократно вводили тестируемое соединение с измерением артериального давления и частоты сердечных сокращений с течением времени. Тестируемые соединения вводили, соответствующим образом добавляя к ним Ν,Ν-диметилформамид, полиэтиленгликоль 400, ΤΧΕΕΝ 80, 0,5% водный раствор метилцеллюлозы, 0,5 М водный раствор гидрокарбоната натрия и 0,1 М соляную кислоту в соответствии с соединениями, и растворяя их.

Результаты теста представлены ниже. Кроме того, вводимые дозы в таблицах представляют собой

- 16 027909 дозы, вводимые при пероральном введении, и, например, 3 означает 3 мг/кг. Кроме того, снижение артериального давления представляет максимальное изменение значения от среднего значения артериального давления до введения и, например, -63 указывает на снижение на 63 мм рт. ст.

Таблица 3

Исходя из результатов представленного выше тестового примера 1, было подтверждено активирующее зОС действие соединений согласно настоящему изобретению. Кроме того, было подтверждено, что некоторые соединения характеризуются усиливающим кровоток действием, а потому обладают усиливающим действием, как представлено в тестовом примере 2. Поскольку усиливающее кровоток действие эффективно при лечении заболеваний периферических артерий, считается, что соединение формулы (I) может быть использовано для лечения связанных с зОС сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, заболеваний периферических артерий, а также перемежающейся хромоты и критической ишемии конечностей, сопровождающейся заболеваниями периферических артерий, и т.п.

Кроме того, было подтверждено антигипертензивное действие некоторых соединений примеров, а потому был подтвержден тот факт, что множество соединений примеров согласно настоящему изобретению обладают антигипертензивным действием, как представлено выше в тестовом примере 3. Соответственно, считается, что соединение формулы (I) может быть использовано для лечения гипертензии, и т.п.

Фармацевтические композиции, содержащие один или несколько видов соединения формулы (I) или его соли в качестве активного ингредиента, могут быть приготовлены с применением наполнителей, которые обычно используются в данной области техники, а именно, наполнителей для фармацевтического препарата, носителей для фармацевтического препарата и т.п., в соответствии с традиционно используемыми способами.

Введение может быть осуществлено как посредством перорального введения в виде таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, растворов и т.п., так и посредством парентерального введения, такого как инъекции, такие как, например, внутрисуставные, внутривенные и внутримышечные инъекции, суппозитории, офтальмические растворы, глазные мази, чрескожные растворы, мази, чрескожные пластыри, чресслизистые растворы, чресслизистые пластыри, средства для ингаляции и т.п.

Твердые композиции для перорального введения используются в форме таблеток, порошков, гранул или т.п. В таких твердых композициях один или несколько активных ингредиентов смешивают по меньшей мере с одним неактивным наполнителем. Согласно общепринятому способу композиция может содержать неактивные добавки, такие как смазки, разрыхлители, стабилизаторы или средства, способствующие растворимости. При необходимости, таблетки или пилюли могут быть покрыты сахаром или пленками из желудочно-растворимых или кишечно-растворимых веществ.

Жидкие композиции для перорального введения включают в себя фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры и т.п., а также содержат обычно используемые инертные разбавители, например очищенную воду или этанол (ЕЮН). В дополнение к инертному разбавителю, жидкие композиции могут также содержать вспомогательные средства, такие как средства, способствующие растворимости, увлажняющие средства и средства, способствующие суспендированию, подсластители, вкусоароматизаторы, ароматизаторы или антисептики.

Инъекции для парентерального введения включают в себя стерильные водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. Водные растворители включают в себя, например, дистиллированную воду для инъекций или физиологический солевой раствор. Примеры неводных растворителей включают в себя спирты, такие как этанол. Такие композиции могут также содержать средства, регулирующие тоничность, антисептики, увлажнители, эмульгаторы, средства, способствующие диспергированию, стабилизаторы или средства, способствующие растворимости. Композиции стерилизуют, например, путем фильтрования через задерживающий бактерии фильтр, перемешивания с бактерицидным средством или облучения. Кроме того, они также могут быть использованы при приготовлении стерильных твердых композиций и растворении или суспендировании в стерильной воде или стерильных растворителях для инъекции перед ее применением.

Средства для наружного применения включают мази, пластыри, кремы, желе, припарки, спреи,

- 17 027909 лосьоны, глазные капли, глазные мази и т.п. Такие средства содержат обычно используемые основы для мазей, основы для лосьонов, водные или неводные растворы, суспензии, эмульсии и т.п.

Что касается чресслизистых средств, таких как средства для ингаляций, трансназальные средства и т.п., то они используются в форме твердого, жидкого или полутвердого состояния, и могут быть приготовлены в соответствии с общепринятыми известными способами. Например, к ним также могут быть соответствующим образом добавлены известные наполнители, регулирующие рН средства, антисептики, поверхностно-активные вещества, смазки, стабилизаторы, загустители и т.п. Для их введения могут быть использованы подходящие устройства для ингаляции или вдыхания. Например, соединение может быть введено отдельно или в виде порошка составленной смеси, или в виде раствора или суспензии в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями, с применением известного устройства или распылителя, такого как ингалятор с контролируемым введением и т.п. Порошковые ингаляторы и т.п. могут быть предназначены для однократного или многократного введения, и может быть использован сухой порошок или содержащие порошок капсулы. В качестве альтернативы, они могут представлять собой спрей-аэрозоль под давлением, в котором используются подходящие средства для распыления, например, подходящий газ, такой как хлорфторалкан, гидрофторалкан, диоксид углерода и т.п.

Для перорального введения суточная доза обычно составляет приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 30 мг/кг, и более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела, вводимая одной порцией или 2-4 отдельными порциями. В случае внутривенного введения, суточная доза вводится соответствующим образом в количестве приблизительно от 0,0001 до 10 мг/кг массы тела один раз в сутки или два или несколько раз в сутки. Кроме того, чресслизистое средство вводят в дозе приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг массы тела один раз в сутки или два или несколько раз в сутки. Дозы определяют соответственно для индивидуума в зависимости от симптомов, возраста, пола и т.п.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению, хотя и варьируя в зависимости от пути введения, лекарственных форм, областей введения или типов наполнителей и добавок, содержит в качестве активного ингредиента 0,01 до 100 мас.%, и согласно конкретному варианту осуществления от 0,01 до 50 мас.%, одного или нескольких видов соединения формулы (I) или его соли.

Соединение формулы (I) может быть использовано в сочетании с различными терапевтическими или профилактическими средствами от заболеваний, для которых соединение формулы (I) считается эффективным, как описано выше. Комбинированный препарат может быть введен одновременно, или отдельно и продолжительно, или с желаемым интервалом во времени. Препараты, вводимые одновременно, могут представлять собой смесь или могут быть приготовлены индивидуально.

Примеры

Здесь и далее в тексте способы получения соединения формулы (I) будут описаны более подробно со ссылкой на примеры. Настоящее изобретение не ограничивается соединениями, описанными в представленных ниже примерах. Кроме того, способы получения исходных соединений будут описаны в подготовительных примерах. Соединение формулы (I) получают путем применения комбинации способов получения и способа, очевидного специалисту в данной области техники, в дополнение к способам получения, описанным в примерах.

Более того, следующие сокращения могут использоваться в некоторых случаях в описанных далее примерах, подготовительных примерах и таблицах.

РЕх: Подготовительный пример №, Ех: Пример №, Νο.: Соединение №, δΐτ: Структурная формула, ΌΆΤΆ: физико-химические данные (Ε8Π: ΕδΕΜδ [М+Н]+ или ΕδΕΜδ [М]+; Ε8Ε: ΕδΕΜδ [М-Н]^-; СП: СЕМ8 [М+Н]+; ΕΣ: ΕΣ [М]+; ΑΡΟ/ΕδΗ: ΛΡΟ/ΕδΕΜδ [М+Н]+ или ΛΡΟ/ΕδΕΜδ [М]+ (ΑΡΠ^ означает одновременное измерение в режиме ΑΡΤΙ и Εδ^; ΝΜΡ: δ (м.д.) пика в 'Н-ЯМР. и ели не указано иное, то 400 МГц), Ме: метил, Εΐ: этил, 1Ви: трет-бутил, сРг: циклопропил, ίΡτ: изопропил, сНех: циклогексил, РН: фенил, Вп: бензил, Ас: ацетил, Вос: трет-бутоксикарбонил, Ζ: бензилоксикарбонил, ΤΜδ: триметилсилил, ΤΒδ: трет-бутилдиметилсилил, ΤΒΌΡ8: трет-бутилдифенилсилил, 8уп: Способ получения (где число в колонке 8уп показывает, что соединение получали тем же способом, что и соединение с определенным номером подготовительного примера или с определенным номером примера, с применением соответствующего исходного вещества. Например, соединение с пометкой Ех2 в колонке 8уп получали тем же способом, что и соединение примера 2; соединение с пометкой РЕх2 в колонке 8уп получали тем же способом, что и соединение подготовительного примера 2; соединения с пометками ΡΕχ1, РЕх 16 в колонке 8уп получали тем же способом, что и соединение подготовительного примера 1, а затем тем же способом, что и соединение подготовительного примера 16), и (рац) означает, что соединение представляет собой рацемическое соединение.

Кроме того, в том случае, когда соединения, представленные двумя структурными формулами, описаны в сочетании с одним соединением примера или соединением подготовительного примера, описание структурных формул с и указывает на то, что соединения получают в виде смеси соединений, представленных такими структурными формулами, и описание структурных формул с или указывает на то, что получают любое из соединений, представленных такими структурными формулами. Кроме того, в описанных ниже примерах 107а и 107Н указана структура любой из двух соответствующих структурных форм. По аналогии, в описанных ниже примерах 108а и 108Ь указана структура любой из двух соответ- 18 027909 ствующих структурных форм. Кроме того, соединение с двумя связями, перечеркнутыми в структурной формуле, представляют собой смесь двойных связей в Е- и Ζ-конфигурациях. Кроме того, НС1 в структурной формуле указывает на то, что соединение представляет собой гидрохлорид, ТЕЛ в структурной формуле указывает на то, что соединение представляет собой трифторацетат, РЬ8О₃Н в структурной формуле указывает на то, что соединение представляет собой бензолсульфонат, и НВг в структурной формуле указывает на то, что соединение представляет собой гидробромид.

Кроме того, в контексте настоящего описания, применительно к соединениям с хиральными центрами, если в отношении заместителя, связанного с хиральным центром, нет пояснения относительно его конфигурации, то это означает, что конфигурация заместителя не упомянута; а в структурных формулах в представленных ниже таблицах соединений, если заместитель, связанный с хиральным центром, представлен в плоской структуре и без пояснения относительно его конфигурации заместителя, то это означает, что соединение представляет собой рацемическое соединение.

Препаративное разделение и анализ оптических изомеров может проводиться в некоторых случаях в следующих условиях с применением прибора для сверхкритической жидкостной хроматографии производства Жа1ег8. В представленных ниже таблицах К! представляет собой время удерживания соединения.

(Условия проведения препаративного разделения А) Колонка: СШКАЬРАК ΙΑ производства Эа1се1 СЬеш1са1 Ыйикйтек, Ый., 5 мкм, 10 ммх250 мм; подвижная фаза: диоксид углерода 65%/метанол 35%; скорость потока: 10 мл/мин; давление: 100 Бар; длина волны детектирования: 220-300 нм; температура: 40°С; вводимый объем: 50 мкл; концентрация образца: 10 мг/мл (метанол/ацетонитрил = 3/2).

(Условия проведения анализа А, здесь и далее называемые АС-А) Колонка: СШКАЬРАК ΙΑ производства О;исе1 СЬеш1са1 Ыйикйтек, Ый., 5 мкм, 4,6 ммх250 мм; подвижная фаза: диоксид углерода 65%/метанол 35%; скорость потока: 3 мл/мин; давление: 100 Бар; длина волны детектирования: 220-300 нм; температура: 40°С.

(Условия проведения препаративного разделения В) Колонка: СШКАЕСЕЬ ΘΌ-Η производства О;исе1 СЬешка1 Ыйикйтек, Ый., 5 мкм, 10 ммх250 мм; подвижная фаза: диоксид углерода 75%/метанол 25%; скорость потока: 15 мл/мин; давление: 100 Бар; длина волны детектирования: 220-300 нм; температура: 40°С; вводимый объем: 50 мкл; концентрация образца: 10 мг/мл (метанол/ацетонитрил = 3/2).

(Условия проведения анализа В, здесь и далее называемые АС-В) Колонка: СШКАЕСЕЬ ОЭ-Н производства О;нсе1 СЬеш1са1 Ыйикйтек, Ый., 5 мкм, 4,6 ммх250 мм; подвижная фаза: диоксид углерода 70%/метанол 30%; скорость потока: 3 мл/мин; давление: 100 Бар; длина волны детектирования: 220-300 нм; температура: 40°С.

Угол вращения плоскости поляризации [а]_с измеряли с применением прибора 8ЕРА-300 производства НопЬа, Ый. в следующих условиях: растворитель - метанол, оптическая длина пути - 50 мм. В представленных ниже таблицах единицей измерения концентрации с является г/100 мл.

Кроме того, порошковую рентгеновскую дифрактометрию проводили с применением прибора КЮТ-ТТКП в следующих условиях: трубка - Си, ток на трубке: 300 мА, напряжение на трубке: 50 кВ, толщина образца: 0,020°, скорость сканирования: 4°/мин, длина волны: 1,54056 Ангстрем, диапазон измерения угла дифракции (2Θ): 2,5-40°.

Кроме того, применительно к порошковому рентгеновскому дифракционному спектру, вследствие особенностей данных, для подтверждения идентичности кристалла важны шаг кристаллической решетки и общая структура, и значения дифракционного угла и дифракционной силы могут слегка варьировать в зависимости от направления роста кристаллов, размера частиц и условий проведения измерений, а потому не должны интерпретироваться строго.

Кроме того, поскольку соединения подготовительных примеров 61-78, 81-199, 201-213, 215-262, 268-287, 290 и 308-310 получали тем же способом, что и в способах, описанных в подготовительных примерах 1-60, 79, 80, 200, 214, 263-267, 288 и 289, которые будут описаны далее, и в примерах 1, 3 и 6-8, которые будут описаны далее, они описаны лишь в таблицах, которые будут представлены далее.

Подготовительный пример 1.

Суспензию 500 мг этил-8-гидрокси-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата, 0,35 мл 2,3дифторбензилбромида и 650 мг карбоната калия в 8,6 мл Ν,Ν-диметилформамида (ΌΜΡ) перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, а затем добавляли к ней воду. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали водой. Твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром с получением 650 мг этил-8-[(2,3дифторбензил)окси] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксилата.

Подготовительный пример 2.

К раствору 5,8 г 3-(циклогексилметокси)пиридин-2-амина в 100 мл толуола добавляли 4,3 мл этил2-хлор-3-оксобутаноата и 4,3 мл триэтиламина, а затем перемешивали в течение ночи в условиях нагревания с обратным холодильником. К реакционной смеси добавляли 1 мл этил-2-хлор-3-оксобутаноата и 1 мл триэтиламина, а затем перемешивали в течение 6,5 ч в условиях нагревания с обратным холодильником. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой

- 19 027909 сушили над безводным сульфатом натрия, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле. К полученному таким образом очищенному продукту добавляли этилацетат и гексан, затем нагревали и перемешивали, а затем перемешивали в условиях охлаждения льдом. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования с получением 4,0 г этил-8-(циклогексилметокси)-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксилата.

Подготовительный пример 3.

Смесь 2 г этил-8-гидрокси-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата, 2 г (3-фторпиридин-2ил)метанола, 4 г (трибутилфосфоранилиден)ацетонитрила и 40 мл толуола перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, добавляли к ней воду и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрования. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2,15 г этил-8-[(3-фторпиридин-2ил)метокси]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата.

Подготовительный пример 4.

К раствору 2,54 г этил-Я-(дифенилметилен)глицината в 15 мл толуола добавляли 1,52 г 4-бром-1метил-1Н-пиразола, 522 мг бис(три-трет-бутилфосфин)палладия (0) и 6 г ортофосфата калия, а затем перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, а затем фильтровали через целит и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. К полученному остатку добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 328 мг этил[(дифенилметилен)амино](1метил-1Н-пиразол-4-ил)ацетата.

Подготовительный пример 5.

Жидкую смесь 1,50 г трет-бутил-(2-бромбензил)карбамата, 3,90 г ортофосфата калия, 348 мг дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфина, 195 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0), 905 мг (12)-проп-1-ен-1-илборо новой кислоты, 30 мл 1,4-диоксана и 7,5 мл воды перемешивали при 90°С в течение 15 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, а затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, затем к реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с получением 1,36 г трет-бутил{2-[(12)-проп-1-ен-1-ил]бензил}карбамата.

Подготовительный пример 6.

Смесь 2,0 г метил-4-бромбензоата, 1,3 мл нитроэтана, 172 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0), 232 мг 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2'-метилбифенила, 3,33 г карбоната цезия и 44 мл 1,2диметоксиэтана (ΌΜΕ) перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1,44 г метил-4-(1-нитроэтил)бензоата.

Подготовительный пример 7.

К раствору 228 мг этил[(дифенилметилен)амино](1-метил-1Н-пиразол-4-ил)ацетата в 2,8 мл 1,4диоксана добавляли 1,9 мл 1 М соляной кислоты, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, полученный остаток промывали диэтиловым эфиром, к водному слою добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением 91 мг этиламино(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)ацетата.

Подготовительный пример 8.

К раствору 184 мг (К)-Я-[(1§)-2-{[трет-бутил-(диметил)силил]окси}-1-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)этил]-2-метилпропан-2-сульфинамида в 2 мл метанола добавляли 2 мл 4 М раствора хлороводорода в 1,4-диоксане, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, добавляли к ней 1 М соляную кислоту, а затем промывали этилацетатом. Водный слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением 112 мг гидрохлорида (2§)-2-амино-2-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)этанола.

Подготовительный пример 9.

К раствору 400 мг трет-бутил{(1К)-2-(бензилокси)-1-[1-(2-цианэтил)-1Н-тетразол-5-ил]этил}карбамата в 10 мл дихлорметана добавляли 0,9 мл 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляли к смеси льда и 1 М соляной кислоты, а затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом

- 20 027909 натрия, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением 343 мг третбутил [(1К)-2-(бензилокси)-1 -(2Н-тетразол-5 -ил)этил]карбамата.

Подготовительный пример 10.

Смесь 166 мг трет-бутил[(1К)-2-(бензилокси)-1-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)этил]карбамата, 40 мг 10% палладированного угля (водного) и 8 мл этанола перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в атмосфере водорода при давлении 4 атм. Реакционную смесь фильтровали через целит, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением 106 мг трет-бутил[(1К)-2гидрокси-1-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)этил]карбамата.

Подготовительный пример 11.

Раствор 106 мг трет-бутил[(1К)-2-гидрокси-1-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)этил]карбамата в 3 мл метанола добавляли к 1,5 мл 4 М раствора хлороводорода в 1,4-диоксане, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением 78 мг гидрохлорида (2К)-2-амино-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)этанола.

Подготовительный пример 12.

К смеси 2,19 г N-[2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)бензил]-2,2,2-трифторацетамида и 22 мл метанола добавляли 5,0 мл 2 М водного раствора гидроксида натрия, а затем перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем концентрировали в условиях пониженного давления, добавляли к ней воду, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением 1,52 г 1-[2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)фенил]метанамина.

Подготовительный пример 13.

К раствору 254 мг (δ)-Ν-[ (28)-1-{[трет-бутил-(диметил)силил]окси}-2-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)пропан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида в 6,9 мл тетрагидрофурана (ΤΗΡ) добавляли 1,1 мл 4 М раствора хлороводорода в 1,4-диоксане, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли 0,62 мл триэтиламина, затем добавляли к ней воду, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. К полученному остатку добавляли этилацетат и отделяли нерастворимые вещества путем фильтрования. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением 185 мг (28)-1-{[трет-бутил-(диметил)силил]окси}-2-(5-метил-1,3-тиазол-2ил)пропан-2-амина.

Подготовительный пример 14.

К раствору 84 мг трет-бутил-2,2,4-триметил-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1,3-оксазолидин-3карбоксилата в 1,5 мл дихлорметана добавляли 500 мкл трифторуксусной кислоты, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, добавляли к ней метанол, и снова выпаривали растворитель с получением 76 мг трифторацетата 2-амино-2-(5-метил- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-1 -ола.

Подготовительный пример 15.

К смеси 167 мг 8-[(2,6-дифторбензил)окси]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты и 1,5 мл дихлорметана в условиях охлаждения льдом добавляли 90 мкл 1-хлор-N,N,2-триметилпроп-1-ен-1амина, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В условиях охлаждения льдом к смеси добавляли раствор 93 мг этил-2-амино-2-(пиримидин-5-ил)пропаноата в 1,5 мл дихлорметана и 0,15 мл триэтиламина, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 56 мг этил-2-[({8-[(2,6-дифторбензил)окси]-2метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -ил}карбонил)амино] -2-(пиримидин-5-ил)пропаноата.

Подготовительный пример 16.

К смеси 200 мг 8-[(2,6-дифторбензил)окси]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты, 6 мл дихлорметана и одной капли ΌΜΡ в условиях охлаждения льдом добавляли 110 мкл оксалилхлорида, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, к полученному остатку в условиях охлаждения льдом добавляли 10 мл ΤΗΡ, 300 мкл диизопропилэтиламина и раствор 170 мг 1-[2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил)фенил]метанамина в 5 мл ΤΗΡ, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 278 мг 8-[(2,6-дифторбензил)окси]-К-[2(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)бензил] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида.

Подготовительный пример 17.

К раствору 330 мг 5-метил-1,3-тиазола в 3,4 мл ΤΗΡ при -78°С добавляли 1,2 мл 2,69 М раствора н- 21 027909 бутиллития в гексане, а затем перемешивали в течение 45 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор 509 мг (К)-Б-[(1Е)-2-{[трет-бутил-(диметил)силил]окси}этилиден]пропан-2-сульфинамида в 3,4 мл толуола, а затем нагревали до 0°С и перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 584 мг соединения с низкой полярностью, (К)-Б-[(18)-2-{[трет-бутил-(диметил)силил]окси}-1-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)этил]-2-метилпропан-2-сульфинамида, и 130 мг соединения с высокой полярностью, (К)-Б-[(1К)-2-{[трет-бутил(диметил)силил] окси}-1-(5 -метил-1,3 -тиазол-2-ил)этил] -2-метилпропан-2-сульфинамида соответственно.

Абсолютные конфигурации соединений подготовительных примеров и соединения, синтезированного со ссылкой на подготовительные примеры, предполагали на основании информации о значениях химического сдвига 'Н-ЯМР. значениях КТ тонкослойной хроматографии и значениях выхода основных продуктов/побочных продуктов реакции, в соответствии с данными литературы [Е Огд. СНет., (2001) 66, 8772-8778].

Подготовительный пример 18.

К раствору 398 мг (8)-Б-[(2Е)-1-{[трет-бутил-(диметил)силил]окси}пропан-2-илиден]-2метилпропан-2-сульфинамида в 5,4 мл толуола при -78°С добавляли 0,77 мл 2,0 М раствор триметилалюминия в толуоле, а затем перемешивали в течение 30 мин. К этой реакционной смеси при -78°С добавляли 2 мл 1 М раствора фениллития в циклогексане/диэтиловом эфире, затем перемешивали в течение 1 ч, а затем нагревали до 0°С и перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 191 мг соединения с высокой полярностью, (8)Б-[(2К)-1-{[трет-бутил-(диметил)силил]окси}-2-фенилпропан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида, и 88 мг соединения с низкой полярностью, (8)-Б-[(28)-1-{[трет-бутил-(диметил)силил]окси}-2фенилпропан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида. Абсолютную конфигурацию определяли путем сравнения 'Н-ЯМР с оптическими изомерами, описанными в литературе [I Огд. СНет., (2001) 66, 87728778].

Кроме того, абсолютные конфигурации соединений, синтезированных со ссылкой на подготовительные примеры, предполагали на основании информации о значениях химического сдвига ¹Н-ЯМР, значениях КТ тонкослойной хроматографии и значениях выхода основных продуктов/побочных продуктов реакции, со ссылкой на представленный выше литературный источник.

Подготовительный пример 19.

К раствору 403 мг (8)-Б-[(2К)-2-(3-бромфенил)-1-{[трет-бутил-(диметил)силил]окси}пропан-2-ил]2-метилпропан-2-сульфинамида в 4 мл ТНР при -78°С добавляли 1,4 мл 1,63 М раствора н-бутиллития в гексане, затем перемешивали в течение 30 мин, затем по каплям добавляли 283 мкл метилхлороформиата, а затем перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 280 мг метил-3-[(6К,88)-2,2,3,3,6,9,9-гептаметил-8-оксо-4-окса-8Х⁴-тиа-7-аза-3силадекан-6-ил]бензоата.

Подготовительный пример 20.

К раствору 1,5 г 2-метил-1,3-тиазола в 20 мл ТНР при -78°С добавляли 5,5 мл 2,76 М раствора нбутиллития в гексане, а затем перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор 2 мл этил-2-оксопропаноата в 10 мл ТНР, а затем перемешивали при -78°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1,05 г этил-2-гидрокси-2-(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)пропаноата.

Подготовительный пример 21.

К раствору 2,01 г 2-бром-4-метилпиридина в 10 мл ТНР при -78°С добавляли 4,3 мл 2,69 М раствора н-бутиллития в гексане, а затем перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор 1 г 2,2-диметил-1,3-диоксан-5-она в 5 мл ТНР, а затем перемешивали при -78°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 700 мг 2,2-диметил-5-(4-метилпиридин-2-ил)-1,3-диоксан-5-ола.

- 22 027909

Подготовительный пример 22.

К раствору 226 мг 1-фенилциклопент-3-ен-1-амина в 10 мл дихлорметана добавляли 0,4 мл триэтиламина и 620 мг ди-трет-бутилдикарбоната, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 52 мг трет-бутил-(1фенилциклопент-3 -ен-1 -ил)карбамата.

Подготовительный пример 23.

К раствору 2,12 г 1,3-тиазол-5-илметанола в 48 мл дихлорметана при 0°С добавляли 5,2 мл третбутил-(хлор)дифенилсилана и 2,5 г имидазола, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли воду и сушили органический слой над безводным сульфатом магния. Затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 6,47 г 5-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-1,3-тиазола.

Подготовительный пример 24.

К раствору 5,0 г этил-2,2-диметил-5-нитро-1,3-диоксан-5-карбоксилата в 50 мл уксусной кислоты при комнатной температуре четырьмя отдельными порциями добавляли 7 г цинкового порошка, а затем перемешивали при 45°С в течение 4 ч. Нерастворимые вещества в реакционной смеси отделяли путем фильтрования и промывали хлороформом. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления и нейтрализовывали добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. К смеси, образованной после добавления 100 мл хлороформа, при 0°С добавляли 2,7 г гидрокарбоната натрия и 3,7 мл бензилхлороформиата, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 6,6 г этил-5-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-карбоксилата.

Подготовительный пример 25.

К смеси 1,18 г 2,2-диметил-5-(5-метилпиридин-2-ил)-1,3-диоксан-5-карбоксилата натрия, 12 мл 1,4диоксана и 2,4 мл воды в условиях охлаждения льдом добавляли 730 мг гидрокарбоната натрия и 0,85 мл изобутилхлороформиата, а затем перемешивали в течение 1 ч. К смеси добавляли 12 мл 1,4-диоксана и 2,4 мл воды, а затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь снова охлаждали льдом, добавляли к ней 730 мг гидрокарбоната натрия и 0,85 мл изобутилхлороформиата, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси в условиях охлаждения льдом добавляли раствор 2,82 г азида натрия в 9,6 мл воды, а затем перемешивали при той же температуре в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси в условиях охлаждения льдом добавляли воду, а затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. К полученному остатку добавляли 12 мл толуола, а затем перемешивали при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли к ней 2,3 мл бензилового спирта, а затем дополнительно перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1,19 г бензил[2,2диметил-5-(5-метилпиридин-2-ил)-1,3-диоксан-5-ил]карбамата.

Подготовительный пример 26.

К смеси 398 мг 5-(5-хлорпиридин-2-ил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-карбоксилата натрия, 7,7 мл 1,4диоксана и 1,6 мл воды в условиях охлаждения льдом добавляли 462 мг гидрокарбоната натрия и 0,54 мл изобутилхлороформиата, а затем перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси в условиях охлаждения льдом добавляли раствор 893 мг азида натрия в 3,4 мл воды, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси в условиях охлаждения льдом добавляли воду, а затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. К полученному остатку добавляли 3,4 мл толуола, а затем перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли к ней 1 мл 2-(триметилсилил)этанола, а затем снова перемешивали при 100°С в течение 20 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 156 мг 2-(триметилсилил)этил[5-(5-хлорпиридин-2-ил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5ил]карбамата.

Подготовительный пример 27.

К смеси 4 мг алюмогидрида лития и 0,2 мл ТНР при 0°С по каплям добавляли раствор 20 мг этил-2амино-2-(пиримидин-2-ил) пропаноата в 0,2 мл ТНР, а затем перемешивали при той же температуре в течение 7 ч. К смеси добавляли 2,5 мг алюмогидрида лития, а затем перемешивали при 0°С в течение 1 ч.

- 23 027909

Затем к смеси при 0°С последовательно добавляли 32 мкл воды, 32 мкл 15% водного раствора гидроксида натрия и 9б мкл воды. Нерастворимые вещества в реакционной смеси фильтровали через целит и промывали этилацетатом, а затем фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 7 мг 2-амино-2(пиримидин-2-ил)пропан-1-ола.

Подготовительный пример 28.

К раствору 490 мг 5-(4-фторфенил)-2,2-диметил-5-нитро-1,3-диоксана в 7,4 мл уксусной кислоты добавляли б28 мг цинкового порошка, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Нерастворимые вещества отделяли путем фильтрования и промывали хлороформом, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. К полученному остатку добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 325 мг 5-(4фтор фенил) -2,2-диметил-1,3 -диоксан-5 -амина.

Подготовительный пример 29.

Смесь 250 мг этил-2-азид-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пропаноата, 50 мг комплекса палладированного угля и этилендиамина и 2,5 мл этанола перемешивали в течение 1б ч в атмосфере водорода при давлении 1 атм. Реакционную смесь фильтровали через целит, и концентрировали жидкость в условиях пониженного давления. К полученному остатку добавляли 2,5 мл этанола и 50 мг комплекса палладированного угля и этилендиамина, а затем перемешивали в течение 4 ч в атмосфере водорода при давлении 1 атм. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 95 мг этил-2-амино-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пропаноата.

Подготовительный пример 30.

В атмосфере аргона к раствору 2,18 г метил-3-(2,2-диметил-5-нитро-1,3-диоксан-5-ил)бензоата в 2б мл этанола и 7 мл ТНР добавляли суспензию никеля Ренея (производства Αΐάπαίι. 1,2 мл суспензии, промытой водой и этанолом) в 5 мл этанола, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч в атмосфере водорода при давлении 4 атм. Реакционную смесь фильтровали через целит, и концентрировали жидкость в условиях пониженного давления. К раствору полученного остатка в 2б мл этанола и 7 мл ТНР добавляли суспензию никеля Ренея (производства А1бпск 1,2 мл суспензии, промытой водой и этанолом) в 5 мл этанола в атмосфере аргона, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1б ч в атмосфере водорода при давлении 4 атм. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением 2,09 г метил-3-(5-амино-2,2диметил-1,3-диоксан-5-ил)бензоата.

Подготовительный пример 31.

К раствору 45б мг этил[(дифенилметилен)амино](пиримидин-5-ил) ацетата в 4,5 мл ΌΜΡ в условиях охлаждения льдом добавляли б9 мг гидрида натрия (включая 55% минерального масла), а затем перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 0,1 мл метилйодида, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 224 мг этил-2-[(дифенилметилен)амино]-2-(пиримидин-5-ил)пропаноата.

Подготовительный пример 32.

К смеси 1,44 г метил-4-(1-нитроэтил)бензоата и 29 мл ΌΜΡ добавляли б12 мг параформальдегида и 150 мг метоксида натрия, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 730 мг метил-4-(1-гидрокси-2-нитропропан-2-ил)бензоата.

Подготовительный пример 33.

К смеси 575 мг метил(5-метилпиридин-2-ил)ацетата и 11,5 мл ΌΜΡ в условиях охлаждения льдом добавляли 314 мг параформальдегида и 38 мг метоксида натрия, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали льдом и добавляли к ней 50 мкл уксусной кислоты, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 4б2 мг метил-3-гидрокси-2(гидроксиметил)-2-(5-метилпиридин-2-ил)пропаноата.

Подготовительный пример 34.

В атмосфере аргона к раствору 500 мг этил(1-метил-1Н-пиразол-4-ил) (оксо) ацетата в 7,5 мл ТНР, охлажденному в бане с сухим льдом/ацетоном, добавляли 1,5б мл 3,0 М раствор метилмагний бромида в диэтиловом эфире, а затем перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали

- 24 027909 насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 302 мг этил-2-гидрокси-2-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)пропаноата.

Подготовительный пример 35.

К раствору 1,73 г ди-трет-бутилимидодикарбоната в 16 мл ΌΜΡ в условиях охлаждения льдом добавляли 8 94 мг трет-бутоксида калия, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси в условиях охлаждения льдом добавляли раствор 1,37 г 3-бром-4(хлорметил)пиридина в 3 мл ΌΜΡ, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2,32 г ди-трет-бутил[(3-бромпиридин-4ил)метил] имидодикарбоната.

Подготовительный пример 36.

К раствору 724 мг феноксидифенилфосфина в 3,5 мл толуола добавляли 0,39 мл триметилсилилметилазида, а затем перемешивали при 80°С в течение 20 мин. Затем к смеси добавляли раствор 172 мг этил-2-гидрокси-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пропаноата в 3,5 мл толуола и 0,35 мл азид (триметил) силана, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 250 мг этил-2-азид-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пропаноата в виде смеси с примесями.

Подготовительный пример 37.

К смеси 4,16 г нитрита серебра и 22 мл диэтилового эфира в условиях охлаждения льдом по каплям в течение 30 минут добавляли раствор 4,06 г метил-3-(бромметил)бензоата в 15 мл диэтилового эфира, а затем перемешивали в течение 3 ч. Нерастворимые вещества отделяли путем фильтрования, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2,58 г метил-3-(нитрометил)бензоата.

Подготовительный пример 38.

К раствору 5 г 6-метоксиникотинальдегида в 100 мл этанола добавляли 10 г карбоната калия и 4,0 г гидрохлорида гидроксиламина, а затем перемешивали в течение 3 ч в условиях нагревания с обратным холодильником. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем нерастворимые вещества отделяли путем фильтрования, и концентрировали фильтрат. К полученному остатку добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления с получением 5,42 г И-гидрокси-1-(6-метоксипиридин-3ил)метанимина.

Подготовительный пример 39.

К смеси 2 г И-гидрокси-1-(6-метоксипиридин-3-ил)метанимина, 50 мл ацетонитрила и 50 мл водного фосфатного буферного раствора (рН 6,9) при комнатной температуре добавляли жидкую смесь 20 г пероксимоносульфата калия (оксон: 2КН§0₅-КН§0₄-К₂§0₄) в 50 мл воды и 50 мл ацетона, а затем перемешивали при 45°С в течение 4 ч. Нерастворимые вещества отделяли путем фильтрования и промывали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным водным раствором сульфита натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 251 мг 2-метокси-5-(нитрометил)пиридина.

Подготовительный пример 40

К раствору 610 мг трет-бутил-(1-фенилциклопент-3-ен-1-ил)карбамата в 18 мл дихлорметана в условиях охлаждения льдом добавляли 398 мг гидрокарбоната натрия и 812 мг м-хлорпероксибензойной кислоты (водной), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 393 мг третбутил[(1К,3г,58)-3-фенил-6-оксабицикло[3.1.0]гекса-3-ил]карбамата или трет-бутил[(1К,38,5§)-3-фенил6-оксабицикло [3.1.0]гекс-3 -ил] карбамата.

Подготовительный пример 41.

К раствору 130 мг трет-бутил[(1К,3г,58)-3-фенил-6-оксабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]карбамата или трет-бутил [(1К,38,5§)-3-фенил-6-оксабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]карбамата в 0,65 мл ТНР и 0,65 мл воды добавляли 32,5 мг гидросульфата тетра-н-бутиламмония, а затем перемешивали при 70°С в течение 2 суток. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния,

- 25 027909 а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 31 мг трет-бутил-рац-[(3К,4К)-3,4-дигидрокси-1фенилциклопентил] карбамата.

Подготовительный пример 42.

Смесь 4,98 г смеси 1,3-диметил-1Н-пиразола и 1,5-диметил-1Н-пиразола и 17,3 мл этилхлор(оксо)ацетата перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем разбавляли этилацетатом и медленно добавляли к ней воду. К этой реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и промывали органический слой насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученную смесь сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением 3,74 г смеси этил(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)(оксо)ацетата и этил(1,5-диметил-1Н-пиразол-4ил)(оксо)ацетата.

Подготовительный пример 43

К раствору 370 мг рац-(1К,2К,5К)-5-фенил-6-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-ола в 22 мл ацетонитрила добавляли 1,34 г перхлората лития и 410 мг азида натрия, затем нагревали до 65°С и перемешивали в течение 3 ч, а затем нагревали до 80°С и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем добавляли к ней насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. К остатку добавляли 15 мл ацетонитрила, 1,34 г перхлората лития и 410 мг азида натрия, а затем перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем добавляли к ней насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением 460 мг рац-(1К,28,3§)-3-азид-3фенилциклопентан-1,2-диола.

Подготовительный пример 44.

К смеси 1,7 г 2,2,2-трифтор-Ы-(2-винилбензил)ацетамида, 1,31 г 4-метилморфолин-4-оксида, 43 мл ТНР и 17 мл воды добавляли 1,85 мл 2,5% водный раствор тетраоксоосмия, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор тиосульфата натрия, затем перемешивали при комнатной температуре, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и промывали с безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением 1,94 г Ы-[2-(1,2-дигидроксиэтил)бензил]-2,2,2-трифторацетамида.

Подготовительный пример 45.

К смеси 3,30 г ΛΌ-ιηίχ-α. 200 мг метансульфонамида, 12,5 мл трет-бутилового спирта и 12,5 мл воды добавляли раствор 500 мг трет-бутил{2-[(12)-проп-1-ен-1-ил]бензил}карбамата в 5 мл третбутиловом спирте, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли тиосульфат натрия, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 449 мг трет-бутил{2-[(18,2К)-1,2-дигидроксипропил]бензил}карбамата.

Абсолютные конфигурации полученных соединений и соединений подготовительных примеров, и соединения, синтезированного со ссылкой на представленные выше подготовительные примеры, предполагали в соответствии с литературой [Сйет. Кеу., (1994) том 94, выпуск 8, 2483].

Подготовительный пример 46.

К смеси 410 мг трет-бутил{(28)-3-(бензилокси)-1-[(2-цианэтил)амино]-1-оксопропан-2ил}карбамата, 400 мг трифенилфосфина и 10 мл ацетонитрила в условиях охлаждения льдом добавляли 310 мкл диизопропилазодикарбоксилата и 210 мкл триметилсилилазида, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 280 мг трет-бутил{(1К)-2-(бензилокси)-1-[1-(2-цианэтил)-1Н-тетразол-5-ил]этил}карбамата.

Подготовительный пример 47.

К раствору 60 мг П-(1-{[трет-бутил-(дифенил)силил]окси}-2-цианпропан-2-ил)-8-[(2,6дифторбензил)окси]-2-метилимидазо[1,2-а] пиридин-3-карбоксамида в 2 мл ΌΜΡ добавляли 70 мг азида натрия и 60 мг хлорида аммония, а затем перемешивали при 120°С в течение 4 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем добавляли к ней воду, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле. К полученному неочищенному продукту добавляли этилацетат, нерастворимые вещества собирали путем фильтрования и

- 26 027909 сушили в условиях пониженного давления с получением 19 мг 8-[(2,6-дифторбензил)окси]-^[1гидрокси-2-(2Н-тетразол-5-ил)пропан-2-ил] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида.

Подготовительный пример 48.

В атмосфере аргона, к раствору 4°° мг бензил[2,2-диметил-5-(проп-2-ин-1-илкарбамоил)-1,3диоксан-5-ил]карбамата в 4 мл дихлорметана добавляли 1°4 мг хлорида золота (III), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 35 мг бензил[2,2-диметил-5-(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)-1,3-диоксан-5-ил]карбамата.

Подготовительный пример 49.

К раствору 32° мг трет-бутил-4-[(2-ацетилгидразино)карбонил]-2,2,4-триметил-1,3-оксазолидин-3карбоксилата в 1° мл дихлорэтана добавляли 358 мг реагента Берджесса (внутренняя соль гидроксида (метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмония), а затем перемешивали при 8°°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 84 мг трет-бутил-2,2,4-триметил-4-(5метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1,3-оксазолидин-3 -карбоксилата.

Подготовительный пример 5°.

К смеси 1,93 г ^[2-(1,2-дигидроксиэтил)бензил]-2,2,2-трифторацетамида и 2° мл ацетона в условиях охлаждения льдом добавляли 1,1 мл 2-метоксипроп-1-ена и 14° мг моногидрата 4метилбензолсульфоновой кислоты, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси в условиях охлаждения льдом добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2,2 г ^[2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)бензил]-2,2,2-трифторацетамида.

Подготовительный пример 51.

К раствору 35 мг бензил[2,2-диметил-5-(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)-1,3-диоксан-5-ил]карбамата в 2 мл этанола добавляли 1° мг 1°% палладированного угля (водного), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере водорода при давлении 1 атм. Реакционную смесь фильтровали через целит, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением 21,4 мг 2,2диметил-5 -(5 -метил-1,3 -оксазол-2-ил)-1,3-диоксан-5 -амина.

Подготовительный пример 52.

К раствору 3°° мг ^(1-{[трет-бутил-(дифенил)силил]окси}-2-цианпропан-2-ил)-8-[(2,6дифторбензил)окси]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида в 6 мл толуола добавляли 24° мг азида триметилолова, а затем перемешивали в течение 4 ч в условиях нагревания с обратным холодильником. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем добавляли к ней 1° мл метанола и 1° мл 1 М соляной кислоты, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализовывали добавлением 1 М гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 292 мг ^[1-{[трет-бутил-(дифенил)силил]окси}-2-(2Н-тетразол-5-ил)пропан-2-ил]-8-[(2,6дифторбензил)окси] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида.

Подготовительный пример 53.

К раствору 42° мг трет-бутил-4-[(2-ацетилгидразино)карбонил]-2,2,4-триметил-1,3-оксазолидин-3карбоксилата в 13 мл толуола добавляли 3°9 мг 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4дисульфида, а затем перемешивали при 11°°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 228 мг трет-бутил-2,2,4-триметил-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1,3оксазолидин-3-карбоксилата.

Подготовительный пример 54.

К раствору 43° мг 3-(трет-бутоксикарбонил)-2,2,4-триметил-1,3-оксазолидин-4-карбоновой кислоты в 4 мл ΌΜΡ добавляли 296 мг 1,1'-карбонилдиимидазола, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 146 мг Ν-гидроксиацетамидин, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, при 11°°С в течение 2 ч, а затем при 13°°С в течение ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 39° мг трет-бутил-2,2,4-триметил-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,3оксазолидин-3-карбоксилата.

Подготовительный пример 55.

Смесь 137 мг ацетата меди (II), 121 мг 2,2'-бипиридина и 1° мл дихлорэтана нагревали до внутренней температуры 7°°С, к этой смеси добавляли смесь 5°1 мг ^[1-{[трет-бутил-(дифенил)силил]окси}-2(2Н-тетразол-5-ил)пропан-2-ил]-8-[(2,6-дифторбензил)окси]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбо- 27 027909 ксамида, 135 мг циклопропилбороновой кислоты, 182 мг карбоната натрия и 10 мл дихлорэтана, а затем перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем добавляли к ней насыщенный водный раствор хлорида аммония и воду. Водный слой экстрагировали хлороформом, а затем органический слой объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 280 мг Ы-[1-{[трет-бутил-(дифенил)силил]окси}-2-(2-циклопропил-2Н-тетразол-5ил)пропан-2-ил]-8-[(2,6-дифторбензил)окси]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида.

Подготовительный пример 56.

Раствор 244 мг трет-бутил-4-карбамотиоил-2,2,4-триметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилата и 0,1 мл 1-бромацетона в 10 мл этанола перемешивали при 75°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 102 мг трет-бутил-2,2,4-триметил-4-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1,3оксазолидин-3 -карбоксилата.

Подготовительный пример 57.

К раствору 146 мг трет-бутил-4-(№-гидроксикарбамимидоил)-2,2,4-триметил-1,3-оксазолидин-3карбоксилата в 4 мл дихлорметана добавляли 55 мкл уксусного ангидрида, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, к полученному остатку добавляли 4 мл ΌΜΡ, а затем перемешивали при 110°С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 113 мг трет-бутил-2,2,4-триметил-4-(5метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-1,3-оксазолидин-3 -карбоксилата.

Подготовительный пример 58.

К смеси 2 г (§)-1-(2-бромфенил)этиламина и 20 мл дихлорметана в условиях охлаждения льдом добавляли 2,1 мл триэтиламина и 1,7 мл трифторуксусного ангидрида, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси в условиях охлаждения льдом добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты, и промывали органический слой насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Затем, выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2,84 г Ы-[(1§)-1-(2-бромфенил)этил]-2,2,2-трифторацетамида.

Подготовительный пример 59.

К смеси 1,17 г метил-2,2-диметил-5-(5-метилпиридин-2-ил)-1,3-диоксан-5-карбоксилата, 14 мл ТНР и 14 мл метанола добавляли 4,7 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия, а затем перемешивали при 50°С в течение 20 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением 1,19 г 2,2-диметил-5-(5метилпиридин-2-ил)-1,3-диоксан-5-карбоксилата натрия.

Подготовительный пример 60.

К раствору 1,03 г 2-(5-азид-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)-5-метил-1,3-тиазола в 20 мл уксусной кислоты на водяной бане добавляли 1,33 г цинкового порошка, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимые вещества в реакционной смеси отделяли путем фильтрования и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 232 мг 2,2-диметил-5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1,3-диоксан-5-амина.

Подготовительный пример 79.

Соединение получали с применением соединения подготовительного примера 25 тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 10, который был описан выше.

Подготовительный пример 80.

Соединение получали с применением соединения подготовительного примера 121 тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 10, который был описан выше.

Подготовительный пример 200.

К суспензии 1,28 г 8-(циклогексилметокси)-Ы-[(1К)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-2-метилимидазо[1,2а]пиридин-3-карбоксамида, полученного тем же способом, что и в описанном далее примере 1, в 30 мл этилацетате добавляли 1,2 мл 4 М раствора хлороводорода в этилацетате, а затем перемешивали при комнатной температуре. Нерастворимые вещества собирали путем фильтрования и сушили в условиях пониженного давления с получением 1,41 г гидрохлорида 8-(циклогексилметокси)-Ы-[(1К)-2-гидрокси-1фенилэтил] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида.

Подготовительный пример 214.

Соединение получали с применением соединения подготовительного примера 26 тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 8, который будет описан далее.

Подготовительный пример 263.

Смесь 317 мг трет-бутил-4-циан-2,2,4-триметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилата, 307 мг триметилсилилазида, 67 мг оксида дибутилолова и 10 мл толуола перемешивали в течение 8 ч в условиях нагревания с обратным холодильником. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом ко- 28 027909 лоночной хроматографии на силикагеле с получением 168 мг трет-бутил-2,2,4-триметил-4-(2Н-тетразол5 -ил)-1,3 -оксазолидин-3 -карбоксилата.

Подготовительный пример 264.

К раствору 75 мг 8-[(2,6-дифторбензил)окси]-Н-{2,2-диметил-5-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Нпиразол-4-ил]-1,3-диоксан-5-ил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида в 0,4 мл метанола и 0,4 мл воды добавляли 1,6 мл 4 М раствора хлороводорода в 1,4-диоксане, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением 74 мг гидрохлорида 8-[(2,6-дифторбензил)окси]-Ы-[1,3-дигидрокси-2-(1Нпиразол-4-ил)пропан-2-ил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида.

Подготовительный пример 265.

К раствору 430 мг 4-(нитрометил)-1Н-пиразола в 4,3 мл этилацетата добавляли 0,62 мл 3,4-дигидро2Н-пирана и 129 мг моногидрата 4-метилбензолсульфоновой кислоты, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 213 мг 4(нитрометил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразола.

Подготовительный пример 266.

К раствору 1,31 г смеси этил-2-азид-2-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пропаноата и этил-2-азид-2(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пропаноата в 20 мл этилацетат добавляли 130 мг 10% палладированного угля (водного), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в атмосфере водорода при давлении 1 атм. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением 1,13 г смеси этил-2-амино-2-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4ил)пропаноата и этил-2-амино-2-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пропаноата.

Подготовительный пример 267.

К раствору 458 мг трет-бутил-4-(гидразинокарбонил)-2,2,4-триметил-1,3-оксазолидин-3карбоксилата в 20 мл дихлорметана при 0°С добавляли 0,7 мл триэтиламина и 0,5 мл трифторуксусного ангидрида, а затем нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 ч, а затем перемешивали в течение 2 ч в условиях нагревания с обратным холодильником. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. К смеси добавляли 15 мл дихлорэтана, 1,0 мл триэтиламина и 0,5 мл трифторуксусного ангидрида, а затем перемешивали в течение 1 ч в условиях нагревания с обратным холодильником. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли к ней насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 392 мг трет-бутил-2,2,4-триметил-4-[5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2ил] - 1,3-оксазолидин-3 -карбоксилата.

Подготовительный пример 288.

К раствору 761 мг 1-{[трет-бутил-(диметил)силил]окси}ацетона в 20 мл ТНЕ добавляли 2,1 мл тетраэтилортотитаната и 490 мг (8)-2-метилпропан-2-сульфинамида, а затем перемешивали при 70°С в течение 8 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем добавляли к ней насыщенный водный раствор хлорида натрия, а затем перемешивали и фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением (8)-Н-[(2Е)-1-{[трет-бутил-(диметил)силил]окси}пропан-2-илиден]-2-метилпропан-2сульфинамида.

Подготовительный пример 289.

В атмосфере аргона, к смеси 2,47 г ^(2-бромбензил)-2,2,2-трифторацетамида и 25 мл толуола добавляли 1,02 г тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и 3,10 г трибутилвинилолова, а затем перемешивали при 130°С в течение 17 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем добавляли к ней этилацетат и 10% водный раствор фторида калия, а затем перемешивали. Реакционную смесь фильтровали через целит, органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушили над безводным сульфатом магния. Затем, выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1,71 г 2.2.2-трифтор-Н(2-винилбензил)ацетамида.

Подготовительный пример 291.

В атмосфере азота смесь 5,0 г 3-[(2,6-дифторбензил)окси]пиридин-2-амина, 4,1 мл этил-2хлорацетоацетата, 3,5 мл 2,6-диметилпиридина и 50 мл толуола перемешивали при 130°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь промывали водой, 1 М водным раствором гидроксида натрия, 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором

- 29 027909 хлорида натрия. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением 5,47 г этил-8-[(2,6-дифторбензил)окси] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксилата.

Подготовительный пример 292.

К суспензии 5,41 г этил-8-[(2,6-дифторбензил)окси]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата в 32 мл этанола по каплям добавляли 6,2 мл 5 М водного раствора гидроксида натрия, а затем перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч. К реакционной смеси при 50°С по каплям добавляли 15,8 мл 2 М соляной кислоты, а затем добавляли 1,5 мл 2 М соляной кислоты. Нерастворимые вещества собирали путем фильтрования, и промывали твердое вещество смесью этанол/вода = 1/1 с получением 3,46 г 8-[(2,6дифторбензил)окси]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты.

Подготовительный пример 293.

Под струей аргона к суспензии 32,5 г 8-[(2,6-дифторбензил)-окси]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин3-карбоновой кислоты в 807 мл дихлорметана в условиях охлаждения льдом добавляли 190 мкл ΌΜΕ и 17,2 мл оксалилхлорида, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 80 мин. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением 38,0 г гидрохлорида 8[(2,6-дифторбензил)окси] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбонилхлорида.

Подготовительный пример 294.

Под струей аргона к смеси 10,4 г 5-амино-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-карбонитрила, 27,8 мл триэтиламина и 280 мл дихлорэтана при комнатной температуре добавляли 27,2 г гидрохлорида 8-[(2,бдифторбензил)окси]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонилхлорида и 12 мл дихлорэтана, а затем перемешивали при 70°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры нерастворимые вещества отделяли путем фильтрования и промывали дихлорэтаном. Фильтрат трижды промывали 10% водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали водный слой хлороформом. Органический слой объединяли, промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток дважды подвергали азеотропной перегонке с этилацетатом. К полученному остатку добавляли ТНР, нерастворимые вещества отделяли путем фильтрования и промывали ТНР. Фильтрат концентрировали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2 7,7 г ^(5-циан-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)-8-[(2,6дифторбензил)окси] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида.

Подготовительный пример 295.

Под струей азота к раствору 27,7 г ^(5-циан-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)-8-[(2,6дифторбензил)окси]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида в 280 мл ΌΜΕ при комнатной температуре добавляли 10,0 г хлорида аммония и 12,0 г азида натрия, а затем перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, а затем нерастворимые вещества отделяли путем фильтрования и промывали ΌΜΕ. Фильтрат добавляли к воде, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Полученные нерастворимые вещества отделяли путем фильтрования и промывали водой. Полученный остаток сушили в условиях пониженного давления с получением 29,2 г 8-[(2,6-дифторбензил)окси]-^[2,2-диметил-5-(2Н-тетразол-5-ил)-1,3диоксан-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида.

Подготовительный пример 296.

Под струей азота к смеси 1,1 г карбоната калия и 13 мл ΌΜΤ по каплям при 108°С добавляли смесь 1,92 г 8-[(2,6-дифторбензил)окси]^-[2,2-диметил-5-(2Н-тетразол-5-ил)-1,3-диоксан-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида, 1, 2 г хлордифторацетата натрия и 11 мл ΌΜΕ, а затем перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли к ней воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. К полученному остатку добавляли 12 мл этанола, а затем перемешивали при 70°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 3 суток. Нерастворимые вещества собирали путем фильтрования, промывали этанолом и сушили в условиях пониженного давления с получением 1,51 г смеси (приблизительно 2/1) 8-[(2,6-дифторбензил)окси]^{5-[2-(дифторметил)-2Н-тетразол-5-ил]-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида и 8-[(2,6-дифторбензил)окси]-^{5-[1-(дифторметил)-1Н-тетразол-5-ил]-2,2-диметил-1,3диоксан-5-ил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида.

Подготовительный пример 297.

Под струей азота к смеси 11,0 г трет-бутил-(48)-4-карбамоил-2,2,4-триметил-1,3-оксазолидин-3карбоксилата и 170 мл ТНР в условиях охлаждения льдом по каплям добавляли 11,0 мл триэтиламина и 8,0 мл трифторуксусного ангидрида, а затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь добавляли к воде, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления с получением 8,22 г третбутил-(4К)-4-циан-2,2,4-триметил- 1,3-оксазолидин-3 -карбоксилата.

- 30 027909

Подготовительный пример 298.

К смеси 6,96 г трет-бутил-(4К)-4-циан-2,2,4-триметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилата, 12,5 г гидрохлорида триэтиламина и 105 мл толуола добавляли 5,84 г азида натрия, а затем перемешивали при 103°С в течение 3 ч. Нерастворимые вещества отделяли путем фильтрования, и концентрировали фильтрат. Полученный остаток дважды очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 7,65 г трет-бутил-(4К)-2,2,4-триметил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1,3-оксазолидин-3-карбоксилата.

Подготовительный пример 299.

Под струей азота к смеси 9,89 г трет-бутил-(4К)-2,2,4-триметил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1,3оксазолидин-3-карбоксилата, 11 г карбоната калия и 200 мл ацетонитрила в условиях охлаждения льдом по каплям добавляли 7,5 мл 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусной кислоты, а затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 7,59 г трет-бутил-(4К)-4-[2-(дифторметил)-2Нтетразол-5 -ил] -2,2,4-триметил-1,3-оксазолидин-3 -карбоксилата.

Подготовительный пример 300.

К раствору 8,76 г трет-бутил-(4К)-4-[2-(дифторметил)-2Н-тетразол-5-ил]-2,2,4-триметил-1,3оксазолидин-3-карбоксилата в 40 мл дихлорметана добавляли 20 мл трифторуксусной кислоты, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления и трижды подвергали остаток азеотропной перегонке с толуолом. К раствору полученного остатка в 80 мл ОМЕ добавляли 9,05 г 1Н-имидазола и 6,10 г трет-бутилдиметилхлорсилана, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Затем, выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 7,84 г (2К)-1-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-[2-(дифторметил)-2Н-тетразол-5-ил]пропан-2-амина.

Подготовительный пример 301.

В атмосфере азота к смеси 5,55 г (2К)-1-{[трет-бутил-(диметил)силил]окси}-2-[2-(дифторметил)2Н-тетразол-5-ил]пропан-2-амина, 7,5 мл триэтиламина, 220 мг 4-диметиламинопиридина и 110 мл 1,2дихлорэтана добавляли 8,88 г гидрохлорида 8-[(2,6-дифторбензил)окси]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин3-карбонилхлорида, а затем перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли к смеси воды и этилацетата. Нерастворимые вещества отделяли путем фильтрования и промывали этилацетатом, и экстрагировали водный слой этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 8,70 г N {(2К)-1-{[трет-бутил-(диметил)силил]окси}-2-[2-(дифторметил)-2Н-тетразол-5-ил]пропан-2-ил}-8-[(2,6дифторбензил)окси] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида.

Подготовительный пример 302.

К смеси 1,00 г (4§)-3-(трет-бутоксикарбонил)-2,2,4-триметил-1,3-оксазолидин-4-карбоновой кислоты, 400 мг ацетогидразида, 850 мг 1-гидроксибензотриазола, 2,0 мл диизопропилэтиламина и 20 мл ОМЕ добавляли 1,2 г гидрохлорида №[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимида, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1,11 г трет-бутил-(48)-4-[(2-ацетилгидразино)карбонил]-2,2,4-триметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилата.

Подготовительный пример 303.

К раствору 1,11 г трет-бутил-(48)-4-[(2-ацетилгидразино)карбонил]-2,2,4-триметил-1,3оксазолидин-3-карбоксилата в 25 мл дихлорэтана добавляли 1,0 г реагента Берджесса (внутренняя соль гидроксида (метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмония), а затем перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 845 мг трет-бутил-(48)-2,2,4триметил-4-(5 -метил-1,3,4-оксадиазол-2 -ил) -1,3 -оксазолидин-3 -карбоксилата.

Подготовительный пример 304.

К раствору 220 мг трет-бутил-(4§)-2,2,4-триметил-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1,3-оксазолидин-3-карбоксилата в 3,0 мл дихлорметана добавляли 1,5 мл трифторуксусной кислоты, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления и подвергали полученный остаток азеотропной перегонке с метанолом с получе- 31 027909 нием 266 мг трифторацетат (2§)-2-амино-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-1-ола в виде неочищенного продукта, который использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

Подготовительный пример 305.

К раствору 3,36 г трет-бутил-(48)-4-[(2-ацетилгидразино)карбонил]-2,2,4-триметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилата в 100 мл толуола добавляли 2,8 г 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4дитиадифосфетан-2,4-дисульфида, а затем перемешивали при 110°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2,39 г трет-бутил-(48)-2,2,4-триметил-4-(5-метил-1,3,4тиадиазол-2-ил)-1,3 -оксазолидин-3 -карбоксилата.

Подготовительный пример 306.

К раствору 1,2 г трет-бутил-(48)-2,2,4-триметил-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1,3-оксазолидин3-карбоксилата в 12 мл дихлорметана добавляли 4 мл трифторуксусной кислоты, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления и подвергали полученный остаток азеотропной перегонке с метанолом с получением 1,59 г трифторацетата (28)-2-амино-2-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропан-1-ола в виде неочищенного продукта.

Подготовительный пример 307.

Трифторацетат (28)-2-амино-2-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропан-1-ола (803 мг) очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Уата/еп НЕРЛН Со1итп™ Лтию. 40 мкм, 36 г) с получением 330 мг (28)-2-амино-2-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропан-1-ола.

Здесь и далее в тексте, способы получения соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению представлены в виде примеров. Кроме того, соединения примеров 9-104, 106, 109-111 получали теми же способами, что и способы, описанные в примерах 1-8, 105, 107 и 108, которые будут описаны далее, и описанных выше подготовительных примерах 8, 11, 16 и 47, а потому они представлены лишь в таблицах, которые будут описаны далее.

Пример 1.

К смеси 165 мг 8-[(2,6-дифторбензил)окси]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты, 160 мг трифторацетата 2-амино-2-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-1-ола, 90 мг 1-гидроксибензотриазола, 0,35 мл диизопропилэтиламина и 4 мл БМР добавляли 130 мг гидрохлорида Ν-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимида, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили органический слой над безводным сульфатом магния. Затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле. К полученному неочищенному продукту добавляли этилацетат и диизопропиловый эфир, нерастворимые вещества собирали путем фильтрования и сушили в условиях пониженного давления с получением 59 мг 8-[(2,6дифторбензил)окси]-Н-[2-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-гидроксипропан-2-ил]-2-метилимидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида.

Пример 2.

К раствору 110 мг этил-2-[({8-[(2,6-дифторбензил)окси]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3ил}карбонил)амино]-2-(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)пропаноата в 3,3 мл этанола и 0,66 мл тетрагидрофурана при 0°С добавляли 40 мг боргидрида натрия, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 80 мг 8-[(2,6-дифторбензил)окси]-Н-[1-гидрокси-2-(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)пропан-2-ил]-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида.

Пример 3.

К смеси 86 мг метил-3-[(2К)-2-({[8-(циклогексилметокси)-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3ил]карбонил}амино)-1-гидроксипропан-2-ил]бензоата, 1,9 мл метанола и 1,9 мл ΊΉΡ добавляли 0,36 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия, а затем перемешивали при 40°С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем к ней добавляли 1 М соляной кислоты, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 52 мг 3-[(2К)-2-({[8-(циклогексилметокси)2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -ил]карбонил}амино)-1 -гидроксипропан-2-ил]бензойной кислоты.

Пример 4.

К раствору 35 мг метил-4-{2-[({8-[(2,6-дифторбензил)окси]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3ил}карбонил)амино]-1-гидроксипропан-2-ил}бензоата в 1,4 мл ΤΉΡ при -78°С по каплям добавляли 0,17 мл 1 М раствора гидрида диизобутилалюминия в толуоле, а затем перемешивали при 0°С в течение 3 ч. К реакционной смеси при 0°С добавляли 0,14 мл 1 М раствора гидрида диизобутилалюминия в толуоле, а затем перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор сегне- 32 027909 товой соли, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 20 мг 8-[(2,6дифторбензил)окси]-Ы-{ 1-гидрокси-2-[4-(гидроксиметил)фенил]пропан-2-ил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида.

Пример 5.

К смеси 273 мг 8-[(2,6-дифторбензил)окси]-Ы-[2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)бензил]-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида, 3 мл диоксана и 3 мл метанола в условиях охлаждения льдом добавляли 6 мл 1 М соляной кислоты, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали льдом, и маленькими порциями добавляли к ней 0,6 г гидрокарбоната натрия, чтобы слегка подщелочить смесь. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали водой с получением 236 мг 8-[(2,6-дифторбензил)окси]-Ы-[2-(1,2дигидроксиэтил)бензил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида.

Пример 6.

К смеси 153 мг карбоната калия и 5 мл ΌΜΡ при внутренней температуре 95°С по каплям добавляли раствор 346 мг Ы-[1-{[трет-бутил-(дифенил)силил]окси}-2-(2Н-тетразол-5-ил)пропан-2-ил]-8-[(2,6дифторбензил)окси]-2-метилимидазо[ 1,2-а]пиридин-3-карбоксамида и 158 мг хлор (дифтор) ацетата натрия в 3 мл ΌΜΡ, а затем перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле. К полученному неочищенному продукту добавляли этилацетат и диизопропиловый эфир, нерастворимые вещества собирали путем фильтрования и сушили в условиях пониженного давления с получением 98 мг 8-[(2,6-дифторбензил)окси]-Ы-{2-[2(дифторметил)-2Н-тетразол-5-ил] -1 -гидроксипропан-2-ил} -2-метилимидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида.

Пример 7.

К раствору 245 мг 8-[(2,6-дифторбензил)окси]-Ы-[1-гидрокси-2-(2Н-тетразол-5-ил)пропан-2-ил]-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида в 5 мл ΌΜΡ добавляли 200 мг карбоната калия и 50 мкл метилйодида, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле. К полученному неочищенному продукту добавляли изопропиловый спирт и диизопропиловый эфир, нерастворимые вещества собирали путем фильтрования и сушили в условиях пониженного давления с получением 73 мг 8-[(2,6-дифторбензил)окси]-Ы-[1-гидрокси-2-(2-метил-2Нтетразол-5-ил)пропан-2-ил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (Ех7а). Кроме того, к другому неочищенного продукту добавляли диизопропиловый эфир, нерастворимые вещества собирали путем фильтрования и сушили в условиях пониженного давления с получением 27 мг 8-[(2,6дифторбензил)окси] -N-[1 -гидрокси-2-( 1 -метил-1Н-тетразол-5-ил)пропан-2-ил] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (Ех7Ъ).

Пример 8.

К раствору 137 мг №[1-{[трет-бутил-(дифенил)силил]окси}-2-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)пропан-2ил]-8-[(2,6-дифторбензил)окси]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида в 3 мл ТНР добавляли 0,3 мл 1 М раствора фторида тетрабутиламмония в ТНР, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле. К полученному неочищенному продукту добавляли этилацетат, нерастворимые вещества собирали путем фильтрования, промывали диизопропиловым эфиром и сушили в условиях пониженного давления с получением 75 мг 8-[(2,6дифторбензил)окси] -№[2-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)-1 -гидроксипропан-2-ил] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида.

Пример 105.

К раствору 180 мг №[1-{[трет-бутил-(дифенил)силил]окси}-2-(2Н-тетразол-5-ил)пропан-2-ил]-8[(2,6-дифторбензил)окси]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида в 3 мл ΌΜΡ добавляли 100 мг карбоната калия и 50 мкл 2,2-диметилоксирана, затем перемешивали при 60°С в течение 4 ч, а затем при 100°С в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 100 мг карбоната калия и 50 мкл 2,2диметилоксирана, а затем перемешивали при 140°С в течение 1 ч в условиях обработки микроволновым излучением. К реакционной смеси добавляли 50 мкл 2,2-диметилоксирана, а затем перемешивали при 150°С в течение 1 ч в условиях обработки микроволновым излучением. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле. К полученному неочищенному продукту добавляли этилацетат и диизопропиловый эфир, нерастворимые вещества

- 33 027909 собирали путем фильтрования и сушили в условиях пониженного давления с получением 42 мг 8-[(2,6дифторбензил)окси]-Я-{ 1-гидрокси-2-[2-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2Н-тетразол-5-ил]пропан-2-ил}-2метилимидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида.

Пример 107.

8-[(2,6-Дифторбензил)окси]-Я-{1-гидрокси-2-[4-(гидроксиметил)фенил]пропан-2-ил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (106 мг) получали в условиях препаративного разделения А, используя прибор для сверхкритической жидкостной хроматографии производства \Уа1ег5. с получением тем самым 41 мг оптического изомера (Ех107а) и 39 мг другого оптического изомера (Ех107Ь) соответственно.

Пример 108.

8-[(2,6-Дифторбензил)окси] -Я-[1 -гидрокси-2-(2-метил-2Н-тетразол-5 -ил)пропан-2-ил] -2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (370) мг получали в условиях препаративного разделения В, используя прибор для сверхкритической жидкостной хроматографии производства \Уа1ег5. К каждому из оптических изомеров добавляли этилацетат и диизопропиловый эфир. Нерастворимые вещества собирали путем фильтрования и сушили в условиях пониженного давления с получением 140 мг Ех108а и 136 мг Ех108Ь соответственно.

Пример 112.

Смесь 8-[(2,6-дифторбензил)окси] -Я-{ 5-[2-(дифторметил)-2Н-тетразол-5 -ил] -2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил} -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида и 8-[(2,6-дифторбензил)окси] -Я-{5-[1(дифторметил)-1Н-тетразол-5-ил]-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида (23,6 г), смесь 220 мл метанола и 220 мл 1 М соляной кислоты перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, добавляли к ней насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, а затем экстрагировали смесью хлороформ/метанол = 9/1. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 15,1 г неочищенного продукта. К этому неочищенному продукту добавляли 30 мл этилацетата и 150 мл диизопропилового эфира, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Нерастворимые вещества отделяли путем фильтрования, твердое вещество промывали 100 мл диизопропилового эфира и сушили в условиях пониженного давления с получением 12,9 г 8-[(2,6дифторбензил)окси]-Я-{2-[2-(дифторметил)-2Н-тетразол-5-ил]-1,3-дигидроксипропан-2-ил}-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида.

Пример 113.

К раствору 459 мг 8-[(2,6-дифторбензил)окси]-Я-{2-[2-(дифторметил)-2Н-тетразол-5-ил]-1,3дигидроксипропан-2-ил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида в 1,85 мл этанола по каплям добавляли 105 мкл 47% бромисто-водородной кислоты, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 суток. Нерастворимые вещества собирали путем фильтрования, промывали 460 мкл этанола, и сушили в условиях пониженного давления с получением 443 мг кристаллического гидробромида 8-[(2,6-дифторбензил)окси]-Я-{2-[2-(дифторметил)-2Н-тетразол-5-ил]-1,3-дигидроксипропан-2-ил}-2метилимидазо [1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида.

Кристаллическое вещество, полученное в примере 113, характеризовалось пиками приблизительно при 2Θ (°) 7,9, 8,8, 10,2, 11,1, 13,1, 13,5, 13,7, 14,4, 14,7 и 15,8 согласно данным порошковой рентгеновской дифрактограммы.

Пример 114.

К раствору 463 мг Я-{(2К)-1-{[трет-бутил-(диметил)силил]окси}-2-[2-(дифторметил)-2Н-тетразол5-ил]пропан-2-ил}-8-[(2,6-дифторбензил)окси]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида в 8 мл ТНР добавляли 1 мл 1 М раствора фторида тетрабутиламмония в ТНР, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле. К полученному неочищенному продукту добавляли этилацетат, а затем к нему добавляли диизопропиловый эфир. Смесь перемешивали в течение 1 часа на масляной бане при 85°С, оставляли охлаждаться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Нерастворимые вещества собирали путем фильтрования, и промывали твердое вещество диизопропиловым эфиром с получением 260 мг 8-[(2,6-дифторбензил)окси]-Я-{(2К)-2-[2(дифторметил)-2Н-тетразол-5-ил] -1 -гидроксипропан-2-ил}-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида.

Пример 115.

К смеси 94,1 мг 8-[(2,6-дифторбензил)окси]-Я-{(2К)-2-[2-(дифторметил)-2Н-тетразол-5-ил]-1гидроксипропан-2-ил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида и 750 мкл этанола при 50°С по каплям добавляли 21 мкл 47% бромистоводородной кислоты, оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и перемешивали в течение ночи. Нерастворимые вещества отделяли путем фильтрования, твердое вещество промывали 100 мкл этанола и сушили в условиях пониженного давления с получением

- 34 027909 мг кристаллического гидробромида 8-[(2,б-дифторбензил)окси]-^{(2К)-2-[2-(дифторметил)-2Нтетразол-5 -ил] -1 -гидроксипропан-2 -ил} -2-метилимидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида.

Кристаллическое вещество, полученное в примере 115, характеризовалось пиками приблизительно при 2Θ (°) 5, б, 9,9, 10,2, 11,2, 12,2, 12,4, 13,1, 14,7, 14,9 и 15,б согласно данным порошковой рентгеновской дифрактограммы.

Пример 11б.

К смеси 400 мг 8-[(2,б-дифторбензил)окси]-^{(2К)-2-[2-(дифторметил)-2Н-тетразол-5-ил]-1гидроксипропан-2-ил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида и 3,2 мл этанола при 55°С добавляли 300 мг бензолсульфонового моногидрата. К реакционной смеси при 40°С-50°С добавляли б,4 мл этилацетата, оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и перемешивали в течение ночи. Нерастворимые вещества отделяли путем фильтрования, твердое вещество промывали этилацетатом и сушили в условиях пониженного давления с получением 503 мг кристаллического бензолсульфоната 8-[(2,бдифторбензил)окси] -Ν-{ (2К)-2-[2-(дифторметил)-2Н-тетразол-5-ил] -1 -гидроксипропан-2-ил} -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида.

Кристаллическое вещество, полученное в примере 11б, характеризовалось пиками приблизительно при 2Θ (°) 5,7, 9,б, 10,2, 11,0, 12,4, 14,2, 1б,3, 17,2, 18,8 и 19,1 согласно данным порошковой рентгеновской дифрактограммы.

Пример 117.

К смеси 102 мг (2§)-2-амино-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-1-ол трифторацетата и б мл дихлорметана в условиях охлаждения льдом добавляли 500 мкл триэтиламина и 422 мг гидрохлорида 8[(2,б-дифторбензил)окси]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонилхлорида, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и хлороформ и экстрагировали водный слой хлороформом. Органический слой объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 124 мг кристаллического 8-[(2,б-дифторбензил)окси]-^[(2§)-1-гидрокси-2-(5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида.

Кристаллическое вещество, полученное в примере 117, характеризовалось пиками приблизительно при 2Θ (°) 10,б, 11,3, 13,7, 14,5, 15,2, 1б,4, 17,1, 17,7, 18,8 и 19,3 согласно данным порошковой рентгеновской дифрактограммы.

Пример 118.

К смеси 750 мг 8-[(2,б-дифторбензил)окси]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты, 325 мг (2§)-2-амино-2-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропан-1-ола, 400 мг 1-гидроксибензотриазола, 1,5 мл диизопропилэтиламина и 18 мл ΌΜΡ добавляли 550 мг гидрохлорида ^[3-(диметиламино)пропил]Ν'-этилкарбодиимида, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли этилацетат, а затем промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 184 мг кристаллического 8-[(2,б-дифторбензил)окси]-^[(2§)-1-гидрокси-2-(5метил- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропан-2-ил] -2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида.

Кристаллическое вещество, полученное в примере 118, характеризовалось пиками приблизительно при 2Θ (°) 8,3, 10,9, 11,4, 12,1, 12,9, 13,9, 14,б, 15,1, 1б,б и 17,1 согласно данным порошковой рентгеновской дифрактограммы.

Для соединений подготовительных примеров, структуры представлены в табл. 4-39, которые будут описаны далее, и физико-химические данные и способы получения представлены в табл. 40-51, которые будут описаны далее.

Для соединений примеров структуры представлены в табл. 52-73, которые будут описаны далее, и физико-химические данные и способы получения представлены в табл. 74-83, которые будут описаны далее.

- 35 027909

Таблица 4

П.пр.	Структурная формула	П.пр.	Структурная формула
1	Ла Ι // Ме Α/Νγ СО2Е1	7	МИ, 2 1 Ν-Μθ А
2	θκ сНех I АМе С02Й	8	νη2 нС1
3	гк <у κι /— Ме Ч/Ν'/ со2в	9	ΝΗΒοο ЭЛ ν-Ν ΟΒη н
4	Ме Ν'Ν V ри 1 >=Ν СО2Е1 РИ	10	ΝΗΒοο 'Ν-Ν ОН Ме
5	АА'Анвос А Ме	11	νη2 аЛ ν-ν он Ме НС1
6	МеО2сА>А 4=7 Ме	12	Ме О-^Ме к

Таблица 5

П.пр.	Структурная формула	П.пр.	Структурная формула
13	νη2 5-^Д\/ОТВ5 МеЛ-й Ме	17Ь	О ΗΝ' кви МеА Л 1 Αν отвз
14	мЛон N 1 Ме 'Г0 ТРА Ме	18а	1Ви ме РИ ο^'Ν% н отвз
15	лк οχ ахАЬсО-ΕΙ N А Ме 2	18Ь	*Ви Ме РИ Л'к н отвз
16	УХ υ<^θ 0^ν /Ч О Ме кк~с кМе	19	®и ΜβζΑ°^ ο-’Εγ Н ОТВ5
17а	О ΗΝ' 8 ,Ви Ме-ЛзЛз Αν 0ТВ5	20	Ме ОН ΜβγΑ С02В Ν-

Таблица 6

- 36 027909

П. пр.	Структурная формула	П.пр.	Структурная формула
21	ОН хХо их АУ Ме Ме	28	Чк Жме
22	РК .ЫНВос й	29	Г2 М^4еС°2 Е1 X Ме
23	Л зА/Отворз	30	Ме..Ме ΟΧΌ А СО2Ме
24	Ме Ме оХо X ЕЮ2С N 2 Н	31	Λν V рк 1 >=Νχθ°2ΕΙ РК Ме 2
25	Ме.Ме О'О хУ'2	32	О /м°2 МеО2СЛ V-/ “Μθ^-ΟΗ
26	Ме^Ме χΧΑ	33	он он кХХе
27	А ΝγΝ Η2ΝϊΧ°Η 2 Ме	34	Ме ОН ЕЮ.С^у^ Ν_Μθ

Таблица 7

П.пр,	Структурная формула	П.пр.	Структурная формула
35	УХЛвос2 ыХкп Вг	41	РК.ЫНВос (рац) Г/ но он
36	Ν3 млДс°2* X Ме	42	О ΪΧθ2Ε1 %ХМе Ме и 0 Ме^^АсО2Е1 V Ме
37	СО2Ме	43	НО Ν3Χ°Η (ран) рИ'
38	РХ°Н МеОХН	44	ОН Хон 0 СПАср’
39	МеоУ^Л—ч Ν=/ ΝΟ2	45	ХХЛнВос χΧν,,νΟΗ МеХОН
40	РК ,,ΝΗΒοο РК., .ΝΗΒοο 0 ... 0 0 0	46	ЫНВос X Ν-Ν ОВп ГКХ

- 37 027909

Таблица 8

П.пр.	Структурная формула	П.пр.	Структурная формула
47	А СУ 0 Жон N. ,Ν N Н	51	Ме Ме охо А Ме
48	Ме Ме оХо А Ме	52	А СУ к\Х1 1 Э—Ме \ Н <э Ν\,°ΤΒ0Ρδ Ν. ,Ν Ν Η
49	η Μθ Ме θ0<='ΝΛ к 0 ναΗ Ν 1 Ме у° Ме	53	„ Ме\ Ме А Ме Α Υ Ме Ν'ν
50	^Ме А ° /рг	54	о Меу Ме к №Умк ?Ν Ме

Таблица 9

П.пр.	Структурная формула	П.пр.	Структурная формула
55	XX (У Αν о \,0ΤΒϋΡ5 Ν, ,Ν Ν сРг	60	νη2 Ме-% и / к-Ме -Ν Хе
56	Β0<ΑΜθ ж° Ме Ме	61	XX СУ Λχι 1 х>—Ме Χ,Ν-Χ С02Е1
57	о Μθ Ме ν°Α° о А Ме гм Ме	62	А А XXе СО2Н
58	0 Ме Вг	63	Ν^Ν V рм 1 >=Ν С02Е1 ри
59	ф . <5 ξ А7 х ΖΧΖΓ^ ® χο о	64	п „ /СН, 0 Ме X 2 к 1 1 Р3с νΆα/ н и

- 38 027909

Таблица 10

П.пр.	Структурная формула	П.пр.	Структурная формула
65	νο2 МеО2С^.: ΛΜθ г XX	71	Х^^ОН Х~Хме Αχ НС1 СО2Ме
66	С ΝγΝ Η-ΐΑβΟΈΙ 2 Ме 2	72	нс| Ме )=7 ОН η2νΑ он
67	νΆι Υ Н+МеС°2Е1	73	νη2 Ме^5у%ОН % НС1
68	Η2^ΟΗ РИ Ме	74	νη2 δ-.А\..он МеЧ/ г+ нс1
69	Α_ΟΗ РЬ'' Ме	75	νη2 δΑ^0Η ноЧ%е НС1
70	X ОН Ме XX но	76	νη2 .......Хон ноХЙме НС1

Таблица 11

П.пр	Структурная формула	П.пр.	Структурная формула
77	νη2 8уХ°Н НО У-Ν Ме Н<Х/ НС|	83	Ρήχ,ΝΗ2 (рац) кА НС1 но» он
78	νη2 3Ύ%ΟΗ	84	ХА. гон Т НС1 Ме ОН
79	Ме ме охо «Ж кАме	85	АХХн2 ХХгон А НС1 Ме ОН
80	Ме. ме О^О А	86	СО Ме^ОН НС|
81	ΝΗΒοο ΛΑ Ν'Ν' он Ме	87	рххн2 кАгон 1 НС1 Ме 'ОН
82	νη2 ν ν АНС| ν-ν4 он Ме	88	Ме Ме МеУ-о МеУ-о μΥΝ мЛ? η2ν (А| НзМ [а|

- 39 027909

Таблица 12

П.пр,	Структурная формула	П.пр.	Структурная формула
89	νΛοη Ν^ζΡ Ν 1 Ме У8 ТРА Ме	94	Гон Ν./' N ' V0 ТРА Ме
90	νΛοη Ν^ζΑ7 <ч 1 Ме уо Ме ТРА	95	Гон N ^0 ТРА Е1
91	γΗ2ΟΗ οζΑ ы И Ме V ТРА Ме	96	£Н2ОН νΡ Νχ η У° ТРА сРг
92	7Н2 ОН Ν^αΡ МерДМе ТРА	97	А СУ Да Ср“н Ме р СО2Ме
93	^Н2ОН ΝΡ О Т Ме Ζ ТРА Ме	98	ζ, СУ Ал Сдр Αν А» Ρ

Таблица 13

П.пр.	Структурная формула	П.пр.	Структурная формула
	Ρί			А
	рТДР			рРРр
	ο^			<Д
99	Ζχι ι /АМе Α/Ν-Ζ \ н		101	ζΡ-Ν 1 />—Ме АА \н
	Α	Αθ о Ме		Др γ'Ν Оме
			Р
				Р
				рХРр
				су
				Др
	Ρϋ			А н
				оД
	1			^У^Ме
	СУ			Р\ О Ме ДДА Аме
	Ρν			Ао
100	ι ζ>—Ме		102	ИЛИ
	\ η			АА
	Ζ~Ν			1 0
	0 Ρ	Аме		рААР
	ΡΝ Ме	° Ме		о; ЕА оЧ Л-Ме < \ О Ме АААме
				\-о

- 40 027909

Таблица 14

П.пр.	Структурная формула	П.пр,	Структурная формула
103	,а оКм ° Αόο2ει Хме N Ме	107	сНех ότχ Υμ о Τ,οτΒϋΡδ
104	Ад 1 Хме χ,Ν-Χ \ Н о Νχ° N0 < и X Ме	108а	0 ΗΝ'δ ΙΒιι Μβχ Χ Ί X ΟΤΒδ
105	сНех 1 ДМе \ Н 0 5/° хл* 0 Ме	1086	0 ΗΝ'δ ΊΒιι Μθ-Λ’ 1 X отвв
106	Хв СХ·· о Чсугвор8 мсХ	109	®,υ Ме\=м °δΧΒ Η οτΒδ

Таблица 15

Π.πρ.	Структурная формула	Π.πρ.	Структурная формула
110	<ВиМеС>ВГ X? н οτΒδ	1136	.0 1Ви3 ΝΗ δγΤ ТВОР8оХ^ОТВЗ
111	ТЛ Ши Ме >—/ ОТВЗ ο'-8Ύ Н ΟΤΒδ	114	О НгАхВи кл δ^Α^ΟΤΒδ ΜθΧ ί Ме Χ-Ν
112а	о 1Ви--3 ΝΗ з^Ахтвз /—и, Ме ΤΒϋΡδΟ	115	иХме но Аз й °х° Ме Ме или ΝΧ^Μβ но Дз <8 Ме Ме
1126	,0 1Ви-3' ΝΗ 8-, Т^отвз /—<\ 1 Ме творзо	116	он МеД (Г ТМе %Л|е
113а	ρ ΙΒιΐ··δ' ΝΗ ΤΒ0Ρ80..>^θ°ΤΒ5	117	ОН З.Ао МеД (Г Ί ДМе А 0 Ме

- 41 027909

Таблица 16

П.пр.	Структурная формула	П.пр.	Структурная формула
118	А й °х° Ме Ме	123	νη2 МеОгС^^Т^ОН Ϊ Ме р -Х
119	X ΝΑ^ΟΤΒΟΡδ	124	νη2 XX
120	Ме ΝΗ2 ΝΟΚ^οτΒϋΡδ	125	Ме Ме оХо Г/А МеО^'Х
121	Ме ме Ха	126	Ме Ме охо Ме
122	XX ΑγΛ 1 /ХМе ΌΗ	127	νη2 V /Т Ме Ν'Ν Ме

Таблица 17

П.пр.	Структурная формула	П.пр.	Структурная формула
128	ΝΗ, меХгОУ 0 Ме	133	гУЧ-Ме Н2м Аз й °х° Ме Ме или 1Х\_Ме Т °х° Ме Ме
129	Ме ΝΗ2 Ме—Х^СС^Е! 1\г	134	МеО2сХХ-ХМе — Ан
130	ΝΚ, .Ν,Χό С.ХХме Ύ и Ме Ме	135	ίΑ Ν^Ν РИ I >νΑχο2ει РИ Μθ 2
131	η2ν^} °Х° Ме Ме	136	νο2 X” С02Ме
132	НО Н2МчЛХ0Н (ран) У Ί РИ	137	νο2 МеО2С^хХ^ОН ХАМе

- 42 027909

Таблица 18

П.пр.	Структурная формула	П.пр.	Структурная формула
138	νο2	144	ОН Ме^Д ДГ^о, Ν'Ν Ме
139	ОН он Л°· МеО N	145	ОН ОН ЕЮзС/Дг'Ч кА
140	ОН ОН кк ЕЮ2С7МО2	146	З-Υ о Ме—(ч ]Г %Ме Ν’7 0 Ме
141	ОН ОН “·%%	147	Ме Ν3 Μθγ8 Ν'
142	ОН он νυΧνο2 ьл Ме	148	Ме
143	Ме Ν-Ν Ме	149	°χ° Ме Ме

Таблица 19

П.пр.	Структурная формула	П.пр.	Структурная формула
150	бИДМе Ν к °х° Ме Ме или ДДМе МзгАз <8 Ме Ме	154	(рац) РИ^>^.,лОН
151	Ν, Ме—С ίί Ь-Ме ^-Ν 0 Ме	155	С+ РИ^Л^ОТВЗ (рац) \_/
152	Ме ОН п N Ме	156	НО (рац) ΤΎθΠ РИ
153	,Ν-ч/ ΝΟ- Ме	157	он НО 1 О Ме У и ι 1 Р3С νΥΥΥ Н или ОН НО 1 О Ме у и ι 1 % ν υ + н кк

- 43 027909

Таблица 20

П.пр.	Структурная формула	Π.πρ.	Структурная формула
158	ХХХнВос ΥΧ,,ΟΗ МеЮН	162	сНех Ад к, л Ме χ,ΝΥ \ н ° υχ νΧΥ ΥΜθ Ν'Λ ° Μθ Ν Η
159	Х^ХиНВос кЛуОН МеХОН	163	сНех 0ΧΜθ () 4θΗ ^ΤίΜθ Ν. ?Ν Ν Η
160	ХХХнВос МеХон	164	Ме ме ΒθίΧΝΧ Ε 0 νΧ/ Ζ 1 Μθ уо Ме
161	XX СГ 0 ΥΧ ν~Λ ΥΜθ ν'Λ 0 Μθ Ν Η	165	ο Μθ Ме ΒοεΥ 1 Ο νΛ Ν, Α Ме

Таблица 21

Π.πρ.	Структурная формула	П.пр.	Структурная формула
	с Μθ Ме Вос'МА		Ме Ме ΐ °
166	1 0 МЕХ '' Ν 1	171	°2М тО
	Г° Εΐ		Г
167	Ме Ме ϊ5 Ν,Λ Ν I ’γο сРг	172	Ме ме С» 0 Х\
	Ме-,Ме οχο Υ		Ме Ме оХ
168	ςΛ	173	хх°2
	СО2Ме		МеО N
	Ме ме ° 1		„ Ме МеЛо оХ 0 Ме у ΐΐΐ Р3С Ν ΥΓ Н А
169	ΜθΟΤΥγΥ	174	или
	''Хе		Ме МеХо о У 0 Ме X и ι 1 ρ,ο^νΧΧ н и
170	Ме Ме охо X,	175	Ме Ме охо ειο2<Ανο2

- 44 027909

Таблица 22

Таблица 23

П.пр.	Структурная формула	П.пр.	Структурная формула
	А		А
			рУХр
			о;
182	0Лме ° 1°н Сг МеО2С	185	итгме оЧ ДС+ N || г Ме
	РХЛР
183	с ι Э—Ме °уон	186	м ΝΗΒοο мс— О ОВп
	МеО2Су^к Ме
	Р
	ΓΊ		А
	ГЛр		рАДр
	<?		о;
184	Αχ υτγ ° Vой г	187	дд ° А? Д“
	МеО2С		—Ν МеО

- 45 027909

Таблица 24

П.пр.	Структурная формула	П.пр.	Структурная формула
188	Ме Ме 0 н	191	XX СУ Ад С0“н Ме ° До ДдГ >Ме О °ί Ме Ме
189	XX СУ Ад 1 /УМе Д-ИД \ н 0 мд° оу\ ДМе МеЛЛ ° Μθ	192	СУ Адх Ы // Ме \ И 0 У%°уМе С5
190	а; СУ Ад. υγ-Η Μθ Дм 0ΟΜθ 0 0 Ме Р	193	сНех о7 Ал 1 л>—Ме \ н 0 Ν\ΓΥ°νΜθ с« ° “

Таблица 25

П.пр.	Структурная формула	П.пр.	Структурная формула
194	д СУ АДме Агд / Д —О Ме ДЗ Ме или ,хх (У АДМе уАтД /Д ^Ό Ме дз Ме	196	XX СУ С0н Ме Ды °хГ> ДХ>Мв N Ме
195	XX су 1 /)— Ме \н θ%Ν ЛидАДме 1 У οί У~-У Ме СГ	197	ВО=,“ЛМ® А° ΑοΗΝ И ме 0

- 46 027909

Таблица 2б

П.пр.	Структурная формула	П.пр.	Структурная формула
	Ме Ме		п Ме. Ме
	Вос+С
198	И А- А Ме	203	О йА X N Д
	О		сРг Н 0
	Ап		А]
	РХХР		рАА
	(У		СУ X к,
	+υν
		1 /СМе
199	' /+Ме Υ,Νγ	204	А/
	λ Η		Αν ,
	Υ~Ν		О \__χΟΗ
	8УУ°
	мечА<лме
	Ме		со2н
	сНех
	)		Мук
	о
	Л м НС1		т
			-Л
200	χγ	205	о
	Уй ° Л°н		Χ\Α ζΤγΜθ
	РИ		со2н
	о Ме, Ме ЕосСп		Ме Ме 0-0
201	н Е /° ΝΑ ΑοΗΝ	206	Ά ζ Н09С N 2 н
			сНех
	Вос.“лМе		0^
202	0 +Ν Υ ΕΙ Η θ	207	Аум 1 />—Ме Α/Νγ со2н

Таблица 27

П.пр.	Структурная формула	П.пр.	Структурная формула
208а	ΝΗΒοο ,ν.Α Ν ¥ ! Ν-Ν ΟΒη Ме	209Ь	А кгАме Αν 0 АР Ν=Λ_ >-Μθ Υ Ме N Ме
208Ь	ΝΗΒοο ν->Α- N Τ 1 Ν-Ν,ΜθΟΒ	210а	сНех 0^ Αν о γ° Ν-/Υ лме ν.Λ 0 Ме N Ме
209а	ΡΧΧ <Α Ау\ ° νθ Ν-Л ΑΜθ ΝД 0 Μθ Ν Ме	2100	сНех 0^ юАу 1 Д—Ме \ н ° ν° м=Л ЛМе Ν. N 0 Ме N Ме

- 47 027909

Таблица 28

П.пр.	Структурная формула	Π.πρ.	Структурная формула
211	А Дд к. // Ме \ н о Ν\, ОТВ0Р5 ^Дме Ν. м N Е1	215	Α>ΑνΒοο2 А Ме
212	χ о Ν\ θτΒϋΡδ Ν. ,Ν Ν ΟΤΒϋΡδ	216	ίΓΥΝΒοο2 νΛ Ме
213	(рай) Ρί1 Ά°Η	217	АДсЫ НС1 Ме >=/
214	Мек Ме οχο „к-	218	ΝΗΒοο м Ν-Ν он Е1

Таблица 29

П.пр.	Структурная формула	П.пр.	Структурная формула
219	ΝΗΒοο аД N Т 1 Ν-Ν он ϊΡγ	225	Ме Ме ΜΘθ2ο^θΧΝΗ2 на
220	ΝΗΒοο -νΑα Ν ίί Ί ν-ν ОН ρΥ Ρ	226	ΝΛθΗ ΝγΓ7 Ν [Де Ν'Ν ТРА Ме
221	νη2 Ν Лу НС1 Ν' Ιί Ί ν-ν он Εί'	227	£Н2ОН N 1 Ме У° ТРА Е1
222	ΝΗ, Ч/Д Ν' Τ 1 НС1 ν-ν οη ρΥ Ρ	228	А ОН N 1 Ме У° ТРА сРг
223	ΡΤ^νη2 ДАон (рац) Τ НС1 Ме ΟΗ	229	мЛон ик μ 1 Ме До ТРА
224	|ГДДМН2 НС1 ΝΑΥχθΗ (рац) 1 Ме ОН	230	сНех О^ их/ ° ν~° о~Л +Ме Цк Ме

- 48 027909

Таблица 30

П.пр.	Структурная формула	П.пр.	Структурная формула
231	сНех У Γ>^Ν ι ζ^Μθ \ н _ Г ν-Μθ иЦд 0 Ме	236	Ме Ме охо Гт МН2 ν-ν Ме
232	сНех 09 срАТ-А N	237	Меч Ме охо Ν-γΓίΗ, Ν-1 <к
233	.в А? СМ Ме/ 0 %' Н ΟΤΒδ	238	.. ОН ОН ккк ΝΓτ ν°2 ιΑ Ме
234	Ме Ме Μθο2°γ^γΑΝΗΒοο кк	239	ОН ОН ГТ νο2 ν-ν Ме
235	Ме Ме .. охо Ме 1 1 νΚ><νη2 А Ме	240	ОН ОН νΓΓ*о2 Г

Таблица 31

П.пр.	Структурная формула	П.пр.	Структурная формула
	кл ОН Ме/ Г/~СО2Е1
	та Ν^ΚΜθ		ОН
241	Ме И	245	/^ΝΖ Г
	Ме РН Ме ΜθΓθΟ2ΕΙ		6
	А
	Ме
242	07““·	246	Ме νο2 Ν-1 Ме
	Ме/*3 ГГсо2Е1
	ТА %ХМе
	Ме		Γτ^ν°2
243	и	247	,ν-ν
	„ МеГ3 Ме /-СОЗЕ!		Ме
	А
	Ме
	Ме
244	-Г н Ме > Νχ ОН	248	ΑΝ°2 ΝΑ Η

- 49 027909

Таблица 32

П.пр.	Структурная формула	П.пр	Структурная формула
249	ΥγΎΒοο2 / Л ΧζΥθΗ (рац) N у Ме^' ОН	255	Ме Ме охо ζΎ γο н сРг
250	Υγ^ΝΒοο, (рац) .ОН Ме ОН	256	Ме Ме меЛХ Кг Ме
251	Ме Ме оХо γο н Ме	257	Ме Ме охо /т^о2 Ν'Ν Ме
252	Вос.“лМе νΧρ° Ν< Ϊ Ме р-0 Ε1	258	Мех Ме охо Ν^ί ΝΟ2 ό
253	о Ме, Ме Вос\ V N N АМе г° сРг	259	Ме Ме оХо νΎΥ 7-° Ме
254	N ® О—\ ΖΙ ИХ №	260	Ме Ме оХо μ^Ύνη, λ° Εί

Таблица 33

П.пр.	Структурная формула	Π.πρ.	Структурная формула
261	Ме Ме оХо ννΧ4 и> сРг	265	лр ό
262	сНех 1 /)~ Ме ΥχΝ-γ \ Н 0 Ν\ ОТВОРЗ ρΥΪΥ Ν· ,Ν Ν Η	266	.. ΝΗ, θΥ~ΟΟ2ΕΙ Υ/^Μθ Ме И ме^Асо.в V Ме
263	Η Λ Вое. У~ Ν Μβ^ΖΜβ Μθ ο	267	Ме Ме Βοο-ΝΧΟ ρΥ^ с ρ-Ά- ,Ν Нзс Ν
264	γ ό?7 “ Ζ~Ν ο ν^οΗ ΝΥ^θΗ Ν Η	268	Ме Ме Η°Χθ ΗΝ^γΥτ2 Ас Ο Η

- 50 027909

Таблица 34

П.пр.	Структурная формула	П.пр.	Структурная формула
269	А СГ Ад 1 АМе А> ДА Ме	272	Ме Ме До еАД н
270	А СГ Ад! СО-н Ме νΠ X Ме N ό	273	Βοο^νθ ΗΝ Де Λ θ сРг О
271	вос^АМе ,Д° ΗΝ ¥ме До°	274	Ме Ме „д „А,! »

Таблица 35

П.пр.	Структурная формула	П.пр.	Структурная формула
	А
	ΡΑλΡ
	о;		Ме Ме
	А>\		ВосДо
275	ДДме Αν 0 УСО2Е1	278	н А7 Ν-А Ме Η2Ν о
	мД
	Ы Ме
	Ме
	РЛДР		д
		АкАс
	\		Р Т Р
	С>		г
	Ад,		О Ад 1 х>—Ме ДАД \ н
276	Ц>е Αν	279
	о \ Ме ДСО2Е1 АД Ме 2 N > N		“А00;® МеХД
	Ме
	А		А
	АААС		Чхк._
	р А р		ργ р
	о;		с>
			Ад\
277	ДД	280	СДАе
	у н		Дн
	Αν 0 уМе		сЛЛме
	МеО2С ДД Ме		но2сДДДе
	2 АА

- 51 027909

Таблица 36

П.пр.	Структурная формула	П.пр.	Структурная формула
281а	ΝΗΒοο νΑ> N Т 1 ’Ν-Ν ОВп рХ Р	284	ΝΗΒΟΟ ,Ν^Χ Ν' (Г 1 ν-Ν ОВп ΪΡγ
	А		А
			рУУр
	о;		о;
2816	Ал их ° ул Ν-Л <Ме Ν Λ О Μθ N	285	1 /А Ме \ Н <э Чотворз {XX ν'ν 2 сРг
282	сНех ό Ме ХхХ \ Н о να° Ν~Λ АМе N АЛ0 Ме N Аг	286	_ Ме Ме ΒοεΝ> 1 О Ν-χΡ N ре Ме
			сНех
283	ΝΗΒοο Ν Τ 1 Ν'Ν ОВп ΕΙ	287	άχθ Αν о \^οτΒϋΡδ (XX ΝΝ·Μ г отворз

Таблица 37

П.пр.	Структурная формула	П.пр.	Структурная формула
			А
	Меротв5		рАУхр
288	ΙΒι^θχΝ	292	и χΑ^ν
	О		ί X АМе
			сАн
			А
289	X о рХсг3	293	рА^Ар ? НС1 ΑαΝ Αν^ΜΘ
			0Αα
	п		ХЧ
	рХкр		ρΛΑρ
	(у (Рач)
290	АлХ ι X—Ме χ,ΝΑ \Н	294	>Χν. ' АМе Χ/ΝΑ Λ н
	°рХГ ОН		0 Ν/° ΝΛ λ-Μθ Νϋ ν0 Ме
			Α
			ρΑΧρ
	рА^Хр
291	0^ АлХ 1 АМе <А<	295	ι АМе Άγ λ Η ο Ρο νΡ АМе Ν.Α 0 Ме Ν Ν Η

- 52 027909

Таблица 38

П.пр.	Структурная формула	П.пр.	Структурная формула
296	А СГ Лх ' X— Ме ΓνΑ Л н °Νχ° N Л рМе Ν.Λ 0 Ме Ν'	300	Н2М> отвз <^1Ме Ν. ,Ν N гЛ
297	Ме ме ВосХо /Л МС Ме	301	Г· СГ ' Ме \н οΝ.θΤΒδ \ΝΜθ рЛр
298	Ме ме в°С. У X Ν.Λ Ме N Н	302	Ме ме ВосА Н Ы/° ηνΝΧ Ме
299	Ме ме Β°χΑ %-Ν рЛр	303	Ме ме в°с.мЛо /°~/ме МеХ N N

Таблица 39

П.пр.	Структурная формула	П.пр.	Структурная формула
304	А он _/θ~ν Ме тсд МеЛ,Д 1 г А N	308	<У Х. υχθ сГ0Е‘
305	Ме ме в°ж /5А Ме МеА N N	309	к- ότχ ок°н
306	Н2МХ/ОН /δΑ Ме ΜθΛ'Ν ТРА	310	А όίχθ <ГОН
307	н2м он /8 А Ме МеЖ N N

- 53 027909

Таблица 40

Подготовит. пример	РЗуп	Данные
1	РЕх1	Ε3Ι+: 347
2	РЕх2	Ε3Ι+: 317
3	РЕхЗ	Ε3Ι+: 330
4	РЕх4	Ε3Ι+: 348
5	РЕх5	Ε3Ι+: 270 [М+Ыа]+
6	РЕхб	Ε3Ι-: 208
7	РЕх7	Ε3Ι+: 184
8	РЕх8	Ε3Ι+: 159
9	РЕх9	Ε3Ι-: 318
10	РЕхЮ	Ε3Ι+: 266 [М+Ыа]+
11	ΡΕχΙΙ	Ε3Ι+: 144
12	РЕх12	АРС1/Е31+: 208
13	РЕх13	Ε3Ι+: 287
14	РЕх14	Ε3Ι+: 158
15	РЕх15	Ε3Ι+: 496
16	РЕх1б	Ε3Ι+: 508
17а	РЕх17	Ε3Ι+: 377 ЯМР (СОС13) : -0,03 (ЗН, с), 0,05 (ЗН, с), 0,85 (9Н, с), 1,28 (9Н, с), 2,43 (ЗН, д, Д=1,1 Гц), 4,04 (1Н, дд, Д=4,9, 9,8 Гц), 4,05 (1Н, дд, Д=4,3, 9,8 Гц), 4,57 (1Н, д, Д=5,5 Гц), 4,76 (1Н, ддд, Д=4,3, 4,9, 5,5 Гц), 7,38 (1Н, кв, Д=1,1 Гц)
17Ь	РЕх17	Ε3Ι+: 377 ЯМР (СОС13) : -0,01 (ЗН, с), 0,02 (ЗН, с), 0,87 (9Н, с), 1,24 (9Н, с), 2,44 (ЗН, д, Д=1,2 Гц), 3,86 (1Н, дд, Д=5,5, 9,8 Гц), 3,96 (1Н, дд, Д=4,6, 9,8 Гц), 4,62 (1Н, д, Д=6,7 Гц), 4,66-4,72 (1Н, м), 7,37 (1Н, кв, Д=1,2 Гц)
18а	РЕх18	Ε3Ι+: 370 ЯМР (СОС13) : -0,09 (ЗН, с), -0,04 (ЗН, с), 0,83 (9Н, с), 1,24 (9Н, с), 1,62 (ЗН, с), 3,75 (1Н, д, Н=9,5 Гц) , 3, 85 (1Н, д, Д=9,5 Гц), 4,16 (1Н, с), 7,22-7,26 (1Н, м), 7,307,36 (2Н, м) , 7, 48-7,52 (2Н, м)

- 54 027909

Таблица 41

Подгот. пример	РЗуп	Данные
			Ε3Ι +	: 370
		ЯМР	(СОС13) :	0,03 (ЗН,	с) ,
		0, 05	(ЗН, с),	0,89 (9Н,	с) ,
		1,23	(9Н, с),	1,79 (ЗН,	с) ,
18Ь	РЕх18	3,51	(1Н, д, 0	=9,5 Гц),	3, 80
		(1Н,	Д, д=9,5	Гц), 4,25	(1Н,
		с) ,	7,25-7,30	(1Н, м), 7	, 31-
		7,37	(2Н, м) ,	7,44-7,48	(2Н,
		м)
19	РЕх19		Ε3Ι +	: 428
20	РЕх2 0		Ε3Ι +	: 216
21	РЕх21		Ε3Ι +	: 224
22	РЕх22		ΕΙ :	259
23	РЕх23		Ε3Ι +	: 354
24	РЕх24		Ε3Ι +	: 338
25	РЕх25		Ε3Ι +	: 357
26	РЕх2 6		АРС1/Е31+	: 387, 389
27	РЕх27		Ε3Ι +	: 154
28	РЕх2 8		Ε3Ι +	: 226
29	РЕх2 9		Ε3Ι +	: 198
30	РЕхЗО		Ε3Ι +	: 266
31	РЕх31		Ε3Ι +	: 360
32	РЕх32		С1+:	240
33	РЕхЗЗ	АРС1/Е31+: 226
34	РЕх34		Ε3Ι +	: 199
35	РЕх35	Ε3Ι+: 387, 389
36	РЕхЗб		Ε3Ι +	: 224
37	РЕх37		Ε3Ι +	: 196
38	РЕх38		Ε3Ι +	: 153
39	РЕх39		Ε3Ι +	: 169
40	РЕх40		Ε3Ι +	: 276
41	РЕх41		Ε3Ι +	: 294
42	РЕх42		Ε3Ι +	: 197

- 55 027909

Таблица 42

Подгот. пример	РЗуп	Данные
		ЯМР (ΌΜ3Ο-ά6)	: 1,60-1,69
		(1Н, м) , 2,00-	2,17 (2Н, м) ,
		2,40-2,48 (1Н,	м) , 3,93 (1Н,
43	РЕх43	т, Я=4,0 Гц) , м) , 4,71 (1Н,	1,31-4,40 (1Н, д, Я=4,3 Гц),
		4,76 (1Н, д,	Я=6,6 Гц),
		7,31-7,36 (1Н,	м) , 7,37-7,46
		(4Н, м)
44	РЕх44	Ε3Ι- :	262
45	РЕх45	Ε3Ι+: 304	[М+Ыа] +
46	РЕх4 6	АРС1/Е31+: 373
47	РЕх47	Ε3Ι+ :	444
48	РЕх48	Ε3Ι+ :	347
49	РЕх49	Ε3Ι+ :	298
50	РЕх50	Ε3Ι- :	302
51	РЕх51	Ε3Ι+:	213
52	РЕх52	АРС1/Е31+: 682
53	РЕх53	Ε3Ι+ :	314
54	РЕх54	Ε3Ι+ :	298
55	РЕх55	АРС1/Е31+: 722
56	РЕх56	Ε3Ι+ :	313
57	РЕх57	Ε3Ι+ :	298
58	РЕх58	Ε3Ι+: 296, 298
59	РЕх59	Ε3Ι+ :	252
60	РЕхбО	Ε3Ι+ :	229
61	РЕх2	Ε3Ι+ :	347
62	ЕхЗ	Ε3Ι+ :	319
63	РЕх4	Ε3Ι+ :	346
64	РЕх289	Ε3Ι+ :	244
65	РЕхб	С1+ :	228
66	РЕх7	Ε3Ι+ :	196
67	РЕх7	Ε3Ι+ :	196
68	РЕх8	Ε3Ι+:	152
69	РЕх8	Ε3Ι+ :	152
70	РЕх8	Ε3Ι+ :	153
71	РЕх8	Ε3Ι+:	210

Таблица 43

Подгот. пример	РЗуп	Данные
72	РЕх8	Ε3Ι+ :	182
73	РЕх8	Ε3Ι+ :	159
74	РЕх8	Ε3Ι+ :	159
75	РЕх8	Ε3Ι+ :	189
76	РЕх8	Ε3Ι+ :	189
77	РЕх8	Ε3Ι+ :	189
78	РЕх8	Ε3Ι+ :	189
79	РЕхЮ	Ε3Ι+ :	223
80	РЕхЮ	Ε3Ι+:	227
81	РЕхЮ	Ε3Ι+ :	244
82	ΡΕχΙΙ	Ε3Ι+ :	144
83	ΡΕχΙΙ	Ε3Ι+:	194

- 56 027909

84	ΡΕχΙΙ	Ε3Ι + :	182
85	ΡΕχΙΙ	Ε3Ι + :	182
86	ΡΕχΙΙ	Ε3Ι+ :	182
87	ΡΕχΙΙ	Ε3Ι+ :	182
88	ΡΕχ12	Ε3Ι+ :	222
89	ΡΕχ14	Ε3Ι+ :	174
90	ΡΕχ14	Ε3Ι+ :	157
91	ΡΕχ14	Ε3Ι+ :	158
92	ΡΕχ14	Ε3Ι+ :	173
93	ΡΕχ14	Ε3Ι+ :	158
94	ΡΕχ14	Ε3Ι+ :	144
95	ΡΕχ14	Ε3Ι+ :	158
96	ΡΕχ14	Ε3Ι+ :	170
97	ΡΕχ16	АРС1/Е31+: 566
98	ΡΕχ16	Ε3Ι+ :	526
99	ΡΕχ16	Ε3Ι+ :	526
100	ΡΕχ16	АРС1/Е31+: 523
101	ΡΕχ16	Ε3Ι+ :	527
102	ΡΕχ16	Ε3Ι+ :	522
103	ΡΕχ16	Ε3Ι+ :	498

Таблица 44

Подгот. пример	РЗуп	Данные
104	РЕх16	АРС1/Е31+: 457
105	РЕх16	АРС1/Е31+: 427
106	РЕх16	АРС1/Е31+: 639
107	РЕх16	Ε3Ι+: 609
108а	РЕХ17	Ε3Ι+: 377 ЯМР (СВС13) : 0,08 (ЗН, с), 0,09 (ЗН, с), 0,91 (9Н, с), 1,22 (9Н, с), 2,68 (ЗН, с), 3,71 (1Н, дд, Д=7,7, 9,9 Гц), 3,87 (1Н, дд, Д=4,2, 9, 9 Гц) , 4,27 (1Н, д, Д=3, 0 Гц), 4,77 (1Н, ддд, Д=3,0, 4,2, 7,7 Гц), 7,54 (1Н, с)
108Ь	РЕх17	Ε3Ι+: 377 ЯМР (СВС13) : 0,05 (6Н, с), 0,90 (9Н, с), 1,21 (9Н, с), 2,67 (ЗН, с), 3,84 (1Н, дд, Д=4,2, 9,9 Гц), 3,87-3,93 (2Н, м) , 4, 65-4,71 (1Н, м) , 7,56 (1Н, с)
109	РЕх18	Ε3Ι+: 371 ЯМР (СВС13) : -0,21 (ЗН, с), -0,15 (ЗН, с), 0,74 (9Н, с), 1,25 (9Н, с), 1,68 (ЗН, с), 3,60 (1Н, д, Д=9,2 Гц), 3,88 (1Н, д, Д=9,2 Гц), 5,18 (1Н, с) , 7,09-7,14 (1Н, м) , 7,597,68 (2Н, м) , 8,49-8,53 (1Н, м)
110	РЕх18	Ε3Ι+: 448, 450
111	РЕх18	Ε3Ι+: 514

- 57 027909

112а	РЕх18	Ε5Ι+: 645 ЯМР (СОС13) : -0,01 (ЗН, с), 0,01 (ЗН, с), 0,87 (9Н, с), 1,05 (9Н, с), 1,25 (9Н, с), 1,76 (ЗН, с), 3,79 (1Н, д, Я=9, 6 Гц), 3,90 (1Н, д, Я=9, 6 Гц), 4,57 (1Н, с), 4,83 (2Н, шир.с), 7,35-7,48 (7Н, м), 7,64-7,71 (4Н, м)
112Ь	РЕх18	Ε3Ι+: 645 ЯМР (СМз) : -0,08 (ЗН, с), 0,02 (ЗН, с), 0,82 (ЭН, с), 1,06 (9Н, с), 1,31 (9Н, с), 1,80 (ЗН, с), 3,77 (1Н, д, Я=9, 1 Гц), 4,06 (1Н, д, Я=9, 1 Гц), 4,83 (2Н, д, Я=0, 8 Гц), 4,94 <1Н, с), 7,35-7,47 (7Н, м), 7,64-7,70 (4Н, м)

Таблица 45

Подгот. пример	РЗуп	Данные
		Ε3Ι + :	645
		ЯМР (СБС13) : -	0, 08	(ЗН, с),
		-0,04 (ЗН, с),	0, 84	(9Н, с),
		1,10 (9Н, с),	1,24	(9Н, с),
113а	РЕх18	1,71 (ЗН, с), Д=9,5 Гц), 3	3,74 , 87	(1Н, д, (1Н, д,
		Д=9,5 Гц), 4,	58	(1Н, с),
		4,85 (2Н, д, Д=	= 1,2	Гц), 7,19
		(1Н, т, Д=1,2 Гц),	7,34-7,45
		(6Н, м), 7,67-	,73	(4Н, м)
		Ε3Ι + :	645
		ЯМР (СБС13) : -	0, 15	(ЗН, с),
		-0,03 (ЗН, с),	0,78	(9Н, с),
		1,10 (9Н, с),	1,30	(9Н, с),
113Ь	РЕх18	1,76 (ЗН, с), Д=9,2 Гц), 4	3,75 , 05	(1Н, д, (1Н, д,
		Д=9,2 Гц), 4	79-4	,90 (2Н,
		м) , 4,96 (1Н,	с) ,	7,13-7,15
		(1Н, м), 7,34-	7,46	(6Н, м) ,
		7,67-7,72 (4Н,	м)
114	РЕх18	Ε3Ι + :	391
115	РЕх2 0	Ε3Ι + :	256
116	РЕх2 0	Ε3Ι + :	230
117	РЕх2 0	Ε3Ι+:	230
118	РЕх21	Ε3Ι + :	236
119	РЕх23	Ε3Ι + :	354
120	РЕх23	Ε3Ι+: 361	[М+Ыа] +
121	РЕх25	Ε3Ι + :	361
122	РЕх27	Ε3Ι + :	538
123	РЕх2 8	Ε3Ι + :	228
124	РЕх2 8	Ε3Ι + :	226
125	РЕх2 8	Ε3Ι + :	239
126	РЕх2 8	Ε3Ι+:	212
127	РЕх2 8	Ε3Ι + :	156
128	РЕх2 9	Ε3Ι + :	229
129	РЕх2 9	Ε3Ι + :	215
130	РЕх2 9	Ε3Ι+ :	223
131	РЕх2 9	Ε3Ι + :	235
132	РЕх2 9	Ε3Ι + :	194
133	РЕх2 9	Ε3Ι + :	255

- 58 027909

Таблица 46

Подгот. пример	РЗуп	Данные
134	РЕхЗО	Ε3Ι+: 210
135	РЕх31	Ε3Ι+: 360
136	РЕх32	Ε3Ι+: 278 [М+Ыа]+
137	РЕх32	Ε3Ι+: 258
138	РЕх32	Ε3Ι+: 238 [М+Ыа]+
139	РЕх32	Ε3Ι+: 229
140	РЕх32	Ε3Ι+: 194
141	РЕхЗЗ	Ε3Ι+: 260, 262
142	РЕх32	Ε3Ι+: 202
143	РЕх39	Ε3Ι+: 156
144	РЕх32	Ε3Ι+: 186
145	РЕхЗЗ	Ε3Ι+: 244
146	РЕхЗб	Ε3Ι+: 255
147	РЕхЗб	Ε3Ι+: 241
148	РЕхЗб	Ε3Ι+: 249
149	РЕхЗб	Ε3Ι+: 261
150	РЕхЗб	Ε3Ι+: 281
151	РЕхЗб	АРС1/Е31+: 255
152	РЕх38	Ε3Ι+: 140
153	РЕх39	Ε3Ι+: 142
154	РЕх40	С1+: 177
155	РЕх40	Ε3Ι+: 313 [М+Ыа]+
156	РЕх43, РЕх29	Ε3Ι+: 194
157	РЕх44	Ε3Ι-: 276
158	РЕх45	Ε3Ι+: 304 [М+Ыа]+
159	РЕх45	Ε3Ι+: 304 [М+Ыа]+
160	РЕх45	Ε3Ι+: 304 [М+Ыа]+
161	РЕх47	Ε3Ι+: 500
162	РЕх47	Ε3Ι+: 470
163	РЕх47	АРС1/Е31+: 414
164	РЕх48	Ε3Ι+: 297
165	РЕх49	Ε3Ι+: 284

- 59 027909

Таблица 47

Подгот. пример	РЗуп	Данные
166	РЕх49	Ε3Ι+: 320 [М+Да]+
167	РЕх49	Ε3Ι+: 310
168	РЕх50	Ε3Ι+: 318 [М+Ыа]+
169	РЕх50	Ε3Ι+: 266
170	РЕх50	Ε3Ι+: 278 [М+Ыа]+
171	РЕх50	Ε3Ι+: 278 [М+Ыа]+
172	РЕх50	Ε3Ι+: 284
173	РЕх50	Ε3Ι+: 269
174	РЕх50	Ε3Ι-: 316
175	РЕх50	Ε3Ι+: 256 [М+Ыа]+
176	РЕх50	Ε3Ι+: 322, 324 [М+Ыа]+
177	РЕх50	Ε3Ι+: 242
178	РЕх59	АРС1/Е31+: 256
179	РЕх59	Ε3Ι+: 272, 274
180	Ех1	Ε3Ι+: 510
181	Ех1	Ε3Ι+: 480
182	Ех1	Ε3Ι+: 510
183	Ех1	Ε3Ι+: 528
184	Ех1	Ε3Ι+: 492
185	Ех1	АРС1/Е31+: 484
186	Ех1	Ε3Ι+: 348
187	Ех1	АРС1/Е31+: 539
188	Ех1	Ε3Ι+: 347
189	Ех1	АРС1/Е31+: 513
190	Ех1	Ε3Ι+: 526
191	Ех1	Ε3Ι+: 523
192	Ех1	Ε3Ι+: 535
193	Ех1	Ε3Ι+: 505
194	Ех1	АРС1/Е31+: 555
195	Ех1	Ε3Ι+: 543, 545
196	Ех1	Ε3Ι+: 512
197	Ех1	Ε3Ι+: 338 [М+Ыа]+

- 60 027909

Таблица 48

Подгот. пример	РЗуп	Данные
198	Ех1	Ε3Ι + :	297
199	Ех1	АРС1/Е31+: 529
200	Ех1, РЕх200	Ε3Ι+ :	408
201	Ех1	Ε3Ι+: 324	[М+Ыа] +
202	Ех1	Ε3Ι+: 338	[М+Ыа] +
203	Ех1	Ε3Ι+: 350	[М+Ыа] +
204	ЕхЗ	Ε3Ι+ :	496
205	ЕхЗ	Ε3Ι+ :	302
206	ЕхЗ	Ε3Ι+ :	310
207	ЕхЗ	Ε3Ι+ :	289
208а	Ех7	Ε3Ι+ :	334
208Ь	Ех7	Ε3Ι+ :	334
209а	Ех7	Ε3Ι+ :	514
209Ь	Ех7	Ε3Ι+ :	514
210а	Ех7	Ε3Ι+ :	484
210Ь	Ех7	Ε3Ι+ :	484
211	Ех7	АРС1/Е31+: 710
212	Ех7	Ε3Ι+ :	964
213	Ех8	СТО:	177
214	Ех8	АРС1/Е31+:	243, 245
215	РЕх5	Ε3Ι+ :	349
216	РЕх5	Ε3Ι+ :	349
217	РЕх8	Ε3Ι+ :	177
218	РЕхТО	СТО:	258
219	РЕхТО	СТО :	272
220	РЕхТО	Ε3Ι+ :	280
221	РЕхТО	Ε3Ι+ :	158
222	РЕхТО	АРС1/Е31+: 180
223	РЕхТО	Ε3Ι+ :	183
224	РЕхТО	Ε3Ι+ :	183
225	РЕхТО	Ε3Ι+ :	194
226	РЕхТО	Ε3Ι+ :	158

- 61 027909

Таблица 49

Подгот. пример	РЗуп	Данные
227	РЕх14	Ε3Ι+: 172
228	РЕх14	Ε3Ι+: 184
229	РЕх14	Ε3Ι+: 212
230	РЕх16	Ε3Ι+: 484
231	РЕх16	Ε3Ι+: 498
232	РЕх16	Ε3Ι+: 510
233	РЕх18	Ε3Ι+: 395
234	РЕх19	Ε3Ι+: 294
235	РЕх2 8	С1+: 226
236	РЕх2 8	Ε3Ι+: 212
237	РЕх2 8	Ε3Ι+: 282
238	РЕх32	Ε3Ι+: 216
239	РЕх32	Ε3Ι+: 202
240	РЕх32	Ε3Ι+: 272
241	РЕх34	Ε3Ι+: 213
242	РЕх35	Ε3Ι+: 387, 389
243	РЕхЗб	Ε3Ι+: 238
244	РЕх38	Ε3Ι+: 140
245	РЕх38	Ε3Ι+: 196
246	РЕх39	Ε3Ι+: 156
247	РЕх39	Ε3Ι+: 142
248	РЕх39	С1+: 128
249	РЕх44	Ε3Ι+: 383
250	РЕх44	Ε3Ι+: 383
251	РЕх49	Ε3Ι+: 348
252	РЕх49	Ε3Ι+: 312
253	РЕх49	Ε3Ι+: 324
254	РЕх49	Ε3Ι+: 362
255	РЕх49	Ε3Ι+: 374
256	РЕх50	Ε3Ι+: 256
257	РЕх50	Ε3Ι+: 264 [М+Ыа]+
258	РЕх50	Ε3Ι+: 312

- 62 027909

Таблица 50

Подгот. пример	РЗуп	Данные
259	РЕх51	Ε3Ι +:	214
260	РЕх51	Ε3Ι+ :	228
261	РЕх51	Ε3Ι+ :	240
262	РЕх52	Ε3Ι+ :	652
263	РЕх263	Ε3Ι+: 306	[М+Ыа] +
264	РЕх264	Ε3Ι+ :	458
265	РЕх265	Ε3Ι+ :	212
266	РЕх266	АРС1/Е31+: 212
267	РЕх267	Ε3Ι+: 374	[М+Ыа] +
268	Ех1	Ε3Ι+ :	Збб
269	Ех1	Ε3Ι+ :	512
270	Ех1	Ε3Ι+ :	582
271	Ех1	Ε3Ι+ :	330
272	Ех1	Ε3Ι+ :	380
273	Ех1	Ε3Ι+: 364	[М+Ыа] +
274	Ех1	Ε3Ι+ :	392
275	Ех1	Ε3Ι+ :	512
276	Ех1	Ε3Ι+ :	512
277	Ех1	Ε3Ι+ :	494
278	Ех1	Ε3Ι+ :	274
279	Ех1	Ε3Ι+ :	515
280	ЕхЗ	Ε3Ι+ :	480
281а	Ехб	Ε3Ι+: 392	[М+Ыа] +
281Ь	Ехб	Ε3Ι+ :	550
282	Ехб	Ε3Ι+ :	520
283	Ех7	Ε3Ι+: 370	[М+Ыа] +
284	Ех7	Ε3Ι+: 384	[М+Ыа] +
285	Ех7	Ε3Ι+ :	736
286	Ех7	Ε3Ι+ :	298
287	Ех7	Ε3Ι+ :	934
288	РЕх288	Ε3Ι+ :	292
289	РЕх289	Ε3Ι+ :	230

- 63 027909

Таблица 51

Подгот. пример	РЗуп	Данные
290	Ех1	Ε3Ι+: 494
291	РЕх291	Ε3Ι+: 347
292	РЕх292	Ε3Ι+: 319
293	РЕх293	ЯМР (ϋΜ3Ο-ά6) : 2,66 (ЗН, с), 5,47 (2Н, с), 7,22-7,30 (2Н, м) , 7,53 (1Н, дд, Д=7,0, 8,0 Гц), 7,61 (1Н, тт, Д=б,8, 8,5 Гц) , 7,76 (1Н, д, Д=8, 1 Гц), 9,12 (1Н, дд, Д=0,5, 6, 9 Гц)
294	РЕх294	АРС1/Е31+: 457
295	РЕх295	Ε3Ι+: 500
296	РЕх296	Ε3Ι+: 550
297	РЕх297	Ε3Ι+: 263 [М+Ыа]+
298	РЕх298	Ε3Ι+: 306 [М+Ыа]+
299	РЕх299	Ε3Ι+: 334
300	РЕхЗОО	Ε3Ι+: 308
301	РЕхЗО1	Ε3Ι+: 608
302	РЕхЗО2	Ε3Ι+: 316
303	РЕхЗОЗ	Ε3Ι+: 298
304	РЕхЗО4	Ε3Ι+: 158

Таблица 52

- 64 027909

Таблица 53

- 65 027909

Таблица 54

Таблица 55

- 66 027909

Таблица 56

Таблица 57

Пр.	Структурная формула	Пр.	Структурная формула
	А		п
	РХкт		ЕхдЕ
			о;
			Д^ч
30	1 А—Ме %Ν-/	33	ДХДМе
	У н		У н
	0 5		0 3
	СУон		СЦ0Н
	Ме^°Н		Ме ОН
	ДД		сНех
	р-ХХ
	\		О
	о>		/л
31	Ад их	34	ЦАМе
	ъ дд		Αν о кон Ν, ,Ν ν
	0ДН
	у Ме ОН		Ме
	УУ
	XX		Χί
			ддд
			Еу Е
	о7
	X/		О
	ι /)—Ме		ДкЖ
32	35	их
	У н
			γ н
	θ \		Αν
			о \ ,014
	СД0Н		,°Дме ΜθΆ,,Ν
	мЛ°н		N

- 67 027909

Таблица 58

Пр.	Структурная формула	Пр.	Структурная формула
	А			гГ	х
	ρ'ηΑρ			Р^	Др
				О
36	иг>мв		39	V А.	,мДМе
	Ай				1 н
	° V	рн			° Д	ОН
	/А Ме V				кР » Ме
				Νγ.Ν
	Ме				Ме
					А
	/А			я
				Р	1 Р
	ρ у Р				)
	о;			?	άν,
	Α^ν υ>Μθ			X
37		40	С	1Аме
	\ н θ V	рн			оМ	ОН
	/Аме ΜθΆ,Ν Ν				/8Аме 4.Ν
				Ме
					А
	Π			я	хД^
					γ Р
	рут			О	)
	Адм
38		41	V А.	1>Ме
	Ай	он			Λ Η	ОН
	0 А			ДАме °уМ
	РДме ΜθΎ/Ν
					Ме

Таблица 59

- 68 027909

Таблица 60

- 69 027909

Таблица 62

Таблица 63

- 70 027909

Таблица 64

Таблица 65

- 71 027909

Таблица 66

Таблица 67

Пр.	Структурная формула	Пр.	Структурная формула
	п
			сНех
	I		X
	СГ		О
83	Ада м /ДМе	86	Ада и>ме
	V н		\н
	О Дон РА ν·ν-ν		оА он РДМе ΕΙΑ^Ν N
	Др
			ДД
	сНех		1
	5		гАА
	о		\
			X
	ДДМе	87	Ада
84	\Н XДон р-Ди МеД.-Ν	и>н ме о А/°н
		Р К Мр
	N		сРгА .Ν N
	сНех		сНех
	X		X
	О		О
			Ада
85	МДМе	88	ι /ЛМе ДДД
\ н	\ н
	Лм 0 А/°Н		(АдД
	Ме		Р А Ме οΡιΆ,.Ν N

- 72 027909

Таблица 68

Таблица 69

- 73 027909

Таблица 70

Таблица 71

- 74 027909

Таблица 72

Таблица 73

- 75 027909

Таблица 74

Пример	Способ получения	Данные
1	Ех1	Ε3Ι+: 472 ЯМР (ϋΜ3Ο-ά6) : 1,22 (ЗН, т, Д=7,5 Гц), 1,74 (ЗН, с), 2,56 (ЗН, с), 2,81 (2Н, кв, Д=7,б Гц), 3,81 (1Н, дд, Д=б,2, 10,9 Гц), 3,89 (1Н, дд, Д=6,2, 10,8 Гц), 5,31 (2Н, с), 5,37 (1Н, т, Д=б, 1 Гц), 6,92 (1Н, дд, Д=7,0, 7,6 Гц), 7,01 (1Н, дд, Д=0,7, 7,8 Гц), 7,19-7,27 (2Н, м) , 7,58 (1Н, тт, Д=6,7, 8,5 Гц), 8,05 (1Н, с), 8,45 (1Н, дд, Д=0,8, 6,8 Гц)
2	Ех2	Ε3Ι+: 473 ЯМР (ϋΜ3Ο-ά6) : 1,77 (ЗН, с), 2,56 (ЗН, с), 2,57 (ЗН, с), 3,68 (1Н, дд, Д=5,7, 10,6 Гц), 3,81 (1Н, дд, Д=5,8, 10,6 Гц), 5,31 (2Н, с), 5,40 (1Н, т, Д=5,7 Гц), 6,92 (1Н, дд, Д=6, 9, 7,6 Гц), 7,00 (1Н, дд, Д=0,8, 7,7 Гц), 7,19-7,26 (2Н, м) , 7,47 (1Н, с), 7,58 (1Н, тт, Д=6,7, 8,4 Гц), 7,77 (1Н, с), 8,53 (1Н, дд, Д=0,9, 6,9 Гц)
3	ЕхЗ	Ε3Ι+: 466
4	Ех4	Ε3Ι+: 482
5	Ех5	Ε3Ι+: 468
6	Ехб	Ε3Ι+: 494 ЯМР (ϋΜ3Ο-ά6) : 1,84 (ЗН, с), 2,60 (ЗН, с), 3,85 (1Н, дд, Д=6,1, 10,8 Гц), 3,93 (1Н, дд, Д=6,1, 10,8 Гц), 5, 29-5, 35 (ЗН, м) , 6,90 (1Н, дд, Я=7,0, 7,6 Гц), 7,01 (1Н, дд, Я=0,8, 7,8 Гц), 7,19-7,26 (2Н, м) , 7,58 (1Н, тт, Я=6,7, 8,5 Гц), 8,13 (1Н, с), 8,41 (1Н, дд, Я=0,8, 6,8 Гц), 8,57 (1Н, т, Я=56,8 Гц)
7а	Ех7	Ε3Ι+: 458 ЯМР (ΌΜ3Ο-ά6) : 1,79 (ЗН, с), 2,60 (ЗН, с), 3,78 (1Н, дд, Я=6,1, 10,6 Гц), 3,92 (1Н, дд, Я=6,0, 10,7 Гц), 4,33 (ЗН, с), 5,24 (1Н, т, Я=6, 0 Гц), 5,31 (2Н, с), 6,90 (1Н, дд, Я=7,0, 7,6 Гц), 7,00 (1Н, дд, Я=0,8, 7,7 Гц), 7,19-7,26 (2Н, м) , 7,58 (1Н, тт, Я=6,7, 8,5 Гц), 7,87 (1Н, с), 8,49 (1Н, дд, Я=0,9, 6,9 Гц)

- 7б 027909

Таблица 75

Пример	Пособ получения	Данные
7Ь	Ех7	Ε3Ι+: 458 ЯМР (ϋΜ3Ο-ά6) : 1,7θ (ЗН, с), 2,62 (ЗН, с), 3,81 (1Н, дд, Д=6,0, 11,2 Гц), 3,94 (1Н, дд, Д=5,5, 11,1 Гц), 4,02 (ЗН, с), 5,31 (2Н, с), 5,52 (1Н, т, Д=5, 8 Гц), 6,92 (1Н, дд, Д=6, 9, 7,6 Гц), 7,03 (1Н, дд, Д=0,7, 7,8 Гц), 7,19-7,27 (2Н, м) , 7,59 (1Н, тт, Д=6,8, 8,5 Гц), 8,16 (1Н, с), 8,49 (1Н, дд, Д=0,9, 6,9 Гц)
8	Ех8	Ε3Ι+: 472 ЯМР (ΌΜ5Ο-ά6) : 1,50 (ЗН, т, Д=7,3 Гц), 1,79 (ЗН, с), 2,60 (ЗН, с), 3,80 (1Н, дд, Д=5,5, 10,7 Гц), 3,92 (1Н, дд, Д=5,4, 10,7 Гц), 4,65 (2Н, кв, Д=7,3 Гц), 5,23 (1Н, т, Д=5, 6 Гц), 5,31 (2Н, с), 6,90 (1Н, дд, Д=6, 9, 7,6 Гц), 7,00 (1Н, дд, Д=0,8, 7,7 Гц), 7,19-7,27 (2Н, м) , 7,58 (1Н, тт, Д=6,7, 8,5 Гц), 7,89 (1Н, с), 8,48 (1Н, дд, Д=0,9, 6,9 Гц)

9	Ех1	Ε3Ι+: 452 ЯМР (ϋΜ3Ο-ά6) : 1,75 (ЗН, с), 2,64 (ЗН, с), 3,59 (1Н, дд, Д=5,4, 10,6 Гц), 3,74 (1Н, дд, Д=5,7, 10,6 Гц), 5,24 (1Н, т, Д=5, 6 Гц), 5,31 (2Н, с), 6,89 (1Н, дд, Д=7,0, 7,6 Гц), 7,00 (1Н, дд, Д=0,8, 7,7 Гц), 7,18-7,27 (ЗН, м) , 7,31 (2Н, т, Д=7,7 Гц), 7,39-7,43 (2Н, м), 7,59 (1Н, тт, Д=6,8, 8,5 Гц), 7,62 (1Н, с), 8,56 (1Н, дд, Д=0,8, 6,9 Гц)
10	Ех1	Ε3Ι+: 452
11	Ех1	Ε3Ι+: 453
12	Ех1	Ε3Ι+: 495
13	Ех1	Ε3Ι+: 465
14	Ех1	Ε3Ι+: 454
15	Ех1	Ε3Ι+: 464

Таблица 76

Пример	Пособ получения	Данные
			Ε3Ι+: 459
		ЯМР	(ϋΜ3Ο-ά6) : 2,40 (ЗН, д, Д=1,1
		Гц) ,	2,60 (ЗН, с), 3,81-3,89 (1Н,
		м) ,	3, 89-3, 97 (1Н, м) , 5,11-5,18
		(1Н,	м) , 5, 29-5, 36 (1Н, м) , 5,32
16	Ех1	(2Н, Гц) ,	с), 6,96 (1Н, дд, Д=7,0, 7,6 7,04 (1Н, дд, Д=0,8, 7,8 Гц),
		7,19	-7,27 (2Н, м) , 7,43 (1Н, кв,
		Д=1,	1 Гц), 7,59 (1Н, тт, Д=6,7,
		8,5	Гц), 8,29-8,34 (1Н, м) , 8,60
		(1Н,	дд, Д=0, 9, 6,8 Гц)
		[С(к	= -7,81 (с 0, 52, 26, 3°С, МеОН)

- 77 027909

17	Εχΐ	Ε3Ι+: 459 [ссЪ = +7,92 (с 0,52, 26, 4°С, МеОН)
18	Εχΐ	Ε5Ι+: 470
19	Εχΐ	Ε3Ι+: 489 ЯМР (ΌΜ3Ο-ά6) : 1,78 (ЗН, с), 2,62 (ЗН, с), 3,78 (1Н, дд, Д=5,8, 10,7 Гц), 3,94 (1Н, дд, +6,0, 10,7 Гц), 4,62 (2Н, дд, Д=0,7, 5,7 Гц), 5,29-5, 35 (ЗН, м) , 5,46 (1Н, т, Д=5, 7 Гц), 6,93 (1Н, т, Д=7,3 Гц), 7,02 (1Н, д, Д=7,2 Гц), 7,19-7,27 (2Н, м) , 7,50 (1Н, с), 7,59 (1Н, тт, Д=6,8, 8,4 Гц), 7,97 (1Н, с), 8,57 (1Н, дд, Д=0,7, 6,9 Гц) [ссЬ= -7,47 (с 0, 43, 25, 8°С, МеОН)
20	Εχΐ	Ε3Ι+: 489 [а]о= +4,42 (с 0,33, 25,6°С, МеОН)
21	Εχΐ	Ε3Ι+: 489
22	Εχΐ	Ε3Ι+: 489
23	Εχΐ	Ε3Ι+: 453
24	Εχΐ	Ε3Ι+: 459
25	Εχΐ	Ε3Ι+: 444
26	Εχΐ	Ε3Ι+: 444 ЯМР (ΌΜ3Ο-ά6) : 2,56 (ЗН, с), 3,853,97 (2Н, м) , 4,35 (ЗН, с), 5,12 (1Н, т, Д=5, 7 Гц), 5,31 (2Н, с), 5,41-5,47 (1Н, м) , 6,94 (1Н, дд, Д=6,9, 7,6 Гц), 7,02 (1Н, дд, Д=0,9, 7,7 Гц), 7,19-7,27 (2Н, м) , 7,59 (1Н, тт, +6,7, 8,5 Гц), 8,25 (1Н, д, Д=8,2 Гц), 8,57 (1Н, дд, Д=0,9, 6,8 Гц)
27	Εχΐ	Ε3Ι+: 494

Таблица 77

Пример	Пособ получения	Данные
28	Ех1	Ε5Ι+: 494
29	Ех1	Ε5Ι+: 414
30	Ех1	Ε5Ι+: 482
31	Ех1	Ε5Ι+: 482 ЯМР (ϋΜ5Ο-ά6) : 0,93 (ЗН, д, И=6,3 Гц), 2,53 (ЗН, с), 3,78-3, 88 (1Н, м) , 4,56 (1Н, дд, Ц=5,5, 15,2 Гц), 4,69-4,76 (ЗН, м), 5,21 (1Н, д, Ц=4,1 Гц), 5,31 (2Н, с), 6,94 (1Н, дд, И=6, 9, 7,6 Гц), 7,02 (1Н, дд, Ц=0,9, 7,7 Гц), 7,19-7,27 (4Н, м) , 7,32-7,37 (1Н, м) , 7,39-7,45 (1Н, м) , 7,58 (1Н, тт, Ц=6,7, 8,4 Гц), 8,21 (1Н, т, И=5, 8 Гц), 8,69 (1Н, дд, И=0,9, 6,9 Гц)
32	Ех1	Ε5Ι+: 482
33	Ех1	Ε5Ι+: 482
34	Ех1	Ε5Ι+: 414
35	Ех1	Ε5Ι+: 458 ЯМР (ϋΜ5Ο-ά6) : 1,74 (ЗН, с), 2,45 (ЗН, з), 2,57 (ЗН, с), 3,81 (1Н, дд, И=6,2, 10,9 Гц), 3,88 (1Н, дд, И=6,1, 10,8 Гц), 5,31 (2Н, с), 5,37 (1Н, т, Ц=6,1 Гц), 6,92 (1Н, т, Ц=7,3 Гц), 7,02 (1Н, д, И=7,4 Гц), 7,19-7,27 (2Н, м) , 7,58 (1Н, тт, Ц=6,8, 8,4 Гц), 8,01 (1Н, с), 8,47 (1Н, д, Ц=6,3 Гц)
36	Ех1	Ε5Ι+: 456
37	Ех1	Ε5Ι+: 474
38	Ех1	Ε5Ι+: 457
39	Ех1	Ε5Ι+: 458

- 78 027909

40	Εχΐ	Ε3Ι + :	473
41	Εχΐ	Ε3Ι+ :	458
42	Εχΐ	Ε3Ι+ :	444
43	Εχΐ	Ε3Ι+ :	414
44	Εχΐ	Ε3Ι+ :	458
45	Εχΐ	Ε3Ι+ :	428
46	Εχΐ	Ε3Ι+ :	470

Таблица 78

Пример	Пособ получения	Данные
47	Εχΐ	Ε3Ι+ :	440
48	Ех2	Ε3Ι+ :	454
49	Ех2	Ε3Ι+ :	442
50	Ех2	Ε3Ι+ :	456
51	Ех4	Ε3Ι+ :	464
52	Ех4	Ε3Ι+ :	500
53	Ех5	Ε3Ι+ :	498
54	Ех5	Ε3Ι+: 486 ЯМР (ϋΜ3Ο-ά6) : 2,64 (ЗН, с), 3,90- 4,00 (4Н, м) , 5,06 (2Н, т, Д=5,б Гц), 5,32 (2Н, с), 6,91 (1Н, дд, Д=6, 9, 7,6 Гц), 7,01 (1Н, дд, Д=0,8, 7,8 Гц), 7,08-7,15 (2Н, м) , 7,19-7,27 (2Н, м) , 7,42-7,48 (ЗН, м) , 7,59 (1Н, тт, Д=6,7, 8,4 Гц), 8,61 (1Н, дд, Д=0,9, 6,9 Гц)
55	Ех5	Ε3Ι+ :	486
56	Ех5	Ε3Ι+ :	483
57	Ех5	Ε3Ι+ :	487
58	Ех5	Ε3Ι+ :	499
59	Ех5	Ε3Ι+ :	482
60	Ех5	Ε3Ι+ :	473
61	Ех5	Ε3Ι+ :	486
62	Ех5	Ε3Ι+ :	483
63	Ех5	Ε3Ι+ :	474
64	Ех5	Ε3Ι+ :	474
65	Ех5	Ε3Ι+ :	444
бб	Ех5	Ε3Ι+ :	444

- 79 027909

Таблица 79

Пример	Пособ получения	Данные
67	Ех5	Ε3Ι+: 495 ЯМР (ϋΜ3Ο-ά6) : 2,28 (2Н, дд, Д=5,9, 14,1 Гц), 2,52-2,58 (2Н, м) , 2,61 (ЗН, с), 4,13-4,21 (2Н, м), 4,79 (2Н, д, Д=6,0 Гц), 5,32 (2Н, с), 6,90 (1Н, дд, Д=6, 9, 7,6 Гц), 6,99 (1Н, дд, Д=0,8, 7,8 Гц), 7,19-7,27 (ЗН, м), 7,52-7,56 (1Н, м), 7,59 (1Н, тт, Д=6,7, 8,5 Гц), 7,78 (1Н, ддд, Д=1,8, 7,5, 8,0 Гц), 8,41-8,46 (2Н, м) , 8,52 (1Н, ддд, Д=0,9, 1,8, 4,8 Гц)
68	Ех5	Ε3Ι+: 465
69	Ех5	АРС1/Е31+: 515
70	Ех5	Ε3Ι+: 503, 505
71	Ех5	Ε3Ι+: 472
72	Ех5	Ε3Ι+: 489 ЯМР (ΌΜ3Ο-ά6) : 2,39 (ЗН, д, Д=1,3 Гц), 2,63 (ЗН, с), 3,98-4,10 (4Н, м) , 5,11 (2Н, т, Д=4,9 Гц), 5,32 (2Н, с), 6,94 (1Н, дд, Д=6, 9, 7,6 Гц), 7,03 (1Н, дд, Д=0,8, 7,8 Гц), 7,19-7,27 (2Н, м), 7,37 (1Н, кв, Д=1,2 Гц), 7,59 (1Н, тт, Д=6,7, 8,5 Гц), 7,66 (1Н, с), 8,63 (1Н, дд, Д=0,9, 6,9 Гц)

73а	Ех7			Ε3Ι+ :	428
73Ь	Ех7			Ε3Ι+ :	428
74	Ех7			Ε3Ι+ :	502
75	Ех8			Ε3Ι+ :	488
76	Ех8			Ε3Ι+ :	484
				Ε3Ι+ :	473
		ЯМР	(ϋΜ3Ο-ά6) : 1,76 (ЗН,	с) ,	2,39
		(ЗН,	Д,	Д=1,0 Гц)	, 2, 61	(ЗН,	с) ,
		3,76	(1Н,	дд, Д=5,ί	3, 10,7	Гц) ,	3, 92
		(1Н,	ДД,	Д=5,9, 10	,7 Гц),	5,28-	-5,34
77	Ех1, Ех8	(ЗН,	м) ,	6,93 (1Н	:, т, и	= 7,3	Гц) ,
		7,02	(1Н,	- Д, 1=7,	з Гц) ,	7,19-	-7,27
		(2Н,	м) ,	7,35-7,37 (1Н,	м) ,	7,59
		(1Н,	тт,	Д=6,8, 8,	4 Гц) ,	7,93	(1Н,
		с) , 8	, 57	(1Н, д, Д=	:6,3 Гц)
78	РЕх16, Ех5			Ε3Ι+ :	489

Таблица 80

Пример	Пособ получения	Данные
79	РЕх8, Ех1	Ε3Ι+: 459
80	Ех1	Ε3Ι+: 479
81	Ех1	АРС1/Е31+: 458 ЯМР (ϋΜ3Ο-ά6) : 1,51 (ЗН, т, Д=7,3 Гц), 2,56 (ЗН, с), 3,85-3,97 (2Н, м), 4,68 (2Н, кв, Д=7,3 Гц), 5,12 (1Н, т, Д=5,7 Гц), 5,31 (2Н, с), 5,42-5,49 (1Н, м) , 6,94 (1Н, дд, Д=6, 9, 7,6 Гц), 7,02 (1Н, дд, Д=0,7, 7,8 Гц), 7,19-7,27 (2Н, м), 7,59 (1Н, тт, Д=6,8, 8,5 Гц), 8,27 (1Н, д, Д=8,2 Гц), 8,57 (1Н, дд, Д=0,8, 6,7 Гц)
82	Ех1	Ε3Ι+: 458
83	Ех1	Ε3Ι+: 480

- 80 027909

84	Εχΐ		Ε3Ι + :	428
85	Εχΐ		Ε3Ι+ :	447
86	Εχΐ		Ε3Ι+ :	442
87	Εχΐ		Ε3Ι+ :	484
88	Εχΐ		Ε3Ι+ :	454
89	Εχΐ		Ε3Ι+ :	483
90	Εχΐ		Ε3Ι+ :	483
			Ε3Ι+ :	512
		ЯМР	(ϋΜ3Ο-ά6) : 1,81 (3Η,	с) ,	2,56
		(3Η,	с) , 3,85-3,95	(2Η, μ),	5, 31	(2Η,
		с) ,	5,45 (ΙΗ, τ, 1=	6, 5 Гц) ,	6, 93	(ΙΗ,
91	Εχΐ
		ДД,	1=6,9, 7,7 Гц), 7,03	(ΙΗ,	ДД,
		ι=ο,	8, 7,8 Гц), 7	, 19-7,27	(2Η,	μ) ,
		7,58	(ΙΗ, ττ, 1=6,	7, 8,4	Гц) ,	8,36-
		8,40	(2Η, μ)
92	Εχΐ		Ε3Ι+ :	482
93	Εχ2		Ε3Ι+ :	470
94	Εχ2		Ε3Ι+ :	470
95	Εχ5		Ε3Ι+ :	472

Таблица 81

Пример	Пособ получения	Данные
96	Εχ5	Ε3Ι+: 510 ЯМР (ΌΜ3Ο-ά6) : 2,59 (ЗН, с), 4,03 (2Н, дд, 1=6,1, 10,7 Гц), 4,18 (2Н, дд, 1=6,0, 10,7 Гц), 5,11 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 5,31 (2Н, с), 6,90 (1Н, дд, 1=7,0, 7,6 Гц), 7,00 (1Н, дд, 1=0,8, 7,7 Гц), 7,18-7,27 (2Н, м), 7,58 (1Н, тт, 1=6,7, 8,5 Гц), 7,94 (1Н, с), 8,40 (1Н, дд, 1=0,9, 6,9 Гц), 8,57 (1Н, т, 1=56,6 Гц)
97	Εχ5	Ε3Ι+: 480

- 81 027909

98	Ех5		Ε3Ι +	: 444
99	Ех5		Ε3Ι +	: 458
100	Ех5		Ε3Ι +	: 470
101	Ех7		Ε3Ι +	: 486
102	Ех7		Ε3Ι +	: 504
103	Ех8		Ε3Ι +	: 498
104	Ех8		Ε3Ι +	: 458
105	Ех105		Ε3Ι +	: 516
106	Ех105		Ε3Ι +	: 502
107а	Ех107		Ε3Ι + (АС-А) РГ	: 482 = 7,64 мин
1076	Ех107		Ε3Ι + (АС-А) РГ	: 482 = 5,18 мин
108а	Ех108		Ε3Ι + (АС-В) РГ	: 458 = 5,19 мин
1086	Ех108		Ε3Ι + (АС-В) РГ	: 458 = 4,00 мин
109	Ех1, Ех5		Ε3Ι +	: 486
110	ΡΕχΙΙ, Ех1	АРС1/Е31+: 472
			Ε3Ι +	: 490
		ЯМР	(ΌΜ3Ο-ά6) : 1,	00-1,35 (5Н,	м) ,
		1, 63-	1,90 (6Н, м) ,	1,82 (ЗН, с),	2,70
		(ЗН,	с), 3,67 (1Н	:, дд, Д=4,6,	10, 6
		Гц) ,	3,77 (1Н, дд,	, Д=5,0, 10,6	Гц) ,
111	РЕх47	3, 96	(2Н, д, Д=6,2	Гц), 5,33 (1Н	, т,
		Д=5, 2	Гц) , 6, 76-6,	,84 (2Н, м),	7,52
		(1Н,	т, Д=7,7 Гц),	7,58-7, 62 (1Н,	м) ,
		7,73	(1Н, с), 7,88	(1Н, дт, Дд=7,6	Гц,
		Дт=1,	4 Гц), 8,12	(1Н, т, Д=1,6	ГЦ) ,
		8,48	(1Н, дд, Д=1,2	, 6, 6 Гц)

Таблица 82

Пример	Пособ получения	Данные
112	Ех112	Ε3Ι+: 510
113	ЕхИЗ	Ε3Ι+: 510 ЯМР (ϋΜ3Ο-ά6) : 2,65 (ЗН, с), 4,02 (2Н, д, Д=10,8 Гц), 4,20 (2Н, д, Д=10,7 Гц), 5,45 (2Н, с), 7,21-7,29 (2Н, м) , 7,317,42 (1Н, м) , 7,50-7,77 (1Н, м) , 7,61 (1Н, тт, Д=б,8, 8,5 Гц), 8,48 (1Н, д, Я=6, 8 Гц), 8,58 (1Н, т, Я=56,5 Гц), 8,54-8,69 (1Н, шир.с)
114	Ех114	Ε3Ι+: 494 ЯМР (ϋΜ3Ο-ά6) : 1,84 (ЗН, с), 2,60 (ЗН, с), 3,85 (1Н, дд, Д=4,7, 10,7 Гц), 3,93 (1Н, дд, Д=4,7, 10,7 Гц), 5,28-5,36 (ЗН, м) , 6,90 (1Н, дд, Д=6, 9, 7,6 Гц), 7,01 (1Н, дд, Я=0,8, 7,8 Гц), 7,19-7,27 (2Н, м) , 7,58 (1Н, тт, Д=6,7, 8,5 Гц), 8,13 (1Н, с), 8,41 (1Н, дд, Д=0,9, 6,9 Гц), 8,57 (1Н, т, Д=5б,б Гц)
115	Ех115	Ε3Ι+: 494 ЯМР (ϋΜ3Ο-ά6) : 1,84 (ЗН, с), 2,65 (ЗН, с), 3,86 (1Н, д, Д=10,9 Гц), 3,99 (1Н, д, Д=10,8 Гц), 5,44 (2Н, с), 7,20-7,29 (2Н, м), 7,30-7,40 (1Н, м), 7,50-7,66 (2Н, м) , 8,50 (1Н, д, Д=6, 9 Гц), 8,58 (1Н, т, Д=56, 6 Гц), 8,73-8,83 (1Н, шир.с)

- 82 027909

116	Ех116	Ε3Ι+: 494 ЯМР (ΌΜ3Ο-ά6) : 1,84 (ЗН, с), 2,65 (ЗН, с), 3,87 (1Н, д, Д=10,8 Гц), 4,00 (1Н, д, Д=10,8 Гц), 5,45 (2Н, с), 7,22-7,33 (5Н, м) , 7,38 (1Н, т, Д=7,1 Гц), 7,55- 7,66 (4Н, м) , 8,50 (1Н, д, Д=б, 8 Гц), 8,58 (1Н, т, Д=56, 6 Гц), 8,76-8,90 (1Н, шир.с)
117	Ех117	АРС1/Е31+: 458 ЯМР (ΌΜ3Ο-ά6) : 1,73 (ЗН, с), 2,45 (ЗН, с), 2,57 (ЗН, с), 3,81 (1Н, дд, Д=6,2, 10,9 Гц), 3,88 (1Н, дд, Д=6,2, 10,8 Гц), 5,31 (2Н, с), 5,37 (1Н, т, Д=б, 1 Гц), 6,92 (1Н, т, Я=7,3 Гц), 7,02 (1Н, д, 3=7,8 Гц), 7,19-7,27 (2Н, м), 7,58 (1Н, тт, 3=7,0, 8,0 Гц), 8,01 (1Н, с), 8,47 (1Н, д, 3=6,7 Гц)

Таблица 83

Пример	Пособ получения	Данные
				Ε3Ι+: 474
		ЯМР	(ϋΜ3Ο-ά6) :	1,80 (ЗН, с), 2,59 (ЗН,
		с) ,	2,67 (ЗН,	с), 3,84 (1Н, дд, Д=5,8,
		10, 8	Гц), 3,91 (1Н, дд, Д=5,8, 10,8
118	Ех118	Гц) ,	5,31 (2Н	с), 5,44 (1Н, т, 3=5,4
		Гц) ,	6,93 (1Н,	дд, И=6, 9, 7,6 Гц), 7,02
		(1Н,	дд, Д=0,8	, 7,7 Гц), 7,19-7,28 (2Н,
		м) ,	7,59 (1Н,	тт, Д=6,7, 8,4 Гц), 8,11
		(1Н,	с), 8,51	(1Н, дд, Д=0,9, 6,9 Гц)

Кроме того, структуры других соединений формулы (I) представлены в табл. 84-90. Указанные соединения могут быть легко получены с применением способов, описанных выше в подготовительных примерах или примерах, способов, известных специалисту в данной области техники, или их модифицированных способов.

Таблица 84

Νο.	Структурная формула	Νο.	Структурная формула
			XX
	СЛХ
	X
1	Αχ ι ХМе ΧΝΥ	4	ΓΧΝ Μ /ΥΜθ χχ X \ н
	\н		ΧΝ
			О ХОН
	О 'у ОН МеХХ°Н		ДДХН
		Ме
	рЛЛ		рХАр
	о7
	Ал		Ах)
2	ихме	5	А /ХМе ХХ-Х
	Дн		\ н
	X N _ о хон		сА/он
	.. ΝΐΧ\ МеХ А он		СХОН
	XX
	РХХ		сНех )
	)		О
	О		Д-Х НС1
3	χχ 1 ХМе Χ/Ν-Χ	6	Ύ'ΜΧ Н
	\ Н		9 с» А°н
	О АхОН		МеААД.
	з-χχ		Η γγ он
	МеЧЗЛ™ N

- 83 027909

Таблица 85

Таблица 86

- 84 027909

Таблица 87

Таблица 88

- 85 027909

Таблица 89

Νο.	Структурная формула	Νο.	Структурная формула
	А		А
			сААг
	Р А Р		р р
	о;		о;
			Да
31	суа	34	ААМе
	ун		ун
	о Τ,ΟΗ		0 Аон
	ААМе		Л Ме
	но
	А		А
			рХДр
	Да
32	1 к· // Ме А/ΝΑ	35	СУА
	\ Н		ун
	оДДоН		НО А
			Ме
	V/		Ме Уу
	А		А
	рАА		РАА
			Υ
			АА
33	АААме	36	ОАМе
	ун		У Н
	° А		Αν 0 Аон
	<АМе		оУАМе
	А

Таблица 90

Νο.	Структурная формула	Νο.	Структурная формула
37	у Дд® 0 Дон МеОу^ Ме	40	А сх Αν ° Аон «м. \-Ν А
38	А СГ Да ДДме Αν ° Аон РИ Ме	41	у, А Αν 0 ,АОН / А Ме МеА N N
39	А А Αν 0 ,А°Н /°А Ме МеА N N

Промышленная применимость

Соединение формулы (I) или его соль активируют зОС и могут быть использованы в качестве активных ингредиентов фармацевтических композиций для профилактики или лечения связанных с зОС сердечно-сосудистых заболеваний, например, гипертензии, атеросклероза, стеноза поясничного спинномозгового канала, заболеваний периферических артерий, перемежающейся хромоты и критической ишемии конечностей, которые сопровождаются заболеваниями периферических артерий, стабильной или нестабильной стенокардией, сердечной недостаточностью, тромбозом, инсультом, половой дисфункцией или легочной гипертензией.

Claims (17)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. 8-[(2,6-Дифторбензил)окси]-Я-{2-[2-(дифторметил)-2Н-тетразол-5-ил]-1-гидроксипропан-2-ил}2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид или его соль.
2. 2. 8-[(2,6-Дифторбензил)окси]-Я-{(2К)-2-[2-(дифторметил)-2Н-тетразол-5-ил]-1-гидроксипропан-2ил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид или его соль.
3. 3. Соединение или его соль по п.2, которое представляет собой 8-[(2,6-дифторбензил)окси]-Я-{(2К)2-[2-(дифторметил)-2Н-тетразол-5-ил] -1 -гидроксипропан-2-ил}-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 карбоксамида гидробромид.
4. 4. Соединение или его соль по п.2, которое представляет собой 8-[(2,6-дифторбензил)окси]-Я-{(2К)2-[2-(дифторметил)-2Н-тетразол-5-ил] -1 -гидроксипропан-2-ил}-2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 карбоксамида бензолсульфонат.
5. 5. Соединение или его соль по п.3, которое представляет собой кристаллическое вещество, характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой с пиками 2Θ (°) 5,6, 9,9, 10,2, 11,2, 12,2, 12,4, 13,1, 14,7, 14,9 и 15,6.
6. 6. Соединение или его соль по п.4, которое представляет собой кристаллическое вещество, характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой с пиками 2Θ (°) 5,7, 9,6, 10,2, 11,0, 12,4, 14,2, 16,3, 17,2, 18,8 и 19,1.
7. 7. 8-[(2,6-Дифторбензил)окси]-Я-{2-[2-(дифторметил)-2Н-тетразол-5-ил]-1,3-дигидроксипропан-2ил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид или его соль.
8. 8. Соединение или его соль по п.7, которое представляет собой 8-[(2,6-дифторбензил)окси]-Я-{2-[2(дифторметил)-2Н-тетразол-5-ил]-1,3-дигидроксипропан-2-ил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида гидробромид.
9. 9. Соединение или его соль по п.8, которое представляет собой кристаллическое вещество, характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой с пиками 2Θ (°) 7,9, 8,8, 10,2, 11,1, 13,1, 13,5, 13,7, 14,4, 14,7 и 15,8.
10. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его соль по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
11. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, которая представляет собой фармацевтическую композицию для профилактики или лечения окклюзионного тромботического васкулита, окклюзионного заболевания периферических артерий, перемежающейся хромоты, критической ишемии конечностей, болезни Рейно, синдрома Рейно, гипертензии или легочной гипертензии.
12. 12. Применение соединения или его соли по любому из пп.1-4 для получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения окклюзионного тромботического васкулита, окклюзионного заболевания периферических артерий, перемежающейся хромоты, критической ишемии конечностей, болезни Рейно, синдрома Рейно, гипертензии или легочной гипертензии.
13. 13. Применение соединения или его соли по любому из пп.1-4 для профилактики или лечения окклюзионного тромботического васкулита, окклюзионного заболевания периферических артерий, перемежающейся хромоты, критической ишемии конечностей, болезни Рейно, синдрома Рейно, гипертензии или легочной гипертензии.
14. 14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его соль по п.7 или 8 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
15. 15. Фармацевтическая композиция по п.14, которая представляет собой фармацевтическую композицию для профилактики или лечения окклюзионного тромботического васкулита, окклюзионного заболевания периферических артерий, перемежающейся хромоты, критической ишемии конечностей, болезни Рейно, синдрома Рейно, гипертензии или легочной гипертензии.
16. 16. Применение соединения или его соли по п.7 или 8 для получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения окклюзионного тромботического васкулита, окклюзионного заболевания периферических артерий, перемежающейся хромоты, критической ишемии конечностей, болезни Рейно, синдрома Рейно, гипертензии или легочной гипертензии.
17. 17. Применение соединения или его соли по п.7 или 8 для профилактики или лечения окклюзионного тромботического васкулита, окклюзионного заболевания периферических артерий, перемежающейся хромоты, критической ишемии конечностей, болезни Рейно, синдрома Рейно, гипертензии или легочной гипертензии.