KR20150090157A - 이미다조피리딘 화합물 - Google Patents

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Abstract

(과제) 가용성 구아닐산 시클라아제 (sGC) 활성화 작용을 갖고, cGMP 시그널의 개선에 기초하는, 각종 심혈관 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물의 제공.
(해결 수단) 식 (I) 로 나타내는, 이미다조[1,2-a]피리딘 골격의 3 위치에 카바모일기를 갖고 8 위치에 메틸렌옥시기를 개재하여 결합하는 특정한 고리기를 갖는 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물 또는 그 염이 sGC 활성화 작용을 갖고, sGC 가 관여하는 각종 심혈관 질환, 특히 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 중증 하지 허혈, 고혈압증 및 폐고혈압증의 치료 또는 예방용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
Figure pct00107

(식 (I) 중, A1 은 시클로헥실, 1 ∼ 3 개의 F 로 치환된 페닐 또는 3-플루오로피리딘-2-일이고, R 은 하기 식 (i) ∼ (vii) 중 어느 것으로 나타내는 기이다.)

Description

이미다조피리딘 화합물 {IMIDAZOPYRIDINE COMPOUND}
본 발명은 가용성 구아닐산 시클라아제 (sGC) 활성화 작용을 갖고, 고리형 구아노신 1인산 (cGMP) 시그널의 개선에 기초하는, 각종 심혈관 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물에 관한 것이다.
cGMP 는 중요한 세포 내 메신저이고, cGMP 의존성 프로테인 키나아제, 포스포디에스테라아제 및 이온 채널의 조절을 통해, 평활근 세포의 이완 및 증식, 혈소판 응집 및 접착, 그리고 신경 세포의 시그널 전달과 같은 각종 생리 현상의 제어에 관여하는 것이 알려져 있다. 이 cGMP 는, 각종 세포 외 및 세포 내 자극에 대한 응답으로서, 구아노신 3인산 (GTP) 으로부터, 구아닐산 시클라아제에 의해 촉매 생성된다. 구아닐산 시클라아제는 현재까지 2 개의 그룹이 보고되어 있다. 즉, 펩티드성 메신저 (예를 들어, 심방 나트륨 이뇨 펩티드 또는 뇌 나트륨 이뇨 펩티드 등) 에 의해 자극되는 막 결합성 구아닐산 시클라아제, 및 일산화질소 (NO) 에 의해 자극되는 sGC 이다.
sGC 에 대해서는, 이하가 알려져 있다. 즉, sGC 는 생체의 항상성 유지에 매우 중요한 역할을 하고 있는 정보 전달 물질인 NO 의 가장 중요한 표적 분자의 하나이고, NO/sGC/cGMP 계를 형성하고 있다. 본 효소는 2 개의 서브 유닛으로 이루어지고, 헤테로 다이머 1 개당 헴 1 개를 함유하는 것이 보고되어 있으며, 헴은 활성화 메커니즘에 있어서 중심적 역할을 한다. NO 가, 헴의 철 원자에 결합함으로써, 효소가 활성 콘포메이션으로 변화하는 것으로 생각되고 있다. 따라서, 헴을 함유하지 않는 효소 조제물에서는, NO 에 의해 자극받을 수 없다. 일산화탄소 (CO) 도, 헴의 중심 철 원자에 결합할 수 있지만, CO 에 의한 자극은 NO 에 의한 자극보다 현저하게 낮다.
sGC 는 α 및 β 서브 유닛으로 이루어지고, 배열, 조직 특이적 분포, 및 상이한 성장 단계에서의 발현에 관해서 서로 상이한 몇 가지 서브 유닛의 서브 타입이 보고되어 왔다. 각각의 서브 유닛의 분포가 사람도 포함한 포유류에서 연구되었지만, α1 및 β1 서브 유닛이 대부분의 장기에서 발현하고 있고, 이들 α1 β1 의 형태가 기능적으로 작용하고 있는 헤테로 다이머의 패턴인 것은 널리 알려져 있다. α1 β1 과 비교하면 소수의 장기에 있어서이기는 하지만, α2 서브 유닛이 확인되고 있다. α2 서브 유닛은, 뇌, 폐, 대장, 심장, 비장, 자궁 및 태반에 있어서는, α1 보다 많이 발현하고 있는 것이 보고되어 있다. α3 및 β3 이라 불리는 서브 유닛은 사람 뇌로부터 단리되었지만, α1 및 β1 과 상동이다. 또한 최근의 연구에 의하면, 촉매성 도메인 중에 삽입을 포함하는 α2i 서브 유닛이 나타나 있다. 이들 모든 서브 유닛은, 촉매성 도메인 영역에 있어서, 높은 호몰로지를 나타낸다.
고혈당, 지질 이상, 고혈압 등의 병적 조건하에 있어서, 프리 라디칼의 발생 증가 등의 원인 때문에, NO 등의 sGC 활성화 인자의 생성의 억제, 혹은 분해의 촉진이 야기되는 것이 보고되어 있다. sGC 활성화 인자의 감소에 수반하여, NO/sGC/cGMP 시그널이 감약하고, 예를 들어, 혈압 상승, 혈소판 활성화, 또는 세포 증식 및 세포 접착의 증가를 야기한다. 결과적으로, 각종 심혈관 질환, 즉, 고혈압증 (폐고혈압증을 포함한다), 아테롬성 동맥 경화증, 요부 척주관 협착증, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 중증 하지 허혈, 안정 혹은 불안정 협심증, 심부전, 혈전증, 뇌졸중, 성 기능 부전 등이 일어난다. 따라서, sGC 의 활성화를 기전으로 하는 신규 약제는, cGMP 산생을 정상화함으로써, 이러한 질환의 치료 또는 예방에 유용한 것이 기대된다.
sGC 활성화제로는, 예를 들어 후술하는 NO 공여체 등의 헴기에 의존하여 sGC 를 활성화하는 「헴 의존성 활성화제」 와, 헴기에 의존하지 않는 「헴 비의존성 활성화제」 가 알려져 있다 (비특허문헌 1).
sGC 활성화를 위해서, 유기 질산염과 같은 NO 공여체라고 불리는 일군의 화합물이 지금까지 널리 사용되어 왔다. 이들 화합물은 체내에서 대사됨으로써 NO 를 산생하고, 그 NO 가 헴의 중심 철 원자에 결합함으로써 sGC 를 활성화하는 헴 의존성 활성화제이다. 그러나, NO 공여체는 부작용에 더하여, 내성이 발현하거나, 효과가 감소하는 등의 중대한 결점을 가져, 이들 결점을 갖지 않는 새로운 sGC 활성화제가 요망되고 있다.
sGC 활성화 작용을 갖는 화합물로는, 예를 들어, 이하의 식 (a) ∼ (c) 의 화합물이 보고되어 있다 (특허문헌 1).
[화학식 1]
Figure pct00001
(식 (a) 의 화합물은 피라졸로 [3,4] 축합 2 고리성 화합물이고, 식 (b) 및 (c) 의 화합물은 이미다조 [1,5] 축합 2 고리성 화합물이다. 또, 식 (a) ∼ (c) 중 어느 것에 있어서도 Q 는 치환 헤테로 고리를 의미한다. 상세한 내용은 당해 문헌을 참조.)
당해 문헌은 이미다조[1,2-a]피리딘 골격을 갖는 화합물을 개시 또는 시사하는 것은 아니다.
그 밖에도 sGC 를 활성화하는 화합물로서, 피라졸 유도체나 피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체가 국제 공개공보 WO2000/06569, WO2000/21954, WO2001/83490, WO2003/004503, WO2003/095451, WO2003/086407, WO2003/097063, WO2007/124854, WO2007/128454, WO2008/031513, WO2008/061657, WO2010/078900, WO2010/079120, WO2011/147809, WO2012/004258, WO2012/004259, WO2012/010576, WO2012/010577, WO2012/010578, WO2012/028647, WO2012/059548, WO2012/059549, WO2012/143510, WO2012/152629, WO2012/152630, WO2013/004785, WO2013/030288, WO2013/104597, WO2013/104598 및 WO2013/104703 에 개시되어 있다. 그러나 이들 문헌은 어느 것도 이미다조[1,2-a]피리딘 골격을 갖는 화합물을 개시 또는 시사를 하는 것은 아니다.
또한, sGC 활성화제로서, 하기 식 (d) 의 화합물이 보고되어 있다 (특허문헌 2).
[화학식 2]
Figure pct00002
(식 중, Z 는 O, S 또는 N(R7) 이고, R7 은 H 또는 알킬이고, R6 은 아릴, 아릴알케닐, 헤테로 고리, -(알케닐)-(헤테로 고리), 또는 헤테로시클로알킬이다. 상세한 내용은 당해 문헌을 참조.)
그러나 당해 문헌은 이미다조[1,2-a]피리딘 골격을 갖는 화합물을 개시 또는 시사하는 것은 아니다.
그 외, sGC 활성화제로는, 1H-피라졸-5-카르복실산 유도체 (특허문헌 3), 비아릴 유도체 (특허문헌 4), 및 벤질인다졸 유도체 (비특허문헌 2) 가 보고되어 있다.
또, 이미다조[1,2-a]피리딘 골격을 갖는 화합물로는, 예를 들어, H+/K+-ATPase 저해제로서, 소화관 궤양의 치료에 유용한 하기 식 (e) 의 화합물이 보고되어 있다 (비특허문헌 3).
[화학식 3]
Figure pct00003
(식 중, R 은 치환 알콕시기, R' 는 H 또는 페네틸, R2 는 H 또는 저급 알킬, R3 은 치환 알킬 등을 의미한다. 상세한 내용은 당해 문헌을 참조.)
당해 문헌은 sGC 활성화제를 개시 또는 시사하는 것은 아니며, 식 (e) 의 화합물의 R3 에 아미노카르보닐은 포함되지 않는다.
또, 브라디키닌 길항제로서, 알레르기, 염증, 동통 등의 치료에 유용한 하기 식 (f) 의 화합물이 보고되어 있다 (특허문헌 5).
[화학식 4]
Figure pct00004
(식 중, R1 ∼ R3 은 각각 수소 또는 저급 알킬 등, R4 는 적당한 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기 등, Q 는 O 또는 NH 등, X1 은 N 또는 C-R5, Y1 및 Y2 는 각각 단결합 또는 저급 알킬렌기, 고리 A 는 6 원자 고리의 각종 함질소 헤테로 고리를 의미한다. 상세한 내용은 당해 문헌을 참조.)
당해 문헌은 sGC 활성화제를 개시 또는 시사하는 것은 아니며, 또 식 (f) 의 화합물의 R1 에 아미노카르보닐은 포함되지 않는다.
또, H+/K+-ATPase 저해 활성을 갖고, 위산 분비 억제에 유용한 하기 식 (g) 의 화합물이 보고되어 있다 (특허문헌 6).
[화학식 5]
Figure pct00005
(식 중, R1 은 CH3 또는 CH2OH 이고, R2 및 R3 은 각각 저급 알킬이고, R4 는 H 또는 할로겐이고, R5 는 H, 할로겐 또는 저급 알킬이고, X 는 NH 또는 O 이다. 상세한 내용은 당해 문헌을 참조.)
당해 문헌은 sGC 활성화제를 개시 또는 시사하는 것은 아니며, 또 식 (g) 의 화합물의 R1 에 아미노카르보닐은 포함되지 않는다.
또, 심 이온 채널 조정제 및 항부정맥제로서 하기 식 (h) 의 화합물이 보고되어 있다 (특허문헌 7).
[화학식 6]
Figure pct00006
(식 중, R2, R15, R16 및 R18 은 Br, Cl, F, 카르복시, H, -OH, 하이드록시메틸 등이고, R1 은 H, C1-6 알킬, 아릴, 벤질 등이다. 상세한 내용은 당해 문헌을 참조)
당해 문헌은 sGC 활성화제를 개시 또는 시사하는 것은 아니며, 또 식 (h) 의 화합물의 R16 에 아미노카르보닐기는 포함되지 않는다.
또, 세균 감염증, 특히 결핵 치료약으로서 유용한 하기 식 (i) 의 화합물이 보고되어 있다 (특허문헌 8).
[화학식 7]
Figure pct00007
(식 중, X, Y 및 Z 는 CH 등이고, n 은 0 ∼ 3 이고, m 은 0 ∼ 4 이고, R1 은 -C(O)N(R4)2 등이고, R2 는 C1-10 알킬 등이고, R3 은 -OR6 등이고, R6 은 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬 등이다. 상세한 내용은 당해 문헌을 참조)
당해 문헌은 X, Y 및 Z 가 CH 이고, n 이 0 이고, R1 이 -C(O)N(R4)2 이고, R2 가 C1-10 알킬이고, m 이 1 이고, R3 이 -OR6 이고, 또한 R6 이 H, 메틸 또는 디플루오로메틸인 화합물을 구체적으로 개시한다. 그러나 당해 문헌은 sGC 활성화제를 개시 또는 시사하는 것은 아니다.
또, sGC 활성을 갖고, 심혈관 질환, 특히 말초 동맥 질환에 수반하는 간헐성 파행 및 중증 하지 허혈, 그리고 고혈압증 등에 대해 유용한 하기 식 (j) 의 화합물이 보고되어 있다 (특허문헌 9).
[화학식 8]
Figure pct00008
(식 중, A1 은 치환되어 있어도 되는 시클로알킬 또는 치환되어 있어도 되는 아릴 등이고, R1 은 H 등이고, R2 는 R0 등이고, R0 은 저급 알킬이고, R3 은 H 등이고, R4 는 -Y-A2 등이고, Y 는 치환되어 있어도 되는 C1-10 알킬렌 등이고, A2 는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴이다. 상세한 내용은 당해 문헌을 참조)
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저널·오브·카디오배스큘러·파머칼러지지 (Journal of cardiovascular pharmacology), 2010년, 56 권, 229 페이지 블러드지 (Blood), 1994년, 84 권, 4226 페이지 저널·오브·메디시널·케미스트리지 (Journal of Medicinal Chemistry), 1985년, 28 권, 876 페이지
sGC 활성화 작용을 갖고, cGMP 시그널의 개선에 기초하는, 각종 심혈관 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 sGC 활성화 작용을 갖는 화합물에 대해 예의 검토한 결과, 3 위치에 카바모일기를 갖고 8 위치에 메틸렌옥시기를 개재하여 결합하는 특정한 고리기를 갖는 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물 또는 그 염이 sGC 활성화 작용을 갖고, sGC 가 관여하는 각종 심혈관 질환, 특히 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 중증 하지 허혈, 고혈압증 및 폐고혈압증의 치료 또는 예방용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
또한, 본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물은 그 치환기 A1 이 고리기인 점에 있어서, 상기 특허문헌 8 에 개시되는 구체적 화합물과는 구조를 달리한다.
또, 본 출원에 있어서의 우선권 주장의 기초로 하는 출원은 상기 특허문헌 9 의 공개 전에 실시된 것이다.
즉, 본 발명은 식 (I) 의 화합물 또는 그 염, 그리고, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
[화학식 9]
Figure pct00009
(식 중, A1 은 시클로헥실, 1 ∼ 3 개의 F 로 치환된 페닐 또는 3-플루오로피리딘-2-일이고,
R 은 하기 식 (i) ∼ (vii) 중 어느 것으로 나타내는 기이고,
[화학식 10]
Figure pct00010
R1 은 무치환 혹은 D 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환된, 산소, 황 및 질소에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 함유하는 5 내지 6 원자 헤테로아릴이고, 단, 무치환의 피리딘인 경우는 없고,
D 군은 OH, OR0, COOH, COOR0, CONH2, CONHR0, CON(R0)2, NH2, NHR0, N(R0)2, CN, 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 저급 알킬；-O- (OH, OR0, COOH, COOR0, CONH2, CONHR0, CON(R0)2, NH2, NHR0, N(R0)2, CN, 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 저급 알킬)；R0；OH；OR0；COOH；COOR0；CONH2；CONHR0；CON(R0)2；NH2；NHR0；N(R0)2；CN；탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬；할로겐 및 (무치환 혹은 저급 알킬로 치환된 테트라졸릴) 로 이루어지는 군이고,
R0 은 동일 또는 상이하고, 저급 알킬이고,
R2 는 OH, OR0, COOH, COOR0, CONH2, CONHR0, CON(R0)2, NH2, NHR0, N(R0)2, CN, 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 저급 알킬；-O- (OH, OR0, COOH, COOR0, CONH2, CONHR0, CON(R0)2, NH2, NHR0, N(R0)2, CN, 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환된 저급 알킬)；OH；OR0；COOR0；CONH2；CONHR0；CON(R0)2；NH2；NHR0；N(R0)2；CN；탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬；할로겐 또는 테트라졸릴이고,
R3 은 무치환 혹은 D 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환된, 산소, 황 및 질소에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 함유하는 5 내지 6 원자 헤테로아릴이고, 단, 무치환의 피리딜, 푸릴, 티에닐 및 4,6-디아미노1,3,5-트리아진-2-일인 경우는 없고,
R4 는 무치환 혹은 D 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환된, 산소, 황 및 질소에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 함유하는 5 내지 6 원자 헤테로아릴；또는,
OH, OR0, COOH, COOR0, CONH2, CONHR0, CON(R0)2, NH2, NHR0, N(R0)2, CN, 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 저급 알킬；-O- (OH, OR0, COOH, COOR0, CONH2, CONHR0, CON(R0)2, NH2, NHR0, N(R0)2, CN, 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 저급 알킬)；OH；OR0；COOR0；CONH2；CONHR0；CON(R0)2；NH2；NHR0；N(R0)2；CN；탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬；할로겐 및 (무치환 혹은 저급 알킬로 치환된 테트라졸릴) 로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환된 페닐이고, 단, R4 는 무치환의 피리딜인 경우는 없고,
R5 는 H 또는 R0 이고,
B 는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이고,
R6 은 무치환 혹은 D 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환된, 산소, 황 및 질소에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 함유하는 5 내지 6 원자 헤테로아릴이고, 그리고,
Me 는 메틸이다.)
또한, 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서 중에 있는 화학식 중의 기호가 다른 화학식에 있어서도 사용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.
또, 본 발명은 식 (I) 의 화합물 또는 그 염을 함유하는 sGC 가 관여하는 심혈관 질환 치료 또는 예방용 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 당해 의약 조성물은 식 (I) 의 화합물 또는 그 염을 함유하는 sGC 가 관여하는 심혈관 질환 치료 또는 예방제를 포함한다.
또, 본 발명은 sGC 가 관여하는 심혈관 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물의 제조를 위한 식 (I) 의 화합물 또는 그 염의 사용, sGC 가 관여하는 심혈관 질환 치료 또는 예방을 위한 식 (I) 의 화합물 또는 그 염의 사용, sGC 가 관여하는 심혈관 질환 치료 또는 예방을 위한 식 (I) 의 화합물 또는 그 염, 및, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염의 유효량을 대상으로 투여하는 것으로 이루어지는 sGC 가 관여하는 심혈관 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 또한, 「대상」 이란, 그 치료 또는 예방을 필요로 하는 사람 또는 그 밖의 동물이며, 어느 양태로는, 그 치료 또는 예방을 필요로 하는 사람이다.
식 (I) 의 화합물 또는 그 염은 sGC 활성화 작용을 갖고, sGC 가 관여하는 심혈관 질환, 예를 들어 고혈압증, 아테롬성 동맥 경화증, 요부 척주관 협착증, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 중증 하지 허혈, 안정 혹은 불안정 협심증, 심부전, 혈전증, 뇌졸중, 성 기능 부전, 폐고혈압증 등의, 치료 또는 예방용 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.
도 1 은 실시예 113 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다.
도 2 는 실시예 115 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다.
도 3 은 실시예 116 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다.
도 4 는 실시예 117 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다.
도 5 는 실시예 118 의 화합물의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서, 「심혈관 질환」 이란, 심장 및 혈관 등 순환기의 변조에 기초하는 질환이다. 이들 중, 「sGC 가 관여하는 심혈관 질환」 이란, NO/sGC/cGMP 계가 관여하는 것이 알려져, sGC 활성화에 의해 치료 또는 예방할 수 있는 심혈관 질환이며, 예를 들어, 고혈압증, 폐고혈압증, 아테롬성 동맥 경화증, 요부 척주관 협착증, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 중증 하지 허혈, 안정 혹은 불안정 협심증, 심부전, 혈전증, 뇌졸중, 성 기능 부전 등이다. 여기에, 말초 동맥 질환으로는, 폐색성 혈전성 혈관염, 말초 동맥 폐색증, 레이노병 또는 레이노 증후군을 들 수 있다.
「말초 동맥 질환」 이란, 동맥 경화, 혈전 형성 등의 원인에 의해 동맥이 협착·폐색하고, 말초, 특히 하지가 조혈 (阻血) 상태에 빠져, 냉감, 간헐성 파행, 동통, 중증 하지 허혈 (하지의 궤양·괴사) 등의 증상을 나타내는 질환이다. 말초 동맥 질환의 진단과 치료의 가이드 라인에 대해, 하기 문헌을 참조할 수 있다.
·Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg., 2007, 33 (1), S1
「간헐성 파행」 의 어느 양태로는, 말초 동맥 질환에 수반하는 간헐성 파행이며, 다른 양태로는 말초 동맥 폐색증에 수반하는 간헐성 파행이다.
「중증 하지 허혈」 의 어느 양태로는, 말초 동맥 질환에 수반하는 중증 하지 허혈이며, 다른 양태로는 말초 동맥 폐색증에 수반하는 중증 하지 허혈이다.
또, 「sGC 가 관여하는 심혈관 질환」 의 다른 양태로는 고혈압증 또는 폐고혈압증이다.
상기 「고혈압증」 의 어느 양태로는, 본태성 고혈압증, 혈압 일내 변동 이상, 신실질성 고혈압증, 신혈관성 고혈압증, 원발성 알도스테론증, 쿠싱 증후군, 갈색 지방종, 또는 내분비 질환에 수반하는 고혈압증이다.
상기 「폐고혈압증」 의 어느 양태로는, 폐동맥성 폐고혈압증, 심질환에 수반하는 폐고혈압증, 만성 폐색성 폐질환 혹은 간질성 폐질환 등 폐질환에 수반하는 폐고혈압증, 만성 혈전성 혹은 폐색성 질환에 수반하는 폐고혈압증이다.
본 발명 의약 조성물의 용도로는, 폐색성 혈전성 혈관염, 말초 동맥 폐색증, 간헐성 파행, 중증 하지 허혈, 레이노병, 레이노 증후군, 고혈압증 또는 폐고혈압증이고, 다른 양태로는 말초 동맥 질환에 수반하는 간헐성 파행 또는 중증 하지 허혈이고, 또 다른 양태로는 말초 동맥 질환에 수반하는 간헐성 파행이고, 또 다른 양태로는 말초 동맥 질환에 수반하는 중증 하지 허혈이다.
「저급 알킬」 이란, 직사슬 또는 분지형의, 탄소수가 1 내지 6 (이후, C1 -6 으로 약기한다) 의 포화 탄화수소로부터 임의의 수소 원자를 1 개 제거한 1 가 기이며, 구체적으로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이다. 다른 양태로는, C1 -4 알킬이고, 또 다른 양태로는, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이다.
「탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬」 이란, 3 내지 8 원자의 단고리 포화 탄화수소 고리기이고, 구체적으로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸을 들 수 있으며, 어느 양태로는, 탄소수 3 ∼ 6 의 시클로알킬이고, 다른 양태로는, 시클로프로필이다.
「할로겐」 이란, F, Cl, Br, 또는 I 이며, 어느 양태로는 F 또는 Cl 이고, 다른 양태로는 F 이다.
「할로게노 저급 알킬」 이란, 1 개 이상의 할로겐으로 치환된, C1 - 6 알킬이다. 다른 양태로는, 1 ∼ 5 개의 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고, 또 다른 양태로는, 트리플루오로메틸이고, 또한 다른 양태로는, 디플루오로메틸이다.
「산소, 황 및 질소에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 함유하는 5 내지 6 원자 헤테로아릴」 이란, 구체적으로는, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴 등이다. 다른 양태로는, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴이다. 또 다른 양태로는, 티아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 테트라졸릴이다. 또 다른 양태로는, 테트라졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴이다. 또한 다른 양태로는, 테트라졸릴이다. 또한 다른 양태로는, 1,3,4-옥사디아졸릴이다. 또한 다른 양태로는, 1,3,4-티아디아졸릴이다.
A1 에 있어서의, 「1 ∼ 3 개의 F 로 치환된 페닐」 로는, 예를 들어, 2-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,3,6-트리플루오로페닐 등이다. 어느 양태로는, 2-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐이고, 다른 양태로는, 2,3-디플루오로페닐, 또 다른 양태로는, 2,6-디플루오로페닐이다.
본 발명의 식 (I) 의 화합물 또는 그 염에 있어서의, 어느 양태를 이하에 나타낸다.
(1) A1 이 시클로헥실, 2-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐 또는 3-플루오로피리딘-2-일인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, A1 이 시클로헥실 또는 2,6-디플루오로페닐인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, A1 이 2,6-디플루오로페닐인 화합물 또는 그 염.
(2) R 이 (i), (ii) 또는 (iv) 중 어느 것으로 나타내는 기인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, R 이 (i), (iii) 또는 (iv) 중 어느 것으로 나타내는 기인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R 이 (i) 또는 (iv) 로 나타내는 기인 화합물 또는 그 염. 또한 다른 양태로는, R 이 (iv) 로 나타내는 기인 화합물 또는 그 염.
(3) R1 이 R0, OR0, 할로게노 저급 알킬, 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 각각 치환된, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, R1 이 메틸, 에틸, 메톡시, 시클로프로필, 디플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 각각 치환된, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R1 이 메틸, 디플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 각각 치환된, 피리딜, 티아졸릴 또는 테트라졸릴인 화합물 또는 그 염. 또한 다른 양태로는, R1 이 디플루오로메틸로 치환된 테트라졸릴인 화합물 또는 그 염.
(4) R2 가 F, CH2OH, CONHMe 또는 CON(Me)2 인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, R2 가 F 또는 CH2OH 인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R2 가 F 인 화합물 또는 그 염.
(5) R3 이 OH, OR0 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 저급 알킬, 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬, R0 및 OR0 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 각각 치환된, 피리딜, 티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴 또는 테트라졸릴인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, R3 이 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 디플루오로메틸, 메톡시, 하이드록시에틸 및 메톡시에틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 각각 치환된, 피리딜, 티아졸릴, 피라졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴 또는 테트라졸릴인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R3 이 에틸 또는 디플루오로메틸로 치환된 테트라졸릴인 화합물 또는 그 염.
(6) R4 가 무치환 혹은 D1 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 각각 치환된, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴；
D1 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 피리딜；또는
OH, NH2 및 N(R0)2 로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 저급 알킬, -O- (OH 로 치환된 저급 알킬), OR0, CONH2, CONHR0, CON(R0)2, CN, 할로겐 및 (무치환 혹은 저급 알킬로 치환된 테트라졸릴) 로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환된 페닐이고, 여기서,
D1 군이 OH, OR0 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 저급 알킬, R0 및 탄소수 3 ∼ 6 의 시클로알킬로 이루어지는 군인 화합물 또는 그 염.
다른 양태로는, R4 가 각각 무치환인, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴；
메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 메톡시에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필 및 시클로프로필메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 각각 치환된, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴；또는
CN, CH2OH, CONH2, F 및 (무치환 혹은 저급 알킬로 치환된 테트라졸릴) 로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물 또는 그 염.
또 다른 양태로는, R4 가 각각 무치환인, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴；또는
메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 메톡시에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필 및 시클로프로필메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 각각 치환된, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴인 화합물 또는 그 염.
또한 다른 양태로는, R4 가 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 각각 치환된, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴；또는
1 ∼ 2 개의 F 로 치환된 페닐인 화합물 또는 그 염.
또한 다른 양태로는, R4 가 메틸, 에틸 및 디플루오로메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 각각 치환된, 티아졸릴, 테트라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴인 화합물 또는 그 염.
또한 다른 양태로는, R4 가 메틸 또는 디플루오로메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환된, 테트라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴인 화합물 또는 그 염.
또한 다른 양태로는, R4 가 메틸로 치환된 1,3,4-티아디아졸릴인 화합물 또는 그 염.
또한 다른 양태로는, R4 가 메틸로 치환된 1,3,4-옥사디아졸릴인 화합물 또는 그 염.
또한 다른 양태로는, R4 가 디플루오로메틸로 치환된 테트라졸릴인 화합물 또는 그 염.
(7) R5 가 H 또는 메틸이고, B 가 벤젠 고리 또는 피리딘 고리인 화합물 또는 그 염.
(8) R6 이 무치환 혹은 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 R0 으로 각각 치환된, 피리딜 또는 티아졸릴인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, R6 이 무치환 혹은 1 ∼ 2 개의 메틸로 각각 치환된, 피리딜 또는 티아졸릴인 화합물 또는 그 염.
(9) 상기 (1) ∼ (8) 에 기재된 기 중 2 이상의 조합인 화합물 또는 그 염.
본 발명에는 상기 (9) 에 기재한 바와 같은, 상기 (1) ∼ (8) 에 기재된 양태 중 임의의 2 이상의 조합인 화합물 또는 그 염이 포함되지만, 그 구체예로서 이하의 양태도 들 수 있다.
(10) A1 이 시클로헥실, 2-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐 또는 3-플루오로피리딘-2-일이고,
R1 이 R0, OR0, 할로게노 저급 알킬, 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 각각 치환된, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴이고,
R2 가 F, CH2OH, CONHMe 또는 CON(Me)2 이고,
R3 이 OH, OR0 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 저급 알킬, 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬, R0 및 OR0 로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 각각 치환된, 피리딜, 티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴 또는 테트라졸릴이고,
R4 가 무치환 혹은 D1 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 각각 치환된, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴；
D1 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 피리딜；또는
OH, NH2 및 N(R0)2 로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 저급 알킬, -O- (OH 로 치환된 저급 알킬), OR0, CONH2, CONHR0, CON(R0)2, CN, 할로겐 및 (무치환 혹은 저급 알킬로 치환된 테트라졸릴) 로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환된 페닐이고,
D1 군이 OH, OR0 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 저급 알킬, R0 및 탄소수 3 ∼ 6 의 시클로알킬이고,
R5 가 H 또는 메틸이고,
R6 이 무치환 혹은 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 R0 로 각각 치환된, 피리딜 또는 티아졸릴인, 식 (I) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
(11) R1 이 메틸, 에틸, 메톡시, 시클로프로필, 디플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 각각 치환된, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴이고,
R2 가 F 또는 CH2OH 이고,
R3 이 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 디플루오로메틸, 메톡시, 하이드록시에틸 및 메톡시에틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 각각 치환된, 피리딜, 티아졸릴, 피라졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴 또는 테트라졸릴이고,
R4 가 각각 무치환인, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴；
메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 메톡시에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필 및 시클로프로필메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 각각 치환된, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴；또는
CN, CH2OH, CONH2, F 및 (무치환 혹은 저급 알킬로 치환된 테트라졸릴) 로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환된 페닐이고,
R6 이 무치환 혹은 1 ∼ 2 개의 메틸로 각각 치환된, 피리딜 또는 티아졸릴인, (10) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
(12) R 이 식 (iv) 로 나타내는 기이고,
R4 가 각각 무치환인, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴；또는,
메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 메톡시에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필 및 시클로프로필메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 각각 치환된, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴인, (11) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
(13) A1 이 2,6-디플루오로페닐이고,
R 이 식 (i), (iii) 또는 (iv) 중 어느 것으로 나타내는 기이고,
R1 이 메틸, 디플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 각각 치환된, 피리딜, 티아졸릴 또는 테트라졸릴이고,
R3 이 에틸 또는 디플루오로메틸로 치환된 테트라졸릴이고,
R4 가 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 각각 치환된, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴；또는
1 ∼ 2 개의 F 로 치환된 페닐인, (11) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
(14) A1 이 2,6-디플루오로페닐이고,
R 이 식 (i), (ii) 또는 (iv) 중 어느 것으로 나타내는 기이고,
R1 이 디플루오로메틸로 치환된 테트라졸릴이고,
R2 가 F 이고,
R4 가 메틸, 에틸 및 디플루오로메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 각각 치환된, 티아졸릴, 테트라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴인, (11) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
(15) A1 이 2,6-디플루오로페닐이고,
R 이 식 (i) 또는 (iv) 중 어느 것으로 나타내는 기이고,
R1 이 디플루오로메틸로 치환된 테트라졸릴이고,
R4 가 메틸 또는 디플루오로메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 각각 치환된, 테트라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴인, (11) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
(16) R 이 식 (i) 로 나타내는 기이고,
R1 이 디플루오로메틸로 치환된 테트라졸릴인, (15) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
(17) R 이 식 (iv) 로 나타내는 기이고,
R4 가 메틸로 치환된 1,3,4-티아디아졸릴인, (15) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
(18) R 이 식 (iv) 로 나타내는 기이고,
R4 가 메틸로 치환된 1,3,4-옥사디아졸릴인, (15) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
(19) R 이 식 (iv) 로 나타내는 기이고,
R4 가 디플루오로메틸로 치환된 테트라졸릴인, (15) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
식 (I) 의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라, 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중, 식 (I) 의 화합물이 이성체의 일형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은 그 이외의 이성체도 포함하며, 이성체가 분리된 것, 혹은 그들의 혼합물도 포함한다.
또, 식 (I) 의 화합물은 부제 탄소를 갖는 것이 있으며, 당해 부제 탄소에 기초하는 광학 이성체가 존재한다. 그 밖에도 치환기의 종류에 따라서는 부제 탄소 원자나 축 부제를 갖는 경우가 있으며, 이것에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 식 (I) 의 화합물의 각 광학 이성체를 분리한 것, 혹은 라세미체를 포함하는 그들의 임의의 비율의 혼합물도 포함한다. 여기에, 라세미체란, 광학 활성체 및 그 에난티오머 (경상 이성체) 의 1 : 1 의 혼합물이며, 광학 불활성 화합물을 의미한다. 또한, 본문 중, 화학명의 선두에 「rac-」 가 부여되어 있는 화합물은 라세미체인 것을 나타낸다.
본 발명의 상이한 양태를 이하에 나타낸다.
어느 양태로는, 하기 군에서 선택되는 화합물 또는 그들의 염을 들 수 있다.
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[1-하이드록시-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(2S)-1-하이드록시-2-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-{1-하이드록시-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]프로판-2-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드, 및
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(2R)-1-하이드록시-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드.
다른 양태로는, 하기 군에서 선택되는 화합물 또는 그들의 염을 들 수 있다.
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[1-하이드록시-2-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-1-하이드록시프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드, 및
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[2-(4-플루오로페닐)-1,3-디하이드록시프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드.
또 다른 양태로는, 하기 군에서 선택되는 화합물 또는 그들의 염을 들 수 있다.
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-{2-[2-(디플루오로메틸)-2H-테트라졸-5-일]-1,3-디하이드록시프로판-2-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(2S)-1-하이드록시-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-{(2R)-2-[2-(디플루오로메틸)-2H-테트라졸-5-일]-1-하이드록시프로판-2-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드, 및
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(2S)-1-하이드록시-2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드.
또한, 본 발명은 식 (I) 의 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로는, 예를 들어, Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) 이나, 「의약품의 개발」 (히로카와 서점, 1990년) 제 7 권 분자 설계 163-198 에 기재된 기를 들 수 있다.
또, 식 (I) 의 화합물의 염이란, 식 (I) 의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이며, 치환기의 종류에 따라, 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파르트산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 아세틸류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 식 (I) 의 화합물 및 그 염의 각종 수화물이나 용매화물, 공결정 및 결정 다형의 물질도 포함한다. 또, 본 발명은 각종 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 화합물도 포함한다.
(제조법)
식 (I) 의 화합물 및 그 염은, 그 기본 골격 혹은 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하여, 각종 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 관능기의 종류에 따라서는, 당해 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기 (용이하게 당해 관능기로 전화 가능한 기) 로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이와 같은 관능기로는 예를 들어, 우츠 (P. G. M. Wuts) 및 그린 (T. W. Greene) 저, 「Greene' s Protective Groups in Organic Synthesis (제 4 판, 2006년)」 에 기재된 보호기 등을 들 수 있으며, 이들을 반응 조건에 따라 적절히 선택하여 사용하면 된다. 이와 같은 방법에서는, 당해 보호기를 도입하여 반응을 실시한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또, 식 (I) 의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 마찬가지로, 원료부터 중간체에 이르는 단계에서 특정한 기를 도입, 혹은 얻어진 식 (I) 의 화합물을 사용하여 추가로 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상적인 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에 의해 공지된 방법을 적용함으로써 실시할 수 있다.
이하, 식 (I) 의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은 당해 설명에 첨부한 참고 문헌을 참조하여 실시할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에는 한정되지 않는다.
(일반 제법)
(제 1 제법)
[화학식 11]
Figure pct00011
식 (I) 의 화합물은 카르복실산 화합물 (II) 와 아민 화합물 (III) 의 반응에 의해 제조할 수 있다. 또한, 본 제법에 있어서, 화합물 (II) 및 (III) 은 원하는 바에 따라 관능기가 보호기로 보호되어 있어도 되고, 반응 후에 탈보호 반응, 및/또는 당업자에게 공지된 기의 수식 반응에 제공하여, 식 (I) 의 화합물을 제조해도 된다.
본 제법에서는, 식 (II) 의 화합물과 식 (III) 의 화합물을 등량 혹은 일방을 과잉량 사용하고, 이들 혼합물을, 축합제의 존재하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하로부터 가열하, 바람직하게는 ―20 ℃ ∼ 60 ℃ 에 있어서, 통상적으로 0.1 시간 ∼ 5 일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로는, 특별히 한정되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔 혹은 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 혹은 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMAc), 디메틸술폭시드 (DMSO), 아세트산에틸, 아세토니트릴 또는 물, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 축합제의 예로는, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (WSC), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 디페닐인산아지드 (DPPA), 옥시염화인을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 첨가제 (예를 들어 1-하이드록시벤조트리아졸) (HOBt) 을 사용하는 것이 반응에 바람직한 경우가 있다. 트리에틸아민 (TEA), N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA), 4-디메틸아미노피리딘 혹은 N-메틸모르폴린 (NMM) 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 혹은 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재하에서 반응을 실시하는 것이, 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
또, 식 (II) 의 화합물을 반응성 유도체로 변환한 후에 식 (III) 의 화합물과 반응시키는 방법도 이용할 수 있다. 식 (II) 의 화합물의 반응성 유도체의 예로는, 옥시염화인, 염화티오닐, 염화옥살릴 등의 할로겐화제와 반응하여 얻어지는 산 할로겐화물, 클로로포름산이소부틸 등과 반응하여 얻어지는 혼합 산 무수물, 1-하이드록시벤조트리아졸 등과 축합하여 얻어지는 활성 에스테르 등을 들 수 있다. 이들 반응성 유도체와 식 (III) 의 화합물의 반응은, 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하 ∼ 가열하, 바람직하게는 －20 ℃ ∼ 60 ℃ 에서 실시할 수 있다. 본 반응의 참고 문헌으로는, 예를 들어, 이하를 참조할 수 있다.
·S. R. Sandler 및 W. Karo 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제 2 판, 제 1 권, Academic Press Inc., 1991년
·일본 화학회 편 「실험 화학 강좌 (제 5 판)」 16 권 (2005년) (마루젠)
또, 본 제법으로 제조한 식 (I) 의 화합물을 원료로 하여, 공지 또는 당업자에게 자명한 관능기의 수식 반응에 제공함으로써, 추가적인 식 (I) 의 화합물을 제조할 수 있다.
(제 2 제법)
[화학식 12]
Figure pct00012
(식 중, L 은 탈리기를 나타내고, 예를 들어 할로겐이다.)
또, 식 (I) 의 화합물은 식 (IV) 의 화합물, 및 식 (Va) 의 화합물 혹은 식 (Vb) 의 화합물과의 반응에 의해 제조할 수 있다.
식 (Va) 의 화합물을 사용하는 경우, 시약으로서 공지된 아조디카르복실산에스테르류 또는 아조디카르복실산아미드류를 공지된 포스핀류와 함께 사용하는 방법, 혹은 (트리부틸포스포라닐리덴)아세토니트릴 (츠노다 시약) 등을 사용하는 방법과 같은, 소위 미츠노부 반응 또는 그 변법을 이용할 수 있으며, 이들은 당업자에게 잘 알려진 반응이다.
본 반응에서는, 식 (IV) 의 화합물과 식 (Va) 의 화합물을 등량 혹은 일방을 과잉량 사용하고, 이들 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하로부터 가열 환류하, 바람직하게는 0 ℃ 내지 150 ℃ 에 있어서, 통상적으로 0.1 시간 ∼ 5 일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로는, 특별히 한정되지는 않지만, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 할로겐화 탄화수소류, DMF, DMSO, 아세트산에틸, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
본 반응의 참고 문헌으로는, 예를 들어 이하를 참조할 수 있다.
·Mitsunobu, O. ; Synthesis (1981), 1
·Tsunoda, T. et al., Tetrahedron Letters (1995) 36, 2529, ibid, (1996) 37, 2463
한편으로, 식 (Vb) 의 화합물을 사용하는 제법에서는, 식 (IV) 의 화합물과 식 (Vb) 의 화합물을 등량 혹은 일방을 과잉량 사용하고, 이들 혼합물을, 염기의 존재하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하로부터 가열 환류하, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃ 에 있어서, 통상적으로 0.1 시간 ∼ 5 일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로는, 특별히 한정되지는 않지만, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 할로겐화 탄화수소류, DMF, DMSO, 아세트산에틸, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 염기의 예에는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, n-부틸리튬 등의 유기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 칼륨tert-부톡시드 등의 무기 염기가 포함된다. 염화테트라-n-부틸암모늄 등의 상간 이동 촉매의 존재하에서 반응을 실시하는 것이 유리한 경우가 있다.
본 반응의 참고 문헌으로는, 예를 들어 이하를 참조할 수 있다.
·S. R. Sandler 및 W. Karo 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제 2 판, 제 1 권, Academic Press Inc., 1991년
·일본 화학회 편 「실험 화학 강좌 (제 5 판)」 14 권 (2005년) (마루젠)
상기 제조법에 있어서의 원료 화합물은, 예를 들어, 하기 방법, 후술하는 제조예에 기재된 방법, 공지된 방법, 혹은 그들의 변법을 이용하여 제조할 수 있다.
(원료 합성 1)
[화학식 13]
Figure pct00013
(식 중, R' 는 저급 알킬 등이며, 예를 들어 메틸 또는 에틸이다)
원료인 식 (II) 의 화합물은 식 (VI) 의 화합물과 식 (VII) 의 화합물의 반응에 의해 식 (VIII) 의 화합물을 제조하고, 이어서 가수 분해를 실시함으로써 제조할 수 있다.
식 (VIII) 의 화합물을 제조하는 반응은, 식 (VI) 의 화합물과 식 (VII) 의 화합물을 등량 혹은 일방을 과잉량 사용하고, 이들 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 실온에서부터 가열하, 바람직하게는 60 ℃ ∼ 150 ℃ 에 있어서, 통상적으로 0.1 시간 ∼ 5 일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로는, 특별히 한정되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔 혹은 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 1,2-디클로로에탄 혹은 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 아세트산에틸, 아세토니트릴 또는 물, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 또, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘, 2,6-루티딘 혹은 N-메틸모르폴린 (NMM) 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 혹은 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재하에서 반응을 실시하는 것이, 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
식 (VIII) 의 화합물로부터 식 (II) 의 화합물을 제조하는 가수 분해 반응은 공지 또는 당업자에게 자명한 방법에 의해 실시할 수 있다.
(원료 합성 2)
[화학식 14]
Figure pct00014
(식 중, P 는 보호기이고, 예를 들어 벤질이다)
원료 화합물 (IV) 는 화합물 (IX) 및 화합물 (III) 의 반응에 의해 화합물 (X) 을 제조하고, 이어서 탈보호를 실시함으로써 제조할 수 있다. 화합물 (IX) 및 화합물 (III) 의 반응은 전술한 제 1 제법과 동일하게 하여 실시할 수 있다. 또, 탈보호는 공지 또는 당업자에게 자명한 방법에 의해 실시할 수 있다.
식 (I) 의 화합물은 유리 화합물, 그 염, 수화물, 용매화물, 혹은 결정 다형의 물질로서 단리되고, 정제된다. 식 (I) 의 화합물의 염은 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
단리, 정제는 추출, 분별 결정화, 분획 크로마토그래피 등, 통상적인 화학 조작을 적용하여 실시된다.
식 (I) 의 화합물은 치환기의 종류에 따라서는 부제 탄소에 기초하는 광학 이성체를 갖는 경우가 있다. 본 발명의 각종 이성체는 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있으며, 혹은 이성체간의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들어, 광학 이성체는 라세미체의 일반적인 광학 분할법 (예를 들어, 광학 활성 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나 키랄 칼럼 등을 사용한 크로마토그래피 등) 에 의해 얻어지고, 또, 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
(시험예)
식 (I) 의 화합물의 약리 활성은 이하의 시험에 의해 확인하였다.
또한, 편의상, 농도 ㏖/ℓ 를 M 으로서 나타낸다. 예를 들어, 1 M 수산화나트륨 수용액은 1 ㏖/ℓ 의 수산화나트륨 수용액인 것을 의미한다.
시험예 1：sGC 활성화 시험
sGC 의 활성을 정제 인간 sGC 에 의해 산생되는 cGMP 량을 측정함으로써 평가하였다.
sGC α1 유전자 (NCBI accession No. BC028384.2) 및 sGC β1 유전자 (NCBI accession No. BC047620.1) 를 이용하여, N 말단 FLAG 태그 융합 sGC α1, 및 sGC β1 발현 바큘로바이러스를 제조하였다. 이들 바이러스를 곤충 세포 Sf9 (카탈로그 번호 11496-015, 기브코사) 에 감염시켜 단백질을 발현시켰다. 곤충 세포의 셀 라이세이트로부터, N 말단 FLAG 태그 융합 sGC α1 과 sGC β1 의 헤테로다이머를 M2 어피니티 겔 (시그마사) 을 사용하여 정제하고, 인간 sGC 를 얻었다.
실시예 화합물을 DMSO 에 용해하고, 초순수로 20 배로 희석하였다. 희석된 실시예 화합물 용액 (최대 100 ㎛) 2 ㎕, 기질 용액［0.5 ㎛ 트리에탄올아민 완충액, 0.03 ㎛ 디티오트레이톨, 0.01 ㎛ GTP, 0.04 ㎛ 염화마그네슘, 0.03 ㎛ 니트로프루시드나트륨］2 ㎕ 및 인간 효소 현탁 6 ㎕ 를 384 웰 플레이트 (Greiner bio-one 사 제조) 에 첨가하고, 실온에서 1 시간 인큐베이션하였다. cGMP 량의 측정은 HTRF 시약 (시스비오사) 을 사용하여 실시하였다.
실시예 화합물의 sGC 활성화 작용은, 제조예 200 에 나타내는 화합물인 8-(시클로헥실메톡시)-N-[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 염산염 (최대 100 ㎛) 을 첨가했을 때의 최대 활성을 100 ％ 로 설정하고, 그 50 ％ 활성을 부여하는 실시예 화합물 농도 (EC50) 로서 산출하였다. 또한, 8-(시클로헥실메톡시)-N-[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 염산염 첨가시의 sGC 의 최대 활성은 화합물 비첨가시의 sGC 활성에 비해 10 배 이상이고, 양호한 sGC 활성화 작용을 갖는 것이 확인되고 있다. 또, 공지된 sGC 활성화제 YC-1 (lificiguat, [5-(1-벤질-1H-인다졸-3-일)-2-푸릴]메탄올) 첨가시의 최대 활성은 8-(시클로헥실메톡시)-N-[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 염산염을 첨가했을 때의 최대 활성의 52 ％ 이고, YC-1 의 EC50 값은 50 ㎛ 였다. 본 발명의 식 (I) 의 화합물인 몇 가지 실시예 화합물의 시험 결과를 이하에 나타낸다. 또한, 표, Ex. 는 실시예 번호를 나타낸다.
Figure pct00015
Figure pct00016
시험예 2：in vivo 혈류 증가 작용
펜토바르비탈 마취 래트에 있어서의 후지 혈류 증가 작용은 이하의 시험 방법에 의해 확인하였다.
Wistar 계 수컷 래트 11-14 주령 (니혼 에스엘씨 주식회사) 을 사용하였다. 실시예 화합물에 N,N-디메틸포름아미드, 폴리에틸렌글리콜 400, 트윈 80, 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 수용액, 0.5 M 탄산수소나트륨 수용액, 0.1 M 염산을 화합물에 따라 적절히 첨가하고 용해하여 투여액을 조제하였다. 조제한 투여액을 경구 투여하고, 그 2 시간 후, 펜토바르비탈 60 ㎎/㎏ 을 복강 내 투여하고 마취를 실시한 후, 후지 혈류 증가 작용의 평가를 실시하였다. 후지 혈류는 레이저 혈류 화상화 장치 (PIM II, 인테그랄사) 를 사용하여 측정하였다. 용매 투여군의 평균 혈류량을 100 ％ 로 하여, 화합물 투여에 의해 혈류량이 130 ％ 이상 있었을 경우에 유효성을 나타낸 것으로 판단하였다.
본 발명의, 실시예 2, 7a, 8, 31, 40, 52, 54, 67, 69, 76 및 107a 의 화합물은 3 ㎎/㎏ 의 용량으로 혈류 증가 작용을 나타내었다. 또, 실시예 1, 11, 18, 19, 36, 37, 38, 39, 70, 72, 81, 83 및 118 의 화합물은 1 ㎎/㎏ 의 용량으로 혈류 증가 작용을 나타내었다. 또한, 실시예 9, 35, 41, 77, 91, 96 및 108a 의 화합물은 0.3 ㎎/㎏ 의 용량으로 혈류 증가 작용을 나타내었다. 또한 게다가, 실시예 6 및 117 의 화합물은 0.1 ㎎/㎏ 의 용량으로 혈류 증가 작용을 나타내고, 실시예 114 의 화합물은 0.03 ㎎/㎏ 의 용량으로 혈류 증가 작용을 나타내었다.
시험예 3：in vivo 에 있어서의 강압 작용의 측정
동물은 Wistar 계 수컷 래트 13-18 주령 (니혼 에스엘씨 주식회사) 을 사용하였다. 약물 투여 3 일 전에 펜토바르비탈 60 ㎎/㎏ 의 복강 내 투여에 의해 마취를 실시한 후, 총경동맥으로부터 헤파린 생리 식염수 (200 U/㎖, 아지노모토 파머 주식회사) 를 충전한 캐뉼라 (PE-50, 닛폰 벡턴 디킨슨 주식회사) 를 삽입, 유치하였다. 캐뉼라 타단은 피하를 통과하여, 경배부에 노출하였다. 회복 기간 후, 유치 캐뉼라를 압 (壓) 트랜스듀서 (라이프 키트 DTS DX-100, 니혼 광전 주식회사) 에 접속하고, 앰프 (AP-641G, 니혼 광전 주식회사), PowerLab (ML870 PowerLab8/30, 에이·디·인스트루먼트·재팬) 을 통해, 혈압 파형을 기록하였다. 심박수는 심박계 (AT-601G, 니혼 광전) 를 사용하여 산출하였다. 혈압 안정 후, 약물을 단회 경구 투여하고, 혈압 및 심박수를 시간 경과적으로 측정하였다. 피험 화합물은 N,N-디메틸포름아미드, 폴리에틸렌글리콜 400, 트윈 80, 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 수용액, 0.5 M 탄산수소나트륨 수용액, 0.1 M 염산을 화합물에 따라 적절히 첨가하고 용해하여 투여하였다.
평가 결과를 이하에 나타낸다. 또한, 표 중 투여 용량은 경구 투여시의 투여 용량을 나타내고, 예를 들어, 3 의 경우에는 3 ㎎/㎏ 인 것을 의미한다. 또, 혈압 저하는 평균 혈압의 투여 전 값으로부터의 최대 변화값을 나타내고, 예를 들어, －63 은 63 ㎜Hg 의 저하를 나타낸다.
Figure pct00017
상기 시험예 1 의 결과로부터, 본 발명 화합물의 sGC 활성화 작용이 확인되었다. 또, 몇 가지 화합물에 대해 혈류 증가 작용을 확인한 결과, 시험예 2 에 나타내는 바와 같은 증가 작용을 나타내었다. 혈류 개선 작용이 말초 동맥 질환의 치료에 유효하기 때문에, 식 (I) 의 화합물은 sGC 가 관여하는 심혈관 질환, 특히 말초 동맥 질환 그리고 이것에 수반하는 간헐성 파행 및 중증 하지 허혈의 치료 등에 사용할 수 있는 것이 기대된다.
또, 몇 가지 화합물에 대해 강압 작용을 확인한 결과, 상기 시험예 3 에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 복수의 실시예 화합물이 강압 작용을 갖는 것이 확인되었다. 따라서, 식 (I) 의 화합물은 고혈압증의 치료 등에 사용할 수 있는 것이 기대된다.
식 (I) 의 화합물 또는 그 염의 1 종 또는 2 종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 당 분야에 있어서 통상적으로 사용되고 있는 부형제, 즉, 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 사용하여, 통상적으로 사용되고 있는 방법에 의해 조제할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는, 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어느 형태여도 된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이와 같은 고체 조성물에 있어서는, 1 종 또는 2 종 이상의 유효 성분을 적어도 1 종의 불활성인 부형제와 혼합시킨다. 조성물은, 통상적인 방법에 따라, 불활성인 첨가제, 예를 들어 활택제나 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 된다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막해도 된다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하며, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들어 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 당해 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 된다.
비경구 투여를 위한 주사제는 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성 용제로는, 예를 들어 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수용성 용제로는, 예를 들어 에탄올과 같은 알코올류가 있다. 이와 같은 조성물은 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 포함해도 된다. 이들은 예를 들어 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 사용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상의 것이 사용되며, 종래 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어 공지된 부형제나, 또한, pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절히 첨가되어 있어도 된다. 투여는 적당한 흡입 또는 취송을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들어, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 혹은 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은 단회 또는 다수회 투여용의 것이어도 되고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 혹은, 적당한 구출제, 예를 들어, 클로로플루오로알칸, 하이드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적합한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태여도 된다.
통상적으로 경구 투여의 경우, 1 일 투여량은 체중당 약 0.001 ∼ 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 ∼ 30 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.1 ∼ 10 ㎎/㎏ 이 적당하고, 이것을 1 회로 혹은 2 ∼ 4 회로 나누어 투여한다. 정맥 내 투여되는 경우에는, 1 일 투여량은 체중당 약 0.0001 ∼ 10 ㎎/㎏ 이 적당하고, 1 일 1 회 ∼ 복수 회로 나누어 투여한다. 또, 경점막제로는, 체중당 약 0.001 ∼ 100 ㎎/㎏ 을 1 일 1 회 내지 복수 회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절히 결정된다.
투여 경로, 제형, 투여 부위, 부형제나 첨가제의 종류에 따라 다르지만, 본 발명의 의약 조성물은 0.01 ∼ 100 중량％, 어느 양태로는 0.01 ∼ 50 중량％ 의 유효 성분인 1 종 또는 그 이상의 식 (I) 의 화합물 또는 그 염을 함유한다.
식 (I) 의 화합물은 전술한 식 (I) 의 화합물이 유효성을 나타내는 것으로 생각되는 질환의 각종 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 당해 병용은 동시 투여, 혹은 별개로 연속하여, 혹은 원하는 시간 간격을 두고 투여해도 된다. 동시 투여 제제는 배합제여도 되고 별개로 제제화되어 있어도 된다.
실시예
이하, 실시예에 기초하여, 식 (I) 의 화합물의 제조법을 더욱 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명은 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니다. 또, 원료 화합물의 제법을 제조예에 나타낸다. 식 (I) 의 화합물은, 이하에 나타내는 실시예에 기재된 제법 외에, 이들 제조법의 조합, 혹은 당업자에게 자명한 방법을 이용하여 제조된다.
실시예, 제조예 및 후기 표 중에 있어서, 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다. PEx：제조예 번호, Ex：실시예 번호, No.：화합물 번호, Str：구조식, DATA：물리 화학적 데이터 (ESI+：ESI-MS[M+H]+ 또는 ESI-MS[M]+；ESI- : ESI-MS[M-H]-；CI+：CI-MS[M+H]+；EI：EI[M]+；APCI/ESI+：APCI/ESI-MS[M+H]+ 또는 APCI/ESI-MS[M]+ (APCI/ESI 는 APCI 와 ESI 의 동시 측정을 의미한다) ; NMR：1H-NMR 에 있어서의 피크의 δ (ppm), 특별히 기재가 없는 한은 400 ㎒), Me：메틸, Et：에틸, tBu：tert-부틸, cPr：시클로프로필, iPr：이소프로필, cHex：시클로헥실, Ph：페닐, Bn：벤질, Ac：아세틸, Boc：tert-부톡시카르보닐, Z：벤질옥시카르보닐, TMS：트리메틸실릴, TBS：tert-부틸디메틸실릴, TBDPS：tert-부틸디페닐실릴, Syn：제조 방법 (Syn 란의 번호는, 당해 화합물이 그 번호를 제조예 화합물 번호 또는 실시예 화합물 번호로서 갖는 화합물과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 제조한 것을 나타낸다. 예를 들어 Syn 란이 Ex2 인 화합물은 실시예 2 의 화합물과 동일한 방법으로 제조하고, Syn 란이 PEx2 인 화합물은 제조예 2 의 화합물과 동일한 방법으로 제조하고, Syn 란이 PEx1, PEx16 인 화합물은 제조예 1 의 화합물과 동일한 제조 방법에 이어, 제조예 16 의 화합물과 동일한 제조 방법에 의해 제조한 것을 의미한다), (rac) ：화합물이 라세미체인 것을 나타낸다.
또, 1 개의 실시예 화합물 또는 제조예 화합물에 대해 2 개의 구조식으로 나타내는 화합물을 병기하고 있는 경우에 있어서, 구조식에 더하여 and 라고 기재하고 있는 것은, 그들 구조식으로 나타내는 화합물의 혼합물로서 얻어진 것을 나타내고, 구조식에 더하여 or 이라고 기재하고 있는 것은, 그들 구조식으로 나타내는 화합물 중 어느 일방이 얻어진 것을 나타낸다. 또, 후기 실시예 107a 및 107b 는 각각 2 개의 구조식의 어느 것 중 하나의 구조인 것을 나타낸다. 마찬가지로, 후기 실시예 108a 및 108b 는 각각 2 개의 구조식의 어느 것 중 하나의 구조인 것을 나타낸다. 또한, 구조식 중에서 이중 결합이 교차하고 있는 화합물은 그 이중 결합의 E 체 및 Z 체의 혼합물인 것을 나타낸다. 또한, 구조식 중의 HCl 은 그 화합물이 염산염인 것을 나타내고, 구조식 중의 TFA 는 그 화합물이 트리플루오로아세트산염인 것을 나타내고, 구조식 중의 PhSO3H 는 그 화합물은 벤젠술폰산염인 것을 나타내고, 구조식 중의 HBr 은 그 화합물이 브롬화수소산염인 것을 나타낸다.
또한, 본 명세서의 본문 중에 있어서, 부제점을 갖는 화합물에 대해 당해 부제점에 결합하는 치환기의 입체 배치에 관해서 아무런 설명 표기가 없는 경우에는, 당해 치환기의 입체 배치에 대해서는 언급하고 있지 않은 것을 의미하지만, 후기하는 화합물표의 구조식에 있어서는, 부제점에 결합하는 치환기가 평면 구조로 그려지고, 또한 당해 치환기의 입체 배치에 관해서 아무런 설명 표기가 없는 경우에는, 당해 화합물은 라세미체인 것을 의미한다.
광학 이성체의 분취 및 분석에 대해서는, Waters 사 제조 초임계 유체 크로마토그래피 장치를 사용하고, 이하의 조건으로 실시하는 경우가 있으며, 하기 표 중 Rt 는 화합물의 유지 시간을 나타낸다.
(분취 조건 A) 칼럼 : 다이셀사 CHIRALPAK IA, 5 ㎛, 10 ㎜ x 250 ㎜ ; 이동상 : 이산화탄소 65 ％/메탄올 35 ％ ; 유속 : 10 ㎖/min ; 압력 : 100 bar ; 검출 파장 : 220-300 ㎚ ; 온도 : 40 ℃ ; Inject Volume ; 50 ㎕ ; 샘플 농도 10 ㎎/㎖ (메탄올 : 아세토니트릴 = 3 : 2)
(분석 조건 A, 이하 AC-A 라고 한다) 칼럼 : 다이셀사 CHIRALPAK IA, 5 ㎛, 4.6 ㎜ x 250 ㎜ ; 이동상 : 이산화탄소 65 ％/메탄올 35 ％ ; 유속 : 3 ㎖/min ; 압력 : 100 bar ; 검출 파장 : 220-300 ㎚ ; 온도 : 40 ℃
(분취 조건 B) 칼럼 : 다이셀사 CHIRALCEL OD-H, 5 ㎛, 10 ㎜ x 250 ㎜ ; 이동상 : 이산화탄소 75 ％/메탄올 25 ％ ; 유속 : 15 ㎖/min ; 압력 : 100 bar ; 검출 파장 : 220-300 ㎚ ; 온도 : 40 ℃ ; Inject Volume ; 170 ㎕ ; 샘플 농도 10 ㎎/㎖ (메탄올 : 아세토니트릴 = 3 : 2)
(분석 조건 B, 이하 AC-B 라고 한다) 칼럼 : 다이셀사 CHIRALCEL OD-H, 5 ㎛, 4.6 ㎜ x 250 ㎜ ; 이동상 : 이산화탄소 70 ％/메탄올 30 ％ ; 유속 : 3 ㎖/min ; 압력 : 100 bar ; 검출 파장 : 220-300 ㎚ ; 온도 : 40 ℃
비선 광도 [α]D 는, 호리바 제작소 제조 SEPA-300 을 사용하고, 용매 : 메탄올, 광로 길이 : 50 ㎜ 의 조건으로 측정하였다. 후기 표에 있어서의, 농도 c 의 단위는 g/100 ㎖ 이다.
또, 분말 X 선 회절은, RINT-TTRII 를 사용하고, 관구 (管球)：Cu, 관 전류：300 mA, 관 전압：50 ㎸, 샘플링 폭：0.020°, 주사 속도：4°/min, 파장：1.54056 Å, 측정 회절각 범위 (2θ) ：2.5 ∼ 40°의 조건으로 측정하였다.
또한, 분말 X 선 회절 스펙트럼은 데이터의 성질상, 결정의 동일성 인정에 있어서는, 결정 격자 간격이나 전체적인 패턴이 중요하고, 회절각 및 회절 강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라 다소 바뀔 수 있는 것이기 때문에, 엄밀히 해석되어서는 안된다.
또, 제조예 61 ∼ 78, 81 ∼ 199, 201 ∼ 213, 215 ∼ 262, 268 ∼ 287, 290 및 308 ∼ 310 의 화합물은, 후기 제조예 1 ∼ 60, 79, 80, 200, 214, 263 ∼ 267, 288 및 289 에 기재된 방법, 그리고 후기 실시예 1, 3, 및 6 ∼ 8 과 동일하게 하여 제조했기 때문에, 후기 표에만 기재한다.
제조예 1
에틸8-하이드록시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 500 ㎎, 2,3-디플루오로벤질브로마이드 0.35 ㎖, 탄산칼륨 650 ㎎ 의 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 8.6 ㎖ 현탁액을 60 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 후, 물을 첨가하고 발생한 고체를 여과 채취하고, 물로 세정하였다. 고체를 디이소프로필에테르로 세정하고, 에틸8-[(2,3-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 650 ㎎ 을 얻었다.
제조예 2
3-(시클로헥실메톡시)피리딘-2-아민 5.8 g 의 톨루엔 100 ㎖ 용액에 에틸2-클로로-3-옥소부타노에이트 4.3 ㎖ 및 트리에틸아민 4.3 ㎖ 를 첨가하고, 가열 환류하 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸2-클로로-3-옥소부타노에이트 1 ㎖ 및 트리에틸아민 1 ㎖ 를 첨가하고, 가열 환류하 6.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 정제물에 아세트산에틸 및 헥산을 첨가하여 가열 교반 후, 빙랭하에서 교반하였다. 발생한 고체를 여과 채취하여, 에틸8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 4.0 g 을 얻었다.
제조예 3
에틸8-하이드록시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 2 g, (3-플루오로피리딘-2-일)메탄올 2 g, (트리부틸포스포라닐리덴)아세토니트릴 4 g, 톨루엔 40 ㎖ 의 혼합물을 110 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸8-[(3-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 2.15 g 을 얻었다.
제조예 4
에틸N-(디페닐메틸렌)글리시네이트 2.54 g 의 톨루엔 15 ㎖ 용액에, 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸 1.52 g, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) 522 ㎎, 인산3칼륨 6 g 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 후, 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸[(디페닐메틸렌)아미노](1-메틸-1H-피라졸4-일)아세테이트 328 ㎎ 을 얻었다.
제조예 5
tert-부틸(2-브로모벤질)카바메이트 1.50 g, 인산3칼륨 3.90 g, 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 348 ㎎, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 195 ㎎, (1Z)-프로프-1-엔-1-일보론산 905 ㎎, 1,4-디옥산 30 ㎖ 및 물 7.5 ㎖ 의 혼합액을 90 ℃ 에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 후, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 감압하 농축한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, tert-부틸{2-[(1Z)-프로프-1-엔-1-일]벤질}카바메이트 1.36 g 을 얻었다.
제조예 6
메틸4-브로모벤조에이트 2.0 g, 니트로에탄 1.3 ㎖, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 172 ㎎, 2-(디-tert-부틸포스피노)-2'-메틸비페닐 232 ㎎, 탄산세슘 3.33 g 및 1,2-디메톡시에탄 (DME) 44 ㎖ 의 혼합물을 60 ℃ 에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸4-(1-니트로에틸)벤조에이트 1.44 g 을 얻었다.
제조예 7
에틸[(디페닐메틸렌)아미노](1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세테이트 228 ㎎ 의 1,4-디옥산 2.8 ㎖ 용액에, 1 M 염산 1.9 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물을 디에틸에테르로 세정하고, 수층에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 에틸아미노(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세테이트 91 ㎎ 을 얻었다.
제조예 8
(R)-N-[(1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)에틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 184 ㎎ 의 메탄올 2 ㎖ 용액에 대해, 4 M 염화수소/1,4-디옥산 용액 2 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 1 M 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 수층을 감압하 농축하고, (2S)-2-아미노-2-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)에탄올 염산염 112 ㎎ 을 얻었다.
제조예 9
tert-부틸{(1R)-2-(벤질옥시)-1-[1-(2-시아노에틸)-1H-테트라졸-5-일]에틸}카바메이트 400 ㎎ 의 디클로로메탄 10 ㎖ 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 0.9 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 1 M 염산의 혼합물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거함으로써, tert-부틸[(1R)-2-(벤질옥시)-1-(2H-테트라졸-5-일)에틸]카바메이트 343 ㎎ 을 얻었다.
제조예 10
tert-부틸[(1R)-2-(벤질옥시)-1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)에틸]카바메이트 166 ㎎, 10 ％ 팔라듐-탄소 (함수물) 40 ㎎, 에탄올 8 ㎖ 의 혼합물을, 4 기압의 수소 분위기하 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하 농축하고, tert-부틸[(1R)-2-하이드록시-1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)에틸]카바메이트 106 ㎎ 을 얻었다.
제조예 11
tert-부틸[(1R)-2-하이드록시-1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)에틸]카바메이트 106 ㎎ 의 메탄올 3 ㎖ 용액에 4 M 염화수소/1,4-디옥산 용액 1.5 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, (2R)-2-아미노-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)에탄올 염산염 78 ㎎ 을 얻었다.
제조예 12
N-[2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)벤질]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 2.19 g, 메탄올 22 ㎖ 의 혼합물에 2 M 수산화나트륨 수용액 5.0 ㎖ 를 첨가하고, 50 ℃ 에서 24 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 후, 감압하 농축하고, 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하고 1-[2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)페닐]메탄아민 1.52 g 을 얻었다.
제조예 13
(S)-N-[(2S)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 254 ㎎ 의 테트라하이드로푸란 (THF) 6.9 ㎖ 용액에, 4 M 염화수소/1,4-디옥산 용액 1.1 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 트리에틸아민 0.62 ㎖ 를 첨가한 후에, 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 불용물을 여과 분리하였다. 여과액을 감압하 농축하고, (2S)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-아민 185 ㎎ 을 얻었다.
제조예 14
tert-부틸2,2,4-트리메틸-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 84 ㎎ 의 디클로로메탄 1.5 ㎖ 용액에 트리플루오로아세트산 500 ㎕ 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 메탄올을 첨가하고 재차 용매를 증류 제거하고, 2-아미노-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-1-올 트리플루오로아세트산염 76 ㎎ 을 얻었다.
제조예 15
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 167 ㎎, 디클로로메탄 1.5 ㎖ 의 혼합물에, 빙랭하에서 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 90 ㎕ 를 첨가한 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. 빙랭하에서 에틸2-아미노-2-(피리미딘-5-일)프로파노에이트 93 ㎎ 의 디클로로메탄 1.5 ㎖ 용액 및 트리에틸아민 0.15 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-(피리미딘-5-일)프로파노에이트 56 ㎎ 을 얻었다.
제조예 16
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 200 ㎎, 디클로로메탄 6 ㎖, DMF 1 방울의 혼합물에, 빙랭하 옥살릴 클로라이드 110 ㎕ 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물에 빙랭하 THF 10 ㎖, 디이소프로필에틸아민 300 ㎕, 1-[2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)페닐]메탄아민 170 ㎎ 의 THF 5 ㎖ 용액을 첨가하고, 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 10 ％ 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)벤질]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 278 ㎎ 을 얻었다.
제조예 17
5-메틸-1,3-티아졸 330 ㎎ 의 THF 3.4 ㎖ 용액에 대해, －78 ℃ 에서 2.69 M n-부틸리튬/헥산 용액 1.2 ㎖ 를 첨가하고, 45 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 (R)-N-[(1E)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸리덴]프로판-2-술핀아미드 509 ㎎ 의 톨루엔 3.4 ㎖ 용액을 적하하고, 0 ℃ 로 승온하여 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 저극성 화합물 (R)-N-[(1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)에틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 584 ㎎ 및, 고극성 화합물 (R)-N-[(1R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)에틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 130 ㎎ 을 각각 얻었다.
이 제조예 화합물 및 이 제조예를 참조하여 합성한 화합물의 절대 입체 배치는 문헌 J. Org. Chem., (2001) 66, 8772-8778 에 따라 1H-NMR 의 화학 시프트 값, 박층 크로마토그래피의 Rf 값, 반응의 주생성물/부생성물 수량의 정보로부터 추정하였다.
제조예 18
(S)-N-[(2E)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로판-2-일리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 398 ㎎ 의 톨루엔 5.4 ㎖ 용액에, －78 ℃ 에서 2.0 M 트리메틸 알루미늄/톨루엔 용액 0.77 ㎖ 를 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 －78 ℃ 에서 1 M 페닐리튬/시클로헥산-디에틸에테르 용액 2 ㎖ 를 첨가하고, 1 시간 교반 후, 0 ℃ 까지 승온하여 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 고극성 화합물 (S)-N-[(2R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-페닐프로판-2-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 191 ㎎ 및 저극성 화합물 (S)-N-[(2S)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-페닐프로판-2-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 88 ㎎ 을 얻었다. 절대 입체 배치는 문헌 J. Org. Chem., (2001) 66, 8772-8778 에 기재된 광학 이성체와의 1H-NMR 의 비교에 의해 결정하였다.
또, 이 제조예를 참조하여 합성한 화합물의 절대 입체 배치는 상기 문헌을 참고로 1H-NMR 의 화학 시프트값, 박층 크로마토그래피의 Rf 값, 반응의 주생성물/부생성물 수량의 정보로부터 추정하였다.
제조예 19
(S)-N-[(2R)-2-(3-브로모페닐)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로판-2-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 403 ㎎ 의 THF 4 ㎖ 용액에 대해, －78 ℃ 에서 1.63 M n-부틸리튬/헥산 용액 1.4 ㎖ 를 첨가하고, 30 분간 교반한 후, 클로로포름산메틸 283 ㎕ 를 적하하고, 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸3-[(6R,8S)-2,2,3,3,6,9,9-헵타메틸-8-옥소-4-옥사-8λ4-티아-7-아자-3-실라데칸-6-일]벤조에이트 280 ㎎ 을 얻었다.
제조예 20
2-메틸-1,3-티아졸 1.5 g 의 THF 20 ㎖ 용액에 대해, －78 ℃ 에서 2.76 M n-부틸리튬/헥산 용액 5.5 ㎖ 를 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 그 반응 혼합물에 에틸2-옥소프로파노에이트 2 ㎖ 의 THF 10 ㎖ 용액을 적하하고, －78 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 에틸2-하이드록시-2-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)프로파노에이트 1.05 g 을 얻었다.
제조예 21
2-브로모-4-메틸피리딘 2.01 g 의 THF 10 ㎖ 용액에, －78 ℃ 에서 2.69 M n-부틸리튬/헥산 용액 4.3 ㎖ 를 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 그 반응 혼합물에 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-온 1 g 의 THF 5 ㎖ 용액을 적하하고, －78 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 2,2-디메틸-5-(4-메틸피리딘-2-일)-1,3-디옥산-5-올 700 ㎎ 을 얻었다.
제조예 22
1-페닐시클로펜타-3-엔-1-아민 226 ㎎ 의 디클로로메탄 10 ㎖ 용액에 대해, 트리에틸아민 0.4 ㎖ 및 디-tert-부틸디카보네이트 620 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, tert-부틸(1-페닐시클로펜타-3-엔-1-일)카바메이트 52 ㎎ 을 얻었다.
제조예 23
1,3-티아졸-5-일메탄올 2.12 g 의 디클로로메탄 48 ㎖ 용액에, 0 ℃ 에서 tert-부틸(클로로)디페닐실란 5.2 ㎖ 및 이미다졸 2.5 g 을 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-1,3-티아졸 6.47 g 을 얻었다.
제조예 24
에틸2,2-디메틸-5-니트로-1,3-디옥산-5-카르복실레이트 5.0 g 의 아세트산 50 ㎖ 용액에 실온하, 아연 분말 7 g 을 4 회로 나누어 첨가하고, 45 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물의 불용물을 여과 분리하고, 클로로포름으로 세정하였다. 여과액을 감압하 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 중화하였다. 이것에 클로로포름 100 ㎖ 를 첨가한 혼합물에, 0 ℃ 에서 탄산수소나트륨 2.7 g 및 클로로포름산벤질 3.7 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸5-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-카르복실레이트 6.6 g 을 얻었다.
제조예 25
나트륨2,2-디메틸-5-(5-메틸피리딘-2-일)-1,3-디옥산-5-카르복실레이트 1.18 g, 1,4-디옥산 12 ㎖, 물 2.4 ㎖ 의 혼합물에, 빙랭하 탄산수소나트륨 730 ㎎, 클로로포름산이소부틸 0.85 ㎖ 를 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 1,4-디옥산 12 ㎖, 물 2.4 ㎖ 를 추가하고, 실온으로 승온하여 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 재차 빙랭하고, 탄산수소나트륨 730 ㎎, 클로로포름산이소부틸 0.85 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭하 아지화 나트륨 2.82 g 의 물 9.6 ㎖ 용액을 첨가하고, 그 온도에서 10 분간, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭하, 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 톨루엔 12 ㎖ 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭하고, 벤질알코올 2.3 ㎖ 를 첨가하고, 다시 100 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 벤질[2,2-디메틸-5-(5-메틸피리딘-2-일)-1,3-디옥산-5-일]카바메이트 1.19 g 을 얻었다.
제조예 26
나트륨5-(5-클로로피리딘-2-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-카르복실레이트 398 ㎎, 1,4-디옥산 7.7 ㎖, 물 1.6 ㎖ 의 혼합물에, 빙랭하 탄산수소나트륨 462 ㎎, 클로로포름산이소부틸 0.54 ㎖ 를 첨가하고, 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭하 아지화 나트륨 893 ㎎ 의 물 3.4 ㎖ 용액을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭하, 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 톨루엔 3.4 ㎖ 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭하고, 2-(트리메틸실릴)에탄올 1 ㎖ 를 첨가하고, 다시 100 ℃ 에서 20 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 2-(트리메틸실릴)에틸[5-(5-클로로피리딘-2-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일]카바메이트 156 ㎎ 을 얻었다.
제조예 27
수소화리튬알루미늄 4 ㎎, THF 0.2 ㎖ 의 혼합물에 0 ℃ 에서 에틸2-아미노-2-(피리미딘-2-일)프로파노에이트 20 ㎎ 의 THF 0.2 ㎖ 용액을 적하하고, 동온에서 7 시간 교반하였다. 수소화리튬알루미늄 2.5 ㎎ 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 0 ℃ 에서 물 32 ㎕, 15 ％ 수산화나트륨 수용액 32 ㎕, 물 96 ㎕ 를 순차 첨가하였다. 반응 혼합물의 불용물을 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 세정 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 2-아미노-2-(피리미딘-2-일)프로판-1-올 7 ㎎ 을 얻었다.
제조예 28
5-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-니트로-1,3-디옥산 490 ㎎ 의 아세트산 7.4 ㎖ 용액에, 아연 분말 628 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 불용물을 여과 분리하고, 클로로포름으로 세정 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 5-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-아민 325 ㎎ 을 얻었다.
제조예 29
에틸2-아지드-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로파노에이트 250 ㎎, 팔라듐-탄소-에틸렌디아민 착물 50 ㎎, 에탄올 2.5 ㎖ 의 혼합물을, 1 기압의 수소 분위기하, 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 감압하 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물에 에탄올 2.5 ㎖, 팔라듐-탄소-에틸렌디아민 착물 50 ㎎ 을 첨가하고, 1 기압의 수소 분위기하, 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸2-아미노-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로파노에이트 95 ㎎ 을 얻었다.
제조예 30
아르곤 분위기하, 메틸3-(2,2-디메틸-5-니트로-1,3-디옥산-5-일)벤조에이트 2.18 g 의 에탄올 26 ㎖ 및 THF 7 ㎖ 용액에, 레이니 니켈 (Aldrich 사 제조, 1.2 ㎖ 현탁액을 물과 에탄올로 세정하였다) 의 에탄올 5 ㎖ 현탁액을 첨가하고, 4 기압의 수소 분위기하, 실온에서 7 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 감압하 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물의 에탄올 26 ㎖ 및 THF 7 ㎖ 용액에, 아르곤 분위기하, 레이니 니켈 (Aldrich 사 제조, 1.2 ㎖ 현탁액을 물과 에탄올로 세정하였다) 의 에탄올 5 ㎖ 현탁액을 첨가하고, 4 기압의 수소 분위기하, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하 농축하고, 메틸3-(5-아미노-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)벤조에이트 2.09 g 을 얻었다.
제조예 31
에틸[(디페닐메틸렌)아미노](피리미딘-5-일)아세테이트 456 ㎎ 의 DMF 4.5 ㎖ 용액에, 빙랭하, 수소화나트륨 (55 ％ 미네랄 오일 함유물) 69 ㎎ 을 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 요오드화메틸 0.1 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸2-[(디페닐메틸렌)아미노]-2-(피리미딘-5-일)프로파노에이트 224 ㎎ 을 얻었다.
제조예 32
메틸4-(1-니트로에틸)벤조에이트 1.44 g, DMF 29 ㎖ 의 혼합물에, 파라포름알데히드 612 ㎎, 나트륨메톡시드 150 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸4-(1-하이드록시-2-니트로프로판-2-일)벤조에이트 730 ㎎ 을 얻었다.
제조예 33
메틸(5-메틸피리딘-2-일)아세테이트 575 ㎎, DMF 11.5 ㎖ 의 혼합물에 빙랭하 파라포름알데히드 314 ㎎, 나트륨메톡시드 38 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙랭하고, 아세트산 50 ㎕ 를 첨가하고, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-(5-메틸피리딘-2-일)프로파노에이트 462 ㎎ 을 얻었다.
제조예 34
아르곤 분위기하, 드라이아이스-아세톤욕에서 냉각시킨 에틸(1-메틸-1H-피라졸4-일)(옥소)아세테이트 500 ㎎ 의 THF 7.5 ㎖ 용액에 3.0 M 메틸마그네슘브로마이드/디에틸에테르 용액 1.56 ㎖ 를 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸4-일)프로파노에이트 302 ㎎ 을 얻었다.
제조예 35
디-tert-부틸이미도디카보네이트 1.73 g 의 DMF 16 ㎖ 용액에, 빙랭하 칼륨 tert-부톡시드 894 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭하에서 3-브로모-4-(클로로메틸)피리딘 1.37 g 의 DMF 3 ㎖ 용액을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 디-tert-부틸[(3-브로모피리딘-4-일)메틸]이미도디카보네이트 2.32 g 을 얻었다.
제조예 36
페녹시디페닐포스핀 724 ㎎ 의 톨루엔 3.5 ㎖ 용액에, 트리메틸실릴메틸아지드 0.39 ㎖ 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 20 분 교반하였다. 다음으로 에틸2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸4-일)프로파노에이트 172 ㎎ 의 톨루엔 3.5 ㎖ 용액 및 아지드(트리메틸)실란 0.35 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸2-아지드-2-(1-메틸-1H-피라졸4-일)프로파노에이트 250 ㎎ 을 불순물과의 혼합물로서 얻었다.
제조예 37
아질산은 4.16 g 및 디에틸에테르 22 ㎖ 의 혼합물에, 빙랭하 메틸3-(브로모메틸)벤조에이트 4.06 g 의 디에틸에테르 15 ㎖ 용액을 30 분간 걸쳐 적하하고, 3 시간 교반하였다. 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸3-(니트로메틸)벤조에이트 2.58 g 을 얻었다.
제조예 38
6-메톡시니코틴알데히드 5 g 의 에탄올 100 ㎖ 용액에, 탄산칼륨 10 g 및 하이드록실아민 염산염 4.0 g 을 첨가하고, 가열 환류하, 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 후, 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, N-하이드록시-1-(6-메톡시피리딘-3-일)메탄이민 5.42 g 을 얻었다.
제조예 39
N-하이드록시-1-(6-메톡시피리딘-3-일)메탄이민 2 g, 아세토니트릴 50 ㎖ 및 인산 완충 수용액 (pH 6.9) 50 ㎖ 의 혼합물에, 실온에서 퍼옥시1황산칼륨 (Oxone : 2KHSO5·KHSO4·K2SO4) 20 g 의 물 50 ㎖ 및 아세톤 50 ㎖ 혼합액을 첨가하고, 45 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 불용물을 여과 분리하고, 디에틸에테르로 세정하였다. 유기층을 포화 아황산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 2-메톡시-5-(니트로메틸)피리딘 251 ㎎ 을 얻었다.
제조예 40
tert-부틸(1-페닐시클로펜타-3-엔-1-일)카바메이트 610 ㎎ 의 디클로로메탄 18 ㎖ 용액에 대해, 빙랭하 탄산수소나트륨 398 ㎎ 및 m-클로로과벤조산 (함수물) 812 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, tert-부틸[(1R,3r,5S)-3-페닐-6-옥사비시클로[3.1.0]헥사-3-일]카바메이트 또는 tert-부틸[(1R,3s,5S)-3-페닐-6-옥사비시클로[3.1.0]헥사-3-일]카바메이트 393 ㎎ 을 얻었다.
제조예 41
tert-부틸[(1R,3r,5S)-3-페닐-6-옥사비시클로[3.1.0]헥사-3-일]카바메이트 또는 tert-부틸[(1R,3s,5S)-3-페닐-6-옥사비시클로[3.1.0]헥사-3-일]카바메이트 130 ㎎ 의 THF 0.65 ㎖ 및 물 0.65 ㎖ 용액에, 황산수소테트라-n-부틸암모늄 32.5 ㎎ 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, tert-부틸 rac-[(3R,4R)-3,4-디하이드록시-1-페닐시클로펜틸]카바메이트 31 ㎎ 을 얻었다.
제조예 42
1,3-디메틸-1H-피라졸 및 1,5-디메틸-1H-피라졸의 혼합물 4.98 g 및 에틸클로로(옥소)아세테이트 17.3 ㎖ 의 혼합물을, 90 ℃ 에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 후, 아세트산에틸로 희석하고, 빙수를 천천히 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 얻어진 혼합물을, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 에틸(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)(옥소)아세테이트 및 에틸(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)(옥소)아세테이트의 혼합물 3.74 g 을 얻었다.
제조예 43
rac-(1R,2R,5R)-5-페닐-6-옥사비시클로[3.1.0]헥산-2-올 370 ㎎ 의 아세토니트릴 22 ㎖ 용액에 과염소산리튬 1.34 g, 아지화 나트륨 410 ㎎ 을 첨가하고, 65 ℃ 에서 3 시간, 계속해서 80 ℃ 로 승온하여, 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 아세토니트릴 15 ㎖, 과염소산리튬 1.34 g, 아지화 나트륨 410 ㎎ 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, rac-(1R,2S,3S)-3-아지드-3-페닐시클로펜탄-1,2-디올 460 ㎎ 을 얻었다.
제조예 44
2,2,2-트리플루오로-N-(2-비닐벤질)아세트아미드 1.7 g, 4-메틸모르폴린4-옥사이드 1.31 g, THF 43 ㎖, 물 17 ㎖ 의 혼합물에, 2.5 ％ 테트라옥소오스뮴 수용액 1.85 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 10 ％ 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 교반하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 세정 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, N-[2-(1,2-디하이드록시에틸)벤질]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 1.94 g 을 얻었다.
제조예 45
AD mix-α 3.30 g, 메탄술폰아미드 200 ㎎, tert-부틸알코올 12.5 ㎖ 및 물 12.5 ㎖ 의 혼합물에, tert-부틸{2-[(1Z)-프로프-1-엔-1-일]벤질}카바메이트 500 ㎎ 의 tert-부틸알코올 5 ㎖ 용액을 첨가하고, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 티오황산나트륨을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 tert-부틸{2-[(1S,2R)-1,2-디하이드록시프로필]벤질}카바메이트 449 ㎎ 을 얻었다.
얻어진 화합물 및 상기의 제조예를 참조하여 합성한 화합물의 절대 입체 배치는 문헌 Chem. Rev., (1994) volume 94, issue 8, 2483 에 따라 추정하였다.
제조예 46
tert-부틸{(2S)-3-(벤질옥시)-1-[(2-시아노에틸)아미노]-1-옥소프로판-2-일}카바메이트 410 ㎎, 트리페닐포스핀 400 ㎎ 및 아세토니트릴 10 ㎖ 의 혼합물에, 빙랭하에서 디이소프로필아조디카르복실레이트 310 ㎕ 및 트리메틸실릴아지드 210 ㎕ 를 첨가하고, 실온에서 22 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, tert-부틸{(1R)-2-(벤질옥시)-1-[1-(2-시아노에틸)-1H-테트라졸-5-일]에틸}카바메이트 280 ㎎ 을 얻었다.
제조예 47
N-(1-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-시아노프로판-2-일)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 60 ㎎ 의 DMF 2 ㎖ 용액에 아지화 나트륨 70 ㎎ 및 염화암모늄 60 ㎎ 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 후 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 조정제물에 아세트산에틸을 첨가하고, 불용물을 여과 채취하고, 감압하 건조시킴으로써, 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[1-하이드록시-2-(2H-테트라졸-5-일)프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 19 ㎎ 을 얻었다.
제조예 48
아르곤 분위기하, 벤질[2,2-디메틸-5-(프로프-2-인-1-일카바모일)-1,3-디옥산-5-일]카바메이트 400 ㎎ 의 디클로로메탄 4 ㎖ 용액에 염화금 (III) 104 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 벤질[2,2-디메틸-5-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-1,3-디옥산-5-일]카바메이트 35 ㎎ 을 얻었다.
제조예 49
tert-부틸4-[(2-아세틸하이드라지노)카르보닐]-2,2,4-트리메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 320 ㎎ 의 디클로로에탄 10 ㎖ 용액에, Burgess 시약 ((메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄하이드록시드 분자내 염) 358 ㎎ 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, tert-부틸2,2,4-트리메틸-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 84 ㎎ 을 얻었다.
제조예 50
N-[2-(1,2-디하이드록시에틸)벤질]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 1.93 g, 아세톤 20 ㎖ 의 혼합물에, 빙랭하 2-메톡시프로프-1-엔 1.1 ㎖, 4-메틸벤젠술폰산 1 수화물 140 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭하, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, N-[2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)벤질]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 2.2 g 을 얻었다.
제조예 51
벤질[2,2-디메틸-5-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-1,3-디옥산-5-일]카바메이트 35 ㎎ 의 에탄올 2 ㎖ 용액에 10 ％ 팔라듐-탄소 (함수물) 10 ㎎ 을 첨가하고, 1 기압의 수소 분위기하 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하 농축하고, 2,2-디메틸-5-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-1,3-디옥산-5-아민 21.4 ㎎ 을 얻었다.
제조예 52
N-(1-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-시아노프로판-2-일)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 300 ㎎ 의 톨루엔 6 ㎖ 용액에, 트리메틸주석 아지드 240 ㎎ 을 첨가하고, 가열 환류하 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 후, 메탄올 10 ㎖ 및 1 M 염산 10 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 수산화나트륨을 첨가하여 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, N-[1-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-(2H-테트라졸-5-일)프로판-2-일]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 292 ㎎ 을 얻었다.
제조예 53
tert-부틸4-[(2-아세틸하이드라지노)카르보닐]-2,2,4-트리메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 420 ㎎ 의 톨루엔 13 ㎖ 용액에 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드 309 ㎎ 을 첨가하고, 110 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, tert-부틸2,2,4-트리메틸-4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 228 ㎎ 을 얻었다.
제조예 54
3-(tert-부톡시카르보닐)-2,2,4-트리메틸-1,3-옥사졸리딘-4-카르복실산 430 ㎎ 의 DMF 4 ㎖ 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 296 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 N-하이드록시아세트아미딘 146 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하고, 110 ℃ 에서 2 시간 교반 후, 추가로 130 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, tert-부틸2,2,4-트리메틸-4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 390 ㎎ 을 얻었다.
제조예 55
아세트산구리 (II) 137 ㎎, 2,2'-비피리딘 121 ㎎ 및 디클로로에탄 10 ㎖ 의 혼합물을 내온 70 ℃ 로 가열하고, 이 혼합물에 N-[1-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-(2H-테트라졸-5-일)프로판-2-일]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 501 ㎎, 시클로프로필보론산 135 ㎎, 탄산나트륨 182 ㎎ 및 디클로로에탄 10 ㎖ 의 혼합물을 첨가하고, 70 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 후, 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 첨가하고, 수층을 클로로포름으로 추출 후, 유기층을 합쳐, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, N-[1-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-(2-시클로프로필-2H-테트라졸-5-일)프로판-2-일]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 280 ㎎ 을 얻었다.
제조예 56
tert-부틸4-카르바모티오일-2,2,4-트리메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 244 ㎎, 1-브로모아세톤 0.1 ㎖ 의 에탄올 10 ㎖ 용액을 75 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, tert-부틸2,2,4-트리메틸-4-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 102 ㎎ 을 얻었다.
제조예 57
tert-부틸4-(N'-하이드록시카르밤이미드일)-2,2,4-트리메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 146 ㎎ 의 디클로로메탄 4 ㎖ 용액에, 무수 아세트산 55 ㎕ 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물에 DMF 4 ㎖ 를 첨가하고, 110 ℃ 에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, tert-부틸2,2,4-트리메틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 113 ㎎ 을 얻었다.
제조예 58
(S)-1-(2-브로모페닐)에틸아민 2 g, 디클로로메탄 20 ㎖ 의 혼합물에, 빙랭하 트리에틸아민 2.1 ㎖, 트리플루오로아세트산 무수물 1.7 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭하, 10 ％ 시트르산 수용액을 첨가하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, N-[(1S)-1-(2-브로모페닐)에틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 2.84 g 을 얻었다.
제조예 59
메틸2,2-디메틸-5-(5-메틸피리딘-2-일)-1,3-디옥산-5-카르복실레이트 1.17 g, THF 14 ㎖, 메탄올 14 ㎖ 의 혼합물에 1 M 수산화나트륨 수용액 4.7 ㎖ 를 첨가하고, 50 ℃ 에서 20 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 후, 감압하 용매를 증류 제거하고 나트륨2,2-디메틸-5-(5-메틸피리딘-2-일)-1,3-디옥산-5-카르복실레이트 1.19 g 을 얻었다.
제조예 60
2-(5-아지드-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)-5-메틸-1,3-티아졸 1.03 g 의 아세트산 20 ㎖ 용액에, 수욕하 아연 분말 1.33 g 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하고, 2,2-디메틸-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1,3-디옥산-5-아민 232 ㎎ 을 얻었다.
제조예 79
제조예 25 의 화합물을 사용하여, 상기 서술한 제조예 10 과 동일한 방법으로 제조하였다.
제조예 80
제조예 121 의 화합물을 사용하여, 상기 서술한 제조예 10 과 동일한 방법으로 제조하였다.
제조예 200
후술하는 실시예 1 과 동일한 방법으로 제조한, 8-(시클로헥실메톡시)-N-[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 1.28 g 의 아세트산에틸 30 ㎖ 현탁액에 4 M 염화수소/아세트산에틸 용액 1.2 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 불용물을 여과 채취하고, 감압하 건조시킴으로써, 8-(시클로헥실메톡시)-N-[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 염산염 1.41 g 을 얻었다.
제조예 214
제조예 26 의 화합물을 사용하여, 후술하는 실시예 8 과 동일한 방법으로 제조하였다.
제조예 263
tert-부틸4-시아노-2,2,4-트리메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 317 ㎎, 트리메틸실릴아지드 307 ㎎, 디부틸주석옥사이드 67 ㎎ 및 톨루엔 10 ㎖ 의 혼합물을 가열 환류하 8 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, tert-부틸2,2,4-트리메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 168 ㎎ 을 얻었다.
제조예 264
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-{2,2-디메틸-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란2-일)-1H-피라졸-4-일]-1,3-디옥산-5-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 75 ㎎ 의 메탄올 0.4 ㎖ 및, 물 0.4 ㎖ 용액에, 4 M 염화수소/1,4-디옥산 용액 1.6 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[1,3-디하이드록시-2-(1H-피라졸-4-일)프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 염산염 74 ㎎ 을 얻었다.
제조예 265
4-(니트로메틸)-1H-피라졸 430 ㎎ 의 아세트산에틸 4.3 ㎖ 용액에, 3,4-디하이드로-2H-피란 0.62 ㎖ 및 4-메틸벤젠술폰산 1 수화물 129 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 4-(니트로메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 213 ㎎ 을 얻었다.
제조예 266
에틸2-아지드-2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로파노에이트 및 에틸2-아지드-2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로파노에이트의 혼합물 1.31 g 의 아세트산에틸 20 ㎖ 용액에 10 ％ 팔라듐-탄소 (함수물) 130 ㎎ 을 첨가하고, 1 기압의 수소 분위기하 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하 농축하고, 에틸2-아미노-2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로파노에이트 및 에틸2-아미노-2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로파노에이트의 혼합물 1.13 g 을 얻었다.
제조예 267
tert-부틸4-(하이드라지노카르보닐)-2,2,4-트리메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 458 ㎎ 의 디클로로메탄 20 ㎖ 용액에, 0 ℃ 에서 트리에틸아민 0.7 ㎖ 및 트리플루오로아세트산 무수물 0.5 ㎖ 를 첨가하고, 실온까지 승온하고, 1 시간 교반 후, 가열 환류하 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 디클로로에탄 15 ㎖, 트리에틸아민 1.0 ㎖, 및 트리플루오로아세트산 무수물 0.5 ㎖ 를 첨가하고, 가열 환류하 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, tert-부틸2,2,4-트리메틸-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 392 ㎎ 을 얻었다.
제조예 288
1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}아세톤 761 ㎎ 의 THF 20 ㎖ 용액에 오르토티탄산테트라에틸 2.1 ㎖ 및 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 490 ㎎ 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 후, 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하여 교반하고, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, (S)-N-[(2E)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로판-2-일리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 얻었다.
제조예 289
아르곤 분위기하, N-(2-브로모벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 2.47 g 및 톨루엔 25 ㎖ 의 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 1.02 g, 트리부틸비닐주석 3.10 g 을 첨가하고, 130 ℃ 에서 17 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 후, 아세트산에틸 및 10 ％ 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 2,2,2-트리플루오로-N-(2-비닐벤질)아세트아미드 1.71 g 을 얻었다.
제조예 291
질소 분위기하, 3-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2-아민 5.0 g, 2-클로로아세토아세트산에틸 4.1 ㎖, 2,6-디메틸피리딘 3.5 ㎖ 및 톨루엔 50 ㎖ 의 혼합물을 130 ℃ 에서 24 시간 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 반응 혼합물을 물, 1 M 수산화나트륨 수용액, 10 ％ 시트르산 수용액 및, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 감압하 농축하고, 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산에틸 5.47 g 을 얻었다.
제조예 292
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산에틸 5.41 g 의 에탄올 32 ㎖ 현탁액에 5 M 수산화나트륨 수용액 6.2 ㎖ 를 적하하고, 60 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 50 ℃ 에서 2 M 염산 15.8 ㎖ 적하 후, 재차 2 M 염산 1.5 ㎖ 를 첨가하였다. 불용물을 여과 채취하고, 고체를 에탄올/물 = 1 : 1 로 세정하고, 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 3.46 g 을 얻었다.
제조예 293
아르곤 기류하, 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 32.5 g 의 디클로로메탄 807 ㎖ 현탁액에, 빙랭하, DMF 190 ㎕ 및 염화옥살릴 17.2 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 80 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 염화 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐 염산염 38.0 g 을 얻었다.
제조예 294
아르곤 기류하, 5-아미노-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-카르보니트릴 10.4 g, 트리에틸아민 27.8 ㎖ 및 디클로로에탄 280 ㎖ 의 혼합물에, 실온에서 염화 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐 염산염 27.2 g 및 디클로로에탄 12 ㎖ 를 첨가하고, 70 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 불용물을 여과 분리하고, 디클로로에탄으로 세정하였다. 여과액을 10 ％ 시트르산 수용액으로 3 회 세정하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 합쳐, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 2 회 공비하였다. 얻어진 잔류물에 THF 를 첨가하고, 불용물을 여과 분리하고, THF 로 세정하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, N-(5-시아노-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 27.7 g 을 얻었다.
제조예 295
질소 기류하, N-(5-시아노-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 27.7 g 의 DMF 280 ㎖ 용액에, 실온에서 염화암모늄 10.0 g 및 아지화 나트륨 12.0 g 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 후, 불용물을 여과 분리하고, DMF 로 세정하였다. 여과액을 물에 첨가하고, 실온에서 2 일간 교반하였다. 발생한 불용물을 여과 분리하고, 물로 세정하였다. 얻어진 잔류물을 감압하 건조시킴으로써, 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[2,2-디메틸-5-(2H-테트라졸-5-일)-1,3-디옥산-5-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드를 29.2 g 얻었다.
제조예 296
질소 기류하, 탄산칼륨 1.1 g 과 DMF 13 ㎖ 의 혼합물에, 108 ℃ 에서 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[2,2-디메틸-5-(2H-테트라졸-5-일)-1,3-디옥산-5-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 1.92 g, 클로로디플루오로아세트산나트륨 1.2 g 및 DMF 11 ㎖ 의 혼합물을 적하하고, 동온에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 후, 물에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에, 에탄올 12 ㎖ 를 첨가하고, 70 ℃ 에서 30 분간 교반 후, 실온에서 3 일간 교반하였다. 불용물을 여과 채취하고, 에탄올로 세정하였다. 감압하 건조시킴으로써, 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-{5-[2-(디플루오로메틸)-2H-테트라졸-5-일]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 및 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-{5-[1-(디플루오로메틸)-1H-테트라졸-5-일]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드의 혼합물 (약 2 : 1) 을 1.51 g 얻었다.
제조예 297
질소 기류하, (4S)-4-카바모일-2,2,4-트리메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실산tert-부틸 11.0 g, THF 170 ㎖ 의 혼합물에, 빙랭하, 트리에틸아민 11.0 ㎖ 및 트리플루오로아세트산 무수물 8.0 ㎖ 를 적하하고, 실온으로 승온하고, 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 10 ％ 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, (4R)-4-시아노-2,2,4-트리메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실산tert-부틸 8.22 g 을 얻었다.
제조예 298
(4R)-4-시아노-2,2,4-트리메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실산tert-부틸 6.96 g, 트리에틸아민염산염 12.5 g, 톨루엔 105 ㎖ 의 혼합물에, 아지화 나트륨 5.84 g 을 첨가하고, 103 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 2 회 정제함으로써, (4R)-2,2,4-트리메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실산tert-부틸 7.65 g 을 얻었다.
제조예 299
질소 기류하, (4R)-2,2,4-트리메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실산tert-부틸 9.89 g, 탄산칼륨 11 g, 아세토니트릴 200 ㎖ 의 혼합물에, 빙랭하, 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산 7.5 ㎖ 를 적하하고, 실온으로 승온하여 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, (4R)-4-[2-(디플루오로메틸)-2H-테트라졸-5-일]-2,2,4-트리메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실산tert-부틸 7.59 g 을 얻었다.
제조예 300
(4R)-4-[2-(디플루오로메틸)-2H-테트라졸-5-일]-2,2,4-트리메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실산tert-부틸 8.76 g 의 디클로로메탄 40 ㎖ 용액에, 트리플루오로아세트산 20 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 톨루엔으로 3 회 공비하였다. 얻어진 잔류물의 DMF 80 ㎖ 용액에, 1H-이미다졸 9.05 g 및 tert-부틸디메틸클로로실란 6.10 g 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, (2R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[2-(디플루오로메틸)-2H-테트라졸-5-일]프로판-2-아민 7.84 g 을 얻었다.
제조예 301
질소 분위기하, (2R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[2-(디플루오로메틸)-2H-테트라졸-5-일]프로판-2-아민 5.55 g, 트리에틸아민 7.5 ㎖, 4-디메틸아미노피리딘 220 ㎎, 1,2-디클로로에탄 110 ㎖ 의 혼합물에, 염화 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐 염산염 8.88 g 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 후, 물 및 아세트산에틸의 혼합물에 첨가하였다. 불용물을 여과 분리하고, 아세트산에틸로 세정하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합쳐, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, N-{(2R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[2-(디플루오로메틸)-2H-테트라졸-5-일]프로판-2-일}-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 8.70 g 을 얻었다.
제조예 302
(4S)-3-(tert-부톡시카르보닐)-2,2,4-트리메틸-1,3-옥사졸리딘-4-카르복실산 1.00 g, 아세토하이드라지드 400 ㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 850 ㎎, 디이소프로필에틸아민 2.0 ㎖ 및, DMF 20 ㎖ 의 혼합물에, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 염산염 1.2 g 을 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, (4S)-4-[(2-아세틸하이드라지노)카르보닐]-2,2,4-트리메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실산tert-부틸 1.11 g 을 얻었다.
제조예 303
(4S)-4-[(2-아세틸하이드라지노)카르보닐]-2,2,4-트리메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실산tert-부틸 1.11 g 의 디클로로에탄 25 ㎖ 용액에, Burgess 시약 ((메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄하이드록시드 분자내 염) 1.0 g 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, (4S)-2,2,4-트리메틸-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실산tert-부틸 845 ㎎ 을 얻었다.
제조예 304
(4S)-2,2,4-트리메틸-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실산tert-부틸 220 ㎎ 의 디클로로메탄 3.0 ㎖ 용액에, 트리플루오로아세트산 1.5 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물을 메탄올로 공비함으로써, (2S)-2-아미노-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-1-올 트리플루오로아세트산염 266 ㎎ 을 미정제 생성물로서 얻었다. 더 이상의 정제를 하는 일 없이 다음의 반응에 사용하였다.
제조예 305
(4S)-4-[(2-아세틸하이드라지노)카르보닐]-2,2,4-트리메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실산tert-부틸 3.36 g 의 톨루엔 100 ㎖ 용액에 2,4-비스(4-메톡시페닐) -1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드 2.8 g 을 첨가하고, 110 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, (4S)-2,2,4-트리메틸-4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실산tert-부틸 2.39 g 을 얻었다.
제조예 306
(4S)-2,2,4-트리메틸-4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실산tert-부틸 1.2 g 의 디클로로메탄 12 ㎖ 용액에, 트리플루오로아세트산 4 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물을 메탄올로 공비함으로써, (2S)-2-아미노-2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올 트리플루오로아세트산염 1.59 g 을 미정제 생성물로서 얻었다.
제조예 307
(2S)-2-아미노-2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올 트리플루오로아세트산염 803 ㎎ 을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠 Hi-Flash Column (상표 등록) Amino 40 ㎛, 36 g) 로 정제하고, (2S)-2-아미노-2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올 330 ㎎ 을 얻었다.
이하, 본 발명의 식 (I) 의 화합물의 제조법을 실시예로서 나타낸다. 또한, 실시예 9 ∼ 104, 106, 109 ∼ 111 의 화합물은, 후기 실시예 1 ∼ 8, 105, 107 및 108 에 기재된 방법, 그리고 상기 제조예 8, 11, 16, 및 47 과 동일하게 제조했기 때문에, 후기 표에만 기재한다.
실시예 1
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 165 ㎎, 2-아미노-2-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-1-올 트리플루오로아세트산염 160 ㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 90 ㎎, 디이소프로필에틸아민 0.35 ㎖ 및 DMF 4 ㎖ 의 혼합물에 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 염산염 130 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 조정제물에 아세트산에틸 및 디이소프로필에테르를 첨가하고, 불용물을 여과 채취하고, 감압하 건조시킴으로써, 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[2-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-하이드록시프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 59 ㎎ 을 얻었다.
실시예 2
에틸2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)프로파노에이트 110 ㎎ 의 에탄올 3.3 ㎖ 및 테트라하이드로푸란 0.66 ㎖ 용액에, 0 ℃ 에서 수소화붕소나트륨 40 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[1-하이드록시-2-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 80 ㎎ 을 얻었다.
실시예 3
메틸3-[(2R)-2-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-1-하이드록시프로판-2-일]벤조에이트 86 ㎎, 메탄올 1.9 ㎖, THF 1.9 ㎖ 의 혼합물에, 1 M 수산화나트륨 수용액 0.36 ㎖ 를 첨가하고, 40 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭 후, 1 M 염산을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 3-[(2R)-2-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-1-하이드록시프로판-2-일]벤조산 52 ㎎ 을 얻었다.
실시예 4
메틸4-{2-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-1-하이드록시프로판-2-일}벤조에이트 35 ㎎ 의 THF 1.4 ㎖ 용액에, －78 ℃ 에서 1 M 수소화디이소부틸알루미늄/톨루엔 용액 0.17 ㎖ 를 적하하고, 0 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0 ℃ 에서 1 M 수소화디이소부틸알루미늄/톨루엔 용액 0.14 ㎖ 를 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 로셸염 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-{1-하이드록시-2-[4-(하이드록시메틸)페닐]프로판-2-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 20 ㎎ 을 얻었다.
실시예 5
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)벤질]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 273 ㎎, 디옥산 3 ㎖, 메탄올 3 ㎖ 의 혼합물에, 빙랭하 1 M 염산 6 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙랭 후, 탄산수소나트륨 0.6 g 을 소량씩 첨가하여 약염기성으로 하였다. 석출한 고체를 여과 채취하고, 물로 세정하고, 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[2-(1,2-디하이드록시에틸)벤질]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 236 ㎎ 을 얻었다.
실시예 6
탄산칼륨 153 ㎎ 과 DMF 5 ㎖ 의 혼합물에, 내온 95 ℃ 에서 N-[1-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-(2H-테트라졸-5-일)프로판-2-일]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 346 ㎎ 및 나트륨클로로(디플루오로)아세테이트 158 ㎎ 의 DMF 3 ㎖ 용액을 적하하고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 조정제물에 아세트산에틸 및 디이소프로필에테르를 첨가하고, 불용물을 여과 채취하였다. 감압하 건조시킴으로써, 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-{2-[2-(디플루오로메틸)-2H-테트라졸-5-일]-1-하이드록시프로판-2-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 98 ㎎ 을 얻었다.
실시예 7
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[1-하이드록시-2-(2H-테트라졸-5-일)프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 245 ㎎ 의 DMF 5 ㎖ 용액에, 탄산칼륨 200 ㎎, 요오드화메틸 50 ㎕ 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 조정제물에 이소프로필알코올 및 디이소프로필에테르를 첨가하고, 불용물을 여과 채취하고, 감압하 건조시킴으로써, 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[1-하이드록시-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 73 ㎎ (Ex7a) 을 얻었다. 또, 다른 조정제물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 불용물을 여과 채취하였다. 감압하 건조시킴으로써, 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[1-하이드록시-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 27 ㎎ (Ex7b) 을 얻었다.
실시예 8
N-[1-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)프로판-2-일]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 137 ㎎ 의 THF 3 ㎖ 용액에 1 M 테트라부틸암모늄 플루오리드/THF 용액 0.3 ㎖ 를 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 조정제물에 아세트산에틸을 첨가하고, 불용물을 여과 채취하고, 디이소프로필에테르로 세정하였다. 감압하 건조시킴으로써, 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-1-하이드록시프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 75 ㎎ 을 얻었다.
실시예 105
N-[1-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-(2H-테트라졸-5-일)프로판-2-일]-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 180 ㎎ 의 DMF 3 ㎖ 용액에 탄산칼륨 100 ㎎ 및 2,2-디메틸옥시란 50 ㎕ 를 첨가하고, 60 ℃ 에서 4 시간 교반 후, 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산칼륨 100 ㎎ 및 2,2-디메틸옥시란 50 ㎕ 를 첨가하고, 마이크로파 조사 조건하 140 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 2,2-디메틸옥시란 50 ㎕ 를 첨가하고, 마이크로파 조사 조건하 150 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 조정제물에 아세트산에틸 및 디이소프로필에테르를 첨가하고, 불용물을 여과 채취하였다. 감압하 건조시킴으로써, 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-{1-하이드록시-2-[2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2H-테트라졸-5-일]프로판-2-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 42 ㎎ 을 얻었다.
실시예 107
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-{1-하이드록시-2-[4-(하이드록시메틸)페닐]프로판-2-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 106 ㎎ 을 Waters 사 제조 초임계 유체 크로마토그래피 장치를 사용하고, 분취 조건 A 로 분취하고, 광학 이성체 41 ㎎ (Ex107a) 및 39 ㎎ (Ex107b) 을 각각 얻었다.
실시예 108
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[1-하이드록시-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 370 ㎎ 을 Waters 사 제조 초임계 유체 크로마토그래피 장치를 사용하고, 분취 조건 B 로 분취하였다. 각각의 광학 이성체에 아세트산에틸 및 디이소프로필에테르를 첨가하고, 불용물을 여과 채취하였다. 감압하 건조시킴으로써, 140 ㎎ (Ex108a) 및 136 ㎎ (Ex108b) 을 각각 얻었다.
실시예 112
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-{5-[2-(디플루오로메틸)-2H-테트라졸-5-일]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 및 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-{5-[1-(디플루오로메틸)-1H-테트라졸-5-일]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드의 혼합물 23.6 g, 메탄올 220 ㎖, 1 M 염산 220 ㎖ 의 혼합물을 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름/메탄올 = 9 : 1 로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 조정제물 15.1 g 을 얻었다. 이 조정제물에 아세트산에틸 30 ㎖ 및, 디이소프로필에테르 150 ㎖ 를 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 불용물을 여과 분리하고, 고체를 디이소프로필에테르 100 ㎖ 로 세정하였다. 감압하 건조시킴으로써, 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-{2-[2-(디플루오로메틸)-2H-테트라졸-5-일]-1,3-디하이드록시프로판-2-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 12.9 g 을 얻었다.
실시예 113
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-{2-[2-(디플루오로메틸)-2H-테트라졸-5-일]-1,3-디하이드록시프로판-2-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 459 ㎎ 의 에탄올 1.85 ㎖ 용액에 47 ％ 브롬화수소산 105 ㎕ 를 적하하고, 실온에서 4 일간 교반하였다. 불용물을 여과 채취하고, 에탄올 460 ㎕ 로 세정하였다. 감압 건조시킴으로써, 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-{2-[2-(디플루오로메틸)-2H-테트라졸-5-일]-1,3-디하이드록시프로판-2-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 브롬화수소산염의 결정 443 ㎎ 을 얻었다.
실시예 113 에서 얻어진 결정은 분말 X 선 회절로 2θ (°) 7.9, 8.8, 10.2, 11.1, 13.1, 13.5, 13.7, 14.4, 14.7, 및 15.8 부근에 피크를 갖는 것이다.
실시예 114
N-{(2R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[2-(디플루오로메틸)-2H-테트라졸-5-일]프로판-2-일}-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 463 ㎎ 의 THF 8 ㎖ 용액에, 1 M 테트라부틸암모늄플루오리드/THF 용액 1 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 조정제물에 아세트산에틸을 첨가하고, 추가로 디이소프로필에테르를 첨가하였다. 그 혼합물을 85 ℃ 의 유욕 중에서 1 시간 교반하고, 실온까지 방랭하고, 하룻밤 교반하였다. 불용물을 여과 채취하고, 고체를 디이소프로필에테르로 세정하고, 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-{(2R)-2-[2-(디플루오로메틸)-2H-테트라졸-5-일]-1-하이드록시프로판-2-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 260 ㎎ 을 얻었다.
실시예 115
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-{(2R)-2-[2-(디플루오로메틸)-2H-테트라졸-5-일]-1-하이드록시프로판-2-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 94.1 ㎎ 및 에탄올 750 ㎕ 의 혼합물에, 50 ℃ 에서 47 ％ 브롬화수소산 21 ㎕ 를 적하하였다. 실온까지 방랭하고, 하룻밤 교반하였다. 불용물을 여과 분리하고, 고체를 에탄올 100 ㎕ 로 세정하고, 감압하 건조시킴으로써, 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-{(2R)-2-[2-(디플루오로메틸)-2H-테트라졸-5-일]-1-하이드록시프로판-2-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 브롬화수소산염의 결정 45 ㎎ 을 얻었다.
실시예 115 에서 얻어진 결정은 분말 X 선 회절로 2θ (°) 5.6, 9.9, 10.2, 11.2, 12.2, 12.4, 13.1, 14.7, 14.9, 및 15.6 부근에 피크를 갖는 것이다.
실시예 116
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-{(2R)-2-[2-(디플루오로메틸)-2H-테트라졸-5-일]-1-하이드록시프로판-2-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 400 ㎎ 및 에탄올 3.2 ㎖ 의 혼합물에 55 ℃ 에서 벤젠술폰산 1 수화물 300 ㎎ 을 첨가하였다. 반응 혼합물에 40-50 ℃ 에서 아세트산에틸 6.4 ㎖ 를 적하하고, 실온까지 방랭하면서, 하룻밤 교반하였다. 불용물을 여과 분리하고, 고체를 아세트산에틸로 세정하고, 감압하 건조시킴으로써, 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-{(2R)-2-[2-(디플루오로메틸)-2H-테트라졸-5-일]-1-하이드록시프로판-2-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 벤젠술폰산염의 결정 503 ㎎ 을 얻었다.
실시예 116 에서 얻어진 결정은 분말 X 선 회절로 2θ (°) 5.7, 9.6, 10.2, 11.0, 12.4, 14.2, 16.3, 17.2, 18.8, 및 19.1 부근에 피크를 갖는 것이다.
실시예 117
(2S)-2-아미노-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-1-올 트리플루오로아세트산염 102 ㎎ 및 디클로로메탄 6 ㎖ 의 혼합물에, 빙랭하, 트리에틸아민 500 ㎕ 및 염화 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐 염산염 422 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 클로로포름을 첨가하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 합쳐 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(2S)-1-하이드록시-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드의 결정 124 ㎎ 을 얻었다.
실시예 117 에서 얻어진 결정은 분말 X 선 회절로 2θ (°) 10.6, 11.3, 13.7, 14.5, 15.2, 16.4, 17.1, 17.7, 18.8, 및 19.3 부근에 피크를 갖는 것이다.
실시예 118
8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 750 ㎎, (2S)-2-아미노-2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올 325 ㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 400 ㎎, 디이소프로필에틸아민 1.5 ㎖ 및, DMF 18 ㎖ 의 혼합물에, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 염산염 550 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(2S)-1-하이드록시-2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드의 결정 184 ㎎ 을 얻었다.
실시예 118 에서 얻어진 결정은 분말 X 선 회절로 2θ (°) 8.3, 10.9, 11.4, 12.1, 12.9, 13.9, 14.6, 15.1, 16.6, 및 17.1 부근에 피크를 갖는 것이다.
제조예 화합물의 구조를 후기 표 4 ∼ 표 39 에, 물리 화학적 데이터 및 제조법을 후기 표 40 ∼ 51 에 각각 나타낸다.
실시예 화합물의 구조를 후기 표 52 ∼ 표 73 에, 물리 화학적 데이터 및 제조법을 후기 표 74 ∼ 83 에 각각 나타낸다.
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Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
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Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
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Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
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Figure pct00077
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Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
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Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
또, 표 84 ∼ 표 90 에, 식 (I) 의 화합물의 다른 화합물의 구조를 나타낸다. 이들은 상기의 제조법이나 실시예에 기재된 방법, 및 당업자에게 있어 자명한 방법, 또는 이들의 변법을 이용함으로써, 용이하게 제조할 수 있다.
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
산업상 이용가능성
식 (I) 의 화합물은 sGC 활성화 작용을 갖고, sGC 가 관여하는 심혈관 질환, 예를 들어 고혈압증, 아테롬성 동맥 경화증, 요부 척주관 협착증, 말초 동맥 질환 그리고 이것에 수반하는 간헐성 파행 및 중증 하지 허혈, 안정 혹은 불안정 협심증, 심부전, 혈전증, 뇌졸중, 성 기능 부전 또는 폐고혈압증의 예방 또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.

Claims (18)

  1. 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.
    [화학식 15]
    Figure pct00105

    (식 중,
    A1 은 시클로헥실, 1 ∼ 3 개의 F 로 치환된 페닐 또는 3-플루오로피리딘-2-일이고,
    R 은 하기 식 (i) ∼ (vii) 중 어느 것으로 나타내는 기이고,
    [화학식 16]
    Figure pct00106

    R1 은 무치환 혹은 D 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환된, 산소, 황 및 질소에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 함유하는 5 내지 6 원자 헤테로아릴이고, 단, 무치환의 피리딘인 경우는 없고,
    D 군은 OH, OR0, COOH, COOR0, CONH2, CONHR0, CON(R0)2, NH2, NHR0, N(R0)2, CN, 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 저급 알킬；-O- (OH, OR0, COOH, COOR0, CONH2, CONHR0, CON(R0)2, NH2, NHR0, N(R0)2, CN, 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 저급 알킬)；R0；OH；OR0；COOH；COOR0；CONH2；CONHR0；CON(R0)2；NH2；NHR0；N(R0)2；CN；탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬；할로겐 및 (무치환 혹은 저급 알킬로 치환된 테트라졸릴) 로 이루어지는 군이고,
    R0 은 동일 또는 상이하고, 저급 알킬이고,
    R2 는 OH, OR0, COOH, COOR0, CONH2, CONHR0, CON(R0)2, NH2, NHR0, N(R0)2, CN, 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 저급 알킬；-O- (OH, OR0, COOH, COOR0, CONH2, CONHR0, CON(R0)2, NH2, NHR0, N(R0)2, CN, 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환된 저급 알킬)；OH；OR0；COOR0；CONH2；CONHR0；CON(R0)2；NH2；NHR0；N(R0)2；CN；탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬；할로겐 또는 테트라졸릴이고,
    R3 은 무치환 혹은 D 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환된, 산소, 황 및 질소에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 함유하는 5 내지 6 원자 헤테로아릴이고, 단, 무치환의 피리딜, 푸릴, 티에닐 및 4,6-디아미노1,3,5-트리아진-2-일인 경우는 없고,
    R4 는 무치환 혹은 D 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환된, 산소, 황 및 질소에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 함유하는 5 내지 6 원자 헤테로아릴；또는,
    OH, OR0, COOH, COOR0, CONH2, CONHR0, CON(R0)2, NH2, NHR0, N(R0)2, CN, 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 저급 알킬；-O- (OH, OR0, COOH, COOR0, CONH2, CONHR0, CON(R0)2, NH2, NHR0, N(R0)2, CN, 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 저급 알킬)；OH；OR0；COOR0；CONH2；CONHR0；CON(R0)2；NH2；NHR0；N(R0)2；CN；탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬；할로겐 및 (무치환 혹은 저급 알킬로 치환된 테트라졸릴) 로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환된 페닐이고, 단, R4 는 무치환의 피리딜인 경우는 없고,
    R5 는 H 또는 R0 이고,
    B 는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이고,
    R6 은 무치환 혹은 D 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환된, 산소, 황 및 질소에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 함유하는 5 내지 6 원자 헤테로아릴이고, 그리고,
    Me 는 메틸이다.)
  2. 제 1 항에 있어서,
    A1 이 시클로헥실, 2-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐 또는 3-플루오로피리딘-2-일이고,
    R1 이 R0, OR0, 할로게노 저급 알킬, 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 각각 치환된, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴이고,
    R2 가 F, CH2OH, CONHMe 또는 CON(Me)2 이고,
    R3 이 OH, OR0 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 저급 알킬, 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬, R0 및 OR0 로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 각각 치환된, 피리딜, 티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴 또는 테트라졸릴이고,
    R4 가 무치환 혹은 D1 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 각각 치환된, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴；
    D1 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 피리딜；또는 OH, NH2 및 N(R0)2 로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 저급 알킬, -O- (OH 로 치환된 저급 알킬), OR0, CONH2, CONHR0, CON(R0)2, CN, 할로겐 및 (무치환 혹은 저급 알킬로 치환된 테트라졸릴) 로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환된 페닐이고, 여기서
    D1 군은 OH, OR0 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 저급 알킬, R0 및 탄소수 3 ∼ 6 의 시클로알킬로 이루어지는 군이고,
    R5 가 H 또는 메틸이고,
    R6 이 무치환 혹은 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 R0 으로 각각 치환된 피리딜 또는 티아졸릴인 화합물 또는 그 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1 이 메틸, 에틸, 메톡시, 시클로프로필, 디플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 각각 치환된, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴이고,
    R2 가 F 또는 CH2OH 이고,
    R3 이 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 디플루오로메틸, 메톡시, 하이드록시에틸 및 메톡시에틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기로 각각 치환된, 피리딜, 티아졸릴, 피라졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴 또는 테트라졸릴이고,
    R4 가 각각 무치환인, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴；
    메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 메톡시에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필 및 시클로프로필메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 각각 치환된, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴；또는
    CN, CH2OH, CONH2, F 및 (무치환 혹은 저급 알킬로 치환된 테트라졸릴) 로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 치환된 페닐이고,
    R6 이 무치환 혹은 1 ∼ 2 개의 메틸로 각각 치환된, 피리딜 또는 티아졸릴인 화합물 또는 그 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R 이 식 (iv) 로 나타내는 기이고,
    R4 가 각각 무치환인, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴；또는,
    메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 메톡시에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필 및 시클로프로필메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 각각 치환된, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴인 화합물 또는 그 염.
  5. 제 3 항에 있어서,
    A1 이 2,6-디플루오로페닐이고,
    R 이 식 (i), (iii) 또는 (iv) 중 어느 것으로 나타내는 기이고,
    R1 이 메틸, 디플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 각각 치환된, 피리딜, 티아졸릴 또는 테트라졸릴이고,
    R3 이 에틸 또는 디플루오로메틸로 치환된 테트라졸릴이고,
    R4 가 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 각각 치환된, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴；또는
    1 ∼ 2 개의 F 로 치환된 페닐인 화합물 또는 그 염.
  6. 제 3 항에 있어서,
    A1 이 2,6-디플루오로페닐이고,
    R 이 식 (i), (ii) 또는 (iv) 중 어느 것으로 나타내는 기이고,
    R1 이 디플루오로메틸로 치환된 테트라졸릴이고,
    R2 가 F 이고,
    R4 가 메틸, 에틸 및 디플루오로메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 각각 치환된, 티아졸릴, 테트라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴인 화합물 또는 그 염.
  7. 제 3 항에 있어서,
    A1 이 2,6-디플루오로페닐이고,
    R 이 식 (i) 또는 (iv) 중 어느 것으로 나타내는 기이고,
    R1 이 디플루오로메틸로 치환된 테트라졸릴이고,
    R4 가 메틸 또는 디플루오로메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 ∼ 2 개의 치환기로 각각 치환된, 테트라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴인 화합물 또는 그 염.
  8. 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염으로서, 하기 군에서 선택되는 화합물 또는 그 염.
    8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[1-하이드록시-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,
    8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(2S)-1-하이드록시-2-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,
    8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-{1-하이드록시-2-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]프로판-2-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드, 및
    8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(2R)-1-하이드록시-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드.
  9. 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염으로서, 하기 군에서 선택되는 화합물 또는 그 염.
    8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[1-하이드록시-2-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,
    8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-1-하이드록시프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드, 및
    8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[2-(4-플루오로페닐)-1,3-디하이드록시프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드.
  10. 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염으로서, 하기 군에서 선택되는 화합물 또는 그 염.
    8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-{2-[2-(디플루오로메틸)-2H-테트라졸-5-일]-1,3-디하이드록시프로판-2-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,
    8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(2S)-1-하이드록시-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,
    8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-{(2R)-2-[2-(디플루오로메틸)-2H-테트라졸-5-일]-1-하이드록시프로판-2-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드, 및
    8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(2S)-1-하이드록시-2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드.
  11. 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염으로서, 하기 군에서 선택되는 화합물 또는 그 염의 결정.
    8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-{2-[2-(디플루오로메틸)-2H-테트라졸-5-일]-1,3-디하이드록시프로판-2-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,
    8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(2S)-1-하이드록시-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,
    8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-{(2R)-2-[2-(디플루오로메틸)-2H-테트라졸-5-일]-1-하이드록시프로판-2-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드, 및
    8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(2S)-1-하이드록시-2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드.
  12. 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    가용성 구아닐산 시클라아제 활성화제인 의약 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서,
    폐색성 혈전성 혈관염, 말초 동맥 폐색증, 간헐성 파행, 중증 하지 허혈, 레이노병, 레이노 증후군, 고혈압증 또는 폐고혈압증의 예방용 혹은 치료용 의약 조성물인 의약 조성물.
  15. 폐색성 혈전성 혈관염, 말초 동맥 폐색증, 간헐성 파행, 중증 하지 허혈, 레이노병, 레이노 증후군, 고혈압증 또는 폐고혈압증의 예방 혹은 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
  16. 폐색성 혈전성 혈관염, 말초 동맥 폐색증, 간헐성 파행, 중증 하지 허혈, 레이노병, 레이노 증후군, 고혈압증 또는 폐고혈압증의 예방 혹은 치료를 위한 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
  17. 제 1 항에 있어서,
    폐색성 혈전성 혈관염, 말초 동맥 폐색증, 간헐성 파행, 중증 하지 허혈, 레이노병, 레이노 증후군, 고혈압증 또는 폐고혈압증의 예방 혹은 치료를 위한 화합물 또는 그 염.
  18. 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 유효량을 대상으로 투여하는 것으로 이루어지는 폐색성 혈전성 혈관염, 말초 동맥 폐색증, 간헐성 파행, 중증 하지 허혈, 레이노병, 레이노 증후군, 고혈압증 또는 폐고혈압증의 예방 혹은 치료 방법.
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