CN107074772A - 取代的喹啉‑4‑甲酰胺及其用途 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及新的取代的喹啉‑4‑甲酰胺，其用作可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂；涉及其用途；涉及其制备方法；涉及其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途；以及涉及其用于制备治疗和/或预防疾病的药剂的用途，特别是用于治疗和/或预防心血管疾病。
Description
本申请涉及新的取代的喹啉-4-甲酰胺及其用途；涉及其制备方法；涉及其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途；以及涉及其用于制备治疗和/或预防疾病的药物的用途，特别是用于治疗和/或预防心血管疾病。
哺乳动物细胞中最重要的细胞传输系统之一为环单磷酸鸟苷(cGMP)。其与由内皮释放并传送激素信号和机械信号的一氧化氮(NO)共同形成NO/cGMP系统。鸟苷酸环化酶催化由三磷酸鸟苷(GTP)生物合成cGMP。迄今已知的该家族的代表可按照结构特征或按照配体类型分为两类：可被利尿钠肽刺激的颗粒性鸟苷酸环化酶，和可被NO刺激的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成，并且极可能每个杂二聚体含有一个血红素，其为调控中心的一部分。这对于活化机制至关重要。NO能够与血红素的铁原子结合，从而显著提高酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能被NO刺激。一氧化碳(CO)还能够与血红素的中心铁原子结合，但是通过CO的刺激作用远小于通过NO的刺激作用。
通过形成cGMP，以及由于所产生的磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调控，鸟苷酸环化酶在多种生理学过程中发挥重要作用，特别是在平滑肌细胞的舒张和增殖、血小板聚集和血小板粘附、神经元信号传递以及基于上述过程的破坏所引起的疾病中发挥重要作用。在病理生理条件下，NO/cGMP系统可被抑制，这可导致例如高血压、血小板活化、增加的细胞增殖、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、中风和性功能障碍。
由于预期的高效率和低水平的副作用，通过靶向cGMP信号通路在生物体中的影响，对这些疾病可能的NO非依赖性治疗为一种有希望的方法。
迄今，对于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性刺激，仅使用其作用基于NO的化合物如有机硝酸酯。NO通过生物转化而形成，并通过攻击血红素的中心铁原子来活化可溶性鸟苷酸环化酶。除了副作用以外，耐受性的发展是这种治疗模式的重要缺点之一。
近年来，已记载了直接(即无需预先释放NO)刺激可溶性鸟苷酸环化酶的一些物质，例如3-(5′-羟甲基-2′-呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1；Wu et al.，Blood 84(1994)，4226；Mülsch et al.，Brit.J.Pharmacol120(1997)，681]、脂肪酸[Goldberg et al.，J.Biol.Chem.252(1977)，1279]、二苯基碘鎓六氟磷酸盐(diphenyliodoniumhexafluorophosphate)[Pettibone et al.，Eur.J.Pharmacol116(1985)，307]、异甘草素[Yu et al.，Brit.J.Pharmacol114(1995)，1587]以及各种取代的吡唑衍生物(WO98/16223)。
特别地，可用于治疗疾病的喹啉衍生物作为缓激肽拮抗剂记载于EP 0808628中，作为GLP-1激动剂记载于WO 00/42026中，作为CXCR-2抑制剂记载于WO 2006/069656中。
本发明的目的是提供用作可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂并且因此适用于治疗和/或预防疾病的新物质。
本发明提供式(I-A)或(I-B)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物
其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、吡啶基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可被氟最高达六取代，
其中(C3-C7)-环烷基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
其中吡啶基被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基和(C1-C4)-烷基，
并且
其中苯基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C3)-炔基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C5)-环丙基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
R2代表氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、环丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、环丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R4代表氢或(C1-C4)-烷基，
R5为下式的基团
或＊-(CR21R22)m(CR23R24)n-R25
其中
＊代表与氨基连接的点，
L1代表一个键、甲烷二基或1，2-乙烷二基，
其中甲烷二基和1，2-乙烷二基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C5)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
L2代表一个键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C5)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
L3代表一个键、甲烷二基或1，2-乙烷二基，
其中甲烷二基或1，2-乙烷二基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R9代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、5元或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基，以及可被氟最高达六取代，其中苯基、苯氧基和苄氧基可被1至3个卤素取代基取代，其中(C3-C7)-环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
以及
其中苯基和5元或6元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
R10代表氢或(C1-C6)-烷基，
或
R9和R10与其连接的碳原子共同形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，
其中3元至7元碳环和4元至7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
R11代表氢、(C1-C10)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、5元或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C10)-烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苄氧基、苯氧基和苯基，以及可被氟最高达六取代，
其中苄氧基、苯氧基和苯基可被1至3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可被1或2个氟或(C1-C4)-烷基取代基取代，
以及
其中苯基和5元或6元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
R12代表氢或(C1-C6)-烷基，
或
R11和R12与其连接的碳原子共同形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，
其中3元至7元碳环和4元至7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
或
R9和R11与其连接的碳原子共同形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，
条件是R9和R10、R11和R12以及R9和R11基团对中不超过一对同时形成碳环或杂环，
条件是R9和R11基团不同时代表苯基或者5元或6元杂芳基，
R13代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R14代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基或苄基、
其中(C1-C6)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，
以及
其中苯基和苄基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素和三氟甲基，
或
R13和R14与其连接的氮原子共同形成4元至7元氮杂环，
R15代表经由环碳原子连接的5元至10元氮杂环基，
其中经由环碳原子连接的5元至10元氮杂环基可被1至2个三氟甲基、(C3-C7)-环烷基、氧代和苄基取代基取代，以及可被(C1-C4)-烷基取代最高达四次以及可被氟取代最高达两次。
其中5元至10元氮杂环基可与苯环或吡啶环稠合，其本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基，
R16代表氢、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、-(C＝O)NR26R27、5元或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C10)-烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基，以及可被氟最高达六取代，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可被1至3个卤素取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
其中R26代表氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、芳基或萘基，
其中R27代表氢或甲基，
以及
其中苯基和5元或6元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
其中(C1-C4)-烷基可被氨基或羟基取代，
R17代表氢或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被羟基取代，
或
R16和R7与其连接的碳原子共同形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，
其中3元至7元碳环和4元至7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
R18代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5元或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基，以及可被氟最高达六取代，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可被1至3个卤素取代基取代，其中(C3-C7)-环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
以及
其中苯基和5元或6元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
R19代表氢或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被羟基取代，
或
R18和R19与其连接的碳原子共同形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，
其中3元至7元碳环和4元至7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
条件是R16和R18基团不同时为苯基或5元或6元杂芳基，
或
R16和R18与其连接的碳原子共同形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，
条件是R16和R17、R18和R19以及R16和R18基团对中不超过一对同时形成碳环或杂环，
R20代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
m代表0、1或2，
n代表0或1，
R21代表氢、氰基或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
R22代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
R23代表氢或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
R24代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
或
R21和R22与其连接的碳原子共同形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，
其中3元至7元碳环和4元至7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
或
R23和R24与其连接的碳原子共同形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，
其中3元至7元碳环和4元至7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
或
R21和R23与其连接的碳原子共同形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，
其中3元至7元碳环和4元至7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
条件是R21和R22、R23和R24以及R21和R23基团对中不超过一对同时形成碳环或杂环，
R25代表(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基、经由环碳原子连接的5元至10元杂环基、5元至10元碳环基、苯基或5元至10元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基可被氰基取代以及可被氟最高达六取代，
其中(C1-C6)-烷氧基可被羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、环丙基、苯基或(C2-C4)-烯基取代，
其中氨基羰基可被(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基取代，
其中氨基磺酰基可被(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基取代，
其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C＝O)NR28R29、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C3-C6)-环烷基磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、羟基、5元至10元杂芳基、4元至7元杂环基和(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基羰基、-(C＝O)NR28R29、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、苯基、羟基和氨基，
其中苯基可被1至3个卤素取代基取代，
其中氨基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-环烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基和甲氧基-(C1-C4)-烷基，
其中(C3-C6)-环烷基可被氨基或羟基取代，
以及其中
R28和R29各自彼此独立地代表氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
其中5元至10元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C＝O)NR28R29、苯基、吡啶基、嘧啶基、1，3-噻唑-5-基和(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5元杂芳基、四氢硫代苯基1，1-二氧化物、(C3-C7)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌嗪基、四氢硫代苯基1，1-二氧化物、硫代吗啉基1，1-二氧化物和氮杂环丁烷基，
其中5元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
其中哌啶基可被1至4个氟取代基取代，
其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
其中氮杂环丁烷基可被羟基取代，
其中哌嗪基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和三氟甲基，
和其中
R28和R29各自彼此独立地代表氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
其中经由环碳原子连接的5元至10元杂环基可被1至3个取代
基取代，所述取代基彼此独立地选自氧代、氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷基，
其中经由环碳原子连接的5元至10元杂环可与苯环或吡啶环稠合，其本身可被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基和三氟甲基，
以及
其中5元至10元碳环基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基、氟、氰基、羟基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基和(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被羟基或羟基羰基取代，
其中5元至10元碳环基可与苯环或吡啶环稠合，其本身可被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基，
R6代表氢，
R7代表氢、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-烷基氨基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4元至7元杂环基或5元或6元杂芳基，
R8代表氢、氰基或卤素。
本发明的化合物为下述化合物：式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物；式(I)所涵盖的并且下文所述的式的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物；以及式(I)所涵盖的并且在下文中作为工作实施例而述及的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，只要式(I)所涵盖的并在下文中所述的化合物不是已经为盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。
在本发明的上下文中，优选的盐为本发明化合物的生理学上可接受的盐。还包含其本身不适于药学应用但可用于例如分离或纯化本发明化合物的盐。
本发明化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如下述酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸。
本发明化合物的生理学上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如并且优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺的铵盐，所述有机胺例如并且优选为乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
在本发明的上下文中，溶剂合物被描述为本发明化合物的那些形式：通过与溶剂分子配位形成固态或液态络合物。水合物是溶剂合物的具体形式，其中与水配位。在本发明的上下文中，优选的溶剂合物为水合物。
根据其结构，本发明的化合物可以不同的立体异构的形式存在，即以构型异构体的形式存在或，如果合适，作为构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体，包括在阻转异构体的情况下的那些)存在。因此，本发明包含对映异构体和非对映异构体及其各自的混合物。立体异构均一的成分可以已知方式从这种对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离；为此，优选使用色谱法，尤其是在非手性相或手性相上的HPLC色谱法。
如果本发明化合物可以互变异构形式存在，则本发明包含所有的互变异构形式。
本发明还包含本发明化合物的所有合适的同位素变体。在此，本发明化合物的同位素变体应理解为意指这样的化合物：其中本发明化合物中的至少一个原子已被替换为原子序数相同但原子质量与在自然界中通常或主要存在的原子质量不同的另一原子。可掺入本发明的化合物中的同位素的实例为氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的那些，如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的特定的同位素变体，尤其是其中已掺入一种或多种放射性同位素的那些，可为有益的，例如，用于检查在体内的作用机理或活性化合物的分布；由于相对容易的可制备性和可检测性，用3H或14C同位素标记的化合物尤其适于此目的。此外，由于化合物的更高的代谢稳定性，掺入同位素(例如氘)可产生特别的治疗益处，例如延长体内的半衰期或减少所需的活性剂量；因此，本发明的化合物的这种修饰在一些情况下还可构成本发明的优选实施方案。本发明的化合物的同位素变体可通过本领域技术人员已知的方法制备，例如通过下文进一步描述的方法以及在工作实施例中描述的操作，通过使用各自的试剂和/或起始物料的相应同位素修饰来制备。
此外，本发明还包含本发明化合物的前药。在本文中，术语“前药”是指这样的化合物：其本身可能有生物学活性或无活性，但在体内停留期间进行反应(例如通过代谢或水解)以产生本发明的化合物。
在本发明的上下文中，除非另有说明，取代基定义如下：
在本发明的上下文中，烷基为具有指定的具体碳原子数的直链或支链烷基基团。例如且优选地可提及下列基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基。
在本发明的上下文中，环烷基或碳环或碳环基为具有指定的具体碳原子数的单环、双环或三环的饱和烷基基团。例如且优选地可提及下列基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。
在本发明的上下文中，烯基为具有2至6个碳原子和一或两个双键的直链或支链烯基基团。优选具有2至4个碳原子和一个双键的直链或支链烯基基团。例如且优选地可提及下列基团：乙烯基、烯丙基、异丙烯基和正丁-2-烯-1-基。
在本发明的上下文中，炔基为具有2至6个碳原子和一个三键的直链或支链炔基基团。例如且优选地可提及下列基团：乙炔基、正丙-1-炔-1-基、正丙-2-炔-1-基、正丁-2-炔-1-基和正丁-3-炔-1-基。
在本发明的上下文中，链烷二基(alkanediyl)为具有1至4个碳原子的直链或支链的二价烷基基团。例如且优选地可提及下列基团：亚甲基、1，2-亚乙基、乙烷-1，1-二基、1，3-亚丙基、丙烷-1，1-二基、丙烷-1，2-二基、丙烷-2，2-二基、1，4-亚丁基、丁烷-1，2-二基、丁烷-1，3-二基和丁烷-2，3-二基。
在本发明的上下文中，单烷基氨基为具有一个具有1至4个碳原子的直链或支链烷基取代基的氨基。例如且优选地可提及下列基团：甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基和叔丁基氨基。
在本发明的上下文中，二烷基氨基为具有两个相同或不同的各自具有1至4个碳原子的直链或支链烷基取代基的氨基。例如且优选地可提及下列基团：N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基和N-叔丁基-N-甲基氨基。
在本发明的上下文中，烷氧基为具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基基团。例如且优选地可提及下列基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
在本发明的上下文中，烷氧基羰基为具有1至4个碳原子和与氧原子连接的羰基的直链或支链烷氧基基团。例如且优选地可提及下列基团：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
在本发明的上下文中，烷基磺酰基为具有1至4个碳原子并且经由磺酰基连接的直链或支链烷基基团。例如且优选地可提及下列基团：甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
在本发明的上下文中，4至7元杂环或5至10元杂环基为具有总共4至7个环原子或5至10个环原子的单环饱和杂环，其包含一个或两个选自N、O、S、SO和SO2的环杂原子，并且经由环碳原子或——如果合适的话——环氮原子连接。例如可提及下列基团：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基(thiolanyl)、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、六氢氮杂环庚烯基(hexahydroazepinyl)和六氢-1，4-二氮杂环庚烯基。优选氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和吗啉基。
在本发明的上下文中，R11和R12中的4至7元氮杂环为具有总共4至7个环原子的单环饱和杂环，其包含氮原子并且额外地可包含选自N、O、S、SO和SO2的其他环杂原子，并且经由环氮原子连接。例如可提及下列基团：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、六氢氮杂环庚烯基和六氢-1，4-二氮杂环庚烯基。
在本发明的上下文中，R15中的5至10元氮杂环基为具有总共5至10个环原子的单环或双环、饱和或部分不饱和的杂环，其包含氮原子并额外地可包含一个或两个选自N、O、S、SO和SO2的其他环杂原子，并且经由环碳原子连接。例如可提及下列基团：吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、六氢氮杂环庚烯基、六氢-1，4-二氮杂环庚烯基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、二氢吲哚基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、9-氮杂双环[3.3.1]壬基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基和奎宁环基。
在本发明的上下文中，杂芳基为单环或双环芳族杂环(杂芳族)，其含有最多达四个选自N、O和S的相同或不同的环杂原子，并且经由环碳原子或——如果合适的话——经由环氮原子连接。例如且优选地可提及下列基团：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、喹啉基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基。
在本发明的上下文中，卤素包括氟、氯、溴和碘。优选氯或氟。
在R3或R1可代表的基团的式中，由符号＊和#标记的线的端点不代表碳原子或CH2基团，而是与R3或R1连接的相应的原子的键合部分。
当本发明化合物中的基团被取代时，所述基团可被单取代或多取代，除非另有说明。在本发明的上下文中，不止一次出现的所有基团均彼此独立地定义。优选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代。
在本发明的上下文中，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括抑制、延迟、抑止(checking)、缓解、减轻、限制、降低、压制、消退或治愈疾病、病症(condition)、障碍、损伤或健康问题、或所述状态和/或所述状态的症状的发生、病程或进展。在此，术语“疗法(therapy)”应理解为与术语“治疗”同义。
在本发明的上下文中，术语“预防(prevention)”、“预防(prophylaxis)”或“预防(preclusion)”同义使用，并且指的是避免或降低感染、经受、患有或具有疾病、病症、障碍、损伤或健康问题或所述状态和/或所述状态的症状的发生或发展的风险。
可以部分或完全治疗或预防疾病、病症、障碍、损伤或健康问题。
在本发明的上下文中，优选式(I-A)和(I-B)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C3-C7)-环烷基、吡啶基或苯基，
其中吡啶基被1或2个氟取代基取代，
并且
其中苯基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C3-C5)-环丙基，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、二氟甲基或三氟甲基，
R4代表氢或(C1-C4)-烷基，
R5为下式的基团
或＊-(CR21R22)m(CR23R24)n-R25
其中
＊代表与氨基连接的点，
L1代表一个键、甲烷二基或1，2-乙烷二基，
L2代表一个键、甲烷二基或1，2-乙烷二基，
L3代表一个键、甲烷二基或1，2-乙烷二基，
R9代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、5元或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
并且
其中苯基和5元或6元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
或
R9和R10与其连接的碳原子共同形成3元至5元碳环，
R11代表氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C5)-环烷基、5元或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C8)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
其中(C1-C8)-烷基可被(C1-C4)-烷氧基、苄氧基、苯氧基和苯基取代，
其中苄氧基、苯氧基和苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、溴、甲氧基和乙氧基，
其中(C3-C5)-环烷基可被1或2个氟或(C1-C4)-烷基取代基取代，
以及
其中苯基和5元或6元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，
R12代表氢或(C1-C4)-烷基，
或
R11和R12与其连接的碳原子共同形成3元至5元碳环，
或
R9和R11与其连接的碳原子共同形成3元至6元碳环或4元至7元杂环，
条件是R9和R10、R11和R12以及R9和R11基团对中不超过一对同时形成碳环，
以及
条件是R9和R11基团不同时为苯基或者5元或6元杂芳基，
R13代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
R14代表氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
或
R13和R14与其连接的氮原子共同形成4元至7元氮杂环，
R15代表经由环碳原子连接的5元至10元氮杂环基，
其中经由环碳原子连接的5元至10元氮杂环基可被1至5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、甲基和乙基，
R16代表氢、(C1-C10)-烷基、(C3-C5)-环烷基、-(C＝O)NR26R27、5元或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C10)-烷基可被二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基或(C1-C4)-烷氧基取代，以及可被氟最高达六取代，
其中R26代表氢、(C1-C4)-烷基、芳基或萘基，
其中R27代表氢，
以及
其中苯基和5元或6元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、溴、三氟甲基、甲基和乙基，
R17代表氢或(C1-C4)-烷基，
或
R16和R7与其连接的碳原子共同形成3元至5元碳环，
R18代表氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C5)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
和
其中(C3-C5)-环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷基，
R19代表氢或(C1-C4)-烷基，
或
R18和R19与其连接的碳原子共同形成3元至6元碳环，
其中3元至6元碳环可被1或2个氟和(C1-C4)-烷基取代基取代，
或
R16和R18与其连接的碳原子共同形成3元至6元碳环或4元至7元杂环，
条件是R16和R17、R18和R19以及R16和R18基团对中不超过一对同时形成碳环或杂环，
R20代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
m代表0或1，
n代表0或1，
R21代表氢、氰基或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
R22代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
R23代表氢或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
R24代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
或
R21和R22与其连接的碳原子共同形成3元至5元碳环，
其中3元至5元碳环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、甲基和乙基，
或
R23和R24与其连接的碳原子共同形成3元至5元碳环，
其中3元至5元碳环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、甲基和乙基，
或
R21和R23与其连接的碳原子共同形成3元至5元碳环，
其中3元至5元碳环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此
独立地选自氟、甲基和乙基，
条件是R21和R22、R23和R24以及R21和R23基团对中不超过一对同时形成碳环，
R25代表(C1-C6)-烷基、经由环碳原子连接的5元至6元杂环基、5元至6元碳环基、苯基或5元至6元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基可被氰基取代或可被氟取代最高达三次，
其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和羟基，
其中苯基可被5元或6元杂芳基取代，
其中5元或6元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基和氨基，
其中(C1-C4)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、溴、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和苯基，
其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
其中经由环碳原子连接的5元或6元杂环基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氧代、氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷基，
其中经由环碳原子连接的5元或6元杂环基可与苯环或吡啶环稠合，其本身可被1至3个取代基取代，所述取代基选自氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基和三氟甲基，
以及
其中5元或6元碳环基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基、氟、氰基、羟基、氨基和甲基，
其中5元或6元碳环基可与苯环或吡啶环稠合，其本身可被1至3个取代基取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和三氟甲基，
R6代表氢，
R7代表氢、氟、氯、溴、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-炔基或(C3-C7)-环烷基，
R8代表氢或氟。
在本发明的上下文中，优选式(I-A)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表苯基，
其中苯基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和氯，
R2代表氢或甲基，
R3代表氢或甲基，
R4代表氢，
R5代表下式的基团
或＊-(CR21R22)m(CR23R24)n-R25
其中
＊代表与氨基连接的点，
L1代表一个键或甲烷二基，
L2代表一个键，
L3代表一个键、甲烷二基或1，2-乙烷二基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表氢、(C1-C8)-烷基、环丙基或环丁基，
其中(C1-C8)-烷基可被苯基取代，
其中苯基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯和甲氧基，
其中(C1-C8)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
R12代表氢或(C1-C4)-烷基，
或
R11和R12与其连接的碳原子共同形成3元至5元碳环，
R13代表氢、甲基或乙基，
其中乙基可被1至3个氟取代基取代，
R14代表氢、甲基或环丙基，
或
R13和R14与其连接的氮原子共同形成吗啉环或哌啶环，
R15代表9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基或哌啶-4-基，
其中9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基被甲基取代，
其中哌啶-4-基被1至5个甲基取代基取代，
R16代表氢、(C1-C8)-烷基、-(C＝O)NR26R27或苯基，
其中(C1-C8)-烷基可被羟基或甲氧基基团取代或可被氟取代最高达5次，
其中R26代表苯基或萘基，
其中R27代表氢，
以及
其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯和甲基，
R17代表氢或(C1-C4)-烷基，
R18代表氢、(C1-C6)-烷基或环丙基，
其中(C1-C6)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
R19代表氢或(C1-C4)-烷基，
或
R18和R19与其连接的碳原子共同形成3元至5元碳环，
R20代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
m代表0或1，
n代表0或1，
R21代表氢、氰基或甲基，
其中甲基可被1至3个氟取代基取代，
R22代表氢或甲基，
其中甲基可被1至3个氟取代基取代，
R23代表氢或甲基，
其中甲基可被1至3个氟取代基取代，
R24代表氢或甲基，
其中甲基可被1至3个氟取代基取代，
或
R21和R22与其连接的碳原子共同形成3元至5元碳环，
或
R21和R23与其连接的碳原子共同形成3元至5元碳环，
条件是R21和R22以及R21和R23基团对中不超过一对同时形成碳环，
R25代表(C1-C6)-烷基、2-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代四氢呋喃-3-基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、2，3-二氢-1H-茚-1-基、3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-基、1，2，3，4-四氢喹啉-4-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1H-咪唑-2-基、1H-吡唑-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、喹啉-4-基或吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基，
其中(C1-C6)-烷基可被氟最高达三取代，
其中苯基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、乙基和甲氧基，
其中苯基可被吡啶基或1H-咪唑-1-基取代，
其中1，2，4-噁二唑-5-基、1H-咪唑-2-基、1H-吡唑-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、2，3-二氢-1H-茚-1-基、喹啉-4-基或吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、三氟甲基、(C1-C3)-烷基、氨基和羟基，
其中(C1-C3)-烷基可被氟、羟基、氨基、苯基或三氟甲基取代，
其中苯基可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氟和氯，
其中环丙基、环丁基、环戊基和环己基被羟基取代，
R6代表氢，
R7代表氢或甲基，
R8代表氢。
在本发明的上下文中，优选式(I-A)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表苯基，
其中苯基可被1至3个氟取代基取代，
R2代表氢或甲基，
R3代表氢，
R4代表氢，
R5代表下式的基团
其中
＊代表与氨基连接的点，
L1代表一个键，
L3代表一个键、甲烷二基或1，2-乙烷二基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表氢、(C1-C8)-烷基或环丙基，
其中(C1-C8)-烷基可被苯基取代，
其中苯基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氯和甲氧基，
其中(C1-C8)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
R12代表氢或(C1-C4)-烷基，
或
R11和R12与其连接的碳原子共同形成3元至5元碳环，
R13代表氢、甲基或乙基，
其中乙基可被1至3个氟取代基取代，
R14代表氢、甲基或环丙基，
或
R13和R14与其连接的氮原子共同形成吗啉环或哌啶环，
R15代表9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基或哌啶-4-基，
其中9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基被甲基取代，
其中哌啶-4-基被1至5个甲基取代基取代，
R16代表氢、(C1-C8)-烷基、-(C＝O)NR26R27或苯基，
其中(C1-C8)-烷基可被羟基或甲氧基基团取代或可被氟取代最高达5次，
其中R26代表苯基或萘基，
其中R27代表氢，
以及
其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯和甲基，
R17代表氢或(C1-C4)-烷基，
R18代表氢、(C1-C6)-烷基或环丙基，
R19代表氢或(C1-C4)-烷基，
或
R18和R19与其连接的碳原子共同形成3元至5元碳环，
R20代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
R6代表氢，
R7代表氢或甲基，
R8代表氢。
在本发明的上下文中，特别优选式(I-A)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表下式的苯基
其中
#代表与A连接的点，
以及
R30代表氢或氟，
R31代表氟，
R32代表氟，
R2代表氢或甲基，
R3代表氢，
R4代表氢，
R5代表下式的基团
其中
＊代表与氨基连接的点，
L1代表一个键，
L3代表一个键，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表氢或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
R12代表氢、甲基或乙基，
R13代表氢，
R14代表氢，
R16代表氢、(C1-C6)-烷基、-(C＝O)NR26R27或苯基，
其中(C1-C8)-烷基可被羟基或甲氧基基团取代或可被氟取代最高达5次，
其中R26代表萘基，
其中R27代表氢，
以及
其中苯基可被氟取代，
R17代表氢、甲基或乙基，
R18代表氢、甲基或乙基，
R19代表氢、甲基或乙基，
或
R18和R19与其连接的碳原子共同形成环丙环，
R20代表氢，
R6代表氢，
R7代表氢或甲基，
R8代表氢。
在本发明的上下文中，还优选式(I-A)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物
其中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含义。
在本发明的上下文中，还优选式(I-B)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物
其中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含义。
在本发明的上下文中，还优选式(I-A)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，其中
R1代表下式的苯基
其中
#代表与A连接的点，
以及
R30代表氢或氟，
R31代表氟，
R32代表氟。
在本发明的上下文中，还优选式(I-A)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，其中
R2代表氢。
在本发明的上下文中，还优选式(I-A)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，其中
R2代表甲基。
在本发明的上下文中，还优选式(I-A)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，其中
R3代表氢。
在本发明的上下文中，还优选式(I-A)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，其中
R3代表甲基。
在本发明的上下文中，还优选式(I-A)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，其中
R4代表氢。
在本发明的上下文中，还优选式(I-A)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，其中
R5代表下式的基团
其中
＊代表与氨基连接的点，
L1代表一个键，
L3代表一个键，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表氢、(C1-C6)-烷基或环丙基，
其中(C1-C6)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
R12代表氢、甲基或乙基，
R13代表氢，
R14代表氢，
R16代表氢、(C1-C6)-烷基、-(C＝O)NR26R27或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可被羟基或甲氧基基团取代或可被氟取代最高达5次，
其中R26代表萘基，
其中R27代表氢，
以及
其中苯基可被氟取代，
R17代表氢、甲基或乙基，
R18代表氢或甲基，
R19代表氢或甲基，
或
R18和R19与其连接的碳原子共同形成环丙环，
R20代表氢。
在本发明的上下文中，还优选式(I-A)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，其中
R5代表下式的基团
其中
＊代表与氨基连接的点，
L1代表一个键，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表氢、(C1-C6)-烷基或环丙基，
其中(C1-C6)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
R12代表氢、甲基或乙基，
R13代表氢，
R14代表氢。
在本发明的上下文中，还优选式(I-A)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，其中
R5代表下式的基团
其中
＊代表与氨基连接的点，
L1代表一个键，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表氢、(C1-C6)-烷基或环丙基，
其中(C1-C6)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
R12代表氢，
R13代表氢，
R14代表氢。
在本发明的上下文中，还优选式(I-A)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，其中
R5代表下式的基团
其中
＊代表与氨基连接的点，
L1代表一个键，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
R12代表氢，
R13代表氢，
R14代表氢。
在本发明的上下文中，还优选式(I-A)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，其中
R5代表下式的基团
其中
＊代表与氨基连接的点，
L3代表一个键，
R16代表氢、(C1-C6)-烷基、-(C＝O)NR26R27或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可被羟基或甲氧基基团取代或可被氟取代最高达5次，
其中R26代表萘基，
其中R27代表氢，
以及
其中苯基可被氟取代，
R17代表氢、甲基或乙基，
R18代表氢或甲基，
R19代表氢或甲基，
或
R18和R19与其连接的碳原子共同形成环丙环，
R20代表氢。
在本发明的上下文中，还优选式(I-A)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，其中
R5代表下式的基团
其中
＊代表与氨基连接的点，
L3代表一个键，
R16代表氢、(C1-C6)-烷基、-(C＝O)NR26R27或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可被羟基或甲氧基基团取代或可被氟取代最高达5次，
其中R26代表萘基，
其中R27代表氢，
以及
其中苯基可被氟取代，
R17代表氢，
R18代表氢，
R19代表氢，
R20代表氢。
在本发明的上下文中，还优选式(I-A)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，其中
R5代表下式的基团
其中
＊代表与氨基连接的点，
R15代表9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基或哌啶-4-基，
其中9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基被甲基取代，
其中哌啶-4-基被1至5个甲基取代基取代。
在本发明的上下文中，还优选式(I-A)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，其中
R5代表下式的基团
＊-(CR21R22)m(CR23R24)n-R25
其中
＊代表与氨基连接的点，
R25代表(C1-C6)-烷基、2-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代四氢呋喃-3-基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、2，3-二氢-1H-茚-1-基、3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-基、1，2，3，4-四氢喹啉-4-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1H-咪唑-2-基、1H-吡唑-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、喹啉-4-基或吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基，
其中(C1-C6)-烷基可被氟最高达三取代，
其中苯基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、乙基和甲氧基，
其中苯基可被吡啶基或1H-咪唑-1-基取代，
其中1，2，4-噁二唑-5-基、1H-咪唑-2-基、1H-吡唑-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、2，3-二氢-1H-茚-1-基、喹啉-4-基或吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、三氟甲基、(C1-C3)-烷基、氨基和羟基，
其中(C1-C3)-烷基可被氟、羟基、氨基、苯基或三氟甲基取代，
其中苯基可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氟和氯，
其中环丙基、环丁基、环戊基和环己基被羟基取代。
在本发明的上下文中，还优选式(I-A)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，
其中
R7代表氢。
在本发明的上下文中，还优选式(I-A)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，
其中
R7代表甲基。
在本发明的上下文中，还优选式(I-A)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，
其中
R8代表氢。
在基团的各个组合或优选的组合中所指定的单个基团的定义独立于所指定的基团的各个组合，还可根据需要被其他组合的基团定义替代。
特别优选上述两个以上的优选范围的组合。
本发明还提供制备本发明的式(I-A)和(I-B)的化合物的方法，其特征在于
将式(II-A)或(II-B)的化合物
其中A、R1、R2、R3、R6、R7和R8各自具有上述含义，
在合适的碱或酸存在下在惰性溶剂中反应以得到式(III-A)或(III-B)的羧酸
其中A、R1、R2、R3、R6、R7和R8各自具有上述含义，
然后在酰胺偶联条件下在惰性溶剂中与式(IV)的胺反应，
其中R4和R5各自具有上述含义，
然后脱去存在的任何保护基团，并任选地将所得的式(I)化合物用合适的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化成其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
所述制备方法可通过下列合成方案(方案1)以示例性方式说明：
方案1：
[(a)氢氧化钠，乙醇，回流；(b)HATU，4-甲基吗啉，1-(2-氨基乙基)环戊醇，DMF，室温]。
式(IV)的化合物为市售的、已知于文献中或可以类似于文献的方法制备。
用于方法步骤(III-A)+(IV)→(I-A)和(III-B)+(IV)→(I-B)的惰性溶剂为，例如，醚，如二乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；烃，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分；卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯；或其他溶剂，如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。同样可使用上述溶剂的混合物。优选二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物。
在方法步骤(III-A)+(IV)→(I-A)和(III-B)+(IV)→(I-B)中，适合用作用于形成酰胺的缩合剂为，例如，碳二亚胺，如N，N′-二乙基碳二亚胺、N，N′-二丙基碳二亚胺、N，N′-二异丙基碳二亚胺、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)；光气衍生物，如N，N′-羰基二咪唑(CDI)；1，2-噁唑鎓(oxazolium)化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐；酰基氨基化合物，如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉或氯甲酸异丁酯、丙烷膦酸酐(T3P)、1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺、氰基膦酸二乙酯、双(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鎓六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)或O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TCTU)，其任选地与其他助剂以及碱组合，所述助剂为例如1-羟基苯并三唑(HOBt)或N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，所述碱为例如碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或有机碱例如三烷基胺如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶或N，N-二异丙基乙胺。优选使用TBTU与N-甲基吗啉组合、HATU与N，N-二异丙基乙胺或1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺组合。
缩合(III-A)+(IV)→(I-A)和(III-B)+(IV)→(I-B)通常在-20℃至+100℃、优选0℃至+60℃的温度范围内进行。转化可在大气压、高压或减压(例如0.5至5bar)下进行。通常，该反应在大气压下进行。
或者，还可首先将式(III-A)或(III-B)的羧酸转化为相应的碳酰氯，然后可将碳酰氯直接或以其与式(IV)的胺的单独反应转化为本发明的化合物。由羧酸形成碳酰氯通过本领域技术人员已知的方法进行，例如在合适的碱存在下(例如在吡啶存在下)，并任选地添加二甲基甲酰胺，任选地在合适的惰性溶剂中，通过用亚硫酰氯、磺酰氯或草酰氯处理来进行。
式(II-A)和(II-B)化合物的腈基水解为式(III-A)或(III-B)的化合物通过用合适的酸或碱在惰性溶剂中处理腈进行。
用于腈基水解的合适的酸通常为，硫酸、氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、磷酸或乙酸或其混合物，任选地加入水。优选氯化氢。
用于腈基水解的合适的碱通常为，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钡；或者碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙。特别优选氢氧化钠或氢氧化锂。
对于这些反应而言，合适的惰性溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚；或其他溶剂，如乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。还可使用所述溶剂的混合物。优选甲醇和乙醇作为与水的混合物。
腈基的水解通常发生在0℃至180℃，优选+65℃至120℃的温度范围内。
这些转化可在大气压、高压或减压(例如0.5至5bar)下进行。通常，在每种情况下，该反应在大气压下进行。
所用的氨基保护基团优选为叔丁氧基羰基(Boc)或苄氧基羰基(Cbz)。用于羟基或羧基官能团的保护基团优选为叔丁基或苄基。这些保护基团通过常规方法脱去，优选通过在惰性溶剂(例如二噁烷、二乙醚、二氯甲烷或乙酸)中与强酸(例如氯化氢、溴化氢或三氟乙酸)反应脱去；任选地，还可在不使用额外的惰性溶剂下进行脱去。在苄基和苄氧基羰基作为保护基团的情况下，这些保护基团也可在钯催化剂存在下通过氢解除去。所述保护基团的脱去任选地可在一锅法反应(one-potreaction)中或在独立的反应步骤中同时进行。
式(II-A)和(II-B)的化合物已知于文献中或可通过以下制备：
将式(V-A)或(V-B)的化合物
其中R2、R3、R6、R7和R8具有上述含义，
以及
X代表合适的离去基团，特别是氯、溴或碘，
通过用三溴化硼、三氯化硼、氯化氢或溴化氢处理转化为式(VI-A)或(VI-B)的化合物
其中R2、R3、R6、R7和R8具有上述含义，
以及
X代表合适的离去基团，特别是氯、溴或碘，
并在合适的碱存在下在惰性溶剂中将其与式(VII)的化合物反应
其中A和R1各自如上述定义，以及
X1代表合适的离去基团，特别是氯、溴、碘、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，
以得到式(VIII-A)或(VIII-B)的化合物
其中A、R1、R2、R3、R6、R7和R8各自具有上述含义，
以及
X代表合适的离去基团，特别是氯、溴或碘，
然后，在惰性溶剂中用氰化亚铜(I)、氰化锌、氰化钠或氰化钾将(VIII-A)或(VIII-B)的化合物转化为化合物(II-A)或(II-B)。
所述方法通过下列方案(方案2)以示例性方式说明：
方案2：
[a)：HBr/H2O，回流；b)：Cs2CO3，DMF，RT；c)CuCN，DMSO，微波，160℃。
本文中，在反应步骤(V-A)→(VI-A)或(V-B)→(VI-B)中除去甲基基团使用本领域普通技术人员已知的常规方法进行，优选通过用三溴化硼在冰醋酸或水中的溶液加热至+100℃至+130℃或通过在-20℃至+25℃下在二氯甲烷中用三溴化硼处理而进行。
反应可在大气压、高压或减压(例如0.5至5bar)下进行。通常，所述反应各自在大气压下进行。
用于方法步骤(VI-A)+(VII)→(VIII-A)或(VI-B)+(VII)→(VIII-B)的惰性溶剂为，例如，醚，如二乙醚、二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基甲烷、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，或其他溶剂，如丙酮、甲基乙基铜、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可使用上述溶剂的混合物。优选使用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
用于方法步骤(VI-A)+(VII)→(VIII-A)或(VI-B)+(VII)→(VIII-B)的合适的碱为常规的无机碱或有机碱。其优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯；任选地添加碱金属碘化物，例如碘化钠或碘化钾；碱金属醇盐，如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾；碱金属氢化物，例如氢化钠或氢化钾；氨化物，如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂；或有机胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷优选使用碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
反应通常在0℃至+120℃，优选在+20℃至+80℃的温度范围内、任选地在微波中进行。反应可在大气压、高压或减压(例如0.5至5bar)下进行。
本文中，在反应步骤(VIII-A)→(II-A)或(VIII-B)→(II-B)中将溴基团交换为氰基使用本领域普通技术人员已知的常规方法进行，优选通过与氰化亚铜(I)、氰化锌、氰化钠或氰化钾反应进行。还合适的为使用钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))的催化反应。
用于方法步骤(VIII-A)→(II-A)或(VIII-B)→(II-B)的合适的溶剂为二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚、丙酮、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和水。同样可使用上述溶剂的混合物。优选二甲基亚砜和DMF。
该反应通常在25℃至+200℃的温度范围内进行，优选在微波中进行。
该反应可在大气压、高压或减压(例如0.5至5bar)下进行。
所用的氨基保护基团优选为叔丁氧基羰基(Boc)或苄氧基羰基(Z)。用于羟基或羧基官能团的保护基团优选为叔丁基或苄基。这些保护基团通过常规方法脱去，优选在惰性溶剂(例如二噁烷、二乙醚、二氯甲烷或乙酸)中通过与强酸(例如氯化氢、溴化氢或三氟乙酸)反应脱去；任选地，还可在不使用额外的惰性溶剂下进行脱去。在苄基和苄氧基羰基作为保护基团的情况下，这些保护基团还可在钯催化剂存在下通过氢解除去。所述保护基团的脱去任选地可在一锅法反应中或在独立的反应步骤中同时进行。
本发明的其他化合物还可任选地由通过上述方法获得的式(I-A)和(I-B)的化合物开始，通过转化各取代基的官能团，尤其是R5中列出的那些来制备。这些转化通过本领域技术人员已知的常规方法进行，并包括例如反应，如亲核和亲电取代反应、氧化反应、还原反应、氢化反应、过渡金属催化的偶联反应、消除反应、烷基化反应、胺化反应、酯化反应、酯水解反应、醚化反应、醚水解反应、形成碳酰胺的反应以及引入和脱去临时保护基团的反应。
本发明的化合物具有有价值的药理学特性，并且可用于预防和治疗人和动物的疾病。本发明的化合物提供了另一种治疗替代方案，从而拓展了药学领域。
本发明的化合物引起血管舒张并抑制血小板聚集，并且导致血压下降以及冠状动脉血流量上升。这些效果通过直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶和胞内cGMP增加而介导的。此外，本发明的化合物使提高cGMP水平的物质的作用增强，所述物质为例如EDRF(内皮衍生的舒张因子)、NO供体、原卟啉IX、花生四烯酸或苯肼衍生物。
本发明的化合物适用于治疗和/或预防心血管疾病、肺病、血栓栓塞性疾病和纤维化疾病。
因此，本发明的化合物可用在药物中，所述药物用于治疗和/或预防心血管疾病，例如高血压(高血压病)、顽固性高血压、急性和慢性心力衰竭、冠心病、稳定型和不稳定型心绞痛、周围血管疾病和心脏血管疾病、心律失常、房性和室性心律失常以及受损的传导如I-III度房室传导阻滞(I-III度AB阻滞)、室上性快速型心律失常、心房纤颤、心房扑动、心室纤颤、心室扑动、室性快速型心律失常、尖端扭转型室性心动过速、房性和室性期外收缩、AV-交界性期外收缩、病态窦房结综合征、昏厥、AV-结折返性心动过速、预激综合征(Wolff-Parkinson-Whitesyndrome)、急性冠状综合征(ACS)、自身免疫性心脏疾病(心包炎、心内膜炎、心瓣炎(valvolitis)、主动脉炎、心肌病)、休克(如心原性休克、脓毒性休克和过敏性休克)、动脉瘤、拳师犬型心肌病(boxer cardiomyopathy)(室性期外收缩(PVC))；用于治疗和/或防治血栓栓塞性疾病和局部缺血，例如心肌缺血、心肌梗塞、中风、心脏肥大、短暂性和局部缺血发作、先兆子痫、炎性心血管疾病、冠状动脉和外周动脉痉挛、水肿形成(如肺水肿、脑水肿、肾水肿或由于心力衰竭而引起的水肿)、外周循环紊乱、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微量白蛋白尿、心肌机能不全、内皮功能障碍；用于预防例如在溶栓疗法、经皮腔内血管成形术(PTA)、腔内冠状动脉血管成形术(PTCA)、心脏移植和搭桥手术以及微血管和大血管损伤(血管炎)之后的再狭窄、增加的纤维蛋白原和低密度脂蛋白(LDL)水平和增加的纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)浓度；以及用于治疗和/或预防勃起功能障碍和女性性功能障碍。
在本发明的上下文中，术语“心力衰竭”包括心力衰竭的急性和慢性表现，以及更具体或相关类型的疾病，如急性失代偿性心力衰竭，右心衰竭，左心衰竭，全心衰竭(globalfailure)，缺血性心肌病，扩张型心肌病，肥厚型心肌病，特发性心肌病，先天性心脏缺损，与心脏瓣膜缺损、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣膜关闭不全以及联合心脏瓣膜缺损相关的心力衰竭，心肌发炎(心肌炎)，慢性心肌炎，急性心肌炎，病毒性心肌炎，糖尿病性心力衰竭，酒精性心肌病，心脏贮积疾病，舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭以及现有的慢性心力衰竭恶化的急性阶段(恶化的心力衰竭)。
此外，本发明化合物还可用于治疗和/或预防动脉硬化、受损的脂类代谢、低脂蛋白血症、血脂异常、高甘油三酯血症(hypertriglyceridaemias)、高脂血症、高胆固醇血症、无β脂蛋白血症(abetelipoproteinaemia)、谷固醇血症(sitosterolemia)、黄瘤病、丹吉尔(Tangier)病、脂肪过多、肥胖症，以及混合型高脂血症和代谢综合症。
本发明的化合物还可用于治疗和/或预防原发性和继发性雷诺(Raynaud)现象、微循环损伤、跛行、外周和自主神经病、糖尿病性微血管病变、糖尿病性视网膜病变、四肢上的糖尿病性溃疡、坏疽、CREST综合征、红斑狼疮、甲癣、风湿性疾病，以及用于促进伤口愈合。
本发明的化合物还适用于治疗泌尿系统疾病，例如，良性前列腺综合征(BPS)、良性前列腺增生(BPH)、良性前列腺肥大(BPE)、膀胱出口梗阻(BOO)、下尿路综合征(LUTS，包括猫泌尿综合征(FUS))；泌尿生殖系统疾病，包括神经性膀胱过度活动(OAB)和(IC)，尿失禁(UI)例如混合型尿失禁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁或溢出性尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI)，骨盆疼痛，男性和女性泌尿生殖系统器官的良性和恶性疾病。
本发明的化合物还适用于治疗和/或预防肾脏疾病，特别是急性和慢性肾功能不全以及急性和慢性肾功能衰竭。在本发明的上下文中，术语“肾功能不全”包括肾功能不全的急性和慢性表现，以及潜在的或相关的肾脏疾病，如肾灌注不足、透析性低血压、梗阻性尿路病、肾小球病(glomerulopathies)、肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾小管间质疾病；肾病，如原发性和先天性肾脏疾病、肾炎；免疫性肾脏疾病，如肾移植排斥和免疫复合物引发的肾脏疾病、由有毒物质引发的肾病、由造影剂引发的肾病、糖尿病性和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压性肾硬化和肾病综合征，其可通过以下进行诊断性表征：例如肌酸酐和/或水排泄的异常降低，脲、氮、钾和/或肌酸酐的血浓度异常升高，肾脏酶(例如谷氨酰基合成酶)活性的改变，尿渗透压或尿体积的改变，微量白蛋白尿、大量白蛋白尿增加，肾小球(glomerulae)和小动脉的损伤，肾小管扩张，高磷酸盐血症和/或需要透析。本发明还包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾功能不全后遗症例如肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血症、电解质疾病(例如高钾血症、低钠血症)以及骨骼和碳水化合物代谢疾病的用途。
另外，本发明的化合物也适用于治疗和/或预防哮喘疾病、肺主动脉高血压(PAH)和其他形式的肺动脉高血压(PH)，包括与左心疾病、HIV、镰状细胞性贫血、血栓性栓塞(CTEPH)、结节病、COPD或肺纤维化相关的肺动脉高压；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；急性肺损伤(ALI)；α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)；肺纤维化；肺气肿(例如由香烟烟雾引发的肺气肿)和囊性纤维症(CF)。
本发明所述的化合物还为用于控制以NO/cGMP系统的紊乱为特征的中枢神经系统疾病的活性化合物。它们特别适用于改善在认知障碍后的理解力、注意力集中(concentration)、学习或记忆力，所述认知障碍为例如特别是在境遇/疾病/综合征中发生的那些认知障碍，如轻度认知障碍、年龄相关的学习和记忆障碍、年龄相关的记忆损失、血管性痴呆、颅脑创伤、中风、中风后发生的痴呆(中风后痴呆)、创伤后颅脑外伤、一般的注意力集中障碍、具有学习和记忆问题的儿童的注意力集中障碍、阿尔茨海默病、路易体痴呆、额叶退化性痴呆(包括Pick′s综合征、帕金森氏病、进行性核性麻痹)、皮质基底变性痴呆、肌萎缩性侧索硬化(amyolateral sclerosis)(ALS)、亨廷顿氏疾病、脱髓鞘、多发性硬化症、丘脑变性、克雅氏(Creutzfeldt-Jakob)痴呆、HIV痴呆、痴呆性精神分裂症或科尔萨科夫精神病。它们还适用于治疗和/或预防中枢神经系统疾病，如焦虑症、紧张和抑郁病症、CNS相关的性功能障碍和睡眠障碍，以及用于控制摄取食物、兴奋剂和成瘾物质的病理性障碍。
此外，本发明的化合物还适用于控制脑血流量，并且是用于控制偏头痛的有效试剂。它们还适用于预防和控制脑梗塞(脑中风)的后遗症，如中风、脑缺血和颅骨-脑外伤。同样地，本发明的化合物可用于控制疼痛和耳鸣病症。
此外，本发明的化合物具有抗炎作用，且因此可用作治疗和/或预防下述疾病的抗炎剂：败血症(SIRS)、多器官功能衰竭(MODS、MOF)、肾脏的炎性疾病、慢性肠炎(IBD、克罗恩氏疾病、UC)、胰腺炎、腹膜炎、类风湿性疾病、炎性皮肤疾病和炎性眼部疾病。
此外，本发明的化合物还可用于治疗和/或预防自身免疫性疾病。
本发明的化合物还适用于治疗和/或预防内部器官(例如肺、心脏、肾脏、骨髓且特别是肝脏)的纤维化疾病，以及皮肤纤维化和纤维化眼部疾病。在本发明的上下文中，术语纤维化疾病特别包括以下术语：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球肾炎、肾间质纤维化、糖尿病引起的纤维化损害、骨髓纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕形成(也在外科手术之后)、痣、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(proliferative vitroretinopathy)和结缔组织疾病(例如结节病)。
本发明的化合物还适用于控制手术后瘢疤形成，例如由于青光眼手术产生的瘢疤。
本发明的化合物还可在美容方面用于老化和角质化皮肤。
此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防肝炎、肿瘤、骨质疏松症、青光眼和胃轻瘫。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病、尤其是上述疾病的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、局部缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化的用途。
本发明还提供在治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、局部缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化的方法中使用的本发明的化合物。
本发明还提供本发明的化合物用于制备一种治疗和/或预防疾病、尤其是上述疾病的药物的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于制备一种治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、局部缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化的药物的用途。
本发明还提供一种使用有效量的至少一种本发明的化合物来治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的方法。
本发明还提供一种使用有效量的至少一种本发明的化合物来治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、局部缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化的方法。
本发明的化合物可单独使用或，如果需要，可与其他活性化合物组合使用。本发明还提供包含至少一种本发明的化合物和一种或多种其他活性化合物的药物，尤其用于治疗和/或预防上述疾病。适用于组合的活性化合物的优选实例包括：
·有机硝酸酯和NO供体，例如硝普钠、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1以及吸入性NO；
·抑制环单磷酸鸟苷(cGMP)分解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1、2和/或5的抑制剂，尤其是PDE5抑制剂，如西地那非、伐地那非和他达拉非；
·抗血栓形成剂，例如且优选选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或促纤维蛋白溶解(profibrinolytic)物质；
·降血压活性化合物，例如且优选选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂；和/或
·改变脂类代谢的活性化合物，例如且优选选自甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂(例如且优选HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂)、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
抗血栓形成剂优选应理解为意指选自下述的化合物：血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或促纤维蛋白溶解物质。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与血小板聚集抑制剂组合给药，所述血小板聚集抑制剂例如且优选为阿司匹林、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)或双嘧达莫(dipyridamole)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与凝血酶抑制剂组合给药，所述凝血酶抑制剂例如且优选为希美加群(ximelagatran)、达比加群(dabigatran)、美拉加群(melagatran)、比伐卢定(bivalirudin)或克赛(clexane)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂组合给药，所述GPIIb/IIIa拮抗剂例如且优选为替罗非班(tirofiban)或阿昔单抗(abciximab)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与因子Xa抑制剂组合给药，所述因子Xa抑制剂例如且优选为利伐沙班(rivaroxaban)(BAY59-7939)、DU-176b、阿哌沙班(apixaban)、奥米沙班(otamixaban)、非德沙班(fidexaban)、雷扎沙班(razaxaban)、磺达肝素(fondaparinux)、依达肝素(idraparinux)、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX9065a、DPC906、JTV803、SSR-126512或SSR-128428。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与肝素或与低分子量(LMW)肝素衍生物组合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与维生素K拮抗剂组合给药，所述维生素K拮抗剂例如且优选为香豆素。
降血压剂优选应理解为意指选自下述的化合物：钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与钙拮抗剂组合给药，所述钙拮抗剂例如且优选为硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、维拉帕米(verapamil)或地尔硫卓(diltiazem)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与α-1-受体阻滞剂组合给药，所述α-1-受体阻滞剂例如且优选为哌唑嗪(prazosin)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与β-受体阻滞剂组合给药，所述β-受体阻滞剂例如且优选为普萘洛尔(propranolol)、阿替洛尔(atenolol)、噻吗洛尔(timolol)、吲哚洛尔(pindolol)、阿普洛尔(alprenolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、喷布洛尔(penbutolol)、布拉洛尔(bupranolol)、美替洛尔(metipranolol)、纳多洛尔(nadolol)、甲吲洛尔(mepindolol)、卡拉洛尔(carazalol)、索他洛尔(sotalol)、美托洛尔(metoprolol)、倍他洛尔(betaxolol)、塞利洛尔(celiprolol)、比索洛尔(bisoprolol)、卡替洛尔(carteolol)、艾司洛尔(esmolol)、拉贝洛尔(labetalol)、卡维洛尔(carvedilol)、阿达洛尔(adaprolol)、兰地洛尔(landiolol)、奈必洛尔(nebivolol)、依泮洛尔(epanolol)或布新洛尔(bucindolol)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂组合给药，所述血管紧张素AII拮抗剂例如且优选为氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)或恩布沙坦(embursatan)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与ACE抑制剂组合给药，所述ACE抑制剂例如且优选为依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、赖诺普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、喹那普利(quinopril)、培哚普利(perindopril)或川多普利(trandopril)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与内皮素拮抗剂组合给药，所述内皮素拮抗剂例如且优选为波生坦(bosentan)、达卢生坦(darusentan)、安贝生坦(ambrisentan)或西他生坦(sitaxsentan)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与肾素抑制剂组合给药，所述肾素抑制剂例如且优选为阿利吉仑(aliskiren)、SPP-600或SPP-800。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂组合给药，所述盐皮质激素受体拮抗剂例如且优选为螺内酯(spironolactone)或依普利酮(eplerenone)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与下述化合物组合给药：袢利尿剂，例如呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torasemide)、布美他尼(bumetanide)和吡咯他尼(piretanide)；保钾利尿剂，例如阿米洛利(amiloride)和氨苯喋啶(triamterene)；醛固酮拮抗剂，例如螺内酯、坎利酸钾(potassium canrenoate)和依普利酮(eplerenone)；以及噻嗪利尿剂，例如氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、希帕胺(xipamide)和吲达帕胺(indapamide)。
脂类代谢调节剂优选应理解为意指选自下述的化合物：CETP抑制剂、甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂如HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与CETP抑制剂组合给药，所述CETP抑制剂例如且优选为达塞曲匹(dalcetrapib)、BAY60-5521、安塞曲匹(anacetrapib)或CETP疫苗(CETi-1)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与甲状腺受体激动剂组合给药，所述甲状腺受体激动剂例如且优选为D-甲状腺素(D-thyroxine)、3，5，3′-三碘甲状腺原氨酸(T3)、CGS23425或阿昔替罗(axitirome)(CGS26214)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与选自他汀类药物(statins)的HMG-CoA还原酶抑制剂组合给药，所述他汀类药物例如且优选为洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、罗素伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂组合给药，所述角鲨烯合成抑制剂例如且优选为BMS-188494或TAK-475。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与ACAT抑制剂组合给药，所述ACAT抑制剂例如且优选为阿伐麦布(avasimibe)、甲亚油酰胺(melinamide)、帕替麦布(pactimibe)、依鲁麦布(eflucimibe)或SMP-797。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与MTP抑制剂组合给药，所述MTP抑制剂例如且优选为英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与PPAR-γ激动剂组合给药，所述PPAR-γ激动剂例如且优选为吡格列酮(pioglitazone)或罗格列酮(rosiglitazone)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与PPAR-δ激动剂组合给药，所述PPAR-δ激动剂例如且优选为GW501516或BAY68-5042。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂组合给药，所述胆固醇吸收抑制剂例如且优选为依泽替米贝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕玛苷(pamaqueside)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与脂肪酶抑制剂组合给药，所述脂肪酶抑制剂例如且优选为奥利司他(orlistat)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与聚合胆汁酸吸附剂组合给药，所述聚合胆汁酸吸附剂例如且优选为消胆胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)、考来维仑(colesolvam)、考来胶(CholestaGel)或考立斯帝麦德(colestimide)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂组合给药，所述胆汁酸再吸收抑制剂例如且优选为ASBT(＝IBAT)抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂组合给药，所述脂蛋白(a)拮抗剂例如且优选为吉卡宾钙(gemcabene calcium)(CI-1027)或烟酸。
本发明还提供包含至少一种本发明的化合物以及通常还包含一种或多种惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂的药物，及其用于上述目的的用途。
本发明的化合物可全身地和/或局部地作用。为此，其可以合适的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、真皮、经皮、结膜或耳途径给药，或作为植入物或支架给药。
本发明的化合物可以适用于这些给药途径的给药形式进行给药。
用于口服给药的合适的给药形式为根据现有技术起作用并且快速和/或以缓和的方式释放本发明的化合物且含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明的化合物的那些给药形式，例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如具有控制本发明化合物释放的抗胃液的或减缓溶解的或不溶的包衣)、在口腔中快速分解的片剂或薄膜剂/扁圆剂(oblate)、薄膜剂/冻干剂、胶囊剂(例如硬或软明胶胶囊剂)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮剂、气雾剂或溶液剂。
肠胃外给药可在避免再吸收步骤(例如通过静脉内、动脉内、心内、脊椎内或腰椎内途径)或包括再吸收(例如通过肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内途径)下完成。适用于肠胃外给药的给药形式包括溶液剂、悬浮剂、乳剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射和输液用制剂。
对于其他给药途径，合适的实例为可吸入药物形式(包括粉末吸入剂(powderinhaler)、雾化剂)；滴鼻剂；溶液剂或喷雾剂；用于舌、舌下或颊给药的片剂、薄膜剂/扁圆剂或胶囊剂；栓剂；耳用或眼用制剂；阴道胶囊剂；水性悬浮剂(洗液、振荡混合剂(shakingmixture))；亲脂性悬浮剂；软膏剂；乳膏剂(cream)；经皮治疗系统(例如贴剂)；乳剂(milk)；糊剂；泡沫剂；喷粉剂(sprinkling powder)；植入物或支架。
优选口服或肠胃外给药，尤其是口服给药。
本发明的化合物可转化为上述给药形式。这可以本身已知的方式通过与惰性、无毒、药学上合适的赋形剂混合来完成。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，如氧化铁)以及口味矫正剂和/或气味矫正剂。
通常，已发现有利的是，在肠胃外给药的情况下，给药量为约0.001至1mg/kg体重，优选约0.01至0.5mg/kg体重，以获得有效结果。在口服给药的情况下，剂量为约0.001至2mg/kg体重，优选约0.001至1mg/kg体重。
然而，在某些情况下，可能需要偏离所述量，具体地可随体重、给药途径、个体对活性成分的响应、制剂的性质以及给药的时间或给药间隔而变化。因此，在某些情况下，用小于上述的最小量处理可能足以控制疾病，而在其他情况下，必须超过所述上限。在更大量给药的情况下，建议将这些在一天内分成几个单剂。
以下工作实施例用于说明本发明。本发明不限于所述实施例。
除非另有说明，下列试验和实施例中的百分比为重量百分比；份为重量份。溶剂比、稀释比和液/液溶液的浓度数据各自基于体积计。
A.实施例
缩写和首字母缩略词：
LC-MS方法：
方法1(分析型)：
仪器：与Quattro Micro质谱仪联用的Acquity UPLC；柱：Acquity UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm ID，1.7μm包装直径)；流动相A：10mM碳酸氢铵水溶液(用氨调节至pH为10)，流动相B：乙腈；梯度：0.0min 97％A，3％B，流速1ml/min；1.5min 100％B，流速1ml/min；1.9min 100％B，流速1ml/min；2.0min 97％A，3％B，流速0.05ml/min；柱温：40℃；UV检测器：210nm至350nm；MS条件：电离模式：交替扫描正和负电喷射(ES+/ES-)；扫描范围：100至1000AMU。
方法2(分析型)：
仪器：与Quattro Micro质谱仪联用的Acquity UPLC；柱：Acquity UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm ID，1.7μm包装直径)；流动相A：0.1体积％甲酸水溶液，流动相B：0.1体积％甲酸的乙腈溶液；梯度：0.0min97％A，3％B，流速1ml/min；1.5min 100％B，流速1ml/min；1.9min100％B，流速1ml/min；2.0min 97％A，3％B，流速0.05ml/min；柱温：40℃；UV检测器：210nm至350nm；MS条件：电离模式：交替扫描正和负电喷射(ES+/ES-)；扫描范围：100至1000AMU。
方法3(分析型)：
仪器：与Quattro Micromass MS检测器联用的Waters 2690，PDA检测器Waters2996；柱：Waters SunFire C18 3.5μm，2.1x50mm；流动相A：0.1％甲酸水溶液，流动相B：0.1％甲酸的乙腈溶液；梯度：0.0min 95％A，5％B，流速0.5ml/min；3.0min 95％A，5％B，流速0.5ml/min；17.50min 5％A，95％B，流速0.5ml/min；19.00min5％A，95％B，流速0.5ml/min；19.50min 95％A，5％B，流速0.5ml/min；20.00min 95％A，5％B，流速0.5ml/min；柱温：30℃；UV检测器：210nm至400nm；MS条件：电离模式：扫描正和负电喷射(ES+/ES-)；扫描范围：130至1100AMU。
方法4(制备型)：
仪器：Waters质谱定向自动纯化系统，LC-MS系统：配备有ZQ质谱仪的MDAP系统；柱：XBridge Prep.MS C18 OBD(150mm x 30mm ID 5μm的粒度)；流动相A：10mM碳酸氢铵(用氨调节至pH为10)，流动相B：乙腈；梯度：0.0min 97％A，3％B，流速50ml/min；1.0min 70％A，30％B，流速50ml/min；10min 20％A，80％B，流速50ml/min；10.5min 0％A，100％B，流速50ml/min；15min 0％A，100％B，流速50ml/min；UV检测器：210nm至600nm；MS条件：电离模式：扫描正和负电喷射(ES+/ES-)；扫描范围：100至1000AMU。
方法5(分析型)：
仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ50×1mm；流动相A：1L水+0.25ml 99％浓度的甲酸，流动相B：1L乙腈+0.25ml 99％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；烘箱：50℃；流速：0.40ml/min；UV检测：210-400nm。
方法6(LC-MS)：
仪器：配备有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier；柱：ThermoHypersil GOLD 1.9μ50mm×1mm；流动相A：1L水+0.5ml 50％浓度的甲酸，流动相B：1L乙腈+0.5ml 50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 97％A→0.5min 97％A→3.2min 5％A→4.0min 5％A；烘箱：50℃；流速：0.3ml/min；UV检测：210nm。
方法7(LC-MS)：
MS仪器：Waters(Micromass)QM；HPLC仪器：Agilent 1100系列；柱：Agient ZORBAXExtend-C18 3.0x50mm 3.5微米；流动相A：1L水+0.01mol碳酸铵，流动相B：1L乙腈；梯度：0.0min 98％A→0.2min 98％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；烘箱：40℃；流速：1.75ml/min；UV检测器：210nm。
方法8(LC-MS)：
仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ30x2mm；流动相A：1L水+0.25ml的99％浓度的甲酸，流动相B：1L乙腈+0.25ml 99％浓度的甲酸；梯度：0.0min90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；烘箱：50℃；流速：0.60ml/min；UV检测器：208-400nm。
方法9(GC-MS)：
仪器：Thermo Scientific DSQII，Thermo Scientific Trace GC Ultra；柱：Restek RTX-35MS，15m x 200μm x 0.33μm；恒定氦气流速：1.20ml/min；烘箱：60℃；入口：220℃；梯度：60℃，30℃/min→300℃(保持3.33min)。
方法10(MS)：
仪器：Waters ZQ 2000；电喷射离子化；流动相A：1L水+0.25ml99％浓度的甲酸，流动相B：1L乙腈+0.25ml 99％浓度的甲酸；25％A，75％B；流速：0.25ml/min。
方法11(LC-MS)：
仪器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；柱：Waters Acquity UPLCHSS T3 1.8μ 50x2.1mm；流动相A：1L水+0.25ml99％浓度的甲酸，流动相B：1L乙腈+0.25ml99％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→0.3min 90％A→1.7min 5％A→3.0min 5％A；烘箱：50℃；流速：1.20ml/min；UV检测器：205-305nm。
方法12(制备型HPLC)：
MS仪器：Waters，HPLC仪器：Waters(柱WatersX-Bridge C18，19mm×50mm，5μm，流动相A：水+0.05％氨水，流动相B：具有梯度的乙腈(ULC)；流速：40ml/min；UV检测：DAD；210-400nm)。
或：
MS仪器：Waters，HPLC仪器：Waters(柱Phenomenex Luna 5μC18(2)100A，AXIATech.50×21.2mm，流动相A：水+0.05％甲酸，流动相B：具有梯度的乙腈(ULC)；流速：40ml/min；UV检测：DAD；210-400nm)。
方法13(LC-MS)：
MS仪器：Waters SQD；HPLC仪器：Waters UPLC；柱：Zorbax SB-Aq(Agilent)，50mm×2.1mm，1.8μm；流动相A：水+0.025％甲酸，流动相B：乙腈(ULC)+0.025％甲酸；梯度：0.0min 98％A-0.9min25％A-1.0min 5％A-1.4min 5％A-1.41min 98％A-1.5min 98％A；烘箱：40℃；流速：0.600ml/min；UV检测：DAD；210hm。
方法14：SYNCOM
MS仪器类型：HP 6130 MSD；HPLC仪器类型：Agilent 1290系列；UV DAD；柱：WatersXBridge BEH C18 2.5μm 2.1mm x 50mm；流动相A：乙酸铵(10mM)+水/甲醇/乙腈(9，0∶0，6∶0，4)，流动相B：乙酸铵(10mM)+水/甲醇/乙腈(1，0∶5，4∶3，6)，梯度：A/B：100/0(1.0min)→(1.0min)→40/60(0.0min)→(0.5min)→0/100(1.0min)，流速：0.6ml/min；烘箱：35℃；UV检测：215和254nm。
起始化合物和中间体：
实施例1A
4-溴喹啉-8-醇
将1.5g(0.006mol)的4-溴-8-甲氧基喹啉(CAS号：103028-31-5)溶解于10ml 48％浓度的氢溴酸(CAS号：10035-10-6)水溶液中。将反应混合物在回流下搅拌24小时。加入水(50ml)，并将溶液用2M的氢氧化钠水溶液中和以及用二氯甲烷(2x50ml)萃取。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将残余物通过使用硅胶柱的快速色谱法(流动相：二氯甲烷：/(二氯甲烷：甲醇为90：5)，梯度为5％至15％)纯化。这得到了0.84g(理论值的59％)的目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.94 min；m/z＝225.09(M+H)+
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.16-7.19(m，1H)，7.51-7.61(m，2H)，7.93(d，1H)，8.64(d，1H)，10.09(s，1H)。
实施例2A
4-溴-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉
在剧烈的搅拌下，将1.75g(0.005mol)的碳酸铯加入到1.22g(0.006mol)的2，6-二氟苄基溴(CAS号：85118-00-9)和1.2g(0.005mol)的4-溴喹啉-8-醇(实施例1A)的25ml N，N′-二甲基甲酰胺的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时。减压浓缩后，加入水，并将混合物用二氯甲烷萃取三次。将有机相用硫酸镁干燥并浓缩至干燥，其得到了1.87g(理论值的98％，纯度98％)的目标化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.24min；m/z＝352.06(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝5.32(s，2H)，7.18-7.26(m，2H)，7.50-7.62(m，2H)，7.67-7.76(m，2H)，7.94(d，1H)，8.62(d，1H)。
实施例3A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-4-甲腈
将1.87g(0.005mol)的4-溴-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉(实施例2A)和2.35g(0.026mol)氰化亚铜(I)(CAS号：544-92-3)溶于46ml的二甲基亚砜中。将反应混合物在160℃下微波中加热60分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将混合物用饱和的氯化铵水溶液和氯化钠水溶液萃取。将有机相用硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到了1.4g(理论值的75％，纯度为83％)的目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.13min；m/z＝297.25(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝5.35(s，2H)，7.03-7.40(m，3H)，7.55-7.72(m，2H)，7.79-7.82(m，2H)，8.15(br.s，1H)。
实施例4A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-4-羧酸
将1.16g(0.004mol)的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-4-甲腈(实施例3A)溶于90ml的乙醇中。向溶液中加入3.14g(0.004mol)氢氧化钠水溶液。将反应混合物在回流下加热18小时。将70ml的水加入反应混合物中，并用1N的盐酸溶液将溶液的pH调节至2。将沉淀物过滤出来，并减压干燥，得到了1.2g(理论值的80％，纯度为83％)的目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.67min；m/z＝316.21(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝5.33(s，2H)，7.21(m，2H)，7.45-7.52(m，1H)，7.53-7.61(m，1H)，7.63-7.75(m，1H)，7.94(d，1H)，8.24(d，1H)，8.95(d，1H)。
实施例5A
(2S)-苄基1-氨基-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸酯
将10ml雷尼镍(Raney nickel)(50％水悬浮液)加入到6.0g(0.026mol)苄基(2S)-2-氰基丁-2-基氨基甲酸酯(实施例8A)于75ml 7M氨的甲醇溶液的溶液中。将反应混合物在室温和25bar氢气压力下在高压釜中保持18小时。将反应混合物通过硅藻土层过滤，用甲醇(50ml)洗涤，并将合并的滤液减压浓缩。将残余物通过使用硅胶柱的快速色谱法[流动相：二氯甲烷/(二氯甲烷∶甲醇∶2M氨的甲醇溶液为95∶5∶5)，梯度为5％至15％]纯化，其得到了2.81g(理论值的41％，纯度为95％)的目标化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝4.46min；m/z＝237.10(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.73(t，3H)，1.08(s，3H)，1.38-1.68(m，4H)，2.43-2.50(m，2H)，4.96(s，2H)，6.63(br.s，1H)，7.25-7.38(m，5H)。
实施例6A
(2S)-苄基1-[({8-(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-2-甲基丁-2-基}氨基甲酸酯
将64mg(0.397mmol)1，1′-羰基二咪唑和33mg(0.214mmol)1-羟基苯并三唑加入到96mg(0.305mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-4-羧酸(实施例4A)于3.5ml的N，N′-二甲基甲酰胺的溶液中。将混合物在室温下再搅拌15分钟。将94mg(0.397mmol)(2S)-苄基1-氨基-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸酯(实施例5A)和0.106ml的N，N-二异丙基乙胺加入到反应混合物中。将反应混合物在100℃下微波中加热20分钟，然后使其冷却，并减压浓缩。将残余物在水和二氯甲烷之间分配，并将水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC色谱法(方法4)纯化，得到51g(理论值的31％)的目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.19min；m/z＝534.36(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.82(t，3H)，1.20(s，3H)，1.47-1.60(m，2H)，1.80-1.87(m，1H)，3.47-3.61(m，2H)，4.98(s，2H)，5.32(s，2H)，7.24(t，2H)，7.29-7.36(m，3H)，7.41(d，1H)，7.51-7.67(m，6H)，8.66(t，1H)，8.85(d，1H).
实施例7A
rac-苄基(2-氰基丁-2-基)氨基甲酸酯
首先将5.00g(50.94mmol)的2-氨基-2甲基丁腈[合成记载于Lonza AG，US5698704(1997)；Deng，S.L.et al.Synthesis 2001，2445；Hjorringgaard，C.U.etal.J.Org.Chem.2009，74，1329；Ogrel，A.et al.Eur.J.Org.Chem.2000，857中]加入至50ml的THF和6.5ml的水中，加入21.83g(157.92mmol)的碳酸钾，并在0℃下，加入7.9ml(56.04mmol)氯碳酸苄基酯(氯甲酸苄基酯)。添加8ml的THF和3ml的水后，将反应混合物搅拌过夜，并缓慢升温至RT。然后加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶解于二乙醚中，并用石油醚沉淀。将产物过滤出，并将固体用少量石油醚洗涤，并在高真空下干燥。这得到了11.35g的目标化合物(理论值的93％，纯度为97％)。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.97min
MS(ESpos)：m/z＝233(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.95(t，3H)，1.51(s，3H)，1.75-1.95(m，2H)，5.07(s，2H)，7.30-7.43(m，4H)，7.88-8.03(m，1H)。
实施例8A
ent-苄基(2-氰基丁-2-基)氨基甲酸酯(对映异构体A)
在手性相上通过制备型分离法将8g的rac-苄基(2-氰基丁-2-基)氨基甲酸酯(实施例7A)分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralcel OJ-H，5μm，250×20mm，流动相：50％异己烷，50％异丙醇，流速：20ml/min；40℃，UV检测器：220nm]。
对映异构体A：产量：3.23g(＞99％ee)
Rt＝6.69min[Daicel Chiralcel OJ-H，5μm，250x4、6mm；流动相：50％异己烷，50％异丙醇，流速：1.0ml/min；30℃；检测器：220nm]。
实施例9A
rac-2-氨基-5，5，5-三氟-2-甲基戊腈
首先将8.0g(57.1mmol)的5，5，5-三氟戊-2-酮[CAS登记号：1341078-97-4；市售的，或者甲基酮可通过本领域技术人员已知的文献方法来制备，例如通过a)根据Y.Bai etal.Angewandte Chemie 2012，51，4112-4116；K.Hiroi et al.Synlett 2001，263-265；K.Mikami et al.1982Chemistry Letters，1349-1352，由4，4，4-三氟丁醛通过两步法制备；或b)根据A.A.Wube et al.Bioorganic and Medicinal Chemistry 2011，19，567-579；G.M.Rubottom et al.Journal of Organic Chemistry 1983，48，1550-1552；T.Chen etal.Journal of Organic Chemistry 1996，61，4716-4719由4，4，4-三氟丁酸制备。该产物可通过蒸馏或色谱法分离。]加入到47.8ml的2N氨的甲醇溶液中，在室温下加入3.69g(75.4mmol)氰化钠和4.03g(75.4mmol)氯化铵，并将混合物在回流下搅拌4小时。冷却反应混合物，加入二乙醚，并过滤出存在的固体。在标准压力下从滤液中蒸馏出溶剂。得到作为残余物的8.7g标题化合物(理论值的92％)，其无需进一步纯化即用于后续阶段。
GC-MS(方法9)：Rt＝1.90min
MS(ESpos)：m/z＝151(M-CH3)+
实施例10A
rac-苄基(2-氰基-5，5，5-三氟戊-2-基)氨基甲酸酯
首先将8.7g(52.36mmol)来自实施例9A的rac-2-氨基-5，5，5-三氟-2-甲基戊腈加入至128ml的四氢呋喃/水＝9/1中，并加入22.43g(162.3mmol)碳酸钾。在0℃下，缓慢地逐滴加入8.93g(52.36mmol)氯甲酸苄基酯。然后在搅拌的同时将混合物逐渐升温至室温，并在室温下搅拌过夜。倾析出上清溶剂，将残余物每次用100ml四氢呋喃搅拌两次，然后每次都倾析出上清溶剂。将合并的有机相浓缩，将粗产物通过硅胶色谱法(流动相：环己烷/乙酸乙酯，梯度为9/1至4/1)纯化。这得到了11.14g的标题化合物(理论值的68％)。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.01min
MS(ESpos)：m/z＝301(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.58(s，3H)，2.08-2.21(m，2H)，2.24-2.52(m，2H)，5.09(s，2H)，7.29-7.41(m，5H)，8.17(br.s，1H)。
实施例11A
ent-苄基(2-氰基-5，5，5-三氟戊-2-基)氨基甲酸酯(对映异构体A)
在手性相上通过制备型分离法将11.14g来自实施例10A的rac-苄基(2-氰基-5，5，5-三氟戊-2-基)氨基甲酸酯分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，SFC，250x50mm，流动相：94％二氧化碳，6％甲醇，流速：200ml/min；温度：38℃，压力：135bar；检测器：210nm]。
对映异构体A：4.12g(约79％ee)
Rt＝1.60min[SFC，Daicel Chiralpak AZ-H，250x4.6mm，5μm；流动相：90％二氧化碳，10％甲醇，流速：3ml/min；温度：30℃；检测器：220nm]。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.01min
MS(ESpos)：m/z＝301(M+H)+
实施例12A
ent-苄基(2-氰基-5，5，5-三氟戊-2-基)氨基甲酸酯(对映异构体B)
在手性相上通过制备型分离法将11.14g来自实施例10A的rac-苄基(2-氰基-5，5，5-三氟戊-2-基)氨基甲酸酯分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AZ-H，5μm，SFC，250x50mm，流动相：94％二氧化碳，6％甲醇，流速：200ml/min；温度：38℃，压力：135bar；检测器：210nm]。
对映异构体B：4.54g(约70％ee，纯度为约89％)
Rt＝1.91min[SFC，Daicel Chiralpak AZ-H，250x4.6mm，5μm；流动相：90％二氧化碳，10％甲醇，流速：3ml/min；温度：30℃；检测器：220nm]。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.01min
MS(ESpos)：m/z＝301(M+H)+
实施例13A
ent-苄基(1-氨基-5，5，5-三氟-2-甲基戊-2-基)氨基甲酸酯(对映异构体A)
将4.12g(13.17mmol)来自实施例11A的ent-苄基(2-氰基-5，5，5-三氟戊-2-基)氨基甲酸酯(对映异构体A)溶于39ml的7N氨的甲醇溶液中，并在氩气下加入4g雷尼镍(50％的水性浆液)。在20-30bar下在高压釜中将反应混合物氢化过夜。再加入1g的雷尼镍(50％的水性浆液)，并在2-30bar下在高压釜中将反应混合物氢化5h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用甲醇冲洗并浓缩。得到了3.35g(理论值的56％，纯度约67％)目标化合物，其无需进一步纯化即可用于后续步骤中。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.68min
MS(ESpos)：m/z＝305(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.13(s，3H)，1.40(br.s，2H)，1.70-1.80(m，1H)，1.83-1.95(m，1H)，2.08-2.2(m，2H)，4.98(s，2H)，6.85(br.s，1H)，7.28-7.41(m，5H)。
实施例14A
ent-苄基(1-氨基-5，5，5-三氟-2-甲基戊-2-基)氨基甲酸酯(对映异构体B)
将4.54g(13.45mmol；纯度约89％)来自实施例12A的ent-苄基(2-氰基-5，5，5-三氟戊-2-基)氨基甲酸酯(对映异构体B)溶于39ml的7N氨的甲醇溶液中，并在氩气下加入5g雷尼镍(50％的水性浆液)。在20-30bar下在高压釜中将反应混合物氢化3h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用甲醇冲洗并浓缩。得到了4.20g(理论值的97％，纯度约95％)目标化合物，其无需进一步纯化即可用于后续步骤中。
LC-MS(方法7)：Rt＝2.19min
MS(ESpos)：m/z＝305(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.13(s，3H)，1.40(br.s，2H)，1.69-1.80(m，1H)，1.83-1.96(m，1H)，2.07-2.22(m，2H)，4.98(s，2H)，6.85(br.s，1H)，7.27-7.40(m，5H)。
实施例15A
rac-2-[(二苯基亚甲基)氨基]-4，4-二氟丁腈
首先将18g(81.72mmol)的[(二苯基亚甲基)氨基]乙腈加入至500ml的abs.THF中，并在-78℃下氩气中加入39.22ml(98.06mmol)正丁基锂(2.5N的己烷溶液)，并在-78℃下将混合物搅拌15min。然后，将反应溶液加热至0℃。将17.25g(89.89mmol)的1，1-二氟-2-碘乙烷逐滴加入至反应溶液中，其在0℃下再搅拌15min。在0℃下，将水加入至反应溶液中，加入乙酸乙酯，并将混合物用半饱和的氯化钠水溶液洗涤三次。将合并的水相用乙酸乙酯重复萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：二氯甲烷/环己烷＝1/1)纯化。这得到了13.57g的目标化合物(理论值的49％，纯度为84％)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.48min
MS(ESpos)：m/z＝285(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.53-2.61(m，2H；与溶剂峰部分地重叠)，4.50(t，1H)，6.08-6.41(m，1H)，7.23-7.33(m，2H)，7.38-7.47(m，2H)，7.49-7.67(m，6H).
实施例16A
rac-2-[(二苯基亚甲基)氨基]-4，4-二氟-2-甲基丁腈
在-78℃的氩气下，向13.07g(38.62mmol)来自实施例15A的
rac-2-[(二苯基亚甲基)氨基]-4，4-二氟丁腈于255ml的abs.THF的初始进料中加入15.6ml(39.0mmol)正丁基锂(2.5N的己烷溶液)，并将混合物在-78℃下搅拌10min。然后，在-78℃下将22.6g(154.46mmol)碘甲烷加入至反应溶液中。在3.5h内将反应混合物逐渐升温至0℃。在起始物料完全反应后，在0℃下将水和乙酸乙酯加入至反应溶液中，并将混合物用饱和的氯化钠水溶液洗涤两次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：环己烷/乙酸乙酯＝15/1)纯化。这得到了11.4g的目标化合物(理论值的91％，纯度为92％)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.52min
MS(ESpos)：m/z＝299(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.67(s，3H)，2.55-2.77(m，2H)，6.14-6.48(m，1H)，7.28-7.34(m，2H)，7.36-7.44(m，2H)，7.44-7.54(m，6H)。
实施例17A
rac-2-氨基-4，4-二氟-2-甲基丁腈盐酸盐
将10.84g(33.43mmol；92％的纯度)来自实施例16A的rac-2-[(二苯基亚甲基)氨基]-4，4-二氟-2-甲基丁腈溶于156ml的四氢呋喃和6ml的水中，加入73.5ml(36.77mmol)氯化氢溶液(在二乙醚中0.5N)，并在室温下将混合物搅拌过夜。然后将16.71ml(33.43mmol)氯化氢溶液(在二乙醚中2N)加入至反应溶液中，并将混合物浓缩。分离出的粗产物无需进一步纯化而直接进一步反应。
LC-MS(反应6)：Rt＝0.32min
MS(ESpos)：m/z＝135(M-HCl+H)+
实施例18A
rac-苄基(2-氰基-4，4-二氟丁-2-基)氨基甲酸酯
首先将来自实施例17A的粗产品rac-2-氨基-4，4-二氟-2-甲基丁腈盐酸盐加入至109ml的四氢呋喃/水(1∶1)中，并加入18.94g(137.06mmol)碳酸钾和6.27g(36.77mmol)氯甲酸苄基酯。将反应混合物在室温下搅拌过夜。再将1.14g(6.69mmol)氯甲酸苄基酯加入反应中，并将混合物在室温下再搅拌2h。然后，分离两相体系，并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(流动相：环己烷/乙酸乙酯，梯度为20/1至5/1)纯化。这得到了7.68g的目标化合物(两步后为理论值的61％，纯度为71％)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.04min
MS(ESpos)：m/z＝269(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.65(s，3H)，2.51-2.65(m，2H)，5.10(s，2H)，6.08-6.41(m，1H)，7.27-7.44(m，5H)，8.24(br.s，1H).
实施例19A
ent-苄基(2-氰基-4，4-二氟丁-2-基)氨基甲酸酯(对映异构体A)
在手性相上通过制备型分离法将7.68g(20.33mmol，纯度为71％)来自实施例18A的rac-苄基(2-氰基-4，4-二氟丁-2-基)氨基甲酸酯分离成对映异构体[柱：DaicelChiralpak AY-H，5μm，250x20mm，流动相：80％异己烷，20％异丙醇；流速：25ml/min；温度：22℃，检测器：210nm]。
对映异构体A：产量：2.64g(＞99％ee)
Rt＝6.67min[Chiralpak AY-H，5μm，250x4.6mm；流动相：80％异己烷，20％异丙醇；流速：3ml/min；检测器：220nm]。
实施例20A
ent-苄基(2-氰基-4，4-二氟丁-2-基)氨基甲酸酯(对映异构体B)
在手性相上通过制备型分离法将7.68g(20.33mmol，纯度为71％)来自实施例18A的rac-苄基(2-氰基-4，4-二氟丁-2-基)氨基甲酸酯分离成对映异构体[柱：DaicelChiralpak AY-H，5μm，250x20mm，流动相：80％异己烷，20％异丙醇；流速：25ml/min；温度：22℃，检测器：210nm]。
对映异构体B：产量：2.76g(93％ee)
Rt＝7.66min[Chiralpak AY-H，5μm，250x4.6mm；流动相：80％异己烷，20％异丙醇；流速：3ml/min；检测器：220nm]。
实施例21A
ent-苄基(1-氨基-4，4-二氟-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸酯(对映异构体A)
将2.3g(8.57mmol)来自实施例19A的ent-苄基(2-氰基-4，4-二氟丁-2-基)氨基甲酸酯(对映异构体A)溶于75ml的7N氨的甲醇溶液中，并在氩气下加入2.66g雷尼镍(50％的水性浆液)。在20-30bar下在高压釜中将反应混合物氢化1.5h。将反应混合物通过Celite过滤，用甲醇和2N的氨的甲醇溶液冲洗，并浓缩。得到了2.23g目标化合物(理论值的94％)。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.48min
MS(ESpos)：m/z＝273(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.19(s，3H)，1.48(br.s，2H)，2.08-2.40(m，2H)，2.53-2.72(m，2H；与溶剂峰部分地重叠)，5.00(s，2H)，5.90-6.23(m，1H)，6.95(br.s，1H)，7.25-7.41(m，5H)
实施例22A
ent-苄基(1-氨基-4，4-二氟-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸酯(对映异构体B)
将2.76g(10.29mmol)来自实施例20A的ent-苄基(2-氰基-4，4-二氟丁-2-基)氨基甲酸酯(对映异构体B)溶于90ml的7N氨的甲醇溶液中，并在氩气下加入3.19g雷尼镍(50％的水性浆液)。在20-30bar下在高压釜中将反应混合物氢化1.5h。将反应混合物通过Celite过滤，用甲醇和2N氨的甲醇溶液冲洗，并浓缩。得到了2.64g目标化合物(理论值的88％，纯度为93％)。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.49min
MS(ESpos)：m/z＝273(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.19(s，3H)，1.48(br.s，2H)，2.08-2.40(m，2H)，2.53-2.73(m，2H；与溶剂峰部分地重叠))，5.00(s，2H)，5.90-6.24(m，1H)，6.95(br.s，1H)，7.25-7.41(m，5H)。
实施例23A
ent-苄基{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-5，5，5-三氟-2-甲基戊-2-基}氨基甲酸酯三氟乙酸盐(对映异构体B)
将90mg(0.29mmol)来自实施例4A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-4-羧酸溶于0.95ml的DMF，加入141mg(0.37mmol)HATU和0.25ml(1.43mmol)N，N-二异丙基乙胺，并将混合物在室温下搅拌20min。然后，加入119mg(0.37mmol)来自实施例14A的ent-苄基(1-氨基-5，5，5-三氟-2-甲基戊-2-基)氨基甲酸酯(对映异构体B)。将混合物在RT下搅拌30min，然后加入水、乙腈和TFA，并将反应混合物通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分合并并浓缩。得到了181mg的标题化合物(理论值的88％)。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.17min
MS(ESpos)：m/z＝602(M-TFA+H)+
实施例24A
ent-苄基{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4，4-二氟-2-甲基丁-2-基}氨基甲酸酯三氟乙酸盐(对映异构体B)
将90mg(0.29mmol)来自实施例4A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-4-羧酸溶于0.95ml的DMF，加入141mg(0.37mmol)HATU和0.25ml(1.43mmol)N，N-二异丙基乙胺，并将混合物在室温下搅拌20min。然后，加入108mg(0.37mmol，93％的纯度)来自实施例22A的ent-苄基(1-氨基-4，4-二氟-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸酯(对映异构体B)。将混合物在RT下搅拌30min。然后加入水、乙腈和TFA，并将反应混合物通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分合并并减压浓缩至干燥。得到了124mg的标题化合物(理论值的62％)。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.11min
MS(ESpos)：m/z＝570(M-TFA+H)+
实施例25A
3，3，4，4，4-五氟丁基三氟甲磺酸酯
首先在氩气下加入198.49g(703.51mmol)三氟甲磺酸酐。将反应烧瓶浸入70℃的油浴中，并加热至内部温度为56℃。将88.2ml(738.68mmol)3，3，4，4，4-五氟丁-1-醇在35min内逐滴加入到反应混合物中，并在浴温为70-73℃且内部温度为69℃下将混合物搅拌两个小时。将滤液在旋转蒸发器上浓缩，并将残余物溶于1500ml二氯甲烷中。将残余物用300ml冷水洗涤一次，用300ml冷的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用300ml冷水洗涤一次。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。这得到了192.86g(理论值的92.6％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.71-2.89(m，2H)，4.58(t，2H).
实施例26A
rac-甲基5，5，6，6，6-五氟正亮氨酸酯盐酸盐(外消旋物)
首先在氩气下将132g(521.0mmol)N-(二苯基亚甲基)甘氨酸甲酯[记载于WO2010/123792 A1，2010；第11-13页中]加入至1000ml的THF(无水)中，并冷却至40℃。在30min内逐滴加入625.2ml(625.20mmol)二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1M)。在-40℃下10min后，在35min内使内部温度升至0℃。在0℃下将溶于400ml的THF的192.86g(651.25mmol)来自实施例25A的3，3，4，4，4-五氟丁基三氟甲磺酸酯逐滴加入到反应混合物中。10min后，移去冷却浴，将混合物在RT下搅拌3小时。随后，将反应混合物冷却至0℃，并逐滴加入410ml(1.33mol)3N盐酸水溶液。移去冷却浴，将反应溶液在RT下搅拌两小时。然后浓缩混合物。这得到了141.5g作为粗混合物的目标化合物，其无需进一步纯化即可用于后续步骤。
实施例27A
rac-甲基N-[(苄基氧基)羰基]-5，5，6，6，6-五氟正亮氨酸酯(外消旋物)
在氩气下将141.5g(520.99mmol)来自实施例26A的rac-甲基5，5，6，6，6-五氟正亮氨酸酯盐酸盐溶于850ml的THF和850ml的水中，并在RT下小心加入223.2g(1.62mol)碳酸钾。然后，逐滴加入82ml(573.09mmol)氯甲酸苄基酯，并将混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物用500ml的乙酸乙酯萃取两次，并将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物在50ml的二氯甲烷中稀释，并利用硅胶色谱法(流动相：环己烷/乙酸乙酯为9/1至4/1)纯化。将分离的产物级分再次通过制备型HPLC纯化[柱：Daiso C18 10μm Bio 300x100mm，中性；流动相：乙腈/水梯度；流速：250ml/min；温度：RT；波长：210nm]。这得到了27.4g(理论值的14％)目标化合物。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.09min.
MS(ESIpos)：m/z＝370(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.78-1.91(m，1H)，1.93-2.05(m，1H)，2.10-2.30(m，1H)，2.30-2.46(m，1H)，3.66(s，3H)，4.18-4.26(m，1H)，5.05(s，2H)，7.27-7.40(m，5H)，7.89(d，1H)。
实施例28A
rac-苄基(6，6，7，7，7-五氟-2-羟基-2-甲基庚-3-基)氨基甲酸酯(外消旋物)
首先在氩气下将1.7g(3.68mmol，纯度80％)来自实施例27A的rac-甲基N-[(苄基氧基)羰基]-5，5，6，6，6-五氟正亮氨酸酯(外消旋物)加入THF中，并将反应混合物冷却至0℃。逐滴加入4.3ml(12.89mmol)3M甲基溴化镁的二乙醚溶液，并将混合物在0℃下搅拌15min。然后将混合物逐渐升温至RT，并在室温下搅拌过夜。小心地向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，然后将反应溶液浓缩至其体积的一半。将残余物在二氯甲烷和水之间分配，将有机相用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯为10∶1至7∶3)纯化。这得到了1.31g(理论值的96％)的目标化合物。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.03min.
MS(ESIpos)：m/z＝370(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.01(s，3H)，1.08(s，3H)，1.43-1.56(m，1H)，1.92-2.01(m，1H)，2.01-2.19(m，2H)，3.36-3.44(m，1H)，4.48(s，1H)，4.99-5.12(m，2H)，7.11(d，1H)，7.27-7.38(m，5H)。
实施例29A
ent-苄基(6，6，7，7，7-五氟-2-羟基-2-甲基庚-3-基)氨基甲酸酯(对映异构体A)
在手性相上通过制备型分离法将1.31g实施例28A分离成对映异构体[柱：DaicelChiralpak AY-H，5μm，250x20mm，流动相：90％异己烷，10％乙醇，流速：15ml/min；35℃；检测器：220nm]。
对映异构体A：
产量：459mg(99％ee)
Rt＝4.31min[Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250x4.6mm，流动相：90％异己烷，10％乙醇，流速：1.0ml/min；30℃；检测器：220nm]
实施例30A
ent-3-氨基-6，6，7，7，7-五氟-2-甲基庚-2-醇盐酸盐(对映异构体A)
向455mg(1.23mmol)来自实施例29A的ent-苄基(6，6，7，7，7-五氟-2-羟基-2-甲基庚-3-基)氨基甲酸酯(对映异构体A)的8.6ml乙醇的初始进料中加入131mg活性炭负载的钯(10％)和3.74ml(36.96mmol)环己烯，并将混合物在回流下加热3h。将反应混合物通过微孔过滤器过滤并用乙醇洗涤。将1.23ml的氯化氢(在二乙醚中为2N)加入滤液中，并将混合物浓缩并在高真空下干燥。这得到了335mg(理论值的98％)目标化合物。
MS(方法10)：m/z＝236(M-HCl+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.11(s，3H)，1.22(s，3H)，1.58-1.72(m，1H)，1.80-1.92(m，1H)，2.27-2.46(m，2H，被DMSO峰部分地遮蔽)，2.94-3.04(m，1H)，5.35(s，1H)，7.80-8.01(m，3H)。
实施例31A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-3-羧酸乙酯
首先将250mg(1.15mmol)8-羟基喹啉-3-羧酸乙酯加入16.5ml abs.DMF中，并加入825mg(2.53mmol)碳酸铯和262mg(1.27mmol)2，6-二氟苄基溴。将混合物在RT下搅拌1h。将反应混合物倒入约130ml水中，并搅拌30min。将形成的固体过滤出来并在高真空下干燥。这得到了393mg(理论值的99％)目标化合物。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.13min.
MS(ESIpos)：m/z＝344(M+H)+.
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.38(t，3H)，4.41(q，2H)，5.34(s，2H)，7.20-7.27(m，2H)，7.55-7.62(m，2H)，7.68(t，1H)，7.81(d，1H)，8.96(d，1H)，9.23(d，1H)。
实施例32A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-3-羧酸
将393mg(1.14mmol)来自实施例31A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-3-羧酸乙酯溶于24.5ml THF/甲醇(5/1)中，加入5.74ml(5.74mmol)1N氢氧化锂溶液，并将混合物在60℃下搅拌过夜。然后，再加入6ml THF/甲醇(5/1)和5.74ml(5.74mmol)1N氢氧化锂溶液，并将混合物在回流下搅拌6h。然后将混合物通过蒸发浓缩，并加入25ml的二噁烷。在添加5.74ml(5.74mmol)1N氢氧化锂溶液后，将混合物在回流下搅拌4h。将反应溶液通过蒸发浓缩。将残余物溶于少量的THF中，然后用1N盐酸水溶液酸化。蒸发出少量的THF。将形成的固体过滤出来，用水洗涤并在高真空下干燥。这得到了379mg(理论值的99％，纯度94％)目标化合物。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.84min.
MS(ESIpos)：m/z＝316(M+H)+.
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝5.33(s，2H)，7.18-7.26(m，2H)，7.54-7.62(m，2H)，7.67(t，1H)，7.80(d，1H)，8.97(d，1H)，9.22(d，1H)，13.56(br.s，1H)。
实施例33A
ent-苄基{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-3-基}羰基)氨基]-5，5，5-三氟-2-甲基戊-2-基}氨基甲酸酯三氟乙酸盐(对映异构体B)
类似于实施例23A，通过来自实施例32A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-3-羧酸与来自实施例14A的ent-苄基(1-氨基-5，5，5-三氟-2-甲基戊-2-基)氨基甲酸酯(对映异构体B)反应获得目标化合物[产量：理论值的60％]。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.21min
MS(ESpos)：m/z＝602(M-TFA+H)+
实施例34A
苄基{(2S)-1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-3-基}羰基)氨基]-2-甲基丁-2-基}氨基甲酸酯三氟乙酸盐
类似于实施例23A，通过来自实施例32A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-3-羧酸与来自实施例5A的苄基[(2S)-1-氨基-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸酯反应获得目标化合物[产量：理论值的50％]。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.16min
MS(ESpas)：m/z＝534(M-TFA+H)+
实施例35A
4-溴-6-甲基喹啉-8-醇
将9.92g(39.35mmol)4-溴-8-甲氧基-6-甲基喹啉溶于496ml 48％浓度的氢溴酸水溶液(CAS号：10035-10-6)中。将反应混合物在回流下搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩并用甲苯共蒸馏两次。将残余物在高真空下干燥并进一步反应，假定产率为100％。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.97min
MS(ESpos)：m/z＝238(M+H)+
实施例36A
4-溴-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基喹啉
首先将9.37g(39.36mmol)来自实施例35A的4-溴-6-甲基喹啉-8-醇加入至100mlN，N′-二甲基甲酰胺中，并加入10.59g(51.16mmol)2，6-二氟苄基溴和38.47g(118.1mmol)碳酸铯。将反应混合物在60℃下搅拌2小时，然后冷却。加入200ml水和少量的冰，并将混合物搅拌5分钟。将所得的固体用抽真空过滤出来，用水反复冲洗，然后用乙腈反复搅拌，再用抽真空过滤。在高真空下干燥后得到了12.8g(理论值的89％)标题化合物。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.20min
MS(ESpos)：m/z＝366/364(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.56(s，3H)，5.31(s，2H)，7.19-7.28(m，2H)，7.40(s，1H)，7.53(s，1H)，7.55-7.64(m，1H)，7.90(d，1H)，8.54(d，1H)。
实施例37A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基喹啉-4-甲腈
将12.8g(35.15mmol)来自实施例36A的4-溴-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基喹啉和15.74g(175.7mmol)氰化亚铜(I)(CAS号：544-92-3)溶于150ml二甲基亚砜中，并将混合物在160℃下搅拌2小时。然后将反应混合物冷却，加入叔丁基甲基醚和水，搅拌混合物并用硅藻土抽真空过滤。分离滤液的相，将水相用叔丁基甲基醚萃取两次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过硅藻土抽真空过滤出的沉淀物在二氯甲烷/甲醇(10/1)中搅拌，通过Celite过滤，用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗涤两次。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，与第一次分离出的固体合并，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(流动相：环己烷/乙酸乙酯：4/1、2/1、1/1)纯化。得到了3.65g(理论值的33％)标题化合物。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.10min
MS(ESpos)：m/z＝311(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.60(s，3H)，5.34(s，2H)，7.19-7.28(m，2H)，7.50(s，2H)，7.54-7.64(m，1H)，8.09(d，1H)，8.91(d，1H)。
实施例38A
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基喹啉-4-羧酸
将3.65g(11.76mmol)来自实施例37A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基喹啉-4-甲腈溶于100ml的乙醇中，加入118ml(235.25mmol)2N氢氧化钠水溶液，并将混合物加热回流过夜。然后将反应混合物冷却，用水稀释并使用1N盐酸水溶液调节至pH＝2。加入冰直至内部温度为10℃，并将混合物再搅拌1小时。将所得的固体抽真空过滤出，并用水反复洗涤。得到了3.50g(理论值的90％)标题混合物。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.68min
MS(ESpos)：m/z＝330(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝5.31(s，2H)，7.19-7.28(m，2H)，7.35(s，1H)，7.53-7.63(m，1H)，7.86(d，1H)，8.03(s，1H)8.84(d，1H)，13.78(s，1H)，[溶剂峰下的其他信号]。
实施例39A
ent-苄基{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-5，5，5-三氟-2-甲基戊-2-基}氨基甲酸酯(对映异构体B)
将80mg(0.24mmol)来自实施例38A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基喹啉-4-羧酸溶于1.62ml的DMF中，加入120mg(0.32mmol)HATU和0.21ml(1.22mmol)N，N-二异丙基乙胺，并将混合物在室温下搅拌20分钟。然后加入109mg(0.32mmol，纯度88％)来自实施例14A的ent-苄基(1-氨基-5，5，5-三氟-2-甲基戊-2-基)氨基甲酸酯(对映异构体B)，并将混合物在室温下搅拌一小时。加入水，将反应混合物在RT下搅拌25分钟。将形成的固体抽真空过滤出来，用水洗涤，并在高真空下干燥。这得到了160mg的标题化合物(理论值的100％；纯度94％)。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.23min
MS(ESpos)：m/z＝616.5(M+H)+
实施例40A
4-溴-2-甲基喹啉-8-醇
将23g(90.2mmol)4-溴-8-甲氧基-2-甲基喹啉在230ml 48％浓度的氢溴酸水溶液中的溶液加热回流过夜。将混合物冷却至RT，通过加入2M氢氧化钠溶液将pH调节至7。将所得混合物用二氯甲烷萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。得到了16.8g目标化合物(理论值的21％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝7.65-7.56(m，1H)，7.51-7.40(m，2H)，7.22-7.16(m，1H)，2.69(s，3H)。
实施例41A
4-溴-8-((2，6-二氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉
将22.9g(70.4mmol)碳酸铯加入到16.8g(70.4mmol)来自实施例40A的4-溴-2-甲基喹啉-8-醇和17.5g(80.5mmol)2-(溴甲基)-1，3--二氟苯的搅拌溶液中，并将所得的混合物在RT下搅拌两天。将混合物减压浓缩，并在二氯甲烷和水之间分配，将有机相用水洗涤。分离各相，将有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。得到了23.8g目标化合物(理论值的92％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝7.80(d，1H)，7.62(s，1H)，7.48(t，1H)，7.38-7.24(m，2H)，5.46(s，2H)，2.71(s，3H)。
实施例42A
8-((2，6-二氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-4-甲腈
在微波中，将22.7g(62.3mmol)来自实施例41A的4-溴-8-((2，6-二氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉和22.0g(324.1mmol)氰化亚铜(I)在450ml干燥DMSO中的溶液在160℃下加热60分钟。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的色谱法纯化(流动相：庚烷/乙酸乙酯为50∶50)。这得到2.5g目标化合物(理论值的13％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝7.78(d，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.39-7.25(m，2H)，7.00-6.88(m，2H)，7.49(s，2H)，5.44(s，2H)，2.81(s，3H)。
实施例43A
8-((2，6-二氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-4-羧酸
将1.8g(22.6mmol)过氧化钠加入到1.4g(4.5mmol)来自实施例42A的8-((2，6-二氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-4-甲腈于30ml水的溶液中，并将所得的悬浮液加热回流两天。将混合物冷却至RT，并通过硅藻土过滤。将滤液用水稀释，并用1M盐酸溶液调节至pH为5。将水相用乙酸乙酯萃取，分离各相，将有机相用无水硫酸钠干燥，并减压除去溶剂，这得到了503mg的目标化合物(理论值的29％)。
LC-MS(方法14)：Rt＝2.18min；m/z＝330(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.18(d，1H)，7.80(s，1H)，7.61-7.52(m，2H)，7.42(d，1H)，7.21(t，2H)，5.36(s，2H)，2.63(s，3H)。
实施例44A
ent-苄基{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-5，5，5-三氟-2-甲基戊-2-基}氨基甲酸酯三氟乙酸盐(对映异构体B)
将50mg(0.13mmol，纯度85％)来自实施例43A的8-((2，6-二氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-4-羧酸溶于0.43ml的DMF，加入64mg(0.17mmol)HATU和0.11ml(0.65mmol)N，N-二异丙基乙胺，并将混合物在室温下搅拌20min。然后，加入58mg(0.17mmol，纯度约95％)来自实施例14A的ent-苄基(1-氨基-5，5，5-三氟-2-甲基戊-2-基)氨基甲酸酯(对映异构体B)。将混合物在RT下搅拌30min。加入水、乙腈和TFA，并将反应溶液通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。得到了60mg的标题化合物(理论值的62％；纯度97％)。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.16min
MS(ESpos)：m/z＝616(M-TFA+H)+
实施例45A
ent-苄基{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-2-甲基丁-2-基}氨基甲酸酯三氟乙酸盐(对映异构体B)
将60mg(0.18mmol)来自实施例43A的8-((2，6-二氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-4-羧酸溶于0.62ml的DMF，加入90mg(0.24mmol)HATU和0.16ml(0.91mmol)N，N-二异丙基乙胺，并将混合物在室温下搅拌20min。然后，加入56mg(0.24mmol)来自实施例5A的ent-苄基(1-氨基-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸酯(对映异构体B)，并将混合物在RT下搅拌3天。将水和乙酸乙酯加入至反应溶液中。将水相用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。向残余物中加入乙腈、水和TFA，并将产物通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。这得到了54mg的标题化合物(理论值的43％；纯度为96％)。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.13min
MS(ESpos)：m/z＝548(M-TFA+H)+
实施例46A
rac-2-氨基-2-[2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基]丙-1-醇
根据文献中已知的方法，可通过在室温下使用THF中的四丁基氟化铵(TBAF)使1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基]丙烷-2-胺(其由外消旋原料以类似于WO2014/084312中的中间体300来制备)脱保护来制备目标化合物。
工作实施例
实施例1
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-[1-(3，4-二氟苯基)环丙基]喹啉-4-甲酰胺
将68mg(0.357mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和55mg(0.358mmol)1-羟基苯并三唑加入到75mg(0.238mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-4-羧酸(实施例4A)的14ml二氯甲烷溶液中，并将混合物在室温下搅拌15分钟。将80mg(0.476mmoD1-(3，4-二氟苯基)环丙基胺盐酸盐(CAS号：1186663-16-0)和0.207ml的N，N-二异丙基乙胺加入至反应混合物中。将混合物在室温下再搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物在水和二氯甲烷之间分配。将水相用二氯甲烷萃取两次，并将合并的有机提取物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用碳酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC色谱法(方法4)纯化，得到了37mg(理论值的33％)目标化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝12.28min；m/z＝467.25(M+H)+
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.31-1.36(m，4H)，5.32(s，2H)，7.15-7.19(m，1H)，7.20-7.24(m，2H)，7.29(ddd，1H)，7.39(dt，1H)，7.43(dd，1H)，7.53-7.62(m，3H)，7.63(d，1H)，8.88(d，1H)，9.50(s，1H)。
实施例2
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-(6-氟喹啉-4-基)喹啉-4-甲酰胺
将41mg(0.254mmol)1，1′-羰基二咪唑和21mg(0.137mmol)1-羟基苯并三唑加入到62mg(0.195mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-4-羧酸(实施例4A)的2ml N，N′-二甲基甲酰胺的溶液中，并将混合物在室温下再搅拌15分钟。将41mg(0.254mmol)6-氟-4-喹啉胺(CAS号：874800-60-9)和0.068ml N，N-二异丙基乙胺加入到反应混合物中。将反应混合物在100℃下微波中加热20分钟，然后使其冷却并减压浓缩。将残余物在水和二氯甲烷之间分配，并将水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用碳酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC色谱法(方法4)纯化，得到了17mg(理论值的18％)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.10min；m/z＝460.23(M+H)+
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝5.36(s，2H)，7.20-7.26(m，2H)，7.49(dd，1H)，7.58(tt，1H)，7.62-7.66(m，1H)，7.71(ddd，1H)，7.75(dd，1H)，7.90(d，1H)，8.09-8.16(m，2H)，8.29(br.s.，1H)，8.92(d，1H)，8.99(d，1H)，11.01(s，1H).
实施例3
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-[(2S)-己-2-基]喹啉-4-甲酰胺
将41mg(0.254mmol)1，1′-羰基二咪唑和21mg(0.137mmol)1-羟基苯并三唑加入到62mg(0.195mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-4-羧酸(实施例4A)的2ml N，N′-二甲基甲酰胺的溶液中，并将混合物在室温下搅拌15分钟。加入24mg(0.234mmol)(S)-(+)-2-氨基己烷(CAS号：70492-67-0)和0.068ml N，N-二异丙基乙胺。将反应混合物在100℃下微波中加热15分钟，然后使其冷却并减压浓缩。将残余物在水和二氯甲烷之间分配，并将水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用碳酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC色谱法(方法4)纯化，得到了43mg(理论值的55％)目标化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝12.11min；m/z＝399.38(M+H)+
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.82-0.96(m，3H)，1.17(d，J＝6.6Hz，3H)，1.24-1.39(m，4H)，1.42-1.57(m，2H)，3.99-4.10(m，1H)，5.32(s，2H)，7.17-7.26(m，2H)，7.42(d，J＝7.7Hz，1H)，7.47(d，J＝4.2Hz，1H)，7.52-7.60(m，2H)，7.63-7.67(m，1H)，8.53(d，J＝8.4Hz，1H)，8.85(d，J＝4.2Hz，1H)。
实施例4
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-[(2R)-1-羟基己-2-基]喹啉-4-甲酰胺
将41mg(0.254mmol)1，1′-羰基二咪唑和21mg(0.137mmol)1-羟基苯并三唑加入到62mg(0.195mmol)8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-4-羧酸(实施例4A)的2ml N，N′-二甲基甲酰胺溶液中，并将混合物在室温下搅拌15分钟。将29mg(0.234mmol)(R)-2-氨基-1-己醇(CAS号：80696-28-2)和0.068ml N，N-二异丙基乙胺加入到反应混合物中。将反应混合物在100℃下微波中加热20分钟，然后使其冷却并减压浓缩。将残余物在水和二氯甲烷之间分配，并将水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用碳酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC色谱法(方法4)纯化，得到了49mg(理论值的60％)目标化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝10.54min；m/z＝415.29(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.90(t，J＝6.7Hz，3H)，1.25-1.48(m，5H)，1.56-1.69(m，1H)，3.38-3.46(m，1H)，3.45-3.52(m，1H)，3.95-4.07(m，1H)，4.77(t，J＝5.6Hz，1H)，5.33(s，2H)，7.14-7.29(m，2H)，7.43(d，J＝7.3Hz，1H)，7.51(d，J＝4.0Hz，1H)，7.54-7.63(m，2H)，7.70(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，8.41(d，J＝8.9Hz，1H)，8.86(d，J＝4.3Hz，1H)。
实施例5
N-[(2S)-2-氨基-2-甲基丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-4-甲酰胺
将51mg(0.096mmol)苄基{(2S)-1-[({8-(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-2-甲基丁-2-基}氨基甲酸酯(实施例6A)溶于2ml的二氯甲烷中。将反应混合物冷却至0℃，并加入0.096ml的三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液)。将混合物在室温下搅拌1小时，冷却至0℃，并加入0.143ml的三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h，然后加入10ml的水。分离之后，将有机相减压浓缩，并将残余物通过制备型HPLC-MS色谱法(方法4)纯化，这得到了11mg(理论值的28％)目标化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝7.69min；m/z＝400.16(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.88(t，3H)，0.99(s，3H)，1.36(qd，2H)，1.54(br.s.，2H)，3.25(d，2H)，5.32(s，2H)，7.23(t，2H)，7.44(d，1H)，7.53-7.62(m，3H)，7.68(d，1H)，8.56(t，1H)，8.86(d，1H)。
实施例6
ent-N-(2-氨基-5，5，5-三氟-2-甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-4-甲酰胺(对映异构体B)
将181mg(0.25mmol)来自实施例23A的ent-苄基{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-5，5，5-三氟-2-甲基戊-2-基}氨基甲酸酯三氟乙酸盐(对映异构体B)溶于6.4ml的乙醇中，加入8mg活性炭负载的钯(10％)，并在大气压下将混合物氢化3小时。将反应溶液通过微孔过滤器过滤，用乙醇洗涤滤饼，并浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。合并产物级分，并浓缩。然后，将残余物溶于二氯甲烷和少量的甲醇中，并用少量的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将水相用二氯甲烷重复萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并冻干。这得到了91mg目标化合物(理论值的77％)。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.74min
MS(ESpos)：m/z＝468(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.04(s，3H)，1.48-1.64(m，4H)，2.26-2.48(m，2H)，3.24-3.31(m，2H，与溶剂峰部分地重叠)，5.32(s，2H)，7.18-7.26(m，2H)，7.42(d，1H)，7.53-7.62(m，3H)，7.68(d，1H)，8，67(t，1H)，8.88(d，1H)。
实施例7
ent-N-(2-氨基-4，4-二氟-2-甲基丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-4-甲酰胺(对映异构体B)
将124mg(0.18mmol)来自实施例24A的ent-苄基{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-4-基}羰基)氨基]-4，4-二氟-2-甲基丁-2-基}氨基甲酸酯三氟乙酸盐(对映异构体B)溶于4.6ml的乙醇中，加入6mg活性炭负载的钯(10％)，并在大气压下将混合物氢化5小时。将反应溶液通过微孔过滤器过滤，并浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。合并产物级分，并浓缩。然后，将残余物溶于二氯甲烷和少量的甲醇中，并用少量的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将水相用二氯甲烷重复萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并冻干。这得到了62mg目标化合物(理论值的79％)。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.66min
MS(ESpos)：m/z＝436(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.10(s，3H)，1.69(br.s，2H)，1.87-2.03(m，2H)，5.32(s，2H)，6.09-6.43(m，1H)，7.18-7.26(m，2H)，7.42(d，1H)，7.54-7.63(m，3H)，7.68(d，1H)，8，67(t，1H)，8.88(d，1H)，[溶剂峰下的其他信号]。
实施例8
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-[2-(1-羟基环戊基)乙基]喹啉-4-甲酰胺
首先将12.9mg(0.1mmol)1-(2-氨基乙基)环戊醇加入至96孔的深孔多滴定板(multititre plate)中。向其中依次加入31.5mg(0.1mmol)来自实施例4A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-4-羧酸的0.4ml DMF的溶液以及45.6mg(0.12mol)HATU的0.4ml DMF的溶液。加入20.2mg(0.2mmol)4-甲基吗啉后，将混合物在RT下振荡过夜。然后过滤混合物，并将目标化合物通过制备型LC-MS(方法12)从滤液中分离出来。将包含产物的级分使用离心干燥器减压浓缩。将每个产物级分的残余物溶于0.6ml的DMSO中。将其合并，最后在离心干燥器中除去溶剂。这就得到了30mg(理论值的68％)。
LC-MS(方法13)：Rt＝1.00min
MS(ESpos)：m/z＝427(M+H)+
类似于实施例8，表1中所示的实施例化合物通过在所述条件下将来自实施例4A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-4-羧酸与合适的胺(其为市售的或上文描述的)反应来制备：
表1：
实施例32
ent-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-(6，6，7，7，7-五氟-2-羟基-2-甲基庚-3-基)喹啉-4-甲酰胺(对映异构体A)
将50mg(0.16mmol)来自实施例4A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-4-羧酸溶于0.50ml的DMF中，加入78mg(0.21mmol)HATU和0.14ml(0.79mmol)N，N-二异丙基乙胺，并将混合物在室温下搅拌20分钟。然后加入56mg(0.21mmol，纯度94％)来自实施例30A的ent-3-氨基-6，6，7，7，7-五氟-2-甲基庚-2-醇盐酸盐(对映异构体A)。将混合物在RT下搅拌1h，然后加入水、乙腈和少量的TFA，并将反应混合物通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度)纯化。将产物级分合并，蒸发浓缩并使用乙腈/水冻干。这得到了75mg的标题化合物(理论值的83％；纯度93％)。
LC-MS(方法11)：Rt＝1.34min
MS(ESpos)：m/z＝533(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.14(s，3H)，1.24(s，3H)，1.60-1.72(m，1H)，2.02-2.13(m，1H)，2.15-2.35(m，2H)，4.00-4.08(m，1H)，4.63(s，1H)，5.34(s，2H)，7.19-7.26(m，2H)，7.44(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.54-7.65(m，3H)，8.47(d，1H)，8.89(d，1H)。
类似于实施例32，表2中所示的实施例化合物通过在所述反应条件(反应时间：1-48h；温度：0℃-RT、-20℃、RT或60℃)下在DMF或在DMF/二氯甲烷(1/1)中将来自实施例4A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-4-羧酸与合适的市售的或上述胺(1.1-5当量)、HATU(1.1-4.5当量)和N，N-二异丙基乙胺(3-12当量)反应来制备。
反应混合物的示例性的后处理：
将反应混合物用水稀释，并通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度)纯化。
表2：
实施例36
ent-N-[2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-4-甲酰胺(对映异构体A)
将78mg来自实施例35的rac-N-[2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-4-甲酰胺三氟乙酸盐通过在手性相上制备型分离法分离为对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250×20mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速：15ml/min，温度：40℃；检测器：220nm]。
对映异构体A：产量：21mg(99％ee)
Rt＝6.65min[Chiralpak AY-H，5μm，250x4.6mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速：1ml/min，温度：40℃；检测器：235nm]
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.97(s，3H)，1.38(br.s，2H)，2.61(s，2H)，3.17-3.34(m，2H，与溶剂峰重叠)，3.73(s，3H)，5.32(s，2H)，6.87(d，2H)，7.14-7.28(m，4H)，7.42(d，1H)，7.53-7.63(m，3H)，7.71(d，1H)，8.58(t，1H)，8.88(d，1H).
实施例37
ent-N-[2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-4-甲酰胺(对映异构体B)
将78mg来自实施例35的rac-N-[2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-4-甲酰胺三氟乙酸盐通过在手性相上制备型分离法分离为对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250×20mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速：15ml/min，温度：40℃；检测器：220nm]。
对映异构体B：产量：30mg(99％ee)
Rt＝9.82min[Chiralpak AY-H，5μm，250x4.6mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇+0.2％二乙胺；流速：1ml/min，温度：40℃；检测器：235nm]
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.97(s，3H)，1.38(br.s，2H)，2.61(s，2H)，3.17-3.34(m，2H，与溶剂峰重叠)，3.73(s，3H)，5.32(s，2H)，6.86(d，2H)，7.14-7.27(m，4H)，7.42(d，1H)，7.53-7.63(m，3H)，7.71(d，1H)，8.58(t，1H)，8.88(d，1H)。
实施例38
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-[(2R)-1-羟基己-2-基]喹啉-3-甲酰胺
将70mg(0.21mmol；纯度94％)来自实施例32A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-喹啉-3-羧酸溶于1 ml的DMF中，加入87mg(0.23mmol)HATU和0.15ml(0.84mmol)N，N-二异丙基乙胺，并将混合物在室温下搅拌20min。然后加入27mg(0.23mmol)(2R)-2-氨基己-1-醇。将混合物在RT下搅拌40min，然后加入水、乙腈和TFA，并将反应混合物通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分合并并浓缩。然后，将残余物溶于二氯甲烷和少量的甲醇中，并用少量的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将水相用二氯甲烷重复萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到了57mg标题化合物(理论值的65％)。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.99min
MS(ESpos)：m/z＝415(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.89(t，3H)，1.24-1.41(m，4H)，1.43-1.58(m，1H)，1.60-1.72(m，1H)，3.38-3.53(m，2H)，3.95-4.07(m，1H)，4.73(t，1H)，5.34(s，2H)，7.19-7.27(m，2H)，7.49(d，1H)，7.54-7.70(m，3H)，8.38(d，1H)，8.78(d，1H)，9.18(d，1H)。
实施例39
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-[1-(4-氟苯基)环丙基]喹啉-3-甲酰胺
类似于实施例38，通过来自实施例32A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-喹啉-3-羧酸与1-(4-氟苯基)环丙胺反应得到目标化合物(产量：理论值的15％)。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.09min
MS(ESpos)：m/z＝449(M+H)+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.25-1.35(m，4H)，5.35(s，2H)，7.07-7.14(m，2H)，7.19-7.27(m，2H)，7.29-7.34(m，2H)，7.50(d，1H)，7.54-7.70(m，3H)，8.79-8.84(m，1H)，9.15-9.20(m，1H)，9.50-9.56(m，1H)。
实施例40
ent-N-(2-氨基-5，5，5-三氟-2-甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-3-甲酰胺(对映异构体B)
类似于实施例6，通过来自实施例33A的ent-苄基{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-3-基}羰基)氨基]-5，5，5-三氟-2-甲基戊-2-基}氨基甲酸酯三氟乙酸盐(对映异构体B)的反应获得目标化合物[产量：理论值的81％]。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.73min
MS(ESpos)：m/z＝468(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.03(s，3H)，1.47-1.58(m，2H)，1.62(br.s，2H)，2.23-2.48(m，2H)，3.24-3.31(m，2H，与溶剂峰部分地重叠)，5.33(s，2H)，7.18-7.27(m，2H)，7.48(d，1H)，7.53-7.68(m，2H)，7.70(d，1H)，8.67(t，1H)，8.78(d，1H)，9.17(d，1H)。
实施例41
N-[(2S)-2-氨基-2-甲基丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-3-甲酰胺
类似于实施例6，通过来自实施例34A的苄基{(2S)-1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-3-基}羰基)氨基]-2-甲基丁-2-基}氨基甲酸酯三氟乙酸盐的反应获得目标化合物[产量：理论值的83％]。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.69min
MS(ESpos)：m/z＝400(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.88(t，3H)，0.98(s，3H)，1.30-1.43(m，2H)，1.62(br.s，2H)，3.22-3.31(m，2H，与溶剂峰部分地重叠)，5.33(s，2H)，7.18-7.27(m，2H)，7.48(d，1H)，7.53-7.68(m，2H)，7.70(d，1H)，8.45-8.58(m，1H)，8.78(d，1H)，9.17(d，1H)。
实施例42
rac-N-(2-氨基-2-环丙基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-4-甲酰胺
将50mg(0.16mmol)来自实施例4A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-喹啉-4-羧酸溶于0.53ml的DMF中，加入78mg(0.21mmol)HATU和0.17ml(0.95mmol)N，N-二异丙基乙胺，并将混合物在室温下搅拌20min。然后加入39mg(0.21mmol)rac-2-环丙基丙烷-1，2-二胺二盐酸盐。将混合物在RT下搅拌30min。再加入78mg(0.21mmol)HATU、0.06ml(0.32mmol)N，N-二异丙基乙胺和39mg(0.21mmol)rac-2-环丙基丙烷-1，2-二胺二盐酸盐，并将混合物在RT下搅拌30min。加入水、乙腈和TFA，并将反应溶液通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分合并并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷重复萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到了31mg标题化合物(理论值的47％；纯度99％)。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.59min
MS(ESpos)：m/z＝412(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.18-0.38(m，4H)，0.81-0.90(m，1H)，1.00(s，3H)，1.15-1.35(s br.，2H)，3.34-3.40(m，2H，与溶剂峰部分地重叠)，5.33(s，2H)，7.19-7.27(m，2H)，7.43(d，1H)，7.53-7.63(m，3H)，7.72(d，1H)，8.55(t，1H)，8.78(d，1H)。
实施例43
ent-N-(2-氨基-5，5，5-三氟-2-甲基苯基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基喹啉-4-甲酰胺(对映异构体B)
将60mg(0.08mmol)来自实施例44A的ent-苄基{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-5，5，5-三氟-2-甲基戊-2-基}氨基甲酸酯三氟乙酸盐(对映异构体B)溶于8.7ml的乙醇中，加入19μl的TFA和2.6mg活性炭负载的钯(10％)，并在大气压下将混合物氢化4.5小时。将反应混合物通过微孔过滤器过滤，用乙醇洗涤，并浓缩滤液。将残余物溶于8.7ml乙醇中，加入19μl的TFA和2.6mg活性炭负载的钯(10％)，并在大气压下将混合物氢化一小时。将反应溶液通过微孔过滤器过滤，用乙醇洗涤，并减压浓缩滤液。将乙腈、水和TFA加入到残余物中并将产物通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。合并产物级分，并浓缩。然后，将残余物溶于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷重复萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。这得到了25mg目标化合物(理论值的63％)。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.70min
MS(ESpos)：m/z＝482(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.03(s，3H)，1.24(s，1H)，1.47-1.64(m，4H)，2.26-2.48(m，2H)，2.64(s，3H)，3.21-3.32(m，2H，与溶剂峰部分地重叠)，5.33(s，2H)，7.17-7.26(m，2H)，7.37(d，1H)，7.43-7.49(m，2H)，7.53-7.64(m，2H)，8.63(t，IH)。
实施例44
cis/trans-N-[(4-氰基环己基)甲基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]喹啉-4-甲酰胺
将50mg(0.16mmol)来自实施例4A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-喹啉-4-羧酸溶于0.53ml的DMF中，加入78mg(0.21mmol)HATU和0.17ml(0.95mmol)N，N-二异丙基乙胺，并将混合物在室温下搅拌20min。然后加入28.5mg(0.21mmol)cis/trans-4-(氨基甲基)环己烷甲腈，并将混合物在RT下搅拌30min。加入乙腈、水和TFA，并将反应溶液通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分合并并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷重复萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到了43mg标题化合物(理论值的61％；纯度98％)。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.93min
MS(ESpos)：m/z＝436(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.97-1.11(m，1H)，1.14-1.33(m，1H)，1.43-1.72(m，3H)，1.73-1.94(m，3H)，2.00-2.09(m，1H)，2.61-2.70(m，1H)，3.15-3.27(m，2H)，5.33(s，2H)，7.18-7.27(m，2H)，7.43(d，1H)，7.49-7.62(m，3H)，7.68(t，1H)，8.69-8.80(m，1H)，8.76(d，1H)。
实施例45
ent-N-(2-氨基-5，5，5-三氟-2-甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基喹啉-4-甲酰胺(对映异构体B)
将160mg(0.243mmol)来自实施例39A的ent-苄基{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-5，5，5-三氟-2-甲基戊-2-基}氨基甲酸酯(对映异构体B)溶于6.2ml的乙醇中，加入94μl的TFA和7.8mg活性炭负载的钯(10％)，并在大气压下将混合物氢化4小时。将反应混合物过滤，并浓缩滤液。将残余物溶于6.2ml乙醇中，加入94μl的TFA和7.8mg活性炭负载的钯(10％)，并在大气压下将混合物氢化一小时。将反应溶液通过微孔过滤器过滤，并浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。合并产物级分，并浓缩。然后，将残余物溶于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷重复萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。这得到了79mg目标化合物(理论值的67％)。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.75min
MS(ESpos)：m/z＝482(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.04(s，3H)，1.49-1.79(m，4H)，2.26-2.47(m，2H)，2.48(s，3H)，3.25-3.30(d，2H，与溶剂峰部分地重叠)，5.31(s，2H)，7.19-7.27(m，2H)，7.31(s，1H)，7.44(s，1H)，7.48(d，1H)，7.52-7.63(m，1H)，8.63(t，1H)，8.78(d，1H)。
实施例46
ent-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-[(2R)-1-羟基己-2-基]-2-甲基喹啉-4-甲酰胺(对映异构体)
将30mg(0.16mmol)来自实施例43A的8-((2，6-二氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-4-羧酸溶于0.31ml的DMF，加入45mg(0.12mmol)HATU和79μl(0.46mmol)N，N-二异丙基乙胺，并将混合物在室温下搅拌20min。然后，加入14mg(0.12mmol)(2R)-2-氨基己-1-醇，并将混合物在RT下搅拌2小时。加入17mg(0.046mmol)HATU、32μl(0.182mmol)N，N-二异丙基乙胺，10分钟后，加入5.3mg(0.046mmol)(2R)-2-氨基己-1-醇，并将混合物在RT下搅拌3天。加入乙腈、水和TFA，并将反应溶液通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将包含产物的级分合并并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷重复萃取二次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。添加更多的乙腈、水和TFA，并将物质通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将包含产物的级分合并并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷重复萃取二次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并冻干。这得到了17mg的标题化合物(理论值的42％；纯度为97％)。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.86min
MS(ESpos)：m/z＝429(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.85-0.94(m，3H)，1.26-1.45(m，5H)，1.58-1.68(m，1H)，2.64(s，3H)，3.38-3.53(m，2H)，3.95-4.06(m，1H)，4.74(br.s，1H)，5.33(s，2H)，7.17-7.26(m，2H)，7.32-7.40(m，2H)，7.48(t，1H)，7.52-7.61(m，1H)，7.66(d，1H)，8.36(d，1H)。
实施例47
ent-N-(2-氨基-2-甲基丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基喹啉-4-甲酰胺(对映异构体B)
将54mg(0.082mmol)来自实施例45A的ent-苄基{1-[({8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基喹啉-4-基}羰基)氨基]-2-甲基丁-2-基}氨基甲酸酯三氟乙酸盐(对映异构体B)溶于2.1ml的乙醇中，加入31μl的TFA和2.6mg活性炭负载的钯(10％)，并在大气压下将混合物氢化4小时。将反应混合物过滤，并浓缩滤液。将残余物溶于2.1ml乙醇中，加入31μl的TFA和3mg活性炭负载的钯(10％)，并在大气压下将混合物氢化一小时。将反应混合物过滤，并浓缩滤液。将残余物溶于2.1ml乙醇中，加入31μl的TFA和5mg活性炭负载的钯(10％)，并在大气压下将混合物氢化2小时。将反应溶液通过微孔过滤器过滤，并浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。合并产物级分，并浓缩。然后，将残余物溶于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷重复萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。这得到了20mg目标化合物(理论值的58％)。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.60min
MS(ESpos)：m/z＝414(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.89(t，3H)，0.99(s，3H)，1.32-1.41(m，2H)，1.47(br.s，2H)，2.64(s，3H)，3.24(d，2H)，5.33(s，2H)，7.16-7.26(m，2H)，7.37(d，1H)，7.44(s，1H)，7.48(t，1H)，7.52-7.65(m，2H)，8.49(t，1H)。
实施例48
ent-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-[(2S)-1-羟基-2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-2-基]-6-甲基喹啉-4-甲酰胺
将51mg(0.13mmol)HATU和169μl(0.97mmol)N，N-二.异丙基乙胺加入40mg(0.12mmol)来自实施例38A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基喹啉-4-羧酸的0.94ml的DMF的溶液中，并将混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入140mg(0.49mmol)(2S)-2-氨基-2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-醇三氟乙酸盐(可类似于WO2014/084312中的中间体307制备)，并将混合物在60℃下搅拌一小时。加入乙腈、水和TFA，并将反应溶液通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将包含产物的级分合并并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷重复萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到了31mg标题化合物(理论值的52％；纯度98％)。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.82min
MS(ESpos)：m/z＝485(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.80(s，3H)，2.73(s，3H)，3.82-3.90(m，1H)，3.93-4.00(m，1H)，5.29-5.35(m，3H)，5.33(s，2H)，7.19-7.27(m，2H)，7.32(s，1H)，7.49(t，2H)，7.53-7.63(m，1H)，8.79(d，1H)，9.06(s，1H)[溶剂峰下的其他信号]。
实施例49
rac-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-{2-[2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基]-1-羟基丙-2-基}-6-甲基喹啉-4-甲酰胺
将48mg(0.13mmol)HATU和106μl(0.61mmol)N，N-二异丙基乙胺加入40mg(0.12mmol)来自实施例38A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-甲基喹啉-4-羧酸的0.94ml的DMF的溶液中，并将混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入26mg(0.13mmol)rac-2-氨基-2-[2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基]丙-1-醇，并将混合物在60℃下搅拌2小时。加入乙腈、水和TFA，并将反应溶液通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将包含产物的级分合并并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷重复萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到了39mg标题化合物(理论值的62％；纯度98％)。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.91min
MS(ESpos)：m/z＝505(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.84(s，3H)，3.81-3.87(m，1H)，3.93-4.00(m，1H)，5.21(t，1H)，5.31(s，2H)，7.19-7.27(m，2H)，7.31(s，1H)，7.46-7.51(m，2H)，7.53-7.63(m，1H)，8.49-8.77(t，1H)，8.78(s，1H)，9.12(s，1H)[在溶剂峰下的其他信号]。
B.药理学功效的评估
使用以下缩写：
ATP 三磷酸腺苷
Brij35 聚氧乙烯(23)月桂基醚
BSA 牛血清白蛋白
DTT 二硫苏糖醇
TEA 三乙醇胺
本发明化合物的药理学作用可在以下分析中证明：
B-1.利用PPi检测测量sGC酶活性
可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)在受到刺激时将GTP转化成cGMP和焦磷酸盐(PPi)。PPi利用WO2008/061626中所记载的方法来检测。在该分析中产生的信号随反应进行而增强，并充当sGC酶活性的量度。利用PPi参考曲线，该酶可以已知方式进行表征，例如在转化率、可刺激性或米氏(Michaelis)常数方面。
试验的实施
为了进行该试验，首先将29μl酶溶液(0-10nM可溶性鸟苷酸环化酶(根据 et al.，Journal of Molecular Medicine 77(1999)14-23制备)，在50mM TEA中、2mM氯化镁、0.1％BSA(级分V)、0.005％Brij 35，pH 7.5)加入微孔板(microplate)中，并加入1μl刺激剂溶液(0-10μM 3-吗啉代斯德酮亚胺(3-morpholinosydnonimine)，SIN-1，Merck，于DMSO中)。将微孔板在RT下培育10min。然后，加入20μl检测混合物(1.2nM萤火虫荧光素酶(Photinus pyralis luciferase，Promega)、29μM脱氢荧光素(根据Bitler&McElroy，Arch.Biochem.Biophys.72(1957)358制备)、122μM荧光素(Promega)、153μM ATP(Sigma)和0.4mM DTT(Sigma)于50mM TEA中、2mM氯化镁、0.1％BSA(级分V)、0.005％Bri.i35中，pH 7.5)。酶反应通过加入20μl底物溶液(1.25mM 5’-三磷酸鸟苷(Sigma)于50mM TEA中、2mM氯化镁、0.1％BSA(级分V)、0.005％Bri.j 35，pH7.5)而引发，并在光度计中进行连续分析。
B-2.对重组鸟苷酸环化酶报告细胞系的作用
本发明化合物的细胞活性使用重组鸟苷酸环化酶报告细胞系来测定，如在F.Wunde et al.，Anal.Biochem.339，104-112(2005)中所记载的。
本发明化合物的代表性的MEC值(MEC＝最低有效浓度)示于下表中(在某些情况下为各测定结果的平均值)：
表A：
| 实施例 | MEC[μM] |
| 1 | 3 |
| 2 | 10 |
| 3 | 1 |
| 4 | 3 |
| 5 | 3 |
| 6 | 0.3 |
| 7 | 2 |
| 8 | 3 |
| 9 | 3 |
| 10 | 10 |
| 11 | 3 |
| 12 | 10 |
| 13 | 10 |
| 14 | 10 |
| 15 | 10 |
| 16 | 10 |
| 17 | 10 |
| 18 | 3 |
| 19 | 3 |
| 20 | 3 |
| 21 | 3 |
| 22 | 3 |
| 23 | 3 |
| 24 | 10 |
| 25 | 10 |
| 26 | 3 |
| 27 | 1 |
| 28 | 3 |
| 29 | 0.3 |
| 30 | 10 |
| 31 | 3 |
| 32 | 2 |
| 33 | 2 |
| 34 | 1 |
| 35 | 3 |
| 36 | 3 |
| 实施例 | MEC[μM] |
| 37 | 10 |
| 38 | 3 |
| 39 | 1 |
| 40 | 10 |
| 41 | 10 |
| 42 | 10 |
| 43 | 1 |
| 44 | 10 |
| 45 | 0.65 |
| 46 | 2 |
| 47 | 3 |
| 48 | 3 |
| 49 | 2 |
B-3.体外血管舒张作用
通过击打颈部使兔子昏倒并放血。取出主动脉，除去粘附组织，并分成宽度为1.5mm的环，在预应力下，将这些环单独置于装有37℃的喷射卡波金(carbogen)的克雷布斯-汉斯莱特(Krebs-Henseleit)溶液的5ml器官浴中，所述溶液具有下列组成(各自以mM计)：氯化钠：119；氯化钾：4.8；二水合氯化钙：1；七水合硫酸镁：1.4；磷酸二氢钾：1.2；碳酸氢钠：25；葡萄糖：10。收缩力用Statham UC2细胞测定，使用A/D转换器(DAS-1802HC，Keithley Instruments Munich)放大并数字化，且平行记录在线性记录仪上。为了产生收缩，将苯肾上腺素以增加浓度的方式累积添加到该浴中。在数个控制循环之后，将待研究的物质在每个进一步运行中每次均以增加剂量的方式加入，并将收缩幅度与前一次运行中所达到的收缩幅度进行比较。这用于计算使对照值降低50％的幅度时所需的浓度(IC50值)。标准给药体积为5μl；浴溶液中的DMSO含量相当于0.1％。
B-4.麻醉大鼠的血压测量
用硫喷妥钠(100mg/kgi.p.)将体重为300-350g的雄性Wistar大鼠麻醉。在气管切开之后，将导管插入股动脉中以测量血压。将待测的物质作为溶液通过管饲法口服给药或经由股静脉在静脉内给药(Stasch et al.Br.J.Pharmacol.2002；135：344-355)。
B-5.有意识的自发性高血压大鼠的无线电遥测血压测量
将购自DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI，USA的市售的遥测系统用于对下述有意识的大鼠的血压测量。
该系统由3个主要部件组成：
可植入式发射器(遥测发射器)
接收器(接收器)，其经由多路转换器(DSI Data Exchange Matrix)与下述部件连接；
数据采集计算机。
遥测系统使得可以连续记录有意识的动物在其平常的生境中的血压、心率和身体运动。
动物材料
这项研究在体重＞200g的成年雌性自发性高血压大鼠(SHROkamoto)上进行。来自冈本京都医学院(Okamoto Kyoto School of Medicine)，1963的SHR/NCrl为具有极大升高的血压的雄性Wistar Kyoto大鼠和具有稍微上升的血压的雌性大鼠的杂交种，并在F13下移交给美国国立卫生研究院(U.S.National Institutes of Health)。
在发射器植入后，实验动物被单独圈养在3型Makrolon笼内。它们可以自由取用标准饲料和水。
在实验室内的昼/夜节律通过在上午6:00和下午7:00时进行室内照明而改变。
发射器植入
在首次试验使用之前至少14天，将所用的TA11 PA-C40遥测发射器在无菌条件下手术植入试验动物中。以这种方式带有仪器的动物，可在伤口愈合且植入物稳定之后重复使用。
为了植入，使用戊巴比妥(Nembutal，Sanofi：50mg/kg i.p.)将禁食动物麻醉，并在它们腹部的大面积上刮毛和消毒。在沿白线打开腹腔之后，在分叉点上方沿颅骨方向将充满液体的系统的测量导管插入降主动脉中，并用组织胶(VetBonD TM，3M)固定。将发射器外壳经腹膜内固定于腹壁肌肉上，并逐层闭合伤口。
手术后，给予抗生素(Tardomyocel COMP，Bayer，1ml/kg s.c.)以预防感染。
物质和溶液
除非另有说明，在每种情况下将待研究的物质通过管饲法口服给予一组动物(n＝6)。按照5ml/kg体重的给药体积，将测试物质溶解在合适的溶剂混合物中或悬浮于0.5％纤基乙酸钠(tylose)中。
将经溶剂处理的动物组用作对照。
实验步骤
将现有的遥测测量装置配置给24只动物。每个实验记录在实验编号下(V年月日)。
将在该系统中存活的带有仪器的大鼠各自配备单独的接收天线(1010接收器，DSI)。
植入的发射器可借助内置磁开关进行外部激活。在进行试验时，将它们切换到发射。所发射的信号可通过数据采集系统(Dataquest TMA.R.T.用于WINDOWS，DSI)在线检测并相应地进行处理。数据在每种情况下储存于为此目的而创建的且带有实验编号的文件中。
在标准步骤中，下列这些各自以10秒为周期测量：
收缩血压(SBP)
舒张血压(DBP)
平均动脉压(MAP)
心率(HR)
活性(ACT)。
在计算机控制下，测量结果的采集以5分钟为间隔重复进行。所获得的作为绝对值的源数据使用当前测得的大气压力(Ambient Pressure Reference Monitor；APR-1)在图中进行校正，并存储为单独的数据。其他技术细节在来自制造商公司(DSI)的大量文档中给出。
除非另有说明，在实验日的上午9：00给予测试物质。在给药后，在24小时内测量上述参数。
评估
试验结束后，所获得的各数据使用分析软件(DATAQUEST TM A.R.T.TM ANALYSIS)分类。此处，假定给药前2小时的时间为空白值，因此所选择的数据集包括从实验日上午7：00到次日上午9：00的时间段。
在预先设定的时段内通过测定平均值(15分钟平均值)使数据平滑，并将其作为文本文件转移至存储介质中。将以这种方式预分类并压缩的测量值转移到Excel模板中并制表。对于每个实验日，所得到的数据储存在带有实验编号的专用文件中。结果和测试方案储存在以通过编号分类的纸件形式的文件中。
文献：
Klaus Witte，Kai Hu，Johanna Swiatek，Claudia Müssig，Georg Ertl and Lemmer：Experimental heart failure in rats：effects on cardiovascularcircadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling.Cardiovasc Res 47(2)：203-405,2000；Kozo Okamoto：Spontaneous hypertension in rats.Int Rev ExpPathol 7：227-270，1969；Maarten van den Buuse：Circadian Rhythms of BloodPressure，Heart Rate，and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Ratsas Measured With Radio-Telemetry.Physiology&Behavior 55(4)：783-787，1994。
B-6.静脉内和口服给药后测定药物代谢动力学参数
在雄性CD-1小鼠、雄性Wistar大鼠和雌性小猎犬中测定本发明化合物的药物代谢动力学参数。在小鼠和大鼠情况下，静脉内给药利用物种特异性血浆/DMSO制剂进行，在狗的情况下，静脉内给药利用水/PEG400/乙醇制剂进行。在所有物种中，溶解的物质的口服给药经由管饲法，基于水/PEG400/乙醇制剂进行。在物质给药前，通过将硅导管插入右颈外静脉(Vena jugularis externa)中而使从大鼠中移出血液得以简化。试验前至少一天，使用异氟烷麻醉进行手术并给予止痛剂(阿托品/卡布洛芬(rimadyl)(3/1)0.1ml s.c.)。在包括物质给药后至少24小时至最长72小时的终端时间点的时间窗口中进行采血(通常超过10个时间点)。将血液移入肝素化管中。然后通过离心获得血浆；如果需要，将其储存于-20℃下直至进一步处理。
将内标物(其也可以是化学上不相关的物质)添加到本发明化合物的样品、校准样品和合格品(qualifier)中，随后利用过量乙腈使蛋白质沉淀。加入与LC条件相匹配的缓冲溶液，随后涡旋，然后在1000g下离心。上清液通过LC-MS/MS使用C18反相柱和可变的流动相混合物进行分析。通过来自特异性选择的离子监测试验的提取离子色谱图中的峰高或峰面积对物质进行量化。
通过经验证的药物代谢动力学计算程序，使用所测得的血浆浓度/时间曲线图来计算药物代谢动力学参数，例如AUC、Cmax、t1/2(最终半衰期)、F(生物利用度)、MRT(平均停留时间)和CL(清除率)。
由于物质量化在血浆中进行，因此必须测定物质的血液/血浆分布，以能够相应地调整药物代谢动力学参数。为此，将限定量的物质在所述物种的肝素化全血中，在摇摆辊式混合机中培育20min。在1000g下离心后，(通过LC-MS/MS；参见上文)测量血浆浓度并通过计算C血液/C血浆值之比来确定。
B-7.代谢研究
为了测定本发明化合物的代谢状况，将它们用来自各动物物种(例如大鼠、狗)以及人类来源的重组人细胞色素P450(CYP)酶、肝微粒体或原发性新鲜肝细胞进行培育，以获得并比较关于尽可能完整的肝I期和肝II期代谢的信息和关于参与代谢的酶的信息。
将本发明化合物以约0.1-10μM的浓度培育。为此，制备浓度为0.01-1mM的本发明化合物于乙腈中的原液，然后将其以1∶100的稀释度吸移至培育混合物中。将肝微粒体和重组酶在37℃下在含有和不含有由1mM NADP+、10mM 6-磷酸葡萄糖和1单位6-磷酸葡萄糖脱氢酶组成的NADPH-生成体系的50mM的pH为7.4的磷酸钾缓冲液中培育。初级肝细胞同样在37℃下于Williams E培养基的悬浮液中培育。在0-4h培育时间后，使用乙腈(最终浓度约30％)终止该培育混合物，并在约15000×g下离心出蛋白质。由此终止的样品直接分析或储存于-20℃下直至分析。
通过配有紫外辐射和质谱检测的高效液相色谱(HPLC-UV-MS/MS)进行分析。为此，将培育样品的上清液用合适的C18反相柱和乙腈与10mM甲酸铵水溶液或0.05％甲酸的可变的流动相混合物进行色谱分析。与质谱数据联合的UV色谱图用于对代谢产物的识别、结构说明和定量估测，以及用于本发明化合物在培育混合物中的定量代谢降低。
B-8.Caco-2渗透性试验
测试物质的渗透性借助于Caco-2细胞系测定，所述Caco-2细胞系为已建立的用于胃肠屏障渗透性预测的体外模型(Artursson，P.and Karlsson，J.(1991).Correlationbetween oral drug absorption in humans and apparent drug permeabilitycoefficients in human intestinal epithelial(Caco-2)cells.Biochem.Biophys.175(3)，880-885)。将Caco-2细胞(ACC No.169，DSMZ，Deutsche Sammlung vonMikroorganismen und Zellkulturen，Braunschweig，Germany)接种在含有嵌入物(insert)的24孔板中，并培育14至16天。对于渗透性研究，将测试物质溶于DMSO中，并用转移缓冲液(Hanks Buffered Salt Solution，Gibco/Invitrogen，含有19.9mM葡萄糖和9.8mM HEPES)稀释至最终测试浓度。为了测定测试物质从顶端到基底外侧的渗透性(PappA-B)，将包含测试物质的溶液施用至Caco-2细胞单层的顶面，并将转移缓冲液施用至基底外侧面。为了测定测试物质从基底外侧到顶端的渗透性(PappB-A)，将包含测试物质的溶液施用至Caco-2细胞单层的基底外侧面，并将转移缓冲液施用至顶面。在实验开始时，从各个供体隔室中取出样品以确保质量平衡。在37℃下培育两小时之后，从两个隔室中取出样品。通过LC-MS/MS分析样品，并计算其表观渗透系数(Papp)。对于各细胞单层，测定荧光黄的渗透性以确保细胞层完整性。在每个测试运行中，也测定阿替洛尔(低渗透性标记物)和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)(主动外排标记物)的渗透性作为质量对照。
B-9.hERG钾电流分析
hERG(人类ether-a-go-go相关基因)钾电流对人心脏动作电位的复极化作出了重要贡献(Scheel et al.，2011)。通过药物抑制该电流在极少数情况下可导致潜在致命的心律失常，因此在药物开发的早期对其进行研究。
本文所用的功能性hERG分析基于稳定表达KCNH2(HERG)基因的重组HEK293细胞系(Zhou et al.，1998)。这些细胞在自动化系统(PatchlinerTM；Nanion，Munich，Germany)中通过“全细胞电压钳”技术(Hamill et al.，198)进行研究，所述自动化系统在室温下控制膜电压并测量hERG钾电流。PatchControlHTTM软件(Nanion)控制Patchliner系统、数据采集和数据分析。电压通过由PatchMasterProTM软件控制的2个EPC-10quadro放大器(均来自：HEKA Elektronik，Lambrecht，Germany)控制。具有中等电阻的NPC-16芯片(chip)(～2MΩ；Nanion)充当电压钳实验的平面基底。
NPC-16芯片内充满了细胞内和细胞外溶液(参见Himmel，2007)以及细胞悬浮液。在形成千兆欧姆密封并且建立全细胞模式(包括数个自动化定性对照步骤)之后，在-80mV钳制电位下夹住细胞膜。随后的电压钳方案改变指令电压至+20mV(保持1000ms)、-120mV(保持500ms)，并返回到-80mV钳制电压；每12s重复一次。在初始稳定阶段(约5-6分钟)之后，通过移液管将测试物质溶液以增加浓度(例如0.1、1和10μmol/l)的方式引入(每一浓度下暴露约5-6分钟)，随后进行数次清洗步骤。
通过从+20mV至-120mV的电位变化而产生的内向“尾”电流的幅度用于量化hERG钾电流，并被描述为时间的函数(IgorProTMSoftware)。将在各个时间间隔(例如在测试物质之前的稳定阶段，测试物质的第一/第二/第三浓度)结束时的电流幅度用于建立浓度/效应曲线，由此计算测试物质的半数最大抑制浓度IC50。
Hamill OP，Marty A，Neher E，Sakmann B，Sigworth FJ.Improved patch-clamptechniques for high-resolution current recording from cells and cell-freemembrane patches.Pfluegers Arch 1981；391：85-100.
Himmel HM.Suitability of commonly used excipients forelectrophysiological in-vitro safety pharmacology assessment of effects onhERG potassium current and on rabbit Purkinje fiber action potential.JPharmacol Toxicol Methods 2007；56：145-158.
Scheel O，Himmel H，Rascher-Eggstein G，Knott T.Introduction of amodular automated voltage-clamp platform and its correlation with manualhuman ether-a-go-go related gene voltage-clamp data.Assay Drug Dev Technol2011；9：600-607.
Zhou ZF，Gong Q，Ye B，Fan Z，Makielski JC，Robertson GA，JanuaryCT.Properties of hERG channels stably expressed in HEK293cells studied atphysiological temperature.Biophys J 1998；74：230-241.
C.药物组合物的工作实施例
本发明的化合物可转化为如下药物制剂：
片剂：
组成：
100mg本发明化合物、50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米淀粉(天然)、10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP25)(BASF，Ludwigshafen，Germany)和2mg硬脂酸镁。
片剂重量212mg。直径8mm，曲率半径12mm。
制备：
将本发明化合物、乳糖和淀粉的混合物使用5％的PVP在水中的溶液(w/w)造粒。将颗粒干燥，然后与硬脂酸镁混合5分钟。使用常规压片机将该混合物压片(参见上述片剂规格)。用于压制的指导值为15kN的压力。
用于口服给药的悬浮剂：
组成：
1000mg本发明化合物、1000mg乙醇(96％)、400mg (黄原胶，购自FMC，Pennsylvania，USA)和99g水。
10ml口服悬浮剂相当于100mg本发明化合物的单次剂量。
制备：
将Rhodigel悬浮于乙醇中；将本发明化合物添加到所述悬浮液中。在搅拌下加入水。将混合物搅拌约6h直至Rhodigel溶胀完成。
用于口服给药的溶液剂：
组成：
500mg本发明化合物、2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液剂相当于100mg本发明化合物的单次剂量。
制备：
在搅拌下，将本发明化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。搅拌操作持续至本发明化合物完全溶解。
静脉注射(i.v.)溶液：
将本发明化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解于生理上可接受的溶剂(例如等渗盐水、5％葡萄糖溶液和/或30％PEG 400溶液)中。将所得溶液无菌过滤，并分配在无菌且无热原的注射容器中。
Claims (12)
1.式(I-A)或(I-B)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物
其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、吡啶基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可被氟最高达六取代，
其中(C3-C7)-环烷基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
其中吡啶基被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基和(C1-C4)-烷基，
并且
其中苯基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C3)-炔基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C5)-环丙基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
R2代表氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、环丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、环丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R4代表氢或(C1-C4)-烷基，
R5为下式的基团
其中
＊代表与氨基连接的点，
L1代表一个键、甲烷二基或1，2-乙烷二基，
其中甲烷二基或1，2-乙烷二基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C5)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
L2代表一个键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C5)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
L3代表一个键、甲烷二基或1，2-乙烷二基，
其中甲烷二基或1，2-乙烷二基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C5)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R9代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、5元或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基，以及可被氟最高达六取代，
其中苯基、苯氧基和苄氧基可被1至3个卤素取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，以及
其中苯基和5元或6元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
R10代表氢或(C1-C6)-烷基，
或
R9和R10与其连接的碳原子共同形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，
其中3元至7元碳环和4元至7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
R11代表氢、(C1-C10)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、5元或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C10)-烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苄氧基、苯氧基和苯基，以及可被氟最高达六取代，
其中苄氧基、苯氧基和苯基可被1至3个卤素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可被1或2个氟或(C1-C4)-烷基取代基取代，以及
其中苯基和5元或6元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
R12代表氢或(C1-C6)-烷基，
或
R11和R12与其连接的碳原子共同形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，
其中3元至7元碳环和4元至7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
或
R9和R11与其连接的碳原子共同形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，
条件是R9和R10、R11和R12以及R9和R11基团对中不超过一对同时形成碳环或杂环，
条件是R9和R11基团不同时为苯基或者5元或6元杂芳基，
R13代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R14代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基或苄基、
其中(C1-C6)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，以及
其中苯基和苄基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素和三氟甲基，
或
R13和R14与其连接的氮原子共同形成4元至7元氮杂环，
R15代表经由环碳原子连接的5元至10元氮杂环基，
其中经由环碳原子连接的5元至10元氮杂环基可被1至2个三氟甲基、(C3-C7)-环烷基、氧代和苄基取代基取代，以及可被(C1-C4)-烷基取代最高达四次以及可被氟取代最高达两次，
其中5元至10元氮杂环基可与苯环或吡啶环稠合，其本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基，
R16代表氢、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、-(C＝O)NR26R27、5元或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C10)-烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基，以及可被氟最高达六取代，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可被1至3个卤素取代基取代，其中(C3-C7)-环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
其中R26代表氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、芳基或萘基，
其中R27代表氢或甲基，
以及
其中苯基和5元或6元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
其中(C1-C4)-烷基可被氨基或羟基取代，
R17代表氢或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被羟基取代，
或
R16和R7与其连接的碳原子共同形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，
其中3元至7元碳环和4元至7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
R18代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5元或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基，以及可被氟最高达六取代，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可被1至3个卤素取代基取代，其中(C3-C7)-环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，以及
其中苯基和5元或6元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
R19代表氢或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被羟基取代，
或
R18和R19与其连接的碳原子共同形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，
其中3元至7元碳环和4元至7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
条件是R16和R18基团不同时为苯基或5元或6元杂芳基，
或
R16和R18与其连接的碳原子共同形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，
条件是R16和R17、R18和R19以及R16和R18基团对中不超过一对同时形成碳环或杂环，
R20代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
m代表0、1或2，
n代表0或1，
R21代表氢、氰基或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
R22代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
R23代表氢或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
R24代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
或
R21和R22与其连接的碳原子共同形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，
其中3元至7元碳环和4元至7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
或
R23和R24与其连接的碳原子共同形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，
其中3元至7元碳环和4元至7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
或
R21和R23与其连接的碳原子共同形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，
其中3元至7元碳环和4元至7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
条件是R21和R22、R23和R24以及R21和R23基团对中不超过一对同时形成碳环或杂环，
R25代表(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基、经由环碳原子连接的5元至10元杂环基、5元至10元碳环基、苯基或5元至10元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基可被氰基取代以及可被氟最高达六取代，
其中(C1-C6)-烷氧基可被羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、
环丙基、苯基或(C2-C4)-烯基取代，
其中氨基羰基可被(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基取代，
其中氨基磺酰基可被(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基取代，
其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C＝O)NR28R29、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C3-C6)-环烷基磺酰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、羟基、5元至10元杂芳基、4元至7元杂环基和(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基羰基、-(C＝O)NR28R29、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、苯基、羟基和氨基，
其中苯基可被1至3个卤素取代基取代，
其中氨基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-环烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基和甲氧基-(C1-C4)-烷基，
其中(C3-C6)-环烷基可被氨基或羟基取代，
以及其中
R28和R29各自彼此独立地代表氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
其中5元至10元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C＝O)NR28R29、苯基、吡啶基、嘧啶基、1，3-噻唑-5-基和(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5元杂芳基、四氢硫代苯基1，1-二氧化物、(C3-C7)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌嗪基、四氢硫代苯基1，1-二氧化物、硫代吗啉基1，1-二氧化物和氮杂环丁烷基，
其中5元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
其中哌啶基可被1至4个氟取代基取代，
其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
其中氮杂环丁烷基可被羟基取代，
其中哌嗪基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和三氟甲基，
和其中
R28和R29各自彼此独立地代表氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
其中经由环碳原子连接的5元至10元杂环可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氧基、氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷基，
其中经由环碳原子连接的5元至10元杂环基可与苯环或吡啶环稠合，其本身可被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基和三氟甲基，
以及
其中5元至10元碳环基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基、氟、氰基、羟基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基和(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被羟基或羟基羰基取代，
其中5元至10元碳环基可与苯环或吡啶环稠合，其本身可被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基，
R6代表氢，
R7代表氢、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-烷基氨基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4元至7元杂环基或5元或6元杂芳基，
R8代表氢、氰基或卤素。
2.权利要求1的式(I-A)或(I-B)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C3-C7)-环烷基、吡啶基或苯基，
其中吡啶基被1或2个氟取代基取代，
并且
其中苯基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C3-C5)-环丙基，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、二氟甲基或三氟甲基，
R4代表氢或(C1-C4)-烷基，
R5为下式的基团
其中
＊代表与氨基连接的点，
L1代表一个键、甲烷二基或1，2-乙烷二基，
L2代表一个键、甲烷二基或1，2-乙烷二基，
L3代表一个键、甲烷二基或1，2-乙烷二基，
R9代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、5元或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
并且
其中苯基和5元或6元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
或
R9和R10与其连接的碳原子共同形成3元至5元碳环，
R11代表氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C5)-环烷基、5元或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C8)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
其中(C1-C8)-烷基可被(C1-C4)-烷氧基、苄氧基、苯氧基和苯基取代，
其中苄氧基、苯氧基和苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、溴、甲氧基和乙氧基，
其中(C3-C5)-环烷基可被1或2个氟或(C1-C4)-烷基取代基取代，以及
其中苯基和5元或6元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，
R12代表氢或(C1-C4)-烷基，
或
R11和R12与其连接的碳原子共同形成3元至5元碳环，
或
R9和R11与其连接的碳原子共同形成3元至6元碳环或4元至7元杂环，
条件是R9和R10、R11和R12以及R9和R11基团对中不超过一对同时形成碳环，
以及
条件是R9和R11基团不同时为苯基或者5元或6元杂芳基，
R13代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
R14代表氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
或
R13和R14与其连接的氮原子共同形成4元至7元氮杂环，
R15代表经由环碳原子连接的5元至10元氮杂环基，
其中经由环碳原子连接的5元至10元氮杂环基可被1至5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、甲基和乙基，
R16代表氢、(C1-C10)-烷基、(C3-C5)-环烷基、-(C＝O)NR26R27、5元或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C10)-烷基可被二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基或(C1-C4)-烷氧基取代，以及可被氟最高达六取代，
其中R26代表氢、(C1-C4)-烷基、芳基或萘基，
其中R27代表氢，
以及
其中苯基和5元或6元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、溴、三氟甲基、甲基和乙基，
R17代表氢或(C1-C4)-烷基，
或
R16和R7与其连接的碳原子共同形成3元至5元碳环，
R18代表氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C5)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
和
其中(C3-C5)-环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷基，
R19代表氢或(C1-C4)-烷基，
或
R18和R19与其连接的碳原子共同形成3元至6元碳环，
其中3元至6元碳环可被1或2个氟和(C1-C4)-烷基取代基取代，
或
R16和R18与其连接的碳原子共同形成3元至6元碳环或4元至7元杂环，
条件是R16和R17、R18和R19以及R16和R18基团对中不超过一对同时形成碳环或杂环，
R20代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
m代表0或1，
n代表0或1，
R21代表氢、氰基或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
R22代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
R23代表氢或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
R24代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
或
R21和R22与其连接的碳原子共同形成3元至5元碳环，
其中3元至5元碳环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、甲基和乙基，
或
R23和R24与其连接的碳原子共同形成3元至5元碳环，
其中3元至5元碳环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、甲基和乙基，
或
R21和R23与其连接的碳原子共同形成3元至5元碳环，
其中3元至5元碳环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、甲基和乙基，
条件是R21和R22、R23和R24以及R21和R23基团对中不超过一对同时形成碳环，
R25代表(C1-C6)-烷基、经由环碳原子连接的5元至6元杂环基、5元至6元碳环基、苯基或5元至6元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基可被氰基取代或可被氟取代最高达三次，
其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和羟基，
其中苯基可被5元或6元杂芳基取代，
其中5元或6元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基和氨基，
其中(C1-C4)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、溴、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和苯基，
其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
其中经由环碳原子连接的5元或6元杂环基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氧代、氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷基，
其中经由环碳原子连接的5元或6元杂环基可与苯环或吡啶环稠合，其本身可被1至3个取代基取代，所述取代基选自氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基和三氟甲基，
以及
其中5元或6元碳环基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基、氟、氰基、羟基、氨基和甲基，
其中5元或6元碳环基可与苯环或吡啶环稠合，其本身可被1至3个取代基取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和三氟甲基，
R6代表氢，
R7代表氢、氟、氯、溴、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-炔基或(C3-C7)-环烷基，
R8代表氢或氟。
3.权利要求1或2的式(I-A)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表苯基，
其中苯基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和氯，
R2代表氢或甲基，
R3代表氢或甲基，
R4代表氢，
R5代表下式的基团
其中
＊代表与氨基连接的点，
L1代表一个键或甲烷二基，
L2代表一个键，
L3代表一个键、甲烷二基或1，2-乙烷二基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表氢、(C1-C8)-烷基、环丙基或环丁基，
其中(C1-C8)-烷基可被苯基取代，
其中苯基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯和甲氧基，
其中(C1-C8)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
R12代表氢或(C1-C4)-烷基，
或
R11和R12与其连接的碳原子共同形成3元至5元碳环，
R13代表氢、甲基或乙基，
其中乙基可被1至3个氟取代基取代，
R14代表氢、甲基或环丙基，
或
R13和R14与其连接的氮原子共同形成吗啉环或哌啶环，
R15代表9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基或哌啶-4-基，
其中9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基被甲基取代，
其中哌啶-4-基被1至5个甲基取代基取代，
R16代表氢、(C1-C8)-烷基、-(C＝O)NR26R27或苯基，
其中(C1-C8)-烷基可被羟基或甲氧基基团取代或可被氟取代最高达5次，
其中R26代表苯基或萘基，
其中R27代表氢，
以及
其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯和甲基，
R17代表氢或(C1-C4)-烷基，
R18代表氢、(C1-C6)-烷基或环丙基，
其中(C1-C6)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
R19代表氢或(C1-C4)-烷基，
或
R18和R19与其连接的碳原子共同形成3元至5元碳环，
R20代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
m代表0或1，
n代表0或1，
R21代表氢、氰基或甲基，
其中甲基可被1至3个氟取代基取代，
R22代表氢或甲基，
其中甲基可被1至3个氟取代基取代，
R23代表氢或甲基，
其中甲基可被1至3个氟取代基取代，
R24代表氢或甲基，
其中甲基可被1至3个氟取代基取代，
或
R21和R22与其连接的碳原子共同形成3元至5元碳环，
或
R21和R23与其连接的碳原子共同形成3元至5元碳环，
条件是R21和R22以及R21和R23基团对中不超过一对同时形成碳环，
R25代表(C1-C6)-烷基、2-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代四氢呋喃-3-基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、2，3-二氢-1H-茚-1-基、3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-基、1，2，3，4-四氢喹啉-4-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1H-咪唑-2-基、1H-吡唑-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、喹啉-4-基或吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基，
其中(C1-C6)-烷基可被氟最高达三取代，
其中苯基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、乙基和甲氧基，
其中苯基可被吡啶基或1H-咪唑-1-基取代，
其中1，2，4-噁二唑-5-基、1H-咪唑-2-基、1H-吡唑-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、2，3-二氢-1H-茚-1-基、喹啉-4-基或吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、三氟甲基、(C1-C3)-烷基、氨基和羟基，
其中(C1-C3)-烷基可被氟、羟基、氨基、苯基或三氟甲基取代，
其中苯基可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氟和氯，
其中环丙基、环丁基、环戊基和环己基被羟基取代，
R6代表氢，
R7代表氢或甲基，
R8代表氢。
4.权利要求1、2或3的式(I-A)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表苯基，
其中苯基可被1至3个氟取代基取代，
R2代表氢或甲基，
R3代表氢，
R4代表氢，
R5代表下式的基团
其中
＊代表与氨基连接的点，
L1代表一个键，
L3代表一个键、甲烷二基或1，2-乙烷二基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表氢、(C1-C8)-烷基或环丙基，
其中(C1-C8)-烷基可被苯基取代，
其中苯基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氯和甲氧基，
其中(C1-C8)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
R12代表氢或(C1-C4)-烷基，
或
R11和R12与其连接的碳原子共同形成3元至5元碳环，
R13代表氢、甲基或乙基，
其中乙基可被1至3个氟取代基取代，
R14代表氢、甲基或环丙基，
或
R13和R14与其连接的氮原子共同形成吗啉环或哌啶环，
R15代表9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基或哌啶-4-基，
其中9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基被甲基取代，
其中哌啶-4-基被1至5个甲基取代基取代，
R16代表氢、(C1-C8)-烷基、-(C＝O)NR26R27或苯基，
其中(C1-C8)-烷基可被羟基或甲氧基基团取代或可被氟取代最高达5次，
其中R26代表苯基或萘基，
其中R27代表氢，
以及
其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯和甲基，
R17代表氢或(C1-C4)-烷基，
R18代表氢、(C1-C6)-烷基或环丙基，
R19代表氢或(C1-C4)-烷基，
或
R18和R19与其连接的碳原子共同形成3元至5元碳环，
R20代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
R6代表氢，
R7代表氢或甲基，
R8代表氢。
5.权利要求1、2、3或4的式(I-A)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表下式的苯基
其中
#代表与A连接的点，
以及
R30代表氢或氟，
R31代表氟，
R32代表氟，
R2代表氢或甲基，
R3代表氢，
R4代表氢，
R5代表下式的基团
其中
＊代表与氨基连接的点，
L1代表一个键，
L3代表一个键，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表氢或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被1至5个氟取代基取代，
R12代表氢、甲基或乙基，
R13代表氢，
R14代表氢，
R16代表氢、(C1-C6)-烷基、-(C＝O)NR26R27或苯基，
其中(C1-C8)-烷基可被羟基或甲氧基基团取代或可被氟取代最高达5次，
其中R26代表萘基，
其中R27代表氢，
以及
其中苯基可被氟取代，
R17代表氢、甲基或乙基，
R18代表氢、甲基或乙基，
R19代表氢、甲基或乙基，
或
R18和R19与其连接的碳原子共同形成环丙环，
R20代表氢，
R6代表氢，
R7代表氢或甲基，
R8代表氢。
6.制备权利要求1至5中定义的式(I-A)或(I-B)的化合物的方法，其特征在于
将式(II-A)或(II-B)的化合物
其中A、R1、R2、R3、R6、R7和R8各自具有上述含义，
在合适的碱或酸存在下在惰性溶剂中反应以得到式(III-A)或(III-B)的羧酸
其中A、R1、R2、R3、R6、R7和R8各自具有上述含义，
然后在酰胺偶联条件下在惰性溶剂中与式(IV)的胺反应，
其中R4和R5各自具有上述含义，
然后脱去存在的任何保护基团，并任选地将所得的式(I)化合物用合适的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化成其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
7.权利要求1至5中任一项所定义的式(I-A)或(I-B)的化合物用于治疗和/或预防疾病。
8.权利要求1至5中任一项所定义的式(I-A)或(I-B)的化合物用于制备用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、局部缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞性疾病和动脉硬化的药物的用途。
9.药物，其包含权利要求1至5中任一项所定义的式(I-A)或(I-B)的化合物以及惰性、无毒、药学上合适的赋形剂。
10.药物，其包含权利要求1至5中任一项所定义的式(I-A)或(I-B)的化合物以及其他活性化合物，所述其他活性化合物选自有机硝酸酯、NO供体、cGMP-PDE抑制剂、抗血栓形成剂、降血压剂和脂类代谢调节剂。
11.权利要求9或10的药物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、局部缺血、血管疾病、肾功能衰竭、血栓栓塞性疾病和动脉硬化。
12.治疗和/或预防人和动物中的心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、局部缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞性疾病和动脉硬化的方法，所述方法使用有效量的至少一种权利要求1至5中任一项所定义的式(I-A)或(I-B)的化合物或有效量的权利要求9至11中任一项所定义的药物。
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