WO2016023885A1 - Substituierte chinolin-4-carboxamide und ihre verwendung - Google Patents

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Abstract

Substituierte Chinolin-4-carboxamide und ihre Verwendung Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Chinolin-4-carboxamide, die als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken, und ihre Verwendung, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

Substituierte Chinolin-4-carboxamide und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Chinolin-4-carboxamide und ihre Verwendung, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchst- wahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen- Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann. Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxy- methyl-2'-furyl)-l-benzylindazol [YC-1 ; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], Fettsäuren [Goldberg et al., /. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], Diphenyliodonium-hexafluorphosphat [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], Iso- liquiritigenin [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] sowie verschiedene substituierte Pyrazol-Derivate (WO 98/16223).
Unter anderem werden Chinolin-Derivate, die zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden können, in EP 0808628 als Bradykinin- Antagonisten, in WO 00/42026 als GLP-1- Agonisten und in WO 2006/069656 als CXCR-2 Inhibitoren beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken, und als solche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten geeignet sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I-A) und (I-B)
Figure imgf000003_0001
(I-A) in welcher
A für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht,
R für (C4-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei (C4-Ce)-Alkyl bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, wobei (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein kann, wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano und (Ci-C4)-Alkyl substituiert ist, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C3)-Alkinyl, (Ci-C4)-Alkoxy, (C3-Cs)-Cyclopropyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Cyclopropyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Halogen (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Cyclopropyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht,
L für eine Bindung, Methandiyl oder 1,2-Ethandiyl steht, worin Methandiyl und 1,2-Ethandiyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (C3- Cs)-Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C -Alkoxy substituiert sein können, für eine Bindung oder (Ci-Gt)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C -Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (C3-C5)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C -Alkoxy substituiert sein können, für eine Bindung, Methandiyl oder 1,2-Ethandiyl steht, worin Methandiyl oder 1,2-Ethandiyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-Gt)-Alkyl, (C3- Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C -Alkoxy substituiert sein können, für Wasserstoff, (G-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (C1-C4)- Alkyl-sulfonyl, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl und (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können, für Wasserstoff oder (Ci-Ce)-Alkyl steht, oder R9 und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C -Alkyl substituiert sein können,
R11 für Wasserstoff, (Ci-Cio)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Cio)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy und Phenyl, sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin Benzyloxy, Phenoxy und Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Halogen oder (Ci-C -Alkoxy substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano,
Trifluormethyl, (G-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R12 für Wasserstoff oder (G-C6)-Alkyl steht, oder
R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C -Alkyl substituiert sein können, oder
R9 und R11 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R9 und R10, R11 und R12 bzw. R9 und Rueinen Carbo- oder Heterocyclus bildet, mit der Maßgabe, dass die Reste R9 und R11 nicht beide gleichzeitig für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen,
R13 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C -Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und (Ci-C -Alkoxy substituiert sein kann,
R14 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C -Alkoxy und Phenoxy substituiert sein kann, und worin Phenyl und Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen und Trifluormethyl substituiert sein können, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Sticktoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7- gliedrigen Aza-Heterocyclus bilden,
R15 für 5- bis 10-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Aza- Heterocyclyl steht, worin 5- bis 10-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Aza- Heterocyclyl mit 1 bis 2 Substituenten Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Oxo und Benzyl sowie bis zu vierfach mit (Ci-C4)-Alkyl und bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein kann, worin 5- bis 10-gliedriges Aza-Heterocyclyl mit einem Phenyl-Ring oder einem Pyridyl-Ring anneliert sein kann, die ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethyl substituiert sein können, für Wasserstoff, (Ci-Go)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, -(C=0)NR26R27, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Cio)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (Ci-C4)- Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C4)-Alkyl-sulfonyl, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy, sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl und (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein kann, worin R26 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Aryl oder
Naphthyl steht, worin R27 für Wasserstoff oder Methyl steht, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (C1-C4)- Alkylsulfonyl substituiert sein können, worin (Ci-C4)-Alkyl mit Amino oder Hydroxy substitiuiert sein kann, für Wasserstoff oder (Ci-Ce)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy substituiert sein kann, und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können, für Wasserstoff, (G-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (G-C )- Alkylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy, sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-Ct)- Alkoxy substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (G-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können, für Wasserstoff oder (Ci-Ce)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy substituiert sein kann, oder R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (G-C -Alkyl substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass die Reste R16 und R18 nicht beide gleichzeitig für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen, oder
R16 und R18 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R16 und R17, R18 und R19 bzw. R16 und R18 einen Carbo- oder Heterocyclus bildet,
R20 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, worin (G-C -Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, m für 0, 1 oder 2 steht, n für 0 oder 1 steht,
R21 für Wasserstoff, Cyano oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R22 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, worin (G-C -Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R23 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R24 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C -Alkyl substituiert sein können, oder R23 und R24 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C -Alkyl substituiert sein können, oder
R21 und R23 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C -Alkyl substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R21 und R22, R23 und R24 bzw. R21 und R23 einen Carbo- oder Heterocyclus bildet,
R25 für (Ci-Ce)-Alkyl, (Ci-Ce)-Alkoxy, (Ci-C -Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, 5- bis 10-gliedriges, über ein Ring- Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedriges Carbocyclyl, Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit Cyano, sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin (Ci-Ce)-Alkoxy mit Hydroxy, Amino, Mono-alkylamino, Di-alkylamino, Cyclopropyl, Phenyl oder (C2-C4)-Alkenyl substituiert sein kann, worin Aminocarbonyl mit (Ci-Ce)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin Aminosulfonyl mit (Ci-Ce)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-Ce)-Alkyl, (Ci-
C4)-Alkylcarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, -(C=0)NR28R29, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (C3-C6)-Cycloalkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (G-C4)- Alkoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Phenoxy, Hydroxy, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und (C3-Cv)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, -(C=0)NR28R29, (Ci-C4)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Phenyl, Hydroxy und Amino substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein kann, worin Amino mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus (Ci-Ce)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, (C3-C6)- Cycloalkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl und Methoxy-(G-C4)- alkyl substituiert sein kann, worin (C3-C6)-Cycloalkyl mit Amino oder Hydroxy substituiert sein kann, und worin
R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
(Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, worin 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-Ce)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkoxy, Amino, (Ci-C -Alkoxycarbonyl, Hydroxy- carbonyl, -(C=0)NR28R29, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, l,3-Thiazol-5-yl und (C3- Cv)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkyl- carbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Phenoxy, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, 5-gliedriges Heteroaryl, Tetrahydrothiophenyl-1,1- dioxid, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Morphohnyl, Piperidinyl, Pyrrohdinyl, 2- Oxopyrrolidin-l-yl, Piperazinyl, Tetrahydrothiophenyl- 1,1 -dioxid, Thiomorpholinyl- 1,1 -dioxid und Azetidin substituiert sein kann, worin 5-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, worin Piperidinyl mit 1 bis 4 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C4)-Alkyl und (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein kann, worin Azetidin mit Hydroxy substituiert sein kann, worin Piperazinyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl und Trifluormethyl substituiert sein kann, und worin
R28 und R29 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C4)- Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, worin 5- bis 10-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes, Heterocyclyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Oxo, Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, worin 5- bis 10-gliedriges über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes, Heterocyclyl mit einem Phenyl-Ring oder einem Pyridyl-Ring anneliert sein kann, die ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-
C -Alkyl und Trifluormethyl substituiert sein können, und worin 5- bis 10-gliedriges Carbocyclyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Fluor, Cyano, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C -Alkoxycarbonyl, Amino und (O-C -Alkyl substituiert sein kann, worin (Ci-C -Alkyl mit Hydroxy oder Hydroxycarbonyl substituiert sein kann, worin 5- bis 10-gliedriges Carbocyclyl mit einem Phenyl-Ring oder einem Pyridyl- Ring anneliert sein kann, die ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der
Gruppe Halogen, (Ci-C -Alkyl, (Ci-C -Alkoxy und Trifluormethyl substituiert sein können,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (C2-C4)-Alkinyl, (Ci-C -Alkylamino, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-
C4)-Alkoxy, Amino, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
R8 für Wasserstoff, Cyano oder Halogen steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze. Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Efhansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebe- nenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halb- wertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungs- beispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbin- düngen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1- Ethylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2- Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl.
Cycloalkyl bzw. Carbocyclus bzw. Carbocyclyl steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Adamantyl.
Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en- l-yl.
Alkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop- l-in-l-yl, n-Prop-2-in-l-yl, n-But-2-in-l-yl und n-But-3-in-l-yl. Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten divalenten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, 1,2- Ethylen, Ethan-l,l-diyl, 1,3-Propylen, Propan-l,l-diyl, Propan-l,2-diyl, Propan-2,2-diyl, 1,4- Butylen, Butan- 1,2-diyl, Butan- 1,3-diyl und Butan-2,3-diyl.
Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoff atome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.- Butylamino.
Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: -Dimethylamino, Af /V-Diethylamino, -Ethyl- -mefhylamino, -Methyl- -n-propylamino, -Isopropyl- -n-propylamino und N-tert.- Butyl-/V-methylamino.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1-Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy und tert.-Butoxy.
Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoffatom angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, Isopropoxy carbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Alkylsulfonyl steht in Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfonylgruppe gebunden ist. Beispielhaft und vorzugsweise seinen genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, iso-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert.-Butylsulfonyl.
Ein 4- bis 7-gliedriger bzw. 5- bis 10-gliedriger Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen bzw. 5 bis 10 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO2 enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Thiolanyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Morpholinyl, Thio- morpholinyl, Hexahydroazepinyl und Hexahydro-l,4-diazepinyl. Bevorzugt sind Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl.
Ein 4- bis 7-gliedriger Aza-Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung in R11 und R12 für einen monocyclischen, gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der ein Stickstoffatom enthält und darüberhinaus ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S, SO oder SO2 enthalten kann und über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thio- morpholinyl, 1,1-Dioxothiomorpholinyl, Hexahydroazepinyl und Hexahydro-l,4-diazepinyl.
5- bis 10-gliedriges Aza-Heterocyclyl steht im Rahmen der Erfindung in R15 für einen monocyclischen oder bicyclischen, gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit insgesamt 5 bis 10 Ringatomen, der ein Stickstoffatom enthält und darüberhinaus ein oder zwei weitere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO2 enthalten kann und über ein Ring-Kohlenstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, 1,1-Dioxothiomorpholinyl, Hexahydroazepinyl, Hexahydro-l,4-diazepinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4- Tetrahydrochinolinyl, Indolinyl, 8-Azabicyclo[3.2.1]octanyl, 9-Azabicyclo[3.3.1]nonanyl, 3- Azabicyclo[4.1.0]heptanyl und Quinuclidinyl.
Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) der bis zu vier gleiche oder verschiedene Ring- Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Chinolinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Halo en schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und lod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
In der Formel der Gruppe, für die R3 bzw. R1 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, an dem das Zeichen * und # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CEh-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das R3 bzw. R1 gebunden ist.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I-A) und (I-B), in welcher
A für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht,
R1 für (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert ist, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (C3-C5)-Cyclopropyl sein kann,
R2 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, R3 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht,
R4 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, für eine Gruppe der Formel
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steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht,
L für eine Bindung, Methandiyl oder 1,2-Ethandiyl steht, für eine Bindung, Methandiyl oder 1,2-Ethandiyl steht, für eine Bindung, Methandiyl oder 1,2-Ethandiyl steht, für Wasserstoff, (Ci-Ce)-Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein können, R10 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R9 und R10 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden,
R11 für Wasserstoff, (Ci-Cs)-Alkyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit (Ci-G -Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy oder Phenyl substituiert sein kann, worin Benzyloxy, Phenoxy und Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, worin (C3-C5)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein können,
R12 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, oder
R11 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, oder
R9 und R11 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R9 und R10, R11 und R12 bzw. R9 und Rueinen Carbocyclus bildet, und mit der Maßgabe, dass die Reste R9 und R11 nicht beide gleichzeitig für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen,
R13 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C -Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R14 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Sticktoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7- gliedrigen Aza-Heterocyclus bilden,
R15 für 5- bis 10-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Aza- Heterocyclyl steht, worin 5- bis 10-gliedriges über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Aza- Heterocyclyl mit 1 bis 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Ethyl substituiert sein kann,
R16 für Wasserstoff, (Ci-Cio)-Alkyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, -(C=0)NR26R27, 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Cio)-Alkyl mit Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy oder (Ci- C -Alkoxy, sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin R26 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, Phenyl oder Naphthyl steht, worin R27 für Wasserstoff steht, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methyl und Ethyl substituiert sein können,
R17 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder R16 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden,
R18 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und worin (C3-C5)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und (G-C -Alkyl substituiert sein kann,
R19 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, oder
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, oder
R16 und R18 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R16 und R17, R18 und R19 bzw. R16 und R18 einen Carbo- oder Heterocyclus bildet,
R20 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, worin (G-C -Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, m für 0 oder 1 steht, n für 0 oder 1 steht,
R21 für Wasserstoff, Cyano oder (G-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R22 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (G-C -Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R23 für Wasserstoff oder (G-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R24 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, worin (G-C -Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, oder
R21 und R22 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 5-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Ethyl substituiert sein kann, oder
R23 und R24 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 5-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Ethyl substituiert sein kann, oder R21 und R23 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 5-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Ethyl substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R21 und R22, R23 und R24 bzw. R21 und R23 einen Carbocyclus bildet, für (Ci-Ce)-Alkyl, 5- oder 6-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedriges Carbocyclyl, Phenyl oder 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl steht, wobei (Ci-Ce)-Alkyl mit Cyano oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (Ci- C -Alkoxy und Hydroxy substituiert sein kann, worin Phenyl mit 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl substituiert sein kann, worin 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C -Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkoxy und Amino substituiert sein kann, worin (Ci-C -Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-C -Alkoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy und Phenyl substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (Ci-C -Alkyl und (Ci-C -Alkoxy substituiert sein kann, worin 5- oder 6-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes, Heterocyclyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Oxo, Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, worin 5- oder 6-gliedriges über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes, Heterocyclyl mit einem Phenyl-Ring oder einem Pyridyl-Ring anneliert sein kann, die ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (Ci-C -Alkyl und Trifluormethyl substituiert sein können, und worin 5- oder 6-gliedriges Carbocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Fluor, Cyano, Hydroxy, Amino und Methyl substituiert sein kann, worin 5- oder 6-gliedriges Carbocyclyl mit einem Phenyl-Ring oder einem Pyridyl- Ring anneliert sein kann, die ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethyl substituiert sein können, R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl steht,
R8 für Wasserstoff oder Fluor steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I-A), in welcher
A für CH2 steht,
R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor oder Chlor substituiert sein kann, R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
steht, wobei * für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht, L1 für eine Bindung oder Methandiyl steht, L2 für eine Bindung steht,
L3 für eine Bindung, Methandiyl oder 1,2-Ethandiyl steht, R9 für Wasserstoff steht R10 für Wasserstoff steht,
R11 für Wasserstoff, (Ci-Cs)-Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit Phenyl substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Methoxy substituiert sein kann worin (Ci-Cs)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R12 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, oder
R11 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden,
R13 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
R14 für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl steht, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Sticktoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Morpholinyl-Ring oder Piperidinyl-Ring bilden,
R15 für 9-Azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl oder Piperidin-4-yl steht, worin 9-Azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl mit Methyl substituiert ist, worin Piperidin-4-yl mit 1 bis 5 Substituenten Methyl substituiert ist, R16 für Wasserstoff, (Ci-C8)-Alkyl, -(C=0)NR26R27 oder Phenyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit einem Rest Hydroxy oder Methoxy oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin R26 für Phenyl oder Naphthyl steht, worin R27 für Wasserstoff steht und worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Methyl substituiert sein kann,
R17 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht,
R18 für Wasserstoff, (Ci-Ce)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
R19 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, oder
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden,
R20 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, m für 0 oder 1 steht, n für 0 oder 1 steht,
R21 für Wasserstoff, Cyano oder Methyl steht, worin Methyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R22 für Wasserstoff oder Methyl steht, worin Methyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R23 für Wasserstoff oder Methyl steht, worin Methyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R24 für Wasserstoff oder Methyl steht, worin Methyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, oder
R21 und R22 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, oder
R21 und R23 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R21 und R22 bzw. R21 und R23 einen Carbocyclus bildet,
R25 für (Ci-Ce)-Alkyl, 2-Oxopyrrolidin-3-yl, 2-Oxotetrahydrofuran-3-yl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, 2,3-Dihydro- lH-inden-l-yl, 3,4- Dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-4-yl, l,2,3,4-Tetrahydrochinolin-4-yl, 1,2,4- Oxadiazol-5-yl, lH-Imidazol-2-yl, lH-Pyrazol-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyrimidin-5-yl, Chinolin-4-yl oder Pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl und Methoxy substituiert sein kann, worin Phenyl mit Pyridyl oder lH-Imidazol-l-yl substituiert sein kann, worin l,2,4-Oxadiazol-5-yl, lH-Imidazol-2-yl, lH-Pyrazol-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyrimidin-5-yl, 2,3-Dihydro-lH-inden-l-yl, Chinolin-4-yl oder Pyrazolo[l,5- a]pyridin-3-yl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (Ci-C3)-Alkyl, Amino und Hydroxy substituiert sein können, worin (Ci-C3)-Alkyl mit Fluor, Hydroxy, Amino, Phenyl oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, woria Phenyl mit 1 oder 2 .Substituenten unabhängig ausgewählt aus Fluor oder Chlor substituiert sein kann worin Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit Hydroxy substiuiert sind, R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
Rs für Wasserstoff steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I-A), in welcher A für CH: steht,
R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für Wasserstoff steht, R4 für Wasserstoff steht,
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000030_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht, L1 für eine Bindung steht,
L3 für eine Bindung, Methandiyl oder 1,2-Ethandiyl steht, R9 für Wasserstoff steht R10 für Wasserstoff steht,
R11 für Wasserstoff, (Ci-Cs)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit Phenyl substituiert sein kann,
worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Chlor und Methoxy substituiert sein kann worin (Ci-Cs)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R12 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, oder
R11 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden,
R13 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
R14 für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl steht, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Sticktoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Morpholinyl-Ring oder Piperidinyl-Ring bilden,
R15 für 9-Azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl oder Piperidin-4-yl steht, worin 9-Azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl mit Methyl substituiert ist, worin Piperidin-4-yl mit 1 bis 5 Substituenten Methyl substituiert ist,
R16 für Wasserstoff, (Ci-C8)-Alkyl, -(C=0)NR26R27 oder Phenyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit einem Rest Hydroxy oder Methoxy oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin R26 für Phenyl oder Naphthyl steht, worin R27 für Wasserstoff steht und worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Methyl substituiert sein kann,
R17 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht,
R18 für Wasserstoff, (Ci-Ce)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R19 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, oder
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden,
R20 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, worin (G-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I-A), in welcher
A für CH2 steht,
R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000032_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, und R30 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R31 für Fluor steht,
R32 für Fluor steht, R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R3 für Wasserstoff steht, R4 für Wasserstoff steht, R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000033_0001
steht, wobei * für die Anknüpf stelle an die Aminogruppe steht,
L1 für eine Bindung steht,
L3 für eine Bindung steht,
R9 für Wasserstoff steht
R10 für Wasserstoff steht, R11 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituente Fluor substituiert sein kann,
R12 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R13 für Wasserstoff steht,
R14 für Wasserstoff steht, R16 für Wasserstoff, (O-CeVAlkyl, -(C=0)NR26R27 oder Phenyl steht, worin (Ci-CöVAlkyl mit einem Rest Hydroxy oder Methoxy oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin R26 für Naphthyl steht, worin R27 für Wasserstoff steht und worin Phenyl mit Fluor substituiert sein kann, R17 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R18 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R19 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropyl-Ring bilden,
R20 für Wasserstoff steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze.. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A),
Figure imgf000034_0001
(I-A) in welcher A, RL, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und Rs die oben angegebene Bedeutung haben sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-B),
Figure imgf000035_0001
in welcher A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), in welcher
R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000035_0002
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, und
R30 für Wasserstoff oder Fluor steht, R31 für Fluor steht, R32 für Fluor steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), in welcher
R2 für Wasserstoff steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), in welcher
R2 für Methyl steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), in welcher
R3 für Wasserstoff steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), in welcher
R3 für Methyl steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), in welcher
R4 für Wasserstoff steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), in welcher eine Gruppe der Formel
Figure imgf000037_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht, L1 für eine Bindung steht,
L3 für eine Bindung steht,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff steht,
R11 für Wasserstoff, (Ci-Ce)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, worin (Ci-CöVAlkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
R12 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R13 für Wasserstoff steht,
R14 für Wasserstoff steht,
R16 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, -(C=0)NR26R27 oder Phenyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit einem Rest Hydroxy oder Methoxy oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin R26 für Naphthyl steht, worin R27 für Wasserstoff steht und worin Phenyl mit Fluor substituiert sein kann,
R17 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R18 für Wasserstoff oder Methyl steht, R19 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropyl-Ring bilden,
R20 für Wasserstoff steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), in welcher
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000038_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht, L1 für eine Bindung steht, R9 für Wasserstoff steht, R10 für Wasserstoff steht,
R11 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, worin (Ci-CöVAlkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
R12 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R13 für Wasserstoff steht,
R14 für Wasserstoff steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), in welcher
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000039_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht,
L1 für eine Bindung steht,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff steht,
R11 für Wasserstoff, (Ci-CeVAlkyl oder Cyclopropyl steht,
worin (G-C6)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
R12 für Wasserstoff steht,
R13 für Wasserstoff steht,
R14 für Wasserstoff steht,
sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), in welcher
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000039_0002
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht, L1 für eine Bindung steht,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff steht,
R11 für (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
R12 für Wasserstoff steht,
R13 für Wasserstoff steht,
R14 für Wasserstoff steht, sowie ihre ZV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), in welcher
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000040_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht, L3 für eine Bindung steht,
R16 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, -(C=0)NR:6R27 oder Phenyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit einem Rest Hydroxy oder Methoxy oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin R26 für Naphthyl steht, worin R27 für Wasserstoff steht und worin Phenyl mit Fluor substituiert sein kann, R17 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R18 für Wasserstoff oder Methyl steht, R19 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropyl-Ring bilden,
R20 für Wasserstoff steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), in welcher
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000041_0001
steht, wobei * für die Anknüpf stelle an die Aminogruppe steht,
L3 für eine Bindung steht,
R16 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, -(C=0)NR26R27 oder Phenyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit einem Rest Hydroxy oder Methoxy oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin R26 für Naphthyl steht, worin R27 für Wasserstoff steht und worin Phenyl mit Fluor substituiert sein kann,
R17 für Wasserstoff steht,
R1S für Wasserstoff steht,
R19 für Wasserstoff steht,
R20 für Wasserstoff steht,
sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der /V-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Ralimen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), in welcher
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000042_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht,
R15 für 9-Azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl oder Piperidin-4-yl steht,
worin 9-Azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl mit Methyl substituiert ist, worin Piperidin-4-yl mit 1 bis 5 Substituenten Methyl substituiert ist, sowie ihre /V-Oxide, Salze, Solvate, Salze der /V-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), ' welcher
R5 für eine Gruppe der Formel
*— (CR21 R22)m(CR23R24)n -R' steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht, R für (Ci-Ce)-Alkyl, 2-Oxopyrrolidin-3-yl, 2-Oxotetrahydrofuran-3-yl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, 2,3-Difrydro-lH-inden-l-yl, 3 4. Dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-4-yl, l,2,3,4-Tetrahydrochinolin-4-yl, 1,2,4- Oxadiazol-5-yl, lH-Imidazol-2-yl, lH-Pyrazol-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyrimidin-5-yl, Chinolin-4-yl oder Pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl und Methoxy substituiert sein kann, worin Phenyl mit Pyridyl oder lH-Imidazol-l-yl substituiert sein kann, worin l,2,4-Oxadiazol-5-yl, lH-Imidazol-2-yl, lH-Pyrazol-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyrimidin-5-yl, 2,3-Dihydro-lH-inden-l-yl, Chinolin-4-yl oder Pyrazolo[l,5- a]pyridin-3-yl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (Ci-C3)-Alkyl, Amino und Hydroxy substituiert sein können, worin (Ci-C3)-Alkyl mit Fluor, Hydroxy, Amino, Phenyl oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig ausgewählt aus Fluor oder Chlor substituiert sein kann wobei Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit Hydroxy substiuiert sind, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (TA), in welcher R7 für Wasserstoff steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (TA), in welcher R7 für Methyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), in welcher R8 für Wasserstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt. Besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I-A) und (I-B) dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II-A) oder (II-B)
Figure imgf000044_0001
(l l-A) (I I-B) welcher A, R1, R2, R3, R6, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base oder Säure zu einer Carbonsäure der Formel (III-A) bzw. (III-B)
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(lll-A) (III-B) in welcher A, R1, R2, R3, R4, R6, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese in der Folge in einem inerten Lösungsmittel unter Amidkupplungsbedingungen mit einem Amin der Formel (IV)
HN
(IV) in welchem R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben umsetzt, anschliessend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt. Das beschriebene Herstellverfahren kann durch das folgende Syntheseschema (Schema 1) beispielhaft verdeutlicht werden:
Schema 1 :
Figure imgf000046_0001
[(a) Natriumhydroxid, Ethanol, Rückfluss; (b) HATU, 4-Methylmorpholin, l-(2- Aminoethyl)cyclopentanol, DMF, Raumtemperatur].
Die Verbindungen der Formeln (IV) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (III-A) + (IV) -> (I-A) bzw. (III-B) + (IV) -> (I-B) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Essigsäureethylester, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid, A^ -Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, N,N'-Dimefhylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Mefhylpyrrolidon (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Als Kondensationsmittel für die Amidbildung in den Verfahrensschritte (III-A) + (IV)— (I-A) bzw. (III-B) + (IV) — (I-B) eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie N,N '-Diefhyl-, Ν,Ν'- Dipropyl-, /V,/V'-Diisopropyl-, '-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder /V-(3-Dimethylaminopro- pyl)-/V'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie /V,/V'-Carbonyldiimidazol (CDI), 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.- Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, Acylamino Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl- 1,2-dihydrochinolin, oder Isobutylchlorformiat, Propanphosphonsäureanhydrid (T3P), 1-Chlor- A^-trimethylpropl-en-l-amin, Cyanophosphonsäurediethylester, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)- phosphorylchlorid, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorphosphat, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorphosphat (PyBOP), 0-(Benzotriazol- 1 -y -A^ /V'./V'-tetramethyluronium-tetrafluorborat (TB TU), 0-(Benzotriazol- 1 -y\)-N,N,N',N'- tetramethyluronium-hexafluorphosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2//)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramefhyl- uronium-tetrafluorborat (TPTU), 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-/V,/V,/V',/V'-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (HATU) oder 0-(l i-6-Chlorberizotriazol- l-yl)-l,l,33-tetramethyluroriium-- tetrafluorborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1-Hydroxy- benzotriazol (HOBt) oder -Hydroxysuccinimid (HOSu), sowie als Basen Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, /V-Mefhylmorpholin, /V-Methylpiperidin oder /V,/V-Diisopropylethylamin. Bevorzugt wird TBTU in Verbindung mit N-Methylmorpholin, HATU in Verbindung mit N,N- Diisopropylethylamin oder l-Chlor-A'./V^-trimethylprop-l-en-lamin verwendet. Die Kondensationen (III-A) + (IV)— > (I-A) bzw. (III-B) + (IV)— > (I-B) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +60°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Alternativ kann die Carbonsäure der Formel (III-A) bzw. (III-B) auch zunächst in das entsprechende Carbonsäurechlorid überführt werden und dieses dann direkt oder in einer separaten Umsetzung mit einem Amin der Formel (IV) zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden. Die Bildung von Carbonsäurechloriden aus Carbonsäuren erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandlung mit Thionylchlorid, Sulfurylchlorid oder Oxalylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin, sowie optional unter Zusatz von Dimethylformamid, optional in einem geeigneten inerten Lösemittel.
Die Hydrolyse der Nitril-Gruppe der Verbindungen (ITA) und (II-B) zu Verbindungen der Formel (ΠΙ-Α) bzw. (III-) erfolgt, indem man die Nitrile in inerten Lösungsmitteln mit geeigneten Säuren oder Basen behandelt. Als Säuren eignen sich für die Hydrolyse der Nitrilgruppe im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure oder deren Gemische, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt ist Chlorwasserstoff.
Als Basen eignen sich für die Hydrolyse der Nitrilgruppe im Allgemeinen Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Natrium- oder Lithiumhydroxid.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktionen Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Pentanol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Methanol und Ethanol als Gemische mit Wasser.
Die Hydrolyse der Nitrilgruppe erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 180°C, bevorzugt bei +65°C bis 120°C. Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.
Als Amino- Schutzgruppe wird bevorzugt ieri.-Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxycarbonyl (Cbz) verwendet. Als Schutzgruppe für eine Hydroxy- oder Carboxyl-Funktion wird vorzugsweise ieri.-Butyl oder Benzyl eingesetzt. Die Abspaltung dieser Schutzgruppen wird nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reaktion mit einer starken Säure wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Trifluoressigsäure in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Diethylether, Di- chlormethan oder Essigsäure durchgeführt; gegebenenfalls kann die Abspaltung auch ohne ein zusätzliches inertes Lösungsmittel erfolgen. Im Falle von Benzyl und Benzyloxycarbonyl als Schutzgruppe können diese auch durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladium-Katalysators entfernt werden. Die Abspaltung der genannten Schutzgruppen kann gegebenenfalls simultan in einer Eintopf-Reaktion oder in separaten Reaktionschritten vorgenommen werden.
Die Verbindungen der Formel (II-A) und (II-B) sind literaturbekannt oder können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (V-A) oder (V-B)
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(V-A) (V-B) in welcher R2, R3, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben, und
X für eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom oder Iod steht, durch Behandlung mit Bortribromid, Bortrichlorid, Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff ' Verbindung (VI-A) bzw. (VI-B)
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(VI-A) (VI-B) in welcher R2, R3, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben, und
X für eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom oder lod steht, überführt wird, und diese in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VII)
"'-\ X , (VII), in welcher A und R1 die oben angegebene Bedeutung haben und
XI für eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom, lod, Mesylat, Triflat oder Tosylat, steht, zu einer Verbindung der Formel (VIII- A) bzw. (VIII-B)
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(Vl l l-A) (Vl l l-B) in welcher A, R1, R2, R3, R6, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
X für eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom oder Iod steht, umgesetzt wird, und diese dann in einem inerten Lösungsmittel mit Kupfer(I)-cyanid, Zinkcyanid, Natriumcyanid oder Kaliumcyanid in eine Verbindung (II-A) bzw. (II-B) überführt wird.
Die beschriebenen Verfahren werden durch Schema (Schema 2) beispielhaft verdeutlicht:
Schema 2:
Figure imgf000051_0001
[a): HBr/H20, Rückfluss; b): Cs2C03, DMF, RT; c) CuCN, DMSO, Mikrowelle, 160°C.
Die Abspaltung der Methylgruppe im Reaktionsschritt (V-A)— > (VI-A) bzw. (V-B)— > (VI-B) erfolgt hierbei nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden, vorzugsweise durch Erhitzen mit einer Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig oder Wasser auf +100°C bis +130°C oder durch Behandlung mit Bortribromid in Dichlormethan bei -20°C bis +25°C.
Die Reaktion kann bei normalem, bei erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar); im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VI-A) + (VII) -> (VIII-A) bzw. (VI-B) + (VII) -> (VIII-B) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxymethan, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Acetonitril, A^ -Dimefhylformamid (DMF), N,N-Oi- methylacetamid, Dimethylsulfoxid (DMSO), N, N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N- Methylpyrrolidon (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird -Dimethylformamid (DMF) verwendet. Als Basen für den Verfahrensschritt (VI-A) + (VII) -> (VIII-A) bzw. (VI-B) + (VII) -> (VIII-B) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkali- carbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat gegebenenfalls unter Zusatz eines Alkaliiodids wie beispielsweise Natriumiodid oder Kaliumiodid, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium- tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithiumoder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, /V-Methylmorpholin, -Mefhylpiperidin, -Diisopropylethylamin, Pyridin, 4- (N,N-Dimethylamino)-pyridin (DMAP), l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kalium-tert.-butylat verwendet.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +120°C, bevorzugt bei +20°C bis +80°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar).
Der Austausch der Bromid-Gruppe gegen die Cyano-Gruppe im Reaktionsschritt (VIII-A)— (II- A) bzw. (VIII-B)— (II-B) erfolgt hierbei nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden, vorzugsweise durch Umsetzung mit Kupfer(I)-cyanid, Zinkcyanid, Natriumcyanid oder Kaliumcyanid. Zusätzlich eignen sich katalysierte Umsetzungen durch Verwendung von Palladium-Katalysatoren [z.B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)].
Geeignete Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VIII-A)— (II-A) bzw. (VIII-B)— (II-B) sind Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Aceton, Acetonitril, Dimethylsulfoxid (DMSO), N, N-Dimethylformamid (DMF), N, N-Dimefhylacetamid, /V-Methylpyrrolidon (NMP) und Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungs- mittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dimethylsulfoxid und DMF.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 25°C bis +200°C, bevorzugt in einer Mikrowelle.
Die Reaktion kann bei normalem, bei erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Als Amino- Schutzgruppe wird bevorzugt ieri.-Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxycarbonyl (Z) verwendet. Als Schutzgruppe für eine Hydroxy- oder Carboxyl-Funktion wird vorzugsweise tert.- Butyl oder Benzyl eingesetzt. Die Abspaltung dieser Schutzgruppen wird nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reaktion mit einer starken Säure wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Trifluoressigsäure in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Diethylether, Dichlormethan oder Essigsäure durchgeführt; gegebenenfalls kann die Abspaltung auch ohne ein zusätzliches inertes Lösungsmittel erfolgen. Im Falle von Benzyl und Benzyloxycarbonyl als Schutzgruppe können diese auch durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladium-Katalysators entfernt werden. Die Abspaltung der genannten Schutzgruppen kann gegebenenfalls simultan in einer Eintopf-Reaktion oder in separaten Reaktionschritten vorgenommen werden.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter R5 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I- A) bzw. (I-B). Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile und elektrophile Substitutionen, Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen, Eliminierungen, Alkylierung, Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonamiden, sowie Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und führen zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylat- cyclase und einen intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie bei- spielsweise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazin-Derivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären, pulmonalen, thromboembolischen und fibrotischen Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), resistente Hypertonie, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden Grad I-III (AB-Block I-III), supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhoffflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhytmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhoffs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AV-Knoten- Reentrytachykardie, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, von akutem Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Schock wie kardiogenem Schock, septischem Schock und anaphylaktischem Schock, Aneurysmen, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorischen und ischämischen Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, peripheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, per- cutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator- Inhibitor 1 (PAI-1), sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt werden. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz, wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herz- Insuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonal- klappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz und akute Phasen der Verschlechterung einer bestehenden chronischen Herzinsuffizienz (worsening heart failure).
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipi- dämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetelipoproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) und von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms eingesetzt werden. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata- Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrösserung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS, einschließlich Feiines Urologisches Syndrom (FUS)), Erkrankungen des Urogenital-Systems einschliesslich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (UI) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital-Systems. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von aktuer und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Niereninsuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoper- fusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen, pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), umfassend mit Linksherzerkrankung, HIV, Sichelzellanämie, Thromboembolien (CTEPH), Sarkoidose, COPD oder Lungenfibrose assoziierte pulmonale Hypertonie, der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegssyndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1-Antitrypsin- Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem) und der zystischen Fibrose (CF).
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vasku- lärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzhei- mer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krankheit, Demyelinisation, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV- Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkran- kungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden.
Desweiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose). Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukom-Operationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls kosmetisch bei alternder und verhornender Haut eingesetzt werden.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Hepatitis, Neoplasma, Osteoporose, Glaukom und Gastroparese geeignet.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thrombo- embolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5-
Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorti- coid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder • den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)- Antagonisten.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), DU- 176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR- 128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht. Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nife- dipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin All- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP- 800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Schleifendiuretikum, wie beispielsweise Furosemid, Torasemid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren, mit Aldosteronantagonisten, wie beispielsweise Spironolacton, Kaliumcanrenoat und Eplerenon sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xipamid, und Indapamid, verabreicht. Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)- Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60-5521, Anacetrapib oder CETP-vaccine (CETi-1), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Cholesterin- Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vor- zugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK- 105, BARI- 1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a) -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weich- gelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die par- enterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.001 bis 2 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.001 bis 1 mg kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme: abs. absolutiert (= getrocknet) aq. wässrige Lösung
Boc ieri-Butyloxycarbonyl
br. Verbreitertes Signal (NMR Kupplungsmuster)
CAS-Nr. Chemical Abstracts Service Nummer
Cbz Benzyloxycarbonyl δ Verschiebung im NMR Spektrum (Angabe in ppm) d Dublett (NMR-Kupplungsmuster)
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMAP 4-/V,/V-Dimethylaminopyridin
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) ent enantiomerenrein eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl h Stunde(n)
HATU N-[(Dimethylamino)(3H- [ 1 ,2,3] triazolo[4,5-b] -pyridin-3- yloxy)methylen]-N-methylmethanaminiumhexafluorophosphat HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
HRMS hochaufgelöste Massenspektrometrie
ID Innendurchmesser
konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazid
m Multiplett (NMR Kopplungsmuster)
Me Methyl
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
PDA Photodiodenarraydetektor
Ph Phenyl
q Quartett (NMR Kopplungsmuster)
quint. Quintett (NMR Kopplungsmuster)
rac racemisch
rel relative Stereochemie
RF Retentionsfaktor (bei Dünnschichtchromatographie)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
s Singulett (NMR Kopplungsmuster)
t Triplett (NMR Kopplungsmuster) THF Tetrahydrofuran
TB TU (Benzotriazol- 1 -yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluorborat
UPLC-MS ultradruckflüssigchromatographiegekoppelte Massenspektrometrie
UV Ultraviolett- Spektrometrie
Vol Volumen v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
LC-MS-Methoden:
Methode 1 (analytisch):
Instrument: Acquity UPLC gekoppelt mit Quattro Micro Massenspektrometer; Säule: Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2.1 mm ID, 1.7 μιη Packungsdiameter); mobile Phase A: 10 mM wässrige Ammoniumhydrogencarbonatlösung (mit Ammoniak auf einen pH- Wert von 10 eingestellt), mobile Phase B: Acetonitril; Gradient: 0.0 min 97 % A, 3 % B, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min; 1.5 min 100 % B, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min; 1.9 min 100 % B, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min; 2.0 min 97 % A, 3 % B, Fließgeschwindigkeit 0.05 ml/min; Säulentemperatur: 40°C; UV-Detektion: von 210 nm bis 350 nm; MS-Bedingungen: Ionisierungs-Modus: alternierende Scans Positives und Negatives Elektrospray (ES+/ES-); Scan-Bereich: 100 bis 1000 AMU.
Methode 2 (analytisch):
Instrument: Acquity UPLC gekoppelt mit Quattro Micro Massenspektrometer; Säule: Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2.1 mm ID, 1.7 μιη Packungsdiameter); mobile Phase A: 0.1 Vol.-%ige Lösung von Ameisensäure in Wasser, mobile Phase B: 0.1 Vol.-%ige Lösung von Ameisensäure in Acetonitril, Gradient: 0.0 min 97 % A, 3 % B, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min; 1.5 min 100 % B, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min; 1.9 min 100 % B, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min; 2.0 min 97 % A, 3 % B, Fließgeschwindigkeit 0.05 ml/min; Säulentemperatur: 40°C; UV-Detektion: von 210 nm bis 350 nm; MS-Bedingungen: Ionisierungs-Modus: alternierende Scans Positives und Negatives Elektrospray (ES+/ES-); Scan-Bereich: 100 bis 1000 AMU.
Methode 3 (analytisch):
Instrument: Waters 2690, PDA-Detektor Waters 2996 gekoppelt mit Quattro Micro Massen-MS- Detektor; Säule: Waters SunFire C18 3.5 μιη, 2.1 x 50 mm; mobile Phase A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, mobile Phase B: 0.1% Ameisensäure in Acetonitril; Gradient: 0.0 min 95 % A, 5 % B, Fließgeschwindigkeit 0.5 ml/min; 3.0 min 95 % A, 5 % B, Fließgeschwindigkeit 0.5 ml/min; 17.50 min 5 % A, 95 % B, Fließgeschwindigkeit 0.5 ml/min; 19.00 min 5 % A, 95 % B, Fließgeschwindigkeit 0.5 ml/min; 19.50 min 95 % A, 5 % B, Fließgeschwindigkeit 0.5 ml/min; 20.00 min 95 % A, 5 % B, Fließgeschwindigkeit 0.5 ml/min; Säulentemperatur: 30 °C; UV- Detektion: von 210 nm bis 400 nm; MS-Bedingungen: Ionisierungs-Modus: Scans Positives und Negatives Elektrospray (ES+/ES-); Scan-Bereich: 130 bis 1100 AMU.
Methode 4 (präparativ):
Instrument: Waters Mass Directed AutoPurification System, LC-MS-System: MDAP-System ausgestattet mit ZQ-Massenspektrometer; Säule: XBridge Prep. MS C18 OBD (150 mm x 30 mm ID 5 μιη Korngröße); mobile Phase A: 10 mM Ammoniumhydrogencarbonat, mit Ammoniak auf einen pH-Wert von 10 eingestellt, mobile Phase B: Acetonitril; Gradient: 0.0 min 97 % A, 3 % B, Fließgeschwindigkeit 50 ml/min; 1.0 min 70 % A, 30 % B, Fließgeschwindigkeit 50 ml/min; 10 min 20 % A, 80 % B, Fließgeschwindigkeit 50 ml/min; 10.5 min 0 % A, 100 % B, Fließgeschwindigkeit 50 ml/min; 15 min 0 % A, 100 % B, Fließgeschwindigkeit 50 ml/min; UV- Detektion: von 210 nm bis 600 nm; MS-Bedingungen: Ionisierungs-Modus: Scans Positives und Negatives Elektrospray (ES+/ES-); Scan-Bereich: 100 bis 1000 AMU.
Methode 5 (analytisch):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; mobile Phase A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, mobile Phase B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fließgeschwindigkeit: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 6 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 7 (LC-MS):
Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0 x 50 mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammonium- carbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A-> 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm Methode 8 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm.
Methode 9 (GC-MS):
Instrument: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; Säule: Restek RTX- 35MS, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 1.20 ml/min; Ofen: 60°C; Met: 220°C; Gradient: 60°C, 30°C/min -» 300°C (3.33 min halten). Methode 10 (MS):
Instrument: Waters ZQ 2000; Elektrospray-Ionisierung; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; 25% A, 75% B; Fluss: 0.25 ml/min.
Methode 11 (LC-MS): Instrument: Agilent MS Quad 6150;HPLC: Agilent 1290; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.3 min 90% A -> 1.7 min 5% A -> 3.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 1.20 ml/min; UV-Detektion: 205 - 305 nm.
Methode 12 (präparative HPLC): Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (Säule Waters X-Bridge C18, 19 mm x 50 mm, 5 μιη, Eluent A: Wasser + 0.05% Ammoniak, Eluent B: Acetonitril (ULC) mit Gradient; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm). bzw.:
Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (Säule Phenomenex Luna 5μ C18(2) 100A, AXIA Tech. 50 x 21.2 mm, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäuren, Eluent B: Acetonitril (ULC) mit Gradient; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm).
Methode 13 (LC-MS):
Instrument MS: Waters SQD; Instrument HPLC: Waters UPLC; Säule: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μιη; Eluent A: Wasser + 0.025% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.025% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 98% A - 0.9 min 25% A - 1.0 min 5%A - 1.4 min 5%A - 1.41 min 98%A - 1.5 min 98%A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.600 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 nm.
Methode 14: SYNCOM
MS-Instrumententyp: HP 6130 MSD; HPLC-Instrumententyp: Agilent 1290 Series; UV DAD; Säule: Waters XBridge BEH C18 2.5 μιη 2.1 mm x 50 mm; mobile Phase A: Ammoniumacetat (10 mM) + Wasser/Methanol/Acetonitril (9.0:0.6:0.4), mobile Phase B: Ammoniumacetat (10 mM) + Wasser/Methanol/Acetonitril (1.0:5.4:3.6); Gradient: A/B: 100/0 (1.0 min) -> (1.0 min) -^40/60 (0.0 min) -> (0.5 min) ->0/100 (1.0 min); Fließgeschwindigkeit: 0.6 ml/min; Ofen: 35°C; UV- Detektion: 215 und 254 nm.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel 1A
Figure imgf000070_0001
1.5 g (0.006 mol) 4-Brom-8-methoxychinolin (CAS-Nr.: 103028-31-5) wurde in 10 ml 48%iger wässriger Bromwasserstoffsäure (CAS-Nr.: 10035-10-6) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang bei Rückfluss gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugefügt, die Lösung wurde mit 2M wässriger Natronlauge neutralisiert und mit Dichlormethan (2 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Kieselgelkartusche [mobile Phase: Dichlormethan: / (Dichlormethan: Methanol 90: 5), Gradient 5% bis 15%] aufgereinigt. Hierdurch erhielt man 0.84 g (59% d. Th.) des Zielprodukts. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.94 min; m/z = 225.09 (M+H)+ XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.16 - 7.19 (m, 1H), 7.51 - 7.61 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 10.09 (s, 1H).
Beispiel 2A 4-Brom- 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] chinolin
Figure imgf000071_0001
Eine kräftig gerührte Lösung von 1.22 g (0.006 mol) 2,6-Difluorbenzylbromid (CAS-Nr.: 85118- 00-9) und 1.2 g (0.005 mol) 4-Bromchinolin-8-ol (Beispiel 1A) in 25 ml N,N'-Dimethylformamid wurde mit 1.75 g (0.005 mol) Cäsiumcarbonat versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde mit Wasser versetzt, und die Mischung wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man 1.87 g (98% d. Th., Reinheit 98%) des Zielprodukts erhielt, das ohne weitere Ausreinigung verwendet wurde. LC-MS (Methode 2): Rt = 1.24 min; m/z = 352.06 (M+H)+
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.32 (s, 2H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 7.50 - 7.62 (m, 2H), 7.67 - 7.76 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 8.62 (d, 1H).
Beispiel 3A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäurenitril
Figure imgf000071_0002
1.87 g (0.005 mol) 4-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin (Beispiel 2A) und 2.35 g (0.026 mol) Kupfer(I)-cyanid (CAS-Nr.: 544-92-3) wurden in 46 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Die Reaktionsmischung wurde in einer Mikrowelle 60 Minuten lang auf 160 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und die Mischung wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und wässriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch man 1.4 g (75% d. Th., Reinheit 83%) der Zielverbindung erhielt.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.13 min; m/z = 297.25 (M+H)+
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.35 (s, 2H), 7.03 - 7.40 (m, 3H), 7.55 - 7.72 (m, 2H), 7.79 - 7.82 (m, 2H), 8.15 (br.s, 1H) .
Beispiel 4A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäure
Figure imgf000072_0001
1.16 g (0.004 mol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäurenitril (Beispiel 3A) wurde in 90 ml Ethanol gelöst. Die Lösung wurde mit 3.14 g (0.078 mol) wässriger Natriumhydroxid- Lösung versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang auf Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 70 ml Wasser versetzt und der pH-Wert der Lösung wurde mit IN wässriger Salzsäure auf 2 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch man 1.2 g (80% d. Th., Reinheit 83%) des Zielprodukts erhielt. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.67 min; m/z = 316.21 (M+H)+
XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.33 (s, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.45 - 7.52 (m, 1H), 7.53 - 7.61 (m, 1H), 7.63 - 7.75 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.95 (d, 1H).
Beispiel 5A
[(25)- 1 -Amino-2-methylbutan-2-yl)-carbamidsäurebenzylester
Figure imgf000073_0001
Eine Lösung von 6.0 g (0.026 mol) [(25)-2-Cyanobutan-2-yl]carbamidsäurebenzylester (Beispiel 8A) in 75 ml einer 7M Lösung von Ammoniak in Methanol wurde mit 10 ml Raney-Nickel (50%ige Suspension in Wasser) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden in einen Autoklaven bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 25 bar gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über eine Schicht Celite filtriert, die mit Methanol (50 ml) gewaschen wurde, und die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Kieselgelkartusche [mobile Phase: Dichlormethan/(Dichlormethan:Methanol: 2M Ammoniak in Methanol 95:5:5), Gradient 5% bis 15%] aufgereinigt, wodurch man 2.81 g (41% d. Th., Reinheit 95%) des Zielprodukts erhielt.
LC-MS (Methode 3): Rt = 4.46 min; m/z = 237.10 (M+H)+
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.73 (t, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.38 - 1.68 (m, 4H), 2.43 - 2.50 (m, 2H), 4.96 (s, 2 H), 6.63 (br.s, 1H), 7.25 - 7.38 (m, 5H). Beispiel 6A
{ (25) - 1 - [( { 8-(2,6-Difluorbenzyl)oxy] chinolin-4-yl } carbonyl)amino] -2-methylbutan-2- yl } carbamidsäurebenzylester
Figure imgf000073_0002
Eine Lösung von 96 mg (0.305 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäure (Beispiel 4A) in 3.5 ml Ν,Ν'-Dimethylformamid wurde mit 64 mg (0.397 mmol) Ι,Γ-Carbonyldiimidazol und 33 mg (0.214 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol versetzt. Es wurde weitere 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 94 mg (0.397 mmol) [(25)-l-Amino- 2-methylbutan-2-yl)carbamidsäurebenzylester (Beispiel 5A) und 0.106 ml N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Mikrowelle 20 Minuten auf 100°C erhitzt, dann ließ man abkühlen und engte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC -Chromatographie (Methode 4) aufgereinigt, wodurch man 51 mg (31 % d. Th.) des Zielprodukts erhielt.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.19 min; m/z = 534.36 (M+H)+
XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.82 (t, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.47 - 1.60 (m, 2H), 1.80 - 1.87 (m, 1H), 3.47-3.61 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 5.32 (s, 2 H), 7.24 (t, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.51 - 7.67 (m, 6H), 8.66 (t, 1H), 8.85 (d, 1H).
Beispiel 7A rac-(2-Cyanobutan-2-yl)carbamidsäurebenzylester
Figure imgf000074_0001
5.00 g (50.94 mmol) 2-Amino-2-methylbutanonitril [Synthese beschrieben in: Lonza AG, US 5698704 (1997); Deng, S. L. et al. Synthesis 2001, 2445; Hjorringgaard, C. U. et al. /. Org. Chem. 2009, 74, 1329; Ogrel, A. et al. Eur. J. Org. Chem. 2000, 857] wurden in 50 ml THF und 6.5 ml Wasser vorgelegt, 21.83 g (157.92 mmol) Kaliumcarbonat wurden zugefügt und 7.9 ml (56.04 mmol) Chlorkohlens äurebenzylester (Chlorameisensäurebenzylester) wurden bei 0°C zugesetzt. Nach Zugabe von 8 ml THF und 3 ml Wasser wurde die Reaktionsmischung über Nacht unter langsamem Erwärmen auf RT gerührt. Dann wurde mit Wasser versetzt, und die Mischung wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst und mit Petrolether ausgefällt. Das Produkt wurde abfiltriert, der Feststoff wurde mit wenig Petrolether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Hierdurch erhielt man 11.35 g der Ziel Verbindung (93% d. Th., Reinheit 97%).
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.97 min
MS (ESpos): m/z = 233 (M+H)+ Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (t, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.75 - 1.95 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.30 - 7.43 (m, 4H), 7.88 - 8.03 (m, 1H).
Beispiel 8A e«i-(2-Cyanobutan-2-yl)carbamidsäurebenzylester (Enantiomer A)
Figure imgf000075_0001
8 g rac-(2-Cyanobutan-2-yl)carbamidsäurebenzylester (Beispiel 7A) wurden durch präparative Trennung an einer chiralen Phase [Säule: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μιη, 250 x 20 mm, mobile Phase: 50% Isohexan, 50% Isopropanol, Fließgeschwindigkeit: 20 ml/min; 40°C, UV-Detektion: 220 nm] in die Enantiomere getrennt.
Enantiomer A: Ausbeute: 3.23 g (>99% ee)
Rt = 6.69 min [Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μιη, 250 x 4,6 mm; mobile Phase: 50% Isohexan, 50% Isopropanol, Fließgeschwindigkeit: 1.0 ml/min; 30°C; Detektion: 220 nm].
Beispiel 9A rac-2-Amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentanonitril
Figure imgf000075_0002
8.0 g (57.1 mmol) 5,5,5-Trifluorpentan-2-on [CAS Registry Nummer: 1341078-97-4; käuflich erhältlich oder das Methylketon kann nach literaturbekannten Methoden, welche dem Fachmann bekannt sind z. B. über a) zwei Stufen aus 4,4,4-Trifluorobutanal nach Y. Bai et al. Angewandte Chemie 2012, 51, 4112-4116; K. Hiroi et al. Synlett 2001, 263-265; K. Mikami et al. 1982 Chemistry Letters, 1349-1352; b) oder aus 4,4,4-Trifluorbutansäure nach A. A. Wube et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry 2011, 19, 567-579; G. M. Rubottom et al. Journal of Organic Chemistry 1983, 48, 1550-1552; T. Chen et al. Journal of Organic Chemistry 1996, 61, 4716-4719, hergestellt werden. Die Isolierung des Produktes kann durch Destillation oder Chromatographie erfolgen] wurden in 47.8 ml 2 N Ammoniak in Methanol vorgelegt, bei Raumtemperatur mit 3.69 g (75.4 mmol) Natriumcyanid sowie 4.03 g (75.4 mmol) Ammoniumchlorid versetzt und 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Diethylether versetzt und der enthaltene Feststoff wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel aus dem Filtrat wurde unter Normaldruck abdestilliert. Es wurden 8.7 g der Titelverbindung (92 % d. Th.) als Rückstand erhalten, der ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wurde.
GC-MS (Methode 9): Rt = 1.90 min
MS (ESpos): m/z = 151 (M-CH3)+
Beispiel 10A
-Benzyl-(2-cyan-5,5,5-trifluorpentan-2-yl)carbamat
Figure imgf000076_0001
8.7 g (52.36 mmol) rac-2-Amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentanonitril aus Beispiel 9A wurden in 128 ml Tetrahydrofuran/Wasser = 9/1 vorgelegt und mit 22.43 g (162.3 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Bei 0°C wurden langsam 8.93 g (52.36 mmol) Chlorameisensäurebenzylester zugetropft. Dann ließ man unter Rühren langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Das überstehende Lösungsmittel wurde abdekantiert, der Rückstand zweimal mit je 100 ml Tetrahydrofuran verrührt wonach das überstehende Lösungsmittel jeweils abdekantiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurde eingeengt und das Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient 9/1 bis 4/1). Es wurden 11.14 g der Titelverbindung (68 % d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.01 min
MS (ESpos): m/z = 301 (M+H)+ XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.58 (s, 3H), 2.08 - 2.21 (m, 2H), 2.24 - 2.52 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.29 - 7.41 (m, 5H), 8.17 (br. s, 1H).
Beispiel IIA eni-Benzyl-(2-cyan-5,5,5-trifluorpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer A)
Figure imgf000077_0001
11.14 g rac-Benzyl-(2-cyan-5,5,5-trifluorpentan-2-yl)carbamat aus Beispiel 10A wurden durch präparative Trennung an der chiralen Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μιη, SFC, 250 x 50 mm, Eluent: 94% Kohlendioxid, 6% Methanol, Fluss: 200 ml/min, Temperatur: 38°C, Druck: 135 bar; Detektion: 210 nm]. Enantiomer A : 4.12 g (ca. 79 % ee)
Rt = 1.60 min [SFC, Daicel Chiralpak AZ-H, 250 x 4.6 mm, 5 μιη, Eluent: 90% Kohlendioxid, 10% Methanol, Fluss: 3 ml/min, Temperatur: 30°C, Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.01 min
MS (ESpos): m/z = 301 (M+H)+ Beispiel 12A e«i-Benzyl-(2-cyan-5,5,5-trifluorpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer B)
Figure imgf000077_0002
11.14 g rac-Benzyl-(2-cyan-5,5,5-trifluorpentan-2-yl)carbamat aus Beispiel 10A wurden durch präparative Trennung an der chiralen Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μιη, SFC, 250 x 50 mm, Eluent: 94% Kohlendioxid, 6% Methanol, Fluss: 200 ml/min, Temperatur: 38°C, Druck: 135 bar; Detektion: 210 nm].
Enantiomer B: 4.54 g (ca. 70% ee; Reinheit ca. 89%)
Rt = 1.91 min [SFC, Daicel Chiralpak AZ-H, 250 x 4.6 mm, 5 μιη, Eluent: 90% Kohlendioxid, 10% Methanol, Fluss: 3 ml/min, Temperatur: 30°C, Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.01 min
MS (ESpos): m/z = 301 (M+H)+
Beispiel 13A e«i-Benzyl-( 1 -amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer A)
Figure imgf000078_0001
4.12 g (13.17 mmol) eni-Benzyl-(2-cyan-5,5,5-trifluorpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer A) aus Beispiel 1 1 A wurden in 39 ml 7 N Ammoniak-Lösung in Methanol gelöst und unter Argon mit 4 g Raney-Nickel (50%ige wässrige Aufschlämmung) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht im Autoklaven bei 20-30 bar hydriert. Es wurden nochmals 1 g Raney-Nickel (50%ige wässrige Aufschlämmung) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 5 h im Autoklaven bei 20-30 bar hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgur abfiltriert, mit Methanol gespült und eingeengt. Es wurden 3.35 g (56% d. Th.; Reinheit ca. 67%) der Zielverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 8): Rt = 1.68 min MS (ESpos): m/z = 305 (M+H)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.13 (s, 3H), 1.40 (br. s, 2H), 1.70 - 1.80 (m, 1H), 1.83 - 1.95 (m, 1H), 2.08 - 2.2 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.85 (br. s, 1H), 7.28 - 7.41 (m, 5H). Beispiel 14A eni-Benzyl-(l-amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer B)
Figure imgf000079_0001
4.54 g (13.45 mmol; Reinheit ca. 89%) eni-Benzyl-(2-cyan-5,5,5-trifluorpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 12A wurden in 39 ml 7 N Ammoniak-Lösung in Methanol gelöst und unter Argon mit 5 g Raney-Nickel (50%ige wässrige Aufschlämmung) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h im Autoklaven bei 20-30 bar hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgur abfiltriert, mit Methanol gespült und eingeengt. Es wurden 4.20 g (97% d. Th.; Reinheit ca. 95%) der Zielverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 7): Rt = 2.19 min
MS (ESpos): m/z = 305 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.13 (s, 3H), 1.40 (br. s, 2H), 1.69 - 1.80 (m, 1H), 1.83 - 1.96 (m, 1H), 2.07 - 2.22 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.85 (br. s, 1H), 7.27 - 7.40 (m, 5H). Beispiel 15A rac-2-[(Diphenylmethylen)amino]-4,4-difluorbutanonitril
Figure imgf000079_0002
18 g (81.72 mmol) [(Diphenylmethylen)amino]acetonitril wurden in 500 ml abs. THF vorgelegt, bei -78°C unter Argon mit 39.22 ml (98.06 mmol) n-Butyllithium (2.5 N in Hexan) versetzt und 15 min bei -78°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf 0°C erwärmt. Es wurden 17.25 g (89.89 mmol) l,l-Difluor-2-iodethan zu der Reaktionslösung getropft und 15 min bei 0°C nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde bei 0°C mit Wasser versetzt, mit Essigsäureethylester versetzt und dreimal mit halbgesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Essigsäureethylester reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Cyclohexan = 1/1) gereinigt. Es wurden 13.57 g der Zielverbindung (49% d. Th., Reinheit 84%) erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.48 min
MS (ESpos): m/z = 285 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.53 - 2.61 (m, 2H; z.T. überlagert mit Lösungsmittelpeak), 4.50 (t, 1H), 6.08 - 6.41 (m, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 2H), 7.49 - 7.67 (m, 6H).
Beispiel 16A rac-2-[(Diphenylmethylen)amino]-4,4-difluor-2-methylbutanonitril
Figure imgf000080_0001
13.07 g (38.62 mmol) rac-2-[(Diphenylmethylen)amino]-4,4-difluorbutanonitril aus Beispiel 15A wurden in 255 ml abs. THF vorgelegt, bei -78°C unter Argon mit 15.6 ml (39.0 mmol) n- Butyllithium (2.5 N in Hexan) versetzt und 10 min bei -78°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung bei -78°C mit 22.6 g (154.46 mmol) Iodmethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam über 3.5 h auf 0°C gebracht. Nach vollständiger Abreaktion des Startmaterials wurde die Reaktionslösung bei 0°C mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel- Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester = 15/1) gereinigt. Es wurden 11.4 g der Zielverbindung (91% d. Th., Reinheit 92%) erhalten. LC-MS (Methode 6): Rt = 2.52 min MS (ESpos): m/z = 299 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.67 (s, 3H), 2.55 - 2.77 (m, 2H), 6.14 - 6.48 (m, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.54 (m, 6H).
Beispiel 17A
-2-Amino-4,4-difluor-2-methylbutannitril Hydrochlorid
Figure imgf000081_0001
10.84 g (33.43 mmol; Reinheit 92%) rac-2-[(Diphenylmethylen)amino]-4,4-difluor-2- methylbutanonitril aus Beispiel 16A wurden in 156 ml Tetrahydrofuran und 6 ml Wasser gelöst, mit 73.5 ml (36.77 mmol) Chlorwasserstoff-Lösung (0.5 N in Diethylether) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 16.71 ml (33.43 mmol) Chlorwasserstoff-Lösung (2 N in Diethylether) versetzt und eingeengt. Das isolierte Rohprodukt wurde direkt ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 6): Rt = 0.32 min
MS (ESpos): m/z = 135 (M-HC1+H)+ Beispiel 18A rac-Benzyl-(2-cyan-4,4-difluorbutan-2-yl)carbamat
Figure imgf000081_0002
Das Rohprodukt rac-2-Amino-4,4-difluor-2-methylbutannitril Hydrochlorid aus Beispiel 17 A wurde in 109 ml Tetrahydrofuran/Wasser (1 : 1) vorgelegt und mit 18.94 g (137.06 mmol) Kaliumcarbonat und 6.27 g (36.77 mmol) Chlorameisensäurebenzylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut 1.14 g (6.69 mmol) Chlorameisensäurebenzylester zu der Reaktion gegeben und weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Zweiphasensystem voneinander getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient 20/1 bis 5/1). Es wurden 7.68 g der Zielverbindung (61 % d. Th. über zwei Stufen; Reinheit 71 %) erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.04 min MS (ESpos): m/z = 269 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.65 (s, 3H), 2.51 - 2.65 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.08 - 6.41 (m, 1H), 7.27 - 7.44 (m, 5H), 8.24 (br. s, 1H).
Beispiel 19A eni-Benzyl-(2-cyan-4,4-difluorbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer A)
Figure imgf000082_0001
7.68 g (20.33 mmol, Reinheit 71%) rac-Benzyl-(2-cyan-4,4-difluorbutan-2-yl)carbamat aus Beispiel 18A wurden durch präparative Trennung an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 80% iso-Hexan, 20% Isopropanol, Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 22°C, Detektion: 210 nm] .
Enantiomer A: Ausbeute: 2.64 g (>99% ee)
Rt = 6.67 min [Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 80% iso-Hexan, 20% Isopropanol; Fluss: 3 ml/min; Detektion: 220 nm] .
Beispiel 20A eni-Benzyl-(2-cyan-4,4-difluorbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer B)
Figure imgf000083_0001
7.68 g (20.33 mmol, Reinheit 71%) rac-Benzyl-(2-cyan-4,4-difluorbutan-2-yl)carbamat aus Beispiel 18A wurden durch präparative Trennung an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 80% iso-Hexan, 20% Isopropanol, Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 22°C, Detektion: 210 nm].
Enantiomer B: Ausbeute: 2.76 g (93% ee)
Rt = 7.66 min [Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 80% iso-Hexan, 20% Isopropanol; Fluss: 3 ml/min; Detektion: 220 nm].
Beispiel 21A
-Benzyl-( 1 -amino-4,4-difluor-2-methylbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer A)
Figure imgf000083_0002
2.3 g (8.57 mmol) e«i-Benzyl-(2-cyan-4,4-difluorbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer A) aus Beispiel 19A wurden in 75 ml 7 N Ammoniak-Lösung in Methanol gelöst und unter Argon mit 2.66 g Raney-Nickel (50%ige wässrige Aufschlämmung) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1.5 h im Autoklaven bei 20-30 bar hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite abfiltriert, mit Methanol und 2 N Ammoniak in Methanol gespült und eingeengt. Es wurden 2.23 g der Zielverbindung (94% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.48 min
MS (ESpos): m/z = 273 (M+H) XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 (s, 3H), 1.48 (br. s, 2H), 2.08 - 2.40 (m, 2H), 2.53 - 2.72 (m, 2H; z.T. überlagert mit Lösungsmittelpeak), 5.00 (s, 2H), 5.90 - 6.23 (m, 1H), 6.95 (br. s, 1H), 7.25 - 7.41 (m, 5H).
Beispiel 22A
-Benzyl-( 1 -amino-4,4-difluor-2-methylbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer B)
Figure imgf000084_0001
2.76 g (10.29 mmol) eni-Benzyl-(2-cyan-4,4-difluorbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 20A wurden in 90 ml 7 N Ammoniak-Lösung in Methanol gelöst und unter Argon mit 3.19 g Raney-Nickel (50%ige wässrige Aufschlämmung) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1.5 h im Autoklaven bei 20-30 bar hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite abfiltriert, mit Methanol und 2 N Ammoniak in Methanol gespült und eingeengt. Es wurden 2.64 g der Zielverbindung (88% d. Th., Reinheit 93%) erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.49 min
MS (ESpos): m/z = 273 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 (s, 3H), 1.48 (br. s, 2H), 2.08 - 2.40 (m, 2H), 2.53 - 2.73 (m, 2H; z.T. überlagert mit Lösungsmittelpeak), 5.00 (s, 2H), 5.90 - 6.24 (m, 1H), 6.95 (br. s, 1H), 7.25 - 7.41 (m, 5H).
Beispiel 23A e«i-Benzyl-{ l-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-5,5,5-trifluor-2- methylpentan-2-yl Jcarbamat Trifluoracetat (Enantiomer B)
Figure imgf000085_0001
90 mg (0.29 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäure aus Beispiel 4A wurden in 0.95 ml DMF gelöst, mit 141 mg (0.37 mmol) HATU und 0.25 ml (1.43 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 119 mg (0.37 mmol) eni-Benzyl-(l-amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 14A hinzugegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt und anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser, Acetonitril und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Es wurden 181 mg der Titelverbindung (88% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.17 min
MS (ESpos): m/z = 602 (M-TFA+H)+
Beispiel 24A eni-Benzyl- { 1 - [( { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] chinolin-4-yl } carbonyl)amino] -4,4-difluor-2- methylbutan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B)
Figure imgf000086_0001
90 mg (0.29 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäure aus Beispiel 4A wurden in 0.95 ml DMF gelöst, mit 141 mg (0.37 mmol) HATU und 0.25 ml (1.43 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 108 mg (0.37 mmol, Reinheit 93%) eni-Benzyl-(l-amino-4,4-difluor-2-methylbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 22A hinzugegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt und anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser, Acetonitril und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Es wurden 124 mg der Titelverbindung (62% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.11 min
MS (ESpos): m/z = 570 (M-TFA+H)+
Beispiel 25A
3,3,4,4,4-Pentafluorbutyltrifluormethansulfonat
Figure imgf000086_0002
Unter Argon wurden 198.49 g (703.51 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid vorgelegt. Der Reaktionskolben wurde in ein 70°C heißes Ölbad getaucht und auf 56°C Innentemperatur erhitzt. 88.2 ml (738.68 mmol) 3,3,4,4,4-Pentafluorbutan- l-ol wurden innerhalb von 35 min zum Reaktionsgemisch getropft und das Gemisch wurde zwei Stunden bei 70-73°C Badtemperatur und 69°C Innentemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer aufkonzentriert und der Rückstand in 1500 ml Dichlormethan aufgenommen. Es wurde einmal mit 300 ml kaltem Wasser, einmal mit 300 ml kalter, wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung und einmal mit 300 ml kaltem Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Man erhielt 192.86 g (92.6% d. Th.) der Ziel Verbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.71 - 2.89 (m, 2H), 4.58 (t, 2H).
Beispiel 26A rac-Methyl-5,5,6,6,6-pentafluornorleucinat Hydrochlorid (Racemat)
Figure imgf000087_0001
xHCI Unter Argon wurden 132 g (521.0 mmol) Methyl-N-(diphenylmethylen)glycinat [beschrieben in: WO2010/123792 AI, 2010; p. 11-13] in 1000 ml THF (wasserfrei) vorgelegt und auf -40°C abgekühlt. 625.2 ml (625.20 mmol) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid (1 M in THF) wurden innerhalb von 30 min zu getropft. Nach 10 min bei -40°C wurde innerhalb von 35 min die Innentemperatur auf 0°C ansteigen gelassen. 192.86 g (651.25 mmol) 3,3,4,4,4- Pentafluorbutyltrifluormethansulfonat aus Beispiel 25A, gelöst in 400 ml THF, wurden bei 0°C in die Reaktionslösung getropft. Nach 10 min wurde das Kältebad entfernt und das Gemisch wurde 3 Tage bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt und mit 410 ml (1.33 mol) 3 N wässriger Salzsäure tropfenweise versetzt. Das Kältebad wurde entfernt und die Reaktionslösung wurde zwei Stunden bei RT gerührt. Das Gemisch wurde anschließend eingeengt. Man erhielt 141.5 g der Ziel Verbindung als Rohgemisch, welche ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wurde.
Beispiel 27A rac-Methyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-5,5,6,6,6-pentafluornorleucinat (Racemat)
Figure imgf000088_0001
141.5 g (520.99 mmol) rac-Methyl-5,5,6,6,6-pentafluornorleucinafhydrochlorid aus Beispiel 26A wurden unter Argon in 850 ml THF und 850 ml Wasser aufgenommen und vorsichtig mit 223.2 g (1.62 mol) Kaliumcarbonat bei RT versetzt. Anschließend wurden 82 ml (573.09 mmol) Chlorameisensäurebenzylester zugetropft und die Suspension über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit 500 ml Essigsäurethylester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Dichlormethan verdünnt und mittels Kieselgel-Chromatographie (Lauf mittel: Cyclohexan/Essigsäurethylester 9/1 nach 4/1) gereinigt. Die isolierten Produktfraktionen wurden nochmals mittels präparativer HPLC gereinigt [Säule: Daiso C18 ΙΟμιη Bio 300 x 100mm, neutral; Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient; Fluss: 250 ml/min; Temperatur: RT; Wellenlänge: 210 nm). Man erhielt 27.4 g (14% d. Th.) der Ziel Verbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.09 min.
MS (ESIpos): m/z = 370 (M+H)+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78 - 1.91 (m, 1H), 1.93 - 2.05 (m, 1H), 2.10 - 2.30 (m, 1H), 2.30 - 2.46 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.18 - 4.26 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 7.27 - 7.40 (m, 5H), 7.89 (d, 1H).
Beispiel 28A rac-Benzyl-(6,6,7,7,7-pentafluor-2-hydroxy-2-methylheptan-3-yl)carbamat (Racemat)
Figure imgf000088_0002
1.7 g (3.68 mmol, Reinheit 80%) rac-Methyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-5,5,6,6,6- pentafluornorleucinat (Racemat) aus Beispiel 27A wurden unter Argon in THF vorgelegt und das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt. 4.3 ml (12.89 mmol) 3M Methylmagnesiumbromid in Diethylether wurden zugetropft und es wurde 15 min bei 0°C gerührt. Dann ließ man das Gemisch langsam auf RT erwärmen und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und dann die Reaktionslösung zur Hälfte eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Chromatographie (Cyclohexan/Essigsäurethylester 10: 1 nach 7:3) gereinigt. Man erhielt 1.31 g (96% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.03 min. MS (ESIpos): m/z = 370 (M+H)+.
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.43 - 1.56 (m, 1H), 1.92 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 2.19 (m, 2H), 3.36 - 3.44 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.99 - 5.12 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.27 - 7.38 (m, 5H).
Beispiel 29 A
-Benzyl-(6,6,7,7,7-pentafluor-2-hydroxy-2-methylheptan-3-yl)carbamat (Enantiomer A)
Figure imgf000089_0001
1.31 g von Beispiel 28 A wurden durch präparative Trennung an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 90% iso-Hexan, 10% Ethanol, Fluß: 15 ml/min; 35°C; Detektion: 220 nm] .
Enantiomer A:
Ausbeute: 459 mg (99% ee)
Rt = 4.31 min [Daicel Chiralpak AY-H, 5μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 90% iso-Hexan, 10% Ethanol; Fluss: 1.0 ml/min; 30°C; Detektion: 220 nm] .
Beispiel 30A eni-3-Amino-6,6,7,7,7-pentafluor-2-methylheptan-2-ol Hydrochlorid (Enantiomer A)
Figure imgf000090_0001
455 mg (1.23 mmol) eni-Benzyl-(6,6,7,7,7-pentafluor-2-hydroxy-2-methylheptan-3-yl)carbamat (Enantiomer A) aus Beispiel 29A wurden in 8.6 ml Ethanol vorgelegt, mit 131 mg Palladium auf Kohle (10%ig) und 3.74 ml (36.96 mmol) Cyclohexen versetzt und 3 h unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über einen Millipore-Filter filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde mit 1.23 ml Chlorwasserstoff (2 N in Diethylether) versetzt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 335 mg (98% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
MS (Methode 10): m/z = 236 (M-HC1+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.58 - 1.72 (m, 1H), 1.80 - 1.92 (m, I I I), 2.27 - 2.46 (m, 211, teilweise verdeckt durch DMSO-Peak), 2.94 - 3.04 (m, I I I ), 5.35 (s, I I I), 7.80 - 8.01 (m, 3H).
Beispiel 31A
Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-3-carboxylat
Figure imgf000090_0002
250 mg (1.15 mmol) Ethyl-8-hydroxychinolin-3-carboxylat wurden in 16.5 ml abs. DMF vorgelegt und mit 825 mg (2.53 mmol) Cäsiumcarbonat und 262 mg (1.27 mmol) 2,6-Difluorbenzylbromid versetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf ca. 130 ml Wasser gegossen und 30 min gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 393 mg (99% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 5): Rt = 1.13 min. MS (ESIpos): m/z = 344 (M+H)+. XH-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.20 - 7.27 (m, 2H), 7.55 - 7.62 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 9.23 (d, 1H).
Beispiel 32A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-3-carbonsäure
Figure imgf000091_0001
393 mg (1.14 mmol) Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-3-carboxylat aus Beispiel 31A wurden in 24.5 ml THF/Methanol (5/1) gelöst, mit 5.74 ml (5.74 mmol) einer 1 N Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und über Nacht bei 60°C gerührt. Anschließend wurden nochmals 6 ml THF/Methanol (5/1) und 5.74 ml (5.74 mmol) einer 1 N Lithiumhydroxid-Lösung zugefügt und das Gemisch wurde 6 h unter Rückfluss gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingedampft und mit 25 ml Dioxan versetzt. Nach Zugabe von 5.74 ml (5.74 mmol) 1 N wässriger Natronlauge wurde für 4 h unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in wenig THF aufgenommen und anschließend mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert. Es wurde etwas THF abgedampft. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 379 mg (99% d. Th.; Reinheit 94%) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.84 min.
MS (ESIpos): m/z = 316 (M+H)+.
XH-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.33 (s, 2H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 7.54 - 7.62 (m, 2H), 7.67 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.97 (d, 1H), 9.22 (d, 1H), 13.56 (br. s, 1H).
Beispiel 33A e«i-Benzyl-{ l-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-3-yl}carbonyl)amino]-5,5,5-trifluor-2- methylpentan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B)
Figure imgf000092_0001
Die Zielverbindung wurde erhalten, indem 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-3-carbonsäure aus Beispiel 32A analog zu Beispiel 23A mit eni-Benzyl-(l-amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2- yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 14A umgesetzt wurde [Ausbeute: 60% d. Th.] . LC-MS (Methode 5): Rt = 1.21 min
MS (ESpos): m/z = 602 (M-TFA+H)+
Beispiel 34A
Benzyl- { (25)- 1 - [( { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] chinolin-3-yl } carbonyl)amino] -2-methylbutan-2- yljcarbamat Trifluoracetat
Figure imgf000092_0002
Die Zielverbindung wurde erhalten, indem 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-3-carbonsäure aus Beispiel 32A analog zu Beispiel 23 A mit [(25)-l-Amino-2-methylbutan-2-yl)- carbamidsäurebenzylester aus Beispiel 5A umgesetzt wurde [Ausbeute: 50% d. Th.] .
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.16 min MS (ESpos): m/z = 534 (M-TFA+H) Beispiel 35A
4-Brom-6-methylchinolin-8-ol
Figure imgf000093_0001
9.92 g (39.35 mmol) 4-Brom-8-methoxy-6-methylchinolin wurde in 496 ml 48%iger wässriger Bromwasserstoffsäure (CAS-Nr.: 10035-10-6) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und zweimal mit Toluol kodestilhert. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet und unter Annahme von einer Ausbeute von 100% weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.97 min MS (ESpos): m/z = 238 (M+H)+
Beispiel 36A
4-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-methylchinolin
Figure imgf000093_0002
9.37 g (39.36 mmol) 4-Brom-6-methylchinolin-8-ol aus Beispiel 35A wurden in 100 ml Ν,Ν'- Dimethylformamid vorgelegt und mit 10.59 g (51.16 mmol) 2,6-Difluorbenzylbromid und 38.47 g (118.1 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei 60°C gerührt und anschließend abgekühlt. Es wurden 200 ml Wasser und ein wenig Eis hinzugegeben und für 5 Minuten nachgerührt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, mehrmals mit Wasser nachgewaschen, anschließend mehrmals mit Acetonitril verrührt und erneut abgesaugt. Nach Trocknung im Hochvakuum wurden 12.8 g (89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 5): Rt = 1.20 min MS (ESpos): m/z = 366/364 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.56 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 7.19 - 7.28 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.55 - 7.64 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.54 (d, 1H). Beispiel 37 A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-6-methylchinolin-4-carbonitril
Figure imgf000094_0001
12.8 g (35.15 mmol) 4-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-methylchinolin aus Beispiel 36A und 15.74 g (175.7 mmol) Kupfer(I) -Cyanid (CAS-Nr.: 544-92-3) wurden in 150 ml Dimethylsulfoxid gelöst und für 2 Stunden bei 160 °C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit tert.-Butyl-methylether und Wasser versetzt, verrührt und über Kieselgur abgesaugt. Die Phasen des Filtrats wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit tert.-Butyl-methylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Niederschlag, welcher über Kieselgur abgesaugt wurde, wurde in Dichlormethan/Methanol (10/1) verrührt, über Celite filtriert und zweimal mit Dichlormethan/Methanol (10/1) nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, mit dem ersten isolierten Feststoff vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester: 4/1, 2/1, 1/1). Es wurden 3.65 g (33% d. Th.) der Titel-verbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.10 min MS (ESpos): m/z = 311 (M+H)+ XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.60 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 7.19 - 7.28 (m, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.54 - 7.64 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.91 (d, 1H).
Beispiel 38A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-6-methylchinolin-4-carbonsäure
Figure imgf000095_0001
3.65 g (11.76 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-6-methylchinolin-4-carbonitril aus Beispiel 37A wurden in 100 ml Ethanol gelöst, mit 118 ml (235.25 mmol) einer 2N wässrigen Natriumhydroxid- Lösung versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit IN wässriger Salzsäure auf pH = 2 eingestellt. Es wurde Eis hinzugegeben bis die Innentemperatur 10°C betrug und es wurde für 1 Stunde nachgerührt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt und mehrmals mit Wasser nachgewaschen. Es wurden 3.50 g (90% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.68 min
MS (ESpos): m/z = 330 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.31 (s, 2H), 7.19 - 7.28 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.53 - 7.63 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.03 (s, 1H) 8.84 (d, 1H), 13.78 (s, 1H), [weiteres Signal unter Lösungsmittelpeak] .
Beispiel 39A eni-Benzyl- { 1 - [( { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -6-methylchinolin-4-yl }carbonyl)amino] -5,5,5- trifluor-2-methylpentan-2-yl}carbamat (Enantiomer B)
Figure imgf000096_0001
80 mg (0.24 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-6-methylchinolin-4-carbonsäure aus Beispiel 38A wurden in 1.62 ml DMF gelöst, mit 120 mg (0.32 mmol) HATU und 0.21 ml (1.22 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 109 mg (0.32 mmol, Reinheit 88%) eni-Benzyl-(l-amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 14A hinzugegeben und für eine Stunde bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und für 25 Minuten bei RT verrührt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 160 mg der Titelverbindung (100% d. Th., Reinheit 94%) erhalten. LC-MS (Methode 5): Rt = 1.23 min
MS (ESpos): m/z = 616.5 (M+H)+
Beispiel 40A
4-Brom-2-methylchinolin-8-ol
Figure imgf000096_0002
Eine Lösung von 23 g (90.2 mmol) 4-Brom-8-methoxy-2-methylchinolin in 230 ml einer 48%igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Wasser wurde über Nacht auf Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde auf RT abkühlen gelassen und der pH-Wert wurde durch Zugabe einer 2 M Lösung von Natriumhydroxid auf 7 eingestellt. Die erhaltene Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Hierdurch erhielt man 16.8 g des Zielprodukts (21% der Theorie). Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] = 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 2.69 (s, 3H).
Beispiel 41A
4-Brom-8-((2,6-difluorbenzyl)oxy)-2-methylchinolin
Figure imgf000097_0001
Eine gerührte Lösung von 16.8 g (70,4 mmol) 4-Brom-2-methylchinolin-8-ol aus Beispiel 40A und 17.5 g (80.5 mmol) 2-(Brommethyl)-l,3-difluorbenzol wurde mit 22.9 g (70.4 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt und die erhaltene Mischung wurde zwei Tage lang bei RT gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Hierdurch erhielt man 23.8 g des Zielprodukts (92% der Theorie).
XH-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] = 7.80 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 2.71 (s, 3H).
Beispiel 42A
8-((2,6-Difluorbenzyl)oxy)-2-methylchinolin-4-carbonsäurenitril
Figure imgf000098_0001
Eine Lösung von 22.7 g (62.3 mmol) 4-Brom-8-((2,6-difluorbenzyl)oxy)-2-methylchinolin aus Beispiel 41 A und 22.0 g (324.1 mmol) Kupfer(I) -Cyanid in 450 ml trockenem DMSO wurde in der Mikrowelle 60 Minuten lang auf 160°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (mobile Phase: Heptan/Essigsäureethylester 50:50) aufgereinigt. Hierdurch erhielt man 2.5 g des Zielprodukts (13% der Theorie).
XH-NMR (300 MHz, CDCL): δ [ppm] = 7.78 (d, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.39 - 7.25 (m, 2H), 7.00 -6.88 (m, 2H), 7.49 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 2.81 (s, 3H).
Beispiel 43A
8-((2,6-Difluorbenzyl)oxy)-2-methylchinolin-4-carbonsäure
Figure imgf000098_0002
Eine Lösung von 1.4 g (4.5 mmol) 8-((2,6-Difluorbenzyl)oxy)-2-methylchinolin-4- carbonsäurenitril aus Beispiel 42A in 30 ml Wasser wurde mit 1.8 g (22.6 mmol) Natriumperoxid versetzt und die erhaltene Suspension wurde zwei Tage lang auf Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde auf RT abkühlen gelassen und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt und mit einer 1 M Lösung von Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, die Phasen wurden getrennt, die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Hierdurch erhielt man 503 mg des Zielprodukts (29% der Theorie).
LC-MS (Methode 14): Rt = 2.18 min; m/z = 330 (M+H)+
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.18 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.21 (t, 2H), 5.36 (s, 2H), 2.63 (s, 3H).
Beispiel 44A eni-Benzyl- { 1 - [( { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2-methylchinolin-4-yl }carbonyl)amino] -5,5,5- trifluor-2-methylpentan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B)
Figure imgf000099_0001
50 mg (0.13 mmol, Reinheit 85%) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylchinolin-4-carbonsäure aus Beispiel 43A wurden in 0.43 ml DMF gelöst, mit 64 mg (0.17 mmol) HATU und 0.11 ml (0.65 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 58 mg (0.17 mmol, Reinheit ca. 95%) eni-Benzyl-(l-amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentan- 2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 14A hinzugegeben und 30 Minuten bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Es wurden 60 mg der Titelverbindung (62% d. Th., Reinheit 97%) erhalten. LC-MS (Methode 5): Rt = 1.16 min MS (ESpos): m/z = 616 (M-TFA+H)+
Beispiel 45A eni-Benzyl- { 1 - [( { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2-methylchinolin-4-yl Jcarbonyl)
methylbutan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B)
Figure imgf000100_0001
60 mg (0.18 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylchinolin-4-carbonsäure aus Beispiel 43A wurden in 0.62 ml DMF gelöst, mit 90 mg (0.24 mmol) HATU und 0.16 ml (0.91 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 56 mg (0.24 mmol) eni-Benzyl-(l-amino-2-methylbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 5A hinzugegeben und für 3 Tage bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Es wurden 54 mg der Titelverbindung (43% d. Th., Reinheit 96%) erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.13 min MS (ESpos): m/z = 548 (M-TFA+H)+ Beispiel 46A
rac-2-Amino-2-[2-(difluormethyl)-2H-tetrazol-5-yl]propan-l-ol
Figure imgf000101_0001
Die Zielverbindung kann durch Entschützung von l-{ [tert-Butyl(dimefhyl)silyi]oxy}-2-[2- (difluormethyl)-2H-tetrazol-5-yl]propan-2-amin (herstellbar analog zu Intermediat 300 in WO2014/084312 aus racemischem Ausgangsmaterial) mit Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) in THF bei Raumtemperatur nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[l-(3,4-difluorphenyl)cyclopropyl]chinolin-4-carbonsäureamid
Figure imgf000101_0002
Eine Lösung von 75 mg (0.238 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäure (Beispiel 4A) in 14 ml Dichlormethan wurde mit 68 mg (0.357 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid und 55 mg (0.358 mmol) 1 -Hydro xybenzotriazol versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 80 mg (0.476 mmol) l-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl- aminhydrochlorid (CAS-Nr.: 1186663-16-0) und 0.207 ml Ν,Ν-Diisopropylethylamin wurden zur Reaktionsmischung gegeben. Es wurde weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen, über Magnesiumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC-Chromatographie (Methode 4) aufgereinigt, wodurch man 37 mg (33 % d. Th.) der Zielverbindung erhielt.
LC-MS (Methode 3): Rt = 12.28 min; m/z = 467.25 (M+H)+
Ή-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.31 - 1.36 (m, 4H), 5.32 (s, 2H), 7.15 - 7.19 (m, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 2H), 7.29 (ddd, 1H), 7.39 (dt, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.53 - 7.62 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 9.50 (s, 1H).
Beispiel 2
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-(6-fluorchinolin-4-yl)chinolin-4-carbonsäureamid
Figure imgf000102_0001
Eine Lösung von 62 mg (0.195 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäure (Beispiel 4A) in 2 ml Ν,Ν'-Dimethylformamid wurde mit 41 mg (0.254 mmol) Ι,Γ-Carbonyldiimidazol und 21 mg (0.137 mmol) 1 -Hydro xybenzotriazol versetzt. Es wurde weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 41 mg (0.254 mmol) 6-Fluor-4-chinolinamin (CAS-Nr.: 874800-60-9) und 0.068 ml Ν,Ν-Diisopropylethylamin wurden zur Reaktionsmischung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde in einer Mikrowelle 20 Minuten lang auf 100°C erhitzt und dann abkühlen gelassen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC-Chromatographie (Methode 4) aufgereinigt, wodurch man 17 mg (18 % d. Th.) der Zielverbindung erhielt.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.10 min; m/z = 460.23 (M+H)+ Ή-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.36 (s, 2H), 7.20 - 7.26 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.58 (tt, 1H), 7.62 - 7.66 (m, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.09 - 8.16 (m, 2H), 8.29 (br. s., 1H), 8.92 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 11.01 (s, 1H).
Beispiel 3 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[(2^-hexan-2-yl]chinolin-4-carbonsäureamid
Figure imgf000103_0001
Eine Lösung von 62 mg (0.195 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäure (Beispiel 4A) in 2 ml Ν,Ν'-Dimethylformamid wurde mit 41 mg (0.254 mmol) Ι,Γ-Carbonyldiimidazol und 21 mg (0.137 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit 24 mg (0.234 mmol) (5)-(+)-2-Aminohexan (CAS-Nr.:70492-67-0) und 0.068 ml Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Mikrowelle 15 Minuten lang auf 100°C erhitzt, abkühlen gelassen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC -Chromatographie (Methode 4) aufgereinigt, wodurch man 43 mg (55 % d. Th.) der Zielverbindung erhielt.
LC-MS (Methode 3): Rt = 12.11 min; m/z = 399.38 (M+H)+
Ή-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.82 - 0.96 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.24 - 1.39 (m, 4H), 1.42 - 1.57 (m, 2H), 3.99 - 4.10 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 7.17 - 7.26 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.60 (m, 2H), 7.63 - 7.67 (m, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H). Beispiel 4
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[(2R)-l-hydroxyhexan-2-yl]chnolin-4-carbonsäureamid
Figure imgf000104_0001
Eine Lösung von 62 mg (0.195 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäure (Beispiel 4A) in 2 ml Ν,Ν'-Dimethylformamid wurde mit 41 mg (0.254 mmol) Ι,Γ-Carbonyldiimidazol und 21 mg (0.137 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 29 mg (0.234 mmol) (R)-2-Amino-l-hexanol (CAS-Nr.: 80696-28-2) und 0.068 ml N,N- Diisopropylethylamin wurden zur Reaktionsmischung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde in einer Mikrowelle 20 Minuten lang auf 100°C erhitzt, abkühlen gelassen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC-Chromatographie (Methode 4) aufgereinigt, wodurch man 49 mg (60 % d. Th.) der Zielverbindung erhielt. LC-MS (Methode 3): Rt = 10.54 min; m/z = 415.29 (M+H)+
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.25 - 1.48 (m, 5H), 1.56 - 1.69 (m, 1 H), 3.38 - 3.46 (m, 1H), 3.45 - 3.52 (m, 1H), 3.95 - 4.07 (m, 1H), 4.77 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 7.14 - 7.29 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.63 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 4.3 Hz, 1H). Beispiel 5
N- [(2lS)-2-Amino-2-methylbutyl]-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäureamid
Figure imgf000105_0001
51 mg (0.096 mmol) { (2lS')-l-[({ 8-(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-2- methylbutan2-yl}carbamidsäurebenzylester (Beispiel 6A) wurden in 2 ml Dichlormethan gelöst. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und mit 0.096 ml Bortribromid (IM Lösung in Dichlormethan) versetzt. Es wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, auf 0°C abgekühlt und mit 0.143 ml Bortribromid (IM Lösung in Dichlormethan) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 10 ml Wasser versetzt. Nach der Trennung wurde die organische Phase im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC-MS- Chromatographie (Methode 4) aufgereinigt, wodurch man 11 mg (28% d. Th.) der Zielverbindung erhielt.
LC-MS (Methode 3): Rt = 7.69 min; m/z = 400.16 (M+H)+
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 (t, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.36 (qd, 2H), 1.54 (br. s., 2H), 3.25 (d, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.44 (d, 1H),7.53 - 7.62 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.86 (d, 1H). Beispiel 6 eni-N-(2-Amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carboxamid (Enantiomer B)
Figure imgf000106_0001
181 mg (0.25 mmol) eni-Benzyl- { l-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]- 5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B) aus Beispiel 23A wurden in 6.4 ml Ethanol gelöst, mit 8 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt und 3 Stunden bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde über einen Millipore-Filter filtriert, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand in Dichlormethan und wenig Methanol aufgenommen und zweimal mit wenig gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 91 mg der Ziel Verbindung (77% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.74 min MS (ESpos): m/z = 468 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.04 (s, 3H), 1.48 - 1.64 (m, 4H), 2.26 - 2.48 (m, 2H), 3.24 - 3.31 (m, 2H, z. T. überlagert mit Lösungsmittelpeak), 5.32 (s, 2H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.53 - 7.62 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 8,67 (t, 1H), 8.88 (d, 1H).
Beispiel 7 eni-N-(2-Amino-4,4-difluor-2-methylbutyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carboxamid (Enantiomer B)
Figure imgf000107_0001
124 mg (0.18 mmol) eni-Benzyl- { l-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]- 4,4-difluor-2-methylbutan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B) aus Beispiel 24 A wurden in 4.6 ml Ethanol gelöst, mit 6 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt und 5 h bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde über einen Millipore-Filter filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand in Dichlormethan und wenig Methanol aufgenommen und zweimal mit wenig gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 62 mg der Zielverbindung (79% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.66 min MS (ESpos): m/z = 436 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.10 (s, 3H), 1.69 (br. s, 2H), 1.87 - 2.03 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.09 - 6.43 (m, 1H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.54 - 7.63 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 8,67 (t, 1H), 8.88 (d, 1H), [weiteres Signal unter Lösungsmittelpeak].
Beispiel 8 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[2-(l-hydroxycyclopentyl)ethyl]chinolin-4-carboxamid
Figure imgf000108_0001
12.9 mg (0.1 mmol) l-(2-Aminoethyl)cyclopentanol wurden in einer 96er deep well Multititerplatte vorgelegt. Eine Lösung von 31.5 mg (0.1 mmol) 8-[(2,6- Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäure aus Beispiel 4A in 0.4 ml DMF sowie eine Lösung von 45.6 mg (0.12 mol) HATU in 0.4 ml DMF wurden nacheinander hinzugegeben. Nach Zugabe von 20.2 mg (0.2 mmol) 4-Methylmorpholin wurde das Gemisch bei RT über Nacht geschüttelt. Dann wurde filtriert und aus dem Filtrat die Zielverbindung per präparativer LC-MS (Methode 12) isoliert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden mittels Zentrifugaltrockner im Vakuum eingeengt. Der Rückstand der Produktfraktionen wurde in je 0.6 ml DMSO gelöst. Diese wurden vereint und abschließend im Zentrifugaltrockner vom Lösemittel befreit. Es wurden 30 mg (68% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 13): Rt = 1.00 min MS (ESpos): m/z = 427 (M+H)+
In Analogie zu Beispiel 8 wurden die in Tabelle 1 gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäure aus Beispiel 4A mit den entsprechenden, kommerziell erhältlichen oder zuvor beschriebenen Aminen unter den beschriebenen Bedingungen umgesetzt wurden: Tabelle 1 :
BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
9 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-(2-hydroxy-2,3- LC-MS (Methode 13): Rt = 1.04 min dihydro- 1 H-inden- 1 -yl)chinolin-4-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 447 (M+H)+
Figure imgf000109_0001
(68% d. Th.)
10 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[(2lS')-3-hydroxy-l- LC-MS (Methode 13): Rt = 1.06 min
(2-naphthylamino)-l-oxopropan-2-yl]chinolin-4-
MS (ESpos): m/z = 528 (M+H)+ carboxamid
Figure imgf000109_0002
(28% d. Th.) BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
11 N-(2-Amino-2-ethylbutyl)-8-[(2,6- LC-MS (Methode 13): Rt = 0.74 min difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 414 (M+H)+
Figure imgf000110_0001
(15% d. Th.)
12 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-(2,2,6,6- LC-MS (Methode 13): Rt = 0.74 min tetramethylpiperidin-4-yl)chinolin-4-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 454 (M+H)+
Figure imgf000110_0002
(26% d. Th.) BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
13 rac-8 - [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N-(2- LC-MS (Methode 13): Rt = 1.14 min phenylcyclopropyl)chinolin-4-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 431 (M+H)+
Figure imgf000111_0001
(67% d. Th.; Reinheit 80%)
8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N- [2- LC-MS (Methode 13): Rt = 0.69 min
(dimethylamino)ethyl]chinolin-4-carboxamid
14 MS (ESpos): m/z = 386 (M+H)+
Figure imgf000111_0002
(7% d. Th.; Reinheit 87%) BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
15 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[2-(pyridin-3- LC-MS (Methode 13): Rt = 1.03 min y l)benzyl] chinolin-4-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 482 (M+H)+
Figure imgf000112_0001
(32% d. Th.; Reinheit 81%)
16 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N- [2-(morpholin-4- LC-MS (Methode 13): Rt = 0.70 min yl)ethyl]chinolin-4-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 428 (M+H)+
Figure imgf000112_0002
(8% d. Th.; Reinheit 87%) BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
17 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[l-(4-fluorbenzyl)- LC-MS (Methode 13): Rt = 1.11 min
3,5-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl]chinolin-4-
MS (ESpos): m/z = 517 (M+H)+ carboxamid
Figure imgf000113_0001
(62% d. Th.)
BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
18 rac-8 - [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N- { 1 - [3- LC-MS (Methode 13): Rt = 1.15 min
(trifluormethyl)- 1 ,2,4-oxadiazol-5-
MS (ESpos): m/z = 479 (M+H)+ yl]ethyl}chinolin-4-carboxamid
Figure imgf000114_0001
(70% d. Th.)
BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
19 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[5-methyl-3- LC-MS (Methode 13): Rt = 1.02 min
(trifluormethyl)-lH-pyrazol-4-yl]chinolin-4-
MS (ESpos): m/z = 463 (M+H)+ carboxamid
Figure imgf000115_0001
(69% d. Th.)
20 N-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-8-[(2,6- LC-MS (Methode 13): Rt = 1.05 min difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 440 (M+H)+
Figure imgf000115_0002
(23% d. Th.) BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
21 rac-8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[l-(2,2,2- LC-MS (Methode 13): Rt = 1.09 min trifluorethoxy)propan-2-yl]chinolin-4-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 455 (M+H)+
Figure imgf000116_0001
(38% d. Th.)
22 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N- [( 1 - LC-MS (Methode 13): Rt = 0.90 min hydroxycyclopropyl)methyl]chinolin-4-
MS (ESpos): m/z = 385 (M+H)+ carboxamid
Figure imgf000116_0002
(84% d. Th.) BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
23 N- { 2- [Cyclopropyl(2,2-difluorethyl)amino] ethyl } - LC-MS (Methode 13): Rt = 1.11 min
8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] chinolin-4-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 462 (M+H)+
Figure imgf000117_0001
(30% d. Th.)
24 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[(3S)-2- LC-MS (Methode 13): Rt = 0.93 min oxotetrahydrofuran-3-yl]chinolin-4-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 399 (M+H)+
Figure imgf000117_0002
T
(66% d. Th.) BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
25 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N- [ 1 -hydroxy-2- LC-MS (Methode 13): Rt = 0.89 min
(hydroxymethyl)butan-2-yl]chinolin-4-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 417 (M+H)+
Figure imgf000118_0001
(77% d. Th.)
26 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-(9-methyl-9- LC-MS (Methode 13): Rt = 0.72 min azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)chinolin-4-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 452 (M+H)+
Figure imgf000118_0002
(44% d. Th.) BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
27 rac-8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-(l-methyl- LC-MS (Methode 13): Rt = 1.15 min l,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)chinolin-4-
MS (ESpos): m/z = 460 (M+H)+ carboxamid
Figure imgf000119_0001
(23% d. Th.)
28 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N- [2-( 1 H-imidazol- 1 - LC-MS (Methode 13): Rt = 0.79 min y l)benzyl] chinolin-4-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 471 (M+H)+
Figure imgf000119_0002
(76% d. Th.) BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
29 rac- 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N-( 1 ,2,3,4- LC-MS (Methode 13): Rt = 1.17 min tetrahydronaphthalin- 1 -yl)chinolin-4-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 445 (M+H)+
Figure imgf000120_0001
(57% d. Th.)
30 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[l-(2-hydroxyethyl)- LC-MS (Methode 13): Rt = 0.89 min lH-pyrazol-4-yl]chinolin-4-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 425 (M+H)+
Figure imgf000120_0002
(55% d. Th.) BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
31 rac-N-[(4-Chlorphenyl)(cyan)methyl]-8-[(2,6- LC-MS (Methode 13): Rt = 1.17 min difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 464 (M+H)+
Figure imgf000121_0001
(39% d. Th.)
Beispiel 32 eni-8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-(6,6,7,7,7-pentafluor-2-hydroxy-2-methylheptan-3-yl)chinolin-4- carboxamid (Enantiomer A)
Figure imgf000121_0002
50 mg (0.16 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäure aus Beispiel 4A wurden in 0.50 ml DMF gelöst, mit 78 mg (0.21 mmol) HATU und 0.14 ml (0.79 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 56 mg (0.21 mmol, Reinheit 94%) e«i-3-Amino-6,6,7,7,7-pentafluor-2-methylheptan-2-ol Hydrochlorid (Enantiomer A) aus Beispiel 30A) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt und anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser, Acetonitril und wenig TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingedampft und mit Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 75 mg der Titelverbindung (83% d. Th., Reinheit 93%) erhalten. LC-MS (Methode 11): Rt = 1.34 min
MS (ESpos): m/z = 533 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.14 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.60 - 1.72 (m, 1H), 2.02 - 2.13 (m, 1H), 2.15 - 2.35 (m, 2H), 4.00 - 4.08 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.54 - 7.65 (m, 3H), 8.47 (d, 1H), 8.89 (d, 1H). In Analogie zu Beispiel 32 wurden die in Tabelle 2 gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäure aus Beispiel 4A mit den entsprechenden, kommerziell erhältlichen oder zuvor beschriebenen Aminen (1.1 - 5 Äquivalente), HATU (1.1 - 4.5 Äquivalente) und /V,/V-Diisopropylethylamin (3 - 12 Äquivalente) in DMF oder in DMF/Dichlormethan (1/1) unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Reaktionszeit: 1 - 48 h; Temperatur: 0°C - RT, -20°C, RT oder 60°C) umgesetzt wurden.
Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung:
Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient).
Tabelle 2:
BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
33 rac-8 - [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N- [ 1 -(4- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]chinolin-4- [ppm] = 3.65 (d, 2H), 5.02 (br. s, 1H), carboxamid 5.17 (q, 1H), 5.33 (s, 2H), 7.16 - 7.26
(m, 3H), 7.41 - 7.49 (m, 3H), 7.53 - 7.62 (m, 3H), 7.65 (dd, 1H), 8.88 (d, lH), 9.13 (d, 1H).
LC-MS (Methode 11): Rt = 1.15 min MS (ESpos): m/z = 453 (M+H)+
(75% d. Th.)
Figure imgf000124_0001
BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
35 rac-N-[2-Amino-3-(4-methoxyphenyl)-2- LC-MS (Methode 11): Rt = 0.97 min methylpropyl]-8-[(2,6-
MS (ESpos): m/z = 492 (M-TFA+H)+ difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carboxamid
Trifluoracetat
Figure imgf000125_0001
(41% d. Th.)
Beispiel 36 eni-N-[2-Amino-3-(4-methoxyphenyl)-2-methylpropyl]-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-4- carboxamid (Enantiomer A)
Figure imgf000126_0001
78 mg rac-N-[2-Amino-3-(4-methoxyphenyl)-2-methylpropyl]-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin- 4-carboxamid Trifluoracetat aus Beispiel 35 wurden durch präparative Trennung an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 20 mm; Eluent: 50% iso- Hexan, 50% Ethanol + 0.2% Diethylamin; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 220 nm] .
Enantiomer A: Ausbeute: 21 mg (99% ee)
Rt = 6.65 min [Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 50% iso-Hexan, 50% Ethanol + 0.2% Diethylamin; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 235 nm] . Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.97 (s, 3H), 1.38 (br. s, 2H), 2.61 (s, 2H), 3.17 - 3.34 (m, 2H, überlagert mit Lösungsmittelpeak), 3.73 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.14 - 7.28 (m, 4H), 7.42 (d, 1H), 7.53 - 7.63 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.88 (d, 1H).
Beispiel 37 eni-N-[2-Amino-3-(4-methoxyphenyl)-2-methylpropyl]-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-4- carboxamid (Enantiomer B)
Figure imgf000127_0001
78 mg rac-N-[2-amino-3-(4-methoxyphenyl)-2-methylpropyl]-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin- 4-carboxamid Trifluoracetat aus Beispiel 35 wurden durch präparative Trennung an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 20 mm; Eluent: 50% iso- Hexan, 50% Ethanol + 0.2% Diethylamin; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 220 nm] .
Enantiomer B: Ausbeute: 30 mg (99% ee)
Rt = 9.82 min [Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 50% iso-Hexan, 50% Ethanol + 0.2% Diethylamin; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 235 nm] . Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.97 (s, 3H), 1.38 (br. s, 2H), 2.61 (s, 2H), 3.17 - 3.34 (m, 2H, überlagert mit Lösungsmittelpeak), 3.73 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.14 - 7.27 (m, 4H), 7.42 (d, 1H), 7.53 - 7.63 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.88 (d, 1H).
Beispiel 38
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[(2R)-l-hydroxyhexan-2-yl]chinolin-3-carboxamid
Figure imgf000128_0001
70 mg (0.21 mmol; Reinheit 94%) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-3-carbonsäure aus Beispiel 32A wurden in 1 ml DMF gelöst, mit 87 mg (0.23 mmol) HATU und 0.15 ml (0.84 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 27 mg (0.23 mmol) (2R)-2-Aminohexan-l-ol hinzugegeben. Das Gemisch wurde 40 min bei RT gerührt und anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser, Acetonitril und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand in Dichlormethan und wenig Methanol aufgenommen und zweimal mit wenig gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wurden 57 mg der Titelverbindung (65% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.99 min MS (ESpos): m/z = 415 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.89 (t, 3H), 1.24 - 1.41 (m, 4H), 1.43 - 1.58 (m, 1H), 1.60 - 1.72 (m, 1H), 3.38 - 3.53 (m, 2H), 3.95 - 4.07 (m, 1H), 4.73 (t, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.54 - 7.70 (m, 3H), 8.38 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 9.18 (d, 1H).
Beispiel 39 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[l-(4-fluorphenyl)cyclopropyl]chinolin-3-carboxamid
Figure imgf000129_0001
Die Zielverbindung wurde erhalten, indem 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-3-carbonsäure aus Beispiel 32 A analog zu Beispiel 38 mit l-(4-Fluorphenyl)cyclopropanamin umgesetzt wurde [Ausbeute: 15% d. Th.]. LC-MS (Methode 5): R, = 1.09 min
MS (ESpos): m/z = 449 (M+H)+
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 - 1.35 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 7.07 - 7.14 (m, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.29 - 7.34 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.54 - 7.70 (m, 3H), 8.79 - 8.84 (m, 1H), 9.15 - 9.20 (m, 1H), 9.50 - 9.56 (m, 1H). Beispiel 40 en N-(2-Amino-5, ,5 rifluor-2-methylpentyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-3-carboxamid (Enantiomer B)
Figure imgf000129_0002
Die Zielverbindung wurde erhalten, indem eni-Benzyl-{ l-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-3- yl}carbonyl)amino]-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B) aus Beispiel 33 A analog zu Beispiel 6 umgesetzt wurde [Ausbeute: 81% d. Th.].
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.73 min MS (ESpos): m/z = 468 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.03 (s, 3H), 1.47 - 1.58 (m, 2H), 1.62 (br. s, 2H), 2.23 - 2.48 (m, 2H), 3.24 - 3.31 (m, 2H, z. T. überlagert mit Lösungsmittelpeak), 5.33 (s, 2H), 7.18 - 7.27 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.53 - 7.68 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.67 (t, 1H), 8.78 (d, 1H), 9.17 (d, 1H). Beispiel 41
N-[(2lS)-2-Amino-2-methylbutyl]-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-3-carboxamid
Figure imgf000130_0001
Die Zielverbindung wurde erhalten, indem Benzyl-{(2S)-l-[({8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin- 3-yl}carbonyl)amino]-2-methylbutan-2-yl}carbamat Trifluoracetat aus Beispiel 34A analog zu Beispiel 6 umgesetzt wurde [Ausbeute: 83% d. Th.].
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.69 min
MS (ESpos): m/z = 400 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 (t, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.30 - 1.43 (m, 2H), 1.62 (br. s, 2H), 3.22 - 3.31 (m, 2H, z. T. überlagert mit Lösungsmittelpeak), 5.33 (s, 2H), 7.18 - 7.27 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.53 - 7.68 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.45 - 8.58 (m, 1H), 8.78 (d, 1H), 9.17 (d, 1H).
Beispiel 42 rac-N-(2-Amino-2-cyclopropylpropyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carboxamid
Figure imgf000131_0001
50 mg (0.16 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäure aus Beispiel 4A wurden in 0.53 ml DMF gelöst, mit 78 mg (0.21 mmol) HATU und 0.17 ml (0.95 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 39 mg (0.21 mmol) rac-2-Cyclopropylpropan-l,2-diamindihydrochlorid hinzugegeben und für 30 Minuten bei RT gerührt. Es wurden erneut 78 mg (0.21 mmol) HATU, 0.06 ml (0.32 mmol) N,N- Diisopropylethylamin und 39 mg (0.21 mmol) rac-2-Cyclopropylpropan- l,2-diamindihydro- chlorid hinzugegeben und für 30 Minuten bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 31 mg der Titelverbindung (47% d. Th., Reinheit 99%) erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.59 min MS (ESpos): m/z = 412 (M+H)+
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.18 - 0.38 (m, 4H), 0.81 - 0.90 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 1.15 - 1.35 (s br., 2H), 3.34 - 3.40 (m, 2H, z. T. überlagert mit Lösungsmittelpeak), 5.33 (s, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.53 - 7.63 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.78 (d, 1H).
Beispiel 43 eni-N-(2-Amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylchinolin-4- carboxamid (Enantiomer B)
Figure imgf000132_0001
60 mg (0.08 mmol) e«i-Benzyl-{ l-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylchinolin-4- yl}carbonyl)amino]-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B) aus Beispiel 44A wurden in 8.7 ml Ethanol gelöst, mit 19 μΐ TFA und 2.6 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt und 4.5 Stunden bei Normaldruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über einen Millipore-Filter filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in 8.7 ml Ethanol gelöst, mit 19 μΐ TFA und 2.6 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt und eine Stunde bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde über einen Millipore-Filter filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/W asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 25 mg der Ziel Verbindung (63% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.70 min
MS (ESpos): m/z = 482 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.03 (s, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.47 - 1.64 (m, 4H), 2.26 - 2.48 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.21 - 3.32 (m, 2H, z. T. überlagert mit Lösungsmittelpeak), 5.33 (s, 2H), 7.17 - 7.26 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.53 - 7.64 (m, 2H), 8.63 (t, 1H).
Beispiel 44 cw/irani-N-[(4-Cyancyclohexyl)methyl]-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carboxamid
Figure imgf000133_0001
50 mg (0.16 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäure aus Beispiel 4A wurden in 0.53 ml DMF gelöst, mit 78 mg (0.21 mmol) HATU und 0.17 ml (0.95 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 28.5 mg (0.21 mmol) cw/ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexancarbonitril hinzugegeben und für 30 Minuten bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 43 mg der Titelverbindung (61% d. Th., Reinheit 98%) erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.93 min MS (ESpos): m/z = 436 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.97 - 1.11 (m, 1H), 1.14 - 1.33 (m, 1H), 1.43 - 1.72 (m, 3H), 1.73 - 1.94 (m, 3H), 2.00 - 2.09 (m, 1H), 2.61 - 2.70 (m, 1H), 3.15 - 3.27 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.18 - 7.27 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.49 - 7.62 (m, 3H), 7.68 (t, 1H), 8.69 - 8.80 (m, 1H), 8.76 (d, 1H). Beispiel 45 eni-N-(2-Amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-methylchinolin-4- carboxamid (Enantiomer B)
Figure imgf000134_0001
160 mg (0.243 mmol) eni-Benzyl-{ l-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-methylchinolin-4- yl}carbonyl)amino]-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl }carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 39A wurden in 6.2 ml Ethanol gelöst, mit 94 μΐ TFA und 7.8 mg Palladium auf Aktivkohle (10% ig) versetzt und 4 Stunden bei Normaldruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in 6.2 ml Ethanol gelöst, mit 94 μΐ TFA und 7.8 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt und eine Stunde bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde über einen Millipore-Filter filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 79 mg der Ziel Verbindung (67% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.75 min MS (ESpos): m/z = 482 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.04 (s, 3H), 1.49 - 1.79 (m, 4H), 2.26 - 2.47 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.25 - 3.30 (d, 2H, z. T. überlagert mit Lösungsmittelpeak), 5.31 (s, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.52 - 7.63 (m, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.78 (d, 1H).
Beispiel 46 eni-8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[(2R)-l-hydroxyhexan-2-yl]-2-methylchinolin-4-carboxamid (Enantiomer)
Figure imgf000135_0001
30 mg (0.16 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylchinolin-4-carbonsäure aus Beispiel 43A wurden in 0.31 ml DMF gelöst, mit 45 mg (0.12 mmol) HATU und 79 μΐ (0.46 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 14 mg (0.12 mmol) (2R)-2-Aminohexan-l-ol hinzugegeben und für 2 Stunden bei RT gerührt. Es wurden 17 mg (0.046 mmol) HATU, 32 μΐ (0.182 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und nach 10 Minuten 5.3 mg (0.046 mmol) (2R)-2-Aminohexan-l-ol hinzugegeben und 3 Tage bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die produktenthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat- lösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Substanz wurde erneut mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die produktenthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 17 mg der Titelverbindung (42% d. Th., Reinheit 97%) erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.86 min
MS (ESpos): m/z = 429 (M+H) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.85 - 0.94 (m, 3H), 1.26 - 1.45 (m, 5H), 1.58 - 1.68 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 3.38 - 3.53 (m, 2H), 3.95 - 4.06 (m, 1H), 4.74 (br. s, 1H), 5.33 (s, 2H), 7.17 - 7.26 (m, 2H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.52 - 7.61 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.36 (d, 1H).
Beispiel 47 en^N-(2-Amino-2-methylbutyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylchinolin-4-carboxamid (Enantiomer B)
Figure imgf000136_0001
54 mg (0.082 mmol) eni-Benzyl-{ l-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylchinolin-4- yl}carbonyl)amino]-2-methylbutan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B) aus Beispiel 45A wurden in 2.1 ml Ethanol gelöst, mit 31 μΐ TFA und 2.6 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt und 4 Stunden bei Normaldruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in 2.1 ml Ethanol gelöst, mit 31 μΐ TFA und 3 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt und eine Stunde bei Normaldruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in 2.1 ml Ethanol gelöst, mit 31 μΐ TFA und 5 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt und 2 Stunden bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde über einen Millipore-Filter filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 20 mg der Zielverbindung (58% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.60 min MS (ESpos): m/z = 414 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.89 (t, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.32 - 1.41 (m, 2H), 1.47 (br. s, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.24 (d, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.16 - 7.26 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.52 - 7.65 (m, 2H), 8.49 (t, 1H). Beispiel 48 eni-8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N- [(2S)- 1 -hydroxy-2-(5-methyl- 1 ,3,4-thiadiazol-2-yl)propan-2-yl] - 6-methylchinolin-4-carboxamid
Figure imgf000137_0001
40 mg (0.12 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-6-methylchinolin-4-carbonsäure aus Beispiel 38A in 0.94 ml DMF wurden mit 51 mg (0.13 mmol) HATU und 169 μΐ (0.97 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 140 mg (0.49 mmol) (2S)-2-Amino-2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)propan- l-ol Trifluoracetat (herstellbar analog zu Intermediat 307 in WO2014/084312) hinzugegeben und für eine Stunde bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Die produktenthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 31 mg der Titelverbindung (52% d. Th., Reinheit 98%) erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.82 min MS (ESpos): m/z = 485 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.80 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.82 - 3.90 (m, 1H), 3.93 - 4.00 (m, 1H), 5.29 - 5.35 (m, 3H), 5.33 (s, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.49 (t, 2H), 7.53 - 7.63 (m, 1H), 8.79 (d, 1H), 9.06 (s, 1H) [weiteres Signal unter Lösungsmittelpeak] . Beispiel 49 rac-8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N- { 2-[2-(difluormethyl)-2H-tetrazol-5-yl]- 1 -hydroxypropan-2-yl } - 6-methylchinolin-4-carboxamid
Figure imgf000138_0001
40 mg (0.12 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-6-methylchinolin-4-carbonsäure aus Beispiel 38A in 0.94 ml DMF wurden mit 48 mg (0.13 mmol) HATU und 106 μΐ (0.61 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 26 mg (0.13 mmol) rac-2-Amino-2-[2-(difluormethyl)-2H-tetrazol-5-yl]propan-l-ol hinzugegeben und für 2 Stunden bei 60 °C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die produktenthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 39 mg der Titelverbindung (62% d. Th., Reinheit 98%) erhalten. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.91 min MS (ESpos): m/z = 505 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.84 (s, 3H), 3.81 - 3.87 (m, 1H), 3.93 - 4.00 (m, 1H), 5.21 (t, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.46 - 7.51 (m, 2H), 7.53 - 7.63 (m, 1H), 8.49 - 8.77 (t, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.12 (s, 1H) [weiteres Signal unter Lösungsmittelpeak].
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
ATP Adeno sintripho sphat
Brij35 Polyoxyethylen(23)laurylether
BSA Rinderserumalbumin
DTT Dithiothreitol
TEA Triethanolamin
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-l. Vermessung von sGC Enzymaktivität mittels PPi Nachweis
Lösliche Guanylylcyclase (sGC) setzt unter Stimulation GTP zu cGMP und Pyrophosphat (PPi) um. PPi wird mit Hilfe des in WO 2008/061626 beschriebenen Verfahrens nachgewiesen. Das im Test entstehende Signal nimmt mit fortschreitender Umsetzung zu und dient als Maß für die sGC- Enzymaktivität. Mit Hilfe einer PPi Referenzkurve kann das Enzym in bekannter Weise charakterisiert werden, z.B. hinsichtlich Umsatzrate, Stimulierbarkeit oder Michaelis Konstante.
Durchführung des Tests
Zur Durchführung des Tests wurden 29 μΕ Enzymlösung (0-10 nM lösliche Guanylylcyclase (hergestellt nach Hönicka et al., Journal of Molecular Medicine 77(1999) 14-23), in 50 mM TEA, 2 mM Magnesiumchlorid, 0.1 % BSA (FraktionV), 0.005% Brij 35, pH 7.5) in die Mikroplatte vorgelegt und 1 μΕ der Stimulatorlösung (0- 10 μΜ 3-Morpholinosydnonimine, SIN-1, Merck in DMSO) hinzugegeben. Es wurde 10 min bei RT inkubiert. Anschließend wurden 20 μΐ Detektionsmix (1,2 nM Firefly Luciferase (Photinus pyralis Luziferase, Promega), 29 μΜ Dehydro-Luziferin (hergestellt nach Bitler & McElroy, Arch. Biochem. Biophys. 72 (1957) 358), 122 μΜ Luziferin (Promega), 153 μΜ ATP (Sigma) und 0,4 mM DTT ( Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM Magnesiumchlorid, 0.1 % BSA (Fraktion V), 0.005% Brij 35, pH 7,5) zugegeben. Die Enzymreaktion wurde durch Zugabe von 20 μΐ Substratlösung (1.25 mM Guanosin-5 '-triphosphat (Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM Magnesiumchlorid, 0.1% BSA (Fraktion V), 0.005% Brij 35, pH 7.5) gestartet und kontinuierlich luminometrisch vermessen. B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcvclase- Reporterzelllinie
Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylatcyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) beschrieben, bestimmt. Repräsentative MEC -Werte (MEC = minimal effektive Konzentration) für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben (zum Teil als Mittelwerte aus Einzelbestimmungen) :
Tabelle A:
Beispiel MEC [μΜ]
1 3
2 10
3 1
4 3
5 3
6 0.3
7 2
8 3
9 3
10 10
11 3
12 10
13 10
14 10
15 10
16 10
17 10
18 3
19 3
20 3
21 3
22 3
23 3
24 10
Figure imgf000141_0001
25 10 B-3. Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1.5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): Natriumchlorid: 119; Kaliumchlorid: 4.8; Calciumchlorid- Dihydrat: 1; Magnesiumsulfat- Heptahydrat: 1.4; Kaliumdihydrogenphosphat: 1.2; Natriumhydrogencarbonat: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D- Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (ICso-Wert). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μΐ, der DMSO- Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%.
B-4. Blutdruckmessung an narkotisierten Ratten
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300 - 350 g werden mit Thiopental (100 mg kg i.p.) anästhesiert. Nach der Tracheotomie wird in die Femoralarterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substanzen werden als Lösungen entweder oral mittels Schlundsonde oder über die Femoralvene intravenös verabreicht (Stasch et al. Br. J. Pharmacol. 2002; 135: 344-355).
B-5. Radiotelemetrische Blutdruckmessung an wachen, spontan hypertensiven Ratten
Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt.
Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten: Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter)
Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix ) mit einem
Datenakquisitionscomputer verbunden sind. Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum.
Tiermaterial
Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hypertensiven Ratten (SHR Okamoto) mit einem Körpergewicht von >200 g durchgeführt. SHR/NCrl von Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 wurden aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der Fl 3 an die U.S. National Institutes of Health abgegeben.
Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makroion - Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser.
Der Tag - Nacht - Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt.
Senderimplantation
Die eingesetzten Telemetriesender TAH PA - C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar.
Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50mg/kg i.p. ) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen.
Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer 1ml/kg s.c.)
Substanzen und Lösungen
Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5% iger Tylose suspendiert. Eine Lösungsmittel- behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt. Versuchsablauf
Die vorhandene Telemetrie - Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag). Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI ).
Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI ) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt.
Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen
Systolischer Blutdruck (SBP)
Diastolischer Blutdruck (DBP) Arterieller Mitteldruck (MAP)
Herzfrequenz (HR)
Aktivität (ACT)
Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen.
Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen.
Auswertung
Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst.
Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittel Wertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel- Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt.
Literatur: Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardio vascular circadian rhythms and on myocardial ß-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994.
B-6. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und oraler Gabe
Die pharmakokinetischen Parameter der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in männlichen CD- 1 -Mäusen, männlichen Wistar-Ratten und weiblichen Beagle- Hunden bestimmt. Die intravenöse Gabe erfolgt bei Mäusen und Ratten mittels einer speziesspezifischen Plasma/DMSO- Formulierung und bei Hunden mittels einer Wasser/PEG400/Ethanol-Formulierung. Die orale Gabe der gelösten Substanz mittels Schlundsonde wird in allen Spezies basierend auf einer Wasser/PEG400/Ethanol-Formulierung durchgeführt. Den Ratten wird zur vereinfachten Blutabnahme vor der Substanzgabe ein Silikonkatheter in die rechte Vena jugularis externa gelegt. Die Operation erfolgt mindestens einen Tag vor dem Versuch unter Isofluran-Narkose und unter Gabe eines Analgetikums (Atropin/Rimadyl (3/1) 0.1 mL s.c). Die Blutabnahme (in der Regel mehr als 10 Zeitpunkte) erfolgt in einem Zeitfenster, welches terminale Zeitpunkte von mindestens 24 bis maximal 72 Stunden nach Substanzgabe beinhaltet. Das Blut wird bei der Entnahme in heparinisierte Röhrchen geleitet. So dann wird mittels Zentrifugation das Blutplasma gewonnen und gegebenenfalls bis zur weiteren Bearbeitung bei -20°C gelagert. Den Proben der erfindungsgemäßen Verbindungen, Kalibrierproben und Qualifier wird ein interner Standard zugesetzt (dies kann auch eine chemisch nicht verwandte Substanz sein) und es folgt eine Proteinfällung mittels Acetonitril im Überschuss. Nach Zugabe einer Puffer-Lösung, die an die LC- Bedingungen angepasst ist, und folgendem Vortexen wird bei 1000 g zentrifugiert. Der Überstand wird mittels LC-MS/MS unter Verwendung von C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen vermessen. Die Quantifizierung der Substanzen erfolgt anhand der Peakhöhen oder -flächen aus extrahierten Ionenchromatogrammen spezifischer selected ion monitoring- Experimente.
Aus den ermittelten Plasmakonzentration-Zeit- Verläufen werden die pharmakokinetischen Kenngrößen wie AUC, Cmax, Un (terminale Halbwertszeit), F (Bioverfügbarkeit), MRT (Mean Residence Time) und CL (Clearance) mittels eines validierten pharmakokinetischen Rechenprogramms berechnet.
Da die Substanzquantifizierung in Plasma durchgeführt wird, muss die Blut/Plasma- Verteilung der Substanz bestimmt werden, um die pharmakokinetischen Parameter entsprechend anpassen zu können. Dazu wird eine definierte Menge Substanz in heparinisiertem Vollblut der entsprechenden Spezies für 20 min im Taumelrollenmischer inkubiert. Nach Zentrifugation bei 1000g wird die Konzentration im Plasma gemessen (mittels LC-MS/MS; s.o.) und durch Quotientenbildung der Cßiut/Cpiasma-Wert ermittelt.
B-7. Metabolismus-Untersuchung Zur Bestimmung des Metabolismus-Profils der erfindungsgemäßen Verbindungen werden diese mit rekombinanten humanen Cytochrom P450 (CYP) Enzymen, Lebermikrosomen oder mit primären frischen Hepatozyten verschiedener Tierspezies (z.B. Ratte, Hund) als auch humanen Ursprungs inkubiert, um Informationen über einen möglichst kompletten hepatischen Phase I- und Phase II-Metabolismus sowie über die am Metabolismus beteiligten Enzyme zu erhalten und zu vergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit einer Konzentration von etwa 0.1-10 μΜ inkubiert. Dazu wurden Stammlösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Konzentration von 0.01-1 mM in Acetonitril hergestellt, und dann mit einer 1 : 100 Verdünnung in den Inkubationsansatz pipettiert. Die Lebermikrosomen und rekombinanten Enzyme wurden in 50 mM Kaliumphosphatpuffer pH 7.4 mit und ohne NADPH-generierendem System, bestehend aus 1 mM NADP+, 10 mM Glucose-6-phosphat und 1 Unit Glucose-6-phosphat Dehydrogenase, bei 37°C inkubiert. Primäre Hepatozyten wurden in Suspension in Williams E Medium ebenfalls bei 37°C inkubiert. Nach einer Inkubationszeit von 0 - 4h wurden die Inkubationsansätze mit Acetonitril abgestoppt (Endkonzentration ca. 30%) und das Protein bei ca. 15000 x g abzentrifugiert. Die so abgestoppten Proben wurden entweder direkt analysiert oder bis zur Analyse bei -20°C gelagert.
Die Analyse erfolgt mittels Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie mit Ultraviolett- und massenspektrometrischer Detektion (HPLC-UV-MS/MS). Dazu werden die Überstände der Inkubationsproben mit geeigneten C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen aus Acetonitril und 10 mM wässriger Ammoniumformiat- Lösung oder 0.05 % Ameisensäure chromatographiert. Die UV-Chromatogramme in Verbindung mit massenspektrometrischen Daten dienen zur Identifizierung, Strukturaufklärung und quantitativen Abschätzung der Metabolite, und der quantitativen metabolischen Abnahme der erfindungsgemäßen Verbindung in den Inkubationsansätzen.
B-8. Caco-2 Permeabilitäts-Test
Die Permeabilität einer Testsubstanz wurde mit Hilfe der Caco-2 Zelllinie, einem etablierten in vitro Modell für Permeabilitätsvorhersagen an der gastrointestinalen Barriere, bestimmt (Artursson, P. and Karlsson, J. (1991). Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells. Biochem. Biophys.175 (3), 880-885). Die Caco-2 Zellen (ACC No. 169, DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen, Braunschweig, Deutschland) wurden in 24- Well Platen mit Einsatz ausgesät und 14 bis 16 Tage kultiviert. Für die Permeabilitätsstudien wurde die Testsubstanz in DMSO gelöst und mit Transportpuffer (Hanks Buffered Salt Solution, Gibco/Invitrogen, mit 19.9 mM Glukose und 9.8 mM HEPES) auf die finale Testkonzentration verdünnt. Um die Permeabilität von apikal nach basolateral (PappA-B) der Testsubstanz zu bestimmen, wurde die Lösung mit der Testsubstanz auf die apikale Seite des Caco-2 Zellmonolayers gegeben und Transportpuffer auf die basolaterale Seite. Um die Permeabilität von basolateral nach apikal (PappB-A) der Testsubstanz zu bestimmen, wurde die Lösung mit der Testsubstanz auf die basolaterale Seite des Caco-2 Zellmonolayers gegeben und Transportpuffer auf die apikale Seite. Zu Beginn des Experiments wurden Proben aus dem jeweiligen Donor-Kompartiment genommen, um die Massenbilanz sicher zu stellen. Nach einer Inkubation von zwei Stunden bei 37° C wurden Proben aus beiden Kompartimenten genommen. Die Proben wurden mittels LC-MS/MS analysiert und die apparenten Permeabilitätskoeffizienten (Papp) berechnet. Die Permeabilität von Lucifer Yellow wurde für jeden Zellmonolayer bestimmt, um die Integrität der Zellschicht sicher zu stellen. Die Permeabilität von Atenolol (Marker für niedrige Permeabilität) und Sulfasalazin (Marker für aktive Exkretion) wurde in jedem Testlauf als Qualitätskontrolle mitbestimmt.
B-9. hERG Kaliumstrom Assav.
Der sogenannte hERG (human ether-a-go-go related gene) Kaliumstrom trägt wesentlich zur Repolarisierung des humanen kardialen Aktionspotentials bei (Scheel et al., 2011). Eine Inhibition dieses Stroms durch Pharmaka kann in seltenen Fällen potentiell letale Herzrhythmusstörungen zur Folge haben, und wird deshalb frühzeitig während der Arzneimittelentwicklung untersucht.
Der hier verwendete funktionelle hERG Assay basiert auf einer recombinanten HEK293 Zell- Linie, die das KCNH2(HERG)-Gen stabil exprimiert (Zhou et al., 1998). Diese Zellen werden mittels der "whole-cell voltage-clamp" Technik (Hamill et al., 1981) in einem automatisierten System (Patchliner™; Nanion, München, D) untersucht, welches die Membranspannung kontrolliert und den hERG Kalium-Strom bei Zimmertemperatur misst. Die PatchControlHT™ Software (Nanion) steuert Patchliner System, Datenerfassung und Datenanalyse. Die Spannungskontrolle erfolgt durch 2 EPC-10 quadro Verstärker unter Kontrolle der PatchMasterPro™ Software (beide: HEKA Elektronik, Lambrecht, D). NPC-16 Chips mit mittlerem Widerstand (~2 ΜΩ; Nanion) dienen als planares Substrat für die Voltage-Clamp Experimente.
NPC-16 Chips werden mit intra- und extrazellulärer Lösung (vgl. Himmel, 2007) sowie mit Zellsuspension befüllt. Nach Bildung eines Giga-Ohm-Seals und Herstellen des Ganzzell-Modus (einschliesslich mehrerer automatisierter Qualitätskontrollschritte) wird die Zellmembran auf das Haltepotential -80 mV geklemmt. Das nachfolgende Spannungski emm-Protokoll ändert die Kommandospannung auf +20 mV (Dauer 1000 ms), -120 mV (Dauer 500 ms), und zurück zum Haltepotential -80 mV; dies wird alle 12 s wiederholt. Nach einer initialen Stabilisierungsphase (ca 5-6 Minuten) wird Testsubstanzlösung in aufsteigenden Konzentrationen (z.B. 0.1, 1, und 10 μιηοΙ/L) zupipettiert (Exposition ca 5-6 Minuten pro Konzentration), gefolgt von mehreren Auswaschschritten.
Die Amplitude des einwärtsgerichteten "TaiF'-Stroms, der durch eine Potentialänderung von +20 mV auf -120 mV erzeugt wird, dient zur Quantifizierung des hERG Kaliumstroms, und wird als Funktion der Zeit dargestellt (IgorPro™ Software). Die Stromamplitude am Ende verschiedener Zeitabschnitte (z.B. Stabilisierungsphase vor Testsubstanz, erste/zweite/dritte Konzentration Testsubstanz) dient zur Erstellung einer Konzentrations-Wirkungs-Kurve, aus der die halbmaximale Hemmkonzentration IC50 der Testsubstanz errechnet wird.
Hamill OP, Marty A, Neher E, Sakmann B, Sigworth FJ. Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches. Pfluegers Arch 1981; 391 :85-100.
Himmel HM. Suitability of commonly used excipients for electrophysiological in-vitro safety pharmacology assessment of effects on hERG potassium current and on rabbit Purkinje fiber action potential. J Pharmacol Toxicol Methods 2007;56: 145-158.
Scheel O, Himmel H, Rascher-Eggstein G, Knott T. Introduction of a modular automated voltage- clamp platform and its correlation with manual human ether-a-go-go related gene voltage-clamp data. Assay Drug Dev Technol 2011;9:600-607.
Zhou ZF, Gong Q, Ye B, Fan Z, Makielski JC, Robertson GA, January CT. Properties of hERG Channels stably expressed in HEK293 cells studied at physiological temperature. Biophys J 1998;74:230-241. C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette: Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung: 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöshchkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Wässrige Natriumchlorid- Lösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die erhaltene Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I-A) oder (I-B)
Figure imgf000151_0001
(l-A) (l-B) in welcher
A für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht,
R1 für (C4-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei (C4-C6)-Alkyl bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, wobei (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano und (Ci-Gt)-Alkyl substituiert ist, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C3)-Alkinyl, (G-C4)-Alkoxy, (C3-C5)-Cyclopropyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C -Alkoxy, Cyclopropyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, R3 für Wasserstoff, Halogen (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Cyclopropyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht,
R4 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht,
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000152_0001
*— (CR21 R22)m(CR23R24)n
Figure imgf000152_0002
für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht, für eine Bindung, Methandiyl oder 1,2-Ethandiyl steht, worin Methandiyl und 1,2-Ethandiyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Cs-Cs Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können, für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C4)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-Gt)-Alkyl, (C3-C5)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können, für eine Bindung, Methandiyl oder 1,2-Ethandiyl steht, worin Methandiyl oder 1,
2-Ethandiyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können, R9 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (Ci-C -Alkoxy, (Ci-C -Alkoxycarbonyl, (Ci-
C4)-Alkylthio, (Ci-C4)-Alkyl-sulfonyl, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano,
Nitro, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R10 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, oder R9 und R10 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können,
R für Wasserstoff, (Ci-Cio)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2- Cö Alkinyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Cio)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy und Phenyl, sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin Benzyloxy, Phenoxy und Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Halogen oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder (C1-C4)- Alkyl substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R12 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, oder
R11 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können, oder
R9 und R11 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R9 und R10, R11 und R12bzw. R9 und Rueinen Carbo- oder Heterocyclus bildet, mit der Maßgabe, dass die Reste R9 und R11 nicht beide gleichzeitig für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen,
R13 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydro xy und (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein kann, für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy und Phenoxy substituiert sein kann, und worin Phenyl und Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen und Trifluormethyl substituiert sein können,
R14 zusammen mit dem Sticktoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Aza-Heterocyclus bilden, für 5- bis 10-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Aza- Heterocyclyl steht, worin 5- bis 10-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Aza-Heterocyclyl mit 1 bis 2 Substituenten Trifluormethyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Oxo und Benzyl sowie bis zu vierfach mit (Ci-C4)-Alkyl und bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein kann, worin 5- bis 10-gliedriges Aza-Heterocyclyl mit einem Phenyl-Ring oder einem Pyridyl-Ring anneliert sein kann, die ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, (C1-C4)- Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethyl substituiert sein können, für Wasserstoff, (Ci-Cio)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, -(C=0)NR26R27, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Cio)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (G-C4)- Alkyl-sulfonyl, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy, sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, worin R26 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Aryl oder Naphthyl steht, worin R27 für Wasserstoff oder Methyl steht, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, (G-C4)-Alkyl, (G-C4)-Alkoxy und (G- C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können, worin (G-C4)-Alkyl mit Amino oder Hydroxy substitiuiert sein kann,
R17 für Wasserstoff oder (G-C6)-Alkyl steht, worin (G-C4)-Alkyl mit Hydroxy substituiert sein kann, oder
R16 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (G-C4)-Alkyl substituiert sein können, R für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, (Ci- C4)-Alkylthio, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy, sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R19 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy substituiert sein kann, oder
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass die Reste R16 und R18 nicht beide gleichzeitig für Phenyl oder 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen, oder
R16 und R18 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R16 und R17, R18 und R19 bzw. R16 und R18 einen Carbo- oder Heterocyclus bildet,
R20 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, m für 0, 1 oder 2 steht, n für 0 oder 1 steht,
R21 für Wasserstoff, Cyano oder (G-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R22 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C -Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R23 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R24 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C -Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, oder
R21 und R22 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C -Alkyl substituiert sein können, oder
R23 und R24 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C -Alkyl substituiert sein können, oder
R21 und R23 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C -Alkyl substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R21 und R22, R23 und R24 bzw. R21 und R23 einen Carbo- oder Heterocyclus bildet,
R25 für (Ci-C6)-Alkyl, (Ci-C6)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl,
Hydro xycarbonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, 5- bis 10-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl, 5- bis 10- gliedriges Carbocyclyl, Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit Cyano, sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin (Ci-Ce)-Alkoxy mit Hydroxy, Amino, Mono-alkylamino, Di- alkylamino, Cyclopropyl, Phenyl oder (C2-C4)-Alkenyl substituiert sein kann, worin Aminocarbonyl mit (Ci-Ce)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin Aminosulfonyl mit (Ci-Ce)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, (G-C6) -Alkyl, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, (G-C4)-Alkoxy- carbonyl, Hydroxycarbonyl, -(C=0)NR28R29, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (C3- C6)-Cycloalkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C4)-Alkoxy,
Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Phenoxy, Hydroxy, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und (C3-Cv)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin (G-CÖ)- Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethoxy, (d-C^-Alkylcarbonyl, -(C=0)NR28R29, (G-C4)-Alkoxy, (C3-C6)- Cycloalkyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Phenyl, Hydroxy und Amino substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein kann, worin Amino mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus (Ci-Ce)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkyl- carbonyl, (C3-C6)-Cycloalkylsulfonyl, (G-C4)- Alkylsulfonyl und Methoxy-(Ci-C4)-alkyl substituiert sein kann, worin (C3-C6)-Cycloalkyl mit Amino oder Hydroxy substituiert sein kann, und worin
R28 und R29 jeweils unabhängig voneinander für
Wasserstoff, (G-C4)-Alkyl oder (C3-C7)- Cycloalkyl stehen, worin 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, (G-CÖ)- Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, -(C=0)NR28R29, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, 1,
3- Thiazol-5-yl und (C3-Cv)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Difluormethyl, (C1-C4)- Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C4)-Alkoxy,
Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Phenoxy, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, 5-gliedriges Heteroaryl, Tetrahydrothiophenyl-1,1- dioxid, (C3-C7)-Cycloalkyl, Morphohnyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, 2-Oxopyrrolidin-l-yl, Piperazinyl, Tetrahydrothiophenyl-1,1- dioxid, Thiomorpholinyl- 1,1 -dioxid und Azetidin substituiert sein kann, worin 5-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, worin Piperidinyl mit 1 bis 4 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (C1-C4)- Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, worin Azetidin mit Hydroxy substituiert sein kann, worin Piperazinyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl und Trifluormethyl substituiert sein kann, und worin
R28 und R29 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, worin 5- bis 10-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoff atom gebundenes, Heterocyclyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Oxo, Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, worin 5- bis 10-gliedriges über ein Ring-Kohlenstoff atom gebundenes, Heterocyclyl mit einem Phenyl-Ring oder einem Pyridyl-Ring anneliert sein kann, die ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C -Alkyl und Trifluormethyl substituiert sein können, und worin 5- bis 10-gliedriges Carbocyclyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Fluor, Cyano, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C -Alkoxycarbonyl, Amino und (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, worin (Ci-C -Alkyl mit Hydroxy oder Hydroxycarbonyl substituiert sein kann, worin 5- bis 10-gliedriges Carbocyclyl mit einem Phenyl-Ring oder einem Pyridyl-Ring anneliert sein kann, die ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C -Alkyl, (Ci-C -Alkoxy und Trifluormethyl substituiert sein können,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, (C2-C4)-Alkinyl, (Ci-C -Alkylamino, Difluormefhoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C -Alkoxy, Amino, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
R8 für Wasserstoff, Cyano oder Halogen steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze. Verbindung der Formel (TA) oder (TB) nach Anspruch 1, in welcher
A für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht,
R für (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert ist, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (C3-C5)-Cyclopropyl sein kann,
R2 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht,
R3 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht,
R4 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000163_0001
*— (CR21 R22)m(CR23R24)n
Figure imgf000163_0002
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht,
L1 für eine Bindung, Methandiyl oder 1,2-Ethandiyl steht,
L2 für eine Bindung, Methandiyl oder 1,2-Ethandiyl steht,
L3 für eine Bindung, Methandiyl oder 1,2-Ethandiyl steht,
R9 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein können,
R10 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R9 und R10 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden,
R11 für Wasserstoff, (Ci-C8)-Alkyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit (Ci-C -Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy oder Phenyl substituiert sein kann, worin Benzyloxy, Phenoxy und Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, worin (C3-C5)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder (C1-C4)- Alkyl substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein können,
R12 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R11 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, oder R9 und R11 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R9 und R10, R11 und R12 bzw. R9 und Rueinen Carbocyclus bildet, und mit der Maßgabe, dass die Reste R9 und R11 nicht beide gleichzeitig für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen,
R13 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C -Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R14 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Sticktoffatom, an das sie gebunden sind, einen
4- bis 7-gliedrigen Aza-Heterocyclus bilden,
R15 für 5- bis 10-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Aza- Heterocyclyl steht, worin 5- bis 10-gliedriges über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Aza-Heterocyclyl mit 1 bis 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Ethyl substituiert sein kann,
R16 für Wasserstoff, (Ci-Go)-Alkyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, -(C=0)NR26R27, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Go)-Aikyl mit Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy oder (G-C -Alkoxy, sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin R für Wasserstoff, (G-C -Alkyl, Phenyl oder Naphthyl steht, worin R für Wasserstoff steht, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methyl und Ethyl substituiert sein können,
R17 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R16 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden,
R18 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und worin (C3-C5)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann,
R19 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder (O-G -Alkyl substituiert sein kann, oder
R16 und R18 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R16 und R17, R18 und R19 bzw. R16 und R18 einen Carbo- oder Heterocyclus bildet,
R20 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, m für 0 oder 1 steht, n für 0 oder 1 steht,
R für Wasserstoff, Cyano oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R22 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C -Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R23 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R24 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, oder
R und R ,22 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 5-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Ethyl substituiert sein kann, oder
R und R ,24 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 5-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Ethyl substituiert sein kann, oder
R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 5-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Ethyl substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R21 und R22, R23 und R24 bzw. R21 und R23 einen Carbocyclus bildet,
R25 für (Ci-Ce)-Alkyl, 5- oder 6-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedriges Carbocyclyl, Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei (Ci-Ce)-Alkyl mit Cyano oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (Ci-C -Alkoxy und Hydroxy substituiert sein kann, worin Phenyl mit 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl substituiert sein kann, worin 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkoxy und Amino substituiert sein kann, worin (Ci-C -Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom,
Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Difluormethyl, (C1-C4)- Alkoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy und Phenyl substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor,
Brom, (Ci-C -Alkyl und (Ci-G -Aikoxy substituiert sein kann, worin 5- oder 6-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes, Heterocyclyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Oxo, Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, worin 5- oder 6-gliedriges über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes, Heterocyclyl mit einem Phenyl-Ring oder einem Pyridyl-Ring anneliert sein kann, die ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (Ci-C -Alkyl und Trifluormethyl substituiert sein können, und worin 5- oder 6-gliedriges Carbocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Fluor, Cyano, Hydroxy, Amino und Methyl substituiert sein kann, worin 5- oder 6-gliedriges Carbocyclyl mit einem Phenyl-Ring oder einem Pyridyl-Ring anneliert sein kann, die ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethyl substituiert sein können,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci- C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl steht,
R8 für Wasserstoff oder Fluor steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze.
Verbindung der Formel (TA) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
A für CH2 steht,
R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor oder Chlor substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Wasserstoff steht, für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000170_0001
*— (CR21 R22)m(CR23R24)n
Figure imgf000170_0002
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht, L1 für eine Bindung oder Methandiyl steht, L2 für eine Bindung steht,
L3 für eine Bindung, Methandiyl oder 1,2-Ethandiyl steht, R9 für Wasserstoff steht R10 für Wasserstoff steht,
R11 für Wasserstoff, (Ci-Cs)-Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit Phenyl substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Methoxy substituiert sein kann worin (Ci-Cs)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R12 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R11 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden,
R13 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R14 für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl steht, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Sticktoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Morpholinyl-Ring oder Piperidinyl-Ring bilden,
R15 für 9-Azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl oder Piperidin-4-yl steht, worin 9-Azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl mit Methyl substituiert ist, worin Piperidin-4-yl mit 1 bis 5 Substituenten Methyl substituiert ist,
R16 für Wasserstoff, (Ci-C8)-Alkyl, -(C=0)NR26R27 oder Phenyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit einem Rest Hydroxy oder Methoxy oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin R26 für Phenyl oder Naphthyl steht, worin R27 für Wasserstoff steht und worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Methyl substituiert sein kann,
R17 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R18 für Wasserstoff, (Ci-Ce)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
R19 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden,
R20 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, m für 0 oder 1 steht, n für 0 oder 1 steht,
R21 für Wasserstoff, Cyano oder Methyl steht, worin Methyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R22 für Wasserstoff oder Methyl steht, worin Methyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R23 für Wasserstoff oder Methyl steht, worin Methyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R24 für Wasserstoff oder Methyl steht, worin Methyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, oder
R21 und R22 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, oder
R21 und R23 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R21 und R22 bzw. R21 und R23 einen Carbocyclus bildet,
R25 für (Ci-Ce)-Alkyl, 2-Oxopyrrolidin-3-yl, 2-Oxotetrahydrofuran-3-yl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, 2,3-Dihydro- lH-inden- l-yl, 3,4-Dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-4-yl, 1,2,3,4- Tetrahydrochinolin-4-yl, l,2,4-Oxadiazol-5-yl, lH-Imidazol-2-yl, 1H- Pyrazol-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyrimidin-5-yl, Chinolin-4-yl oder Pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl und Methoxy substituiert sein kann, worin Phenyl mit Pyridyl oder lH-Imidazol-l-yl substituiert sein kann, worin l,2,4-Oxadiazol-5-yl, lH-Imidazol-2-yl, lH-Pyrazol-4-yl, Pyridin-3- yl, Pyrimidin-5-yl, 2,3-Dihydro-lH-inden-l-yl, Chinolin-4-yl oder Pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (Ci-C3)-Alkyl, Amino und Hydroxy substituiert sein können, worin (Ci-C3)-Alkyl mit Fluor, Hydroxy, Amino, Phenyl oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig ausgewählt aus Fluor oder Chlor substituiert sein kann worin Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit Hydroxy substiuiert sind,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze. 4. Verbindung der Formel (TA) nach Anspruch 1, 2 oder 3 in welcher A für CH2 steht, R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R3 für Wasserstoff steht, R4 für Wasserstoff steht, für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000174_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht, L1 für eine Bindung steht,
L3 für eine Bindung, Methandiyl oder 1,2-Ethandiyl steht, R9 für Wasserstoff steht R10 für Wasserstoff steht,
R11 für Wasserstoff, (Ci-Cs)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit Phenyl substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Chlor und Methoxy substituiert sein kann worin (Ci-Cs)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R12 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R11 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden,
R13 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
R14 für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl steht, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Sticktoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Morpholinyl-Ring oder Piperidinyl-Ring bilden, R15 für 9-Azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl oder Piperidin-4-yl steht, worin 9-Azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl mit Methyl substituiert ist, worin Piperidin-4-yl mit 1 bis 5 Substituenten Methyl substituiert ist,
R16 für Wasserstoff, (Ci-C8)-Alkyl, -(C=0)NR26R27 oder Phenyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit einem Rest Hydroxy oder Methoxy oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin R26 für Phenyl oder Naphthyl steht, worin R27 für Wasserstoff steht und worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Methyl substituiert sein kann,
R17 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R18 für Wasserstoff, (Ci-Ce)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R19 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden,
R20 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, für Wasserstoff steht, für Wasserstoff oder Methyl steht, für Wasserstoff steht, ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze.
5. Verbindung der Formel (I-A) nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4 in welcher A für CH2 steht,
R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000176_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht,
und
R30 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R31 für Fluor steht,
R32 für Fluor steht,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000176_0002
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht, L1 für eine Bindung steht,
L3 für eine Bindung steht, R9 für Wasserstoff steht R10 für Wasserstoff steht, R11 für Wasserstoff oder (G-C6)- Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R12 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R13 für Wasserstoff steht, R14 für Wasserstoff steht,
R16 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, -(C=0)NR26R27 oder Phenyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit einem Rest Hydroxy oder Methoxy oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin R26 für Naphthyl steht, worin R27 für Wasserstoff steht und worin Phenyl mit Fluor substituiert sein kann, R17 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R18 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R19 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden,
R20 für Wasserstoff steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I-A) oder (I-B), wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II-A) oder (II-B)
Figure imgf000178_0001
(ll-A) (II-B) in welcher A, R1, R2, R3, R6, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base oder Säure zu einer Carbonsäure der Formel (III-A) bzw. (III-B)
Figure imgf000178_0002
(I I I-A) (III-B) in welcher A, R1, R2, R3, R6, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese in der Folge in einem inerten Lösungsmittel unter Amidkupplungs bedingungen mit einem Amin der Formel (IV)
Figure imgf000179_0001
(IV) in welchem R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben umsetzt, anschliessend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
7. Verbindung der Formel (I-A) oder (I-B), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I-A) oder (I-B), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I-A) oder (I-B), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I-A) oder (I-B), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, antithrombotisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln.
11. Arzneimittel nach Anspruch 9 oder 10 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
12. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (TA) und (I-B), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 9 bis 11 definiert.
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