KR20210008070A - 신경 섬유 감작과 연관된 질환의 치료를 위한 1,3-티아졸-2-일 치환된 벤즈아미드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신경 섬유 감작과 연관된 질환, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방을 위한, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료를 위한, 본원에 기재되고 정의된 화학식 (I)의 1,3-티아졸-2-일 치환된 벤즈아미드 화합물의 용도 뿐만 아니라 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신경 섬유 감작 및/또는 자율신경 불균형과 연관된 질환, 특히 심혈관 질환, 심부전 및 고혈압의 치료 또는 예방을 위한, 단독 작용제로서의 또는 다른 활성 성분과 조합된 화학식 (I)의 1,3-티아졸-2-일 치환된 벤즈아미드 화합물의 용도 뿐만 아니라 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 인간에서 P2RX3 유전자에 의해 코딩되는 단백질인 신경 섬유 감작 P2X 퓨린수용체 3과 연관된 질환의 치료를 위한 P2X3 수용체를 억제하는 화학적 화합물의 용도에 관한 것이다 (Garcia-Guzman M, Stuehmer W, Soto F, 1997, Brain Res Mol Brain Res 47 (1-2): 59-66). 상기 유전자의 산물은 ATP에 대한 퓨린수용체의 패밀리에 속한다. 이 수용체는 리간드-게이팅 이온 채널로서 기능하며, ATP-유발 침해수용체 활성화를 전달할 수 있다.
P2X 퓨린수용체는 ATP에 의해 활성화되는 리간드-게이팅 이온 채널의 패밀리이다. 지금까지, P2X1-7을 포함한, 이 패밀리의 7종의 구성원이 클로닝되었다 (Burnstock 2013, front Cell Neurosci 7:227). 이들 채널은 동형체 및 이형체로서 존재할 수 있다 (Saul 2013, front Cell Neurosci 7:250). 퓨린, 예컨대 ATP는 중요한 신경전달물질로서 인식되어 왔으며, 그의 각각의 수용체를 통해 작용함으로써 이들은 다양한 생리학적 및 병리생리학적 역할에 연루되어 있다 (Burnstock 1993, Drug Dev Res 28:196-206; Burnstock 2011, Prog Neurobiol 95:229-274; Jiang 2012, Cell Health Cytoskeleton 4:83-101).
P2X 패밀리 구성원 중에서, 특히 P2X3 수용체는 침해수용의 중요한 매개체로서 인식되어 왔다 (Burnstock 2013, Eur J Pharmacol 716:24-40; North 2003, J Phyiol 554:301-308; Chizh 2000, Pharmacol Rev 53:553-568). 이는 주로 후근 신경절에서 침해수용성 감각 뉴런의 하위세트에서 발현된다. 염증 동안 P2X3 수용체의 발현은 증가되고, P2X3 수용체의 활성화는 말초 신경을 감작시키는 것으로 기재된 바 있다 (Fabretti 2013, front Cell Neurosci 7:236).
침해수용에서의 P2X3 수용체의 두드러진 역할은 급성, 만성 및 염증성 통증에 대한 마우스 및 래트 모델을 포함한 다양한 동물 모델에서 설명되었다. P2X3 수용체 녹아웃 마우스는 감소된 통증 반응을 나타낸다 (Cockayne 2000, Nature 407:1011-1015; Souslova 2000, Nature 407:1015-1017). P2X3 수용체 길항제는 통증 및 염증성 통증의 다양한 모델에서 항-침해수용성 작용을 하는 것으로 나타났다 (Ford 2012, Purin Signal 8 (Suppl 1):S3-S26). P2X3 수용체는 또한 상이한 침해수용성 자극을 통합하는 것으로 나타났다. PGE2, ET-1 및 도파민에 의해 유도된 통각과민은 모두 ATP의 방출 및 P2X3 수용체의 활성화를 통해 매개되는 것으로 나타났다 (Prado 2013, Neuropharm 67:252-258; Joseph 2013, Neurosci 232C: 83-89).
침해수용에서 및 만성 및 급성 통증 둘 다를 포함하는 통증-관련 질환에서의 그의 두드러진 역할 외에도, P2X3 수용체는 비뇨생식기, 위장, 심혈관 및 호흡기 상태 및 장애, 예컨대 과민성 방광, 만성 기침, 심부전 및 고혈압에 관여하는 것으로 나타났다 (Ford 2013, front Cell Neurosci 7:267; Burnstock 2014, Purin Signal 10(1):3-50; Pijacka et al., Nat Med. 2016. 22(10): 1151-1159). 이들 예에서, ATP 방출은 방광 및 폐 근육의 수축 및 말초 화학반사를 포함한 반사 경로의 활성화에 관여한다.
P2X3 서브유닛은 동종삼량체를 형성할 뿐만 아니라 P2X2 서브유닛과의 이종삼량체를 형성한다. P2X3 서브유닛 및 P2X2 서브유닛은 또한 혀를 신경지배하는 신경 섬유, 그 안의 미뢰에서 발현된다 (Kinnamon 2013, front Cell Neurosci 7:264). 생리학적 세팅에서, P2X3 및/또는 P2X2 서브유닛을 포함하는 수용체는 혀로부터의 맛 (쓴맛, 단맛, 짠맛, 감칠맛 및 신맛)의 전달에 관여한다. 최근 데이터는 P2X3 동형체 수용체 단독의 차단이 항-침해수용성 효능을 달성하는데 중요하지만, P2X3 동형체 수용체 및 P2X2/3 이형체 수용체 둘 다의 비-선택적 차단은 맛 지각의 변화를 가져와, 비-선택적 P2X3 및 P2X2/3 수용체 길항제의 치료 용도를 제한할 수 있음을 보여준다 (Ford 2014, purines 2014, abstract book p15). 따라서, P2X3 수용체와 P2X2/3 수용체 사이를 구별하는 화합물이 매우 요망된다.
오로지 P2X3 서브유닛을 함유하는 이온 채널 (P2X3 동형체) 뿐만 아니라 P2X2 및 P2X3 서브유닛으로 구성된 이온 채널 (P2X2/3 이종삼량체) 둘 다를 차단하는 화합물은 P2X3 및 P2X2/3 비선택적 수용체 길항제로 칭한다 (Ford, Pain Manag 2012, 2(3), 267-77). 임상 II상 시험은 P2X3 길항제인 AF-219가 혀를 통한 미각 감각에 영향을 줌으로써 처리된 대상체에서 미각 장애를 유발한다는 것을 입증하였다 (예를 들어, Abdulqawi et al., Lancet 2015, 385 (9974), 1198-1205; Strand et al., 2015 ACR/ARMP Annual Meeting, Abstract 2240). 이 부작용은 P2X2/3 채널, 즉 이종삼량체의 차단에 기인한 것이다 (A. Ford, London 2015 Pain Therapeutics Conference, congress report). P2X2 및 P2X3 서브유닛은 둘 다 혀를 신경지배하는 감각 신경 섬유에서 발현된다. P2X2 및 P2X3 서브유닛이 결핍된 녹-아웃 동물은 감소된 미각 감각 및 심지어 미각 상실을 보이지만 (Finger et al., Science 2005, 310 (5753), 1495-99), P2X3 서브유닛 단일 녹-아웃은 맛과 관련한 표현형에서 경미한 변화를 나타내거나 어떠한 변화도 나타내지 않았다. 더욱이, 슬신경절에서 P2X2 및 P2X3 서브유닛을 발현하거나 또는 P2X3 서브유닛 단독을 발현하는 2개의 별개의 뉴런 집단이 기재된 바 있다 (Vandenbeuch et al., J Physiol, 2015, 593(Pt 5): 1113-1125). P2X2/P2X3 이종삼량체를 발현하는 집단은 P2X3 동형체를 발현하는 집단에 비해 비-선택적 P2X2/P2X3 길항제에 대해 덜 감수성이며, 즉 억제되기 위해서는 보다 높은 농도의 상기 길항제를 요구하는 것으로 설명되었다. 리코미터를 통해 인공 감미제에 대한 맛 선호도를 평가하는 생체내 세팅에서는, 매우 높은 유리 혈장 수준 (> 100 μM)에서만 미각에 대한 영향이 관찰되었으며, 이는 덜 감수성인 P2X2 및 P2X3 서브유닛 발현 집단은 P2X3 서브유닛 발현 집단보다 미각 감각에서 주요 역할을 한다는 것을 나타낸다 (Vandenbeuch et al., J Physiol, 2015, 593(Pt 5): 1113-1125). 따라서, 변형된 맛 지각이 환자의 삶의 질에 상당한 영향을 미치기 때문에, P2X3-동형체 수용체-선택적 길항제는 비-선택적 수용체 길항제보다 우월한 것으로 간주되며, PhII 시험 동안의 중퇴율 증가로 나타나는 만성 치료 동안의 불충분한 환자 순응도 문제에 대한 해결책을 제시하는 것으로 간주된다 (Strand et al., 2015 ACR/ARMP Annual Meeting, Abstract 2240 and A. Ford, London 2015 Pain Therapeutics Conference, congress report).
증가된 교감 신경계 (SNS) 활성 및 교감 신경 인자, 예컨대 노르에피네프린 (NE, 노르아드레날린으로도 공지됨)은 일반적으로 심혈관 질환 (CVD)의 발생에 관여한다 (Grassi et al., Circ Res, 2015, 116(6):976-990). 심부전 (HF) 및 CVD와의 흔한 동반이환은 또한 자율신경 불균형이라 불리는 증가된 교감신경 긴장 및 감소된 부교감신경 긴장과 연관된다. 종합하면, 임상 연구에 따르면 자율신경 불균형을 앓고 있는 환자는 운동 내성 감소, 중추성 수면 무호흡 발생률 증가, 부정맥 발생률 증가, 및 사망률 증가를 나타낸다 (Joyner, J Physiol, 2016, 549(14): 4009-4013). 자율신경 불균형은 상태의 병인에 관계없이 HF 및 CVD 환자 사망률의 독립적인 예측인자이고, 말초 화학수용체와 같은 구심성 입력의 만성 병리학적 과다활성화에 의해 유발된다.
최근의 전임상 및 임상 연구는 경동맥 소체 말초 화학반사가 자율신경 불균형과 연관된 심혈관 질환에 대한 표적으로서 간주되어야 함을 입증하였다 (Del Rio et al., J Am Coll Cardiol, 2013, 62(25):2422-2430; McBryde et al., Nat Commun, 2013, 4:2395; Niewinsky et al., Int J Cardiol, 2013, 168(3):2506-2509; Paton et al., Hypertension, 2013, 61(1):5-13; Marcus et al., J Physiol, 2014, 592(2):391-408; Del Rio et al., Exp Physiol, 2015, 100(2):136-142). 화학반사 과민증은 유전적 변형, 만성 간헐적 저산소증, 심근경색, 급속한 심실 페이싱, 유전적 심근병증 및 압력 과부하를 포함한 상이한 병인을 갖는 CVD의 동물 모델들에서 입증되었다.
증가된 화학반사 감수성은 최적으로 치료된 HF 환자의 40 내지 60%에서 관찰된다 (Giannoni et al., J Am Coll Cardiol, 2009, 53(21):1975-1980; Niewinski et al., J Card Fail, 2013, 19(6):408-415). 화학반사 과민증은 또한 각성 동안의 불안정한 환기 조절, 운동 동안의 환기 부전, 수면 관련 호흡 장애, 체인-스토크스(Cheyne-Stokes) 호흡, 지속성 심방 세동, 및 발작성 심실성 빈맥, 및 혈압에 대한 압력반사 조절 부전의 보다 높은 발병률과 연관된다 (Ponikowski et al., Circulation. 2001. 104(5):544-549; Corra et al., Circulation, 2006, 113(1):44-50; Giannoni et al., Clin Sci (Lond). 2008. 114(7):489-497; Despas et al., J Hypertens, 2012, 30(4):753-760; Dempsey and Smith, Adv Exp Med Biol. 2014. 758:343-349; Andrade et al., Biomed Res Int. 2015. 467597; Floras and Ponikowski, Eur Heart J, 2015, 36(30):1974-1982b; Grassi et al., Circ Res, 2015, 116(6):976-990).
CVD의 경우에, 경동맥 소체 (경동맥소체)의 제I형 및 제II형 글루무스 세포로부터의 ATP 방출을 포함한 신경전달물질 방출은 저산소증에 대한 생리학적 반응에 관여한다. 최근 연구 (Pijacka et al., Nat Med, 2016, 22(10): 1151-1159)는 자발성 고혈압 래트의 경동맥 소체에서의 P2X3의 과다발현이 말초 화학반사의 긴장성 활성화를 증가시켜 교감 신경계 활성 및 자율신경 불균형을 증가시킨다는 것을 입증한다 (Pijacka et al., Nat Med, 2016, 22(10): 1151-1159). 따라서 P2X3의 차단은 긴장성 활성 또는 과민성 말초 화학반사와 연관된 CVD에 대한 치료 옵션으로 간주될 수 있다.
WO2015/027212 (아페렌트 파마슈티칼 인크.(Afferent Pharmaceutical Inc.))에는 P2X 퓨린성 수용체의 길항제로서의 활성을 갖는 신규 디아미노피리미딘 화합물, 및 유효량의 디아미노피리미딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는, P2X 수용체와 연관된 질환의 치료 방법이 개시되어 있다. 보다 특히, 호흡기 상태 및 장애에서의 기침, 만성 기침 및 기침 충동의 치료에 P2X3 및/또는 P2X2/3 길항제를 사용하는 방법이 제공된다.
아페렌트 파마슈티칼스는 만성 기침 및 통증, 예컨대 만성 방광 통증 증후군 및 골관절염 통증, 및 천식의 잠재적 치료를 위한, 경구용 소분자 P2X3 길항제인 AF-219 (5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-벤젠술폰아미드)를 개발하고 있다. 여러 임상 시험이 진행 중이며, 이들 중에 예를 들어 지속성 기침 및 호흡곤란을 동반한 특발성 폐 섬유증을 갖는 환자에서의 US II상 시험 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02502097) 및 불응성 만성 기침 환자에서의 IIb상 기침 시험 NCT02349425)은 완료되었다.
CVD 및 고혈압과 관련하여, 베타 아드레날린성 길항작용, 알도스테론 수용체 길항작용, 안지오텐신 전환 효소 억제 및/또는 안지오텐신 수용체 차단을 포함한 현행 표준 치료 기준 (신경액성 차단) 하에 치료되는 환자에서 화학반사 과민증은 지속된다 (Ponikowski et al., Circulation, 2001, 104(5):544-549; Soares Barreto-Filho et al., Circulation, 2001, 104(15):1792-1798; Giannoni et al., Clin Sci (Lond), 2008, 114(7):489-497; Niewinski et al., Exp Physiol, 2014, 99(3):552-561; Mirizzi et al., PLoS One, 2016, 11(4):e0153510). 이들 연구에서, 화학반사 과민증을 나타내는 환자는 정상적인 화학반사 감수성을 갖는 환자에 비해 결과가 나빴다. 현행 표준 치료 요법은 말초 화학반사를 약리학적으로 억제하지 않는다. 따라서, 표준 치료 요법으로의 최적 치료를 받았음에도 불구하고 이들 환자에게는 상당한 잔존 위험이 존재한다. 경동맥 소체의 제I형 글로무스 세포에서의 P2X3 과다발현은 화학반사 과민성 및 심혈관 질환과 연관되기 때문에, P2X3 억제제 화합물이 심혈관 질환에 대한 치료로서 화학반사 과민증을 약화시키는데 사용될 수 있다.
따라서, 선행 기술의 단점을 갖지 않으며, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 및/또는 예를 들어 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태, 예컨대 심혈관 질환, 심부전 및 고혈압의 치료에 효과적인 의약에 대한 긴급한 필요가 존재한다. 상기 단점은 이중 P2X2/3 차단과 연관된 화학반사 과민증 및 이상미각을 직접적으로 표적화하지 않는다는 것을 포함한다.
따라서, 본 발명의 근본적인 문제는 신경 섬유 감작과 연관된 질환 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태, 예컨대 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 심혈관 질환, 심부전 및 고혈압의 장기간 경구 치료를 위한 의약의 제공에 있다.
본 발명에 이르러, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물이 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌으며, 이는 본 발명의 기초를 구성한다:
여기서
R1은 할로겐 원자, C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬을 나타내고, 여기서 C1-C4-알킬은 동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
R2는 -C2-C6-알킬-OR4, -(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬), -(CH2)q-(6- 내지 12-원 헤테로비시클로알킬), -(CH2)q-(4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-(5- 내지 10-원 헤테로아릴) 또는 -C2-C6-알키닐을 나타내고;
여기서 상기 -(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬), -(CH2)q-(6- 내지 12-원 헤테로비시클로알킬) 및 -(CH2)q-(4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서, C1-C4 알킬 (동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb, COOR5 및 옥소 (=O)로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 -(CH2)q-(6- 내지 12-원 헤테로비시클로알킬) 및 -(CH2)q-(4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)에 존재하는 경우, Rc로 치환되고;
여기서 상기 -(CH2)q-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)은, C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 수소 또는 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)을 나타내고;
R4 및 R5는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
Ra 및 Rb는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
Rc는 수소, C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), -C(O)O-C1-C4-알킬, 또는 -C(O)-C1-C4-알킬을 나타내고;
A는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고, 이는 할로겐 원자, C1-C3-알킬, 및 C1-C3-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시는 동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
q는 0, 1, 또는 2의 정수를 나타낸다.
상기 치료 옵션을 제공함으로써, 심혈관 질환 (CVD) 및 고혈압에 대한 현행 SoC (치료 표준) 요법에서 알려진 유의한 부작용 문제를 해결할 수 있다.
의약의 잠재적 임상 효과를 약화시킬 수 있는, 중요한 생리학적 기능, 즉 미각, 각성 또는 심박수에 대한 추가적인 유의한 부작용을 예방하는 것은 본 발명의 이점이다.
이는, 예를 들어, 미각 감각, 신체적 의존성 회피, 심박수 증가, 구강건조증, 변비, 오심, 졸음 또는 진정 (이는 모두 환자의 삶의 질에 심각한 영향을 미침)과 같은 중요한 생리학적 기능에 부정적인 영향을 미치는 것을 피하는 것을 의미한다. 이는 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료를 제공하는 것을 가능하게 하며, 언급된 질환의 만성 치료에 사용가능하다. 또한, 제공된 치료 접근법으로 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 경구 치료가 가능하다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물이 P2X3 수용체에 고도로 강력하고 충분히 선택적이라는 발견에 기초한다. 따라서, 본 발명의 대상은 신경 섬유 감작과 연관되고/거나 자율신경 불균형과 연관된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 자율신경 불균형은 증가된 화학수용체 감수성으로 인해 유발될 수 있다.
제1 측면에 따르면, 본 발명은 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 포함한다.
제2 측면에 따르면, 본 발명은 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 장기간 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
제3 측면에 따르면, 본 발명은 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 경구 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
제4 측면에 따르면, 본 발명은 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 장기간 및 경구 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
제5 측면에 따르면, 본 발명은 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 장기간 및 경구 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
제7 측면에 따르면, 본 발명은 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 상기 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
제8 측면에 따르면, 본 발명은 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 장기간 치료를 필요로 하는 대상체에서의 상기 질환 또는 장애의 장기간 치료 방법을 포함한다.
제9 측면에 따르면, 본 발명은 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 경구 치료를 필요로 하는 대상체에서의 상기 질환 또는 장애의 경구 치료 방법을 포함한다.
제10 측면에 따르면, 본 발명은 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 장기간 및 경구 치료를 필요로 하는 대상체에서의 상기 질환 또는 장애의 장기간 및 경구 치료 방법을 포함한다.
제11 측면에 따르면, 본 발명은 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 장기간 및 경구 치료를 필요로 하는 대상체에서의 상기 질환 또는 장애의 장기간 및 경구 치료 방법을 포함한다.
본 발명에 따른 방법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 방법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 추가로, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방을 위한, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료를 위한, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물의 용도에 관한 것이다:
여기서 A, R1, R2 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 의미를 가지며, 바람직하게는 R3은 C1-C4-알킬, 보다 바람직하게는 메틸을 나타낸다.
본 발명은 추가로, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방을 위한, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료를 위한, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방을 위한, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료를 위한, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물의 용도에 관한 것이다.
도 1은 아페렌트의 AF-219와 비교한 화학식 (I)의 화합물, 즉 WO2016/091776에 기재된 특허 실시예 348에 의한, 급성 저탄산성 저산소증에 대한 마취된 성체 수컷 스프라그 돌리 래트의 호흡률 반응을 보여준다. 여기서 도면은 정상산소상태 (21% 산소) 하에 및 저산소 (12% 산소) 챌린지 동안 식도 카테터에 의해 측정된 마취된 수컷 스프라그 돌리 래트의 호흡률이다. 아페렌트의 AF-219와 비교하여, P2X3 억제제, 즉 화학식 (I)의 화합물, 즉 WO2016/091776에 기재된 특허 실시예 348의 화합물로 처리된 래트에서, 화합물은 기준선 호흡률의 저하를 유발하였고, 저산소증에 대한 둔감한 반응이 관찰되었다.
도 2는 의식있는 동물에서의 전신 혈류량측정에 의한 기준선 환기 (SHR에서 전신 혈류량측정에 의해 측정된 호흡)를 보여준다. 동물을 화학식 (I)의 화합물, 즉 WO2016/091776에 기재된 특허 실시예 11로 p.o. 처리한 후, 혈류량측정 챔버에 넣었다. 제시된 데이터는 측정 시작 후 1.5시간에서부터 2시간까지의 30분 연속 분당 환기 측정의 평균이다. 데이터는 평균 ± SE를 나타낸다. **, p<0.01.
도 3은 스프라그 돌리 래트에서의 전신 혈류량측정에 의한 의식있는 동물에서의 환기 반응을 보여준다. 동물을 화학식 (I)의 화합물, 즉 WO2016/091776에 기재된 특허 실시예 348로 p.o. 처리한 후, 혈류량측정 챔버에 넣었다. 10분 저산소 챌린지 (10% O2, 나머지는 N2)의 개시 3시간 전에 화합물을 투여하였다. 제시된 데이터는 측정 시작 후 95-100분의 저산소 챌린지의 마지막 5분 동안의 곡선하 면적이다. 제시된 데이터는 평균 ± SE이다. *, p<0.05; **, p<0.01.
도 4는 무선원격측정법에 의한 의식있는 동물에서의 혈압 모니터링 (SHR에서의 평균 동맥압 (MAP)의 백분율 편차)을 보여준다. 화합물 또는 비히클을 시간 0에서 p.o.로 제공하였다. 제시된 데이터는 24시간의 기간 동안의 30분 평균들이다. P2X3 억제제, 즉 화학식 (I)의 화합물, 즉 WO2016/091776에 기재된 특허 실시예 348로 처리된 SHR에서 보다 낮은 MAP가 관찰된다.
도 2는 의식있는 동물에서의 전신 혈류량측정에 의한 기준선 환기 (SHR에서 전신 혈류량측정에 의해 측정된 호흡)를 보여준다. 동물을 화학식 (I)의 화합물, 즉 WO2016/091776에 기재된 특허 실시예 11로 p.o. 처리한 후, 혈류량측정 챔버에 넣었다. 제시된 데이터는 측정 시작 후 1.5시간에서부터 2시간까지의 30분 연속 분당 환기 측정의 평균이다. 데이터는 평균 ± SE를 나타낸다. **, p<0.01.
도 3은 스프라그 돌리 래트에서의 전신 혈류량측정에 의한 의식있는 동물에서의 환기 반응을 보여준다. 동물을 화학식 (I)의 화합물, 즉 WO2016/091776에 기재된 특허 실시예 348로 p.o. 처리한 후, 혈류량측정 챔버에 넣었다. 10분 저산소 챌린지 (10% O2, 나머지는 N2)의 개시 3시간 전에 화합물을 투여하였다. 제시된 데이터는 측정 시작 후 95-100분의 저산소 챌린지의 마지막 5분 동안의 곡선하 면적이다. 제시된 데이터는 평균 ± SE이다. *, p<0.05; **, p<0.01.
도 4는 무선원격측정법에 의한 의식있는 동물에서의 혈압 모니터링 (SHR에서의 평균 동맥압 (MAP)의 백분율 편차)을 보여준다. 화합물 또는 비히클을 시간 0에서 p.o.로 제공하였다. 제시된 데이터는 24시간의 기간 동안의 30분 평균들이다. P2X3 억제제, 즉 화학식 (I)의 화합물, 즉 WO2016/091776에 기재된 특허 실시예 348로 처리된 SHR에서 보다 낮은 MAP가 관찰된다.
발명의 상세한 설명:
본문에서 언급되는 용어는 바람직하게는 하기 의미를 갖는다:
용어 "할로겐 원자", "할로-" 또는 "Hal-"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자, 바람직하게는 플루오린 또는 염소 원자를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "알킬"은 명시된 바와 같은 탄소 원자의 개수를 가지며 대체로 R2의 경우 2 내지 6개, 그리고 모든 다른 알킬 치환기에 대해서는 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예로서 및 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 또는 1,2-디메틸부틸 기, 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 기는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 가지며 ("C1-C4-알킬")(예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 기), 보다 특히 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 가지며 ("C1-C3-알킬") (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필- 또는 이소-프로필 기), 보다 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-C2-알킬") (예를 들어 메틸 또는 에틸 기).
용어 "1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C4-알킬" 또는 유사하게 "1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C3-알킬" 또는 "1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬"이란, 용어 "C1-C4-알킬", "C1-C3-알킬" 또는 "C1-C2-알킬"은 상기 정의된 바와 같으며 여기서 1개 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 즉 서로 독립적으로 하나의 할로겐 원자에 의해 대체된 것인 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 할로겐은 플루오린 또는 염소이다.
용어 "1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C4-알킬" 또는 유사하게 "1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C3-알킬" 또는 "1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬"이란, 용어 "C1-C4-알킬", "C1-C3-알킬" 또는 "C1-C2-알킬"은 상기 정의된 바와 같으며 여기서 1개 이상의 수소 원자가 플루오린 원자에 의해 대체된 것인 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
상기 "1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C4-알킬" 또는 "1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C4-알킬 기"는, 예를 들어, -CH2CH2CH2CF3이다.
유사하게, 상기 언급된 것이 "1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C3-알킬" 또는 "1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬" 또는 "1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C3-알킬" 또는 "1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬"에 적용된다. 따라서 상기 "1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C3-알킬" 또는 "1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C3-알킬"은, 예를 들어, -CH2CH2CF3이다.
상기 "1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬" 또는 "1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-C2-알킬"은, 예를 들어, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CHF2, 또는 -CH2CF3이다.
화학식 (I) 또는 (Ia)에서 R2가 -C2-C6-알킬-OR4인 조건 하에, "C2-C6-알킬"은 -CH2- 기를 통해 페놀성 산소에 결합된 C1-C5-알킬렌으로서 이해되어야 한다. 예를 들어 C1-C5-알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 이소-프로필렌, 이소-부틸렌, sec-부틸렌, tert-부틸렌, 이소-펜틸렌, 2-메틸부틸렌, 1-메틸부틸렌, 1-에틸프로필렌, 1,2-디메틸프로필렌, 네오-펜틸렌, 1,1-디메틸프로필렌이다.
화학식 (I) 또는 (Ia)에서 R2가 -C2-C6-알킬-OR4인 조건 하에, "C2-C6-알킬"은 또한 -CH-CH3 기를 통해 페놀성 산소에 결합된 C1-C4-알킬렌으로서 이해되어야 한다.
화학식 (I) 또는 (Ia)에서 R2가 -C2-C4-알킬-OR4인 조건 하에, "C2-C4-알킬"은 -CH2- 기를 통해 페놀성 산소에 결합된 C1-C3-알킬렌으로서 이해되어야 한다. 화학식 (I) 또는 (Ia)에서 R2가 -C2-C4-알킬-OR4인 조건 하에, "C2-C4-알킬"은 또한 -CH-CH3 기를 통해 페놀성 산소에 결합된 C1-C2-알킬렌으로서 이해되어야 한다.
화학식 (I) 또는 (Ia)에서 R2가 -C2-C4-알킬-OH인 조건 하에, "C2-C4-알킬"은 -CH2- 기를 통해 페놀성 산소에 결합된 C1-C3-알킬렌으로서 이해되어야 한다. 단, 화학식 (I) 또는 (Ia)에서 R2가 -C2-C4-알킬-OH인 조건 하에, "C2-C4-알킬"은 또한 -CH-CH3 기를 통해 페놀성 산소와 결합된 C1-C2-알킬렌으로서 이해되어야 한다.
화학식 (I) 또는 (Ia)에서 R2가 -C2-C6-알킬-OR4인 조건 하에, "-OR4"는 -C2-C6-알킬 쇄의 3급, 2급 또는 1급 탄소 원자에 존재한다.
화학식 (I) 또는 (Ia)에서 R2가 -C2-C4-알킬-OR4인 조건 하에, "-OR4"는 -C2-C4-알킬 쇄의 3급, 2급 또는 1급 탄소 원자에 존재한다.
화학식 (I) 또는 (Ia)에서 R2가 -C2-C4-알킬-OH인 조건 하에, "-OH"는 -C2-C4-알킬 쇄의 3급, 2급 또는 1급 탄소 원자에 존재한다.
예를 들어, 상기 -C2-C6-알킬-OR4는 3-히드록시부탄-2-일, (2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일, (2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일, (2R,3S)-3-히드록시부탄-2-일, (2S,3R)-3-히드록시부탄-2-일, (2R,3R)-3-메톡시부탄-2-일, (2S,3S)-3-메톡시부탄-2-일, (2R,3S)-3-메톡시부탄-2-일, (2S,3R)-3-메톡시부탄-2-일, 3-메톡시부탄-2-일, 2-히드록시-2-메틸프로판-1-일, 2-메톡시-2-메틸프로판-1-일, 3-히드록시프로판1-일, 3-히드록시부탄-1-일, 3-히드록시-3-메틸부탄-1-일, 3-히드록시-2-메틸부탄-1-일, 3-히드록시-2,2-디메틸프로판-1-일, 4-히드록시-3-메틸부탄-2-일, 4-히드록시-3-메틸펜트-1-일, 4-히드록시-4-메틸펜트-1-일, 2-히드록시-2-메틸프로판-1-일, 2-메톡시-2-메틸-프로판-1-일, 2-메톡시에탄-1-일, 3-메톡시프로판-1-일, 4-메톡시부탄-1-일, 2-에톡시에탄-1-일, 3-에톡시프로판-1-일, 4-에톡시부탄-1-일, 2-이소-프로폭시에탄-1-일, 3-이소-프로폭시프로판-1-일, 4-이소-프로폭시부탄-1-일, 2-히드록시에탄-1-일, 3-히드록시-프로판-1-일, 4-히드록시부탄-1-일, 바람직하게는 3-히드록시부탄-2-일, (2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일, (2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일, (2R,3S)-3-히드록시부탄-2-일, (2S,3R)-3-히드록시부탄-2-일, 보다 바람직하게는 (2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일, (2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일이다.
예를 들어, 상기 -C2-C4-알킬-OR4 또는 -C2-C4-알킬-OH는 바람직하게는 3-히드록시부탄-2-일, (2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일, (2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일, (2R,3S)-3-히드록시부탄-2-일, (2S,3R)-3-히드록시부탄-2-일, 보다 바람직하게는 (2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일, (2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일이다.
용어 "알콕시"는 화학식 -O-알킬의 선형 또는 분지형, 포화, 1가, 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 여기서 용어 "알킬"은 명시된 바와 같은 탄소 원자의 개수를 가지며 대체로 1 내지 3개, 바람직하게는 1 내지 2개의 알킬 치환기, 특히 바람직하게는 1개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로서 정의된다. 특히, 상기 기는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 가지며 ("C1-C3-알콕시")(예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소-프로폭시), 보다 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-C2-알콕시")(예를 들어 메톡시 또는 에톡시 기).
용어 "1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C3-알콕시"란, 용어 "C1-C3-알콕시"는 상기 정의된 바와 같으며 여기서 1개 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 즉 서로 독립적으로 하나의 할로겐 원자에 의해 대체된 것인 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 할로겐은 플루오린 또는 염소이다.
상기 "C1-C3-알콕시" 기는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환되며, 예를 들어, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCH2CH2CF3, 또는 -OCH2CF2CF3이다. 특히, 플루오린으로 임의로 치환된 상기 "C1-C3-알콕시" 기는 -OCF3이다.
용어 "C2-C6-알키닐"은 1개 이상의 삼중 결합, 바람직하게는 1개의 삼중 결합을 함유하고, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 특히 3 또는 4개의 탄소 원자 ("C3-C4-알키닐")를 함유하는 선형 또는 분지형, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 C2-C6-알키닐 기는, 예를 들어, 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-2-이닐, 펜트-3-이닐, 펜트-4-이닐, 헥스-1-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스-3-이닐, 헥스-4-이닐, 헥스-5-이닐, 1-메틸프로프-2-이닐, 2-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-2-이닐, 3-메틸부트-1-이닐, 1-에틸프로프-2-이닐, 3-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-4-이닐, 1-메틸-펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-3-이닐, 1-메틸펜트-3-이닐, 4-메틸펜트-2-이닐, 1-메틸-펜트-2-이닐, 4-메틸펜트-1-이닐, 3-메틸펜트-1-이닐, 2-에틸-부트-3-이닐, 1-에틸-부트-3-이닐, 1-에틸부트-2-이닐, 1-프로필프로프-2-이닐, 1-이소프로필-프로프-2-이닐, 2,2-디-메틸-부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸-부트-2-이닐, 또는 3,3-디메틸-부트-1-이닐 기이다. 특히, 상기 알키닐 기는 프로프-1-이닐 또는 프로프-2-이닐이다.
용어 "시클로알킬"은 명시된 바와 같은 탄소 원자의 개수를 가지며 대체로 3 내지 7개 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 4개의 고리 탄소 원자를 갖는 포화, 1가, 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
"C3-C7-시클로알킬"은 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 1가, 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 C3-C7-시클로알킬 기는 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 고리이다. 시클로알킬 탄소의 각각의 수소는 추가로 명시된 바와 같은 치환기에 의해 대체될 수 있다. 특히, 상기 고리는 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자 ("C3-C6-시클로알킬"), 바람직하게는 3 또는 4개의 탄소 원자 ("C3-C4-시클로알킬")를 함유한다.
화학식 (I) 또는 (Ia)에서의 R2의 경우에, "(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬)"에서의 상기 "C3-C7-시클로알킬"은, 달리 나타내지 않는 한, 임의의 고리 탄소 원자에서 C1-C4 알킬 (동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb, COOR5 및 옥소 (=O)로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1개의 치환기로 임의로 치환된다. 화학식 (I) 또는 (Ia)에서의 R2의 경우에, 상기 "C3-C4-시클로알킬" 그 자체 또는 "CH2-(C3-C4-시클로알킬)"에서의 "C3-C4-시클로알킬"은, 달리 나타내지 않는 한, 임의의 고리 탄소 원자에서 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb, -COOR5 및 옥소 (=O)로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 명시된 바와 같은 수의 고리 원자를 갖는 포화, 1가, 모노시클릭 탄화수소 고리로서, 탄화수소 고리의 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 O, S, S(=O), S(=O)2, 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기에 의해 대체된 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
"4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬"은 4, 5, 6 또는 7개의 고리 원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 포화, 1가, 모노시클릭 "헤테로시클로알킬" 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
유사하게, "4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"은 4, 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 포화, 1가, 모노시클릭 "헤테로시클로알킬" 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 (I) 또는 (Ia)에서의 R2의 경우에, 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은, 달리 나타내지 않는 한, 임의의 고리 탄소 원자에서 C1-C4 알킬 (동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb, COOR5 및 옥소 (=O)로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 4- 내지 7-원 또는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬에 존재하는 경우, Rc로 치환되고; 상기 4- 내지 7-원 또는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는 탄소 원자 또는 존재하는 경우 질소 원자 중 임의의 것을 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다. 따라서, 임의의 고리 질소 원자가 상기 4- 내지 7-원 또는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기에 존재하는 경우, 이는, 기존의 환경 하에 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않으면, Rc만으로 치환된다.
특히, 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬은 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자 및 상기 언급된 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기 중 1 또는 2개를 함유할 수 있으며, 단 고리 원자의 총 수는 7을 초과하지 않고, 보다 특히 상기 헤테로시클로알킬은 3, 4 또는 5개의 탄소 원자 및 상기 언급된 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기 중 1 또는 2개를 함유할 수 있으며, 단 고리 원자의 총 수는 6을 초과하지 않는다 ("4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬").
특히, 비제한적으로, 상기 헤테로시클로알킬은, 예를 들어 4-원 고리, 예컨대 아제티디닐, 옥세타닐, 또는 5-원 고리, 예컨대 테트라히드로푸란일, 디옥솔리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 또는 6-원 고리, 예컨대 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴린일, 디티아닐, 티오모르폴린일, 피페라지닐, 또는 7-원 고리, 예컨대 디아제파닐 고리일 수 있다.
특히, 비제한적으로, 상기 헤테로시클로알킬은 보다 바람직한 실시양태에서 (3R)-테트라히드로푸란-3-일, (3S)-테트라히드로푸란-3-일, 4-메틸모르폴린-2-일, (2R)-4-메틸모르폴린-2-일, (2S)-4-메틸모르폴린-2-일, 4-메틸모르폴린-3-일, (3R)-4-메틸모르폴린-3-일 또는 (3S)-4-메틸모르폴린-3-일, 가장 바람직하게는 (2R)-4-메틸모르폴린-2-일일 수 있다.
용어 "6- 내지 12-원 헤테로비시클로알킬"은 포화, 1가 비시클릭 탄화수소 라디칼로서, 여기서 2개의 고리가 1 또는 2개의 공통 고리 원자를 공유하며 여기서 상기 비시클릭 탄화수소 라디칼은 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자 및 O, S, S(=O), S(=O)2, 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하고, 단 고리 원자의 총 수는 12를 초과하지 않는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 6- 내지 12-원 헤테로비시클로알킬은, 달리 나타내지 않는 한, 임의의 고리 탄소 원자에서 C1-C4 알킬 (동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb, COOR5 및 옥소 (=O)로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 6- 내지 12-원 헤테로비시클로알킬에 존재하는 경우, Rc로 치환되며; 상기 6- 내지 12-원 헤테로비시클로알킬은 탄소 원자 또는 존재하는 경우 질소 원자 중 임의의 것을 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다. 따라서, 임의의 고리 질소 원자가 상기 6- 내지 12-원 헤테로비시클로알킬에 존재하는 경우, 이는, 기존의 환경 하에 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않으면, Rc만으로 치환된다. 상기 6- 내지 12-원 헤테로비시클로알킬은, 예를 들어, 아자비시클로[3.3.0]옥틸, 아자비시클로[4.3.0]노닐, 디아자비시클로[4.3.0]노닐, 옥사자비시클로[4.3.0]노닐, 티아자비시클로[4.3.0]노닐 또는 아자비시클로[4.4.0]데실이다.
하기 정의된 바와 같은 헤테로스피로시클로알킬 및 가교된 헤테로시클로알킬이 또한 이 정의의 범주 내에 포함된다.
용어 "헤테로스피로시클로알킬"은 포화, 1가 비시클릭 탄화수소 라디칼로서, 여기서 2개의 고리가 1개의 공통 고리 원자를 공유하며 여기서 상기 비시클릭 탄화수소 라디칼은 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자, 및 O, S, S(=O), S(=O)2, 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하고, 단 고리 원자의 총 수는 12를 초과하지 않는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 상기 헤테로스피로시클로알킬은 탄소 원자 또는 존재하는 경우 질소 원자의 임의의 것을 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다. 상기 헤테로스피로시클로알킬은, 예를 들어, 아자스피로[2.3]헥실, 아자스피로[3.3]헵틸, 옥사아자스피로[3.3]헵틸, 티아아자스피로[3.3]헵틸, 옥사스피로[3.3]헵틸, 옥사자스피로[5.3]노닐, 옥사자스피로[4.3]옥틸, 옥사자스피로[5.5]운데실, 디아자스피로[3.3]헵틸, 티아자스피로[3.3]헵틸, 티아자스피로[4.3]옥틸, 또는 아자스피로[5.5]데실이다.
용어 "가교된 헤테로시클로알킬"은 포화, 1가 비시클릭 탄화수소 라디칼로서, 여기서 2개의 고리는 바로 인접하지 않은 2개의 공통 고리 원자를 공유하며 여기서 상기 비시클릭 탄화수소 라디칼은 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자, 및 O, S, S(=O), S(=O)2, 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기를 함유하고, 단 고리 원자의 총 수는 12를 초과하지 않는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 상기 가교된 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 존재하는 경우 질소 원자 중 임의의 것을 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다. 상기 가교된 헤테로시클로알킬은, 예를 들어, 아자비시클로[2.2.1]헵틸, 옥사자비시클로[2.2.1]헵틸, 티아자비시클로[2.2.1]헵틸, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 아자비시클로[2.2.2]옥틸, 디아자비시클로[2.2.2]옥틸, 옥사자비시클로[2.2.2]옥틸, 티아자비시클로[2.2.2]옥틸, 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 디아자비시클로[3.2.1]옥틸, 옥사자비시클로[3.2.1]옥틸, 티아자비시클로[3.2.1]옥틸, 아자비시클로[3.3.1]노닐, 디아자비시클로[3.3.1]노닐, 옥사자비시클로[3.3.1]노닐, 티아자비시클로[3.3.1]노닐, 아자비시클로[4.2.1]노닐, 디아자비시클로[4.2.1]노닐, 옥사자비시클로[4.2.1]노닐, 티아자비시클로[4.2.1]노닐, 아자비시클로[3.3.2]데실, 디아자비시클로[3.3.2]데실, 옥사자비시클로[3.3.2]데실, 티아자비시클로[3.3.2]데실 또는 아자비시클로[4.2.2]데실이다.
용어 "헤테로아릴"은 명시된 바와 같은 고리계 원자의 개수를 갖는 적어도 1개의 방향족 고리를 갖는 1가, 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 고리계를 의미하는 것으로 이해되고, 여기서 1가, 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 고리계의 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 O, S, S(=O), S(=O)2, 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기에 의해 대체된다.
"5- 내지 10-원 헤테로아릴"은 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 ("5- 내지 10-원 헤테로아릴")을 의미하는 것으로 이해되고, 여기서 1가, 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 고리계의 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 O, S, S(=O), S(=O)2, 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기에 의해 대체된다. 특히, 헤테로아릴은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아-4H-피라졸릴 등 및 그의 벤조 유도체, 예컨대, 예를 들어, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 등; 또는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 등, 및 그의 벤조 유도체, 예컨대, 예를 들어, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 등; 인돌리지닐, 및 그의 벤조 유도체; 또는 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 등으로부터 선택된다.
화학식 (I) 또는 (Ia)의 R2의 경우, 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴은, 달리 나타내지 않는 한, C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 (I) 또는 (Ia)의 R2의 경우, 상기 기재된 바와 같은 임의로 치환된 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 특히 임의의 고리 N (존재하는 경우)에서 C1-C2-알킬로 치환될 수 있다.
화학식 (I) 또는 (Ia)의 A의 경우, 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴은, 달리 나타내지 않는 한, 할로겐 원자, C1-C3-알킬, 및 C1-C3-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시는 동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된다.
화학식 (I) 또는 (Ia)의 A의 경우, "5- 또는 6-원 헤테로아릴"은 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴을 의미하는 것으로 이해되고, 여기서 탄화수소 고리계의 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 O, S, S(=O), S(=O)2, 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 기에 의해 대체된다. 상기 "5- 또는 6-원 헤테로아릴"은, 달리 나타내지 않는 한, 할로겐 원자, C1-C3-알킬, 및 C1-C3-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시는 동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된다.
5-원 헤테로아릴 기는 바람직하게는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아-4H-피라졸릴로부터 선택된다.
6-원 헤테로아릴 기는 바람직하게는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐로부터 선택된다.
특히, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 바람직하게는 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
특히, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은, 1 또는 2개의 질소 원자(들)를 가지며, 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴이다.
바람직하게는 상기 6-원 헤테로아릴은 CF3-피리미디닐, 가장 바람직하게는 2-CF3-피리미딘-5-일이다. CF3-피리다지닐이 또한 바람직하며, 가장 바람직하게는 6-CF3-피리다진-3-일이다.
일반적으로, 및 달리 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 그의 모든 가능한 이성질체 형태, 예를 들어 그의 위치 이성질체를 포함한다. 따라서, 일부 예시적인 비-제한적인 예에 대해, 용어 피리딜은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함하거나; 또는 용어 피리미디닐은 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 및 피리미딘-5-일을 포함하거나; 또는 용어 피리다지닐은 피리다진-3-일 및 피리다진-4-일을 포함하거나; 또는 용어 티아졸릴은 1,3-티아졸-5-일, 1,3-티아졸-4-일 및 1,3-티아졸-2-일을 포함한다.
본문 전반에 걸쳐 사용된 용어 "C1-C4"는 1 내지 4개의 유한수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 기를 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 예를 들어 "C1-C4-알킬"의 정의의 문맥에서, 이는 1 내지 4개의 유한수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본문 전반에 걸쳐 사용된 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 유한수의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 기를 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 예를 들어 "C2-C6-알킬"의 정의의 문맥에서, 이는 2 내지 6개의 유한수의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자의 갖는 알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C2-C6"은 그에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; 특히 C2-C3으로서 해석되어야 함이 추가로 이해되어야 한다.
정의 "C1-C3-알콕시"의 문맥에 사용된 용어 "C1-C3"은 1 내지 3개의 유한수의 탄소 원자, 즉 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 이는 본원에 언급된 다른 "알킬", "알키닐" 또는 "알콕시"에도 동일하게 적용된다.
예를 들어 용어 "C1-C6"은 그에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C1-C6, C2-C3, C2-C6, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5; 특히 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; 보다 특히 C1-C4로서 해석되어야 함이 추가로 이해되어야 한다.
유사하게, 상기 언급된 것이, 동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐으로 임의로 치환된 "C1-C4-알킬", "C1-C3-알킬", "C1-C3-알콕시", "C1-C2-알킬" 또는 "C1-C2-알콕시"에 적용된다.
유사하게, 본문 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C2-C6-알키닐"의 정의의 문맥에서 사용된 본원에 사용된 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 유한수의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C2-C6"은 그에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; 특히 C2-C3 및 C2-C4로서 해석되어야 함이 추가로 이해되어야 한다.
추가로, 본문 전반에 걸쳐 사용된, 용어 "C3-C7"은 3 내지 7개의 유한수의 탄소 원자, 즉 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 기를 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 예를 들어 "C3-C7-시클로알킬"의 정의의 문맥에서, 이는 3 내지 7개의 유한수의 탄소 원자, 즉 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C3-C7"은 그에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C7; 특히 C3-C6으로서 해석되어야 함이 추가로 이해되어야 한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가 제시된 기에서 선택된 것으로 대체된 것을 의미하며, 단 기존의 환경 하에 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않으면서 치환이 안정한 화합물을 생성하는 것을 조건으로 한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
용어 "임의로 치환된"은 치환기의 수가 0일 수 있다는 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 임의로 치환된 기는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 수소 원자를 비-수소 치환기로 대체함으로써 수용될 수 있는 만큼 많은 임의적인 치환기로 치환될 수 있다. 통상적으로, 임의적인 치환기 (존재하는 경우)의 개수는 1 내지 5, 특히 1 내지 3의 범위이다.
본원에 사용된 용어 "1개 이상"은, 예를 들어 본 발명의 화학식의 화합물의 치환기의 정의에서, "1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2, 3 또는 4개, 보다 특히 1, 2 또는 3개, 보다 더 특히 1 또는 2개"를 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 또한 포함한다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 적어도 1개의 원자가, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 우세하게 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체된 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린 및 염소의 동위원소 예컨대 각각 2H (중수소), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 본 발명의 화합물의 특정 동위원소 변형, 예를 들어 1개 이상의 방사성 동위원소 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 삼중수소화 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 중수소와 같은 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 필요 투여량으로 인해 얻어지는 특정 치료 이점을 제공할 수 있으므로, 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지된 통상적인 절차에 의해 예컨대 예시적인 방법에 의해 또는 하기 실시예에 기재된 제조법에 의해 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형을 사용하여 제조될 수 있다.
광학 이성질체는 통상적인 방법에 따른 라세미 혼합물의 분해에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하는 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유 입체이성질체의 형성에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 그의 물리적 및/또는 화학적 차이에 기초하여 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이어서, 광학 활성 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리된다. 광학 이성질체의 분리에 대한 다른 방법은 거울상이성질체의 분리를 최대화하기 위해 최적으로 선택된, 통상적인 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 HPLC 칼럼)의 사용을 포함한다. 적합한 키랄 HPLC 칼럼은 다이셀(Daicel) 등에 의해 제조된 것, 예를 들어 특히 키랄셀 OD 및 키랄셀 OJ이며, 이들 모두는 상용적으로 선택가능하다. 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는 효소적 분리가 또한 유용하다. 화학식 (I)의 화합물의 광학 활성 형태는 마찬가지로 광학 활성 출발 물질을 사용하는 키랄 합성에 의해 수득될 수 있다.
서로 다른 유형의 이성질체를 제한하기 위해, IUPAC 규칙 섹션 E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)를 참조한다.
또한, 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 모든 가능한 호변이성질체를 단일 호변이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 호변이성질체들의 임의의 혼합물로서 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 유용한 형태, 예컨대 대사물, 수화물, 용매화물, 전구약물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 및 공-침전물의 용도에 관한 것이다.
복수 형태의 단어인 화합물들, 염들, 다형체들, 수화물들, 용매화물들 등이 본원에 사용된 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염, 다형체, 이성질체, 수화물, 용매화물 등을 의미하는 것으로 간주된다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터의 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 의미한다.
화학식 (I)의 화합물은 수화물로서, 또는 용매화물로서 존재할 수 있으며, 여기서 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 화합물의 결정 격자의 구조 요소로서 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 또는 비-화학량론적 비로 존재할 수 있다. 화학량론적 용매화물, 예를 들어 수화물의 경우, 각각 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 가능하다. 본 발명의 화합물은 모든 이러한 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
추가로, 화학식 (I)의 화합물은 유리 형태로, 예를 들어 유리 염기로서, 또는 유리 산으로서, 또는 쯔비터이온으로서 존재할 수 있거나, 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 상기 염은 제약에서 통상적으로 사용되는 임의의 염, 유기 또는 무기 부가염, 특히 임의의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 부가염일 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 화학식 (I)의 화합물의 비교적 비-독성인 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다. 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 쇄 또는 고리 내에 질소 원자를 보유하며, 예를 들어 충분히 염기성인 화학식 (I)의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 이황산, 인산, 또는 질산과의 산-부가염, 또는 예를 들어 유기 산, 예컨대 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 과황산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 2-히드록시에탄술포네이트, 이타콘산, 술팜산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈린디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산, 헤미황산, 또는 티오시안산과의 산 부가염일 수 있다.
추가로, 충분히 산성인 화학식 (I)의 화합물의 또 다른 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염, 또는 생리학상 허용되는 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 N-메틸-글루카민, 디메틸-글루카민, 에틸-글루카민, 리신, 디시클로헥실아민, 1,6-헥사디아민, 에탄올아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 트리스-히드록시-메틸-아미노메탄, 아미노프로판디올, 소바크-염기, 1-아미노-2,3,4-부탄트리올과의 염이다. 추가적으로, 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸 및 디부틸 술페이트; 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 추가로, 화학식 (I)의 화합물의 산 부가염이 수많은 공지된 방법 중 임의의 것을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있음을 인식할 것이다. 대안적으로, 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 모든 가능한 염을 단일 염으로서, 또는 임의의 비의 상기 염들의 임의의 혼합물로서 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 화학식 (I)의 화합물은 또한 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물로 지칭된다.
본원에 사용된 용어 "생체내 가수분해성 에스테르"는 카르복시 또는 히드록시 기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르, 예를 들어 인간 또는 동물 신체에서 가수분해되어 모 산 또는 알콜을 생성하는 제약상 허용되는 에스테르를 의미하는 것으로 이해된다. 카르복시에 대해 적합한 제약상 허용되는 에스테르는, 예를 들어 알킬, 시클로알킬 및 임의로 치환된 페닐알킬, 특히 벤질 에스테르, C1-C6 알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸, C1-C6 알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-C8 시클로알콕시-카르보닐옥시-C1-C6 알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1-C6-알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 포함하며, 화학식 (I)의 화합물의 임의의 카르복시 기에서 형성될 수 있다. 히드록시 기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르는 무기 에스테르, 예를 들어 포스페이트 에스테르 및 [알파]-아실옥시알킬 에테르, 및 에스테르의 생체내 가수분해로 분해되어 모 히드록시 기를 생성하는 관련 화합물을 포함한다. [알파]-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 포함한다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해성 에스테르 형성 기의 선택은 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르 제공), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일 (카르바메이트 제공), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 본 발명은 모든 이러한 에스테르를 포함한다.
게다가, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태 또는 다형체를 단일 다형체로서, 또는 임의의 비의 1종 초과의 다형체들의 혼합물로서 포함한다.
심부전은 유럽 심장학회(European Socient of Cardiology) 치료 가이드라인에 의하면 안정시 또는 스트레스 동안 심장 박출량 감소 및/또는 심장내 압력 상승을 유발하는 심장 수축기 또는 확장기의 기능적 이상의 증후성 임상 징후로서 정의된다. 수축기 및/또는 확장기의 기능적 이상은 또한 유전적 소인, 심근, 판막, 심내막, 심막 및 심장 전도 시스템의 이상으로 인해 발생할 수 있다. 보존된 박출 계수 심부전, 중간-범위 박출 계수 심부전 및 감소된 박출 계수 심부전은 각각 ≥ 50%, 40 내지 49%, 및 < 40%의 박출 계수로서 정의된다 (Ponikowski et al. Eur Heart J. 2016.37:27(2129-200)).
고혈압은 가장 흔한 심혈관 질환 동반이환이고, 심혈관 질환 및 심부전 발생율 증가와 명백하게 연관되어 있다. 고혈압은 유럽 고혈압 학회에 의하면 동맥 수축기 혈압 값 > 140 mmHg 및/또는 확장기 혈압 값 > 90 mmHg로서 정의된다 (Mancia et al. J Hypertens 2013. 31:7(1281-357)).
케인-스토크스 호흡은 수면 또는 각성 동안 발생할 수 있는 비정상적 호흡 패턴이다. 케인-스토크스 호흡은 점진적으로 증가하는 호흡 속도 및 깊이에 이어 호흡의 깊이 및 빈도가 감소하는, 주기적인 크레센도/데크레센도 호흡 패턴을 특징으로 한다. 이러한 패턴은 또한 주기적인 무호흡 및 호흡 중단을 초래한다.
중추성 수면 무호흡은 수면 동안의 호흡 노력의 주기적인 감소 또는 부족을 특징으로 한다. 이는 통상적으로 수면 중 잦은 각성 및 주간 졸음 또는 둘 다와 연관된다.
"치료 유효량"은 질환 상태를 치료하기 위해 대상체에 투여되는 경우에 질환 상태에 대한 이러한 치료를 유효하게 하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 화합물, 치료될 질환 상태, 치료되는 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 투여의 경로 및 형태, 담당 의학 또는 수의학 진료의의 판단, 및 다른 인자에 따라 달라질 것이다.
질환 상태를 "치료" 또는 "치료하는" 것은 하기를 포함한다: (i) 질환 상태를 억제하는 것, 즉 질환 상태 또는 그의 임상 증상의 발생을 정지시키는 것, 또는 (ii) 질환 상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태 또는 그의 임상 증상의 일시적 또는 영구적 퇴행을 유발하는 것.
질환 상태를 "예방" 또는 "예방하는" 것은, 질환 상태에 노출되거나 질환 상태에 대한 소인이 있을 수 있지만, 아직 질환 상태를 겪지 않았거나 질환 상태의 증상을 나타내지 않는 대상체에서 질환 상태의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 것을 포함한다. 예를 들어, 호흡기 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 것은 장애, 예컨대 호흡기 질환과 연관된 기침 및/또는 기침 충동의 증상을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 (Ia)의 화합물:
(여기서 A, R1, R2 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 의미를 가지며, 바람직하게는 R3은 C1-C4-알킬, 보다 바람직하게는 메틸을 나타냄);
또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
여기서 R1, R2 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
여기서 R1, R2 및 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
추가적으로, 본 발명의 한 실시양태는
R1은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
여기서 A, R2 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R1은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
여기서 A, R2 및 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R1은 할로겐 원자, 바람직하게는 클로로를 나타내고;
여기서 A, R2 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R1은 할로겐 원자, 바람직하게는 클로로를 나타내고;
여기서 A, R2 및 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R3은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
여기서 R1, R2 및 A는 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R2는 -C2-C4-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고;
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서, 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에 존재하는 경우, Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 A, Rc, R1 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R2는 -C2-C3-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고;
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서, 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에 존재하는 경우, Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 A, Rc, R1 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R2는 -C2-C4-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고;
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서, 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에 존재하는 경우, Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 A, Rc, R1 및 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R2는 -C2-C3-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고;
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서, 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에 존재하는 경우, Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 A, Rc, R1 및 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R2는 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)을 나타내고; 여기서 (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서, 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에 존재하는 경우, Rc로 치환되고; 여기서 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 바람직하게는 -(CH2)q-모르폴리닐이고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 A, Rc, R1 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R2는 -(CH2)q-모르폴리닐을 나타내고, 여기서 고리 질소 원자는 Rc로 치환되고;
Rc는 메틸을 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 A, R1 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R2는 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)을 나타내고; 여기서 (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서, 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에 존재하는 경우, Rc로 치환되고; 여기서 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 바람직하게는 -(CH2)q-모르폴리닐이고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 A, Rc, R1 및 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R2는 -(CH2)q-모르폴리닐을 나타내고, 여기서 고리 질소 원자는 Rc로 치환되고;
Rc는 메틸을 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 A, R1 및 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R2는 -C2-C4-알킬-OH를 나타내고;
여기서 A, R1 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R2는 -C2-C4-알킬-OH를 나타내고;
여기서 A, R1 및 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
R1은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
여기서 R2 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
R1은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
여기서 R2 및 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
R1은 할로겐 원자, 바람직하게는 클로로를 나타내고;
여기서 R2 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
R1은 할로겐 원자, 바람직하게는 클로로를 나타내고;
여기서 R2 및 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
R3은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
여기서 R1 및 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
R1은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R3은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
여기서 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
R1은 할로겐 원자, 바람직하게는 클로로를 나타내고;
R3은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
여기서 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
R1은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -C2-C4-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고;
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서, 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에 존재하는 경우, Rc로 치환되고;
R3은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
q는 0의 정수를 나타내고,
여기서 Rc는 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 것인
화학식 (I)의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
R1은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -C2-C3-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고;
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서, 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에 존재하는 경우, Rc로 치환되고;
R3은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
q는 0의 정수를 나타내고,
여기서 Rc는 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 것인
화학식 (I)의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
R1은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)을 나타내고; 여기서 (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서, 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에 존재하는 경우, Rc로 치환되고; 여기서 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 바람직하게는 -(CH2)q-모르폴리닐이고;
R3은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 Rc는 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 것인
화학식 (I)의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
R1은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -(CH2)q-모르폴리닐을 나타내고, 여기서 고리 질소 원자는 Rc로 치환되고;
Rc는 메틸을 나타내고;
R3은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
R1은 할로겐 원자, 바람직하게는 클로로를 나타내고;
R2는 -C2-C4-알킬-OH, 바람직하게는 3-히드록시부탄-2-일을 나타내고;
R3은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 적어도 1 또는 2개의 질소 원자(들)를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 1 또는 2개의 질소 원자(들)를 갖는 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -C2-C3-알킬-OR4, 비치환된 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), 비치환된 C3-C4-시클로알킬, 비치환된 (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고;
R3은 메틸을 나타내고;
q는 0의 정수를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 적어도 1 또는 2개의 질소 원자(들)를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 1 또는 2개의 질소 원자(들)를 갖는 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 임의로 치환된 (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)을 나타내고, 여기서 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서, 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에 존재하는 경우, Rc로 치환되고; 여기서 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 바람직하게는 -(CH2)q-모르폴리닐이고;
R3은 메틸을 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내고,
여기서 Rc는 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 것인
화학식 (I)의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 적어도 1 또는 2개의 질소 원자(들)를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 1 또는 2개의 질소 원자(들)를 갖는 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -(CH2)q-모르폴리닐을 나타내고, 여기서 고리 질소 원자는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 Rc로 치환되고, 바람직하게는 메틸로 치환되고;
R3은 메틸을 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 적어도 1 또는 2개의 질소 원자(들)를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 1 또는 2개의 질소 원자(들)를 갖는 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 클로로 원자를 나타내고;
R2는 -C2-C4-알킬-OH, 바람직하게는 3-히드록시부탄-2-일을 나타내고;
R3은 메틸을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 피리미디닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피라지닐, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴, 바람직하게는 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴, 보다 바람직하게는 피리미디닐, 피리다지닐 또는 티아디아졸릴을 나타내고, 여기서 상기 피리미디닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피라지닐, 티아졸릴 및 티아디아졸릴은 임의로 치환되고;
여기서 R1, R2 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 피리미디닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피라지닐, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴, 바람직하게는 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴, 보다 바람직하게는 피리미디닐, 피리다지닐 또는 티아디아졸릴을 나타내고, 여기서 상기 피리미디닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피라지닐, 티아졸릴 및 티아디아졸릴은 임의로 치환되고;
여기서 R1, R2 및 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 CF3-피리미디닐, 바람직하게는 2-CF3-피리미딘-5-일을 나타내고;
여기서 R1, R2 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 CF3-피리미디닐, 바람직하게는 2-CF3-피리미딘-5-일을 나타내고;
여기서 R1, R2 및 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물로서, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방을 위한, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료를 위한 상기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 CF3-피리다지닐, 바람직하게는 6-CF3-피리다진-3-일을 나타내고;
여기서 R1, R2 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 CF3-피리다지닐, 바람직하게는 6-CF3-피리다진-3-일을 나타내고;
여기서 R1, R2 및 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R2는 시클로프로필메틸, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 테트라히드로푸란-3-일메틸, 프로프-2-인-1-일, 부트-2-인-1-일, 옥세탄-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3-티아졸-2-일, 2,2-디메틸-2-메톡시에틸, 메톡시에틸, 피페리딘-4-일, 피롤리딘-3-일 또는 아제티딘-3-일 (이는 임의로 치환됨), 바람직하게는 비치환된 시클로프로필메틸, 비치환된 옥세탄-3-일, 비치환된 테트라히드로푸란-3-일을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R2는 3-히드록시부탄-2-일, 프로프-2-인-1-일, 부트-2-인-1-일, 2,2-디메틸-2-메톡시에틸, 메톡시에틸; 또는
시클로프로필메틸, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 테트라히드로푸란-3-일메틸, 옥세탄-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸, (4-메틸모르폴린-2-일)메틸, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3-티아졸-2-일, 피페리딘-4-일, 피롤리딘-3-일 또는 아제티딘-3-일 (이는 임의로 치환됨),
바람직하게는 비치환된 시클로프로필메틸, 비치환된 옥세탄-3-일, 비치환된 (3R)-테트라히드로푸란-3-일, 비치환된 (3S)-테트라히드로푸란-3-일, [(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸, [(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸, (2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일, (2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일, (2S,3R)-3-히드록시부탄-2-일 또는 (2R,3S)-3-히드록시부탄-2-일을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R2는 시클로프로필메틸, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 테트라히드로푸란-3-일메틸, 프로프-2-인-1-일, 부트-2-인-1-일, 옥세탄-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3-티아졸-2-일, 2,2-디메틸-2-메톡시에틸, 메톡시에틸, 피페리딘-4-일, 피롤리딘-3-일 또는 아제티딘-3-일 (이는 임의로 치환됨), 바람직하게는 비치환된 시클로프로필메틸, 비치환된 옥세탄-3-일, 비치환된 테트라히드로푸란-3-일을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R2는 3-히드록시부탄-2-일, 프로프-2-인-1-일, 부트-2-인-1-일, 2,2-디메틸-2-메톡시에틸, 메톡시에틸; 또는
시클로프로필메틸, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 테트라히드로푸란-3-일메틸, 옥세탄-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸, (4-메틸모르폴린-2-일)메틸, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3-티아졸-2-일, 피페리딘-4-일, 피롤리딘-3-일 또는 아제티딘-3-일 (이는 임의로 치환됨),
바람직하게는 비치환된 시클로프로필메틸, 비치환된 옥세탄-3-일, 비치환된 (3R)-테트라히드로푸란-3-일, 비치환된 (3S)-테트라히드로푸란-3-일, [(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸, [(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸, (2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일, (2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일, (2S,3R)-3-히드록시부탄-2-일 또는 (2R,3S)-3-히드록시부탄-2-일을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R2는 비치환된 테트라히드로푸란-3-일 또는 비치환된 옥세탄-3-일을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R2는 비치환된 (3R)-테트라히드로푸란-3-일, (3S)-테트라히드로푸란-3-일 또는 비치환된 옥세탄-3-일을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R2는 비치환된 (3R)-테트라히드로푸란-3-일을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R2는 [(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸, (2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일, 또는 (2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R2는 [(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R2는 (2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일, 또는 (2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R2는 비치환된 테트라히드로푸란-3-일 또는 비치환된 옥세탄-3-일을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R2는 비치환된 (3R)-테트라히드로푸란-3-일, (3S)-테트라히드로푸란-3-일 또는 비치환된 옥세탄-3-일을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R2는 비치환된 (3R)-테트라히드로푸란-3-일을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R2는 [(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸, (2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일 또는 (2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R2는 [(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메틸을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R2는 (2R,3R)-3-히드록시부탄-2-일, 또는 (2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일을 나타내고;
여기서 R1, A 및 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
여기서 R2 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
여기서 R2 및 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R3은 메틸 기를 나타내고;
여기서 R1 및 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R2는 -C2-C4-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4- 알키닐을 나타내고;
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서, C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에 존재하는 경우, Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 Rc, R1 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R2는 -C2-C3-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4- 알키닐을 나타내고;
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서, C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에 존재하는 경우, Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 Rc, R1 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R2는 -C2-C4-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4- 알키닐을 나타내고;
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서, C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에 존재하는 경우, Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 Rc, R1 및 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R2는 -C2-C3-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4- 알키닐을 나타내고;
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서, C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에 존재하는 경우, Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 Rc, R1 및 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R2는 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)을 나타내고; 여기서 (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서, C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에 존재하는 경우, Rc로 치환되고; 여기서 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 바람직하게는 -(CH2)q-모르폴리닐이고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 Rc, R1 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R2는 -(CH2)q-모르폴리닐을 나타내고, 여기서 고리 질소 원자는 Rc로 치환되고;
Rc는 메틸을 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 R1 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R2는 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)을 나타내고; 여기서 (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서, C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에 존재하는 경우, Rc로 치환되고; 여기서 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 바람직하게는 -(CH2)q-모르폴리닐이고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 Rc, R1 및 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R2는 -(CH2)q-모르폴리닐을 나타내고, 여기서 고리 질소 원자는 Rc로 치환되고;
Rc는 메틸을 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 R1 및 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R2는 -C2-C4-알킬-OH를 나타내고;
여기서 R1 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R2는 -C2-C4-알킬-OH를 나타내고;
여기서 R1 및 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R3은 메틸을 나타내고;
여기서 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 클로로를 나타내고;
R3은 메틸을 나타내고;
여기서 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물로서, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방을 위한, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료를 위한 상기 화학식 (I)의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R3은 메틸을 나타내고;
R2는 -C2-C4-알킬-OR4, CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고,
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서, C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 또는 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에 존재하는 경우, Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 Rc 및 R1은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R3은 메틸을 나타내고;
R2는 -C2-C3-알킬-OR4, CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고,
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서, C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 또는 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에 존재하는 경우, Rc로 치환되고;
여기서 Rc 및 R1은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R3은 메틸을 나타내고;
R2는 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)을 나타내고; 여기서 (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서, C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에 존재하는 경우, Rc로 치환되고; 여기서 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 바람직하게는 -(CH2)q-모르폴리닐이고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 Rc 및 R1은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R3은 메틸을 나타내고;
R2는 -(CH2)q-모르폴리닐을 나타내고, 여기서 고리 질소 원자는 Rc로 치환되고;
Rc는 메틸을 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 R1은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R3은 메틸을 나타내고;
R2는 C2-C4-알킬-OH, 바람직하게는 3-히드록시부탄-2-일을 나타내고;
여기서 R1은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고,
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -C2-C4-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬) 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고,
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서, C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에 존재하는 경우, Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 Rc 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고,
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -C2-C4-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬) 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고,
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서, C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에 존재하는 경우, Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 Rc 및 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고,
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -C2-C3-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬) 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고,
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서, C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에 존재하는 경우, Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 Rc 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고,
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -C2-C3-알킬-OR4, -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬) 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고,
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서, C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에 존재하는 경우, Rc로 치환되고;
q는 0의 정수를 나타내고;
여기서 Rc 및 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고,
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)을 나타내고; 여기서 (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서, C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에 존재하는 경우, Rc로 치환되고; 여기서 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 바람직하게는 -(CH2)q-모르폴리닐이고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 Rc 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고,
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -(CH2)q-모르폴리닐을 나타내고, 여기서 고리 질소 원자는 Rc로 치환되고;
Rc는 메틸을 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고,
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)을 나타내고; 여기서 (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서, C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에 존재하는 경우, Rc로 치환되고; 여기서 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 바람직하게는 -(CH2)q-모르폴리닐이고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 Rc 및 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고,
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -(CH2)q-모르폴리닐을 나타내고, 여기서 고리 질소 원자는 Rc로 치환되고;
Rc는 메틸을 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내고;
여기서 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고,
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 클로로를 나타내고;
R2는 C2-C4-알킬-OH, 바람직하게는 3-히드록시부탄-2-일을 나타내고;
여기서 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고,
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 치환기로, 동일하거나 상이하게, 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R1은 클로로를 나타내고;
R2는 C2-C4-알킬-OH, 바람직하게는 3-히드록시부탄-2-일을 나타내고;
여기서 R3은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -C2-C3-알킬-OR4, CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬, -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), 또는 -C2-C4-알키닐을 나타내고,
여기서 상기 -CH2-(C3-C4-시클로알킬), C3-C4-시클로알킬 및 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서, C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에 존재하는 경우, Rc로 치환되고;
R3은 메틸을 나타내고;
q는 0의 정수를 나타내고,
여기서 Rc는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)을 나타내고; 여기서 (CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서, C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 -(CH2)q-(4 내지 6-원 헤테로시클로알킬)에 존재하는 경우, Rc로 치환되고; 여기서 -(CH2)q-(4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)은 바람직하게는 -(CH2)q-모르폴리닐이고;
R3은 메틸을 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내고,
여기서 Rc는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인
화학식 (I)의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R2는 -(CH2)q-모르폴리닐을 나타내고, 여기서 고리 질소 원자는 Rc로 치환되고;
Rc는 메틸을 나타내고;
R3은 메틸을 나타내고;
q는 1의 정수를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 플루오린 또는 염소 원자, C1-C2-알킬 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 또는 C1-C2-알콕시 (1 내지 5개의 플루오린 원자로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 클로로를 나타내고;
R2는 -C2-C4-알킬-OH, 바람직하게는 3-히드록시부탄-2-일을 나타내고;
R3은 메틸을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방을 위한, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료를 위한 하기 화합물의 용도, 즉
1)
3-(시클로프로필메톡시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
2)
3-(시클로프로필메톡시)-N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
3)
3-(시클로프로필메톡시)-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
4)
3-(시클로프로필메톡시)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
5)
N-[1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(시클로프로필메톡시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
6)
N-[1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(시클로프로필메톡시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
7)
3-(시클로프로필메톡시)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
8)
3-(시클로프로필메톡시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
9)
3-(시클로프로필메톡시)-N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
10)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
11)
N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
12)
N-[1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
13)
N-[1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
14)
N-[(1R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
15)
N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
16)
N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
17)
N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
18)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
19)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸}벤즈아미드
20)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]프로필}벤즈아미드
21)
N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
22)
N-[(1R)-1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
23)
N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
24)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
25)
N-[(1R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
26)
N-[(1R)-1-(5-메틸피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
27)
N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
28)
N-[(1R)-1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
29)
N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(프로프-2-인-1-일옥시)벤즈아미드
30)
N-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(프로프-2-인-1-일옥시)벤즈아미드
31)
N-[(1R)-1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(프로프-2-인-1-일옥시)벤즈아미드
32)
N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(프로프-2-인-1-일옥시)벤즈아미드
33)
N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(프로프-2-인-1-일옥시)벤즈아미드
34)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(프로프-2-인-1-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
35)
N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(프로프-2-인-1-일옥시)벤즈아미드
36)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(프로프-2-인-1-일옥시)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
37)
N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(프로프-2-인-1-일옥시)벤즈아미드
38)
3-(부트-2-인-1-일옥시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
39)
N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
40)
N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
41)
N-[1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
42)
N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
43)
N-[(1R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
44)
N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
45)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
46)
N-[1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
47)
N-[(1R)-1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
48)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)-N-{[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸}벤즈아미드
49)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]프로필}벤즈아미드
50)
N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
51)
N-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
52)
N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
53)
N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
54)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
55)
N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
56)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
57)
N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
58)
N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
59)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
60)
N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
61)
N-[1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
62)
N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
63)
N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
64)
N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
65)
N-[1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
66)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
67)
N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
68)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
69)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
70)
N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
71)
N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
72)
N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
73)
N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
74)
N-[1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시] 벤즈아미드
75)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
76)
N-[1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
77)
N-[1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
78)
N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
79)
N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
80)
N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
81)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
82)
N-[(1R)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
83)
N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
84)
N-[(6-메톡시피리다진-3-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
85)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
86)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]프로필}벤즈아미드
87)
N-[(1R)-1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
88)
N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤즈아미드
89)
N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤즈아미드
90)
N-[1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤즈아미드
91)
N-[1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤즈아미드
92)
N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤즈아미드
93)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
94)
N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤즈아미드
95)
N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-[(2-메틸피리딘-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
96)
N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-[(2-메틸피리딘-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
97)
N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-[(2-메틸피리딘-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
98)
3-[(2-메틸피리딘-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
99)
N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-3-[(2-메틸피리딘-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
100)
3-[(2-메틸피리딘-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
101)
3-[(2-메틸피리딘-4-일)옥시]-N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
102)
N-[(1R)-1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]-3-[(2-메틸피리딘-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
103)
3-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
104)
N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
105)
N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
106)
3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
107)
N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(1,3-티아졸-2-일옥시)벤즈아미드
108)
N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(1,3-티아졸-2-일옥시)벤즈아미드
109)
N-[(1R)-1-(6-메틸피리딘-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(1,3-티아졸-2-일옥시)벤즈아미드
110)
N-[(1R)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)벤즈아미드
111)
3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
112)
3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]벤즈아미드
113)
N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-5-[5-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]벤즈아미드
114)
3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤즈아미드
115)
3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
116)
3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
117)
3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
118)
3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
119)
3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤즈아미드
120)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤즈아미드
121)
N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤즈아미드
122)
3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
123)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
124)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
125)
N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
126)
N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
127)
N-[1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
128)
N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
129)
N-[1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
130)
3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
131)
3-(2-메톡시에톡시)-N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
132)
tert-부틸 4-[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트
133)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(피페리딘-4-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
134)
3-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
135)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
136)
3-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
137)
3-{[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
138)
3-[(1-메틸아제티딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
139)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(프로프-2-인-1-일옥시)-N-{(1S)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
140)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-N-{(1S)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
141)
tert-부틸 6-[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
142)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]에틸}벤즈아미드
143)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
의 용도가 개시된다.
또한, 하기 화합물, 즉:
144)
3-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-4-일옥시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
145)
3-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
146)
N-{(1R)-1-[2-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
147)
N-{(1R)-1-[2-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
148)
N-{(1R)-1-[2-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
149)
N-{(1R)-1-[2-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
150)
3-{[(3S)-1-메틸피페리딘-3-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
151)
3-[(3-메틸옥세탄-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
152)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
153)
3-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
154)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
155)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
156)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
157)
트랜스 이성질체 1; 3-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
158)
트랜스 이성질체 2; 3-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
159)
N-{(1R)-1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
160)
3-{[트랜스-3-(디메틸아미노)시클로부틸]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
161)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸}벤즈아미드
162)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)-N-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸}벤즈아미드
163)
3-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
164)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
165)
3-[(6-메틸피리다진-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
166)
N-{(1R)-1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
167)
3-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
168)
3-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]-5-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
169)
3-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]-5-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
170)
3-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
171)
3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
172)
3-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
173)
3-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
174)
3-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
175)
3-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
176)
3-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
177)
3-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
178)
트랜스 이성질체 1; 3-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
179)
트랜스 이성질체 1; 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
180)
시스 이성질체 1; 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
181)
트랜스 이성질체 1; 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
182)
시스 이성질체 2; 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
183)
트랜스 이성질체 2; 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
184)
트랜스 이성질체 2; 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
185)
tert-부틸 (3R)-3-[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트, 부분입체이성질체의 혼합물로서
186)
3-(부트-2-인-1-일옥시)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
187)
3-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
188)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(피페리딘-4-일옥시)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
189)
3-(2-아자스피로[3.3]헵트-6-일옥시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
190)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-피롤리딘-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
191)
3-{[3-플루오로피페리딘-4-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 시스 이성질체의 혼합물로서
192)
부분입체이성질체 1; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(피페리딘-3-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
193)
부분입체이성질체 2; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(피페리딘-3-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
194)
시스 이성질체 1; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
195)
시스 이성질체 2; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
196)
3-{[2-메틸-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
197)
3-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
198)
3-[(1-메틸아제티딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
199)
3-[(3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 미지의 단일 이성질체로서
200)
3-{[1-(디메틸아미노)시클로프로필]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
201)
3-[(2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵트-6-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
202)
N-{(1R)-1-[2-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}-3-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
203)
3-{[(3-엔도)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
204)
3-{[(3-엑소)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
205)
3-{[(4aS,7R,7aR)-4-메틸옥타히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-7-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
206)
3-{[(4aS,7S,7aR)-4-메틸옥타히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-7-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
207)
부분입체이성질체 1; 3-[(1-메틸피페리딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
208)
부분입체이성질체 2; 3-[(1-메틸피페리딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
209)
시스 이성질체 1; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
210)
시스 이성질체 2; 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
211)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
212)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(3S)-1-(프로판-2-일)피롤리딘-3-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
213)
메틸 4-[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트
214)
에틸 4-[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트
215)
에틸 (3S)-3-[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]피롤리딘-1-카르복실레이트
216)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-(프로판-2-일)아제티딘-3-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
217)
시스 이성질체 1; 3-[(-3-히드록시부탄-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
218)
시스 이성질체 2; 3-[(-3-히드록시부탄-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
219)
3-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
220)
3-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
221)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
222)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
223)
3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
224)
3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
225)
3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
226)
3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1S)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
227)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
228)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
229)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
230)
3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
231)
3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
232)
3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
233)
N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
234)
N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
235)
3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
236)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
237)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
238)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
239)
3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
240)
3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
241)
3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
242)
N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
243)
N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
244)
3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
245)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
246)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
247)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
248)
3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
249)
3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
250)
3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
251)
N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
252)
N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
253)
3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
254)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
255)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
256)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
257)
3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
258)
3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
259)
3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
260)
N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
261)
N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
262)
3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
263)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
264)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
265)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
266)
N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
267)
N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
268)
3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
269)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
270)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
271)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
272)
3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
273)
3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
274)
3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
275)
N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
276)
N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]벤즈아미드
277)
3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
278)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1S)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
279)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
280)
3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
281)
3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
282)
3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
283)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
284)
3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
285)
3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
286)
3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
287)
3-(5-시클로부틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
288)
3-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
289)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
290)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
291)
3-{[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
292)
3-{[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
293)
3-{[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
294)
3-{[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}-N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
295)
3-{[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1S)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
296)
3-{[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}-N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
297)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}-N-{(1S)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
298)
N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}벤즈아미드
299)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
300)
N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}벤즈아미드
301)
N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}벤즈아미드
302)
N-[(1R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에틸]-3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]옥시}벤즈아미드
303)
3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]벤즈아미드
304)
3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
305)
3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
306)
3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
307)
3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
308)
3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
309)
3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
310)
3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
311)
3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(5-메틸피라진-2-일)에틸]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
312)
3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-N-[(1R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
313)
3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
314)
3-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
315)
3-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
316)
3-[(2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서
317)
부분입체이성질체 1; 3-[(2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
318)
부분입체이성질체 2; 3-[(2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
319)
3-[(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서
320)
부분입체이성질체 1; 3-[(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
321)
부분입체이성질체 2; 3-[(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
322)
3-[(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서
323)
부분입체이성질체 1; 3-[(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
324)
부분입체이성질체 2; 3-[(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
325)
3-[(3-히드록시부탄-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 시스 이성질체의 혼합물로서
326)
시스 이성질체 1; 3-[(3-히드록시부탄-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
327)
시스 이성질체 2; 3-[(3-히드록시부탄-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
328)
3-[(7-메틸-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]논-9-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 2종의 입체이성질체의 혼합물로서
329)
입체이성질체 1; 3-[(7-메틸-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]논-9-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
330)
입체이성질체 2; 3-[(7-메틸-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]논-9-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
331)
3-[(7-이소프로필-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]논-9-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 2종의 입체이성질체의 혼합물로서
332)
메틸 9-[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]노난-7-카르복실레이트, 2종의 입체이성질체의 혼합물로서
333)
tert-부틸 (2R)-2-{[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트
334)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-모르폴린-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
335)
3-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
336)
tert-부틸 (2S)-2-{[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트
337)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-모르폴린-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
338)
3-{[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
339)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[모르폴린-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 부분입체이성질체의 혼합물로서
340)
3-{[4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 부분입체이성질체의 혼합물로서
341)
부분입체이성질체 1; 3-(플루오로피페리딘-3-일)메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
342)
부분입체이성질체 2; 3-(플루오로피페리딘-3-일)메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
343)
부분입체이성질체 1; 3-{[3-플루오로-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
344)
부분입체이성질체 2; 3-{[3-플루오로-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
345)
3-[(3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
346)
3-{[4,4-디플루오로피페리딘-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서
347)
3-{[(3R)-4-메틸모르폴린-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
348)
3-{[(3S)-4-메틸모르폴린-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
349)
3-{[(3S)-4-메틸모르폴린-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
350)
3-{[(3R)-4-메틸모르폴린-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
351)
3-{[4-플루오로-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 입체이성질체의 혼합물로서
352)
3-{[4-플루오로-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드, 입체이성질체의 혼합물로서
353)
3-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
354)
3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
355)
3-{[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸}벤즈아미드
356)
N-{(1R)-1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-3-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
357)
3-{[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
358)
3-[(3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
359)
3-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸}벤즈아미드
360)
3-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
361)
3-{[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
362)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
363)
3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
364)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
365)
3-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
366)
3-{[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
367)
3-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
368)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(2R)-4-(프로판-2-일)모르폴린-2-일]메톡시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
369)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(2S)-4-(프로판-2-일)모르폴린-2-일]메톡시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
370)
3-{[4,4-디플루오로-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서
371)
부분입체이성질체 1; 3-{[4,4-디플루오로-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
372)
부분입체이성질체 2; 3-{[4,4-디플루오로-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
373)
3-[(3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
374)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}벤즈아미드
375)
3-{[(3R)-4-메틸모르폴린-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
376)
3-{[(3S)-4-메틸모르폴린-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
377)
3-{[(2R)-4-에틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
378)
3-{[(2R)-4-(2,2-디플루오로에틸)모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
379)
메틸 (2R)-2-{[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트
380)
메틸 (2S)-2-{[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트
381)
3-(아제티딘-3-일메톡시)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
382)
3-{[(3R)-4-메틸-5-옥소모르폴린-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
383)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(3R)-5-옥소모르폴린-3-일]메톡시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
384)
3-{[(5S)-3-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
385)
3-{[(5R)-3-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
386)
3-{[(2R)-4-메틸-5-옥소모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
387)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(2S)-5-옥소모르폴린-2-일]메톡시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
388)
3-{[(2S)-4-메틸-5-옥소모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
389)
3-{[(3S)-4-메틸-5-옥소모르폴린-3-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
390)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(3S)-5-옥소모르폴린-3-일]메톡시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
391)
tert-부틸 1-{[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]메틸}-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-카르복실레이트, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서
392)
3-[(5-이소프로필-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서
393)
3-[(5-메틸-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)메톡시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서
394)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서
395)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(5-프로필-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-1-일)메톡시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서
396)
메틸 1-{[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]메틸}-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-카르복실레이트, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서
397)
에틸 1-{[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]메틸}-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-카르복실레이트, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서
398)
3-{[(2S)-4-에틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
399)
tert-부틸 (2R)-2-{[3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-({(1S)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}카르바모일)페녹시]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트
400)
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-모르폴린-2-일메톡시]-N-{(1S)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
401)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2S)-모르폴린-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
402)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(2R)-모르폴린-2-일메톡시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
403)
3-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1S)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
404)
3-{[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1S)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
405)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
406)
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
가 개시된다.
또한, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방을 위한, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료를 위한 하기 화합물:
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드;
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
의 용도가 개시된다.
본 발명의 바람직한 실시양태는, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방을 위한, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료를 위한 하기 화합물, 즉
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
의 용도이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태는, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방을 위한, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료를 위한 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로-메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드의 용도이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방을 위한, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료를 위한 하기 화합물, 즉
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
3-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
3-(5-에틸-1,3-티아졸-2-일)-5-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드
의 용도이다.
본 발명의 보다 더 바람직한 실시양태는, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방을 위한, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료를 위한 3-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드의 용도이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방을 위한, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료를 위한 하기 화합물, 즉
트랜스 이성질체 2; 3-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
트랜스 이성질체 1; 3-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드;
트랜스 이성질체 1; 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
시스 이성질체 1; 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
시스 이성질체 2; 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
트랜스 이성질체 2; 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
시스 이성질체 1; 3-[(-3-히드록시부탄-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드;
시스 이성질체 2; 3-[(-3-히드록시부탄-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸}벤즈아미드;
시스 이성질체 1; 3-[(3-히드록시부탄-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
시스 이성질체 2; 3-[(3-히드록시부탄-2-일)옥시]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
의 용도이다.
본 발명의 보다 더 바람직한 실시양태는, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방을 위한, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료를 위한 시스 이성질체 1; 3-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-5-{[3-히드록시부탄-2-일]옥시}-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드의 용도이다.
본 발명은 또한 상기 기재된 바람직한 실시양태의 임의의 조합의 용도에 관한 것으로 이해되어야 한다.
화학식 (I)의 화합물의 합성은 WO2016/091776에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물의 제약 조성물
본 발명은 또한 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다. 이들 조성물은 그를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 목적하는 약리학적 효과를 달성하는데 이용될 수 있다. 본 발명의 목적상 환자는 특정한 상태 또는 질환에 대한 치료를 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물이다. 따라서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 제약 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 바람직하게는 담체로 인한 어떠한 부작용도 활성 성분의 유익한 효과를 해치지 않도록 활성 성분의 유효 활성과 일치하는 농도에서 환자에게 비교적 비-독성이고 무해한 담체이다. 화합물의 제약 유효량은 바람직하게는 치료될 특정한 상태에 대해 결과를 제공하거나 또는 영향을 발휘하는 양이다. 본 발명의 화합물은 즉시 방출, 느린 방출 및 지연 방출 제제를 포함한 임의의 유효한 통상적인 투여 단위 형태를 사용하여 관련 기술분야에 널리 공지된 제약상 허용되는 담체와 함께, 경구로, 비경구로, 국소로, 흡입으로, 비강으로, 설하로, 방광내로, 직장으로, 질 등으로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 화합물은 고체 또는 액체 제제, 예컨대 캡슐, 환제, 정제, 트로키, 로젠지, 용융물, 분말, 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 제제화될 수 있으며, 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 고체 단위 투여 형태는, 예를 들어 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제 예컨대 락토스, 수크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분을 함유하는 통상의 경질- 또는 연질-쉘 젤라틴 유형의 것일 수 있는 캡슐일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 통상적인 정제 베이스 예컨대 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분과 함께, 결합제 예컨대 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴, 투여 후 정제의 파괴 및 용해를 보조하도록 의도된 붕해제 예컨대 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분, 및 구아 검, 트라가칸트 검, 아카시아, 정제 과립화의 유동을 개선시키고 정제 다이 및 펀치의 표면에 대한 정제 물질의 부착을 방지하도록 의도된 윤활제, 예를 들어 활석, 스테아르산, 또는 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트, 정제의 미적 품질을 증진시키고 정제를 환자에게 더 허용되게 하도록 의도된 염료, 착색제, 및 향미 부여제 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리 향미 부여제와 조합되어 정제화될 수 있다. 경구 액체 투여 형태에 사용하기에 적합한 부형제는 제약상 허용되는 계면활성제, 현탁화제 또는 유화제를 첨가하거나 첨가하지 않은, 인산이칼슘 및 희석제, 예컨대 물 및 알콜, 예를 들어 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 알콜을 포함한다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서 존재할 수 있거나, 또는 다르게는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들어 정제, 환제 또는 캡슐은 쉘락, 당 또는 이들 둘 다로 코팅될 수 있다.
분산성 분말 및 과립은 수성 현탁액의 제조에 적합하다. 이들은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 상기 기재된 감미제, 향미 부여제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 식물성 오일 예컨대 액체 파라핀 또는 식물성 오일의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 (1) 자연 발생 검 예컨대 아카시아 검 및 트라가칸트 검, (2) 자연 발생 포스파티드 예컨대 대두 및 레시틴, (3) 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, (4) 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 감미제 및 향미 부여제를 또한 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일 예컨대, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일 예컨대, 액상 파라핀에 활성 성분을 현탁시켜 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제 예컨대, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 현탁액은 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 1종 이상의 착색제; 1종 이상의 향미 부여제; 및 1종 이상의 감미제 예컨대 수크로스 또는 사카린을 또한 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 완화제, 및 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필 파라벤, 및 향미 부여제 및 착색제를 또한 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 제약상 허용되는 계면활성제 예컨대 비누 또는 세제, 현탁화제 예컨대 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 또는 카르복시메틸셀룰로스, 또는 유화제 및 다른 제약 아주반트를 첨가하거나 첨가하지 않은, 액체 예컨대 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 알콜 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 또는 헥사데실 알콜, 글리콜 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 케탈 예컨대 2,2-디메틸-1,1-디옥솔란-4-메탄올, 에테르 예컨대 폴리(에틸렌 글리콜) 400, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는, 지방산 글리세리드, 또는 아세틸화 지방산 글리세리드의 멸균 액체 또는 혼합물일 수 있는 제약 담체와 함께, 바람직하게는 생리학상 허용되는 희석제 중 화합물의 주사가능한 투여량으로서, 비경구로, 즉 피하로, 정맥내로, 방광내로, 근육내로, 또는 복막내로 투여될 수 있다.
본 발명의 비경구 제제에 사용될 수 있는 오일의 예시는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일, 참깨 오일, 목화씨 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 페트롤라툼 및 미네랄 오일이다. 적합한 지방산은 올레산, 스테아르산, 이소스테아르산 및 미리스트산을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르는, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트이다. 적합한 비누는 지방산 알칼리 금속, 암모늄, 및 트리에탄올아민 염을 포함하고, 적합한 세제는 양이온성 세제, 예를 들어 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드, 및 알킬아민 아세테이트; 음이온성 세제, 예를 들어, 알킬, 아릴, 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르, 및 모노글리세리드 술페이트, 및 술포숙시네이트; 비-이온성 세제, 예를 들어, 지방 아민 옥시드, 지방산 알칸올아미드, 및 폴리(옥시에틸렌-옥시프로필렌) 또는 에틸렌 옥시드 또는 프로필렌 옥시드 공중합체; 및 양쪽성 세제, 예를 들어, 알킬-베타-아미노프로피오네이트, 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄 염, 뿐만 아니라 혼합물을 포함한다.
비경구 제제에 사용되는 계면활성제의 예시는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 부류, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 프로필렌 옥시드와 프로필렌 글리콜의 축합에 의해 형성된 소수성 기재와 에틸렌 옥시드의 고분자량 부가물이다.
제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 현탁액 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 공지된 방법에 따라, 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제 예컨대, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 자연 발생 포스파티드 예컨대 레시틴, 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카-에틸렌옥시세탄올, 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있는 분산제 또는 습윤제를 사용하여 제제화될 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 희석제 및 용매는, 예를 들어 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 및 등장성 글루코스 용액이다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극, 고정 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 지방산 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약물을, 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이며 따라서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시킬 적합한 비-자극 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
본 발명의 방법에 사용되는 또 다른 제제는 경피 전달 디바이스 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 제어된 양의 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 1991년 6월 11일에 허여된 미국 특허 번호 5,023,252를 참조하며, 이는 본원에 참조로 포함됨). 이러한 패치는 제약 작용제의 연속, 펄스형 또는 요구 시 전달을 위해 구성될 수 있다.
비경구 및 방광내 투여를 위한 제어 방출 제제는 관련 기술분야에 공지된 리포솜, 중합체 마이크로구체 및 중합체 겔 제제를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물을 함유하는 조성물은 또한 지속 방출, 이식물 또는 데포 제제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 또 다른 제제는 에어로졸을 사용하는데, 이는 최소한의 전신 약물 노출로 기도에 화학식 (I)의 화합물을 전달할 수 있다. 예를 들어 네뷸라이저 또는 건조 분말 흡입기에 의해 생성되는 액체 또는 건조 입자와 같이, 이러한 목적을 위해 사용될 수 있는 여러 에어로졸 제제가 공지되어 있다.
제약 조성물을 기계적 전달 장치를 통해 환자에게 도입하는 것이 바람직하거나 또는 필요할 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 기계적 전달 장치의 구성 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어 약물을 뇌에 직접 투여하기 위한 직접적인 기술은 통상적으로 혈액-뇌 장벽을 우회하도록 약물 전달 카테터를 환자의 심실계 내에 배치하는 것을 포함한다. 신체의 특정한 해부학적 부위로 작용제를 수송하는데 사용되는 하나의 이러한 이식형 전달 시스템은 1991년 4월 30일에 허여된 미국 특허 번호 5,011,472에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은 또한 필요하거나 또는 목적하는 경우에 일반적으로 담체 또는 희석제로 지칭되는 다른 통상적인 제약상 허용되는 배합 성분을 함유할 수 있다. 이러한 조성물을 적절한 투여 형태로 제조하기 위한 통상적인 절차가 이용될 수 있다.
상기 성분 및 절차는 하기 문헌들 (이들은 각각 본원에서 참조로 포함됨)에 기술되어 있는 것을 포함한다: Powell, M.F. et al., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; and Nema, S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
적절한 경우에 조성물을 그의 의도된 투여 경로를 위해 제제화하는데 사용될 수 있는 흔히 사용되는 제약 성분은 하기를 포함한다:
산성화제 (예는 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 질산을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
알칼리화제 (예는 암모니아 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트롤아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
흡착제 (예는 분말화 셀룰로스 및 활성탄을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
에어로졸 추진제 (예는 이산화탄소, CCl2F2, F2ClC-CClF2 및 CClF3을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
공기 대체제 (예는 질소 및 아르곤을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
항진균 보존제 (예는 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
항미생물 보존제 (예는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알콜, 질산페닐제2수은 및 티메로살을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
항산화제 (예는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 소듐 포름알데히드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
결합 물질 (예는 블록 중합체, 천연 및 합성 고무, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리실록산 및 스티렌-부타디엔 공중합체를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
완충제 (예는 메타인산칼륨, 인산이칼륨, 아세트산나트륨, 무수 시트르산나트륨 및 시트르산나트륨 2수화물을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
운반제 (예는 아카시아 시럽, 방향족 시럽, 방향족 엘릭시르, 체리 시럽, 코코아 시럽, 오렌지 시럽, 시럽, 옥수수 오일, 미네랄 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 정박테리아 염화나트륨 주사액 및 정박테리아 주사용수를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
킬레이트화제 (예는 에데테이트 디소듐 및 에데트산을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
착색제 (예는 FD&C 레드 3호, FD&C 레드 20호, FD&C 옐로우 6호, FD&C 블루 2호, D&C 그린 5호, D&C 오렌지 5호, D&C 레드 8호, 카라멜 및 산화제2철 레드를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정화제 (예는 벤토나이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
유화제 (예는 아카시아, 세토마크로골, 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 50 모노스테아레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
캡슐화제 (예는 젤라틴 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음)
향미 부여제 (예는 아니스 오일, 시나몬 오일, 코코아, 멘톨, 오렌지 오일, 페퍼민트 오일 및 바닐린을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
함습제 (예는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 소르비톨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
연화제 (예는 미네랄 오일 및 글리세린을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
오일 (예는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 올리브 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일 및 식물성 오일을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
연고 베이스 (예는 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜 연고, 페트롤라툼, 친수성 페트롤라툼, 백색 연고, 황색 연고 장미수 연고를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
침투 증진제 (경피 전달) (예는 모노히드록시 또는 폴리히드록시 알콜, 1가 또는 다가 알콜, 포화 또는 불포화 지방 알콜, 포화 또는 불포화 지방산 에스테르, 포화 또는 불포화 디카르복실산, 에센셜 오일, 포스파티딜 유도체, 세팔린, 테르펜, 아미드, 에테르, 케톤 및 우레아를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
가소제 (예는 디에틸 프탈레이트 및 글리세롤을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
용매 (예는 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 글리세롤, 이소프로판올, 미네랄 오일, 올레산, 땅콩 오일, 정제수, 주사용수, 멸균 주사용수 및 관류용 멸균수를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
강화제 (예는 세틸 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 미세결정질 왁스, 파라핀, 스테아릴 알콜, 백색 왁스 및 황색 왁스를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
좌제 베이스 (예는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 (혼합물)을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
계면활성제 (예는 벤즈알코늄 클로라이드, 노녹시놀 10, 옥스톡시놀 9, 폴리소르베이트 80, 소듐 라우릴 술페이트 및 소르비탄 모노-팔미테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
현탁화제 (예는 한천, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카올린, 메틸셀룰로스, 트라가칸트 및 비검을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
감미제 (예는 아스파르탐, 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 사카린 소듐, 소르비톨 및 수크로스를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 부착방지제 (예는 스테아르산마그네슘 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 결합제 (예는 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 압축 당, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액체 글루코스, 메틸셀룰로스, 비-가교 폴리비닐 피롤리돈, 및 예비젤라틴화 전분을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 및 캡슐 희석제 (예는 이염기성 인산칼슘, 카올린, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 침전된 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산나트륨, 소르비톨 및 전분을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 코팅제 (예는 액체 글루코스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 쉘락을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 직접 압축 부형제 (예는 이염기성 인산칼슘을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 붕해제 (예는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴라크릴린 포타슘, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 소듐 전분 글리콜레이트 및 전분을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 활택제 (예는 콜로이드성 실리카, 옥수수 전분 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 윤활제 (예는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 스테아르산 및 스테아르산아연을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제/캡슐 불투명화제 (예는 이산화티타늄을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 연마제 (예는 카르누바 왁스 및 백색 왁스를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
증점제 (예는 밀랍, 세틸 알콜 및 파라핀을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
등장화제 (예는 덱스트로스 및 염화나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
점도 증가제 (예는 알긴산, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 알긴산나트륨 및 트라가칸트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음); 및
습윤제 (예는 헵타데카에틸렌 옥시세탄올, 레시틴, 소르비톨 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음).
조합 요법
본 발명에서 용어 "조합물"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 고정 조합물, 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트로서 존재할 수 있다.
본 발명에서 "고정 조합물"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 하나의 단위 투여량으로 또는 단일 개체로 함께 존재하는 조합물로서 정의된다. "고정 조합물"의 한 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 동시 투여를 위한 혼합물로, 예컨대 제제로 존재하는 제약 조성물이다. "고정 조합물"의 또 다른 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 혼합물로 존재하지 않고 하나의 단위로 존재하는 제약 조합물이다.
본 발명에서 비-고정 조합물 또는 "부분들의 키트"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 하나 초과의 단위로 존재하는 조합물로서 정의된다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 한 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 개별적으로 존재하는 조합물이다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 성분은 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 시차를 두고 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독 제약 작용제로서 투여되거나, 또는 조합물이 허용되지 않는 유해 효과를 유발하지 않는 한, 1종 이상의 다른 제약 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 본 발명은 또한, 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료를 위한, 본 발명의 화합물을 함유하는 상기 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 P2X3 수용체와 관련되거나 또는 그에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 이미 승인받았거나 또는 여전히 개발 중인 치료제 또는 활성 성분과 조합될 수 있다.
- 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료 및/또는 예방을 위해, 화학식 (I)의 화합물이 항혈전제, 예를 들어 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 및 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 항혈전제와 조합되어 또는 그와 공동-투약으로서 투여될 수 있음;
- 혈압 강하제, 예를 들어 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 바소펩티다제 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-차단제, 베타-차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 예컨대 예를 들어 에플레레논, 스피로노락톤 및 피네레논 및 이뇨제의 군으로부터의 혈압 강하제;
- 교감신경차단제, 예를 들어 바람직하게는 중추 작용 교감신경차단제 예컨대 예를 들어 목소니딘, 클로니딘 및 알파-메틸도파의 군으로부터의 교감신경차단제.
- 바소프레신 수용체 길항제, 예컨대 예를 들어 바람직하게는 코니밥탄, 톨밥탄, 릭시밥탄, 모자밥탄, 사타밥탄, SR-121463, RWJ 676070 또는 BAY 86-8050, 및 또한 WO 2010/105770, WO2011/104322 및 WO 2016/071212에 기재된 화합물,
- 항부정맥제, 예를 들어 바람직하게는 나트륨 채널 차단제, 베타-차단제, 칼륨 채널 차단제, 칼슘 채널 차단제, If-채널 차단제, 디기탈리스, 부교감신경억제제, 교감신경흥분제 및 베르나칼란트의 군으로부터의 항부정맥제.
- 항당뇨병제 (혈당강하제 또는 항고혈당제), 예컨대 예를 들어 바람직하게는 인슐린 및 유도체, 술포닐우레아, 비구아니드, 티아졸리딘디온, 아카르보스, DPP4 억제제, GLP-1 유사체, 또는 SGLT 억제제 (글리플로진);
- 유기 니트레이트 및 NO-공여자, 예를 들어 소듐 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1 및 흡입 NO;
- 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예를 들어 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2, 5 및/또는 9의 억제제, 특히 PDE-5 억제제, 예컨대 실데나필, 바르데나필, 타달라필, 우데나필, 다산타필, 아바나필, 미로데나필, 로데나필, 또는 PF-00489791;
- 양성-수축촉진제, 예컨대, 예를 들어 강심성 글리코시드 (디곡신, 디기톡신) 및 베타-아드레날린성 및 도파민성 효능제, 예컨대 이소프로테레놀, 아드레날린, 노르아드레날린, 도파민 또는 도부타민 및 세렐락신;
- 나트륨이뇨 펩티드, 예를 들어, 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP, 아나리티드), B형 나트륨이뇨 펩티드 또는 뇌 나트륨이뇨 펩티드 (BNP, 네시리티드), C형 나트륨이뇨 펩티드 (CNP) 및 우로딜라틴;
- 칼슘 감작제, 예를 들어 바람직하게는 레보시멘단;
- 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 NO-비의존성 및 헴-비의존성 활성화제, 예컨대 특히 시나시구아트 및 또한 WO01/19355, WO01/19776, WO01/19778, WO01/19780, WO02/070462, WO02/070510; WO2013/157528, WO2015/056663, WO2009/123316, WO2016/001875, WO2016/001876, WO2016/001878, WO2000/02851, WO2012/122340, WO2013/025425, WO2014/039434, WO2016/014463, WO2009/068652, WO2009/071504, WO2010/015652, WO2010/015653, WO2015/033307, WO2016/042536, WO2009/032249, WO2010/099054, WO2012/058132, US2010/0216764, WO02/070459, WO02/070460, WO2007/045366, WO2007/045369, WO2007/045433, WO2007/045370, WO2007/045367, WO2014/012935, WO2014/012934, WO2011/141409, WO2008/119457, WO2008/119458, WO2009/127338, WO2010/102717, WO2011/051165, WO2012/076466, WO2012/139888 및 WO2013/174736에 기재된 화합물,
- 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 NO-비의존성, 그러나 헴-의존성 자극제, 예컨대 특히 리오시구아트, 베리시구아트 및 또한 WO00/06568, WO00/06569, WO02/42301, WO03/095451, WO2011/147809, WO2012/004258, WO2012/028647, WO2012/059549, WO2016/081668, WO2015/187470, WO2015/088885, WO2015/088886, WO2011/149921, WO2011119518, WO2010/065275, WO2016/04445, WO2016/044447, WO2016/044446, WO2016/044441, WO2015/089182, WO2014/047111, WO2014/047325, WO2013/101830, WO2012/064559, WO2012/003405, WO2011/115804, WO2014/084312, WO2012/165399, WO03/097063, WO03/09545, WO04/009589, WO03/004503, WO2007/124854, WO2008/031513, WO2008/061657, WO2010/079120, WO2010/102717, WO2012/004259, WO2012/059548, WO2012/152630, WO2014/068099, WO2014/068104, WO2012/143510, WO2012/152629, WO2013/004785, WO2013/104598, WO2013/104597, WO2013/030288, WO2013/104703, WO2013/131923, WO2014/068095, WO2014/195333, WO2014/128109, WO2014/131760, WO2014/131741, WO2015/018808, WO2015/004105, WO2015/018814, WO98/16223, WO98/16507, WO98/23619, WO02/042299, WO02/092596, WO02/042300, WO02/042301, WO02/036120, WO02/042302, WO02/070461, WO2012/165399, WO2014/084312, WO2011115804, WO2012003405, WO2012064559, WO2014/047111, WO2014/047325, WO2011/149921, WO2010/065275 및 WO2011/119518에 기재된 화합물,
- 인간 호중구 엘라스타제 (HNE)의 억제제, 예컨대, 예를 들어 시베레스타트 또는 DX-890 (렐트란);
- 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물, 특히 티로신 및/또는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 예컨대 예를 들어 닌테다닙, 다사티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 세디라닙, 악시티닙, 텔라티닙, 이마티닙, 브리바닙, 파조파닙, 바탈라닙, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 카네르티닙, 레스타우르티닙, 펠리티닙, 세막사닙 또는 탄두티닙;
- 심장의 에너지 대사에 영향을 미치는 화합물, 예컨대, 예를 들어 바람직하게는 에토목시르, 디클로로아세테이트, 라놀라진 또는 트리메타지딘, 벤다비아/엘라미프리티드 또는 전체 또는 부분 아데노신 A1 수용체 효능제 예컨대 GS-9667 (이전에 CVT-3619로 공지됨), 카파데노손 및 넬라데노손;
- 심박수에 영향을 미치는 화합물, 예컨대, 예를 들어 바람직하게는 이바브라딘;
- 심장 미오신 활성화제, 예컨대, 예를 들어 바람직하게는 오메캄티브 메카르빌 (CK-1827452);
- HIF-PH 억제제, 예를 들어 바람직하게는 몰리두스타트, 다프로두스타트, 록사두스타트
- 기관지확장제, 예를 들어 바람직하게는 베타-아드레날린성 수용체 효능제, 예컨대 예를 들어 알부테롤, 이소프로테레놀, 메타프로테레놀, 테르부탈린, 포르모테롤 또는 살메테롤의 군으로부터의 기관지확장제, 및 항콜린제 예컨대 예를 들어 이프라트로피움브로마이드의 군으로부터의 기관지확장제;
- 항염증 약물 예컨대 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) 예컨대 아세틸살리실산 (아스피린), 이부프로펜 및 나프록센, 글루코코르티코이드, 5-아미노살리실산 유도체, 류코트리엔 길항제, TNF-알파 억제제 및 케모카인 수용체 길항제 예컨대 CCR1, 2 및/또는 5 억제제;
- 지방 대사 변경 작용제, 예를 들어 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 예를 들어 바람직하게는 HMG-CoA-리덕타제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 지단백질(a) 길항제 및 가용성 에폭시드히드롤라제 (sEH)를 억제하는 작용제, 예컨대 예를 들어 N,N'-디-시클로헥실우레아, 12-(3-아다만탄-1-일-우레이도)-도데칸산 또는 1-아다만탄-1-일-3-{5-[2-(2-에톡시에톡시)에톡시]펜틸}-우레아의 군으로부터의 지방 대사 변경 작용제,
- 프로스타시클린 유사체, 예를 들어 바람직하게는 일로프로스트, 베라프로스트, 트레프로스티닐 또는 에포프로스테놀;
- 세포외 매트릭스의 재형성을 매개하는 작용제, 예를 들어 바람직하게는, 매트릭스-메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대 MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 및 MMP-13의 억제제, 메탈로-엘라스타제 (MMP-12)의 억제제, WO2013/167495에 개시된 바와 같은 키마제-억제제, 스트로멜리신, 콜라게나제, 젤라티나제 및 아그레카나제 (예컨대 바람직하게는 호중구-엘라스타제 (HNE))의 억제제, 예컨대 시베레스타트 또는 DX-890;
- 항간질제, 예를 들어 바람직하게는 전형적 항간질제 및 신규 항간질제 군의 항간질제, 예컨대 카르바마제핀, 디아제팜/ 클로나제팜, 에토숙시미드, 페노바르비탈, 프리미돈, 페니토인, 발프로아트, 가바펜틴, 라보트리긴, 레베티라세탐, 옥스카르바제핀, 프레가발린, 티아가빈, 토피라메이트, 비가바트린.
- 진통제, 예를 들어 바람직하게는 비-오피오이드 진통제의 군, 예를 들어 바람직하게는 해열 진통제, 예컨대 ASS, 파라세타몰, 페나세틴, 메타미졸, 프로필페나존, 페닐부타존의 군, 및 항염증 진통제, 예컨대 디클로페낙, 인도메타신, 피록시카, 멜록시캄 및 COX2 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 에토리콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브 및 발데콕시브, 및 중추 작용 활성제, 예컨대 카타돌론의 군, 및 오피오이드, 예컨대 모르핀, 헤로인, 펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐, 레미펜타닐, 레보메타돈, 프리트라미드, 페티딘, 트라마돌, 디히드로코데인, 틸리딘, 날부핀, 펜타조신, 부프레노르핀의 군, 5HT1 수용체 효능제 예컨대 수마트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 졸미트립탄, 알모트립탄, 엘레트립탄 및 프로바트립탄의 군의 진통제.
항혈전제는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 및 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 화합물로서 이해될 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 혈소판 응집 억제제, 예를 들어 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 트롬빈 억제제, 예를 들어 바람직하게는 크시멜라가트란, 다비가트란, 멜라가트란, 비발리루딘 또는 에녹사파린과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예를 들어 바람직하게는 티로피반 또는 압식시맙과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 인자 Xa 억제제, 예를 들어 바람직하게는 리바록사반, 아픽사반, 오타믹사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 인자 XIa 억제제와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 비타민 K 길항제, 예를 들어 바람직하게는 쿠마린 또는 와파린과 조합되어 투여된다.
혈압 강하제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 바소펩티다제 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-차단제, 중추 작용 교감신경억제제 베타-차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물로서 이해될 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 칼슘 길항제, 예를 들어 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 알파-1-수용체 차단제, 예를 들어 바람직하게는 프라조신, 탐술로신, 부나조신, 독사조신, 페녹시벤즈아민, 테라조신 또는 우라피딜과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 중추 작용 교감신경차단제, 예를 들어 바람직하게는 알파-메틸도파, 목소니딘 또는 클로니딘과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 베타-차단제, 예를 들어 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라졸롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 안지오텐신 AII 수용체 길항제, 예를 들어 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 에프로사르탄 또는 아질사르탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 바소펩티다제 억제제 또는 중성 엔도펩티다제 (NEP)의 억제제, 예컨대, 예를 들어 바람직하게는 사쿠비트릴, 오마파트릴라트 또는 AVE-7688과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 이중 안지오텐신 AII 수용체 길항제/NEP 억제제 (ARNI), 예를 들어 바람직하게는 LCZ696 (엔트레스토)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 ACE 억제제, 예를 들어 바람직하게는 에날라프릴, 캅토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 엔도텔린 길항제, 예를 들어 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄, 테조센탄, 시탁센탄 또는 아트라센탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 레닌 억제제, 예를 들어 바람직하게는 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예를 들어 바람직하게는 피네레논, 스피로노락톤, 칸레논, 포타슘 칸레노에이트, 에플레레논, CS-3150 또는 MT-3995과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 이뇨제, 예컨대, 예를 들어 바람직하게는 푸로세미드, 부메타니드, 피레타니드, 토르세미드, 벤드로플루메티아지드, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 크시파미드, 인다파미드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로로메티아지드, 클로로탈리돈, 메톨라존, 퀴네타존, 아세타졸아미드, 디클로로페나미드, 메타졸아미드, 글리세린, 이소소르비드, 만니톨, 아밀로리드 또는 트리암테렌과 조합되어 투여된다.
sGC 조정제는 바람직하게는 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 NO-비의존성 및 헴-비의존성 활성화제 및 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 NO-비의존성 그러나 헴-의존성 자극제의 군으로부터의 화합물로서 이해되어야 한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 NO-비의존성 및 헴-비의존성 활성화제, 예컨대 특히 시나시구아트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 NO-비의존성, 그러나 헴-의존성 자극제, 예컨대 특히 리오시구아트, 베리시구아트와 조합되어 투여된다.
항부정맥제는 바람직하게는 나트륨 채널 차단제, 베타-차단제, 칼륨 채널 차단제, 칼슘 채널 차단제, If-채널 차단제, 디기탈리스, 부교감신경억제제, 교감신경흥분제 및 베르나칼란트의 군으로부터의 화합물로서 이해될 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 나트륨 채널 차단제 (부류 I 항부정맥제) 예컨대 키니딘, 아즈말린, 프라즈말린, 디소피라미드, 리도카인, 멕실레틴, 토카이닌드, 페니토인, 아프리니딘, 프로파페논, 플레카이니드, 로카이니드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 베타 수용체 차단제 (부류 II 항부정맥제) 예컨대 아세부툴롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 옥스프레놀롤, 핀돌롤, 프로파놀롤, 소탈롤, 티몰롤과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 칼륨 채널 차단제 (부류 III 항부정맥제), 예컨대 소탈롤, 아미오다론, 드로네다론과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 칼륨 채널 차단제 (부류 IV 항부정맥제), 예컨대 딜티아젬, 갈로프라밀, 베라파밀과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 디곡신 또는 베르나칼란트와 조합하여 투여된다.
항간질제는 바람직하게는 전형적 항간질제 및 신규 항간질제의 군으로부터의 화합물로서 이해되어야 한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 전형적 항간질제, 예컨대 카르바마제핀, 디아제팜/ 클로나제팜, 에토숙시미드, 페노바르비탈, 프리미돈, 페니토인, 발프로트와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 신규 항간질제, 예컨대 가바펜틴, 라보트리진, 레베티라세탐, 옥스카르바제핀, 프레가발린, 티아가빈, 토피라마트, 비가바트린과 조합되어 투여된다.
진통제는 바람직하게는 비-오피오이드 진통제, 항염증 진통제, COX2 억제제, 중추 작용 진통제, 오피오이드 및 5HT1 수용체 효능제의 군으로부터의 화합물로서 이해되어야 한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 비-오피오이드 진통제 예컨대 ASS, 파라세타몰, 페나세틴, 메타미졸, 프로피페나존, 페닐부타존과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 항염증 진통제, 예컨대 디클로페낙, 인도메타신, 피록시카, 멜록시캄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 COX2 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 에토리콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브 및 발데콕시브와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 중추 작용제, 예컨대 카타돌론과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 오피오이드, 예컨대 모르핀, 헤로인, 펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐, 레미펜타닐, 레보메타돈, 프리트라미드, 페티딘, 트라마돌, 디히드로코데인, 틸리딘, 날부핀, 펜타조신, 부프레노르핀과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 수용체 효능제, 예컨대 수마트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 졸미트립탄, 알모트립탄, 엘레트립탄 및 프로바트립탄과 조합되어 투여된다.
혈액 적혈구용적률 증가제는 바람직하게는 HIF-PH 억제제 군으로부터의 화합물로서 이해되어야 한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 HIF-PH 억제제 예컨대 몰리두스타트, 다프로스타트, 록사두스타트와 조합되어 투여된다. 지방 대사 변경제는 바람직하게는 CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제 예컨대 HMG-CoA-리덕타제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 화합물로서 이해되어야 한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 CETP 억제제, 예를 들어 바람직하게는 달세트라피브, 아나세트라피브, BAY 60-5521 또는 CETP-백신 (아반트(Avant))과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 갑상선 수용체 효능제, 예를 들어 바람직하게는 D-티록신, 3,5,3'-트리아이오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 스타틴의 부류, 예를 들어 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴으로부터의 HMG-CoA-리덕타제 억제제와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예를 들어 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들어 바람직하게는 아바시미브, 멜리나미드, 팍티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 MTP 억제제, 예를 들어 바람직하게는 임플리타피드, R-103757, BMS-201038 또는 JTT-130과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 PPAR-감마 효능제, 예를 들어 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 PPAR-델타 효능제, 예를 들어 바람직하게는 GW 501516 또는 BAY 68-5042와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들어 바람직하게는 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 리파제 억제제, 예를 들어 바람직하게는 오를리스타트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 중합체 담즙산 흡착제, 예를 들어 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 담즙산 재흡수 억제제, 예를 들어 바람직하게는 ASBT (= IBAT) 억제제, 예를 들어 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 지단백질(a) 길항제, 예를 들어 바람직하게는 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 항당뇨병제 (저혈당 또는 항고혈당제), 예컨대 예를 들어 바람직하게는 인슐린 및 유도체, 술포닐우레아 예컨대 톨부타미드, 카르부타미드, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 글리피지드, 글리클라지드, 글리벤클라미드, 글리부리드, 글리보르누리드, 글리퀴돈, 글리속세피드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, JB253 및 JB558, 메글리티니드 예컨대 레파글리니드 및 나테글리니드, 비구아니드 예컨대 메트포르민 및 부포르민, 티아졸리딘디온 예컨대 로시글리타존 및 피오글리타존, 알파-글루코시다제 억제제 예컨대 미글리톨, 아카르보스 및 보글리보스, DPP4 억제제 예컨대 빌다글립틴, 시타글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴, 셉타글립틴과 테넬리글립틴, GLP-1 유사체 예컨대 엑세나티드 (또한 엑센딘-4, 리라글루티드, 릭시세나티드 및 타스포글루티드 또는 SGLT 억제제 (글리플로진) 예컨대 카나글리플로진, 다파글리플로진 및 엠파글리플로진과 조합되어 투여된다.
특히 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 이뇨제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 베타-수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 항당뇨병제, 유기 니트레이트, 및 NO 공여자, 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 활성화제 및 자극제, 및 양성-수축촉진제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여된다.
따라서, 추가 실시양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 중 적어도 1종, 및 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
치료 방법
본 발명은 P2X3 수용체를 억제하여 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 효과적인 치료를 달성하는, 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 P2X2/3 수용체에 비해 P2X3 수용체를, P2X2/3 수용체 대비 적어도 10배 선택성으로, 선택적으로 억제하는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 이러한 선택적 화합물을 갖는 것의 이점은 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 만성 치료를 필요로 하는 환자의 미각 감수성에 거의 또는 전혀 영향을 주지 않으면서, 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전을 치료하는 방법에 대한 접근이다. 이는 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료를 필요로 하는 환자의 미각 감수성에 거의 또는 전혀 영향을 주지 않으면서, 필요한 경우 만성 치료로서 사용될 수 있는, 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 효과적인 치료를 갖는다는 이점을 제공한다.
따라서, 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 만성 치료를 필요로 하는 환자의 미각 감수성에 거의 또는 전혀 영향이 없어, 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전을 갖는 환자의 삶의 질이 매우 개선될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 P2X2/3 수용체에 비해 P2X3 수용체를, P2X2/3 수용체 대비 적어도 10배 선택성으로, 선택적으로 억제하는 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에서 유용하다. 이에 더하여, 본 발명은 또한 인간을 포함한 포유동물 장애 및 질환, 즉 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전이 고도로 개선될 수 있는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는, 인간을 포함한 포유동물 장애 및 질환을 치료하기 위한 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다:
심혈관 질환 예컨대 비제한적으로 급성 및 만성 심부전 예컨대 만성 심부전의 악화 (또는 심부전으로 인한 입원) 및 울혈성 심부전, 감소된 박출 계수 심부전, 수축기 심부전, 보존된 박출 계수 심부전, 확장기 심부전, 정상 박출 계수를 갖는 심부전, 후-심근경색 심부전, 우심부전, 좌심부전, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 비대성 심근병증, 심장 판막 부전, 당뇨병성 심근병증, 강화된 화학반사, 자율신경 불균형, 동맥 고혈압, 저항성 고혈압, 동맥 폐고혈압, 관상동맥 심장 질환, 안정한 및 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군 (ACS), 급성 심근경색, STEMI, NSTEMI, 심방 및 심실 리듬 장애 및 전도 장애, 예를 들어 등급 I-III의 방실 차단 (AVB I-III), 심실상성 빈맥부정맥, 심방 세동, 발작성 심방 세동, 지속성 심방 세동, 영구 심방 세동, 심방 조동, 동부정맥, 심실 피브릴화, 심실 조동, 심실 빈맥부정맥, 토르사드-드-포인트 빈맥, 심방 및 심실 기외수축, AV-접합부 기외수축, 동기능-부전 증후군, 실신, 심장사, AV-결정 회귀성 빈맥 및 볼프-파킨슨-화이트 증후군, 자가면역 심장 질환, 심막염, 심내막염, 판막염, 대동맥염, 심근병증, 심근염, 쇼크 예컨대 심인성 쇼크, 패혈성 쇼크 및 아나필락시스성 쇼크, 동맥류, 복서 심근병증 (조기 심실 수축), 추가로 혈전색전성 질환 및 허혈 예컨대 말초 관류 장애, 재관류 손상, 동맥 및 정맥 혈전증, 심근 기능부진, 내피 기능장애, 미세혈관 및 대혈관 손상 (혈관염) 및 예컨대 혈전용해 요법, 경피 트랜스관강내 혈관성형술 (PTA), 경피 경관 관상 동맥성형술 (PTCA), 심장 이식 및 우회로 수술 후 재협착 예방용, 동맥경화증, 지질 대사 장애, 저지단백혈증, 이상지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고지혈증 및 복합 고지혈정, 고콜레스테롤혈증, 무베타지단백혈증, 시토스테롤혈증, 황색종증, 탄지에르병, 지방과다증, 비만, 대사 증후군, 당뇨병, 인슐린 저항성, 일과성 허혈 발작, 졸중, 염증성 심혈관 질환, 심근염, 말초 및 심장 혈관 질환, 말초 순환 장애, 말초 동맥 질환, 관상 동맥 및 말초 동맥의 연축, 및 부종 예컨대, 예를 들어, 폐 부종, 뇌 부종, 신장 부종 및 심부전-관련 부종, 주기성 호흡 장애, 중앙 수면 무호흡, 폐쇄성 수면 무호흡, 복합 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 체인-스토크스 호흡, 및 샤가스병.
본 발명의 한 실시양태는 호흡 장애, 체인 스토크스 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료에 화학식 (I)의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
이들 장애는 인간에서 잘 특징화되어 있지만, 다른 포유동물에서도 유사한 병인을 가지고 존재하며, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐 언급된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 통상적으로, 예를 들어 상태, 질환 또는 장애 예컨대 부인과 질환, 요로 질환, 호흡기 장애 또는 관절염을 퇴치, 완화, 감소, 경감, 개선시킬 목적의 대상체의 관리 또는 치유에 사용된다.
본 발명의 관점에서, 용어 심부전은 또한 보다 구체적인 또는 관련 질환 형태 예컨대 우심부전, 좌심부전, 전기능부전, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 선천성 심장 결손, 심장 판막 결손, 심장 판막 결손을 갖는 심부전, 승모판 협착, 승모판 기능부전, 대동맥 판막 협착, 대동맥 판막 기능부전, 삼첨판 협착, 삼첨판 기능부전, 폐동맥판 협착, 폐동맥판 기능부전, 복합 심장 판막 결손, 심장 근육 염증 (심근염), 만성 심근염, 급성 심근염, 바이러스성 심근염, 당뇨병성 심부전, 알콜-독성 심근병증, 심장 축적 질환, 보존된 박출 계수 심부전 (HFpEF 또는 확장기 심부전), 및 감소된 박출 계수 심부전 (HFrEF 또는 수축기 심부전) 및 정상 박출 계수를 갖는 심부전 (HFnEF)을 포함한다.
용량 및 투여
P2X3 수용체에 의해 매개되는 장애 및/또는 질환의 치료에 유용한 화합물을 평가하기 위한 공지된 표준 실험실 기술에 기초하여, 표준 독성 시험에 의해 및 포유동물에서 상기 확인된 상태의 치료의 결정을 위한 표준 약리학적 검정에 의해, 및 이들 결과와 이들 상태를 치료하는데 사용되는 공지된 의약의 결과와의 비교에 의해, 각각의 목적하는 적응증의 치료에 대한 본 발명의 화합물의 유효 투여량이 용이하게 결정될 수 있다. 이들 상태 중 하나의 치료에 투여되는 활성 성분의 양은 사용되는 특정 화합물 및 투여 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료되는 환자의 연령 및 성별, 및 치료되는 상태의 성질 및 정도와 같은 고려사항에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
투여되는 활성 성분의 총량은 일반적으로 1일에 약 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 체중, 바람직하게는 1일에 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 체중의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물의 바람직한 투여는 1일에 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 체중을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 임상적으로 유용한 투여 스케줄은 1일 1 내지 3회 투여 내지 4주마다 1회 투여의 범위일 것이다. 추가로, 환자에게 특정 기간 동안 약물을 투여하지 않는 "휴약기"는 약리학적 효과와 내약성 사이의 전체적인 균형에 유익할 수 있다. 단위 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있고, 1일 1회 이상 또는 1일 1회 미만 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여를 위한 바람직한 경구 단위 투여량은 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 체중을 1일 1 내지 3회 내지 1주 1회를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 정맥내, 방광내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 포함한 주사 및 주입 기술의 사용에 의한 투여를 위한 평균 1일 투여량은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 직장 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 질 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 국소 투여 요법은 바람직하게는 1일 1 내지 4회 투여되는 0.1 내지 200 mg일 것이다. 경피 농도는 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 1일 용량을 유지하는데 요구되는 농도일 것이다. 평균 1일 흡입 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg 총 체중일 것이다.
물론 각각의 환자에 대한 구체적 초기 및 연속 투여 요법은 담당 진단자에 의해 결정된 상태의 성질 및 중증도, 사용되는 구체적 화합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출 속도, 약물 조합물 등에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 조성물의 바람직한 치료 방식 및 투여 횟수는 통상적인 치료 시험을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다.
특정한 약리학적 또는 제약 특성을 시험하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
본원에 기재된 실시예 시험 실험은 본 발명을 예시하기 위해 제공되며, 본 발명은 주어진 실시예에 제한되지 않는다.
생물학적 검정
실시예를 선택된 생물학적 검정에서 1회 이상 시험하였다. 달리 언급되지 않는 한 1회 초과로 시험한 경우에, 데이터는 평균값으로서 또는 중앙값으로서 보고되며, 여기서
- 산술 평균값으로도 지칭되는 평균값은 수득된 값의 합계를 시험된 횟수로 나눈 것을 나타내고,
- 중앙값은 오름차순 또는 내림차순으로 순위화한 경우의 값들의 군의 중간 수를 나타낸다. 데이터 세트에서의 값들의 수가 홀수인 경우, 중앙값은 중간값이다. 데이터 세트에서의 값들의 수가 짝수인 경우, 중앙값은 2개의 중간값의 산술 평균이다.
실시예를 1회 이상 합성하였다. 1회 초과로 합성한 경우에, 생물학적 검정으로부터의 데이터는 1개 이상의 합성 배치의 시험으로부터 얻어진 데이터 세트를 사용하여 계산된 평균값 또는 중앙값을 나타낸다.
인간 P2X3 및 인간 P2X2/3 수용체에서의 길항제 활성을 평가하기 위해 세포내 칼슘 측정으로부터 얻은 화학식 (I)의 화합물의 데이터는 WO2016/091776에 기재되어 있다.
마취 하에서의 환기 반응에 대한 생체내 검정
이 연구의 목적은 마취된 동물에서의 화학반사 감수성에 대한 P2X3 길항작용의 효과를 시험하는 것이다. 저산소 챌린지에 대한 반응으로 호흡률 증가의 감소는 화학반사 감수성의 감소로서 해석된다.
도 1은 급성 저탄산성 저산소증에 대한 마취된 성체 수컷 스프라그 돌리 래트의 호흡률 반응을 도시한다. 래트를 화합물로 처리하고, 마취 하에 급성 저탄산성 저산소상태 (12% O2, 나머지는 N2)에 노출시킨다. 동물에게 추가적으로 ECG 전극, 침습성 동맥 혈압 카테터, 맥박 산소측정기 및 흉막압에 대한 대용물로서 식도 카테터를 장착할 수 있다. 식도 카테터에 의해 측정된 흉막압 변화를 사용하여 호흡률을 근사화한다. 혈압, 심박수, 및 호흡률을 기준선 상태 (21% O2, 나머지는 N2) 동안 및 저산소증에 대한 노출 동안 모니터링하였다. 비히클 처리된 래트에서의 저산소증에 대한 반응을 도 1에 제시한다.
이 모델 시스템을 사용하여 말초 화학반사의 긴장성 활성, 뿐만 아니라 등탄산성 저산소증, 저탄산성 저산소증, 고탄산성 저산소증, 정상산소 고탄산혈증, 또는 고산소증에 대한 말초 화학반사의 감수성을 평가한다.
전신 혈류량측정에 의한 의식있는 동물에서의 환기 반응에 대한 생체내 검정
이 연구의 목표는 깨어있는 동물에서 화학반사 감수성에 대한 P2X3 억제제의 효과를 시험하는 것이다. 안정시 환기의 감소는 화학반사 감수성의 감소로서 해석된다. 또한, 급성 저산소 챌린지에 대한 환기 반응의 감소 (분당 환기에 의해 측정됨)는 화학반사 감수성의 감소로서 해석된다. 이 시스템을 사용하여, 본 발명자들은 WO2016/091776에 기재된 P2X3 억제제 특허 실시예 11로 3주 동안 처리된 자발성 고혈압 래트에서 (도 2) 및 WO2016/091776에 기재된 P2X3 억제제 특허 실시예 348을 스프라그 돌리 래트에 단일 투여한 후 (도 3)의 감소된 분당 환기를 입증한다.
전신 혈류량측정은 폐쇄된 챔버에서 동물 호흡으로부터의 유동을 측정하는 것을 포함한다. 동물을 제어된 분위기를 갖는 작은 챔버에 넣고, 공기 조성의 변화에 반응하는 그의 호흡을 측정한다. 이 경우에, 데이터 사이언시즈 인터내셔널(Data Sciences International)로부터 구입한 소형 동물 전신 혈류량측정 시스템을 사용하였다. 이 방법으로 호흡률, 흡입 및 호기 부피를 동시에 측정할 수 있다. 1회 호흡량과 호흡률의 곱으로서 계산된 분당 환기는 대상체의 호흡 동인의 측정치이다. 전신 혈류량측정은 특정 대기 조건에 대한 대상체의 반응을 측정하기 위해 규정된 기체 혼합물에 대한 노출과 조합될 수 있다. 예를 들어, "정상산소상태"는 해수면으로부터의 정상 대기 산소 농도 21%를 나타낸다. "저산소상태"는 21% 미만의 산소 농도를 나타낸다. 일반적으로, 저산소상태 농도에 대한 생리학적 반응을 시험하기 위해 10 내지 12% 산소를 사용한다. 이러한 조건은 산소 스크러버를 사용하여 실내 공기로부터 산소를 제거하거나, 또는 질소 및 산소의 흐름을 특정 농도로 조절함으로써 달성될 수 있다.
무선원격측정법에 의한 의식있는 동물에서의 혈압 모니터링에 대한 생체내 검정
이 연구의 목적은 실험 동물의 전신 혈압에 대한 P2X3 억제제의 효과를 평가하는 것이다. P2X3 억제제의 경우 고혈압의 동물 모델 (자발성 고혈압 래트, SHR)에서 혈압을 저하시키는 것으로 보고되었다. 따라서, 건강한 정상압 동물에서가 아닌 SHR에서의 혈압 감소는 온-타겟 항고혈압 효과로서 해석된다.
암컷 SHR 또는 건강한 대조군 위스타 교토(Wistar Kyoto) 래트에게 동물의 복부 대동맥에 영구적으로 고정되는 압력 카테터에 의해 전신 혈압을 측정하는 무선원격측정 장치를 장착한다. 물질 적용 전 24시간 및 물질 적용 후 48시간 동안 연속적으로 혈압을 모니터링한다. 동물을 물질 또는 위약으로 p.o. 처리한다.
이들 실험을 참조하면, 본 발명자들은 자발성 고혈압 래트에서의 혈압의 약간의 감소를 관찰하였으며, 이는 온화한 온-타겟 항고혈압 효과를 나타낸다 (도 4).
Claims (9)
- 신경 섬유 감작과 연관된 질환 또는 장애, 및/또는 증가된 화학수용체 감수성에 의해 유발된 자율신경 불균형과 연관된 다른 병리학적 상태의 치료 또는 예방을 위한, 특히 P2X3 수용체의 증가된 활성과 관련된 호흡 장애, 체인 스토크스(Cheyne Stokes) 호흡, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡, 심혈관 질환, 고혈압, 저항성 고혈압, 및 심부전의 치료를 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물의 용도:
여기서
R1은 할로겐 원자, C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬을 나타내고, 여기서 C1-C4-알킬은 동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
R2는 -C2-C6-알킬-OR4, -(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬), -(CH2)q-(6- 내지 12-원 헤테로비시클로알킬), -(CH2)q-(4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-(5- 내지 10-원 헤테로아릴) 또는 -C2-C6-알키닐을 나타내고;
여기서 상기 -(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬), -(CH2)q-(6- 내지 12-원 헤테로비시클로알킬) 및 -(CH2)q-(4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)은 임의의 고리 탄소 원자에서, C1-C4 알킬 (동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb, COOR5 및 옥소 (=O)로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 독립적으로 임의의 고리 질소 원자가, 상기 -(CH2)q-(6- 내지 12-원 헤테로비시클로알킬) 및 -(CH2)q-(4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)에 존재하는 경우, Rc로 치환되고;
여기서 상기 -(CH2)q-(5- 내지 10-원 헤테로아릴)은, C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 할로겐 원자, -NRaRb 및 -COOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 수소 또는 C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)을 나타내고;
R4 및 R5는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
Ra 및 Rb는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
Rc는 수소, C1-C4-알킬 (동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨), -C(O)O-C1-C4-알킬, 또는 -C(O)-C1-C4-알킬을 나타내고;
A는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고, 이는 할로겐 원자, C1-C3-알킬, 및 C1-C3-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시는 동일하거나 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
q는 0, 1, 또는 2의 정수를 나타낸다. - 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ia)를 갖는 것인 용도:
여기서 A, R1, R2 및 R3은 제1항에서 정의된 바와 같은 의미를 가지며, R3은 바람직하게는 C1-C4-알킬, 보다 바람직하게는 메틸을 나타낸다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 즉
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
의 용도. - 제3항에 있어서, 즉 3-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드의 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 즉
3-{[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드;
3-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)-피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드
의 용도. - 제5항에 있어서, 즉 3-{[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)-피리미딘-5-일]에틸}벤즈아미드의 용도.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 장기간 용도인 용도.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이를 함유하는 조성물의 경구 투여와 관련된 용도.
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