TW202015676A - 經1,3-噻唑-2-基取代之苯甲醯胺用於治療與神經纖維敏化作用相關疾病之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於如本文所闡述及定義之通式(I)之經1,3-噻唑-2-基取代之苯甲醯胺化合物的用途、包含該等化合物之醫藥組合物及組合，其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關疾病及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸(Cheyne Stokes respiration)、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。

Description

經1,3-噻唑-2-基取代之苯甲醯胺用於治療與神經纖維敏化作用相關疾病之用途
本發明係關於通式(I)之經1,3-噻唑-2-基取代之苯甲醯胺化合物作為單一藥劑或與其他活性成分組合之用途，以及包含該等化合物之醫藥組合物及組合之用途，其用於治療或預防與神經纖維敏化作用及/或自主神經失衡相關之疾病，具體而言心血管疾病、心臟衰竭及高血壓。
本發明係關於抑制P2X3受體之化學化合物用於治療與神經纖維敏化作用相關疾病的用途。P2X嘌呤受體3係在人類中由P2RX3基因編碼之蛋白質(Garcia-Guzman M, Stuehmer W, Soto F, 1997, Brain Res Mol Brain Res 47 (1-2): 59-66)。此基因之產物屬ATP之嘌呤受體家族。此受體作為配體門控之離子通道起作用且轉導ATP誘發之傷害感受器活化。
P2X嘌呤受體係由ATP活化之配體門控之離子通道家族。迄今為止，已選殖此家族之7個成員，包括P2X1-7 (Burnstock 2013, front Cell Neurosci 7:227)。該等通道可作為同聚物及異聚體存在(Saul 2013, front Cell Neurosci 7:250)。嘌呤(例如ATP)已被認為係重要的神經傳遞質，且經由其各別受體起作用，其參與各種生理及病理生理作用(Burnstock 1993, Drug Dev Res 28:196-206；Burnstock 2011, Prog Neurobiol 95:229-274；Jiang 2012, Cell Health Cytoskeleton 4:83-101)。
在P2X家族成員中，具體而言P2X3受體已被認為係傷害感受之重要介質(Burnstock 2013, Eur J Pharmacol 716:24-40；North 2003, J Phyiol 554:301-308；Chizh 2000, Pharmacol Rev 53:553-568)。其主要在傷害感受性感覺神經元之子集中之背傷神經節中表現。在發炎期間，P2X3受體之表現增加，且已闡述P2X3受體之活化以使周圍神經敏化(Fabretti 2013, front Cell Neurosci 7:236)。
P2X3受體在傷害感受中之突出作用已在各種動物模型中闡述，包括用於急性、慢性及發炎性疼痛之小鼠及大鼠模型。P2X3受體剔除小鼠顯示減輕之疼痛反應(Cockayne 2000, Nature 407:1011-1015；Souslova 2000, Nature 407:1015-1017)。已顯示P2X3受體拮抗劑在疼痛及發炎性疼痛之不同模型中用於抗傷害感受性(Ford 2012, Purin Signal 8 (增刊1):S3-S26)。亦已顯示P2X3受體可整合不同的傷害感受性刺激。由PGE2、ET-1及多巴胺誘導之痛覺過敏皆顯示經由ATP之釋放及P2X3受體之活化介導(Prado 2013, Neuropharm 67:252-258；Joseph 2013, Neurosci 232C: 83-89)。
P2X3受體除了在傷害感受及涉及慢性疼痛及急性疼痛之疼痛相關疾病中之突出作用外，亦已顯示參與生殖泌尿、胃腸、心血管及呼吸病況及病症，包括過動性膀胱、慢性咳嗽、心臟衰竭及高血壓(Ford 2013, front Cell Neurosci 7:267；Burnstock 2014, Purin Signal 10(1):3-50；Pijacka等人，Nat Med. 2016. 22(10): 1151-1159)。在該等實例中，ATP釋放參與反射路徑之活化，包括膀胱及肺肌肉之收縮，以及外周化學反射。
P2X3亞單元不僅形成同三聚體，亦形成具有P2X2亞單元之異源三聚體。P2X3亞單元及P2X2亞單元亦在神經支配舌之神經纖維上表現，舌中有味蕾(Kinnamon 2013, front Cell Neurosci 7:264)。在生理環境中，含有P2X3及/或P2X2亞單元之受體參與自舌傳遞味道(苦味、甜味、鹹味、鮮味及酸味)。最近之數據顯示，儘管單獨阻斷P2X3同聚受體對於實現抗傷害感受效能係重要的，但P2X3同聚受體及P2X2/3異聚受體二者之非選擇性阻斷導致味覺感知之變化，此可能限制非選擇性P2X3及P2X2/3受體拮抗劑之治療用途(Ford 2014，purines 2014，摘要書第15頁)。因此，高度期望區分P2X3及P2X2/3受體之化合物。
阻斷僅含有P2X3亞單元之離子通道(P2X3同聚體)以及由P2X2及P2X3亞單元組成之離子通道(P2X2/3異源三聚體)的化合物係所謂P2X3及P2X2/3非選擇性受體拮抗劑(Ford, Pain Manag 2012, 2(3), 267-77)。臨床II期試驗展現，AF-219 (一種P2X3拮抗劑)藉由經由舌影響味覺，導致經治療個體之味覺紊亂(例如，Abdulqawi等人，Lancet 2015, 385 (9974), 1198-1205；Strand等人，2015 ACR/ARMP Annual Meeting, Abstract 2240)。此副作用已歸因於P2X2/3通道、即異源三聚體之阻斷(A. Ford, London 2015 Pain Therapeutics Conference，會議報告)。P2X2及P2X3亞單元皆在支配舌之感覺神經纖維上表現。缺乏P2X2及P2X3亞單元之剔除動物顯示味覺感受減退且甚至味覺喪失(Finger等人，Science 2005, 310 (5753), 1495-99)，而P2X3亞單元剔除展現關於味覺之表現輕度變化或無變化。此外，已在表現P2X2及P2X3亞單元或單獨P2X3亞單元之膝狀神經節中闡述兩個不同之神經元群體(Vandenbeuch等人，J Physiol, 2015, 593(Pt 5): 1113-1125)。與表現P2X3同聚體之群體相比，表現P2X2/P2X3異源三聚體之群體已闡述為對非選擇性P2X2/P2X3拮抗劑不太敏感，即需要抑制更高濃度之此拮抗劑。在經由測舔儀(lickometer)評價對於人工甜味劑之味覺偏好的活體內環境中，僅在極高之游離血漿含量(＞100 μM)下觀察到對味覺之效應，指示不太敏感之P2X2及P2X3亞單元表現群體在味覺上所起之作用比P2X3亞單元表現群體重要(Vandenbeuch等人，J Physiol, 2015, 593(Pt 5): 1113-1125)。因此，由於改良之味覺感知對患者之生活品質具有顯著效應，故P2X3同聚體受體選擇性拮抗劑被認為優於非選擇性受體拮抗劑，且被認為表示對於在慢性治療期間患者順從性不足之問題(如II期試驗期間中途退出率增加所指示)的解決方案(Strand等人，2015 ACR/ARMP Annual Meeting, Abstract 2240及A. Ford, London 2015 Pain Therapeutics Conference，會議報告)。
增加之交感神經系統(SNS)活性及交感神經因子(例如去甲腎上腺素(NE，亦稱為去甲腎上腺素))通常參與心血管疾病(CVD)之發生(Grassi等人，Circ Res, 2015, 116(6):976-990)。與心臟衰竭(HF)及CVD之常見共病亦與交感張力增加及副交感張力降低(稱為自主神經失衡)相關。綜上所述，臨床研究指示，患有自主神經失衡之患者運動耐量下降、中樞睡眠呼吸中止之發病率較高、心律不整之發病率較高且死亡率增加(Joyner, J Physiol, 2016, 549(14): 4009-4013)。自主神經失衡係HF及CVD患者之死亡率的獨立預測因素，而與病況之病因無關，且係由傳入輸入(例如外周化學受體)之慢性病理性過度活化引起。
最近之臨床前及臨床研究展現，頸動脈體外周化學反射應被視為與自主神經失衡相關之心血管疾病之靶標(Del Rio等人，J Am Coll Cardiol, 2013, 62(25):2422-2430；McBryde等人，Nat Commun, 2013, 4:2395；Niewinsky等人，Int J Cardiol, 2013, 168(3):2506-2509；Paton等人，Hypertension, 2013, 61(1):5-13；Marcus等人，J Physiol, 2014, 592(2):391-408；Del Rio等人，Exp Physiol, 2015, 100(2):136-142)。化學反射過敏性已在具有不同病因之CVD之動物模型中展現，該等包括：遺傳修飾、慢性間歇缺氧、心肌梗塞、快速心室起搏、遺傳心肌病及壓力過荷。
在最佳治療之HF患者之40-60%中觀察到化學反射敏感性增加(Giannoni等人，J Am Coll Cardiol, 2009, 53(21):1975-1980；Niewinski等人，J Card Fail, 2013, 19(6):408-415)。化學反射過敏性亦與清醒期間不穩定通氣控制、運動期間通氣不足、睡眠相關呼吸障礙、謙史二氏呼吸、持續性心房震顫及陣發性室性心動過速及血壓之壓力感受器反射控制受損的較高盛行率相關(Ponikowski等人，Circulation. 2001.104(5):544-549；Corra等人，Circulation, 2006, 113(1):44-50；Giannoni等人，Clin Sci (Lond). 2008. 114(7):489-497；Despas等人，J Hypertens, 2012, 30(4):753-760；Dempsey and Smith, Adv Exp Med Biol. 2014. 758:343-349；Andrade等人，Biomed Res Int. 2015. 467597；Floras及Ponikowski, Eur Heart J, 2015, 36(30):1974-1982b；Grassi等人，Circ Res, 2015, 116(6):976-990)。
在CVD之情況下，神經傳遞質釋放(包括自頸動脈體(頸動脈球)之I型及II型球細胞釋放ATP)參與對缺氧之生理反應。最近之研究(Pijacka等人，Nat Med, 2016, 22(10): 1151-1159)展現，在自發性高血壓大鼠之頸動脈體中P2X3之過表現增加外周化學反射之張力活化，從而導致交感神經系統活性及自主神經失衡增加(Pijacka等人，Nat Med, 2016, 22(10): 1151-1159)。因此，P2X3之阻斷可被認為係與張力性活動或過敏性外周化學反射相關之CVD之治療選擇。
WO2015/027212 (Afferent Pharmaceutical Inc.)揭示具有作為P2X嘌呤能受體之拮抗劑之活性的新型二胺基嘧啶化合物，以及治療與P2X受體相關之疾病之方法，其包括投與有效量之二胺基嘧啶化合物。更具體而言，提供使用P2X3及/或P2X2/3拮抗劑治療呼吸病況及病症中之咳嗽、慢性咳嗽及咳衝動的方法。
Afferent Pharmaceuticals正研發AF-219 (5-(2,4-二胺基-嘧啶-5-基氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯磺醯胺)，其係用於潛在治療慢性咳嗽及疼痛(包括慢性膀胱疼痛症候群及骨關節炎疼痛)及氣喘的經口小分子P2X3拮抗劑。若干臨床試驗正在進行中，其中例如在患有持續性咳嗽及呼吸困難之特發性肺纖維化的患者中美國II期試驗(ClinicalTrials.gov標識符：NCT02502097)以及在患有難治性慢性咳嗽之患者中IIb期咳嗽試驗(NCT02349425)，其已完成。
關於CVD及高血壓，化學反射過敏性持續存在於在目前之標準護理(神經液遞阻斷) (包括β腎上腺素性拮抗作用、醛固酮受體拮抗作用、血管收縮肽轉化酶抑制及/或血管收縮肽受體阻斷)治療下之患者中(Ponikowski等人，Circulation, 2001, 104(5):544-549；Soares Barreto-Filho等人，Circulation, 2001, 104(15):1792-1798；Giannoni等人，Clin Sci (Lond), 2008, 114(7):489-497；Niewinski等人，Exp Physiol, 2014, 99(3):552-561；Mirizzi等人，PLoS One, 2016, 11(4):e0153510)。在該等研究中，與具有正常化學反射敏感性之患者相比，展現化學反射過敏性之患者的結果惡化。目前之標準護理療法不會在藥理學上抑制外周化學反射。因此，儘管利用標準護理療法進行了最佳治療，但該等患者中仍存在顯著之殘餘風險。由於頸動脈體之I型球細胞中之P2X3過表現與化學反射過敏性及心血管疾病相關，故P2X3抑制劑化合物可用於減弱化學反射過敏性作為心血管疾病之治療。
因此，迫切需要可有效治療與神經纖維敏化作用相關疾病及/或其他與例如由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況(如心血管疾病、心臟衰竭及高血壓)的藥劑，其無先前技術之缺點。該等缺點包括不直接靶向與雙重P2X2/3阻斷相關之化學反射過敏性及味覺障礙。
因此，本發明之根本問題在於提供用於長期經口治療與神經纖維敏化作用相關疾病及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況(如心血管疾病、心臟衰竭及高血壓，其與P2X3受體之活性增加有關)的藥劑。
現已發現，且此構成本發明之基礎，通式(I)之化合物
Figure 02_image003
， 其中 R1 代表鹵素原子、C1 -C4 -烷基或C3 -C6 -環烷基，其中C1 -C4 -烷基視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代； R2 代表-C2 -C6 -烷基-OR4 、-(CH2 )q -(C3 -C7 -環烷基)、-(CH2 )q -(6至12員雜二環烷基)、-(CH2 )q -(4至7員雜環烷基)、-(CH2 )q -(5至10員雜芳基)或-C2 -C6 -炔基；且 其中該等-(CH2 )q -(C3 -C7 -環烷基)、-(CH2 )q -(6至12員雜二環烷基)及-(CH2 )q -(4至7員雜環烷基)在任一環碳原子處視情況經一或多個相同或不同之選自由以下組成之群之取代基取代： 視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代之C1 -C4 烷基、鹵素原子、-NRa Rb 、COOR5 及側氧基(=O)；且 其中該等-(CH2 )q -(6至12員雜二環烷基)及-(CH2 )q -(4至7員雜環烷基)中之任一環氮原子(若存在)獨立地經Rc 取代；且 其中該-(CH2 )q -(5至10員雜芳基)視情況經一或多個相同或不同且選自由以下組成之群之取代基取代：視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代之C1 -C4 -烷基、鹵素原子、-NRa Rb 及-COOR5 ； R3 代表氫或C1 -C4 -烷基，其視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代； R4 及R5 代表氫或C1 -C4 -烷基； Ra 及Rb 代表氫或C1 -C4 -烷基； Rc 代表氫、視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代之C1 -C4 -烷基、-C(O)O-C1 -C4 -烷基或-C(O)-C1 -C4 -烷基； A 代表5至10員雜芳基，其視情況經一或多個相同或不同且選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素原子、C1 -C3 -烷基及C1 -C3 -烷氧基，其中C1 -C3 -烷基及C1 -C3 -烷氧基視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代； q 代表0、1或2之整數； 或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物可用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症、及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
藉由提供該治療選擇，可解決自心血管疾病(CVD)及高血壓之現存SoC (標準護理)療法已知之顯著副作用的問題。
預防可弱化藥劑之潛在臨床有效性的對重要生理功能(即味覺、清醒或心率)之額外顯著副作用係本發明之優點。
此意味著(例如)避免負面地影響重要生理功能(例如味覺)、避免生理依賴、心率增加、口乾症、便秘、噁心、嗜眠或鎮靜，其皆對患者之生活品質具有嚴重影響。此使得可提供呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭之治療，其可用於慢性治療所提及之疾病。此外，可利用提供之治療方法經口治療呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明係基於以下發現：通式(I)之化合物高度強效且在P2X3受體處具有足夠選擇性。因此，本發明之標的物係關於通式(I)之化合物用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關及/或與自主神經失衡相關之疾病或病症的用途。自主神經失衡可由化學受體敏感性增加引起。
根據第一態樣，本發明涵蓋通式(I)之化合物用於治療或預防呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭的用途。
根據本發明之第二態樣，本發明係關於通式(I)之化合物用於長期治療呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭的用途。
根據第三態樣，本發明係關於通式(I)之化合物用於經口治療呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭的用途。
根據第四態樣，本發明係關於通式(I)之化合物用於長期且經口治療呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭的用途。
根據第五態樣，本發明係關於通式(I)之化合物用於長期且經口治療呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭的用途。
根據第七態樣，本發明涵蓋治療或預防有需要之個體之呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭的方法。
根據第八態樣，本發明涵蓋長期治療有需要之個體之呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭的方法。
根據第九態樣，本發明涵蓋經口治療有需要之個體之呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭的方法。
根據第十態樣，本發明涵蓋長期且經口治療有需要之個體之呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭的方法。
根據第十一態樣，本發明涵蓋長期且經口治療有需要之個體之呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭的方法。
根據本發明之方法包含向有需要之個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。該方法包含投與有效量之式(I)化合物。
本發明進一步係關於通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之用途，
Figure 02_image005
其中A、R1 、R2 及R3 具有如式(I)中所定義之含義，較佳地，R3 代表C1 -C4 -烷基、更佳甲基； 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明進一步係關於包含通式(I)之化合物之醫藥組合物及組合的用途，其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明進一步係關於包含通式(I)之化合物之醫藥組合物及組合的用途，其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於與P2X3受體之活性增加有關的治療呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
如本文所提及之術語較佳地具有以下含義： 術語「鹵素原子」、「鹵基-」或「Hal-」應理解為意指氟、氯、溴或碘原子，較佳為氟或氯原子。
術語「烷基」應理解為意指具有指定數目之碳原子且通常在R2 之情形下具有2至6個碳原子、且對於所有其他烷基取代基具有1至4、較佳1至3個碳原子的直鏈或具支鏈飽和單價烴基團，例如且較佳地，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或其異構物。具體而言，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1 -C4 -烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基，更具體而言1、2或3個碳原子(「C1 -C3 -烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基-或異丙基，且甚至更具體而言1或2個碳原子(「C1 -C2 -烷基」)，例如甲基或乙基。
術語「視情況經1至5個鹵素原子取代之C1 -C4 -烷基」或類似地「視情況經1至5個鹵素原子取代之C1 -C3 -烷基」或「視情況經1至5個鹵素原子取代之C1 -C2 -烷基」應理解為意指直鏈或具支鏈飽和單價烴基團，其中術語「C1 -C4 -烷基」、「C1 -C3 -烷基」或「C1 -C2 -烷基」係如上文文獻所定義，且其中一或多個氫原子由相同或不同之鹵素原子(即，一個鹵素原子獨立於另一者)置換。具體而言，鹵素係氟或氯。
術語「視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C4 -烷基」或類似地「視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C3 -烷基」或「視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基」應理解為意指直鏈或具支鏈飽和單價烴基團，其中術語「C1 -C4 -烷基」、「C1 -C3 -烷基」或「C1 -C2 -烷基」係如上文文獻中所定義，且其中一或多個氫原子由氟原子置換。
該「視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C4 -烷基」或「視情況經1至5個鹵素原子取代之C1 -C4 -烷基」係(例如) -CH2 CH2 CH2 CF3 。
類似地，上文所提及適於「視情況經1至5個鹵素原子取代之C1 -C3 -烷基」或「視情況經1至5個鹵素原子取代之C1 -C2 -烷基」或「視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C3 -烷基」或「視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基」。因此，該「視情況經1至5個鹵素原子取代之C1 -C3 -烷基」或「視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C3 -烷基」係(例如)-CH2 CH2 CF3 。
該「視情況經1至5個鹵素原子取代之C1 -C2 -烷基」或「視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基」係(例如)-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-CF2 CF3 、-CH2 CHF2 或-CH2 CF3 。
在式(I)或(Ia)中之R2 係-C2 -C6 -烷基-OR4 之條件下，「C2 -C6 -烷基」應理解為經由-CH2 -基團結合至酚氧之C1 -C5 -伸烷基。舉例而言，C1 -C5 -伸烷基係亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、異伸丙基、異伸丁基、伸第二丁基、伸第三丁基、異伸戊基、2-甲基伸丁基、1-甲基伸丁基、1-乙基伸丙基、1,2-二甲基伸丙基、伸新戊基、1,1-二甲基伸丙基。
在式(I)或(Ia)中之R2 係-C2 -C6 -烷基-OR4 之條件下，「C2 -C6 -烷基」亦應理解為經由-CH-CH3 基團結合至酚氧之C1 -C4 -伸烷基。
在式(I)或(Ia)中之R2 係-C2 -C4 -烷基-OR4 之條件下，「C2 -C4 -烷基」應理解為經由-CH2 -基團結合至酚氧之C1 -C3 -伸烷基。在式(I)或(Ia)中之R2 係-C2 -C4 -烷基-OR4 之條件下，「C2 -C4 -烷基」亦應理解為經由-CH-CH3 基團結合至酚氧之C1 -C2 -伸烷基。
在式(I)或(Ia)中之R2 係-C2 -C4 -烷基-OH之條件下，「C2 -C4 -烷基」應理解為經由-CH2 -基團結合至酚氧之C1 -C3 -伸烷基。在式(I)或(Ia)中之R2 係-C2 -C4 -烷基-OH之條件下，「C2 -C4 -烷基」亦應理解為經由-CH-CH3 基團結合至酚氧之C1 -C2 -伸烷基。
在式(I)或(Ia)中之R2 係-C2 -C6 -烷基-OR4 之條件下，「-OR4 」在-C2 -C6 -烷基鏈之第三、第二或第一碳原子處。
在式(I)或(Ia)中之R2 係-C2 -C4 -烷基-OR4 之條件下，「-OR4 」在-C2 -C4 -烷基鏈之第三、第二或第一碳原子處。
在式(I)或(Ia)中之R2 係-C2 -C4 -烷基-OH之條件下，「-OH」在-C2 -C4 -烷基鏈之第三、第二或第一碳原子處。
舉例而言，該-C2 -C6 -烷基-OR4 係3-羥基丁-2-基、(2R,3R)-3-羥基丁-2-基、(2S,3S)-3-羥基丁-2-基、(2R,3S)-3-羥基丁-2-基、(2S,3R)-3-羥基丁-2-基、(2R,3R)-3-甲氧基丁-2-基、(2S,3S)-3-甲氧基丁-2-基、(2R,3S)-3-甲氧基丁-2-基、(2S,3R)-3-甲氧基丁-2-基、3-甲氧基丁-2-基、2-羥基-2-甲基丙-1-基、2-甲氧基-2-甲基丙-1-基、3-羥基丙1-基、3-羥基丁-1-基、3-羥基-3-甲基丁-1-基、3-羥基-2-甲基丁-1-基、3-羥基-2,2-二甲基丙-1-基、4-羥基-3-甲基丁-2-基、4-羥基-3-甲基戊-1-基、4-羥基-4-甲基戊-1-基、2-羥基-2-甲基丙-1-基、2-甲氧基-2-甲基-丙-1-基、2-甲氧基乙-1-基、3-甲氧基丙-1-基、4-甲氧基丁-1-基、2-乙氧基乙-1-基、3-乙氧基丙-1-基、4-乙氧基丁-1-基、2-異-丙氧基乙-1-基、3-異-丙氧基丙-1-基、4-異-丙氧基丁-1-基、2-羥基乙-1-基、3-羥基-丙-1-基、4-羥基丁-1-基，較佳3-羥基丁-2-基、(2R,3R)-3-羥基丁-2-基、(2S,3S)-3-羥基丁-2-基、(2R,3S)-3-羥基丁-2-基、(2S,3R)-3-羥基丁-2-基、更佳(2R,3R)-3-羥基丁-2-基、(2S,3S)-3-羥基丁-2-基。
舉例而言，該-C2 -C4 -烷基-OR4 或-C2 -C4 -烷基-OH較佳係3-羥基丁-2-基、(2R,3R)-3-羥基丁-2-基、(2S,3S)-3-羥基丁-2-基、(2R,3S)-3-羥基丁-2-基、(2S,3R)-3-羥基丁-2-基，更佳(2R,3R)-3-羥基丁-2-基、(2S,3S)-3-羥基丁-2-基。
術語「烷氧基」應理解為意指式-O-烷基之直鏈或具支鏈飽和單價烴基團，其中術語「烷基」定義為意指具有指定數目之碳原子且對於烷基取代基通常具有1至3個、較佳1至2個、尤佳1個碳原子之直鏈或具支鏈飽和單價烴基團。具體而言，該基團具有1、2或3個碳原子(「C1 -C3 -烷氧基」)，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基，且甚至更具體而言1或2個碳原子(「C1 -C2 -烷氧基」)，例如甲氧基或乙氧基。
術語「視情況經1至5個鹵素原子取代之C1 -C3 -烷氧基」應理解為意指直鏈或具支鏈飽和單價烴基團，其中術語「C1 -C3 -烷氧基」係如上文文獻所定義，且其中一或多個氫原子由相同或不同之鹵素原子(即一個鹵素原子獨立於另一者)置換。具體而言，鹵素係氟或氯。
該「C1 -C3 -烷氧基」視情況經1至5個氟原子取代，例如-OCF3 、-OCHF2 、-OCH2 F、-OCF2 CF3 、-OCH2 CHF2 、-OCH2 CF3 、-OCH2 CH2 CF3 或-OCH2 CF2 CF3 。具體而言，視情況經氟取代之該「C1 -C3 -烷氧基」係-OCF3 。
術語「C2 -C6 -炔基」應理解為意指含有一或多個三鍵、較佳一個三鍵且含有2、3、4、5或6個碳原子、具體而言3或4個碳原子(「C3 -C4 -炔基」)之直鏈或具支鏈單價烴基團。該C2 -C6 -炔基係(例如)乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-異丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。具體而言，該炔基係丙-1-炔基或丙-2-炔基。
術語「環烷基」應理解為意指具有指定數目之碳原子且通常具有3至7或3至6個環碳原子、較佳3至4個環碳原子之飽和單價、單環烴環。
「C3 -C7 -環烷基」應理解為意指含有3、4、5、6或7個碳原子之飽和單價、單環烴環。該C3 -C7 -環烷基係(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基環。環烷基碳之每一氫可由如進一步指定之取代基置換。具體而言，該環含有3、4、5或6個碳原子(「C3 -C6 -環烷基」)、較佳3或4個碳原子(「C3 -C4 -環烷基」)。
在式(I)或(Ia)中之R2 之情形下，「(CH2 )q -(C3 -C7 -環烷基)」中之該「C3 -C7 -環烷基」除非另有指示否則在任一環碳原子處視情況經一或多個選自由以下組成之群之相同或不同之取代基取代：視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代之C1 -C4 烷基、鹵素原子、-NRa Rb 、COOR5 及側氧基(=O)。在式(I)或(Ia)中之R2 之情形下，該「C3 -C4 -環烷基」原樣或「CH2 -(C3 -C4 -環烷基)」中之「C3 -C4 -環烷基」除非另有指示否則在任一環碳原子處視情況經一或多個選自由以下組成之群之相同或不同之取代基取代：視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代之C1 -C4 -烷基、鹵素原子、-NRa Rb 、-COOR5 及側氧基(=O)。
術語「雜環烷基」應理解為意指具有指定數目之環原子之飽和單價、單環烴環，其中烴環之一個、兩個或三個環原子由一個、兩個或三個獨立地選自O、S、S(=O)、S(=O)2 或N之雜原子或含有雜原子之基團置換。
「4至7員雜環烷基」應理解為意指如上文文獻所定義之含有4、5、6或7個環原子之飽和單價、單環「雜環烷基」環。
類似地「4至6員雜環烷基」應理解為意指如上文文獻所定義之含有4、5或6個環原子之飽和單價、單環「雜環烷基」環。
在式(I)或(Ia)中之R2 之情形下，該4至7員雜環烷基或4至6員雜環烷基除非另有指示否則在任一環碳原子處視情況經一或多個選自由以下組成之群之相同或不同之取代基取代：視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代之C1 -C4 烷基、鹵素原子、-NRa Rb 、COOR5 及側氧基(=O)；且其中該4至7員或4至6員雜環烷基中之任一環氮原子(若存在)獨立地經Rc 取代；該4至7員或4至6員雜環烷基可經由任一碳原子或(若存在)氮原子連接至分子之其餘部分。因此，若不超過現有情況下指定之原子之正常化合價，則該4至7員或4至6員雜環烷基中之任一環氮原子(若存在)僅經Rc 取代。
具體而言，該4至7員雜環烷基可含有3、4、5或6個碳原子及上文提及之雜原子或含有雜原子之基團中之一者或兩者，條件係環原子之總數目不大於7，更具體而言，該雜環烷基可含有3、4或5個碳原子及上文提及之雜原子或含有雜原子之基團中之一者或兩者，條件係環原子之總數目不大於6 (「4至6員雜環烷基」)。
具體而言(但不限於)，該雜環烷基可為例如4員環，例如氮雜環丁基、氧雜環丁基；或5員環，例如四氫呋喃基、二氧雜環戊二烯基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基；或6員環，例如四氫吡喃基、六氫吡啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫嗎啉基、六氫吡嗪基；或7員環，例如二氮雜環庚基環。
具體而言(但不限於)，在更佳實施例中，該雜環烷基可為(3R)-四氫呋喃-3-基、(3S)-四氫呋喃-3-基、4-甲基嗎啉-2-基、(2R)-4-甲基嗎啉-2-基、(2S)-4-甲基嗎啉-2-基、4-甲基嗎啉-3-基、(3R)-4-甲基嗎啉-3-基或(3S)-4-甲基嗎啉-3-基，最佳(2R)-4-甲基嗎啉-2-基。
術語「6至12員雜二環烷基」應理解為意指飽和單價二環烴基團，其中兩個環共享一個或兩個共用環原子，且其中該二環烴基團含有5、6、7、8、9或10個碳原子及一個、兩個或三個獨立地選自O、S、S(=O)、S(=O)2 或N之雜原子或含有雜原子之基團，條件係環原子之總數目不大於12。除非另有指示，否則該6至12員雜二環烷基在任一環碳原子處視情況經一或多個選自由以下組成之群之相同或不同之取代基取代：視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代之C1 -C4 烷基、鹵素原子、-NRa Rb 、COOR5 及側氧基(=O)；且其中該6至12員雜二環烷基中之任一環氮原子(若存在)獨立地經Rc 取代；該6至12員雜二環烷基可經由任一碳原子或(若存在)氮原子連接至分子之其餘部分。因此，若不超過現有情況下指定之原子之正常化合價，則該6至12員雜二環烷基中之任一環氮原子(若存在)僅經Rc 取代。該6至12員雜二環烷基係(例如)氮雜二環[3.3.0]辛基、氮雜二環[4.3.0]壬基、二氮雜二環[4.3.0]壬基、氧氮雜二環[4.3.0]壬基、硫氮雜二環[4.3.0]壬基或氮雜二環[4.4.0]癸基。
如下文所定義之雜螺環烷基及橋接雜環烷基亦包括在本發明之範疇內。
術語「雜螺環烷基」應理解為意指飽和單價二環烴基團，其中兩個環共享一個共用環原子，且其中該二環烴基團含有5、6、7、8、9或10個碳原子及一個、兩個或三個獨立地選自O、S、S(=O)、S(=O)2 或N之雜原子或含有雜原子之基團，條件係環原子之總數目不大於12。該雜螺環烷基可經由任一碳原子或(若存在)氮原子連接至分子之其餘部分。該雜螺環烷基係(例如)氮雜螺[2.3]己基、氮雜螺[3.3]庚基、氧氮雜螺[3.3]庚基、硫氮雜螺[3.3]庚基、氧雜螺[3.3]庚基、氧氮雜螺[5.3]壬基、氧氮雜螺[4.3]辛基、氧氮雜螺[5.5]十一烷基、二氮雜螺[3.3]庚基、硫氮雜螺[3.3]庚基、硫氮雜螺[4.3]辛基或氮雜螺[5.5]癸基。
術語「橋接雜環烷基」應理解為意指飽和單價二環烴基團，其中兩個環共享兩個不直接毗鄰之共用環原子，且其中該二環烴基團含有5、6、7、8、9或10個碳原子及一個、兩個或三個獨立地選自O、S、S(=O)、S(=O)2 、或N之雜原子或含有雜原子之基團，條件係環原子之總數目不大於12。該橋接雜環烷基可經由任一碳原子或(若存在)氮原子連接至分子之其餘部分。該橋接雜環烷基係(例如)氮雜二環[2.2.1]庚基、氧氮雜二環[2.2.1]庚基、硫氮雜二環[2.2.1]庚基、二氮雜二環[2.2.1]庚基、氮雜二環[2.2.2]辛基、二氮雜二環[2.2.2]辛基、氧氮雜二環[2.2.2]辛基、硫氮雜二環[2.2.2]辛基、氮雜二環[3.2.1]辛基、二氮雜二環[3.2.1]辛基、氧氮雜二環[3.2.1]辛基、硫氮雜二環[3.2.1]辛基、氮雜二環[3.3.1]壬基、二氮雜二環[3.3.1]壬基、氧氮雜二環[3.3.1]壬基、硫氮雜二環[3.3.1]壬基、氮雜二環[4.2.1]壬基、二氮雜二環[4.2.1]壬基、氧氮雜二環[4.2.1]壬基、硫氮雜二環[4.2.1]壬基、氮雜二環[3.3.2]癸基、二氮雜二環[3.3.2]癸基、氧氮雜二環[3.3.2]癸基、硫氮雜二環[3.3.2]癸基或氮雜二環[4.2.2]癸基。
術語「雜芳基」應理解為意指具有至少一個具有指定數目之環系統原子之芳香族環的單價、單環或二環烴環系統，且其中單價、單環或二環烴環系統之一個、兩個或三個環原子一個、兩個或三個獨立地選自O、S、S(=O)、S(=O)2 或N之雜原子或含有雜原子之基團置換。
「5至10員雜芳基」應理解為意指具有5、6、7、8、9或10個環原子之雜芳基(「5至10員雜芳基」)且其中單價、單環或二環烴環系統之一個、兩個或三個環原由一個、兩個或三個獨立地選自O、S、S(=O)、S(=O)2 或N之雜原子或含有雜原子之基團置換。具體而言，雜芳基係選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫-4H- 吡唑基等及其苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等；或吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等及其苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等；吲嗪基及其苯并衍生物；或㖕啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基等。
在式(I)或(Ia)之R2 之情形下，除非另有指示，否則該5至10員雜芳基視情況經一或多個相同或不同且選自由以下組成之群之取代基取代：視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代之C1 -C4 -烷基、鹵素原子、-NRa Rb 及-COOR5 。
在式(I)或(Ia)之R2 之情形下，如上文所述視情況經取代之該5至10員雜芳基具體而言可在任一環N (若存在)處經C1 -C2 -烷基取代。
在式(I)或(Ia)之A之情形下，除非另有指示，否則該5至10員雜芳基視情況經一或多個相同或不同且選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素原子、C1 -C3 -烷基及C1 -C3 -烷氧基，其中C1 -C3 -烷基及C1 -C3 -烷氧基視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代。
在式(I)或(Ia)之A之情形下，「5或6員雜芳基」應理解為意指具有5或6個環原子之雜芳基，且其中烴環系統之一個、兩個或三個環原子由一個、兩個或三個獨立地選自O、S、S(=O)、S(=O)2 或N之雜原子或含有雜原子之基團置換。除非另有指示，否則該「5或6員雜芳基」視情況經一或多個相同或不同且選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素原子、C1 -C3 -烷基及C1 -C3 -烷氧基，其中C1 -C3 -烷基及C1 -C3 烷氧基視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代。
5員雜芳基較佳選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫-4H-吡唑基。
6員雜芳基較佳選自吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。
具體而言，該5或6員雜芳基視情況經較佳一個或兩個取代基取代，該等取代基相同或不同且選自氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基。
具體而言，該5或6員雜芳基係具有一個或兩個氮原子之6員雜芳基且視情況經一個或兩個取代基取代，該等取代基相同或不同且選自氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基。
較佳地，該6員雜芳基係CF3 -嘧啶基、最佳2-CF3 -嘧啶-5-基。亦較佳者係CF3 -嗒嗪基、最佳6-CF3 -嗒嗪-3-基。
一般而言且除非另外提及，否則術語「雜芳基」包括其所有可能之異構物形式，例如其位置異構物。因此，對於一些闡釋性非限制性實例，術語吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基；或術語嘧啶基包括嘧啶-2-基、嘧啶-4-基及嘧啶-5-基；或術語嗒嗪基包括嗒嗪-3-基及嗒嗪-4-基；或術語噻唑基包括1,3-噻唑-5-基、1,3-噻唑-4-基及1,3-噻唑-2-基。
如貫穿本文使用之術語「C1 -C4 」應理解為意指具有1至4之有限數量之碳原子(亦即1、2、3或4個碳原子)之基團，例如在「C1 -C4 -烷基」之定義之上下文中，其應理解為意指具有1至4之有限數量之碳原子(亦即1、2、3或4個碳原子)之烷基。
如貫穿本文使用之術語「C2 -C6 」應理解為意指具有2至6之有限數量之碳原子(亦即2、3、4、5或6個碳原子)之基團，例如在「C2 -C6 -烷基」之定義之上下文中，其應理解為意指具有2至6之有限數量之碳原子(亦即2、3、4、5或6個碳原子)之烷基。應進一步理解，該術語「C2 -C6 」應闡釋為其中所包含之任何子範圍，例如C2 -C6 、C3 -C5 、C3 -C4 、C2 -C3 、C2 -C4 、C2 -C5 ；具體而言C2 -C3 。
如在「C1 -C3 -烷氧基」之定義之上下文中使用之術語「C1 -C3 」應理解為意指具有1至3之有限數量之碳原子(亦即1、2或3個碳原子)之烷氧基。
同樣適用於如本文提及且由熟習此項技術者所理解之其他提及之「烷基」、炔基或「烷氧基」。
應進一步理解，例如，術語「C1 -C6 」應闡釋為其中所包含之任何子範圍，例如C1 -C6 、C2 -C3 、C2 -C6 、C3 -C4 、C1 -C2 、C1 -C3 、C1 -C4 、C1 -C5 ；具體而言C1 -C2 、C1 -C3 、C1 -C4 、C1 -C5 、C1 -C6 ；更具體而言C1 -C4 。
類似地，上文所提及適用於視情況經1至5個相同或不同之鹵素取代之「C1 -C4 -烷基」、「C1 -C3 -烷基」、「C1 -C3 -烷氧基」、「C1 -C2 -烷基」或「C1 -C2 -烷氧基」。
類似地，如本文中所使用，本文通篇中所用術語「C2 -C6 」在(例如)「C2 -C6 -炔基」之定義之背景下應理解為意指具有2至6之有限數量之碳原子(亦即2、3、4、5或6個碳原子)的炔基。應進一步理解，該術語「C2 -C6 」應闡釋為其中所包含之任何子範圍，例如C2 -C6 、C3 -C5 、C3 -C4 、C2 -C3 、C2 -C4 、C2 -C5 ；具體而言C2 -C3 及C2 -C4 。
此外，如貫穿本文使用之如本文所用術語「C3 -C7 」應理解為意指具有3至7之有限數量之碳原子(亦即3、4、5、6或7個碳原子)之基團，例如在「C3 -C7 -烷基」之定義之上下文中，其應理解為意指具有3至7之有限數量之碳原子(亦即3、4、5、6或7個碳原子)之環烷基。應進一步理解，該術語「C3 -C7 」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C3 -C6 、C4 -C5 、C3 -C5 、C3 -C4 、C4 -C6 、C5 -C7 ；具體而言C3 -C6 。
術語「經取代」意指指定原子上之一或多個氫經來自所指示基團之選擇置換，條件係不超過現有情況下該指定原子之正常價且該取代產生穩定化合物。取代基及/或變量之組合僅在該等組合得到穩定化合物時才被允許。
術語「視情況經取代」意指取代基之數量可為0。除非另外指示，否則視情況經取代之基團可經多至可藉由用任何可變碳或氮原子上之非氫取代基置換氫原子所容納之可選取代基取代。通常，可選取代基(在存在時)之數量介於1至5、具體而言1至3之範圍內。
如本文中所使用，術語「一或多個」在(例如)本發明之通式化合物之取代基的定義中應理解為意指「1個、2個、3個、4個或5個，具體而言1個、2個、3個或4個，更具體而言1個、2個或3個，甚至更具體而言1或2個」。
本發明亦包括本發明化合物之所有適宜同位素變化形式。本發明化合物之同位素變化形式定義為其中至少一個原子經具有相同原子序數但原子質量不同於通常或主要在自然界中發現之原子質量的原子置換者。可納入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、硫、氟及氯之同位素，例如分別2 H (氘)、3 H (氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、17 O、18 O、33 S、34 S、35 S、36 S、18 F及36 Cl。本發明化合物之某些同位素變化形式、例如納入一或多種放射性同位素(例如3 H或14 C)之彼等可用於藥物及/或受質組織分佈研究中。氚化及碳-14 (即，14 C)同位素因其易於製備及可檢測性而尤佳。此外，使用諸如氘等同位素之取代可因更強代謝穩定性而提供某些治療優點，例如增加活體內半衰期或減少劑量需求，且因此可在一些情況中較佳。本發明化合物之同位素變化形式通常可藉由熟習此項技術者已知之習用程序(例如藉由說明性方法)或藉由下文實例中所述之製備使用適宜試劑之適宜同位素變化形式來製備。
光學異構物可藉由根據習用方法拆分外消旋混合物，例如藉由使用光學活性酸或鹼形成非鏡像異構物鹽或形成共價非鏡像異構物來獲得。適當酸之實例係酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。非鏡像異構物之混合物可基於其物理及/或化學差異藉由業內已知之方法(例如藉由層析或分級結晶)分離成其個別非鏡像異構物。然後自所分離非鏡像異構物鹽釋放光學活性鹼或酸。分離光學異構物之不同製程涉及使用利用或不利用習用衍生化之手性層析(例如手性HPLC管柱)，其經最佳化選擇以使鏡像異構物之分離最大化。適宜手性HPLC管柱尤其係由Diacel (例如Chiracel OD及Chiracel OJ)製造，其皆可經常規選擇。亦可使用利用或不利用衍生化之酶分離。式(I)化合物之光學活性化合物同樣可利用光學活性起始材料藉由對掌性合成來獲得。
為限制彼此不同類型之同分異構物，參考IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)。
此外，化合物可以互變異構物形式存在。
本發明之式(I)化合物包括所有可能之互變異構物，其呈單一互變異構物或呈該等互變異構物之任何比率的任何混合物形式。
本發明亦係關於式(I)化合物之有用形式(例如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)及共沈澱)的用途。
在本文中使用詞語化合物、鹽、多晶形物、水合物、溶劑合物及諸如此類之複數形式時，此亦意指單一化合物、鹽、多晶形物、異構物、水合物、溶劑合物或諸如此類。
「穩定化合物」或「穩定結構」意指足夠穩健以經受自反應混合物至有用純度之分離並調配成有效治療劑之化合物。
式(I)化合物可以水合物或以溶劑合物形式存在，其中式(I)化合物含有極性溶劑、具體而言例如水、甲醇或乙醇作為化合物之晶格之結構要素。極性溶劑、具體而言水之量可以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)之情形下，分別可為半-(hemi-、semi-)、單-、一個半-、二-、三-、四-、五-等溶劑合物或水合物。本發明化合物包括所有該等水合物或溶劑合物。
此外，式(I)化合物可以游離形式存在，例如呈游離鹼形式或呈游離酸形式或呈兩性離子形式，或可以鹽形式存在。該鹽可為藥劑學中常用之任何鹽，即有機或無機加成鹽，具體而言為任何醫藥上可接受之有機或無機加成鹽。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指式(I)化合物之相對無毒、無機或有機酸加成鹽。例如參見S. M. Berge等人，「Pharmaceutical Salts,」 J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。本發明化合物之適宜醫藥上可接受之鹽可為例如在鏈中或在環中具有氮原子且具有足夠鹼性之式(I)化合物的酸加成鹽，例如與以下無機酸之酸加成鹽：例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、重硫酸(bisulfuric)、磷酸或硝酸；或與以下有機酸之酸加成鹽：例如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、柳酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸酸、巴莫酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙磺酸、伊康酸(itaconic)、胺基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、海藻酸、馬來酸、富馬酸、D-葡萄糖酸、苦杏仁酸、抗壞血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基柳酸、半硫酸或硫氰酸。
另外，式(I)化合物之具有足夠酸性之另一適宜的醫藥上可接受之鹽係鹼金屬鹽(例如鈉或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣或鎂鹽)、銨鹽或與提供生理學上可接受之陽離子之有機鹼的鹽，例如與以下各項之鹽：N-甲基-葡萄糖胺、二甲基-葡萄糖胺、乙基-葡萄糖胺、離胺酸、二環己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡萄糖胺、肌胺酸、絲胺醇、參-羥基-甲基-胺基甲烷、胺基丙二醇、蘇維克鹼(sovak-base)、1-胺基-2,3,4-丁三醇。另外，鹼性含氮基團可用諸如以下等試劑四級銨化：低碳烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯；及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，例如苯甲基溴化物及苯乙基溴化物及其他。
彼等熟習此項技術者應進一步認識到，式(I)化合物之酸加成鹽可藉由使化合物與適宜無機或有機酸經由多種已知方法中之任一者反應來製備。另一選擇為，本發明之酸性化合物之鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽係藉由使本發明化合物與適宜鹼經由多種已知方法反應來製備。
本發明包括式(I)化合物之所有可能的鹽，其呈單一鹽形式或呈該等鹽之任何比率的任何混合物形式。
除非另外指示，否則式(I)化合物亦稱作異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、其鹽或其混合物。
如本文中所使用，術語「活體內可水解酯」應理解為意指含有羧基或羥基之式(I)化合物之活體內可水解酯，例如在人類或動物體內水解以產生母酸或母醇之醫藥上可接受之酯。適於羧基之醫藥上可接受之酯包括(例如)烷基、環烷基及視情況經取代之苯基烷基、特定而言苄基酯、C1 -C6 烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C1 -C6 烷醯氧基甲基酯(例如新戊醯氧基甲基酯)、酞基酯、C3 -C8 環烷氧基-羰基氧基-C1 -C6 烷基酯(例如1-環己基羰基氧基乙基酯)；1,3-二氧雜環戊烯2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲基酯；及C1 -C6 -烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，且可在式(I)化合物之任何羧基處形成。含有羥基之式(I)化合物之活體內可水解酯包括無機酯，例如磷酸酯及[α]-醯氧基烷基醚及相關化合物，該等相關化合物因該酯之活體內水解而降解，從而產生母羥基。[α]-醯氧基烷基醚之實例包括乙醯氧基甲氧基及2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。所選形成羥基之活體內可水解酯包括烷醯基酯、苯甲醯基酯、苯基己醯基酯及經取代之苯甲醯基酯及苯乙醯基酯、烷氧基羰基酯(以產生碳酸烷基酯)、二烷基胺基甲醯基酯及N-(二烷基胺基乙基)-N-烷基胺基甲醯基酯(以產生胺基甲酸酯)、二烷基胺基乙醯基酯及羧基乙醯基酯。本發明涵蓋所有該等酯。
另外，本發明包括式(I)化合物之所有可能之結晶形式或多晶形物，其呈單一多晶形物形式或呈任何比率之一種以上多晶形物之混合物。
心臟衰竭由歐洲心臟醫學會(European Society of Cardiology)治療指南定義為心臟收縮或舒張功能異常之症狀性臨床表現，其導致在靜息時或者應力期間心搏出量減少及/或心內壓力升高。收縮及/或舒張功能異常亦可由遺傳傾向性、心臟之心肌膜、瓣膜、心內膜、心包膜及傳導系統異常引起。具有保留、中等範圍及降低之射血分數之心臟衰竭分別定義為射血分數≥50%、40-49%及＜40%  (Ponikowski等人 Eur Heart J. 2016.37:27(2129-200))。
高血壓係最常見之心血管疾病共病且明顯與心血管疾病及心臟衰竭之時間率增加相關。高血壓由歐洲高血壓醫學會(European Society of Hypertension)定義為動脈收縮壓值＞140 mmHg及/或舒張壓值＞90 mmHg (Mancia等人 J Hypertens 2013. 31:7(1281-357))。
謙史二氏呼吸係可在睡眠或清醒期間發生之異常呼吸型式。謙史二氏呼吸之特徵在於週期性遞增遞減呼吸型式-逐漸增加呼吸之速度及深度，之後呼吸之深度及頻率降低。此型式亦導致呼吸之週期性呼吸中止及停止。
中樞睡眠呼吸中止之特徵在於在睡眠期間週期性減少或缺乏呼吸努力。其通常與諸如睡眠期間頻繁喚起及日間嗜睡或二者等症狀相關。
「治療有效量」意指在投與個體以治療疾病狀態時化合物足以實現此疾病狀態治療之量。「治療有效量」將端視以下因素而有所變化：化合物、所治療疾病狀態、所治療疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、投與途徑及形式、主治醫學或獸醫醫師之判斷及其他因素。
疾病狀態之「治療(treating或treatment)」包括(i)抑制疾病狀態，亦即阻止疾病狀態或其臨床症狀之發生，或(ii)減輕疾病狀態，亦即使疾病狀態或其臨床症狀暫時或永久消退。
疾病狀態之「預防」(「preventing」或「prevention」)包括引起疾病狀態之臨床症狀不在可暴露於或易患該疾病狀態、但尚未經歷或展示疾病狀態之症狀的個體中發生。舉例而言，治療或預防呼吸疾病或病症包括治療或預防病症之症狀，例如與呼吸疾病相關之咳嗽及/或咳衝動。
本發明之另一實施例係關於使用通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，
Figure 02_image007
其中A、R1 、R2 及R3 具有如式(I)中所定義之含義，較佳地，R3 代表C1 -C4 -烷基、更佳甲基； 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A            代表視情況經取代之5或6員雜芳基、較佳視情況經取代之6員雜芳基；且 其中R1 、R2 及R3 具有如通式(I)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A            代表視情況經取代之5或6員雜芳基、較佳視情況經取代之6員雜芳基；且 其中R1 、R2 及R3 具有如通式(Ia)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
另外，本發明之實施例係關於使用通式(I)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R1 代表C1 -C4 -烷基、較佳甲基或乙基；且 其中A、R2 及R3 具有如通式(I)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R1 代表C1 -C4 -烷基、較佳甲基或乙基；且 其中A、R2 及R3 具有如通式(Ia)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R1 代表鹵素原子、較佳氯；且 其中A、R2 及R3 具有如通式(I)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R1 代表鹵素原子、較佳氯；且 其中A、R2 及R3 具有如通式(Ia)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、更佳通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R3 代表C1 -C4 -烷基、較佳甲基；且 其中R1 、R2 及A具有如通式(I)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R2 代表-C2 -C4 -烷基-OR4 、-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基、-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)或-C2 -C4 -炔基；且 其中該等-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基及-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)在任一環碳原子處視情況經一或多個相同或不同之取代基取代；且 其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)中之任一環氮原子(若存在)獨立地經Rc 取代； q 代表0之整數；且 其中A、Rc 、R1 及R3 具有如通式(I)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R2 代表-C2 -C3 -烷基-OR4 、-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基、-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)或-C2 -C4 -炔基；且 其中該等-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基及-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)在任一環碳原子處視情況經一或多個相同或不同之取代基取代；且 其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)中之任一環氮原子(若存在)獨立地經Rc 取代； q 代表0之整數；且 其中A、Rc 、R1 及R3 具有如通式(I)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R2 代表-C2 -C4 -烷基-OR4 、-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基、-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)或-C2 -C4 -炔基；且 其中該等-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基及-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)在任一環碳原子處視情況經一或多個相同或不同之取代基取代；且 其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)中之任一環氮原子(若存在)獨立地經Rc 取代； q 代表0之整數；且 其中A、Rc 、R1 及R3 具有如通式(Ia)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R2 代表-C2 -C3 -烷基-OR4 、-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基、-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)或-C2 -C4 -炔基；且 其中該等-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基及-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)在任一環碳原子處視情況經一或多個相同或不同之取代基取代；且 其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)中之任一環氮原子(若存在)獨立地經Rc 取代； q 代表0之整數；且 其中A、Rc 、R1 及R3 具有如通式(Ia)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R2 代表-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)；且其中(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)在任一環碳原子處視情況經一或多個相同或不同之取代基取代；且 其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)中之任一環氮原子(若存在)獨立地經Rc 取代；且其中-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)較佳係-(CH2 )q -嗎啉基；且 q 代表1之整數；且 其中A、Rc 、R1 及R3 具有如通式(I)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R2 代表-(CH2 )q -嗎啉基，其中環氮原子經Rc 取代；且 Rc 代表甲基； q 代表1之整數；且 其中A、R1 及R3 具有如通式(I)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R2 代表-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)；且其中(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)在任一環碳原子處視情況經一或多個相同或不同之取代基取代；且 其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)中之任一環氮原子(若存在)獨立地經Rc 取代；且其中-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)較佳係-(CH2 )q -嗎啉基；且 q 代表1之整數；且 其中A、Rc 、R1 及R3 具有如通式(Ia)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R2 代表-(CH2 )q -嗎啉基，其中環氮原子經Rc 取代；且 Rc 代表甲基； q 代表1之整數；且 其中A、R1 及R3 具有如通式(Ia)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R2 代表-C2 -C4 -烷基-OH；且 其中A、R1 及R3 具有如通式(I)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R2 代表-C2 -C4 -烷基-OH；且 其中A、R1 及R3 具有如通式(Ia)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表視情況經取代之5或6員雜芳基、較佳視情況經取代之6員雜芳基；且 R1 代表C1 -C4 -烷基、較佳甲基或乙基；且 其中R2 及R3 具有如通式(I)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表視情況經取代之5或6員雜芳基、較佳視情況經取代之6員雜芳基；且 R1 代表C1 -C4 -烷基、較佳甲基或乙基；且 其中R2 及R3 具有如通式(Ia)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表視情況經取代之5或6員雜芳基、較佳視情況經取代之6員雜芳基；且 R1 代表鹵素原子、較佳氯；且 其中R2 及R3 具有如通式(I)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表視情況經取代之5或6員雜芳基、較佳視情況經取代之6員雜芳基；且 R1 代表鹵素原子、較佳氯；且 其中R2 及R3 具有如通式(Ia)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、更佳通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表視情況經取代之5或6員雜芳基、較佳視情況經取代之6員雜芳基；且 R3 代表C1 -C4 -烷基、較佳甲基；且 其中R1 及R2 具有如通式(I)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、更佳通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表視情況經取代之5或6員雜芳基、較佳視情況經取代之6員雜芳基； R1 代表C1 -C4 -烷基、較佳甲基或乙基；且 R3 代表C1 -C4 -烷基、較佳甲基；且 其中R2 具有如通式(I)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、更佳通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表視情況經取代之5或6員雜芳基、較佳視情況經取代之6員雜芳基； R1 代表鹵素原子、較佳氯；且 R3 代表C1 -C4 -烷基、較佳甲基；且 其中R2 具有如通式(I)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、更佳通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表視情況經取代之5或6員雜芳基、較佳視情況經取代之6員雜芳基； R1 代表C1 -C4- 烷基、較佳甲基或乙基； R2 代表-C2 -C4 -烷基-OR4 、-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基、-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)或-C2 -C4 -炔基；且 其中該等-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基及-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)在任一環碳原子處視情況經一或多個相同或不同之取代基取代；且 其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)中之任一環氮原子(若存在)獨立地經Rc 取代； R3 代表C1 -C4 -烷基、較佳甲基；且 q 代表0之整數， 其中Rc 係如式(I)中所定義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、更佳通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表視情況經取代之5或6員雜芳基、較佳視情況經取代之6員雜芳基； R1 代表C1 -C4- 烷基、較佳甲基或乙基； R2 代表-C2 -C3 -烷基-OR4 、-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基、-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)或-C2 -C4 -炔基；且 其中該等-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基及-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)在任一環碳原子處視情況經一或多個相同或不同之取代基取代；且 其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)中之任一環氮原子(若存在)獨立地經Rc 取代；且 R3 代表C1 -C4 -烷基、較佳甲基；且 q 代表0之整數， 其中Rc 係如式(I)中所定義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、更佳通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表視情況經取代之5或6員雜芳基、較佳視情況經取代之6員雜芳基； R1 代表C1 -C4- 烷基、較佳甲基或乙基； R2 代表-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)；且其中(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)在任一環碳原子處視情況經一或多個相同或不同之取代基取代；且 其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)中之任一環氮原子(若存在)獨立地經Rc 取代；其中-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)較佳係-(CH2 )q -嗎啉基； R3 代表C1 -C4 -烷基、較佳甲基；且 q 代表1之整數； 其中Rc 係如式(I)中所定義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、更佳通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表視情況經取代之5或6員雜芳基、較佳視情況經取代之6員雜芳基； R1 代表C1 -C4- 烷基、較佳甲基或乙基； R2 代表-(CH2 )q -嗎啉基，其中環氮原子經Rc 取代；且 Rc 代表甲基； R3 代表C1 -C4 -烷基、較佳甲基；且 q 代表1之整數； 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、更佳通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表視情況經取代之5或6員雜芳基、較佳視情況經取代之6員雜芳基； R1 代表鹵素原子、較佳氯； R2 代表-C2 -C4 -烷基-OH、較佳3-羥基丁-2-基； R3 代表C1 -C4 -烷基、較佳甲基； 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、更佳通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表至少含有一個或兩個氮原子之5或6員雜芳基、較佳具有一個或兩個氮原子之6員雜芳基， 其中該5或6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R1 代表甲基或乙基； R2 代表-C2 -C3 -烷基-OR4 、未經取代之-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、未經取代之C3 -C4 -環烷基、未經取代之(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)或-C2 -C4 -炔基； R3 代表甲基；且 q 代表0之整數， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、更佳通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表至少含有一個或兩個氮原子之5或6員雜芳基、較佳具有一個或兩個氮原子之6員雜芳基， 其中該5或6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R1 代表甲基或乙基； R2 代表視情況經取代之(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)，其中-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)在任一環碳原子處視情況經一或多個相同或不同之取代基取代；且 其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)中之任一環氮原子(若存在)獨立地經Rc 取代；其中-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)較佳係-(CH2 )q -嗎啉基； R3 代表甲基；且 q 代表1之整數， 其中Rc 係如式(I)中所定義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、更佳通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表至少含有一個或兩個氮原子之5或6員雜芳基、較佳具有一個或兩個氮原子之6員雜芳基， 其中該5或6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R1 代表甲基或乙基； R2 代表-(CH2 )q -嗎啉基，其中環氮原子經如式(I)中所定義之Rc 取代、較佳經甲基取代； R3 代表甲基；且 q 代表1之整數， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、更佳通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表至少含有一個或兩個氮原子之5或6員雜芳基、較佳具有一個或兩個氮原子之6員雜芳基， 其中該5或6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R1 代表氯原子； R2 代表-C2 -C4 -烷基-OH、較佳3-羥基丁-2-基；且 R3 代表甲基， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A       代表嘧啶基、嗒嗪基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基或噻二唑基，較佳嘧啶基、嗒嗪基、噻唑基或噻二唑基，更佳嘧啶基、嗒嗪基或噻二唑基，其中該等嘧啶基、嗒嗪基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基及噻二唑基視情況經取代；且 其中R1 、R2 及R3 具有如通式(I)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之用途，其中： A       代表嘧啶基、嗒嗪基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基或噻二唑基，較佳嘧啶基、嗒嗪基、噻唑基或噻二唑基，更佳嘧啶基、嗒嗪基或噻二唑基，其中該等嘧啶基、嗒嗪基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基及噻二唑基視情況經取代；且 其中R1 、R2 及R3 具有如通式(Ia)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A       代表CF3 -嘧啶基、較佳2-CF3 -嘧啶-5-基；且 其中R1 、R2 及R3 具有如通式(I)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(Ia)之化合物，其中： A       代表CF3 -嘧啶基、較佳2-CF3 -嘧啶-5-基；且 其中R1 、R2 及R3 具有如通式(Ia)中所定義之相同含義， 或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物，其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A       代表CF3 -嗒嗪基、較佳6-CF3 -嗒嗪-3-基；且 其中R1 、R2 及R3 具有如通式(I)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A       代表CF3 -嗒嗪基、較佳6-CF3 -嗒嗪-3-基；且 其中R1 、R2 及R3 具有如通式(Ia)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R2 代表環丙基甲基、四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫呋喃-3-基甲基、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、氧雜環丁-3-基、四氫吡喃-4-基、四氫-2H-吡喃-4-基甲基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,3-噻唑-2-基、2,2-二甲基-2-甲氧基乙基、甲氧基乙基、六氫吡啶-4-基、吡咯啶-3-基或氮雜環丁-3-基，其視情況經取代；較佳未經取代之環丙基甲基、未經取代之氧雜環丁-3-基、未經取代之四氫呋喃-3-基；且 其中R1 、A及R3 具有如通式(I)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R2 代表3-羥基丁-2-基、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、2,2-二甲基-2-甲氧基乙基、甲氧基乙基；或 環丙基甲基、四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫呋喃-3-基甲基、氧雜環丁-3-基、四氫吡喃-4-基、四氫-2H-吡喃-4-基甲基、(4-甲基嗎啉-2-基)甲基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,3-噻唑-2-基、六氫吡啶-4-基、吡咯啶-3-基或氮雜環丁-3-基，其視情況經取代， 較佳未經取代之環丙基甲基、未經取代之氧雜環丁-3-基、未經取代之(3R)-四氫呋喃-3-基、未經取代之(3S)-四氫呋喃-3-基、[(2R)-4-甲基嗎啉-2-基]甲基、[(2S)-4-甲基嗎啉-2-基]甲基、(2R,3R)-3-羥基丁-2-基、(2S,3S)-3-羥基丁-2-基、(2S,3R)-3-羥基丁-2-基或(2R,3S)-3-羥基丁-2-基；且 其中R1 、A及R3 具有如通式(I)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R2 代表環丙基甲基、四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫呋喃-3-基甲基、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、氧雜環丁-3-基、四氫吡喃-4-基、四氫-2H-吡喃-4-基甲基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,3-噻唑-2-基、2,2-二甲基-2-甲氧基乙基、甲氧基乙基、六氫吡啶-4-基、吡咯啶-3-基或氮雜環丁-3-基，其視情況經取代；較佳未經取代之環丙基甲基、未經取代之氧雜環丁-3-基、未經取代之四氫呋喃-3-基；且 其中R1 、A及R3 具有如通式(Ia)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R2 代表3-羥基丁-2-基、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、2,2-二甲基-2-甲氧基乙基、甲氧基乙基；或 環丙基甲基、四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫呋喃-3-基甲基、氧雜環丁-3-基、四氫吡喃-4-基、四氫-2H-吡喃-4-基甲基、(4-甲基嗎啉-2-基)甲基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,3-噻唑-2-基、六氫吡啶-4-基、吡咯啶-3-基或氮雜環丁-3-基，其視情況經取代， 較佳未經取代之環丙基甲基、未經取代之氧雜環丁-3-基、未經取代之(3R)-四氫呋喃-3-基、未經取代之(3S)-四氫呋喃-3-基、[(2R)-4-甲基嗎啉-2-基]甲基、[(2S)-4-甲基嗎啉-2-基]甲基、(2R,3R)-3-羥基丁-2-基、(2S,3S)-3-羥基丁-2-基、(2S,3R)-3-羥基丁-2-基或(2R,3S)-3-羥基丁-2-基；且 其中R1 、A及R3 具有如通式(Ia)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用式(I)化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R2 代表未經取代之四氫呋喃-3-基或未經取代之氧雜環丁-3-基；且 其中R1 、A及R3 具有如通式(I)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用式(I)化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R2 代表未經取代之(3R)-四氫呋喃-3-基、(3S)-四氫呋喃-3-基或未經取代之氧雜環丁-3-基；且 其中R1 、A及R3 具有如通式(I)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用式(I)化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R2 代表未經取代之(3R)-四氫呋喃-3-基；且 其中R1 、A及R3 具有如通式(I)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用式(I)化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R2 代表[(2R)-4-甲基嗎啉-2-基]甲基、(2R,3R)-3-羥基丁-2-基或(2S,3S)-3-羥基丁-2-基；且 其中R1 、A及R3 具有如通式(I)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用式(I)化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R2 代表[(2R)-4-甲基嗎啉-2-基]甲基；且 其中R1 、A及R3 具有如通式(I)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用式(I)化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R2 代表(2R,3R)-3-羥基丁-2-基或(2S,3S)-3-羥基丁-2-基；且 其中R1 、A及R3 具有如通式(I)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用式(Ia)化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R2 代表未經取代之四氫呋喃-3-基或未經取代之氧雜環丁-3-基；且 其中R1 、A及R3 具有如通式(Ia)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用式(Ia)化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R2 代表未經取代之(3R)-四氫呋喃-3-基、(3S)-四氫呋喃-3-基或未經取代之氧雜環丁-3-基；且 其中R1 、A及R3 具有如通式(Ia)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用式(Ia)化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R2 代表未經取代之(3R)-四氫呋喃-3-基；且 其中R1 、A及R3 具有如通式(Ia)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用式(Ia)化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R2 代表[(2R)-4-甲基嗎啉-2-基]甲基、(2R,3R)-3-羥基丁-2-基或(2S,3S)-3-羥基丁-2-基；且 其中R1 、A及R3 具有如通式(Ia)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用式(Ia)化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R2 代表[(2R)-4-甲基嗎啉-2-基]甲基；且 其中R1 、A及R3 具有如通式(Ia)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用式(Ia)化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 R2 代表(2R,3R)-3-羥基丁-2-基或(2S,3S)-3-羥基丁-2-基；且 其中R1 、A及R3 具有如通式(Ia)中所定義之相同含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基； 其中該6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R1 代表甲基或乙基；且 其中R2 及R3 具有如通式(I)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基； 其中該6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R1 代表甲基或乙基；且 其中R2 及R3 具有如通式(Ia)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、更佳通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基； 其中該6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R3 代表甲基；且 其中R1 及R2 具有如通式(I)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基； 其中該6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R2 代表-C2 -C4 -烷基-OR4 、-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基、-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)或-C2 -C4 -炔基； 其中該等-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基及-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)在任一環碳原子處視情況經一個或兩個相同或不同且選自由以下組成之群之取代基取代：視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代之C1 -C4 -烷基、鹵素原子、-NRa Rb 及-COOR5 ；且其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)中之任一環氮原子(若存在)獨立地經Rc 取代；且 q 代表0之整數；且 其中Rc 、R1 及R3 具有如通式(I)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基； 其中該6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R2 代表-C2 -C3 -烷基-OR4 、-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基、-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)或-C2 -C4 -炔基； 其中該等-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基及-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)在任一環碳原子處視情況經一個或兩個相同或不同且選自由以下組成之群之取代基取代：視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代之C1 -C4 -烷基、鹵素原子、-NRa Rb 及-COOR5 ；且其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)中之任一環氮原子(若存在)獨立地經Rc 取代；且 q 代表0之整數；且 其中Rc 、R1 及R3 具有如通式(I)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基； 其中該6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R2 代表-C2 -C4 -烷基-OR4 、-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基、-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)或-C2 -C4 -炔基； 其中該等-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基及-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)在任一環碳原子處視情況經一個或兩個相同或不同且選自由以下組成之群之取代基取代：視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代之C1 -C4 -烷基、鹵素原子、-NRa Rb 及-COOR5 ；且其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)中之任一環氮原子(若存在)獨立地經Rc 取代；且 q 代表0之整數；且 其中Rc 、R1 及R3 具有如通式(Ia)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基； 其中該6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R2 代表-C2 -C3 -烷基-OR4 、-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基、-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)或-C2 -C4 -炔基； 其中該等-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基及-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)在任一環碳原子處視情況經一個或兩個相同或不同且選自由以下組成之群之取代基取代：視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代之C1 -C4 -烷基、鹵素原子、-NRa Rb 及-COOR5 ；且其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)中之任一環氮原子(若存在)獨立地經Rc 取代；且 q代表0之整數；且 其中Rc 、R1 及R3 具有如通式(Ia)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基； 其中該6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R2 代表-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)；且其中(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)在任一環碳原子處視情況經一個或兩個相同或不同且選自由以下組成之群之取代基取代：視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代之C1 -C4 -烷基、鹵素原子、-NRa Rb 及-COOR5 ；且 其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)中之任一環氮原子(若存在)獨立地經Rc 取代；且其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)較佳係-(CH2 )q -嗎啉基；且 q 代表1之整數；且 其中Rc 、R1 及R3 具有如通式(I)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基； 其中該6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R2 代表-(CH2 )q -嗎啉基，其中環氮原子經Rc 取代；且 Rc 代表甲基；且 q 代表1之整數；且 其中R1 及R3 具有如通式(I)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基； 其中該6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R2 代表-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)；且其中(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)在任一環碳原子處視情況經一個或兩個相同或不同且選自由以下組成之群之取代基取代：視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代之C1 -C4 -烷基、鹵素原子、-NRa Rb 及-COOR5 ；且 其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)中之任一環氮原子(若存在)獨立地經Rc 取代；且其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)較佳係-(CH2 )q -嗎啉基；且 q 代表1之整數；且 其中Rc 、R1 及R3 具有如通式(Ia)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基； 其中該6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R2 代表-(CH2 )q -嗎啉基，其中環氮原子經Rc 取代；且 Rc 代表甲基；且 q 代表1之整數；且 其中R1 及R3 具有如通式(Ia)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基； 其中該6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R2 代表-C2 -C4 -烷基-OH；且 其中R1 及R3 具有如通式(I)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基； 其中該6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R2 代表-C2 -C4 -烷基-OH；且 其中R1 及R3 具有如通式(Ia)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、更佳通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基； 其中該6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R1 代表甲基或乙基； R3 代表甲基；且 其中R2 具有如通式(I)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物、更佳通式(Ia)之化合物，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基； 其中該6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R1 代表氯； R3 代表甲基；且 其中R2 具有如通式(I)中所定義之含義， 或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物，其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、更佳通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基； 其中該6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R3 代表甲基； R2 代表-C2 -C4 -烷基-OR4 、CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基、-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)或-C2 -C4 -炔基， 其中該等-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基及-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)在任一環碳原子處視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代之C1 -C4 -烷基、鹵素原子、-NRa Rb 或-COOR5 ；且其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)中之任一環氮原子(若存在)獨立地經Rc 取代；且 q 代表0之整數；且 其中Rc 及R1 具有如通式(I)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、更佳通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基； 其中該6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R3 代表甲基； R2 代表-C2 -C3 -烷基-OR4 、CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基、-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)或-C2 -C4 -炔基， 其中該等-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基及-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)在任一環碳原子處視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代之C1 -C4 -烷基、鹵素原子、-NRa Rb 或-COOR5 ；且其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)中之任一環氮原子(若存在)獨立地經Rc 取代；且 其中Rc 及R1 具有如通式(I)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、更佳通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基； 其中該6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R3 代表甲基； R2 代表-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)；且其中(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)在任一環碳原子處視情況經一個或兩個相同或不同且選自由以下組成之群之取代基取代：視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代之C1 -C4 -烷基、鹵素原子、-NRa Rb 及-COOR5 ；且 其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)中之任一環氮原子(若存在)獨立地經Rc 取代；且其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)較佳係-(CH2 )q -嗎啉基； q 代表1之整數；且 其中Rc 及R1 具有如通式(I)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、更佳通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基； 其中該6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R3 代表甲基； R2 代表-(CH2 )q -嗎啉基，其中環氮原子經Rc 取代；且 Rc 代表甲基； q 代表1之整數；且 其中R1 具有如通式(I)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、更佳通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基； 其中該6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R3 代表甲基； R2 代表C2 -C4 -烷基-OH、較佳3-羥基丁-2-基；且 其中R1 具有如通式(I)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基， 其中該6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R1 代表甲基或乙基； R2 代表-C2 -C4 -烷基-OR4 、-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基、-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)或-C2 -C4 -炔基， 其中該等-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基及-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)在任一環碳原子處視情況經一個或兩個相同或不同且選自由以下組成之群之取代基取代：視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代之C1 -C4 -烷基、鹵素原子、-NRa Rb 及-COOR5 ；且其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)中之任一環氮原子(若存在)獨立地經Rc 取代；且 q 代表0之整數；且 其中Rc 及R3 具有如通式(I)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基， 其中該6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R1 代表甲基或乙基； R2 代表-C2 -C4 -烷基-OR4 、-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基、-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)或-C2 -C4 -炔基， 其中該等-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基及-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)在任一環碳原子處視情況經一個或兩個相同或不同且選自由以下組成之群之取代基取代：視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代之C1 -C4 -烷基、鹵素原子、-NRa Rb 及-COOR5 ；且其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)中之任一環氮原子(若存在)獨立地經Rc 取代；且 q 代表0之整數；且 其中Rc 及R3 具有如通式(Ia)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基， 其中該6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R1 代表甲基或乙基； R2 代表-C2 -C3 -烷基-OR4 、-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基、-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)或-C2 -C4 -炔基， 其中該等-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基及-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)在任一環碳原子處視情況經一個或兩個相同或不同且選自由以下組成之群之取代基取代：視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代之C1 -C4 -烷基、鹵素原子、-NRa Rb 及-COOR5 ；且其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)中之任一環氮原子(若存在)獨立地經Rc 取代；且 q 代表0之整數；且 其中Rc 及R3 具有如通式(I)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基， 其中該6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R1 代表甲基或乙基； R2 代表-C2 -C3 -烷基-OR4 、-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基、-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)或-C2 -C4 -炔基， 其中該等-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基及-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)在任一環碳原子處視情況經一個或兩個相同或不同且選自由以下組成之群之取代基取代：視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代之C1 -C4 -烷基、鹵素原子、-NRa Rb 及-COOR5 ；且其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)中之任一環氮原子(若存在)獨立地經Rc 取代；且 q 代表0之整數；且 其中Rc 及R3 具有如通式(Ia)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基， 其中該6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R1 代表甲基或乙基； R2 代表-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)；且其中(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)在任一環碳原子處視情況經一個或兩個相同或不同且選自由以下組成之群之取代基取代：視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代之C1 -C4 -烷基、鹵素原子、-NRa Rb 及-COOR5 ；且 其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)中之任一環氮原子(若存在)獨立地經Rc 取代；且其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)較佳係-(CH2 )q -嗎啉基； q 代表1之整數；且 其中Rc 及R3 具有如通式(I)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。 本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基， 其中該6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R1 代表甲基或乙基； R2 代表-(CH2 )q -嗎啉基，其中環氮原子經Rc 取代；且 Rc 代表甲基； q 代表1之整數；且 其中R3 具有如通式(I)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基， 其中該6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R1 代表甲基或乙基； R2 代表-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)；且其中(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)在任一環碳原子處視情況經一個或兩個相同或不同且選自由以下組成之群之取代基取代：視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代之C1 -C4 -烷基、鹵素原子、-NRa Rb 及-COOR5 ；且 其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)中之任一環氮原子(若存在)獨立地經Rc 取代；且其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)較佳係-(CH2 )q -嗎啉基； q 代表1之整數；且 其中Rc 及R3 具有如通式(Ia)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基， 其中該6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R1 代表甲基或乙基； R2 代表-(CH2 )q -嗎啉基，其中環氮原子經Rc 取代；且 Rc 代表甲基； q 代表1之整數；且 其中R3 具有如通式(Ia)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基， 其中該6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R1 代表氯； R2 代表C2 -C4 -烷基-OH、較佳3-羥基丁-2-基；且 其中R3 具有如通式(I)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。 本發明之另一實施例係關於使用通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基， 其中該6員雜芳基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次或兩次：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R1 代表氯； R2 代表C2 -C4 -烷基-OH、較佳3-羥基丁-2-基；且 其中R3 具有如通式(Ia)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、更佳通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基； 其中該6員雜芳基視情況經一個或兩個相同或不同且選自以下之取代基取代：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R1 代表甲基或乙基； R2 代表-C2 -C3 -烷基-OR4 、CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基、-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)或-C2 -C4 -炔基， 其中該等-CH2 -(C3 -C4 -環烷基)、C3 -C4 -環烷基及-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)在任一環碳原子處視情況經一個或兩個相同或不同且選自由以下組成之群之取代基取代：視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代之C1 -C4 -烷基、鹵素原子、-NRa Rb 及-COOR5 ；且其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)中之任一環氮原子(若存在)獨立地經Rc 取代；且 R3 代表甲基；且 q 代表0之整數， 其中Rc 具有如通式(I)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、更佳通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基； 其中該6員雜芳基視情況經一個或兩個相同或不同且選自以下之取代基取代：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R1 代表甲基或乙基； R2 代表-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)；且其中(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)在任一環碳原子處視情況經一個或兩個相同或不同且選自由以下組成之群之取代基取代：視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代之C1 -C4 -烷基、鹵素原子、-NRa Rb 及-COOR5 ；且 其中該-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)中之任一環氮原子(若存在)獨立地經Rc 取代；且其中-(CH2 )q -(4至6員雜環烷基)較佳係-(CH2 )q -嗎啉基； R3 代表甲基；且 q 代表1之整數， 其中Rc 具有如通式(I)中所定義之含義， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、更佳通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基； 其中該6員雜芳基視情況經一個或兩個相同或不同且選自以下之取代基取代：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R1 代表甲基或乙基； R2 代表-(CH2 )q -嗎啉基，其中環氮原子經Rc 取代；且 Rc 代表甲基； R3 代表甲基；且 q 代表1之整數， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一實施例係關於使用通式(I)之化合物、更佳通式(Ia)之化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之方法，其中 A 代表6員雜芳基、具體而言嘧啶基或嗒嗪基； 其中該6員雜芳基視情況經一個或兩個相同或不同且選自以下之取代基取代：氟或氯原子、視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷基或視情況經1至5個氟原子取代之C1 -C2 -烷氧基； R1 代表氯； R2 代表-C2 -C4 -烷基-OH、較佳3-羥基丁-2-基；且 R3 代表甲基， 其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
揭示以下化合物之用途，其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況、具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭、即以下物質之用途： 1)      3-(環丙基甲氧基)-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 2)      3-(環丙基甲氧基)-N-[(6-甲基嗒嗪-3-基)甲基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺 3)      3-(環丙基甲氧基)-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺 4)      3-(環丙基甲氧基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺 5)      N-[1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(環丙基甲氧基)-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺 6)      N-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(環丙基甲氧基)-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺 7)      3-(環丙基甲氧基)-N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺 8)      3-(環丙基甲氧基)-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 9)      3-(環丙基甲氧基)-N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺 10)    3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 11)    N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 12)    N-[1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 13)    N-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 14)    N-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 15)    N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 16)    N-[(6-甲基嗒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 17)    N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 18)    3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 19)    3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]甲基}苯甲醯胺 20)    3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]丙基}苯甲醯胺 21)    N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 22)    N-[(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 23)    N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 24)    3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 25)    N-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 26)    N-[(1R)-1-(5-甲基吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 27)    N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 28)    N-[(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 29)    N-[(6-甲基嗒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲醯胺 30)    N-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲醯胺 31)    N-[(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲醯胺 32)    N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲醯胺 33)    N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲醯胺 34)    3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 35)    N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲醯胺 36)    3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 37)    N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲醯胺 38)    3-(丁-2-炔-1-基氧基)-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 39)    N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁-3-基氧基)苯甲醯胺 40)    N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁-3-基氧基)苯甲醯胺 41)    N-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁-3-基氧基)苯甲醯胺 42)    N-[(6-甲基嗒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁-3-基氧基)苯甲醯胺 43)    N-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁-3-基氧基)苯甲醯胺 44)    N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁-3-基氧基)苯甲醯胺 45)    3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 46)    N-[1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁-3-基氧基)苯甲醯胺 47)    N-[(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁-3-基氧基)苯甲醯胺 48)    3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁-3-基氧基)-N-{[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]甲基}苯甲醯胺 49)    3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]丙基}苯甲醯胺 50)    N-[(6-甲基嗒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯甲醯胺 51)    N-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯甲醯胺 52)    N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯甲醯胺 53)    N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯甲醯胺 54)    3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 55)    N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯甲醯胺 56)    3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 57)    N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯甲醯胺 58)    N-[(6-甲基嗒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯甲醯胺 59)    3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 60)    N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯甲醯胺 61)    N-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基甲氧基]苯甲醯胺 62)    N-[(6-甲基嗒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基甲氧基]苯甲醯胺 63)    N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基甲氧基]苯甲醯胺 64)    N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基甲氧基]苯甲醯胺 65)    N-[1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基甲氧基]苯甲醯胺 66)    3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 67)    N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基甲氧基]苯甲醯胺 68)    3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 69)    3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 70)    N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基甲氧基]苯甲醯胺 71)    N-[(6-甲基嗒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基甲氧基]苯甲醯胺 72)    N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基甲氧基]苯甲醯胺 73)    N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基甲氧基]苯甲醯胺 74)    N-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基甲氧基]苯甲醯胺 75)    3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 76)    N-[1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲醯胺 77)    N-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲醯胺 78)    N-[(6-甲基嗒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲醯胺 79)    N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲醯胺 80)    N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲醯胺 81)    3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 82)    N-[(1R)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲醯胺 83)    N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲醯胺 84)    N-[(6-甲氧基嗒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲醯胺 85)    3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 86)    3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]丙基}苯甲醯胺 87)    N-[(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲醯胺 88)    N-[(6-甲基嗒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲醯胺 89)    N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲醯胺 90)    N-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲醯胺 91)    N-[1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲醯胺 92)    N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲醯胺 93)    3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 94)    N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲醯胺 95)    N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺 96)    N-[(6-甲基嗒嗪-3-基)甲基]-3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺 97)    N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺 98)    3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 99)    N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺 100)  3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 101)  3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺 102)  N-[(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺 103)  3-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 104)  N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺 105)  N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-3-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺 106)  3-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 107)  N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(1,3-噻唑-2-基氧基)苯甲醯胺 108)  N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(1,3-噻唑-2-基氧基)苯甲醯胺 109)  N-[(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(1,3-噻唑-2-基氧基)苯甲醯胺 110)  N-[(1R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]-3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)苯甲醯胺 111)  3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 112)  3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]苯甲醯胺 113)  N-[(6-甲基嗒嗪-3-基)甲基]-3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-[5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]苯甲醯胺 114)  3-(5-環丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(6-甲基嗒嗪-3-基)甲基]-5-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲醯胺 115)  3-(5-環丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 116)  3-(5-環丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基甲氧基]苯甲醯胺 117)  3-(5-環丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(6-甲基嗒嗪-3-基)甲基]-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基甲氧基]苯甲醯胺 118)  3-(5-環丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 119)  3-(5-環丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-5-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲醯胺 120)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-5-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲醯胺 121)  N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-[5-(丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲醯胺 122)  3-(5-環丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲醯胺 123)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲醯胺 124)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 125)  N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 126)  N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺 127)  N-[1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 128)  N-[(6-甲基嗒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 129)  N-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 130)  3-(5-環丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基甲氧基]苯甲醯胺 131)  3-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺 132)  4-[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}胺甲醯基)苯氧基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯 133)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(六氫吡啶-4-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 134)  3-[(1-甲基六氫吡啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 135)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[1-(丙-2-基)六氫吡啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 136)  3-{[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 137)  3-{[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 138)  3-[(1-甲基氮雜環丁-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 139)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 140)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 141)  6-[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}胺甲醯基)苯氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁基酯 142)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]乙基}苯甲醯胺 143)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲醯胺 亦揭示以下化合物，即： 144)  3-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基氧基)-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 145)  3-[(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 146)  N-{(1R)-1-[2-(二氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 147)  N-{(1R)-1-[2-(二氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁-3-基氧基)苯甲醯胺 148)  N-{(1R)-1-[2-(二氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 149)  N-{(1R)-1-[2-(二氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲醯胺 150)  3-{[(3S)-1-甲基六氫吡啶-3-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 151)  3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 152)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲醯胺 153)  3-{[(3R)-1-甲基六氫吡啶-3-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 154)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 155)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲醯胺 156)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 157)  反式異構物1；3-{[3-羥基丁-2-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 158)  反式異構物2；3-{[3-羥基丁-2-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 159)  N-{(1R)-1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁-3-基氧基)苯甲醯胺 160)  3-{[反式-3-(二甲基胺基)環丁基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 161)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基}苯甲醯胺 162)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁-3-基氧基)-N-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基}苯甲醯胺 163)  3-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 164)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 165)  3-[(6-甲基嗒嗪-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 166)  N-{(1R)-1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 167)  3-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲醯胺 168)  3-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氧基]-5-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 169)  3-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氧基]-5-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 170)  3-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲醯胺 171)  3-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲醯胺 172)  3-[(2R)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲醯胺 173)  3-[(2R)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 174)  3-[(2R)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 175)  3-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲醯胺 176)  3-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 177)  3-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 178)  反式異構物1；3-{[3-羥基丁-2-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 179)  反式異構物1；3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-{[3-羥基丁-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 180)  順式異構物1；3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-{[3-羥基丁-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 181)  反式異構物1；3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-{[3-羥基丁-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲醯胺 182)  順式異構物2；3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-{[3-羥基丁-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 183)  反式異構物2；3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-{[3-羥基丁-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 184)  反式異構物2；3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-{[3-羥基丁-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲醯胺 185)  (3R)-3-[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}胺甲醯基)苯氧基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯，呈非鏡像異構物之混合物 186)  3-(丁-2-炔-1-基氧基)-N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺 187)  3-[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 188)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(六氫吡啶-4-基氧基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 189)  3-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基氧基)-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 190)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-吡咯啶-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 191)  3-{[3-氟六氫吡啶-4-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺，呈順式異構物之混合物 192)  非鏡像異構物1；3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(六氫吡啶-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 193)  非鏡像異構物2；3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(六氫吡啶-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 194)  順式異構物1；3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[2-(三氟甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 195)  順式異構物2；3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[2-(三氟甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 196)  3-{[2-甲基-2-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 197)  3-[(1-甲基六氫吡啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 198)  3-[(1-甲基氮雜環丁-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 199)  3-[(3-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺，呈單一未知異構物 200)  3-{[1-(二甲基胺基)環丙基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 201)  3-[(2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 202)  N-{(1R)-1-[2-(二氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}-3-[(1-甲基六氫吡啶-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺 203)  3-{[(3-內)-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 204)  3-{[(3-外)-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 205)  3-{[(4aS,7R,7aR)-4-甲基八氫環戊[b][1,4]噁嗪-7-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 206)  3-{[(4aS,7S,7aR)-4-甲基八氫環戊[b][1,4]噁嗪-7-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 207)  非鏡像異構物1；3-[(1-甲基六氫吡啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 208)  非鏡像異構物2；3-[(1-甲基六氫吡啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 209)  順式異構物1；3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[1-甲基-2-(三氟甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 210)  順式異構物2；3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[1-甲基-2-(三氟甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 211)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[1-(丙-2-基)六氫吡啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 212)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[(3S)-1-(丙-2-基)吡咯啶-3-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 213)  4-[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}胺甲醯基)苯氧基]六氫吡啶-1-甲酸甲基酯 214)  4-[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}胺甲醯基)苯氧基]六氫吡啶-1-甲酸乙基酯 215)  (3S)-3-[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}胺甲醯基)苯氧基]吡咯啶-1-甲酸乙基酯 216)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[1-(丙-2-基)氮雜環丁-3-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 217)  順式異構物1；3-[(-3-羥基丁-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 218)  順式異構物2；3-[(-3-羥基丁-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 219)  3-[(1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 220)  3-[(1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃-4-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲醯胺 221)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲醯胺 222)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(6-甲基嗒嗪-3-基)甲基]-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲醯胺 223)  3-(5-環丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲醯胺 224)  3-(5-環丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(6-甲基嗒嗪-3-基)甲基]-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲醯胺 225)  3-(5-環丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 226)  3-(5-環丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 227)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 228)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 229)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 230)  3-(5-環丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 231)  3-(5-環丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 232)  3-(5-環丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 233)  N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-3-[5-(丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 234)  N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-[5-(丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 235)  3-[5-(丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 236)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 237)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 238)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 239)  3-(5-環丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 240)  3-(5-環丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 241)  3-(5-環丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 242)  N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-3-[5-(丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 243)  N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-[5-(丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 244)  3-[5-(丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 245)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基甲氧基]苯甲醯胺 246)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基甲氧基]苯甲醯胺 247)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 248)  3-(5-環丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基甲氧基]苯甲醯胺 249)  3-(5-環丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基甲氧基]苯甲醯胺 250)  3-(5-環丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 251)  N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-3-[5-(丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基甲氧基]苯甲醯胺 252)  N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-[5-(丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基甲氧基]苯甲醯胺 253)  3-[5-(丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 254)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-5-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯甲醯胺 255)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯甲醯胺 256)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 257)  3-(5-環丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-5-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯甲醯胺 258)  3-(5-環丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯甲醯胺 259)  3-(5-環丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 260)  N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-3-[5-(丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯甲醯胺 261)  N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-[5-(丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯甲醯胺 262)  3-[5-(丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 263)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基甲氧基]苯甲醯胺 264)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基甲氧基]苯甲醯胺 265)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 266)  N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-3-[5-(丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基甲氧基]苯甲醯胺 267)  N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-[5-(丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基甲氧基]苯甲醯胺 268)  3-[5-(丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 269)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-5-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯甲醯胺 270)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯甲醯胺 271)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 272)  3-(5-環丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-5-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯甲醯胺 273)  3-(5-環丁基-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯甲醯胺 274)  3-(5-環丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 275)  N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-3-[5-(丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯甲醯胺 276)  N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-[5-(丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]苯甲醯胺 277)  3-[5-(丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 278)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 279)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 280)  3-[5-(丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 281)  3-[5-(丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 282)  3-(5-環丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 283)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 284)  3-(5-環丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 285)  3-[5-(丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 286)  3-[5-(丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 287)  3-(5-環丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 288)  3-[5-(丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 289)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 290)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 291)  3-{[1-(2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 292)  3-{[1-(2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基]氧基}-N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺 293)  3-{[1-(2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基]氧基}-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺 294)  3-{[1-(2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基]氧基}-N-[(6-甲基嗒嗪-3-基)甲基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺 295)  3-{[1-(2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 296)  3-{[1-(2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基]氧基}-N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺 297)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基]氧基}-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 298)  N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基]氧基}苯甲醯胺 299)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基]氧基}-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 300)  N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基]氧基}苯甲醯胺 301)  N-[(6-甲基嗒嗪-3-基)甲基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基]氧基}苯甲醯胺 302)  N-[(1R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基]氧基}苯甲醯胺 303)  3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基甲氧基]苯甲醯胺 304)  3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 305)  3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 306)  3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 307)  3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 308)  3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 309)  3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]苯甲醯胺 310)  3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 311)  3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基]-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲醯胺 312)  3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-[(1R)-1-(6-甲基嗒嗪-3-基)乙基]-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲醯胺 313)  3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 314)  3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 315)  3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 316)  3-[(2-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺，呈兩種非鏡像異構物之混合物 317)  非鏡像異構物1；3-[(2-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 318)  非鏡像異構物2；3-[(2-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 319)  3-[(3-甲基四氫呋喃-3-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺，呈兩種非鏡像異構物之混合物 320)  非鏡像異構物1；3-[(3-甲基四氫呋喃-3-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 321)  非鏡像異構物2；3-[(3-甲基四氫呋喃-3-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 322)  3-[(1-甲基-6-側氧基六氫吡啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺，呈兩種非鏡像異構物之混合物 323)  非鏡像異構物1；3-[(1-甲基-6-側氧基六氫吡啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 324)  非鏡像異構物2；3-[(1-甲基-6-側氧基六氫吡啶-3-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 325)  3-[(3-羥基丁-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺，呈順式異構物之混合物 326)  順式異構物1；3-[(3-羥基丁-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 327)  順式異構物2；3-[(3-羥基丁-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 328)  3-[(7-甲基-3-氧雜-7-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺，呈兩種立體異構物之混合物 329)  立體異構物1；3-[(7-甲基-3-氧雜-7-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 330)  立體異構物2；3-[(7-甲基-3-氧雜-7-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 331)  3-[(7-異丙基-3-氧雜-7-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺，呈兩種立體異構物之混合物 332)  9-[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}胺甲醯基)苯氧基]-3-氧雜-7-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯，呈兩種立體異構物之混合物 333)  (2R)-2-{[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}胺甲醯基)苯氧基]甲基}嗎啉-4-甲酸第三丁基酯 334)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-嗎啉-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 335)  3-{[(2R)-4-甲基嗎啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 336)  (2S)-2-{[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}胺甲醯基)苯氧基]甲基}嗎啉-4-甲酸第三丁基酯 337)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-嗎啉-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 338)  3-{[(2S)-4-甲基嗎啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 339)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[嗎啉-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺，呈非鏡像異構物之混合物 340)  3-{[4-甲基嗎啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺，呈非鏡像異構物之混合物 341)  非鏡像異構物1；3-(氟六氫吡啶-3-基)甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 342)  非鏡像異構物2；3-(氟六氫吡啶-3-基)甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 343)  非鏡像異構物1；3-{[3-氟-1-甲基六氫吡啶-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 344)  非鏡像異構物2；3-{[3-氟-1-甲基六氫吡啶-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 345)  3-[(3-氟氮雜環丁-3-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 346)  3-{[4,4-二氟六氫吡啶-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺，呈2種非鏡像異構物之混合物 347)  3-{[(3R)-4-甲基嗎啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 348)  3-{[(3S)-4-甲基嗎啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲醯胺 349)  3-{[(3S)-4-甲基嗎啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 350)  3-{[(3R)-4-甲基嗎啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲醯胺 351)  3-{[4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺，呈立體異構物之混合物 352)  3-{[4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲醯胺，呈立體異構物之混合物 353)  3-{[(2R)-4-甲基嗎啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲醯胺 354)  3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-{[(2R)-4-甲基嗎啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 355)  3-{[(2S)-4-甲基嗎啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基}苯甲醯胺 356)  N-{(1R)-1-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-3-{[(2R)-4-甲基嗎啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺 357)  3-{[(2S)-4-甲基嗎啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲醯胺 358)  3-[(3-氟-1-甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 359)  3-{[(2R)-4-甲基嗎啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基}苯甲醯胺 360)  3-{[(2R)-4-甲基嗎啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 361)  3-{[(2S)-4-甲基嗎啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 362)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[(2S)-4-甲基嗎啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 363)  3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-{[(2S)-4-甲基嗎啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 364)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[(2R)-4-甲基嗎啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 365)  3-{[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 366)  3-{[(2R)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 367)  3-[(1-甲基六氫吡啶-4-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 368)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[(2R)-4-(丙-2-基)嗎啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 369)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[(2S)-4-(丙-2-基)嗎啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 370)  3-{[4,4-二氟-1-甲基六氫吡啶-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺，呈2種非鏡像異構物之混合物 371)  非鏡像異構物1；3-{[4,4-二氟-1-甲基六氫吡啶-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 372)  非鏡像異構物2；3-{[4,4-二氟-1-甲基六氫吡啶-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 373)  3-[(3-氟-1-甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲醯胺 374)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3-氟-1-甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}苯甲醯胺 375)  3-{[(3R)-4-甲基嗎啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 376)  3-{[(3S)-4-甲基嗎啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 377)  3-{[(2R)-4-乙基嗎啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 378)  3-{[(2R)-4-(2,2-二氟乙基)嗎啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 379)  (2R)-2-{[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}胺甲醯基)苯氧基]甲基}嗎啉-4-甲酸甲基酯 380)  (2S)-2-{[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}胺甲醯基)苯氧基]甲基}嗎啉-4-甲酸甲基酯 381)  3-(氮雜環丁-3-基甲氧基)-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 382)  3-{[(3R)-4-甲基-5-側氧基嗎啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 383)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[(3R)-5-側氧基嗎啉-3-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 384)  3-{[(5S)-3-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-5-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 385)  3-{[(5R)-3-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-5-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 386)  3-{[(2R)-4-甲基-5-側氧基嗎啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 387)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[(2S)-5-側氧基嗎啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 388)  3-{[(2S)-4-甲基-5-側氧基嗎啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 389)  3-{[(3S)-4-甲基-5-側氧基嗎啉-3-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 390)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[(3S)-5-側氧基嗎啉-3-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 391)  1-{[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}胺甲醯基)苯氧基]甲基}-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-甲酸第三丁基酯，呈2種非鏡像異構物之混合物 392)  3-[(5-異丙基-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺，呈2種非鏡像異構物之混合物 393)  3-[(5-甲基-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺，呈2種非鏡像異構物之混合物 394)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺，呈2種非鏡像異構物之混合物 395)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(5-丙基-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺，呈2種非鏡像異構物之混合物 396)  1-{[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}胺甲醯基)苯氧基]甲基}-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-甲酸甲基酯，呈2種非鏡像異構物之混合物 397)  1-{[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}胺甲醯基)苯氧基]甲基}-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-甲酸乙基酯，呈2種非鏡像異構物之混合物 398)  3-{[(2S)-4-乙基嗎啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 399)  (2R)-2-{[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-({(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}胺甲醯基)苯氧基]甲基}嗎啉-4-甲酸第三丁基酯 400)  3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-嗎啉-2-基甲氧基]-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 401)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2S)-嗎啉-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 402)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-嗎啉-2-基甲氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 403)  3-{[(2R)-4-甲基嗎啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 404)  3-{[(2S)-4-甲基嗎啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺 405)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[(2S)-4-甲基嗎啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺 406)  3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[(2R)-4-甲基嗎啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺。
亦揭示以下化合物之用途，其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況、具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭、 3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺； 3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺； 3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺； 3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺； 3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺； 3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-(氧雜環丁-3-基氧基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺； 3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺； 3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺。
本發明之較佳實施例係以下化合物之用途，其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況、具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭，即 3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺； 3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺。
本發明之甚至更佳實施例係3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺之用途，其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一較佳實施例係以下化合物之用途，即 3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[(2R)-4-甲基嗎啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺； 3-{[(2R)-4-甲基嗎啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺； 3-(5-乙基-1,3-噻唑-2-基)-5-{[(2R)-4-甲基嗎啉-2-基]甲氧基}-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺。
其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之甚至更佳實施例係3-{[(2R)-4-甲基嗎啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺之用途，其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之另一較佳實施例係以下化合物之用途，即 反式異構物2；3-{[3-羥基丁-2-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺； 反式異構物1；3-{[3-羥基丁-2-基]氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺； 反式異構物1；3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-{[3-羥基丁-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺； 順式異構物1；3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-{[3-羥基丁-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺； 順式異構物2；3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-{[3-羥基丁-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺； 反式異構物2；3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-{[3-羥基丁-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺； 順式異構物1；3-[(-3-羥基丁-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺； 順式異構物2；3-[(-3-羥基丁-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]乙基}苯甲醯胺； 順式異構物1；3-[(3-羥基丁-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺； 順式異構物2；3-[(3-羥基丁-2-基)氧基]-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺。
其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明之甚至更佳實施例係順式異構物1；3-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-{[3-羥基丁-2-基]氧基}-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺之用途，其用於治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
應理解，本發明亦係關於上述較佳實施例之任何組合的用途。
式(I)化合物之合成闡述於WO2016/091776中。
本發明化合物之醫藥組合物 本發明亦係關於含有一或多種通式(I)之化合物之醫藥組合物的用途。該等組合物可用於藉由投與有需要之患者來達成期望藥理學效應。出於本發明之目的，患者係需要治療特定病況或疾病之哺乳動物，包括人類。因此，本發明包括包含醫藥上可接受之載劑及醫藥有效量之本發明化合物或其鹽之醫藥組合物。醫藥上可接受之載劑較佳係在與活性成分之有效活性一致之濃度下對患者相對無毒且無害、由此可歸因於載劑之任何副作用不會損害活性成分之有益效應之載劑。化合物之醫藥有效量較佳係對所治療之特定病況產生效果或施加影響的量。本發明化合物可與業內所熟知之醫藥上可接受之載劑一起使用任何有效之習用劑量單位形式來投與，包括立即、緩慢及定時釋放製劑、經口、非經腸、局部、吸入、經鼻、經舌下、膀胱內、經直腸、經陰道及諸如此類。
對於經口投與，可將化合物調配成固體或液體製劑，例如膠囊、丸劑、錠劑、口含錠、菱形糖、熔化物、粉劑、溶液、懸浮液或乳液，且可按照業內已知用於製造醫藥組合物之方法來製備。固體單元劑型可為膠囊，該膠囊可呈普通硬殼或軟殼明膠類型，其含有例如表面活性劑、潤滑劑及惰性填充劑，例如乳糖、蔗糖、磷酸鈣及玉米澱粉。
在另一實施例中，本發明化合物可與諸如乳糖、蔗糖及玉米澱粉等習用錠劑基質一起與以下物質組合而製成錠劑：黏合劑，例如阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；意欲輔助錠劑在投與後崩解及溶解之崩解劑，例如馬鈴薯澱粉、海藻酸、玉米澱粉及瓜爾膠(guar gum)、黃蓍膠、阿拉伯膠；意欲改良錠劑製粒之流動且防止錠劑材料黏著至錠劑模具及沖頭之表面的潤滑劑，例如滑石、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅；意欲增強錠劑之美學品質且使其更可被患者接受之染料、著色劑及矯味劑，例如薄荷、冬青油或櫻桃矯味劑。適用於口服液體劑型中之賦形劑包括磷酸二鈣及稀釋劑，例如水及醇，例如乙醇、苯甲醇及聚乙二醇，添加或者不添加醫藥上可接受之表面活性劑、懸浮劑或乳化劑。各種其他材料可作為包衣存在或以其他方式改良劑量單位之物理形式。例如，錠劑、丸劑或膠囊可用蟲膠、糖或二者包覆。
可分散粉末及顆粒適於製備水性懸浮液。其提供活性成分與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混合物。適宜分散劑或潤濕劑以及懸浮劑由彼等上文已提及者例示。亦可存在其他賦形劑，例如上文所述之彼等甜味劑、矯味劑及著色劑。
含有本發明化合物之醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油(例如液體石蠟)或植物油之混合物。適宜乳化劑可為(1)天然樹膠，例如阿拉伯膠及黃蓍膠；(2)天然磷脂，例如大豆及卵磷脂；(3)衍生自脂肪酸與己糖醇酐之酯或偏酯，例如山梨糖醇酐單油酸酯；(4)該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及矯味劑。
油性懸浮液可藉由將活性成分懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種矯味劑；及一或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
糖漿及酏劑可使用甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)加以調配。該等調配物亦可含有緩和劑及防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯；以及矯味劑及著色劑。
本發明化合物亦可以化合物較佳於生理學上可接受之稀釋劑與醫藥載劑中之可注射劑量非經腸投與，即，皮下、靜脈內、眼內、膀胱內、肌內或腹膜內，該醫藥載劑可為無菌液體或液體混合物，例如水、鹽水、水性右旋糖及相關糖溶液；醇，例如乙醇、異丙醇或鯨蠟醇；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇、甘油縮酮，例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊環-4-甲醇；醚，例如聚(乙二醇) 400；油；脂肪酸；脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯；或乙醯化脂肪酸甘油酯，其中添加或不添加醫藥上可接受之表面活性劑，例如肥皂或去污劑；懸浮劑，例如果膠、卡波姆(carbomer)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素；或乳化劑及其他醫藥佐劑。
可用於本發明非經腸調配物中之闡釋性油係石油、動物、植物或合成來源之彼等油，例如，花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、礦脂及礦物油。適宜脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸及肉豆蔻酸。適宜脂肪酸酯係(例如)油酸乙酯及肉豆蔻酸異丙基酯。適宜肥皂包括脂肪酸鹼金屬鹽、銨鹽及三乙醇胺鹽，且適宜去污劑包括陽離子型去污劑，例如二甲基二烷基銨鹵化物、烷基吡啶鎓鹵化物及烷基胺乙酸鹽；陰離子型去污劑，例如烷基、芳基及烯烴之磺酸酯、烷基、烯烴、醚及單甘油硫酸酯及磺基琥珀酸酯；非離子型去污劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺及聚(氧乙烯-氧丙烯)或環氧乙烷或環氧丙烷共聚物；及兩性去污劑，例如β-胺基丙酸烷基酯及2-烷基咪唑啉四級銨鹽；以及混合物。
用於非經腸調配物中之闡釋性表面活性劑係聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類(例如山梨糖醇酐單油酸酯)及環氧乙烷與藉由縮合環氧丙烷與丙二醇形成之疏水性基質之高分子量加合物。
該等醫藥組合物可呈無菌可注射水性懸浮液形式。該等懸浮液可根據已知方法使用適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑進行調配，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散或潤濕劑，其可為諸如卵磷脂等天然磷脂、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂肪族醇之縮合產物(例如十七伸乙氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇之偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇酐之偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。
無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。可採用之稀釋劑及溶劑係(例如)水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、等滲氯化鈉溶液及等滲葡萄糖溶液。此外，通常採用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和固定油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。此外，在可注射製劑中可使用諸如油酸等脂肪酸。
包含本發明化合物之組合物亦可以栓劑形式投與以經直腸投與藥物。該等組合物可藉由將藥物與適宜無刺激賦形劑混合來製備，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此在直腸中熔融以釋放藥物。該等材料係(例如)可可脂及聚乙二醇。
本發明方法中所採用之另一調配物採用經皮遞送器件(「貼片」)。該等經皮貼片可用於以受控量提供本發明化合物之連續或不連續輸注。用於遞送醫藥劑之經皮貼片之構造及用途為熟習此項技術者所熟知(例如，參見於1991年6月11日頒佈之美國專利第5,023,252號，其以引用方式併入本文中)。該等貼片可經構造用於連續、脈衝或按需遞送醫藥劑。
用於非經腸及膀胱內投與之受控釋放調配物包括業內已知之脂質體、聚合微球體及聚合凝膠調配物。
含有通式(I)之化合物之組合物亦可以延長釋放、植入體或儲積調配物形式投與。
本發明方法中所採用之另一調配物採用氣溶膠，其能夠將通式(I)之化合物遞送至氣道，而系統藥物暴露最少。存在若干已知之氣溶膠調配物，其可用於該目的，如例如由霧化器或乾粉吸入器產生之液體或乾燥顆粒。
可能期望或需要經由機械遞送器件將醫藥組合物引入至患者中。用於遞送醫藥劑之機械遞送器件之構造及用途為業內所熟知。用於例如將藥物直接投與腦之直接技術通常涉及將藥物遞送導管置於患者腦室系統中以繞過血腦屏障。用於將藥劑轉運至身體之特定解剖學區域之一種該可植入遞送系統闡述於1991年4月30日頒佈之美國專利第5,011,472號中。
含有本發明化合物之組合物亦可視需要或期望含有通常稱為載劑或稀釋劑之其他習用醫藥上可接受之複合成分。可使用用於製備呈適當劑型之該等組合物之習用程序。該等成分及程序包括闡述於以下參考文獻中之彼等，每一參考文獻均以引用方式併入本文中：Powell, M.F.等人，「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」，PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology1998 , 52(5), 238-311; Strickley, R.G 「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1」 PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology1999 , 53(6), 324-349；及Nema, S.等人， 「Excipients and Their Use in Injectable Products」 PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology1997 , 51(4), 166-171。
可視需要用於調配組合物用於其期望投與途徑之常用醫藥成分包括：酸化劑 (實例包括(但不限於)乙酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、硝酸)；鹼化劑 (實例包括(但不限於)氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(triethanolamine或trolamine))；吸附劑 (實例包括(但不限於)粉末狀纖維素及活性炭)； 氣溶膠推進劑(實例包括(但不限於)二氧化碳、CCl2 F2 、F2 ClC-CClF2 及CClF3 )；空氣置換劑 (實例包括(但不限於)氮及氬)；抗真菌防腐劑 (實例包括(但不限於)苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；抗微生物防腐劑 (實例包括(但不限於)氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、氯化本索寧(benzethonium chloride)、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞及硫柳汞(thimerosal))；抗氧化劑 (實例包括(但不限於)抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、丁羥茴醚、丁羥甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉)；黏合材料 (實例包括(但不限於)嵌段聚合物、天然及合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯、聚矽氧、聚矽氧烷及苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩衝劑 (實例包括(但不限於)偏磷酸鉀、磷酸二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉及檸檬酸鈉二水合物)：載劑 (實例包括(但不限於)阿拉伯膠糖漿、芳香族糖漿、芳香族酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、橙皮糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌性氯化鈉注射液及抑菌性注射用水)； 螯合劑(實例包括(但不限於)依地酸二鈉及依地酸)；著色劑 (實例包括(但不限於) FD&C紅色3號、FD&C紅色20號、FD&C黃色6號、FD&C藍色2號、D&C綠色5號、D&C橙色5號、D&C紅色8號、焦糖及三氧化二鐵紅色)；澄清劑 (實例包括(但不限於)膨潤土)；乳化劑 (實例包括(但不限於)阿拉伯膠、聚西托醇、鯨蠟醇、甘油單硬脂酸酯、卵磷脂、山梨糖醇酐單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；囊封劑 (實例包括(但不限於)明膠及乙酸鄰苯二甲酸纖維素)；矯味劑 (實例包括(但不限於)茴香油、肉桂油、可可、薄荷腦、橙皮油、薄荷油及香草醛)；保濕劑 (實例包括(但不限於)甘油、丙二醇及山梨糖醇)；研磨劑 (實例包括(但不限於)礦物油及丙三醇)；油 (實例包括(但不限於)花生油(arachis oil)、礦物油、橄欖油、花生油(peanut oil)、芝麻油及植物油)；軟膏基質 (實例包括(但不限於)羊毛脂、親水軟膏、聚乙二醇軟膏、石蠟脂、親水石蠟脂、白色軟膏、黃色軟膏及玫瑰水軟膏)；滲透促進劑 ( 經皮遞送 ) (實例包括(但不限於)單羥基或多羥基醇、一元醇或多元醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂醯基衍生物、腦磷脂、萜類、醯胺類、醚類、酮類及脲類)；增塑劑 (實例包括(但不限於)鄰苯二甲酸二乙酯及甘油)；溶劑 (實例包括(但不限於)乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純淨水、注射用水、無菌注射用水及無菌沖洗用水)；硬化劑 (實例包括(但不限於)鯨蠟醇、鯨蠟酯、蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟及黃蠟)；栓劑基質 (實例包括(但不限於)可可脂及聚乙二醇(混合物))；表面活性劑 (實例包括(但不限於)氯化苄烷銨、壬苯醇醚(nonoxynol) 10、辛苯醇醚(oxtoxynol) 9、聚山梨酯80、月桂基硫酸鈉及山梨糖醇酐單棕櫚酸酯)；懸浮劑 (實例包括(但不限於)瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍膠及矽酸鎂鋁)；甜味劑 (實例包括(但不限於)阿斯巴甜(aspartame)、右旋糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇及蔗糖)；錠劑抗黏著劑 (實例包括(但不限於)硬脂酸鎂及滑石粉)；錠劑黏合劑 (實例包括(但不限於)阿拉伯膠、海藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯聚乙烯吡咯啶酮及預膠凝澱粉)；錠劑及膠囊稀釋劑 (實例包括(但不限於)磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、粉末狀纖維素、沈澱碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇及澱粉)；錠劑包覆劑 ( 實例包括(但不限於)液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素及蟲膠)；錠劑直接壓縮賦形劑 (實例包括(但不限於)磷酸氫鈣)；錠劑崩解劑 (實例包括(但不限於)海藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、潑拉克林鉀(polacrillin potassium)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸鈉、澱粉羥乙酸鈉及澱粉)；錠劑助流劑 (實例包括(但不限於)膠質二氧化矽、玉米澱粉及滑石)；錠劑潤滑劑 (實例包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸及硬脂酸鋅)；錠劑 / 膠囊遮光劑 (實例包括(但不限於)二氧化鈦)；錠劑拋光劑 (實例包括(但不限於)巴西棕櫚蠟及白蠟)；增稠劑 (實例包括(但不限於)蜂蠟、鯨蠟醇及石蠟)；張度劑 (實例包括(但不限於)右旋糖及氯化鈉)；增黏劑 (實例包括(但不限於)海藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸鈉及黃蓍膠)；及潤濕劑 (實例包括(但不限於)十七伸乙氧基鯨蠟醇、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯及聚氧乙烯硬脂酸酯)。
組合療法 本發明中之術語「組合」係如熟習此項技術者已知來使用且可以固定組合、非固定組合或部分套組形式存在。
本發明中之「固定組合」係如熟習此項技術者已知來使用且定義為其中該第一活性成分與該第二活性成分一起以一個單位劑量或單一實體存在之組合。「固定組合」之一個實例係其中該第一活性成分與該第二活性成分以用於同時投與之混合物(例如調配物)形式存在之醫藥組合物。「固定組合」之另一實例係其中該第一活性成分與該第二活性成分以一個單位而非混合物形式存在之醫藥組合。
本發明中之非固定組合或「部分套組」係如熟習此項技術者已知來使用且定義為其中該第一活性成分與該第二活性成分以一個以上單位存在之組合。非固定組合或部分套組之一個實例係其中該第一活性成分與該第二活性成分單獨存在之組合。非固定組合或部分套組之組份可單獨、依序、同時、同步或按時間順序交錯投與。
本發明化合物可作為唯一醫藥劑或與一或多種其他醫藥劑組合投與，其中該組合不會引起不可接受之不利效應。本發明亦係關於含有本發明化合物之該等組合的用途，其用於治療及/或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
本發明化合物可與已經批准或仍在研發中用於治療及/或預防與P2X3受體相關或由其介導之疾病的治療劑或活性成分組合。 　•  對於心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭之治療及/或預防，式(I)化合物可與抗血栓劑組合或作為與抗血栓劑之共藥劑投與，該等抗血栓劑係例如且較佳來自以下之群：血小板聚集抑制劑、抗凝劑及促纖維蛋白溶解物質； 　•  降血壓劑，例如且較佳來自以下之群：鈣拮抗劑、血管收縮肽AII拮抗劑、ACE抑制劑、血管肽酶抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-阻斷劑、β-阻斷劑、鹽皮質激素受體拮抗劑(例如依普利酮(eplerenone)、螺內酯(spironolactone)及非奈利酮(finerenone))及利尿劑； 　•  抗交感神經藥，例如且較佳來自以下之群：中樞作用抗交感神經藥，例如莫索尼定(moxonidine)、可尼丁(clonidine)及α-甲基多巴(methyldopa)。 　•  加壓素受體拮抗劑，例如且較佳考尼伐坦(Conivaptan)、托伐普坦(Tolvaptan)、利希普坦(Lixivaptan)、莫紮伐普坦(Mozavaptan)、沙他伐坦(Satavaptan)、SR-121463、RWJ 676070或BAY 86-8050，亦及闡述於WO 2010/105770、WO2011/104322及WO 2016/071212中之化合物， 　•  抗心律不整劑，例如且較佳來自以下之群：鈉通道阻斷劑、β-阻斷劑、鉀通道阻斷劑、鈣通道阻斷劑、If -通道阻斷劑、毛地黃、副交感神經阻斷藥、擬交感神經藥及維拉卡蘭(vernakalant)。 　•  抗糖尿病劑(降血糖藥或抗高血糖藥)，例如且較佳胰島素及衍生物、磺醯脲、雙胍、噻唑啶二酮、阿卡波糖(acarbose)、DPP4抑制劑、GLP-1類似物或SGLT抑制劑(格列淨(gliflozin))。 　•  有機硝酸鹽及NO供體，例如硝普鈉、硝化甘油、異山梨醇一硝酸鹽、異山梨醇二硝酸鹽、嗎多明(molsidomine)或SIN-1及可吸入NO； 　•  抑制環狀鳥苷一磷酸(cGMP)降解之化合物，例如磷酸二酯酶(PDE) 1、2、5及/或9之抑制劑，具體而言PDE-5抑制劑，例如西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他達拉非(tadalafil)、烏地那非(udenafil)、達生他非(dasantafil)、阿伐那非(avanafil)、米羅那非(mirodenafil)、洛地那非(lodenafil)或PF-00489791； 　•  正性肌力藥，例如強心苷(地高辛(digoxin)、洋地黃毒苷(digitoxin))及β-腎上腺素性及多巴胺激動劑，例如異丙腎上腺素、腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺或杜丁胺(dobutamine)及重組鬆弛素(serelaxin) 　•  利鈉肽，例如心房利鈉肽(ANP，阿那立肽(anaritide))、B型利鈉肽或腦利鈉肽(BNP，奈西立肽)、C型利鈉肽(CNP)或尿擴張素； 　•  鈣增敏劑，例如且較佳左西孟旦(levosimendan)； 　•  可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)之NO-及heme獨立性活化劑，例如具體而言西那西哌(cinaciguat)亦及以下中闡述之化合物：WO01/19355、WO01/19776、WO01/19778、WO01/19780、WO02/070462、WO02/070510；WO2013/157528、WO2015/056663、WO2009/123316、WO2016/001875、WO2016/001876、WO2016/001878、WO2000/02851、WO2012/122340、WO2013/025425、WO2014/039434、WO2016/014463、WO2009/068652、WO2009/071504、WO2010/015652、WO2010/015653、WO2015/033307、WO2016/042536、WO2009/032249、WO2010/099054、WO2012/058132、US2010/0216764、WO02/070459、WO02/070460、WO2007/045366、WO2007/045369、WO2007/045433、WO2007/045370、WO2007/045367、WO2014/012935、WO2014/012934、WO2011/141409、WO2008/119457、WO2008/119458、WO2009/127338、WO2010/102717、WO2011/051165、WO2012/076466、WO2012/139888及WO2013/174736， 　•  鳥苷酸環化酶(sGC)之NO獨立性、但heme依賴性刺激物，例如具體而言利奧西哌(riociguat)、威利西哌(vericiguat)亦及以下中闡述之化合物：WO00/06568、WO00/06569、WO02/42301、WO03/095451、WO2011/147809、WO2012/004258、WO2012/028647、WO2012/059549、WO2016/081668、WO2015/187470、WO2015/088885、WO2015/088886、WO2011/149921、WO2011119518、WO2010/065275、WO2016/04445、WO2016/044447、WO2016/044446、WO2016/044441、WO2015/089182、WO2014/047111、WO2014/047325、WO2013/101830、WO2012/064559、WO2012/003405、WO2011/115804、WO2014/084312、WO2012/165399、WO03/097063、WO03/09545、WO04/009589、WO03/004503、WO2007/124854、WO2008/031513、WO2008/061657、WO2010/079120、WO2010/102717、WO2012/004259、WO2012/059548、WO2012/152630、WO2014/068099、WO2014/068104、WO2012/143510、WO2012/152629、WO2013/004785、WO2013/104598、WO2013/104597、WO2013/030288、WO2013/104703、WO2013/131923、WO2014/068095、WO2014/195333、WO2014/128109、WO2014/131760、WO2014/131741、WO2015/018808、WO2015/004105、WO2015/018814、WO98/16223、WO98/16507、WO98/23619、WO02/042299、WO02/092596、WO02/042300、WO02/042301、WO02/036120、WO02/042302、WO02/070461、WO2012/165399、WO2014/084312、WO2011115804、WO2012003405、WO2012064559、WO2014/047111、WO2014/047325、WO2011/149921、WO2010/065275及WO2011/119518， 　•  人類嗜中性球彈性蛋白酶(HNE)之抑制劑，例如西維來司他(sivelestat)或DX-890 (reltran)； 　•  抑制信號轉導級聯之化合物，具體而言酪胺酸及/或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，例如尼達尼布(nintedanib)、達沙替尼(dasatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、伯舒替尼(bosutinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、索拉菲尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、西地尼布(cediranib)、阿西替尼(axitinib)、替拉替尼(telatinib)、伊馬替尼(imatinib)、布立尼布(brivanib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瓦他拉尼(vatalanib)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、卡奈替尼(canertinib)、來他替尼(lestaurtinib)、培利替尼(pelitinib)、西馬夏尼(semaxanib)或坦度替尼(tandutinib)； 　•  影響心臟之能量代謝的化合物，例如且較佳乙莫克舍(etomoxir)、二氯乙酸鹽、雷諾嗪(ranolazine)或曲美他嗪(trimetazidine)、本達維亞(bendavia)/利拉魯肽(elamipritide)或完全或部分腺苷A1受體激動劑，例如GS-9667 (先前稱作CVT-3619)、卡帕地松(capadenoson)及奈拉地松(neladenoson)； 　•  影響心率之化合物，例如且較佳伊伐佈雷定(ivabradine)； 　•  心臟肌凝蛋白活化劑，例如且較佳奧美卡米夫梅卡比爾(omecamtiv mecarbil) (CK-1827452)； 　•  HIF-PH抑制劑，例如且較佳莫立司他(Molidustat)、達普司他(Daprodustat)、羅沙司他(Roxadustat)， 　•  支氣管擴張劑，例如且較佳來自以下之群：β-腎上腺素受體激動劑，例如沙丁胺醇(Albuterol)、異丙腎上腺素(Isoproterenol)、異丙喘寧(Metaproterenol)、特普他林(Terbutalin)、福莫特羅(Formoterol)或沙美特羅(Salmeterol)，且來自以下之群：抗副交感神經藥，例如異丙托溴銨(Ipratropiumbromide)； 　•  消炎藥，例如非類固醇消炎藥(NSAID)，包括乙醯基柳酸(阿斯匹林(aspirin))、布洛芬(ibuprofen)及萘普生(naproxen)；糖皮質激素、5-胺基柳酸衍生物‎、白三烯拮抗劑‎、TNF-α抑制劑；及趨化介素受體拮抗劑，例如CCR1、2及/或5抑制劑； 　•  脂肪代謝改變劑，例如且較佳來自以下之群：甲狀腺受體激動劑、膽固醇合成抑制劑，例如且較佳HMG-CoA-還原酶或角鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ激動劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、聚合膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑、脂蛋白(a)拮抗劑及抑制可溶性環氧化物水解酶(sEH)之藥劑，例如N,N'-二-環己基脲、12-(3-金剛烷-1-基-脲基)-十二烷酸或1-金剛烷-1-基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]戊基}-脲， 　•  前列腺環素類似物，例如且較佳伊洛前列素(Iloprost)、貝前列素(Beraprost)、曲前列環素(Treprostinil)或依前列醇(Epoprostenol)； 　•  介導細胞外基質之重建模的藥劑，例如且較佳基質金屬蛋白酶抑制劑，例如MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11及MMP-13之抑制劑、金屬彈性蛋白酶(MMP-12)之抑制劑、如WO2013/167495中揭示之凝乳酶抑制劑、基質降解酶之抑制劑、膠原酶、明膠酶及聚集蛋白聚糖酶(例如且較佳嗜中性球-彈性蛋白酶(HNE)，例如西維來司他或DX-890； 　•  抗癲癇藥，例如且較佳來自以下之群：典型及新型抗癲癇藥，例如卡巴馬平(Carbamazepin)、二氮平(Diazepam)/ 可那氮平(Clonazepam)、乙琥胺(Ethosuximide)、苯巴比妥(Phenobarbital)、撲癇酮(Primidon)、苯妥英(Phenytoin)、伐普阿特(Valproat)、加巴噴丁(Gabapentin)、拉莫三嗪(Labotrigin)、左乙拉西坦(Levetiracetam)、奧卡西平(Oxcarbazepin)、普瑞巴林(Pregabalin)、噻加賓(Tiagabin)、托吡酯(Topiramat)、胺己烯酸(Vigabatrin)。 　•  鎮痛藥，例如且較佳以下之群：非阿片鎮痛藥，例如且較佳以下之群：解熱鎮痛藥，例如ASS、對乙醯胺基酚(paracetamol)、非那西汀(phenacetin)、安乃近(metamizol)、異丙安替比林(propyphenazon)、保泰松(phenylbutazon)；以及以下之群：抗炎鎮痛藥，例如雙氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、匹洛西卡(piroxica)、美洛西卡(meloxicam)，及COX2抑制劑，例如塞來昔布(celecoxib)、依託昔布(etoricoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)及伐地昔布(valdecoxib)，及中樞作用劑，例如科達得龍(katadolon)；以及以下之群：類阿片，例如嗎啡(morphin)、海洛因(heroin)、芬太尼(fentanyl)、阿華吩坦尼(alfentanil)、舒芬太尼(sufentanil)、瑞芬太尼(remifentanil)、左旋美沙酮(levomethadon)、匹立屈密特(pritramid)、哌替啶(pethidin)、特拉嗎竇(tramadol)、二氫可待因(dihydrocodein)、替利定(tilidin)、納布啡(nalbuphin)、噴他佐辛(pentazocin)、丁基原啡因(buprenorphine)；以下之群：5HT1受體激動劑，例如舒馬曲坦(Sumatriptan)、那拉曲坦(Naratriptan)、利紮曲普坦(Rizatriptan)、佐米曲普坦(Zolmitriptan)、阿莫曲普坦(Almotriptan)、依來曲普坦(Eletriptan)及夫羅曲坦(Frovatriptan)。
抗血栓劑較佳應理解為來自以下之群之化合物：血小板聚集抑制劑、抗凝劑及促纖維蛋白溶解物質。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與血小板聚集抑制劑(例如且較佳阿斯匹林、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)或雙嘧達莫(dipyridamole))組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與凝血酶抑制劑(例如且較佳希美加群(ximelagatran)、達比加群(dabigatran)、美拉加群(melagatran)、比伐盧定(bivalirudin)或依諾肝素(enoxaparin))組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與GPIIb/IIIa拮抗劑(例如且較佳替羅非班(tirofiban)或阿昔單抗(abciximab))組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與Xa因子抑制劑(例如且較佳利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、奧米沙班(otamixaban)、非地沙班(fidexaban)、雷紮沙班(razaxaban)、磺達肝素(fondaparinux)、依達肝素(idraparinux)、DU-176b、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428)組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與XIa因子抑制劑組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與維生素K拮抗劑(例如且較佳香豆素(coumarin)或殺鼠靈(warfarin))組合投與。
降血壓劑較佳應理解為來自以下之群之化合物：鈣拮抗劑、血管收縮肽AII拮抗劑、ACE抑制劑、血管肽酶抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-阻斷劑、中樞作用抗交感神經藥β-阻斷劑、鹽皮質激素受體拮抗劑及利尿劑。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與鈣拮抗劑(例如且較佳硝苯地平(nifedipine)、胺氯地平(amlodipine)、維拉帕米(verapamil)或地爾硫卓(diltiazem))組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與α-1-受體阻斷劑(例如且較佳哌唑嗪(prazosin)、坦洛新(tamsulosin)、布那唑嗪(bunazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、苯氧基苯羥甲胺(phenoxybenzamin)、特拉唑嗪(terazosin)或烏拉地爾(urapidil))組合投與，
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與中樞作用抗交感神經藥(例如且較佳α-甲基多巴、莫索尼定或可尼丁)組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與β-阻斷劑(例如且較佳普萘洛爾(propranolol)、阿替洛爾(atenolol)、噻嗎洛爾(timolol)、吲哚洛爾(pindolol)、阿普洛爾(alprenolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、布拉洛爾(bupranolol)、美替洛爾(metipranolol)、納多洛爾(nadolol)、美替洛爾(mepindolol)、卡拉洛爾(carazolol)、索他洛爾(sotalol)、美托洛爾(metoprolol)、倍他洛爾(betaxolol)、塞利洛爾(celiprolol)、比索洛爾(bisoprolol)、卡替洛爾(carteolol)、艾司洛爾(esmolol)、拉貝洛爾(labetalol)、卡維地洛(carvedilol)、阿達洛爾(adaprolol)、蘭地洛爾(landiolol)、奈必洛爾(nebivolol)、依泮洛爾(epanolol)或布新洛爾(bucindolol))組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與血管收縮肽AII受體拮抗劑(例如且較佳氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、奧美沙坦(olmesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)或阿齊沙坦(azilsartan))組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與血管肽酶抑制劑或中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑(例如且較佳沙庫比曲(sacubitril)、奧馬曲拉(omapatrilat)或AVE-7688)組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與雙重血管收縮肽AII受體拮抗劑/NEP抑制劑(ARNI) (例如且較佳LCZ696 (Entresto))組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與ACE抑制劑(例如且較佳依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、喹諾普利(quinopril)、培哚普利(perindopril)或川多普利(trandopril))組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與內皮素拮抗劑(例如且較佳波生坦(bosentan)、達盧生坦(darusentan)、安貝生坦(ambrisentan)、替唑生坦(tezosentan)、西他生坦(sitaxsentan)或阿曲生坦(atrasentan))組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與腎素抑制劑(例如且較佳阿利吉侖(aliskiren)、SPP-600或SPP-800)組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與鹽皮質激素受體拮抗劑(例如且較佳非奈利酮、螺內酯、坎利酮(canrenone)、坎利酸鉀(potassium canrenoate)、依普利酮、CS-3150、或MT-3995)組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與利尿劑(例如且較佳呋塞米(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、吡咯他尼(piretanide)、托塞米(torsemide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、希帕胺(xipamide)、吲達帕胺(indapamide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、氯噻酮(chlorothalidone)、美托拉宗(metolazone)、喹噻酮(quinethazone)、乙醯唑胺(acetazolamide)、雙氯磺醯胺(dichlorophenamide)、醋甲唑胺(methazolamide)、甘油(glycerine)、異山梨醇(isosorbide)、甘露醇(mannitol)、阿米洛利(amiloride)或胺苯蝶啶(triamterene))組合投與。
sGC調節劑較佳應理解為來自以下之群之化合物：可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)之NO-及heme獨立性活化劑及鳥苷酸環化酶(sGC)之NO獨立性、但heme依賴性刺激物。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)之NO-及heme獨立性活化劑(例如具體而言西那西哌)組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與鳥苷酸環化酶(sGC)之NO獨立性、但heme依賴性刺激物(例如具體而言利奧西哌、威利西哌)組合投與。
抗心律不整劑較佳應理解為來自以下之群之化合物：鈉通道阻斷劑、β-阻斷劑、鉀通道阻斷劑、鈣通道阻斷劑、If-通道阻斷劑、毛地黃、副交感神經阻斷藥、擬交感神經藥及維拉卡蘭。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與鈉通道阻斷劑(I類抗心律不整劑) (例如奎尼丁(Chinidin)、阿馬林(Ajmalin)、普拉馬林(Prajmalin)、丙吡胺(Disopyramid)、利多卡因(Lidocain)、美西律(Mexiletin)、妥卡尼(Tocainind)、苯妥英、阿普尼丁(Aprinidin)、普羅帕酮(Propafenon)、氟卡尼(Flecainid)、羅卡尼(Lorcainid)組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與β受體阻斷劑(II類抗心律不整劑) (例如醋丁洛爾(Acebutulol)、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、噻嗎洛爾)組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與鉀通道阻斷劑(III類抗心律不整劑) (例如索他洛爾、胺碘酮(Amiodaron)、決奈達隆(Dronedaron))組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與鉀通道阻斷劑(IV類抗心律不整劑) (例如地爾硫卓、加洛帕米(Gallopramil)、維拉帕米)組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與地高辛或維拉卡蘭組合投與。
抗癲癇藥較佳應理解為來自典型及新型抗癲癇藥之群之化合物。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與典型抗癲癇藥(例如卡巴馬平、二氮平/ 可那氮平、乙琥胺、苯巴比妥、撲癇酮、苯妥英、伐普阿特)組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與新型抗癲癇藥(例如加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、普瑞巴林、噻加賓、托吡酯、胺己烯酸)組合投與。
鎮痛藥較佳應理解為來自非阿片鎮痛藥、抗炎鎮痛藥、COX2抑制劑、中樞作用鎮痛藥、類阿片及5HT1受體激動劑之群之化合物。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與非阿片鎮痛藥(例如ASS、對乙醯胺基酚、非那西汀、安乃近、異丙安替比林、保泰松)組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與抗炎鎮痛藥(例如雙氯芬酸、吲哚美辛、匹洛西卡、美洛西卡)組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與COX2抑制劑(例如塞來昔布、依託昔布、帕瑞昔布、羅非昔布及伐地昔布)組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與中樞作用劑(例如科達得龍)組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與類阿片(例如嗎啡、海洛因、芬太尼、阿華吩坦尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、左旋美沙酮、匹立屈密特、哌替啶、特拉嗎竇、二氫可待因、替利定、納布啡、噴他佐辛、丁基原啡因)組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與受體激動劑(例如舒馬曲坦、那拉曲坦、利紮曲普坦、佐米曲普坦、阿莫曲普坦、依來曲普坦及夫羅曲坦)組合投與。
增加血液血容比劑較佳應理解為來自HIF-PH抑制劑之群之化合物。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與HIF-PH抑制劑(例如莫立司他、達普司他、羅沙司他)組合投與。脂肪代謝改變劑較佳應理解為來自以下之群之化合物：CETP抑制劑、甲狀腺受體激動劑、膽固醇合成抑制劑，例如HMG-CoA-還原酶或角鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ激動劑、膽固醇吸收抑制劑、聚合膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑、脂酶抑制劑及脂蛋白(a)拮抗劑。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與CETP抑制劑(例如且較佳達塞曲匹(dalcetrapib)、安塞曲匹(anacetrapib)、BAY 60-5521或CETP-疫苗(Avant))組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與甲狀腺受體激動劑(例如且較佳D-甲狀腺素、3,5,3'-碘塞羅寧(3,5,3'-triiodothyronin，T3)、CGS 23425或阿昔替羅(axitirome) (CGS 26214)組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與來自他汀種類(例如且較佳洛伐他汀(lovastatin)、斯伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin))之HMG-CoA-還原酶抑制劑組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與角鯊烯合成抑制劑(例如且較佳BMS-188494或TAK-475)組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與ACAT抑制劑(例如且較佳阿伐麥布(avasimibe)、甲亞油醯胺(melinamide)、帕替麥布(pactimibe)、依魯麥布(eflucimibe)或SMP-797)組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與MTP抑制劑(例如且較佳英普他派(implitapide)、R-103757、BMS-201038或JTT-130)組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與PPAR-γ激動劑(例如且較佳吡格列酮(pioglitazone)或羅格列酮(rosiglitazone))組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與PPAR-δ激動劑(例如且較佳GW 501516或BAY 68-5042)組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與膽固醇吸收抑制劑(例如且較佳依折麥布(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕馬苷(pamaqueside))組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與脂酶抑制劑(例如且較佳奧利司他(orlistat))組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與聚合膽汁酸吸附劑(例如且較佳消膽胺(cholestyramine)、考來替泊(colestipol)、考來索文(colesolvam)、考來膠(CholestaGel)或考來替蘭(colestimide))組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與膽汁酸再吸收抑制劑(例如且較佳ASBT (= IBAT)抑制劑，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635)組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與脂蛋白(a)拮抗劑(例如且較佳吉卡賓鈣(gemcabene calcium) (CI-1027)或菸鹼酸)組合投與。
在本發明之較佳實施例中，式(I)化合物係與抗糖尿病劑(降血糖藥或抗高血糖藥) (例如且較佳胰島素及衍生物、磺醯脲(例如甲苯磺丁脲(tolbutamide)、磺胺丁脲(carbutamide)、乙醯苯磺醯環己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齊特(gliclazide)、格列本脲(glibenclamide)、格列苯脲(glyburide)、格列波脲(glibornuride)、格列喹酮(gliquidone)、格列派特(glisoxepide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列美脲(glimepiride)、JB253及JB558)、美格替耐(meglitinide) (例如瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide))、雙胍(例如二甲雙胍(metformin)及丁雙胍(buformin))、噻唑啶二酮(例如羅格列酮及吡格列酮)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如米格列醇(miglitol)、阿卡波糖及伏格列波糖(voglibose))、DPP4抑制劑(例如維格列汀(vildagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、塞格立汀(septagliptin)及特力利汀(teneligliptin))、GLP-1類似物(例如艾塞那肽(exenatide) (亦為艾塞那肽-4、利拉魯肽(liraglutide)、利西拉肽(lixisenatide)及他司魯泰(taspoglutide))或SGLT抑制劑(格列淨) (例如卡格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)及恩格列淨(empagliflozin)))組合投與。
在尤佳實施例中，式(I)化合物係與一或多種選自由以下組成之群之額外治療劑組合投與：利尿劑、血管收縮肽AII拮抗劑、ACE抑制劑、β-受體阻斷劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、抗糖尿病劑、有機硝酸鹽及NO供體、可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)之活化劑及刺激物及正性肌力藥。
因此，在另一實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其包含至少一種根據本發明之式(I)化合物及一或多種用於治療及/或預防疾病、尤其上文所提及之疾病之額外治療劑。
治療方法 本發明係關於使用本發明化合物及其組合物抑制P2X3受體且因此達成呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭之有效治療的方法。本發明亦提供使用式(I)化合物及其組合物相對於P2X2/3受體選擇性抑制P2X3受體的方法，該選擇性抑制意指相對於P2X2/3受體至少10倍選擇性。具有該等選擇性化合物之優點導致獲得治療呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭而對需要長期治療呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭之患者的味覺敏感性影響較小或無影響的方法。此提供有效治療呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭之優點，其對需要治療呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭之患者的味覺敏感性影響較小或無影響，若需要，其可作為長期治療。
因此，患有呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭之患者而對需要治療呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭之患者的味覺敏感性影響較小或無影響的生活品質可得以高度改良。
式(I)化合物亦可用於使用本發明化合物及其組合物相對於P2X2/3受體選擇性抑制P2X3受體的方法，其中相對於P2X2/3受體至少10倍選擇性。除此之外，本發明亦提供治療哺乳動物(包括人類)病症及疾病之方法，即呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭可得以高度改良。
本發明係關於使用本發明化合物及其組合物治療哺乳動物(包括人類)病症及疾病之方法，該等病症及疾病包括(但不限於)：
心血管疾病，包括(但不限於)急性及慢性心臟衰竭，包括惡化慢性心臟衰竭(或因心臟衰竭住院)及鬱血性心臟衰竭、射血分數降低之心臟衰竭、收縮期心臟衰竭、射血分數保留型心臟衰竭、舒張期心臟衰竭、射血分數正常之心臟衰竭、心肌梗塞後心臟衰竭、右心臟衰竭、左心臟衰竭、缺血性心肌病、擴張型心肌病、肥厚性心肌病、心瓣膜衰竭、糖尿病性心肌病、化學反射增強、自主神經失衡、動脈高血壓、頑固性高血壓、肺動脈高血壓、冠狀動脈心臟病、穩定及不穩定性心絞痛、急性冠狀動脈症候群(ACS)、急性心肌梗塞、STEMI、NSTEMI、心房及室性節律紊亂及傳導紊亂，例如I-III度房室傳導阻斷(AVB I-III)、室上快速性心律不整、心房震顫、陣發性心房震顫、持續性心房震顫、永久性心房震顫、心房撲動、竇性心律不整、心室纖顫、心室撲動、室性快速型心律失常、尖端扭轉型心動過速(torsade-de-pointes tachycardia)、心房及室性期外收縮、房室結性期外收縮、病竇症候群、暈厥、心臟死亡、房室結折返性心動過速及伍－柏－懷三氏症候群(Wolff-Parkinson-White syndrome)；自體免疫心臟病、心包炎、心內膜炎、瓣膜炎、主動脈炎、心肌病、心肌炎、休克(例如心源性休克、敗血性休克及過敏性休克)、動脈瘤、拳擊手心肌病(室性早搏)；此外血栓栓塞性疾病及局部缺血，例如外周灌注紊亂、再灌注損傷、動脈及靜脈形成血栓、心肌機能不全、內皮功能障礙、微血管及大血管損傷(血管炎)及用於預防例如在溶栓療法、經皮血管腔內血管成形術(PTA)、經皮血管腔內冠狀動脈血管成形術(PTCA)、心臟移植及旁路手術後再狹窄、動脈硬化、脂質代謝紊亂、低脂蛋白血症、異常血脂症、高三酸甘油脂血症、高脂血症及合併高脂血症、高膽固醇血症、無β脂蛋白血症、谷固醇血症、黃瘤病、丹吉爾病(Tangier disease)、脂肪過多、肥胖症、代謝症候群、糖尿病、胰島素抗性、暫時缺血性發作、中風、發炎性心血管疾病、心肌炎、外周及心臟血管疾病、外周循環病症、外周動脈疾病、冠狀動脈及外周動脈痙攣；及水腫，例如肺水腫、大腦水腫、腎水腫及心臟衰竭有關之水腫；週期性呼吸障礙、中樞睡眠呼吸中止、阻塞性睡眠呼吸中止、合併中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、謙史二氏呼吸及查加斯氏病(Chaga’s disease)。
本發明之實施例係關於使用式(I)化合物及其組合物治療呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭之方法。
該等病症已在人類中經充分表徵，而且亦以類似病因存在於其他哺乳動物中，且其可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。
本文件通篇所陳述之術語「治療(treating或treatment)」係以常規含義使用，例如管控或護理個體用於抵抗、緩解、減少、解除、改良病況、疾病或病症(例如婦科疾病、尿道疾病、呼吸病症或關節炎)之目的。
在本發明之意義上，術語心臟衰竭亦包括更特定或有關疾病形式，例如右心臟衰竭、左心臟衰竭、整體閉鎖不全、缺血性心肌病、擴張型心肌病、先天心臟缺陷、心臟瓣膜缺陷、具有心臟瓣膜缺陷之心臟衰竭、二尖瓣狹窄、二尖瓣閉鎖不全、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣閉鎖不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣閉鎖不全、肺動脈瓣狹窄、肺動脈瓣閉鎖不全、合併心臟瓣膜缺陷、心臟肌肉發炎(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心臟衰竭、酒精毒性心肌病、心臟儲存疾病、射血分數保留型心臟衰竭(HFpEF或舒張型心臟衰竭)、及射血分數降低之心臟衰竭(HFrEF或收縮期心臟衰竭)及射血分數正常之心臟衰竭(HFnEF)。
劑量及投與 基於已知用於評價可用於治療由P2X3受體介導之病症及/或疾病之化合物之標準實驗室技術，藉由標準毒性測試且藉由用於確定哺乳動物中上文所鑑別病況之治療之標準藥理學分析且藉由將該等結果與使用用於治療該等病況之已知藥劑之結果進行比較，可容易地確定本發明化合物用於治療每一期望適應症之有效劑量。欲在該等病況中一者之治療中投與之活性成分的量可根據以下考慮因素而在寬範圍內變化，例如所使用之特定化合物及劑量單元、投與模式、治療階段、所治療患者之年齡及性別以及所治療病況之性質及嚴重程度。
欲投與之活性成分之總量通常將在每天約0.001 mg/kg至約200 mg/kg體重之範圍內，較佳為每天約0.01 mg/kg至約20 mg/kg體重。本發明化合物之較佳投與包括(但不限於)每天0.1 mg/kg至約10 mg/kg體重。臨床上有用之投藥時間表將介於每天投藥一至三次至每四週投藥一次之範圍內。另外，患者在某一時間段內不服用藥物之「休藥期」可能有益於藥理學效應與耐受性之間之總體平衡。單位劑量可含有約0.5 mg至約1500 mg活性成分，且可每天投與一或多次或少於每天一次。本發明化合物投與之較佳口服單位劑量包括(但不限於) 0.1 mg/kg至約10 mg/kg體重，每天一至三次至每週一次。對於藉由注射(包括靜脈內、膀胱內、肌內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投與而言，平均日劑量將較佳為0.01 mg/kg至200 mg/kg總體重。平均直腸日劑量方案將較佳為0.01 mg/kg至200 mg/kg總體重。平均陰道日劑量方案將較佳為0.01 mg/kg至200 mg/kg總體重。平均局部日劑量方案將較佳為0.1 mg至200 mg，每天投與一至四次。經皮濃度將較佳為維持0.01 mg/kg至200 mg/kg之日劑量所需要者。平均吸入日劑量方案將較佳為0.01 mg/kg至100 mg/kg總體重。
當然，對於每一患者而言，具體起始及持續劑量方案將隨如主治診斷醫師所確定之病況之性質及嚴重程度、所用具體化合物之活性、患者之年齡及總體狀況、投與時間、投與途徑、藥物排泄速率、藥物組合及諸如此類而變化。本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯或組合物之期望治療模式及投藥次數可由熟習此項技術者使用習用治療測試來確定。
測試特定藥理學或醫藥性質之方法為熟習此項技術者所熟知。
測試本文所述實驗之實例用於說明本發明且本發明並不限於所給出之實例。
生物分析 在所選生物學分析中對各實例實施一或多次測試。在進行一次以上測試時，除非另有說明，否則以平均值或以中位值報告數據，其中 　•  平均值，亦稱為算術平均值，其代表所獲得值之和除以所測試次數，且 　•  中位值代表值群在以升序或降序排列時之中間數。若數據組中各值之數目係奇數，則中位值係中間值。若數據組中各值之數目係偶數，則中位值係兩個中間值之算術平均值。
各實例合成一或多次。當合成一次以上時，來自生物學分析之數據代表利用自測試一或多個合成批料獲得之數據組計算的平均值或中位值。
自用於評價在人類P2X3及人類P2X2/3受體處之拮抗劑活性的細胞內鈣量測獲得之式(I)化合物的數據闡述於WO2016/091776中。
麻醉下通氣反應之活體內分析 此研究之目的係測試經麻醉動物中P2X3拮抗作用對化學反射敏感性之效應。因應缺氧挑戰之呼吸速率增加減少解釋為化學反射敏感性降低。
圖1圖解說明經麻醉成年雄性Sprague Dawley大鼠對急性碳酸過少缺氧之呼吸速率反應。將大鼠用化合物處理且在麻醉下暴露於急性碳酸過少缺氧(12% O2 ，其餘為N2 )。動物可另外配備有ECG電極、侵入式動脈血壓導管、脈搏血氧計及食道導管等儀器作為胸膜腔壓之代用品。藉由食道導管量測之胸膜腔壓之變化用於約計呼吸速率。在基線條件(21% O2 ，其餘為N2 )期間及在缺氧中暴露期間監測血壓、心率及呼吸速率。經媒劑處理之大鼠中對缺氧之反應示於圖1中。
此模型系統用於評估外周化學反射之張力活性，以及外周化學反射對等二氧化碳缺氧、碳酸過少缺氧、血碳酸過多缺氧、常氧之高碳酸血症或高氧症的敏感性。
藉由全身體積描記法之清醒動物中通氣反應的活體內分析 此研究之目的係測試清醒動物中P2X3抑制劑對化學反射敏感性之效應。靜息時通氣減少解釋為化學反射敏感性降低。另外，對急性缺氧挑戰之通氣反應(如藉由每分鐘通氣量所量測)降低解釋為化學反射敏感性降低。使用此系統，展現經如WO2016/091776中所述之P2X3抑制劑專利實例11處理三週之自發高血壓大鼠中(圖2)及在Sprague dawley大鼠中單次投與如WO2016/091776中所述之P2X3抑制劑專利實例348後(圖3)每分鐘通氣量減少。
全身體積描記法涉及量測封閉室內動物呼吸之流量。將動物置於具有受控氣氛之小室中，且因應改變空氣組成來量測其呼吸。在此情形中，使用自Data Sciences International購買之小型動物全身體積描記法系統。利用此方法，可同時量測呼吸速率、吸氣及呼氣量。以潮氣量及呼吸速率之乘積計算之每分鐘通氣量係用於量測個體之呼吸驅動。全身體積描記法可與暴露於定義之氣體混合物組合，以量測個體對特定大氣條件之反應。舉例而言，「常氧」代表海平面之正常大氣氧濃度為21%。「缺氧」代表氧濃度低於21%。通常使用10-12％氧之缺氧濃度測試生理反應。該等條件可利用洗氧器自室內空氣去除氧氣、或藉由控制氮氣及氧氣流量至特定濃度來實現。
藉由無線電遙測術監測清醒動物之血壓之活體內測試 此研究之目的係評估P2X3抑制劑對實驗動物之全身血壓的效應。據報導，P2X3抑制劑可降低高血壓動物模型(自發性高血壓大鼠，SHR)中之血壓。因此，SHR而不是健康血壓正常動物中血壓降低解釋為靶上抗高血壓效應。
雌性SHR或健康對照Wistar Kyoto大鼠配備有藉由壓力導管永久固定於動物之腹主動脈中之量測全身血壓之無線電遙測裝置等儀器。在物質投與之前連續監測血壓24小時及在物質投與後48小時監測血壓。動物經物質或安慰劑p.o.治療。
參照該等實驗，觀察到自發性高血壓大鼠之血壓略微降低，指示輕度之靶上抗高血壓效應(圖4)。
圖 1 顯示經麻醉之成年雄性Sprague Dawley大鼠由通式(I)之化合物(即如WO2016/091776中所述之專利實例348)與Afferent之AF-219相比之急性碳酸減少缺氧的呼吸速率反應。此處之圖係經麻醉之雄性Sprague Dawley大鼠之呼吸速率，如藉由食管導管在常氧(21%氧)下及在缺氧(12%氧)挑戰期間所量測。化合物導致基線呼吸速率降低，且與用Afferent之AF-219相比，在用P2X3抑制劑、即通式(I)之化合物、即如WO2016/091776中所述之專利實例348治療之大鼠中觀察到對缺氧之反應遲鈍。圖 2 顯示藉由全身體積描記法(在SHR中藉由全身體積描記法量測之呼吸)在清醒動物中之基線通氣量。將動物用通式(I)之化合物、即如WO2016/091776中所述之專利實例11 p.o.處理，之後放入體積描記室中。所示數據係在量測開始後1.5至2小時之30分鐘連續分鐘通氣量測之平均值。所示數據係平均值± SE。**，p＜0.01。圖 3 顯示Sprague dawley大鼠中藉由全身體積描記法在清醒動物中之通氣反應。將動物用通式(I)之化合物、即如WO2016/091776中所述之專利實例348 p.o.處理，之後放入體積描記室中。在開始10分鐘缺氧挑戰(10% O2 ，其餘為N2 )之前3小時投與化合物。所示數據係在開始量測後95-100分鐘之最後5分鐘之缺氧挑戰期間的曲線下面積。所示數據係平均值±SE。*, p＜0.05；**，p＜0.01圖 4 顯示藉由無線電遙測術在清醒動物中之血壓監測(SHR中平均動脈壓(MAP)之百分比偏差)。化合物或媒劑係在時間零時p.o.給予。所示數據係24小時時段內之30分鐘平均值。在經P2X3抑制劑、即通式(I)之化合物、即如WO2016/091776中所述之專利實例348處理之SHR中觀察到較低MAP。
Figure 01_image001

Claims (9)

  1. 一種通式(I )化合物、或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之用途，
    Figure 03_image001
    其中 R1 代表鹵素原子、C1 -C4 -烷基或C3 -C6 -環烷基，其中C1 -C4 -烷基視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代； R2 代表-C2 -C6 -烷基-OR4 、-(CH2 )q -(C3 -C7 -環烷基)、-(CH2 )q -(6至12員雜二環烷基)、-(CH2 )q -(4至7員雜環烷基)、-(CH2 )q -(5至10員雜芳基)或-C2 -C6 -炔基；且 其中該等-(CH2 )q -(C3 -C7 -環烷基)、-(CH2 )q -(6至12員雜二環烷基)及-(CH2 )q -(4至7員雜環烷基)在任一環碳原子處視情況經一或多個相同或不同之選自由以下組成之群之取代基取代： 視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代之C1 -C4 烷基、鹵素原子、-NRa Rb 、COOR5 及側氧基(=O)；且 其中該等-(CH2 )q -(6至12員雜二環烷基)及-(CH2 )q -(4至7員雜環烷基)中之任一環氮原子若存在則獨立地經Rc 取代；且 其中該-(CH2 )q -(5至10員雜芳基)視情況經一或多個相同或不同且選自由以下組成之群之取代基取代：視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代之C1 -C4 -烷基、鹵素原子、-NRa Rb 及-COOR5 ； R3 代表氫或C1 -C4 -烷基，其視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代； R4 及R5 代表氫或C1 -C4 -烷基； Ra 及Rb 代表氫或C1 -C4 -烷基； Rc 代表氫、視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代之C1 -C4 -烷基、-C(O)O-C1 -C4 -烷基或-C(O)-C1 -C4 -烷基； A 代表5至10員雜芳基，其視情況經一或多個相同或不同且選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素原子、C1 -C3 -烷基及C1 -C3 -烷氧基，其中C1 -C3 -烷基及C1 -C3 -烷氧基視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代； q 代表0、1或2之整數； 其用於製造用於以下之藥劑：治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症、及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸(Cheyne Stokes respiration)、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
  2. 如請求項1之用途，其中該等化合物具有通式(Ia)：
    Figure 03_image009
    其中A、R1 、R2 及R3 具有如請求項1中所定義之含義，且R3 較佳代表C1 -C4 -烷基、更佳甲基。
  3. 如請求項1或2之用途，即 3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺； 3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺。
  4. 如請求項3之用途，即3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基]-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺。
  5. 如請求項1或2中任一項之用途，即 3-{[(2S)-4-甲基嗎啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺； 3-{[(2R)-4-甲基嗎啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺。
  6. 如請求項5之用途，即3-{[(2R)-4-甲基嗎啉-2-基]甲氧基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]乙基}苯甲醯胺。
  7. 一種醫藥組合物之用途，該醫藥組合物包含如請求項1至6中任一項中所定義之化合物或其異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物或鹽、具體而言其醫藥上可接受之鹽、或其混合物及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑，該醫藥組合物用於製造用於以下之藥劑：治療或預防與神經纖維敏化作用相關之疾病或病症及/或其他與由化學受體敏感性增加引起之自主神經失衡相關的病理狀況，具體而言用於治療與P2X3受體之活性增加有關的呼吸障礙、謙史二氏呼吸、中樞及阻塞性睡眠呼吸中止、心血管疾病、高血壓、頑固性高血壓及心臟衰竭。
  8. 如請求項1至7中任一項之用途，其中該治療或預防係長期使用。
  9. 如請求項1至8中任一項之用途，其中該治療或預防與通式(I)之化合物或含有其之組合物之經口投與有關。
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