KR20160070751A - 4-아미노메틸안식향산 유도체 - Google Patents
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Abstract
화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약의 제공.
화학식 1
(식 중 Ar은 아릴기, 또는 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 포함하는 5-6원환의 헤테로아릴기를 나타내고;Y는 수소원자, C1-C6알킬기 등을 나타내며;A는 2개의 C1-C2알킬기가 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬렌 사슬을 나타내고;X는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;V는 산소원자 또는 메틸렌 사슬을 나타내고;R은 아래 화학식으로부터 선택되는 기를 나타낸다.)로 표시되는 화합물. 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
화학식 1
(식 중 Ar은 아릴기, 또는 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 포함하는 5-6원환의 헤테로아릴기를 나타내고;Y는 수소원자, C1-C6알킬기 등을 나타내며;A는 2개의 C1-C2알킬기가 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬렌 사슬을 나타내고;X는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;V는 산소원자 또는 메틸렌 사슬을 나타내고;R은 아래 화학식으로부터 선택되는 기를 나타낸다.)로 표시되는 화합물. 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
Description
본 발명은 가용성 구아닐산 시클라제(sGC)에 대해 헴 비의존성의 활성화 작용을 갖는 4-아미노메틸안식향산 유도체 및 이를 함유하는 의약에 관한 것이다.
가용성 구아닐산 시클라제(sGC)는 구아노신삼인산(GTP)으로부터 환상 구아노신일인산(cGMP)을 생산하는 효소로, α 서브유닛과 β 서브유닛의 이량체로 구성되어 있다. β 서브유닛은 헴과 결합되어 있어, 통상은 헴에 배위되어 있는 철과 105번째 아미노산인 히스티딘 잔기가 상호작용하여 불활성화 구조를 취한다. 일산화질소(NO)는 생체 내의 주된 sGC의 활성화 인자로 알려져 있어, sGC의 β 서브유닛에 존재하는 헴철과 상호작용하여 헴철과 β 서브유닛의 히스티딘 잔기의 상호작용을 해제함으로써 활성화형 구조로 이행시킨다. 활성화된 sGC에 의해 생산된 cGMP는 이어서 단백질 키나아제나 이온 채널 등을 활성화시켜 혈관 평활근의 이완이나 혈소판 활성화의 억제, 세포증식의 억제, 후각의 신경전달 등 다양한 역할을 하고 있다. 병적인 상태에서는 sGC의 활성 저하 및 sGC의 분해가 발생함으로써 cGMP계가 억제되어 혈관 평활근의 수축이나 혈소판의 활성화, 세포의 증식 등으로 이어져, 최종적으로 고혈압증, 폐고혈압증, 심부전, 내피 기능장애, 아테롬성 동맥경화증, 말초혈관질환, 협심증, 혈전증, 심근경색, 발기부전, 신기능장애 등의 원인이 될 수 있다(비특허문헌 1, 2).
임상에서는 sGC를 활성화시키기 위해 니트로글리세린 등 질산제가 널리 사용되고 있다. 이들은 외인적인 NO를 공여함으로써 sGC의 활성화를 야기하여 약리작용을 발현시킨다. 그러나 질산제에는 부작용 이외에 내성 현상이 알려져 있어, 이는 본 약제의 중대한 결점이다. 질산제의 내성 현상은 NO의 방출에 관여하는 미토콘드리아 알데히드 데히드로게나아제의 활성 저하 등 sGC와는 다른 메커니즘에 의한 것이 시사되어 있어(비특허문헌 3), NO의 방출에 의존하지 않고 직접 sGC를 활성화시키는 화합물은 내성 현상을 회피할 수 있다. 또한 노화나 고혈압, 당뇨병, 고지혈증 등의 병태하에서는 산화스트레스에 의해 헴철의 산화나 헴의 분해가 항진되어 NO가 헴과 상호작용하지 못하여, 충분한 sGC의 활성화를 기대할 수 없는 것이 시사되어 있다(비특허문헌 4). NO 이외의 sGC 활성화제로서 리오시구아트(특허문헌 1)로 대표되는 헴에 의존하는 직접적인 sGC 활성화제가 알려져 있다. 이들 화합물은 NO에 의존하지 않고 sGC를 활성화하지만, 헴철의 산화 조건하에 있어서는 sGC 활성화능을 충분히 발휘하지 못하는 것이 나타내어져 있다(비특허문헌 5). 따라서 NO나 리오시구아트와 달리 헴의 산화상태에 의존하지 않는 직접적인 sGC 활성화 작용을 갖는 화합물은 고혈압증, 폐고혈압증, 심부전, 내피 기능장애, 아테롬성 동맥경화증, 말초혈관질환, 협심증, 혈전증, 심근경색, 발기부전, 신기능장애 등 다양한 질환의 치료 또는 예방에 유효할 것으로 생각된다.
헴의 산화상태에 의존하지 않는 직접적인 sGC 활성화 작용을 갖는 화합물로서는 특허문헌 2에 시나시구아트(Cinaciguat) 및 관련 유도체가, 특허문헌 3에 피라졸, 트리아졸 유도체가, 특허문헌 4에 2,6-디치환 피리딘 유도체가, 특허문헌 5에 헤테로 고리 유도체가 개시되어 있다.
핸드북·오브·익스페리멘탈·파머칼러지(Handbook of Experimental Pharmacology), 독일, 스프링거·페라크(Springer-Verlag), 2009년, 191권, p.309-339
핸드북·오브·익스페리멘탈·파머칼러지(Handbook of Experimental Pharmacology), 독일, 스프링거·페라크(Springer-Verlag), 2009년, 191권, p.277-308
더·저널·오브·클리니컬·인베스티게이션(The Journal of Clinical Investigation), 미국, 아메리칸·소사이어티·포·클리니컬·인베스티게이션(American Society for Clinical Investigation), 2004년, 113권, p.352-354
더·저널·오브·클리니컬·인베스티게이션(The Journal of Clinical Investigation), 미국, 아메리칸·소사이어티·포·클리니컬·인베스티게이션(American Society for Clinical Investigation), 2006년, 116권, p.2552-2561
유러피언·레스퍼러터리·저널(European Respiratory Journal), 스위스, 유러피언·레스퍼러터리·소사이어티(European Respiratory Society), 2008년, 32권, p.81-891
본 발명의 과제는 가용성 구아닐산 시클라제에 대해 헴 비의존성의 활성화 작용을 가져 의약품으로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 것에 있다.
이에 본 발명자는 각종 화합물을 합성하여 가용성 구아닐산 시클라제 활성화 작용을 지표로서 스크리닝해온 바, 4-아미노메틸안식향산을 기본 골격으로 하는 화합물은 헴(heme) 비의존성이 높고, 우수한 가용성 구아닐산 시클라제 활성화 작용을 가져 의약으로서 유용한 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 화학식 1
(식 중 Ar은 아릴기, 또는 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 포함하는 5-6원환(員環)의 헤테로아릴기를 나타내고;
Y는 수소원자, C1-C6알킬기, 할로C1-C4알킬기, 시아노기 또는 할로겐원자를 나타내며;
A는 2개의 C1-C2알킬기가 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬렌 사슬을 나타내고, 당해 2개의 C1-C2알킬기는 C1-C3알킬렌 사슬의 동일한 탄소원자로 치환되며, 추가로 2개의 C1-C2알킬기는 함께 C1-C3알킬렌 사슬의 탄소원자 1개를 포함하는 C3-C5의 포화 탄화수소 고리를 형성하고 있어도 되고;
X는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;
V는 산소원자 또는 메틸렌 사슬을 나타내고;
R은 아래 화학식
으로부터 선택되는 기를 나타내며,
여기서 R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 치환기를 가져도 되는 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C3-C6시클로알킬기, C3-C6시클로알콕시기, 할로C1-C4알킬기, 방향족 고리에 치환기를 가져도 되는 아릴기, 방향족 고리에 치환기를 가져도 되는 아릴옥시기, 벤젠 고리에 치환기를 가져도 되는 벤질기, 벤젠 고리에 치환기를 가져도 되는 페네틸기, 또는 벤젠 고리에 치환기를 가져도 되는 벤질옥시기를 나타내고,
W는 =CH- 또는 질소원자를 나타내며,
n은 1 내지 3의 정수를 나타내고, n이 2 이상일 때 R1은 서로 상이해도 된다.)로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 의약, 바람직하게는 심부전, 고혈압증, 폐고혈압증, 허혈성 심질환 등의 가용성 구아닐산 시클라제가 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 의약, 바람직하게는 심부전, 고혈압증, 폐고혈압증, 허혈성 심질환 등의 가용성 구아닐산 시클라제가 관여하는 질환을 예방 또는 치료제를 제조하기 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 사용을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는, 심부전, 고혈압증, 폐고혈압증, 허혈성 심질환 등의 가용성 구아닐산 시클라제가 관여하는 질환의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명 화합물은 헴 비의존성이 높고, 우수한 가용성 구아닐산 시클라제 활성화 작용을 가져, 가용성 구아닐산 시클라제가 관여하는 각종 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 가용성 구아닐산 시클라제 활성화 작용에 의해 예방 또는 치료할 수 있는 질환으로서는 심부전, 고혈압증, 폐고혈압증 또는 허혈성 심질환 등을 들 수 있다.
본 명세서 중 「아릴기」란 C6-C10아릴기, 즉 탄소수 6~10의 단환식 또는 다환식의 방향족 탄화수소기를 나타낸다. 구체적으로는 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기를 들 수 있다.
본 명세서 중 「질소원자, 산소원자 또는 황원자를 포함하는 5-6원환의 헤테로아릴기」로서는 질소원자, 산소원자 또는 황원자 등을 1~2개 포함하는 탄소수 4~5개의 단환식 헤테로아릴기를 나타낸다. 구체적으로는 푸릴기, 티에닐기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이미다졸릴기, 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미딜기, 피라지닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서 중 「할로겐원자」로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자를 들 수 있다.
본 명세서 중 「C1-C6알킬기」란 탄소수 1~6의 직쇄상의 알킬기 또는 탄소수 3~6의 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다. C1-C6알킬기의 예로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 2,2-디메틸프로필기, 3-메틸부틸기, 3-에틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서 중 「C1-C6알콕시기」는 C1-C6알킬기의 1개의 수소원자가 산소원자로 치환된 기를 나타낸다. 구체적으로는 탄소수 1~6의 직쇄상 알콕시기 또는 탄소수 3~6의 분지쇄상 알콕시기이고, C1-C6알콕시기의 예로서는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, n-헥실옥시기 등을 들 수 있다.
본 명세서 중 「C3-C6시클로알킬기」란 탄소수 3~6의 환상의 알킬기를 나타낸다. 구체적으로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
본 명세서 중 「C3-C6시클로알콕시기」는 상기 「C3-C6시클로알킬기」의 1개의 수소원자가 산소원자로 치환된 기를 나타낸다. 구체적으로는 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기 등을 들 수 있다.
본 명세서 중 「할로C1-C4알킬기」란 탄소수 1~4의 직쇄상 또는 탄소수 3~4의 분지쇄상의 알킬기인 C1-C4알킬기의 1개 이상의 수소원자가 할로겐원자로 치환된 기를 나타낸다. 할로C1-C4알킬기의 예로서는 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리클로로메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 브로모메틸기, 디브로모메틸기, 트리브로모메틸기, 2-클로로에틸기, 2,2-디클로로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 2-브로모에틸기, 2,2,2-트리브로모에틸기, 3,3,3-트리클로로프로필기, 3,3,3-트리플루오로프로필기, 3,3,3-트리브로모프로필기, 4,4,4-트리클로로부틸기, 4,4,4-트리플루오로부틸기를 들 수 있다.
본 명세서 중 「아릴옥시기」란 상기 「C6-C10아릴기」의 1개의 수소원자가 산소원자로 치환된 기를 나타낸다. 구체적으로는 페녹시기, 1-나프톡시기, 2-나프톡시기를 들 수 있다.
본 명세서 중 「C1-C3알킬렌 사슬」이란 탄소수 1~3의 직쇄상의 알킬렌기를 나타낸다. 구체적으로는 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-를 들 수 있다.
본 명세서 중 「치환기를 가져도 된다」는 것은 무치환이거나 또는 치환 가능한 위치에 동일 또는 다른 치환기를 1개 이상, 바람직하게는 1~2개, 보다 바람직하게는 1개 가지고 있는 것을 나타낸다. 당해 치환기로서는 할로겐원자, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C3-C6시클로알킬기, C3-C6시클로알콕시기, C6-C10아릴기, C6-C10아릴옥시기, 벤질기, 페네틸기, 벤질옥시기 등을 들 수 있다. 각 치환기의 정의는 상기와 동일한 정의이고, 추가로 치환기를 가져도 된다.
R1, R2 및 R3로 나타내어지는 할로겐원자로서 불소원자, 염소원자가 바람직하다.
R1, R2 및 R3로 나타내어지는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C6알킬기가 치환기를 갖는 경우, 당해 치환기로서는 C1-C6알콕시기, C3-C6시클로알킬기, C3-C6시클로알콕시기를 들 수 있고, 그 중에서도 C3-C6시클로알킬기가 바람직하며, 시클로펜틸기, 시클로헥실기가 특히 바람직하다. 치환기를 가져도 되는 C1-C6알킬기로서 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2-시클로펜틸에틸기, 2-시클로헥실에틸기가 바람직하다. 그 중에서도 tert-부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2-시클로펜틸에틸기, 2-시클로헥실에틸기가 보다 바람직하다.
R1, R2 및 R3로 나타내어지는 C3-C6시클로알킬기로서는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기가 바람직하고, 그 중에서도 시클로프로필기가 특히 바람직하다.
R1, R2 및 R3로 나타내어지는 할로C1-C4알킬기로서는 1개 이상의 불소원자가 치환된 C1-C4알킬기가 바람직하고, 그 중에서도 1~5개의 불소원자가 치환된 C1-C4알킬기가 보다 바람직하다. 구체적으로는 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 트리플루오로메틸기가 특히 바람직하다.
R1, R2 및 R3로 나타내어지는 방향족 고리에 치환기를 가져도 되는 C6-C10아릴기 또는 방향족 고리에 치환기를 가져도 되는 C6-C10아릴옥시기의 방향족 고리로서는 벤젠 고리가 바람직하다. 방향족 고리가 치환기를 갖는 경우, 치환기로서는 할로겐원자, C1-C6알킬기, 시아노기가 바람직하다. 방향족 고리에 치환기를 가져도 되는 C6-C10아릴기 또는 방향족 고리에 치환기를 가져도 되는 C6-C10아릴옥시기로서는 무치환이거나 또는 1~2개의 치환기를 가지고 있는 것이 바람직하다. 방향족 고리에 치환기를 가져도 되는 C6-C10아릴기 또는 방향족 고리에 치환기를 가져도 되는 C6-C10아릴옥시기로서 구체적으로는 페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 4-메틸페닐기, 4-tert-부틸페닐기, 4-시아노페닐기, 페녹시기, 4-플루오로페녹시기, 4-클로로페녹시기, 4-메틸페녹시기, 4-tert-부틸페녹시기, 4-시아노페녹시기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 페닐기, 4-tert-부틸페닐기, 4-클로로페녹시기, 4-메틸페녹시기, 4-시아노페녹시기가 바람직하다.
R1, R2 및 R3로 나타내어지는 벤젠 고리에 치환기를 가져도 되는 벤질기, 벤젠 고리에 치환기를 가져도 되는 페네틸기 또는 벤젠 고리에 치환기를 가져도 되는 벤질옥시기(이하, 벤질기로부터 벤질옥시기까지를 통틀어 벤질기 등이라 한다)로서는 무치환이거나 또는 벤젠 고리에 1~2개의 치환기를 가지고 있는 것이 바람직하고, 그 중에서도 1개의 치환기를 파라 위치에 갖는 것이 특히 바람직하다. 당해 치환기로서는 할로겐원자, 할로C1-C4알킬기가 바람직하고, 그 중에서도 염소원자, 트리플루오로메틸기가 보다 바람직하다. 벤질기 등으로서는 페네틸기, 벤질옥시기가 바람직하다. 벤젠 고리에 치환기를 가져도 되는 벤질기 등으로서 구체적으로는 페네틸기, 벤질옥시기, (4-플루오로)페네틸기, (4-클로로)페네틸기, (4-트리플루오로메틸)페네틸기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 페네틸기, 벤질옥시기, (4-클로로)페네틸기, (4-트리플루오로메틸)페네틸기가 바람직하다.
Ar로 나타내어지는 C6-C10아릴기 또는 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 포함하는 5-6원환의 헤테로아릴기로서는 구체적으로는 페닐기, 푸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이미다졸릴기, 피롤릴기, 피리딜기, 피리미딜기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 페닐기, 티에닐기가 바람직하다.
Y는 수소원자, C1-C6알킬기, 할로C1-C4알킬기, 시아노기 또는 할로겐원자이다.
Y로 나타내어지는 C1-C6알킬기로서는 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 2,2-디메틸프로필기 등을 들 수 있다. 그 중에서도 메틸기, 에틸기, tert-부틸기가 바람직하고, 메틸기가 가장 바람직하다.
Y로 나타내어지는 할로C1-C4알킬기로서는 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 펜타플루오로에틸기가 바람직하다.
Y로 나타내어지는 할로겐원자로서 구체적으로는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 들 수 있다. 그 중에서도 염소원자 또는 불소원자가 바람직하고, 염소원자가 특히 바람직하다.
Y는 메틸기, 시아노기, 염소원자가 특히 바람직하다. Ar이 6원환일 때, 이들 Y의 Ar에 대한 치환 위치로서는 메타 위치 또는 파라 위치가 바람직하고, 메타 위치가 가장 바람직하다. Ar이 헤테로아릴기일 때, 이들 Y의 Ar에 대한 치환 위치로서는 헤테로원자에 인접하는 탄소원자가 바람직하다.
A로 나타내어지는 2개의 C1-C2알킬기가 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬렌 사슬로서는 구체적으로는 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 아래의 구조를 들 수 있다.
(각 구조에 있어서 왼쪽 끝이 카르복실기와의 결합부를 나타낸다.)
그 중에서도 -(CH2)2- 또는 아래 화학식으로부터 선택되는 구조가 바람직하다.
(각 구조에 있어서 왼쪽 끝이 카르복실기와의 결합부를 나타낸다.)
X는 수소원자 또는 할로겐원자이다. 그 중에서도 X는 수소원자 또는 불소원자가 바람직하다. 이들 X의 치환 위치로서는 카르복실기에 대해 오르토 위치가 바람직하다. V는 산소원자 또는 메틸렌 사슬을 나타내고, 그 중에서도 산소원자가 바람직하다.
R로 나타내어지는 기가 아래 화학식
인 경우, n은 1 또는 2가 특히 바람직하다.
R로 나타내어지는 기가 아래 화학식
인 경우, 식 중의 W는 =CH- 또는 질소원자이고, 그 중에서도 =CH-가 바람직하다.
R로 나타내어지는 기로서는 아래 화학식
으로부터 선택되는 기가 바람직하고, 그 중에서도
가 특히 바람직하다.
R1으로서는 할로겐원자, 치환기를 가져도 되는 C1-C6알킬기, 할로C1-C4알킬기, 방향족 고리에 치환기를 가져도 되는 아릴기, 방향족 고리에 치환기를 가져도 되는 아릴옥시기, 벤젠 고리에 치환기를 가져도 되는 벤질기 등이 바람직하다. 그 중에서도 치환기를 가져도 되는 C1-C6알킬기, 벤젠 고리에 치환기를 가져도 되는 페네틸기 또는 벤질옥시기가 보다 바람직하다. R1의 치환 위치로서는 메타 위치 또는 파라 위치가 바람직하다. 또한 n이 2인 경우, 오르토 위치와 파라 위치의 조합 또는 메타 위치끼리의 조합이 바람직하다. 여기서 C1-C6알킬기 상의 치환기로서는 C3-C6시클로알킬기가 바람직하다. 아릴기로서는 페닐기가, 아릴옥시기로서는 페녹시기가 바람직하고, 이들 아릴기 또는 아릴옥시기 상의 치환기로서는 할로겐원자, C1-C6알킬기, 할로C1-C4알킬기 또는 시아노기가 바람직하다. 벤젠 고리 상의 치환기로서는 할로겐원자, 할로C1-C4알킬기가 바람직하다.
R2로서는 치환기를 가져도 되는 C1-C6알킬기, 방향족 고리에 치환기를 가져도 되는 아릴기, 방향족 고리에 치환기를 가져도 되는 아릴옥시기, 벤젠 고리에 치환기를 가져도 되는 페네틸기가 바람직하다. 그 중에서도 벤젠 고리에 치환기를 가져도 되는 페네틸기가 가장 바람직하다. 여기서 C1-C6알킬기 상의 치환기로서는 무치환이 바람직하다. 아릴기로서는 페닐기가, 아릴옥시기로서는 페녹시기가 바람직하고, 이들 아릴기 또는 페네틸기 상의 치환기로서는 무치환이, 아릴옥시기 상의 치환기로서는 C1-C6알킬기가 바람직하다.
R3로서는 할로겐원자, 치환기를 가져도 되는 C1-C6알킬기 또는 C3-C6의 시클로알킬기가 바람직하다. R3의 치환 위치는 6번 위치가 가장 바람직하다. 여기서 C1-C6알킬기 또는 C3-C6시클로알킬기 상의 치환기로서는 무치환이 바람직하다.
화학식 1 중 Ar은 페닐기 또는 티에닐기이고;
Y는 수소원자, C1-C6알킬기, 시아노기 또는 할로겐원자이며;
A는 -(CH2)2- 또는 아래 화학식으로 나타내는 구조를 들 수 있고,
(각 구조에 있어서 왼쪽 끝이 카르복실기와의 결합부를 나타낸다.)
X는 수소원자 또는 할로겐원자이며;
V는 산소원자이고;
R이
인 것이 바람직하다. 여기서 R1, R2, R3, W 및 n은 상기와 동일하다.
화학식 1 중 Ar은 페닐기 또는 티에닐기이고;
Y는 수소원자, C1-C6알킬기, 시아노기 또는 할로겐원자이며;
A는 -(CH2)2- 또는 아래 화학식으로 나타내는 구조를 들 수 있고,
(각 구조에 있어서 왼쪽 끝이 카르복실기와의 결합부를 나타낸다.)
X는 수소원자 또는 할로겐원자이며;
V는 산소원자이고;
R이
인 것이 보다 바람직하다. 여기서 R1, R2, R3, W 및 n은 상기와 동일하다.
당해 바람직한 태양에 있어서 R1으로서는 할로겐원자, 치환기를 가져도 되는 C1-C6알킬기, 할로C1-C4알킬기, 방향족 고리에 치환기를 가져도 되는 아릴옥시기, 벤젠 고리에 치환기를 가져도 되는 페네틸기, 벤젠 고리에 치환기를 가져도 되는 벤질옥시기가 바람직하다. 그 중에서도 치환기를 가져도 되는 C1-C6알킬기, 벤젠 고리에 치환기를 가져도 되는 페네틸기, 벤젠 고리에 치환기를 가져도 되는 벤질옥시기가 보다 바람직하다. 여기서 알킬기, 아릴옥시기 및 벤젠 고리 상 치환기는 상기와 동일한 것이 바람직하다.
R2로서는 치환기를 가져도 되는 C1-C6알킬기, 방향족 고리에 치환기를 가져도 되는 아릴기, 방향족 고리에 치환기를 가져도 되는 아릴옥시기, 벤젠 고리에 치환기를 가져도 되는 페네틸기가 바람직하다. 그 중에서도 벤젠 고리에 치환기를 가져도 되는 페네틸기가 가장 바람직하다. 여기서 알킬기, 아릴기, 아릴옥시기 및 벤젠 고리 상의 치환기는 상기와 동일한 것이 바람직하다.
R3로서는 할로겐원자, 치환기를 가져도 되는 C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬기가 바람직하다. 여기서 알킬기의 치환기는 상기와 동일한 것이 바람직하다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 중 특히 바람직한 것으로서 구체적으로는 아래의 화합물을 들 수 있다.
4-{[N-(4-카르복시부틸)-N-[2-[4-(2-페닐에틸)벤질옥시]-2-페닐에틸]아미노]메틸}안식향산(실시예 2)
4-{[N-[2-(3-tert-부틸벤질옥시)-2-페닐에틸]-N-(4-카르복시부틸)아미노]메틸}안식향산(실시예 10)
4-{[N-(5-카르복시펜틸)-N-[2-[4-(2-페닐에틸)벤질옥시]-2-페닐에틸]아미노]메틸}안식향산(실시예 15)
4-{[N-(4-카르복시-4-메틸펜틸)-N-[2-[4-(2-페닐에틸)벤질옥시]-2-페닐에틸]아미노]메틸}안식향산(실시예 16)
4-{[N-(4-카르복시-3,3-디메틸부틸)-N-[2-[4-(2-페닐에틸)벤질옥시]-2-페닐에틸]아미노]메틸}안식향산(실시예 18)
4-{[N-(4-카르복시부틸)-N-[2-[4-(2-페닐에틸)벤질옥시]-2-(2-티에닐)에틸]아미노]메틸}안식향산(실시예 19)
4-{[N-(4-카르복시부틸)-N-[2-(3-클로로페닐)-2-[4-(2-페닐에틸)벤질옥시]에틸]아미노]메틸}안식향산(실시예 22)
4-{[N-(4-카르복시부틸)-N-[2-(3-메틸페닐)-2-[4-(2-페닐에틸)벤질옥시]에틸]아미노]메틸}안식향산(실시예 23)
4-{[N-(4-카르복시부틸)-N-[2-(3-클로로페닐)-2-[5-(2-페닐에틸)티오펜-2-일메톡시]에틸]아미노]메틸}안식향산(실시예 24)
4-{[N-(4-카르복시부틸)-N-[2-[5-(2-페닐에틸)티오펜-2-일메톡시]-2-페닐에틸]아미노]메틸}안식향산(실시예 25)
4-{[N-(4-카르복시부틸)-N-[2-[4-(2-페닐에틸)벤질옥시]-2-(3-티에닐)에틸]아미노]메틸}안식향산(실시예 26)
4-{[N-(4-카르복시부틸)-N-[2-[4-(2-페닐에틸)벤질옥시]-2-(5-클로로-2-티에닐)에틸]아미노]메틸}안식향산(실시예 27)
4-{[N-(4-카르복시부틸)-N-[2-[4-(2-페닐에틸)벤질옥시]-2-(5-메틸-2-티에닐)에틸]아미노]메틸}-2-플루오로안식향산(실시예 28)
(-)-4-{[N-(4-카르복시부틸)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-[4-(2-페닐에틸)벤질옥시]에틸]아미노]메틸}안식향산(실시예 29)
(-)-4-{[N-(4-카르복시부틸)-N-[(2R)-2-(3-시아노페닐)-2-[4-(2-페닐에틸)벤질옥시]에틸]아미노]메틸}안식향산(실시예 30)
(-)-4-{[N-(4-카르복시부틸)-N-[(2R)-2-[4-(2-페닐에틸)벤질옥시]-2-페닐에틸]아미노]메틸}안식향산(실시예 32)
(-)-4-{[N-[(2R)-2-(3-tert-부틸벤질옥시)-2-(3-클로로페닐)에틸]-N-(4-카르복시부틸)아미노]메틸}안식향산(실시예 34)
(-)-4-{[N-(4-카르복시부틸)-N-[(2R)-2-[4-(2-시클로펜틸에틸)벤질옥시]-2-페닐에틸]아미노]메틸}안식향산(실시예 39)
(-)-4-{[N-(4-카르복시부틸)-N-[(2R)-2-[4-[2-(4-클로로페닐)에틸]벤질옥시]-2-페닐에틸]아미노]메틸}안식향산(실시예 40)
(-)-4-{[N-(4-카르복시부틸)-N-[(2R)-2-[4-(4-클로로페닐옥시)벤질옥시]-2-페닐에틸]아미노]메틸}안식향산(실시예 42)
(-)-4-{[N-(4-카르복시부틸)-N-[(2R)-2-[5-(2-페닐에틸)티오펜-2-일메톡시]-2-페닐에틸]아미노]메틸}안식향산(실시예 43)
(-)-4-{[N-(4-카르복시부틸)-N-[(2R)-2-[2-플루오로-4-(2-페닐에틸)벤질옥시]-2-페닐에틸]아미노]메틸}안식향산(실시예 45)
(-)-4-{[N-(4-카르복시부틸)-N-[(2R)-2-(3,5-디-tert-부틸벤질옥시)-2-페닐에틸]아미노]메틸}안식향산(실시예 46)
4-{[N-(4-카르복시부틸)-N-[2-[3-(2-페닐에틸)벤질옥시]-2-페닐에틸]아미노]메틸}안식향산(실시예 60)
본 명세서 중에 있어서 화학식 1의 화합물은 기하이성체, 광학이성체, 입체이성체, 호변이성체 등의 이성체를 발생시키는 경우가 있는데, 본 발명의 화학식 1의 화합물로서는 당해 이성체 중 어느 한쪽 또는 그들의 혼합물이 포함된다.
또한 본 발명의 화학식 1의 화합물은 동위원소(예 2H, 3H, 14C, 35S, 125I 등) 등으로 라벨화된 화합물을 포함한다.
또한 본 발명에는 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다. 구체적으로는 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기산이나, 포름산염, 초산염, 트리클로로초산염, 트리플루오로초산염, 프로피온산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말레산염, 락트산염, 말산염, 타르타르산염, 구연산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염(4-메틸벤젠설폰산염), 아스파라긴산염 또는 글루타민산염 등의 유기산과의 산 부가염;나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 암모늄염, 알루미늄염 등의 무기염기나, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기염기와의 염기 부가염 등을 들 수 있다.
또한 본 발명에는 본 발명 화합물(1) 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 수화물, 각종 용매화물 및 결정다형이 존재하는 경우도 있는데 마찬가지로 한정되지 않고, 어느 하나의 결정형이 단일이어도 되고 결정형 혼합물이어도 되며, 모두 포함된다.
또한 본 발명 화합물(1)은 약리학적으로 허용되는 기(基)에 의해 프로드러그화되어도 된다. 프로드러그를 형성하는 약리학적으로 허용되는 기로서는, 예를 들면 Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)이나 「의약품의 개발」(히로카와 쇼텐, 1990년) 제7권 분자설계 163-198에 기재된 기를 들 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물(이하, 이들을 통틀어 본 발명 화합물이라 한다)은 그의 기본 골격 또는 그의 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하여, 치환기 도입이나 관능기 변환에 대한 각종 자체 공지의 합성법을 적용해서 제조할 수 있다.
아래에 본 발명 화합물의 제조방법을 예시하나, 본 발명 화합물의 제조방법은 이들에 의해 조금도 한정되는 것은 아니다.
화학식 1의 화합물은, 예를 들면 아래 화학식에 의해 제조할 수 있다.
(식 중 Ar, Y, R, V, X 및 A는 상기와 동일한 정의이다. R4, R5는 각각 C1-C6알킬기 또는 벤질기를 나타낸다. E1은 이탈기 또는 포르밀기를 나타낸다.)
여기서 「이탈기」란 염기의 존재하에서 치환되는 기 또는 활성화된 산소원자를 갖는 기를 나타낸다. 구체적으로는 할로겐원자;트리클로로메틸옥시기 등의 트리할로게노메틸옥시기;메탄설포닐옥시기, 에탄설포닐옥시기 등의 저급 알칸설포닐옥시기;트리플루오로메탄설포닐옥시기, 펜타플루오로에탄설포닐옥시기 등의 할로게노 저급 알칸설포닐옥시기;벤젠설포닐옥시기, 4-톨루엔설포닐옥시기, 4-니트로벤젠설포닐옥시기 등의 아릴설포닐옥시기를 들 수 있다.
공정 1:환원적 아미노화
화합물(2)와 화합물(3)을 산의 비존재하 또는 존재하, 용매의 비존재하 또는 불활성 용매 중에서 반응시켜 먼저 시프 염기(Schiff base)를 얻고, 이어서 그것을 환원제의 존재하에서 반응시킴으로써 화합물(4)를 제조할 수 있다.
화합물(3)의 사용량은 화합물(2)에 대해 통상 1~3 당량, 바람직하게는 1~1.5 당량이다. 사용되는 산으로서는, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 등의 무기산;포름산, 초산, 프로피온산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 유기산이다. 사용되는 환원제는, 예를 들면 보란-테트라히드로푸란 착체, 수소화 붕소나트륨, 시아노수소화 붕소나트륨, 트리아세톡시수소화 붕소나트륨 등의 수소화 붕소 화합물;수소화 리튬알루미늄 등의 수소화 알루미늄 화합물;전이금속 촉매 공존하의 수소를 들 수 있다. 환원제의 사용량은 화합물(2)에 대해 통상 1~10 당량, 바람직하게는 1~5 당량이다. 사용되는 용매는, 예를 들면 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(이하 THF라 한다) 등의 에테르류, 초산에틸, 초산프로필, 초산부틸 등의 에스테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올류 또는 이들의 혼합물이다. 반응 온도는 통상 -78℃~150℃이고, 바람직하게는 0℃~60℃이다. 반응 시간은 통상 5분간~48시간이고, 바람직하게는 30분간~24시간이다.
공정 2:알킬화 또는 환원적 아미노화
화합물(5)에 있어서 E1이 이탈기인 경우, 화합물(4)와 화합물(5)를 염기와 필요에 따라 첨가제의 존재하, 용매의 비존재하 또는 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 화합물(6)을 제조할 수 있다. 화합물(5)의 사용량은 화합물(4)에 대해 통상 1~5 당량, 바람직하게는 1~3 당량이다. 사용되는 염기는, 예를 들면 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 알콕시드 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 아민이다. 사용되는 첨가제로서는, 예를 들면 알칼리 금속 요오드화물이나 테트라부틸암모늄염, 크라운 에테르 등의 상간 이동 촉매이다. 사용되는 용매는, 예를 들면 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 등의 니트릴류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 디에틸에테르, THF 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드(이하 DMF라 한다), N,N-디메틸아세트아미드(이하 DMA라 한다) 등의 아미드류 또는 이들의 혼합물이다. 반응 온도는 통상 -30℃~150℃이고, 바람직하게는 0℃~100℃이다. 반응 시간은 통상 0.5~72시간이고, 바람직하게는 0.5~48시간이다.
또한 화합물(5)에 있어서 E1이 포르밀기인 경우, 화합물(6)은 화합물(4)와 화합물(5)로부터 상기 공정 1과 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
공정 3:가수분해
공정 2에서 얻은 화합물(6)을 탈에스테르화 반응시킴으로써 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 탈에스테르화 반응은 에스테르기(CO2R4, CO2R5)의 종류에 따라 일반적으로 유기합성화학 분야에 있어서 주지의 방법에 따라 행할 수 있다. 예를 들면 염기 존재하에서 가수분해 반응을 행함으로써 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
사용되는 염기는, 예를 들면 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리토류 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 알콕시드이다. 사용되는 용매는 디에틸에테르, THF 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올류, 물 또는 이들의 혼합물이다. 또한 본 가수분해 반응에 있어서 물은 필수이다. 반응 온도는 통상 0℃~150℃이고, 바람직하게는 실온~80℃이다. 반응 시간은 통상 1~48시간이고, 바람직하게는 3~24시간이다.
또한 광학 활성인 화합물(2)를 사용함으로써 광학 활성인 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 또한 화학식 1의 화합물에 있어서 키랄 칼럼에 의한 HPLC 분취 등의 수단을 거쳐 광학 활성인 화학식 1의 화합물을 제조하는 것도 가능하다.
또한 화합물(2), 화합물(3), 화합물(5)는 시판되고 있거나, 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
또한 V가 -O-인 경우, 아래 화학식의 방법으로 화합물(2)를 제조할 수 있다.
(식 중 Ar, Y, R은 상기와 동일한 정의이고, V는 여기서는 -O-이다. E2는 이탈기를 나타낸다.)
공정 4:알킬화
화합물(9)는 화합물(7)과 화합물(8)로부터 상기 공정 2와 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
또한 화합물(7), 화합물(8)은 시판되고 있거나, 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
공정 5:아미노화
공정 4에서 얻은 화합물(9)와 유기 인 화합물을 물의 존재하, 용매의 비존재하 또는 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 화합물(2)를 제조할 수 있다.
사용되는 유기 인 화합물은, 예를 들면 트리페닐포스핀, 트리-n-부틸포스핀 또는 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄이다. 유기 인 화합물의 사용량은 화합물(9)에 대해 통상 1~10 당량, 바람직하게는 1~5 당량이다. 사용되는 용매는, 예를 들면 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 등의 니트릴류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, THF 등의 에테르류, 초산에틸, 초산프로필, 초산부틸 등의 에스테르류, DMF, DMA 등의 아미드류, 디메틸설폭시드(이하 DMSO라 한다), 설포란 등의 설폭시드류, 물 또는 이들의 혼합물이다. 반응 온도는 통상 0℃~100℃이고, 바람직하게는 0℃~60℃이다. 반응 시간은 통상 0.5~48시간이고, 바람직하게는 1~24시간이다.
또한 화합물(4)는 화합물(9)와 유기 인 화합물을 용매의 비존재하 또는 불활성 용매 중에서 반응시켜 먼저 이미노포스포란을 얻고, 이어서 그것을 화합물(3)과 반응시킴으로써 시프 염기(Schiff base)를 얻은 후에, 그것을 환원제의 존재하에서 반응시키는 것으로도 제조할 수 있다.
사용되는 유기 인 화합물은, 예를 들면 트리페닐포스핀, 트리-n-부틸포스핀 또는 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄이다. 유기 인 화합물의 사용량은 화합물(9)에 대해 통상 1~10 당량, 바람직하게는 1~3 당량이다. 화합물(3)의 사용량은 화합물(9)에 대해 통상 1~3 당량, 바람직하게는 1~1.5 당량이다. 사용되는 환원제는, 예를 들면 보란-테트라히드로푸란 착체, 수소화 붕소나트륨, 시아노수소화 붕소나트륨, 트리아세톡시수소화 붕소나트륨 등의 수소화 붕소 화합물;수소화 리튬알루미늄 등의 수소화 알루미늄 화합물;전이금속 촉매 공존하의 수소를 들 수 있다. 환원제의 사용량은 화합물(9)에 대해 통상 1~10 당량, 바람직하게는 1~5 당량이다. 사용되는 용매는, 예를 들면 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, THF 등의 에테르류, 초산에틸, 초산프로필, 초산부틸 등의 에스테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올류 또는 이들의 혼합물이다. 반응 온도는 통상 -30℃~100℃이고, 바람직하게는 0℃~60℃이다. 반응 시간은 통상 1~48시간이고, 바람직하게는 2~24시간이다.
또한 V가 -CH2-인 경우, 아래 화학식의 방법으로 화합물(2)를 제조해도 된다.
(식 중 Ar, Y, R, E2는 상기와 동일한 정의이고, V는 여기서는 -CH2-이다.)
공정 6:알킬화
화합물(12)는 화합물(10)과 화합물(11)로부터 상기 공정 2와 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
또한 화합물(10), 화합물(11)은 시판되고 있거나, 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
공정 7:환원
공정 6에서 얻어진 화합물(12)를 환원제와 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 화합물(2)를 제조할 수 있다.
사용되는 환원제는, 예를 들면 수소화 알루미늄리튬, 수소화 알루미늄나트륨 등의 수소화 알루미늄 화합물;수소화 트리에틸붕소리튬 등의 수소화 붕소 화합물;라니 니켈, 팔라듐-탄소 등의 금속 촉매와 수소의 조합이다. 환원제의 사용량은 화합물(12)에 대해 통상 1~10 당량, 바람직하게는 1~3 당량이다. 본 공정에 있어서 필요에 따라 적절히 산 또는 염기를 사용할 수 있다. 사용되는 산은, 예를 들면 염산, 브롬화수소산 등의 무기산;포름산, 초산, 프로피온산 등의 유기산이다. 사용되는 염기는, 예를 들면 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물;리튬메톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨tert-부톡시드, 칼륨tert-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드;암모니아이다. 사용되는 용매는, 예를 들면 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, THF 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올류, DMF, DMA 등의 아미드류, 물 또는 이들의 혼합물이다. 반응 온도는 통상 -30℃~100℃이고, 바람직하게는 0℃~80℃이다. 반응 시간은 통상 30분간~48시간이고, 바람직하게는 1~24시간이다.
또한 화합물(6) 중 Y가 시아노기 또는 메틸기인 것은 화합물(6) 중 Y가 클로로기인 것과 각각 시아나이드 시약 또는 붕산 유도체를 팔라듐 촉매 및 염기의 비존재하 또는 존재하, 용매의 비존재하 또는 용매 중에서 반응시킴으로써 제조하여 공정 3에 사용해도 된다.
사용되는 시아나이드 시약은, 예를 들면 시안화트리-n-부틸주석, 시안화아연, 시안화구리, 시안화나트륨, 시안화칼륨이다. 시아나이드 시약의 사용량은 화합물(6)에 대해 통상 1~5 당량이고, 바람직하게는 1~2 당량이다. 사용되는 붕산 유도체는, 예를 들면 메틸보론산, 메틸보론산 무수물, 메틸트리플루오로붕산칼륨이다. 붕산 유도체의 사용량은 화합물(6)에 대해 통상 1~5 당량이고, 바람직하게는 1~3 당량이다. 사용되는 팔라듐 촉매는 통상 탄소-탄소 결합 생성 반응에 사용되는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 비스[1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐(O), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(O), 초산팔라듐(Ⅱ), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ), 디클로로비스[메틸렌비스(디페닐포스핀)]디팔라듐-디클로로메탄 부가물이다. 본 공정에 있어서 필요에 따라 적절히 상기 팔라듐 촉매에 배위할 수 있는 인 배위자를 사용해도 된다. 사용되는 인 배위자는, 예를 들면 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-iso-프로필-1,1'-비페닐 또는 2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐이다. 사용되는 염기는, 예를 들면 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 알칼리 금속 인산염 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 아민이다. 본 공정에 있어서 필요에 따라 적절히 촉매로서 금속염을 사용할 수 있다. 사용되는 금속염은, 예를 들면 염화구리(I), 브롬화구리(I), 요오드화구리(I), 염화구리(Ⅱ), 브롬화구리(Ⅱ), 요오드화구리(Ⅱ)와 같은 구리염이다. 사용되는 용매는, 예를 들면 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 등의 니트릴류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 케톤류, 디에틸에테르, THF, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올류, DMF, N-메틸-2-피롤리돈, DMA 등의 아미드류 또는 이들의 혼합물이다. 반응 온도는 통상 0℃~200℃이고, 바람직하게는 50℃~180℃이다. 반응 시간은 통상 30분간~48시간이고, 바람직하게는 1~24시간이다.
이와 같이 하여 얻어지는 본 발명 화합물은 후술하는 시험예에 나타내는 바와 같이 헴 비의존성의 우수한 sGC 활성화 작용을 갖는다. 따라서 본 발명 화합물은 인간을 포함하는 동물에 있어서의 sGC가 관여하는 질환, 특히 sGC 활성화 작용이 유효한 각종 질환의 예방 치료용 의약으로서 유용하다. 당해 질환의 예로서는 심부전, 고혈압증, 폐고혈압증 또는 허혈성 심질환 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물을 의약으로서 사용하는 경우, 경구 투여 또는 비경구 투여에 의해 투여할 수 있다. 본 발명 화합물의 투여량은 대상으로 하는 질환이나 증상, 투여 대상의 연령, 체중, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절히 결정된다. 통상 경구 투여의 경우, 성인(체중 약 60 ㎏) 1일당 본 발명 화합물의 투여량은 1~1,000 ㎎, 바람직하게는 3~300 ㎎, 더욱 바람직하게는 10~200 ㎎이고, 이것을 1회에 또는 2~4회에 나누어 투여한다. 또한 정맥 내 투여되는 경우는, 통상 성인 1일의 투여량은 체중 1 ㎏당 0.01~100 ㎎, 바람직하게는 0.01~50 ㎎, 보다 바람직하게는 0.01~20 ㎎이고, 1일 1회~복수회에 나누어 투여한다.
본 발명의 의약 조성물은 1종 이상의 본 발명 화합물과 약학적으로 허용되는 첨가제를 사용하여 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 의약 조성물로서는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 들 수 있다. 이들은 통상 1종 이상의 본 발명 화합물과 약학상 허용되는 희석제, 부형제, 담체 등의 첨가제를 혼합한 의약 조성물로서 제조할 수 있다. 또한 결합제, 붕괴제, 활택제, 팽윤제, 팽윤 보조제, 코팅제, 가소제, 안정제, 방부제, 항산화제, 착색제, 용해 보조제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 보존제, 완충제, 습윤제 등의 첨가제를 포함하고 있어도 된다.
비경구 투여를 위한 본 발명의 의약 조성물로서는 주사제, 좌제, 점안제, 흡입제, 연고제, 겔제, 크림제, 첩부제 등을 들 수 있다. 이들은 통상 1종 이상의 본 발명 화합물과 약학상 허용되는 희석제, 부형제, 담체 등의 첨가제를 혼합한 의약 조성물로서 제조할 수 있다. 또한 안정화제, 방부제, 용해 보조제, 보습제, 보존제, 항산화제, 착향제, 겔화제, 중화제, 완충제, 등장제, 계면활성제, 착색제, 완충화제, 증점제, 습윤제, 충전제, 흡수 촉진제, 현탁화제, 결합제 등의 첨가제를 포함하고 있어도 된다.
또한 본 발명 화합물을 함유하는 의약 조성물에는 본 발명의 목적에 반하지 않는 한, 그 밖에 이뇨제 등의 별종의 약효 성분을 적절히 함유시켜도 된다.
실시예
아래에 본 발명에 대해서 실시예를 들어 구체적으로 설명하나, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
참고예 1 2-아지도-1-(5-메틸티오펜-2-일)-에탄온
2-브로모-1-(5-메틸티오펜-2-일)-에탄온(1.19 g)을 아세톤(5.0 mL)에 용해하고, 아지드화나트륨(414 ㎎), 물(2.5 mL)을 첨가하여 실온에서 1.25시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(6~40% 초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(753 ㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 2 2-아지도-1-(5-클로로티오펜-2-일)-에탄온
2-브로모-1-(5-클로로-2-티에닐)에탄온(718 ㎎)으로부터 참고예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(446 ㎎)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
참고예 3 2-아지도-1-(5-메틸티오펜-2-일)에탄올
참고예 1(736 ㎎)을 메탄올(12.0 mL)에 용해하고, 빙랭하 수소화 붕소나트륨(178 ㎎)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 교반한 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 초산에틸로 추출하였다. 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(2~22% 초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(774 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 4 2-아지도-1-(5-클로로티오펜-2-일)에탄올
참고예 2(440 ㎎)로부터 참고예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(444 ㎎)을 오렌지색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 5 5-브로모-2,2-디메틸발레르산에틸
이소부티르산에틸(2.32 g)을 THF(25.0 mL)에 용해하고, -78℃에서 1 ㏖/L 리튬디이소프로필아미드(21 mL)를 적하하여 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 같은 온도에서 1,3-디브로모프로판(2.24 mL)의 THF 용액을 적하하여 1시간 교반한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 감압 증류(0.05 ㎜Hg, 42~43℃)로 정제하여 표제 화합물(3.55 g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 6 1-(3-브로모프로필)-1-시클로부탄카르복실산에틸
시클로부탄카르복실산에틸(2.56 g)로부터 참고예 5와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.09 g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 7 5-히드록시-3,3-디메틸발레르산벤질
3,3-디메틸글루타르산모노벤질(200 ㎎)을 THF(4.0 mL)에 용해하고, 0.9 ㏖/L 보란-테트라히드로푸란/THF 용액(1.6 mL)을 적하하여 실온에서 1시간 교반하였다. 빙랭하 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(30~60% 초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(183 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 8 3,3-디메틸-5-옥소발레르산벤질
참고예 7(500 ㎎)을 디클로로메탄(11.0 mL)에 용해하고, 빙랭하 데스마틴 퍼요오디난(987 ㎎)을 첨가하여 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10~30% 초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(491 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 9 5-(2-페닐에틸)티오펜-2-카르복실산메틸
5-(2-페닐에테닐)티오펜-2-카르복실산메틸(830 ㎎)을 메탄올-THF 혼합 용액(4:1, 25.0 mL)에 용해하고, 5% 팔라듐 탄소(STD 타입)(124 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 상압, 실온에서 18시간 교반하였다. 셀라이트 여과하여 메탄올로 세정 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(5~20% 초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(831 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 10 4-(2-시클로펜틸에티닐)안식향산에틸
4-요오도안식향산에틸(1.00 g)을 DMF(18.0 mL)에 용해하고, 시클로펜틸아세틸렌(933 μL), 트리에틸아민(1.51 mL), 요오드화구리(I)(34.5 ㎎), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드(254 ㎎)를 순차 첨가하여 아르곤 분위기하, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디이소프로필에테르로 현탁하여 셀라이트 여과한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(1~6% 초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.07 g)을 갈색 분말로서 얻었다.
대응하는 원료를 사용하여 참고예 10과 동일한 방법에 의해 제조한 참고예 11과 12의 화합물을 표 1에 나타낸다.
참고예 13 4-(2-시클로펜틸에틸)안식향산에틸
참고예 10(990 ㎎)을 메탄올(16.0 mL)에 용해하고, 5% 팔라듐 탄소(STD 타입)(990 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 상압, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과하여 메탄올로 세정 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 초산에틸로 희석한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하여 표제 화합물을 조(粗)생성물(황색 유상 물질)로서 얻었다.
대응하는 원료 또는 참고예 11, 12를 사용하여 참고예 13과 동일한 방법에 의해 제조한 참고예 14 내지 참고예 18의 화합물을 표 2에 나타낸다.
참고예 19 4-(4-tert-부틸페닐)-2-플루오로안식향산메틸
2-플루오로-4-요오도안식향산메틸(505 ㎎)을 디메톡시에탄(4.0 mL)에 용해하고, 아르곤 분위기하, 실온에서 4-tert-부틸페닐보론산(385 ㎎), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드(63.3 ㎎), 무수 탄산나트륨(430 ㎎)을 순차 첨가하여 가열 환류하에서 4.66시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 클로로포름에 현탁하여 셀라이트 여과한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(1~10% 초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(421 ㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
참고예 20:4-(4-클로로페닐옥시)-2-플루오로안식향산메틸
4-클로로페놀(200 ㎎)을 디클로로메탄(16.0 mL)에 용해하고, 빙랭하 [3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐]보론산(400 ㎎), 트리에틸아민(1.08 mL), 초산구리(Ⅱ)(282 ㎎)를 첨가하여 실온에서 2.5시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 초산에틸로 현탁하여 셀라이트 여과한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(2~8% 초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(130 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 21 [5-(2-페닐에틸)티오펜-2-일]메틸알코올
수소화 리튬알루미늄(206 ㎎)의 THF(30.0 mL) 현탁액에 대해 빙랭하 참고예 9(2.06 g)의 THF 용액(12.0 mL)을 소량씩 적하하여 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 같은 온도에서 황산나트륨 10수화물을 소량씩 첨가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과하여 초산에틸로 세정한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(15~30% 초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.58 g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 13 내지 참고예 20의 화합물을 사용하여 참고예 21과 동일한 방법에 의해 제조한 참고예 22 내지 참고예 29의 화합물을 표 3에 나타낸다.
참고예 30 (2-tert-부틸-1,3-티아졸-5-일)메탄올
2-tert-부틸-1,3-티아졸-5-카브알데히드(535 ㎎)를 메탄올(15.0 mL)에 용해하고, 빙랭하 수소화 붕소나트륨(132 ㎎)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 교반한 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 초산에틸로 추출하였다. 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(5~50% 초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(467 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 31 [5-(4-메틸페닐옥시)티오펜-2-일]메탄올
[5-(4-메틸페닐옥시)티오펜-2-카브알데히드(375 ㎎)로부터 참고예 30과 동일한 방법으로 표제 화합물(391 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 32 (6-시클로프로필벤조[b]티오펜-2-일)메탄올
(6-브로모벤조[b]티오펜-2-일)메탄올(500 ㎎)을 톨루엔(9.0 mL)에 용해하고, 물(1.0 mL)을 첨가하여 아르곤 분위기하, 시클로프로필트리플루오로붕산칼륨(457 ㎎), 탄산칼륨(853 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(196 ㎎), 초산팔라듐(46 ㎎)을 순차 첨가하여 100℃에서 19시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고 반응 용액을 셀라이트 여과하여 초산에틸로 세정한 후, 여액에 물을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아미노실리카겔 칼럼 크로마토그래피(20~40% 초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(223 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 33 [5-(2-페닐에틸)-2-클로로메틸]티오펜
참고예 21(327 ㎎)을 디클로로메탄(8.0 mL)에 용해하고, 염화티오닐(129 μL)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 감압하 용매 및 시약을 증류 제거하여 표제 화합물을 조생성물(연보라색 유상 물질)로서 얻었다.
참고예 22 내지 참고예 29의 화합물을 사용하여 참고예 33과 동일한 방법에 의해 제조한 참고예 34 내지 참고예 41의 화합물을 표 4에 나타낸다.
참고예 42 5-브로모메틸-2-tert-부틸티아졸
참고예 30(375 ㎎)을 디클로로메탄(7.0 mL)에 용해하고, 빙랭하 트리페닐포스핀(603 ㎎), 사브롬화탄소(762 ㎎)를 첨가하여 실온에서 1.16시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 초산에틸로 추출하였다. 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(0~5% 초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(465 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 43 2-아지도-1-페닐에틸 4-tert-부틸벤질 에테르
2-아지도-1-페닐에탄올(362 ㎎)을 DMF(11 mL)에 용해하고, 빙랭하 수소화 나트륨(133 ㎎)을 첨가하여 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 같은 온도에서 4-tert-부틸벤질브로마이드(756 ㎎)를 첨가하여 실온에서 1.25시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(0~2% 초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(606 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
대응하는 원료 또는 참고예 화합물을 사용하여 참고예 43과 동일한 방법에 의해 제조한 참고예 44 내지 참고예 81의 화합물을 표 5~표 10에 나타낸다.
참고예 82 (1R)-2-아지도-1-(3-클로로페닐)에틸 6-시클로프로필벤조[b]티오펜-2-일 에테르
참고예 32(215 ㎎)를 디클로로메탄(4.0 mL)에 용해하고, 염화티오닐(151 μL)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 감압하 용매 및 시약을 증류 제거하여 조생성물(갈색 유상 물질)을 얻었다. (1R)-2-아지도-1-(3-클로로페닐)에탄올(198 ㎎)을 DMF(4.0 mL)에 용해하고, 빙랭하 수소화 나트륨(48 ㎎)을 첨가하여 같은 온도에서 5분간 교반하였다. 같은 온도에서 조생성물을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하여 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(3~20% 초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(240 ㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
대응하는 원료 또는 참고예 화합물을 사용하여 참고예 82와 동일한 방법에 의해 제조한 참고예 83과 참고예 84의 화합물을 표 11에 나타낸다.
참고예 85 2-(4-tert-부틸벤질옥시)-2-페닐에틸아민
참고예 43(600 ㎎)을 THF-물 혼합 용액(9:1, 10.0 mL)에 용해하고, 트리페닐포스핀(661 ㎎)을 첨가하여 실온에서 19시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 클로로포름으로 추출하여 물, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(1~9% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물(185 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 44 내지 참고예 51 및 참고예 53 내지 참고예 56의 화합물을 사용하여 참고예 85와 동일한 방법에 의해 제조한 참고예 86 내지 97의 화합물을 표 12 및 표 13에 나타낸다.
참고예 98 1-(2-브로모에틸)-4-(2-페닐에틸)벤젠
2-[4-(2-페닐에틸)페닐]에탄올(600 ㎎)로부터 참고예 42와 동일한 방법으로 표제 화합물(446 ㎎)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
참고예 99 4-(4-(2-페닐에틸)페닐)-2-페닐부티로니트릴
참고예 98(732 ㎎)과 페닐아세토니트릴(269 ㎎)을 사용하여 참고예 43과 동일한 방법으로 표제 화합물(497 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 100 4-(4-(2-페닐에틸)페닐)-2-페닐부틸아민
참고예 99(490 ㎎)로부터 참고예 21과 동일한 방법으로 표제 화합물(321 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 101 4-{[N-[2-(4-tert-부틸벤질옥시)-2-페닐에틸]아미노]메틸}안식향산메틸
참고예 85(180 ㎎) 및 테레프탈알데히드산메틸(104 ㎎)을 THF(5.0 mL)에 용해하고, 초산(91 μL)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서 트리아세톡시수소화 붕소나트륨(403 ㎎)을 첨가한 후, 같은 온도에서 16시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 교반한 후, 초산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(6~50% 초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(259 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 86 내지 참고예 97 및 참고예 100을 사용하여 참고예 101과 동일한 방법에 의해 제조한 참고예 102 내지 참고예 114의 화합물을 표 14~표 16에 나타낸다.
참고예 115 4-{[N-[2-(3-클로로페닐)-2-[4-(2-페닐에틸)벤질옥시]에틸]아미노]메틸}안식향산메틸
참고예 57(1.60 g)을 THF(26.0 mL)에 용해하고, 트리-n-부틸포스핀(1.12 mL)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서 테레프탈알데히드산메틸(670 ㎎)을 첨가하여 같은 온도에서 18시간 교반한 후, 수소화 붕소나트륨(231 ㎎), 메탄올(16.0 mL)을 첨가한 후, 같은 온도에서 3시간 교반하였다. 1 ㏖/L 염산 수용액을 첨가하여 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(20~60% 초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.99 g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 52 및 참고예 58 내지 참고예 83의 화합물을 사용하여 참고예 115와 동일한 방법에 의해 제조한 참고예 116 내지 참고예 142의 화합물을 표 17~표 22에 나타낸다.
참고예 143 4-{[N-[2-(4-tert-부틸벤질옥시-2-페닐에틸]-N-(4-메톡시카르보닐부틸)아미노]메틸}안식향산메틸
참고예 101(240 ㎎)을 아세토니트릴(1.0 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(154 ㎎), 5-브로모발레르산메틸(0.12 mL), 요오드화나트륨(8 ㎎)을 첨가하여 가열 환류하에서 23시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 물로 현탁하여 초산에틸로 추출하였다. 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(2~20% 초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(276 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
대응하는 참고예 화합물을 사용하여 참고예 143과 동일한 방법에 의해 제조한 참고예 144 내지 참고예 190의 화합물을 표 23~표 34에 나타낸다.
참고예 191 4-{[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-[5-(4-메틸페닐옥시)티오펜-2-일메톡시]에틸]-N-(4-에톡시카르보닐부틸)아미노]메틸}안식향산메틸
참고예 84(37 ㎎)를 THF(1.0 mL)에 용해하고, 트리-n-부틸포스핀(25 μL)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서 테레프탈알데히드산메틸(15 ㎎)을 첨가하여 같은 온도에서 18시간 교반한 후, 수소화 붕소나트륨(5 ㎎), 메탄올(374 μL)을 첨가한 후, 같은 온도에서 2시간 교반하였다. 1 ㏖/L 염산 수용액을 첨가하여 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(20~40% 초산에틸/헥산)로 정제하여 조생성물(담황색 유상 물질)을 얻었다. 조생성물을 아세토니트릴(1.0 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(12 ㎎), 5-브로모발레르산메틸(11 μL)을 첨가하여 가열 환류하에서 20시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고 물을 첨가하여 초산에틸로 추출한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10~30% 초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(24 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 192 4-{[N-(4-메톡시카르보닐부틸)-N-[2-[4-(2-페닐에틸)벤질옥시]-2-페닐에틸]아미노]메틸}-2-플루오로안식향산메틸
참고예 86(309 ㎎) 및 2-플루오로-4-포르밀안식향산메틸(164 ㎎)을 THF(3.0 mL)에 용해하고, 초산(126 μL)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서 트리아세톡시수소화 붕소나트륨(474 ㎎)을 첨가한 후, 같은 온도에서 17시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 교반한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10~60% 초산에틸/헥산)로 정제하여 생성물(156 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다. 생성물(150 ㎎)을 아세토니트릴(2.0 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(83 ㎎), 5-브로모발레르산메틸(67 μL)을 첨가하여 가열 환류하에서 2일간 교반하였다. 실온으로 냉각하고 물을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(6~40% 초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(120 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 193 4-{[N-(4-벤질옥시카르보닐-3,3-디메틸부틸)-N-[2-[4-(2-페닐에틸)벤질옥시]-2-페닐에틸]아미노]메틸}안식향산메틸
참고예 102(215 ㎎)와 참고예 8(105 ㎎)로부터 참고예 101과 동일한 방법으로 표제 화합물(303 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 194 4-{[N-(4-에톡시카르보닐부틸)-N-[2-(3-메틸페닐)-2-[4-(2-페닐에틸)벤질옥시]에틸]아미노]메틸}안식향산메틸
참고예 164(257 ㎎)를 1,4-디옥산(4.0 mL)에 용해하고, 아르곤 분위기하, 메틸보론산(72 ㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(37 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(38 ㎎), 탄산칼륨(166 ㎎)을 첨가하여 가열 환류하에서 18시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고 반응 용액을 셀라이트 여과하여 초산에틸로 세정 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(5~50% 초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(201 ㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 195 4-{[N-(4-에톡시카르보닐부틸)-N-[2-(4-메틸페닐)-2-[4-(2-페닐에틸)벤질옥시]에틸]아미노]메틸}안식향산에틸
참고예 145(230 ㎎)로부터 참고예 194와 동일한 방법으로 표제 화합물(155 ㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 196 4-{[N-[(2R)-2-(3-시아노페닐)-2-[4-(2-페닐에틸)벤질옥시]에틸]-N-(4-에톡시카르보닐부틸)아미노]메틸}안식향산메틸
참고예 170(200 ㎎)을 DMF(3.0 mL)에 용해하고, 아르곤 분위기하, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(57 ㎎), 시안화아연(73 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(37 ㎎)을 첨가하여 마이크로파 조사하, 130℃에서 2시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고 28% 암모늄 수용액을 첨가한 후, 디에틸에테르로 추출하여 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(15~50% 초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(167 ㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 171과 참고예 172의 화합물을 사용하여 참고예 196과 동일한 방법에 의해 제조한 참고예 197과 참고예 198의 화합물을 표 35에 나타낸다.
실시예 1 4-{[N-[2-(4-tert-부틸벤질옥시)-2-페닐에틸]-N-(4-카르복시부틸)아미노]메틸}안식향산
참고예 143(270 ㎎)을 메탄올(3.0 mL)에 용해하고, 2 ㏖/L 수산화나트륨 수용액(0.9 mL)을 첨가하여 50℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고 감압하 용매를 증류 제거하여, 잔사를 2 ㏖/L 염산으로 pH 4로 조정한 후, 메탄올-클로로포름 혼합 용액(1:9)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(2%~10% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물(234 ㎎)을 백색 비결정질로서 얻었다.
대응하는 참고예의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 의해 제조한 실시예 2 내지 실시예 56의 화합물을 표 36~표 56에 나타낸다.
실시예 57 4-{[N-(4-카르복시-3,3-디메틸부틸)-N-[2-(3-클로로페닐)-2-[4-(2-페닐에틸)벤질옥시]에틸]아미노]메틸}안식향산
참고예 115(206 ㎎)를 THF(2.0 mL)에 용해하고, 초산(57 μL)을 첨가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 이어서 트리아세톡시수소화 붕소나트륨(254 ㎎)을 첨가한 후, 같은 온도에서 19시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 교반한 후, 초산에틸로 추출하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10~40% 초산에틸/헥산)로 정제하여 생성물(292 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다. 생성물(285 ㎎)을 메탄올-THF 혼합 용액(3:1, 4.0 mL)에 용해하고, 2.5 ㏖/L 수산화나트륨 수용액(0.9 mL)을 첨가하여 60℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고 1 ㏖/L 염산으로 pH 4로 조정한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(5%~15% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물(199 ㎎)을 백색 비결정질로서 얻었다.
대응하는 참고예의 화합물을 사용하여 실시예 57과 동일한 방법에 의해 제조한 실시예 58과 실시예 59의 화합물을 표 57에 나타낸다.
실시예 60 4-{[N-(4-카르복시부틸)-N-[2-[3-(2-페닐에틸)벤질옥시]-2-페닐에틸]아미노]메틸}안식향산
참고예 105(230 ㎎)를 아세토니트릴(6.0 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(199 ㎎), 5-브로모발레르산메틸(167 μL), 요오드화나트륨(22 ㎎)을 첨가하여 가열 환류하에서 23시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고 감압하 용매를 증류 제거한 후에, 잔사를 물로 현탁하여 초산에틸로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10~50% 초산에틸/헥산)로 정제하여 생성물(258 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다. 생성물(250 ㎎)을 메탄올-THF 혼합 용액(3:1, 5.0 mL)에 용해하고, 1 ㏖/L 수산화나트륨 수용액(2.5 mL)을 첨가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 1 ㏖/L 염산으로 pH 4로 조정한 후, 메탄올-클로로포름 혼합 용액(1:9)으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(5%~15% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물(208 ㎎)을 백색 비결정질로서 얻었다.
대응하는 참고예의 화합물을 사용하여 실시예 60과 동일한 방법에 의해 제조한 실시예 61과 실시예 62의 화합물을 표 58 및 표 59에 나타낸다.
본 발명 화합물에 대해서 하기의 시험예에 의해 sGC에 대한 활성화 작용을 시험하였다.
[시험예 1] sGC 활성화 작용의 최대화능
시험에는 인간 sGC α 서브유닛 및 β 서브유닛, 마우스 환상 뉴클레오티드 감수성 채널(CNGA2)을 안정 발현시킨 중국 햄스터 난소 세포(CHO-K1 세포)를 사용하였다.
인간 sGC 및 마우스 CNGA2가 안정 발현된 CHO-K1 세포는 37℃에서 10%(v/v) 소 태아 혈청(FBS), 페니실린(100 U/mL), 스트렙토마이신(100 ㎍/mL), G418(250 ㎍/mL), 제오신(250 ㎍/mL)을 첨가한 F-12 배지에서 배양하였다. 세포는 배양액으로 현탁하여 96 웰 플레이트에 파종한 후, 37℃에서 24시간 배양하였다. 어세이 버퍼 1(140 m㏖/L 염화나트륨, 5 m㏖/L 염화칼륨, 0.5 m㏖/L 염화마그네슘, 0.01 m㏖/L 염화칼슘, 10 m㏖/L 글루코오스, 0.4 m㏖/L 황산마그네슘, 10 m㏖/L 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일에탄설폰산, 125 μ㏖/L 설핀피라존, pH 7.4)로 세정한 후, 형광 Ca2 + 지시약인 Fura2-AM을 5 μ㏖/L의 농도로 어세이 버퍼 1에 용해한 지시약 용액을 첨가하여 37℃에서 60분간 배양하였다. 배양액을 제거하고, 어세이 버퍼 1로 세정한 후, 시험 화합물 용액을 첨가하여 실온에서 10분간 배양하였다. 형광 측정장치(FlexStation Ⅱ, Molecular Devices사)에 플레이트를 설치하고, 여기 파장 340 ㎚ 및 380 ㎚, 검출 파장 510 ㎚로 하여, 각 여기 파장으로부터 얻어지는 형광 강도비로서 세포 내 칼슘 농도를 측정하였다.
또한 시험 화합물 용액은 각 시험 화합물을 10 m㏖/L가 되도록 DMSO에 용해한 후, 시험 농도가 10 μ㏖/L가 되도록 어세이 버퍼 2(140 m㏖/L 염화나트륨, 5 m㏖/L 염화칼륨, 0.5 m㏖/L 염화마그네슘, 1 m㏖/L 염화칼슘, 10 m㏖/L 글루코오스, 0.4 m㏖/L 황산마그네슘, 10 m㏖/L 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일에탄설폰산, 125 μ㏖/L 설핀피라존, 100 μ㏖/L 이소부틸메틸크산틴, 10 μ㏖/L 1H-[1,2,4]-옥사디아졸[4,3-a]퀴녹살린-1-온(이하 ODQ), pH 7.4)에 의해 희석하여 조제하였다. ODQ 불포함 시의 평가인 경우, 어세이 버퍼 2로부터 ODQ를 제외하고 동일한 평가를 실시하였다. 대조 용액으로는 시험 화합물 용액 대신에 DMSO 희석 용액을 사용하였다.
시험 화합물의 활성은 대조 용액 첨가 시의 sGC 활성에 대한 시험 화합물 용액 첨가 시의 sGC 활성의 증가율(%)로서, 시험 화합물을 첨가했을 때의 형광 강도비를 대조 용액의 형광 강도비로 나누고, 대조 용액 첨가 시의 sGC 활성(100%)을 뺌으로서 산출하였다.
시험 결과를 표 60에 나타낸다.
본 시험계에 있어서 sGC가 활성화되면 세포 내 cGMP 농도가 상승하고, 그것에 수반되는 CNGA2의 개구에 의해 세포 내 Ca2 + 농도가 상승한다. 따라서 sGC 활성화를 세포 내 Ca2 + 농도의 변화로서 측정할 수 있다. ODQ는 헴 결합성의 철원자에 특이적인 산화제로, ODQ의 존재하에서는 헴의 철원자가 산화되기 때문에 헴 의존성의 sGC의 활성화가 일어나지 않는다. 따라서 ODQ의 비존재하에서는 헴 의존적인 활성화를 포함한 최대 sGC 활성화 작용을, ODQ의 존재하에서는 헴 비의존적인 sGC 활성화 작용을 평가할 수 있다. 또한 ODQ의 존재하 및 비존재하에서 비교예로 한 시나시구아트를 포함하고, 어느 시험 화합물에 있어서도 10 μ㏖/L 이상의 농도에서 sGC 활성이 최대값을 나타내고 일정해지는 것으로부터, 10 μ㏖/L에 있어서의 활성값을 각 시험 화합물의 sGC 활성 최대화능(Emax)으로 하였다.
표 60에 나타내는 바와 같이, 본 발명 화합물은 모두 ODQ 존재하에서 sGC 활성을 현저하게 증가시켜, 헴 비의존성의 직접적 sGC 활성화제인 것이 명확해졌다. 또한 본 발명 화합물은 시나시구아트와 비교하여 ODQ 존재하, 비존재하 어느 경우에 있어서도 Emax가 커서, 시나시구아트와 비교하여 우수한 sGC 활성화 작용을 갖는 것이 명확해졌다.
[시험예 2] 혈관 이완 작용 평가
본 발명의 대표적인 화합물에 대해서 하기의 시험예에 의해 혈관 이완 작용을 시험하였다. 시험에서는 랫트(수컷, SD)를 펜토바르비탈(30 ㎎/㎏) 마취하에서 심장 상부로부터 사혈하여 복부 대동맥을 적출하였다. 복부 대동맥은 빙랭 Krebs-Henseleit액(KH액)(118 m㏖/L 염화나트륨, 4.7 m㏖/L 염화칼륨, 1.2 m㏖/L 황산마그네슘, 1.2 m㏖/L 인산이수소칼륨, 25 m㏖/L 탄산수소나트륨, 2.5 m㏖/L 염화칼슘, 10 m㏖/L 글루코오스, pH 7.4) 중에서 혈관 주위에 부착된 결합 조직을 제거하였다. 그 후, 길이 2 ㎜의 링 표본을 제작하여 KH액을 가득 채운 5 mL 기관욕에 고정하였다. KH액은 37℃로 유지하고, 95% O2 및 5% CO2 혼합 가스를 통기시켰다. 표본은 정지 장력 1 g으로 1시간 안정화시켰다. 그동안 KH액은 2회 교환하였다. 표본의 장력은 픽업, 증폭기를 매개로 멀티 채널 리코더에 기록하였다. 표본 안정화 후, 1 μ㏖/L 페닐에프린(Phe)으로 수축을 야기시켜, 각 화합물의 누적 투여(0.001, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100, 1,000, 10,000 n㏖/L)를 행하였다. ODQ 함유 시의 평가인 경우, 10 μ㏖/L ODQ를 Phe 투여 10분 전에 첨가하여 동일한 평가를 실시하였다.
EC50값은 Assay Explorer(악셀리스사)로 4 파라미터 로지스틱 모델에 의해 산출하였다. 또한 시험 화합물 용액은 각 시험 화합물을 최종 농도의 1,000배가 되도록 DMSO에 용해시켰다.
시험 결과를 표 61에 나타낸다.
표 61에 나타내는 바와 같이, 본 발명 화합물은 모두 시나시구아트보다 EC50비가 낮아, 시나시구아트에 비해 보다 헴 비의존적인 것이 명확해졌다.
본 발명의 4-아미노메틸안식향산 유도체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그들의 용매화물은 헴 비의존성의 우수한 sGC 활성화 작용을 갖는 것으로부터, 가용성 구아닐산 시클라제가 작용하는 각종 질환, 예를 들면 심부전, 고혈압증, 폐고혈압증 또는 허혈성 심질환 등의 치료제 또는 예방제로서 유용하다.
Claims (9)
- 화학식 1
(식 중 Ar은 아릴기, 또는 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 포함하는 5-6원환의 헤테로아릴기를 나타내고;
Y는 수소원자, C1-C6알킬기, 할로C1-C4알킬기, 시아노기 또는 할로겐원자를 나타내며;
A는 2개의 C1-C2알킬기가 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬렌 사슬을 나타내고, 당해 2개의 C1-C2알킬기는 C1-C3알킬렌 사슬의 동일한 탄소원자로 치환되며, 추가로 2개의 C1-C2알킬기는 함께 C1-C3알킬렌 사슬의 탄소원자 1개를 포함하는 C3-C5의 포화 탄화수소 고리를 형성하고 있어도 되고;
X는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며;
V는 산소원자 또는 메틸렌 사슬을 나타내고;
R은 아래 화학식
으로부터 선택되는 기를 나타내며,
여기서 R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 치환기를 가져도 되는 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C3-C6시클로알킬기, C3-C6시클로알콕시기, 할로C1-C4알킬기, 방향족 고리에 치환기를 가져도 되는 아릴기, 방향족 고리에 치환기를 가져도 되는 아릴옥시기, 벤젠 고리에 치환기를 가져도 되는 벤질기, 벤젠 고리에 치환기를 가져도 되는 페네틸기, 또는 벤젠 고리에 치환기를 가져도 되는 벤질옥시기를 나타내고,
W는 =CH- 또는 질소원자를 나타내며,
n은 1~3의 정수를 나타내고, n이 2 이상일 때 n개의 R1은 서로 상이해도 된다.)로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제1항에 있어서,
Ar이 탄소수 6~10의 단환식 또는 다환식의 방향족 탄화수소기, 또는 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 포함하는 5~6원환의 헤테로아릴기이고;
R1, R2 및 R3로 나타내어지는 알킬기, 아릴기, 아릴옥시기, 벤질기, 페네틸기 또는 벤질옥시기로 치환될 수 있는 기가 할로겐원자, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C3-C6시클로알킬기, C3-C6시클로알콕시기, C6-C10아릴기, C6-C10아릴옥시기, 벤질기, 페네틸기 및 벤질옥시기로부터 선택되는 기인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제1항에 있어서,
Ar이 탄소수 6~10의 단환식 또는 다환식의 방향족 탄화수소기, 또는 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 포함하는 5~6원환의 헤테로아릴기이고;
R1, R2 및 R3가 각각 독립적으로 수소원자;할로겐원자;C1-C6알콕시기, C3-C6시클로알킬기 또는 C3-C6시클로알콕시기가 치환되어 있어도 되는 C1 - 6알킬기;C1-C6알콕시기;C3-C6시클로알킬기;C3-C6시클로알콕시기;할로C1-C4알킬기;방향족 고리에 할로겐원자, C1-C6알킬기 또는 시아노기가 치환되어 있어도 되는 C6-C10아릴기;방향족 고리에 할로겐원자, C1-C6알킬기 또는 시아노기가 치환되어 있어도 되는 C6-C10아릴옥시기;벤젠 고리에 할로겐원자 또는 할로C1-C4알킬기가 치환되어 있어도 되는 벤질기;벤젠 고리에 할로겐원자 또는 할로C1-C4알킬기가 치환되어 있어도 되는 페네틸기;벤젠 고리에 할로겐원자 또는 할로C1-C4알킬기가 치환되어 있어도 되는 벤질옥시기인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
가용성 구아닐산 시클라제가 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물. - 가용성 구아닐산 시클라제가 관여하는 질환을 예방 또는 치료제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 사용.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는, 가용성 구아닐산 시클라제가 관여하는 질환의 예방 또는 치료방법.
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