CN109661392A - 用于治疗增殖性障碍的线粒体抑制剂 - Google Patents

用于治疗增殖性障碍的线粒体抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中环A表示基团A‑I或A‑II，A1、A2、A3、A4独立地表示C(R4aa)或N，其中A1、A2、A3和A4中不超过一个表示N；A5表示C(R4b)或N；B1、B2、B3和B4独立地表示C(R3)或N，其中B1、B2、B3和B4中不超过两个表示N；n是1或2；并且R1、R2、R3、R4a和R4aa和R4b是如权利要求书中所定义的；并且提供了使用这些化合物治疗增殖性疾病、特别是癌症的方法。

Description

用于治疗增殖性障碍的线粒体抑制剂
本发明涉及线粒体抑制剂及其在治疗增殖性障碍，特别是癌症中的用途。
线粒体是细胞的动力车间，因为大多数用作化学能来源的三磷酸腺苷(ATP)由线粒体产生(Campbell，Neil A.；Brad Williamson；Robin J.Heyden.Biology:ExploringLife 2006th Edition[生物学：探索生命2006版]，Publisher:Pearson Prentice Hall[出版商：皮尔森普伦蒂斯霍尔]，2006)。此外，线粒体参与其他功能，如细胞信号传导，分化和死亡，以及维持对细胞周期和细胞生长的控制(McBride HM等人，Curr.Biol.[生物学现况]，第16卷，第14期，R551-60，2006)。
根据被称为厌氧糖酵解的现象，不论是否存在氧，癌细胞可以按有利于糖酵解的方式对其代谢进行重编程。这种所谓的“Warburg表型”涉及高葡萄糖摄取和高糖酵解活性(O.Warburg，Science[科学]，第123卷，第3191期，第309-314页，1956)。然而，癌细胞也依赖于线粒体通过氧化磷酸化(OXPHOS)所生产的ATP(Marchetti P.等人，InternationalJournal of Cell Biology[细胞生物学国际学刊]，第2015卷，第1-17页，2015和SolainiG.等人，Biochim.Biophys.Acta[生物化学与生物物理学学刊]，第2卷，第314-323页，2010)。由于癌细胞的代谢特征，线粒体代谢现在被认为是抗癌剂的潜在靶点。事实上，人类癌症与线粒体调节异常有关，线粒体调节异常促进癌细胞存活、肿瘤进展和转移以及对当前抗癌药物的抗性(Marchetti P.等人，International Journal of Cell Biology[细胞生物学国际学刊]，第2015卷，第1-17页，2015，Boland M.L.等人，Frontieres in Oncology[癌症学前沿]，第3卷，第292条，第1-28页，2013和Solaini G.等人，Biochim.Biophys.Acta[生物化学与生物物理学学刊]，第1797卷，第1171-1177页，2010)。癌细胞中的代谢重编程导致即使在胁迫条件下维持能量(ATP)产生，从而通过(例如)线粒体利用替代碳源(如谷氨酰胺和脂肪酸)产生ATP有利于肿瘤生长和生存(Solaini G.等人，Biochim.Biophys.Acta[生物化学与生物物理学学刊]，第1797卷，第1171-1177页，2010)。实际上，由于糖酵解通量与线粒体的分离，线粒体谷氨酸分解被优先用于产生ATP，并且因此有助于癌细胞的存活(DeBerardinis R.J.等人，Proceedings of the National Academy of Sciences of theUnited States of America[美国科学院院刊]，第104卷，第49期，第19345-19350页，2007)，这对于某些肿瘤类型的发展(Strohecker A.M.等人，Cancer Discovery[癌症发现]，第3卷，第11期，第1272-1285页，2013)和锚定非依赖性生长(Weinberg F.等人，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica[美国科学院院刊]，第107卷，第19期，第8788-8793页，2010)至关重要。
此外，线粒体活性也与耐药性的发展有关。例如，已经显示化学治疗药物和靶向药物(例如BRAF抑制剂)诱导癌症代谢转移，从而导致线粒体依赖性(成瘾)，其特征在于例如通过在存活细胞中上调OXPHOS和线粒体生物发生(Marchetti P.等人，InternationalJournal of Cell Biology[细胞生物学国际学刊]，第2015卷，第1-17页，2015；和VellingaT.T.等人，Clinical Cancer Research[临床癌症研究]，第21卷，第12期，第2870-2879页，2015)。在BRAF抑制剂的情况下，不管潜在的抗性机制如何，获得性抗性与OXPHOS表型的维持相关(Corazao Rozas P.等人，Oncotarget[癌症靶标]，第4卷，第11期，第1986-1998页，2013)，这表明可能在治疗水平上被利用的潜在代谢平台。因此，综合起来，积累的数据提供了支持线粒体参与癌症发展的有力证据和强大理论基础，以便开发对抗癌症的线粒体靶向药物。
基于人们对将线粒体作为癌症的治疗靶点越来越感兴趣，近年来，一些线粒体靶向研究药物进入临床开发。例如，抗糖尿病药物二甲双胍，其通过抑制线粒体呼吸链的复合物I来抑制OXPHOS(El-Mir等人，J.Biol.Chem.[生物化学杂志]，第275卷，第223-228页，2000，和Wheaton W.W.等人，eLife第3卷，2014)，目前正在癌症患者的一些临床试验中进行研究(Chae Y.K.等人，Oncotarget[癌症靶标]，2016年3月19日)。这些试验受到肿瘤模型中临床前数据的刺激(Chae Y.K.等人，Oncotarget[癌症靶标]，2016年3月19日)，并且观察到用二甲双胍治疗的2型糖尿病患者发生各种类型癌症的风险降低(Quinn B.J.，KitagawaH.，Memmott R.M.等人，Trends Endocrinol.Metab.[内分泌学趋势]，第24卷，第469-80页，2000和Chae Y.K.等人，Oncotarget[癌症靶标]，2016年3月19日)。随后，对该治疗方法的兴趣增加已导致其他复合物1抑制剂类别的研究(WO 2014/031928，WO 2014/031936，Ziegelbauer等人，Cancer Medicine[癌症药学]，第2卷，第5期，第611-624页，2013和WO2010/054763)。因此，靶向线粒体代谢对于开发用于癌症治疗的新型治疗方法是非常有意义的。
因此，在第一方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，用于治疗选自哺乳动物，特别是人的受治疗者中的增殖性疾病，特别是癌症，其中式I化合物是
其中
环A表示基团A-I或A-II
A1、A2、A3、A4独立地表示C(R4aa)或N，其中A1、A2、A3、和A4中不超过一个表示N；
A5表示C(R4b)或N；
B1、B2、B3和B4独立地表示C(R3)或N，其中B1、B2、B3和B4中不超过两个表示N；
T表示>N-、>C＝或>CH-；
X表示-C(R6a)(R6b)-、-C(R6a)＝、-O-、-S-或-C(O)-，其条件是当T是>N-时，X不是-C(O)-、-O-或-S-；
R1在每次出现时独立地表示卤素、氰基、羟基、-N(R5a)(R5b)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或如下C1-C6烷基：其中一个或两个碳原子独立地被-O-或-N(R5a)-替代并且其中该烷基部分任选地被一个或多个卤素取代；
R2表示卤素、氰基、羟基、巯基、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷基、任选地被一至五个R14取代的C2-C6烯基、任选地被一至五个R14取代的C2-C6炔基、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷氧基、-N(R9a)(R9b)、-C1-C6亚烷基-N(R9a)(R9b)、-CHO、-C1-C6亚烷基-CHO、-C(O)OR10、-C1-C6亚烷基-C(O)OR10、-C(O)N(R11a)(R11b)、-C1-C6亚烷基-C(O)N(R11a)(R11b)、-N(R12)C(O)R13、-C1-C6亚烷基-N(R12)C(O)R13、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、环-P、-C1-C6亚烷基-环-P、环-Q或-C1-C6亚烷基-环-Q；
R3在每次出现时独立地表示氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或-N(R8a)(R8b)；
R4a和R4b独立地表示氢、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或-C1-C4亚烷基-R4c；
R4aa在每次出现时独立地表示氢、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-C1-C4亚烷基-R4c或C3-C4环烷基；
R4c在每次出现时独立地表示氢、氰基、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、-CONH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、环-P或环-Q；
R5a和R5b在每次出现时独立地表示氢或C1-C6烷基；
R6a和R6b独立地表示氢或C1-C4烷基；
R8a和R8b各自在每次出现时独立地表示氢或C1-C4烷基；
R9a表示氢、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-环-P、-C1-C6亚烷基-环-Q、环-P或环-Q；
R9b、R11a、R11b和R12独立地表示氢或C1-C6烷基；
R10和R13在每次出现时独立地表示C1-C6烷基；
R14在每次出现时独立地表示卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或-N(R12)C(O)R13；
环-P在每次出现时独立地表示任选地被1至3个R16取代的饱和或部分不饱和的3元至8元碳环或者任选地被1至3个R16取代的饱和或部分不饱和的3元至8元杂环，该杂环含有碳原子作为环成员和一个或两个独立地选自N和O的环成员，其中N任选地可以携带R15；
环-Q在每次出现时独立地表示任选地被1至3个R17取代的苯基或含有1至4个选自O、S和N的杂原子的、任选地被1至3个R17取代的5元至6元杂芳基环；
R15在每次出现时独立地表示氢或C1-C4烷基；
R16和R17在每次出现时独立地表示氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；
n是1或2；并且
q是0、1、2、3或4。
X和T之间的虚线键表示单键或双键。
在另一方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自哺乳动物特别是人的受治疗者中的增殖性疾病特别是癌症。
在另一方面，本发明提供了治疗选自哺乳动物特别是人的受治疗者中的增殖性疾病特别是癌症的方法，该方法包括向所述受治疗者给予式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
在另一方面，本发明提供了包含式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
一些式I化合物对于除了治疗增殖性疾病以外的用途是已知的，并且在另一方面，本发明提供了如上所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中式I化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物不是：
4-[(4-氟苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-哌啶甲酰胺(CAS1244911-24-7)；
4-(4-氟苯甲酰基)-N-(2-甲基-4-吡啶基)-1-哌啶甲酰胺(CAS 1808697-60-0)；
4-[(3,4-二溴苯基)甲基]-N-4-吡啶基-1-哌嗪甲酰胺(CAS 898236-64-1，WO2006/074025)；
4-[(3,4-二溴苯基)甲基]-N-4-嘧啶基-1-哌嗪甲酰胺(CAS 898237-02-0，WO2006/074025)；
4-[(4-氯苯基)甲基]-N-4-嘧啶基-1-哌嗪甲酰胺(CAS 1935818-02-2)；
并且优选地其中当环A表示基团A-II时，T表示>C＝或>CH-。
任选地，式I化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物不是：
4-(4-氯苯甲酰基)-N-4-吡啶基-1-哌啶甲酰胺(CAS 2093733-82-3)；
1H-1,4-二氮杂卓-1-甲酰胺,六氢-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-(2-甲基-4-嘧啶基)-(CAS 1957980-10-7)。
当环A表示基团A-II时，上述化合物可以任选地从本发明的任何方面排除和/或条件是T表示>C＝或>CH-，同样可以任选地适用于本发明的任何方面。
单独或作为较大基团如烷氧基的一部分的每个烷基部分是直链或支链，并且优选地是C1-C6烷基，更优选地是C1-C4烷基。实例包括甲基、乙基、正丙基、丙-2-基、正丁基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基或2-甲基-丙-2-基。
每个亚烷基部分是直链或支链，并且是例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、或-CH(CH2CH3)-。
单独或作为较大基团如烯氧基的一部分的每个烯基部分是直链或支链，并且优选地是C2-C6烯基，更优选地是C2-C4烯基。每个部分可以是(E)-构型或(Z)-构型。实例包括乙烯基和烯丙基。
单独或作为较大基团例如炔氧基的一部分的每个炔基部分是直链或支链，并且优选地是C2-C6炔基，更优选地是C2-C4炔基。实例是乙炔基和炔丙基。
单独或作为较大基团如卤代烷氧基的一部分的每个卤代烷基部分是被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烷基基团。实例包括二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基和2,2,2-三氟乙基。卤代烷基部分包括例如1至5个卤素取代基或1至3个卤素取代基。
单独或作为较大基团例如卤代烯氧基的一部分的每个卤代烯基部分是被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烯基基团。实例包括2-二氟-乙烯基和1,2-二氯-2-氟-乙烯基。卤代烯基部分包括例如1至5个卤素取代基或1至3个卤素取代基。
每个环烷基部分可以是单环或二环形式，并且优选含有3至8个碳原子，更优选3至6个碳原子。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基和环己基。二环环烷基的实例是二环[2.2.1]庚-2-基。
卤素是氟、氯、溴、或碘，优选地是氟、氯或溴。
术语“氨基”是指-NH2。
术语“巯基”是指SH。
术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子、以及优选多达四个、更优选三个选自氮、氧和硫作为环成员的杂原子的芳香族环系统。杂芳基环在环内不含有相邻的氧原子、相邻的硫原子、或相邻的氧和硫原子。实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、呋喃基、以及苯硫基。
术语“杂环”是指含有一至四个选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员的饱和或部分不饱和的碳环。这类环在环内不含相邻的氧原子、相邻的硫原子、或相邻的氧和硫原子。实例包括四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二噁烷基和吗啉基。
当基团被任选地取代时，它可以是经取代或未经取代的，优选地可以任选地有1-5个取代基，更优选任选地有1-3个取代基。
取决于T和X的同一性，T和X之间的键可以是单键或双键。
某些式I化合物可以含有一个或两个或更多个手性中心，并且这些化合物可以以纯对映异构体或纯非对映异构体的形式提供，也可以以任何比例的混合物提供。例如，当T为CH且n为2或n为1且至少一个R1不同于H时，T上的H可为竖构型或平伏构型，并且本发明包括任何比例的两种异构体。本发明的化合物还包括全部顺式/反式异构体(例如T和X之间的键是-C＝C-部分)以及它们的任何比例的混合物。
本发明的化合物还包括式I化合物的所有互变异构形式。
式I化合物也可以被溶剂化，特别是水合，其也包括在式I化合物中。溶剂化和水合可以在制备过程中发生。
对本发明化合物的提及包括所述化合物的药学上可接受的盐。这类盐也可以作为水合物和溶剂化物存在。式(I)化合物的药理学上可接受的盐的实例是生理上可接受的无机酸(例如盐酸、硫酸和磷酸)的盐，或有机酸(例如甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸和水杨酸)的盐。式(I)化合物的药理学上可接受的盐的其他实例是碱金属盐和碱土金属盐(例如钠盐、钾盐、锂盐、钙盐或镁盐，铵盐)或有机碱的盐(例如，如甲胺盐、二甲胺盐、三乙胺盐、哌啶盐、乙二胺盐、赖氨酸盐、氢氧化胆碱盐、葡甲胺盐、吗啉盐或精氨酸盐)。
以下优选的取代基定义可以以任何组合进行组合。
基团A-I的实例是基团A-Ia和基团A-Ib：
优选地，基团A-I是基团A-Ia或基团A-Ib-1：
当R4a是R4a*时，其中R4a*如R4a所定义但不同于氢，基团A-Ia和基团A-Ib-1可以是基团A-Ia-a、基团A-Ia-b、基团A-Ib-1a或基团A-Ib-1b：
当环A为基团A-I时，优选的具体实例包括以下：
基团A-II可以是基团A-IIa、基团A-IIb或基团A-IIc，优选基团A-IIa：
当R4aa是R4aa*时(并且其中R4aa*如R4aa所定义，但不是氢)，基团A-IIa和基团A-IIb可以是基团A-IIa-1、基团A-IIa-2、基团A-IIb-1、基团A-IIb-2或基团A-IIc-1：
优选基团A-II的实例是基团A-IIa-1a、基团A-IIa-2、基团A-IIb-1a、基团A-IIb-2和基团A-IIc-1a
当环A为基团A-II时，优选A2和A3中的一个表示C(R4aa)，并且另一个表示CH，并且A1和A4表示CH。优选的具体实例包括以下基团：
基团A-II的另一实例是当A2和A3中的一个表示N并且另一个表示C(R4aa)时，A1和A4都表示CH。
B1、B2、B3和B4优选独立地表示C(R3)或N，其中B1、B2、B3和B4中不超过一个表示N。包含B1、B2、B3和B4作为环成员的环的结构实例是由基团BI、基团B-II和基团B-III表示：
优选地，B1、B2、B3和B4独立地表示C(R3a)、C(R3b)或N，其中B1、B2、B3和B4中不超过两个表示C(R3a)，其中B1、B2、B3和B4中不超过一个表示N，其中每个R3a独立地是R3，并且每个R3b表示氢。
包含B1、B2、B3和B4作为环成员的环的优选结构实例由基团B-Ia、基团B-Ib、基团B-IIa和基团BIIIa表示：
当R3a为R3a*时(其中R3a*如R3a所定义但不是氢)，包含B1、B2、B3和B4作为环成员的环的优选结构实例包括基团B-Ia-1、基团B-Ia-2、基团B-Ia-3、基团B-Ib-1、基团B-Ib-2、基团B-IIa-1、基团B-IIa-2、基团B-IIIa-1以及基团B-IIIa-2：
在这些中，特别优选B-Ia-1、B-Ia-2和B-Ia-3。
包括B1、B2、B3和B4作为环成员的环的优选实例包括以下基团：
X优选表示-C(R6a)(R6b)-、-C(R6a)＝或-C(O)-、更优选地-CH2-、-CH＝或C(O)。
优选地，T表示>C＝并且X表示-CH＝，或T表示>CH-并且X表示-C(O)-或T表示>CH-并且X表示-CH2-，更优选地T表示>C＝并且X表示-CH＝，或T表示>CH-并且X表示-CH2-。
很明显，当T表示>C＝时，鉴于双键，则X表示-C(R6a)＝。
R1优选在每次出现时独立地表示卤素、氰基、羟基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷基，其中一个碳原子被-O-替代，更优选地表示卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C3烷氧基-C1-C3烷基，甚至更优选地表示氟、羟基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基或甲氧基乙基，并且尤其是氟、甲基、乙基、丙基或甲氧基。
优选地，R2表示卤素、氰基、羟基、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷基、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷氧基、-N(R9a)(R9b)或-C1-C6亚烷基-N(R9a)(R9b)，更优选地氟、氯、溴、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基(其中在烷基中除了连接碳原子以外的一个或两个不相邻的碳原子独立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-CN替代)、或C1-C6卤代烷基(其中在卤代烷基中除了连接碳原子以外的一个或两个不相邻的碳原子独立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-CN替代)、或C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基(其中在烷氧基中除了与氧连接的碳原子以外的一个碳原子被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-或-CN替代)、或-N(R9a)(R9b)或-C1-C6亚烷基-N(R9a)(R9b)，并且其中R9a表示氢、C1-C6烷基(其中在烷基中优选除了与氮原子连接的碳原子以外的一个或两个不相邻的碳原子独立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-CN替代)，或R9a表示-C1-C6-亚烷基-环-P或环-P(其中环-P优选表示含有一个或两个选自O和N(R15)的杂原子的饱和的4元至6元杂环，其中该杂环任选被一至三个选自甲基的取代基取代)。R9b表示氢、甲基或乙基，优选地氢或甲基，并且R15在每次出现时独立地表示氢或甲基，甚至更优选地R2表示氟、氯、溴、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-C1-C4亚烷基-甲氧基、-N(R9b)-C1-C4亚烷基-R18、-N(R9b)-C1-C4亚烷基-环-P或-N(R9b)-环-P，其中环-P表示四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二噁烷基或吗啉基，其中在每种情况下N被R15取代，R9b表示氢、甲基或乙基，R15在每次出现时独立地表示氢或甲基，并且R18表示-OH、-OCH3、-CN、-NH2、-NH(CH3)或-N(CH3)2。
R2的具体实例包括氟、氯、溴、氰基、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲氧基甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-CHO、-CH2OH、-N(CH3)2、-NH(CH3)、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2NH2、-N(CH3)CH2CH2OH、-OCH2CH2CH2NH2、-OCH2CH2CH2OH、-CH2N(CH3)CH2CH2OH、-CH2NHCH2CH2CH2-吗啉基(例如-CH2NHCH2CH2CH2-吗啉-4-基)、-CH2-吗啉基(例如-CH2-吗啉-4-基)、甲基噁二唑基(例如3-甲基-噁二唑基)、-吡咯烷基(例如-吡咯烷-1-基)、SO2CH3、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CN、-N(CH3)CH2(1-甲基氮杂环丁烷基)(例如-N(CH3)CH2(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)、-N(CH3)-四氢呋喃(例如N(CH3)-3-四氢呋喃)、-N(CH3)(CH2)3NH2、-NHCH2CH3、-NH-四氢呋喃(例如NH-3-四氢呋喃)、-N(CH3)CH2CH2NH2、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)CH2CH2NHC(O)CH3、-N(CH3)(CH2)4NH2、以及-C≡C-CH2OH。优选的具体实例是氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基、N(CH3)2、甲氧基、甲氧基甲基、-N(CH3)CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH2OCH3、和-N(CH3)CH2CN。
R3优选在每次出现时独立地表示氢、卤素、氰基、甲基、卤代甲基、甲氧基、氨基、-NH(CH3)或-N(CH3)2，更优选地氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、卤代甲基、甲氧基或氨基，甚至更优选地氢、氟、氯、甲基或甲氧基，并且特别是氢或氟。优选不超过两个R3不是氢。特别优选地，B1、B2、B3和B4上的每个R3为氢，或B1、B2和B4上的每个R3为氢，并且B3上的R3为卤素，特别是氟，或B1和B4上的每个R3为氢，并且B2和B3上的每个R3独立地是卤素，优选氟。
R4a可以表示氢、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或-C1-C4亚烷基-R4c。优选地，R4a表示氢、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基(其中一个CH2被-NH-或-N(CH3)-替代)、-C1-C4亚烷基-氰基、-C1-C4亚烷基-羟基、-C1-C4亚烷基-氨基、-C1-C4亚烷基-环-P，其中环-P是5元至6元杂环，更优选地是氢、甲基、乙基、氨基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-吗啉基(例如-CH2CH2-吗啉-4-基)或-CH2CH2OH，甚至更优选地是甲基或乙基。
R4aa可以在每次出现时独立地表示氢、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或-C1-C4亚烷基-R4c或C3-C4环烷基。
优选地，R4aa在每次出现时独立地表示氢、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基(其中一个CH2被-NH-或-N(CH3)-替代)、C3-C4环烷基、-C1-C4亚烷基-氰基、-C1-C4亚烷基-羟基、-C1-C4亚烷基-氨基、-C1-C4亚烷基-甲氧基、-C1-C4亚烷基-C3-C4环烷基或-C1-C4亚烷基-环-P，其中环-P是5元至6元杂环，更优选地是氢、甲基、乙基、氨基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-吗啉基(例如-CH2CH2-吗啉-4-基)、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3或环丙基，甚至更优选地是氢、甲基、乙基或环丙基，特别是甲基、乙基或环丙基。在一个实施例中，R4aa是C3-C4环烷基，优选是环丙基。
R4b可以表示氢、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或-C1-C4亚烷基-R4c。优选地，R4b表示氢、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基(其中一个CH2被-NH-或-N(CH3)-替代)、-C1-C4亚烷基-氰基、-C1-C4亚烷基-羟基、-C1-C4亚烷基-氨基或-C1-C4亚烷基-环-P，其中环-P是5元至6元杂环，更优选地氢、甲基、乙基、氨基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-吗啉基(例如-CH2CH2-吗啉-4-基)或-CH2CH2OH，甚至更优选地R4b表示氢。
R4c优选地在每次出现时独立地表示氢、氰基、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、C3-C4环烷基或环-P，更优选地氢、氰基、羟基、氨基、甲氧基、-NH(CH3)、-N(CH3)2、C3-C4环烷基或环-P，其中环-P是5元至6元杂环，甚至更优选地氢、氰基、羟基、氨基、甲氧基、环丙基或吗啉基。
R5a在每次出现时独立地表示氢或C1-C6烷基、更优选地氢或甲基、更优选地氢。
R5b在每次出现时独立地表示氢或C1-C6烷基、更优选地氢或甲基、更优选地氢。
R6a表示氢或C1-C4烷基优选地氢或甲基、更优选地氢。
R6b表示氢或C1-C4烷基优选地氢或甲基、更优选地氢。
R8a在每次出现时独立地表示氢或C1-C4烷基优选地氢或甲基、更优选地氢。
R8b在每次出现时独立地表示氢或C1-C4烷基优选地氢或甲基、更优选地氢。
R9a优选表示氢或任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷基，更优选地氢或C1-C6烷基(其中烷基中的一个或两个不相邻的碳原子独立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)或-N(CH3)2或-CN替代)，或R9a表示-C1-C6-亚烷基-环-P或环-P，其中环-P优选表示含有一个或两个选自O和N(R15)的杂原子的饱和的4元至6元杂环，其中该杂环任选被一至三个选自甲基的取代基取代，并且R15在每次出现时独立地表示氢或甲基，更优选地R9a表示-C1-C4亚烷基-R18、-C1-C4亚烷基-环-P或环-P，其中环-P表示四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二噁烷基或吗啉基，其中在每种情况下N被R15取代并且R15在每次出现时独立地表示氢或甲基，并且其中R18表示-OH、-OCH3、-CN、-NH2、-NH(CH3)或-N(CH3)2。
R9b表示氢或C1-C6烷基优选地氢或甲基或乙基、更优选地氢或甲基。
R11a表示氢或C1-C6烷基优选地氢或甲基。
R11b表示氢或C1-C6烷基优选地氢或甲基。
R12表示氢或C1-C6烷基优选地氢或甲基。
R10优选表示甲基或乙基。
R13优选表示甲基或乙基。
R14优选在每次出现时独立地表示卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2。
环-P优选在每次出现时独立地表示饱和的4元环或饱和或部分不饱和的5元至6元杂环，其任选被1至3个R16取代，含有作为为环成员的碳原子以及独立地选自N和O的一个或两个环成员，其中N任选地可以携带R15。更优选地，环-P表示含有一个或两个选自O和N(R15)的杂原子的饱和的4元至6元杂环，其中该杂环任选被一至三个选自甲基的取代基取代，并且R15在每次出现时独立地表示氢或甲基，甚至更优选地环-P表示四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二噁烷基或吗啉基，其中在每种情况下N被R15取代并且其中R15在每次出现时独立地表示氢或甲基。具体实例包括吗啉基和吡咯烷基、四氢呋喃基、1-甲基氮杂环丁烷基(例如1-甲基氮杂环丁烷-3-基)。
环-Q在每次出现时独立地表示5元至6元杂芳基环，其含有一至四个选自O、S和N的杂原子，任选地被1至3个R17取代。具体实例包括噁二唑基，特别是3-甲基-噁二唑基。
R15在每次出现时独立地表示氢或C1-C4烷基，优选地氢或甲基，更优选地氢。
R16在每次出现时独立地表示氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基，优选地氰基、甲基、卤代甲基、甲氧基或卤代甲氧基，甚至更优选地氰基、甲基、三氟甲基或甲氧基。
R17在每次出现时独立地表示氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基，优选地氰基、甲基、卤代甲基、甲氧基或卤代甲氧基，甚至更优选地氰基、甲基、三氟甲基或甲氧基。
q优选为0、1或2，并且优选当q为2时，R1取代基在相同的碳原子上，更优选为0或1，甚至更优选为0。
与本发明化合物的化学结构相关的任何实施例可以在可能的情况下与任何其他实施例组合，包括与任何取代基定义或上文给出的优选取代基定义组合。
在一个实施例中，环A表示基团A-I，优选其中
A5表示C(R4b)或N；
R4a表示氢、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基(其中一个CH2被-NH-或-N(CH3)-替代)、-C1-C4亚烷基-氰基、-C1-C4亚烷基-羟基、-C1-C4亚烷基-氨基或-C1-C4亚烷基-环-P(其中环-P是5元至6元杂环)，优选氢、甲基、乙基、氨基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-吗啉-4-基或-CH2CH2OH；并且R4b表示氢。
在一个实施例中，环A表示基团A-II，优选其中
A2和A3之一表示C(R4aa)，并且另一个表示CH；
A1和A4表示CH；并且
R4aa在每次出现时独立地表示氢、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基(其中一个CH2被-NH-或-N(CH3)-替代)、C3-C4环烷基、-C1-C4亚烷基-氰基、-C1-C4亚烷基-羟基、-C1-C4亚烷基-氨基、-C1-C4亚烷基-甲氧基、-C1-C4亚烷基-C3-C4环烷基或-C1-C4亚烷基-环-P(其中环-P是5元至6元杂环)，优选氢、甲基、乙基、氨基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-吗啉基(例如-CH2CH2-吗啉-4-基)、CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3或环丙基，甚至更优选地氢、甲基、乙基或环丙基，特别是甲基、乙基或环丙基。
在一个实施例中，环A表示基团A-II，优选其中
A2和A3之一表示C(R4aa)，并且另一个表示CH；
A1和A4表示CH；并且
R4aa表示氢、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基(其中一个CH2被-NH-或-N(CH3)-替代)、-C1-C4亚烷基-氰基、-C1-C4亚烷基-羟基、-C1-C4亚烷基-氨基或-C1-C4亚烷基-环-P(其中环-P是5元至6元杂环)，优选氢、甲基、乙基、氨基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-吗啉-4-基或-CH2CH2OH。
在一个实施例中，环A表示基团A-II，优选其中
A2和A3之一表示C(R4aa)，并且另一个表示CH；
A1和A4表示CH；并且
R4aa表示C3-C4环烷基优选地环丙基。
在一个实施例中，n是1。
在一个实施例中，n是2。
在一个实施例中，T表示>C＝并且X表示-C(R6a)＝。
在一个实施例中，T表示>CH-并且X表示-C(R6a)(R6b)-。
在一个实施例中，T表示>N-并且X表示-C(R6a)(R6b)-。
在一个实施例中，T表示>CH-并且X表示-C(O)-。
在一个实施例中，T表示>CH-并且X表示-O-。
在一个实施例中，T表示>CH-并且X表示-S-。
在一个实施例中，T表示>C＝并且X表示-C(CH3)＝。
在一个实施例中，T表示>C＝并且X表示-CH＝。
在一个实施例中，T表示>CH-并且X表示-CH2-。
在一个实施例中，T表示>N-并且X表示-CH2-。
在一个实施例中，T表示>CH-并且X表示-CH(CH3)-。
在一个实施例中，T表示>CH-并且X表示-C(O)-。
在一个实施例中，T表示>CH-并且X表示-O-。
在一个实施例中，T表示>CH-并且X表示-S-。
在一个实施例中，T表示>C＝或>CH-。
在一个实施例中，环A表示基团A-I，T表示>C＝并且X表示-CH＝。
在一个实施例中，环A表示基团A-I，A5表示N，T表示>C＝并且X表示-CH＝。
在一个实施例中，环A表示基团A-II，T表示>C＝并且X表示-CH＝。
在一个实施例中，环A表示基团A-II，A2和A3之一表示C(R4aa)，并且另一个表示CH，A1和A4表示CH，T表示>C＝并且X表示-CH＝。
在一个实施例中，环A表示基团A-I，T表示>CH-并且X表示-CH2-。
在一个实施例中，环A表示基团A-I，A5表示N，T表示>CH-并且X表示-CH2-。
在一个实施例中，环A表示基团A-II，基团T表示>CH-并且X表示-CH2-。
在一个实施例中，环A表示基团A-II，A2和A3之一表示C(R4aa)，并且另一个表示CH，A1和A4表示CH，T表示>CH-并且X表示-CH2-。
在一个实施例中，环A表示基团A-I，T表示>C＝或>CH-并且X表示-CH2-或-CH＝。
在一个实施例中，环A表示基团A-I，A5表示N，T表示>C＝或>CH-并且X表示-CH2-或-CH＝。
在一个实施例中，环A表示基团A-II，T表示>C＝或>CH-并且X表示-CH2-或-CH＝。
在一个实施例中，环A表示基团A-II，A2和A3之一表示C(R4aa)，并且另一个表示CH，A1和A4表示CH，T表示>C＝或>CH-并且X表示-CH2-或-CH＝。
在一个实施例中：
R2表示卤素、氰基、羟基、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷基、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷氧基、-N(R9a)(R9b)或-C1-C6亚烷基-N(R9a)(R9b)；
R9a表示氢、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-环-P或环-P；
R9b表示氢或甲基；
R14在每次出现时独立地表示卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2。
在一个实施例中：
R2表示卤素、氰基、羟基、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷基、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷氧基、-N(R9a)(R9b)或-C1-C6亚烷基-N(R9a)(R9b)；
R9a表示氢或任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷基；
R9b表示氢或甲基；
R14在每次出现时独立地表示卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2。
在一个实施例中，当T为N且环A为基团A-II时，则至少一个R4aa不为氢。
在一个实施例中(实施例1a)：
A1和A4表示CH；
A2和A3之一表示C(R4aa)，并且另一个表示CH；
A5表示CH或N；
B1、B2、B3和B4独立地表示C(R3a)、C(R3b)或N，其中B1、B2、B3和B4中不超过一个表示N，B1、B2、B3和B4中不超过两个表示C(R3a)；
T表示>N-、>C＝或>CH-；
X表示-CH2-、-CH＝或-C(O)-，其条件是当T是>N-时，X不是-C(O)-；
优选地，T表示>C＝并且X表示-CH＝，或T表示>CH-并且X表示-C(O)-或T表示>CH-并且X表示-CH2-；
R1在每次出现时独立地表示卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R2表示卤素、氰基、羟基、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷基、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷氧基、-N(R9a)(R9b)或-C1-C6亚烷基-N(R9a)(R9b)；
R3a在每次出现时独立地表示氢、卤素、氰基、甲基、卤代甲基、甲氧基、氨基、-NH(CH3)或-N(CH3)2；
R3b表示氢；
R4a表示氢、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基(其中一个CH2被-NH-或-N(CH3)-替代)、-C1-C4亚烷基-氰基、-C1-C4亚烷基-羟基、-C1-C4亚烷基-氨基或-C1-C4亚烷基-环-P，优选氢、甲基、乙基、氨基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-吗啉基或-CH2CH2OH；
R4aa在每次出现时独立地表示氢、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基(其中一个CH2被-NH-或-N(CH3)-替代)、C3-C4环烷基、-C1-C4亚烷基-氰基、-C1-C4亚烷基-羟基、-C1-C4亚烷基-氨基、-C1-C4亚烷基-甲氧基、-C1-C4亚烷基-C3-C4环烷基或-C1-C4亚烷基-环-P(其中环-P是5元至6元杂环)，优选氢、甲基、乙基、氨基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-吗啉基、CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3或环丙基；
R9a表示氢、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷基、-C1-C6-亚烷基-环-P或环-P；
R9b表示氢或甲基；
R14在每次出现时独立地表示卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2；
环-P是5元至6元杂环；
n是1或2；并且
q是0、1或2。
在一个实施例中(实施例1b)：
A1和A4表示CH；
A2和A3之一表示C(R4aa)，并且另一个表示CH；
A5表示CH或N；
B1、B2、B3和B4独立地表示C(R3a)、C(R3b)或N，其中B1、B2、B3和B4中不超过一个表示N，B1、B2、B3和B4中不超过一个表示C(R3a)；
T表示>N-、>C＝或>CH-；
X表示-CH2-、-CH＝或-C(O)-，其条件是当T是>N-时，X不是-C(O)-；
优选地，T表示>C＝并且X表示-CH＝，或T表示>CH-并且X表示-C(O)-或T表示>CH-并且X表示-CH2-；
R1在每次出现时独立地表示卤素或C1-C4烷基；
R2表示卤素、氰基、羟基、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷基、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷氧基、-N(R9a)(R9b)或-C1-C6亚烷基-N(R9a)(R9b)；
R3a在每次出现时独立地表示氢、卤素、氰基、甲基、卤代甲基、甲氧基、氨基、-NH(CH3)或-N(CH3)2；
R3b表示氢；
R4a和R4aa表示氢、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基(其中一个CH2被NH或N(CH3)替代)、-C1-C4亚烷基-氰基、-C1-C4亚烷基-羟基、-C1-C4亚烷基-氨基或-C1-C4亚烷基-环-P(其中环-P是5元至6元杂环)，优选氢、甲基、乙基、氨基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-吗啉-4-基或-CH2CH2OH；
R9a表示氢或任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷基；
R9b表示氢或甲基；
R14在每次出现时独立地表示卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2；
n是1或2；并且
q是0、1或2。
在一个实施例中(实施例2)：
环A表示基团A-I；
A5表示N；
T表示>C＝并且X表示-CH＝，或T表示>CH-并且X表示-C(O)-或T表示>CH-并且X表示-CH2-；
B1、B2、B3和B4独立地表示C(R3a)、C(R3b)或N，其中B1、B2、B3和B4中不超过一个表示N，B1、B2、B3和B4中不超过两个表示C(R3a)；
R2表示氟、氯、溴、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基(其中在烷基中除了连接碳原子以外的一个或两个不相邻的碳原子独立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)或-N(CH3)2替代)、或C1-C6卤代烷基(其中在卤代烷基中除了连接碳原子以外的一个或两个不相邻的碳原子被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)或-N(CH3)2替代)、或C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基(其中在烷氧基中除与氧连接的碳原子以外的一个碳原子被-O-、-OH、-NH-、-NH2或-N(CH3)-替代)、或-N(R9a)(R9b)或-C1-C6亚烷基-N(R9a)(R9b)并且R9a表示氢或C1-C6烷基(其中在烷基中的一个或两个不相邻的碳原子独立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)或-N(CH3)2替代)并且R9b表示氢或甲基；
R3a在每次出现时独立地表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；
R3b表示氢；
R4a表示氢、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基(其中一个CH2被-NH-或-N(CH3)-替代)、-C1-C4亚烷基-氰基、-C1-C4亚烷基-羟基、-C1-C4亚烷基-氨基或-C1-C4亚烷基-环-P(其中环-P是5元至6元杂环)，优选氢、甲基、乙基、氨基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-吗啉-4-基或-CH2CH2OH；
n是1或2；并且
q是0。
在一个实施例中(实施例3)
环A表示基团A-I；
B1、B2、B3和B4独立地表示C(R3a)或C(R3b)；
T表示>C＝或>CH-；
X表示-CH2-、-CH＝或-C(O)-；
R4a表示甲基；
n是1；
q是0；
并且其中R2、R3a和R3b如实施例E2中所定义。
在一个实施例中(实施例4a)：
环A表示基团A-II；
A1和A4表示CH；
A2和A3之一表示C(R4aa)，并且另一个表示CH；
B1、B2、B3和B4独立地表示C(R3a)、C(R3b)或N，其中B1、B2、B3和B4中不超过一个表示N，B1、B2、B3和B4中不超过两个表示C(R3a)；
T表示>C＝并且X表示-CH＝，或T表示>CH-并且X表示-C(O)-或T表示>CH-并且X表示-CH2-；
R2表示氟、氯、溴、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基(其中在烷基中除了连接碳原子以外的一个或两个不相邻的碳原子独立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-CN替代)、或C1-C6卤代烷基(其中在卤代烷基中除了连接碳原子以外的一个或两个不相邻的碳原子独立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-CN替代)、或C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基(其中在烷氧基中除了与氧连接的碳原子以外的一个碳原子被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-CN替代)、或-C1-C6亚烷基-N(R9a)(R9b)，并且其中R9a表示氢、C1-C6烷基(其中在烷基中优选除了与氮原子连接的碳原子以外的一个或两个非相邻碳原子独立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-CN替代)，或R9a表示-C1-C6-亚烷基-环-P或环-P，其中环-P优选表示饱和的4元至6元杂环，该杂环包含一个或两个选自O和N(R15)的杂原子，其中该杂环任选被一至三个选自甲基的取代基取代，R9b表示氢、甲基或乙基，优选地氢或甲基、并且R15表示氢或甲基；
R3a在每次出现时独立地表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；
R3b在每次出现时独立地表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；
R4aa表示氢、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基(其中一个CH2被-NH-或-N(CH3)-替代)、C3-C4环烷基、-C1-C4亚烷基-氰基、-C1-C4亚烷基-羟基、-C1-C4亚烷基-氨基、-C1-C4亚烷基-甲氧基、-C1-C4亚烷基-C3-C4环烷基或-C1-C4亚烷基-环-P(其中环-P是5元至6元杂环)，更优选地氢、甲基、乙基、氨基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-吗啉基(例如-CH2CH2-吗啉-4-基)、CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3或环丙基，甚至更优选地氢、甲基、乙基或环丙基；
n是1或2；并且
q是0。
在一个实施例中(实施例4b)：
环A表示基团A-II；
A1和A4表示CH；
A2和A3之一表示C(R4aa)，并且另一个表示CH；
B1、B2、B3和B4独立地表示C(R3a)、C(R3b)或N，其中B1、B2、B3和B4中不超过一个表示N，B1、B2、B3和B4中不超过两个表示C(R3a)；
T表示>C＝并且X表示-CH＝，或T表示>CH-并且X表示-C(O)-或T表示>CH-并且X表示-CH2-；
R2表示氟、氯、溴、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基(其中在烷基中除了连接碳原子以外的一个或两个不相邻的碳原子独立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)或-N(CH3)2替代)、或C1-C6卤代烷基(其中在卤代烷基中除了连接碳原子以外的一个或两个不相邻的碳原子独立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)或-N(CH3)2替代)、或C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基(其中在烷氧基中除了与氧连接的碳原子以外的一个碳原子被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)或-N(CH3)2替代)、或-C1-C6亚烷基-N(R9a)(R9b)并且其中R9a表示氢或C1-C6烷基(其中在烷基中的一个或两个不相邻的碳原子独立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)或-N(CH3)2替代)并且R9b表示氢或甲基；
R3a在每次出现时独立地表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；
R3b表示氢；
R4aa表示氢、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基(其中一个CH2被-NH-或-N(CH3)-替代)、-C1-C4亚烷基-氰基、-C1-C4亚烷基-羟基、-C1-C4亚烷基-氨基或-C1-C4亚烷基-环-P(其中环-P是5元至6元杂环)，优选氢、甲基、乙基、氨基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-吗啉-4-基或-CH2CH2OH，更优选地氢或甲基；
n是1或2；并且
q是0。
在一个实施例中(实施例5a)：
环A表示基团A-II；
B1、B2、B3和B4独立地表示C(R3a)或C(R3b)；
T表示>C＝或>CH-；
X表示-CH2-、-CH＝或-C(O)-；
R4aa表示甲基、乙基或环丙基；
n是1；
q是0；
并且其中R2、R3a和R3b是如在实施例E4a中定义的。
在一个实施例中(实施例5b)：
环A表示基团A-II；
B1、B2、B3和B4独立地表示C(R3a)或C(R3b)；
T表示>C＝或>CH-；
X表示-CH2-、-CH＝或-C(O)-；
R4aa表示甲基；
n是1；
q是0；
并且其中R2、R3a和R3b是如在实施例E4b中定义的。
在一个实施例中(实施例6)：
环A表示基团A-I；
A5表示N；
B1和B4表示CH，并且B2和B3中的一个表示C(R3a)并且另一个表示C(R3b)；
T表示>C＝并且X表示-CH＝，或T表示>CH-并且X表示-C(O)-或T表示>CH-并且X表示-CH2-；
R2表示氟、氯、溴、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-C1-C4亚烷基-甲氧基、-N(R9b)-C1-C4亚烷基-R18、-N(R9b)-C1-C4亚烷基-环-P或-N(R9b)-环-P，其中环-P表示四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二噁烷基或吗啉基，其中每个N被R15取代；
R3a在每次出现时独立地表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；
R3b在每次出现时独立地表示氢或氟；
R4a更优选地表示氢、甲基、乙基、氨基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-吗啉基或-CH2CH2OH；
R9b表示氢、甲基或乙基；
R15在每次出现时独立地表示氢或甲基；
R18表示-OH、-OCH3、-CN、-NH2、-NH(CH3)或-N(CH3)2；
n是1或2；并且
q是0。
在一个实施例中(实施例7)：
环A表示基团A-II；
A1和A4表示CH；
A2和A3之一表示C(R4aa)，并且另一个表示CH；
B1和B4表示CH，并且B2和B3中的一个表示C(R3a)并且另一个表示C(R3b)；
T表示>C＝并且X表示-CH＝，或T表示>CH-并且X表示-C(O)-或T表示>CH-并且X表示-CH2-；
R2表示氟、氯、溴、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-C1-C4亚烷基-甲氧基、-N(R9b)-C1-C4亚烷基-R18、-N(R9b)-C1-C4亚烷基-环-P或-N(R9b)-环-P，其中环-P表示四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二噁烷基或吗啉基，其中每个N被R15取代；
R3a在每次出现时独立地表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；
R3b在每次出现时独立地表示氢或氟；
R4aa表示氢、甲基、乙基、氨基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-吗啉基(例如-CH2CH2-吗啉-4-基)、CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3或环丙基；
R9b表示氢、甲基或乙基；
R15表示氢或甲基；
R18表示-OH、-OCH3、-CN、-NH2、-NH(CH3)、或-N(CH3)2；
n是1或2；并且
q是0。
在一个实施例中(实施例8)：
环A表示基团A-I；
A5表示N；
B1和B4表示CH，并且B2和B3中的一个表示C(R3a)并且另一个表示C(R3b)；
T表示>C＝并且X表示-CH＝，或T表示>CH-并且X表示-C(O)-或T表示>CH-并且X表示-CH2-。
R2表示氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、N(CH3)2或甲氧基；
R3a表示氢或氟；
R3b表示氟；
R4a表示甲基；
n是1；并且
q是0。
在一个实施例中(实施例9)：
环A表示基团A-II；
A1和A4表示CH；
A2和A3之一表示C(R4aa)，并且另一个表示CH；
B1和B4表示CH，并且B2和B3中的一个表示C(R3a)并且另一个表示C(R3b)；
T表示>C＝并且X表示-CH＝，或T表示>CH-并且X表示-C(O)-或T表示>CH-并且X表示-CH2-；
R2表示氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、N(CH3)2或甲氧基；
R3a表示氢或氟；
R3b表示氟；
R4aa表示甲基、乙基或环丙基；
n是1；并且
q是0。
在一个实施例中(实施例10)：
T表示>C＝并且X表示-CH＝，或T表示>CH-并且X表示-C(O)-或T表示>CH-并且X表示-CH2-；
R4a、R4aa和R4b在每次出现时独立地表示氢、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或-C1-C4亚烷基-R4c；并且
R9a表示氢、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-环-P或-C1-C6亚烷基-环-Q。
在一个实施例中，式I化合物是式Ia化合物
其中R2、R3和R4a如对于式I化合物所定义，包括其优选定义，并且优选其中R2、R3和R4a如实施例1a、1b、2、3、6或8中任一项所定义，其中R3为R3a。
在一个实施例中，式I化合物是式I化合物Ib
其中R2、R3和R4a如对于式I化合物所定义，包括其优选定义，并且优选其中R2、R3和R4a如实施例1a、1b、2、3、6或8中任一项所定义，其中R3为R3a。
在一个实施例中，式I化合物是式I化合物Ic
其中R2、R3和R4a如对于式I化合物所定义，包括其优选定义，并且优选其中R2、R3和R4a如实施例1a、1b、2、3、6或8中任一项所定义，其中R3为R3a。
在一个实施例中，式I化合物是式I化合物Id
其中R2、R3和R4aa如对于式I化合物所定义，包括其优选定义，优选其中R2、R3和R4aa如实施例1a、1b、4a、4b、5a、5b、7或9中任一项所定义，其中R3为R3a。
在一个实施例中，式I化合物是式I化合物Ie
其中R2、R3和R4aa如对于式I化合物所定义，包括其优选定义，优选其中R2、R3和R4a如实施例1a、1b、4a、4b、5a、5b、7或9中任一项所定义，其中R3为R3a。
在一个实施例中，式I化合物是式I化合物If
其中R2、R3和R4aa如对于式I化合物所定义，包括其优选定义，优选其中R2、R3和R4aa如实施例1a、1b、4a、4b、5a、5b、7或9中任一项所定义，其中R3为R3a。
在进一步的实施例中，本发明还提供了下表1中所示化合物或这些化合物中每一种的药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。为了本发明的这些实施例的目的，表1中作为盐的化合物的描述并不限制该化合物为该盐。特别感兴趣的实施例包括以下各项：
4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例25)；
4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例26)；
4-[(2-氟-4-甲基-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例27)；
4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例39)；
4-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例40)；
4-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例41)；
4-[[4-(二甲基氨基)-2-氟-苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例47)；
4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氮杂环庚烷-1-甲酰胺(例如实例49)；
4-[(2,4-二氟苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例59)；
4-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例60)；
4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基异噻唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例63)；
4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例70)；
4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-(2-甲基-4-吡啶基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例72)；
4-(4-氯苯甲酰基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例74)；
4-(2,4-二氟苯甲酰基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例75)；
4-(4-溴苯甲酰基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例77)；
(4E)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例82)；
4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例84a)；
(4E)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3,3-二甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例85)；
(4E)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-2-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例86)；
4-(4-氯-2-氟-苯甲酰基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例92)；
4-[[2-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例93)；
4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例95)；
4-[(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例97)；
4-[(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例98)；
4-[[4-(二甲基氨基)-2,6-二氟-苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例112)；
4-[[4-(二甲基氨基)-2,6-二氟-苯基]甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例113)；
4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氮杂环庚烷-1-甲酰胺(例如实例114)；
(4Z)-4-[[4-(二甲基氨基)-2,6-二氟-苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氮杂环庚烷-1-甲酰胺(例如实例115)；
(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氮杂环庚烷-1-甲酰胺(例如实例118)；
4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氮杂环庚烷-1-甲酰胺(例如实例120)；
4-[[4-(二甲基氨基)-2,6-二氟-苯基]甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氮杂环庚烷-1-甲酰胺(例如实例121)；
4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氮杂环庚烷-1-甲酰胺(例如实例127)；
4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例129)；
4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)亚甲基]-N-(2-甲基-4-吡啶基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例137)；
4-(2-氟-4-甲氧基-苯甲酰基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例140)；
4-(4-溴-2-氟-苯甲酰基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例141)；
4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-(2-乙基-4-吡啶基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例144)；
4-[[2,6-二氟-4-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例146)；
4-[[4-(二甲基氨基)-2,6-二氟-苯基]亚甲基]-N-(3-甲基异噻唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例148)；
4-[[4-(二甲基氨基)-2,6-二氟-苯基]亚甲基]-N-(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例149)；
4-[[4-(二甲基氨基)-2,6-二氟-苯基]甲基]-N-(3-甲基异噻唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例151)；
4-[[4-(二甲基氨基)-2,6-二氟-苯基]甲基]-N-(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例152)；
4-[[2,6-二氟-4-[2-羟基乙基(甲基)氨基]苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例158)；
4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-6-甲氧基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(例如实例160)；
4-[[4-[氰基甲基(甲基)氨基]-2,6-二氟-苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例164)；
4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亚甲基]-N-(2-乙基-4-吡啶基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例179)；
4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亚甲基]-N-(2-环丙基-4-吡啶基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例182)；以及
4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-(2-环丙基-4-吡啶基)哌啶-1-甲酰胺(例如实例183)。
本发明还涉及包含作为活性成分的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的药物组合物，例如以治疗有效量存在，其可具体用于治疗增殖性障碍，特别是癌症，如本文所述。可以将组合物配制用于非肠胃外给药，例如鼻、口腔、直肠、肺、阴道、舌下、局部、透皮、眼，耳或尤其用于口服给药，例如以口服固体剂型的形式，例如颗粒剂、丸剂、粉末、片剂、包衣片剂(例如薄膜衣片剂或糖衣片剂)、泡腾片剂、硬胶囊剂和软胶囊剂或HPMC胶囊剂(适用地进行包衣)、口腔崩解片剂、溶液剂、乳液(例如脂质乳剂)或悬浮液，或对于肠胃外给药，比如静脉内、肌内或皮下、鞘内、皮内或硬膜外给药至哺乳动物特别是人，是例如以溶液、脂质乳液或含有微粒或纳米颗粒的悬浮液的形式。这些组合物包括单独的活性成分，或优选地，连同药学上可接受的载体。
式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物可以用药学惰性的无机或有机赋形剂加工，用于生产口服固体剂型，例如颗粒剂、丸剂、粉剂、片剂、包衣片剂(例如薄膜衣片剂或糖衣片剂)、泡腾片剂和硬胶囊剂或HPMC胶囊剂或口腔崩解片剂。填充剂例如乳糖、纤维素、甘露糖醇、山梨醇、磷酸钙、淀粉(例如玉米淀粉)或其衍生物，粘合剂如纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或其衍生物，助流剂例如滑石、硬脂酸或其盐，流动剂如煅制二氧化硅可以用作这类赋形剂，例如用于配制和制造口服固体剂型，例如颗粒剂、丸剂、粉剂、片剂、薄膜衣片剂或糖衣片剂、泡腾片剂、硬胶囊剂或HPMC胶囊剂或口腔崩解片剂。软胶囊剂的合适赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
用于制备溶液(例如口服溶液)、脂质乳液或悬浮液的合适的赋形剂例如是水、醇、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于肠胃外配制品(例如注射溶液)的合适的赋形剂例如是水、醇、多元醇、甘油、植物油、卵磷脂、表面活性剂等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。药物制剂还可以含有其他治疗上有价值的物质。
剂量可以在广泛的范围内变化，当然也可以在每个特定情况下适应个体要求。通常，在口服给药的情况下，每日约1mg至1000mg通式I化合物/人(例如10mg至1000mg通式I化合物/人)的剂量应该是适当的，尽管上述上限(以及下限)在必要时也会被超出。
式(I)化合物还可以与一种或多种其他具有药理学活性的化合物组合使用，这些化合物也有效对抗同一疾病，优选使用不同作用方式，或者减少或预防式(I)化合物的可能的不希望的副作用。在这样一种治疗中，组合配伍物可以例如通过将它们掺入单个药物配制品中同时给予，或者通过给予两个或更多个不同剂型连续给予，每个剂型含有一种或多于一种组合配伍物。
如上所述的根据本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物特别可用于治疗增殖性障碍和/或疾病，例如癌症，特别是上皮癌、肉瘤、白血病、骨髓瘤和淋巴瘤和脑与脊髓的癌症。这些增殖性障碍和疾病的实例包括但不限于上皮性肿瘤、鳞状细胞瘤、基底细胞瘤、移行细胞乳头状瘤和癌、腺瘤和腺癌、附属器和皮肤附件肿瘤、粘液表皮样肿瘤、囊性肿瘤、粘液性和浆液性肿瘤、导管、小叶和髓质肿瘤、腺泡细胞肿瘤、复杂的上皮性肿瘤、特化性腺肿瘤、副神经节瘤和血管球瘤、痣和黑色素瘤、软组织肿瘤和肉瘤、纤维瘤性肿瘤、粘液瘤性肿瘤、脂肪瘤性肿瘤、肌瘤性肿瘤、复杂的混合和基质肿瘤、纤维上皮性肿瘤、滑膜样肿瘤、间皮肿瘤、生殖细胞肿瘤、滋养细胞肿瘤、中肾瘤、血管瘤、淋巴管瘤、骨性和软骨瘤性肿瘤、巨细胞瘤、杂骨肿瘤、牙源性肿瘤、神经胶质瘤、神经上皮瘤性肿瘤和神经内分泌肿瘤、脑膜瘤、神经鞘瘤、颗粒细胞瘤和肺泡软组织肉瘤、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitts lymphoma)以及其他淋巴网状组织肿瘤、浆细胞瘤、肥大细胞瘤、免疫增殖性障碍、白血病、杂骨髓增殖性障碍、淋巴增殖性障碍以及骨髓增殖异常综合征。
受影响的身体器官和部位的癌症的实例包括但不限于乳腺、子宫颈、卵巢、结肠、直肠(包括结肠和直肠，即结肠直肠癌)、肺(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、大细胞肺癌和间皮瘤)、内分泌系统、骨、肾上腺、胸腺、肝、胃(胃癌)、肠、胰腺、骨髓、血液恶性肿瘤(如淋巴瘤、白血病、骨髓瘤或淋巴恶性肿瘤)、膀胱、尿路、肾脏、皮肤、甲状腺、脑、头、颈、前列腺和睾丸。优选地，癌症选自乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肝癌、脑癌、神经内分泌癌、肺癌、肾癌、血液恶性肿瘤、黑素瘤和肉瘤。
如在此在治疗疾病或障碍的上下文中所使用的术语“治疗(treatment或treating)”总体上涉及人或动物(例如在兽医应用)的治疗和疗法，其中获得一些希望的治疗效果，例如，抑制疾病或障碍的进展，并且包括降低进展的速率、停止进展的速率、缓解疾病或障碍的症状、改善疾病或障碍、以及治愈疾病或障碍。也包括作为预防措施的治疗(即，预防)。例如，用于尚未发展出所述疾病或障碍、但处于发展所述疾病或障碍风险的患者，被术语“治疗”涵盖。例如，治疗包括癌症的预防、降低癌症发病率、缓解癌症症状等。
如在此所使用，术语“治疗有效量”涉及化合物，或者包括化合物的材料、组合物或剂型，当根据所希望的治疗方案给药时，其对于产生一些所希望的治疗效果是有效的，与合理的益处/风险比相称。
根据本发明的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物可以通过下述方法(a)、(b)、(c)和(d)之一制备；接下来，如果必要，则：
去除任何保护基团；
形成药学上可接受的盐；或
形成药学上可接受的溶剂化物或水合物。
本文所述的方案和方法不旨在呈现用于制备式I化合物的方法的详尽列表；相反，熟练的化学家知道的其他技术也可以用于化合物合成。
方法(a)：
该方法变体可用于制备如上定义的式I化合物，其中T是>C＝或>CH-并且X是-C(R6a)＝(双键Z、E或Z/E)或-C(R6a)(R6b)，其中式R6a是氢或C1-C4烷基并且R6b是氢。
在该方法中，式II-1化合物
与式III-1化合物反应
以产生式IV-1化合物
在此式中，
B1、B2、B3、B4、R1、q和n如式I中所示，
R2如式I中所示，或R2是-NO2，
E2是氢或氨基保护基团，
T是>C＝，
X是-C(R6a)＝(双键Z、E或Z/E)。
当Y1是-CH(R6a)-Y2时，
其中Y2是鏻盐或膦酸盐，
那么W是>C＝O。
当Y1是卤素或离去基团比如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯时，
那么W是>C＝C-Y3，
其中Y3是硼酸或硼酸酯。
当E2是氨基保护基时，可以首先除去式IV-1化合物的氨基保护，以产生式IV-1化合物，其中E2是氢。
当E2是氢时，式IV-1化合物进一步与式V-1化合物反应
A-NH-E3 (V-1)
其中环A如式I中所示，
E3是-C(O)-Y4，
其中Y4是卤素、或离去基团如咪唑、4-硝基苯酚、苯酚或1-羟基吡咯烷-2,5-二酮，
以产生式I-1化合物
类似地，当E2是氢时，式IV-1化合物可以首先转化成式IV-1化合物，其中E2是-C(O)-Y4，其中Y4是卤素、或离去基团如咪唑、4-硝基苯酚、苯酚或1-羟基吡咯烷-2,5-二酮。然后将得到的式IV-1化合物与式V-1化合物反应，其中E3是氢，以产生式I-1化合物。
或者，式III-1化合物(其中E2是氢)可以与式V-1化合物(其中E3是-C(O)-Y4，Y4是卤素，或离去基团如咪唑、4-硝基苯酚、苯酚或1-羟基吡咯烷-2,5-二酮)反应以产生式III-1化合物(其中E2是-C(O)-NH-A，并且环A如式I中所示)。所得化合物可进一步与式II-1化合物以类似的方式生成式I-1化合物。
式IV-1和I-1化合物(其中T是>C＝、X是-C(R6a)＝(双键Z、E或Z/E))可以进一步被还原以分别产生式IV-2和I-2化合物，其中T是>CH-并且X是-C(R6a)(R6b)，其中式R6a是C1-C4烷基并且R6b是氢。
此外，式IV-2化合物可以进一步与式V-1化合物进行反应，产生式I-2化合物，按照与从式IV-1制备式I-1化合物相似的方法。
当R2是硝基基团时，式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物可以各自被转换成式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物，其中R2是氨基基团。
当R2是-OCH3时，式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物可以各自被转换成式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物，其中R2是羟基基团。
当R2是-COOH或-C1-C6亚烷基-COOH时，式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物进一步与式VI化合物反应
R’2-Y5 (VI)
其中Y5是-NH2、>NH或-NHE，E是氨基保护基团，以分别产生式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物，其中R2是-C(O)N(R11a)(R11b)或-C1-C6亚烷基-C(O)N(R11a)(R11b)，R11a和R11b如式I中所示。
当R2是-NH2或-C1-C6亚烷基-NH2时，式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物进一步与式VI化合物(其中Y5是-CHO或Y5是卤素或离去基团(比如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯))反应，以分别产生式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物，其中R2是-N(R9a)(R9b)或-C1-C6亚烷基-N(R9a)(R9b)，R9a和R9b如式I中所示。
当R2是-NH2或-C1-C6亚烷基-NH2时，式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物进一步与式VI化合物(其中Y5是-COOH)反应，以分别产生式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物，其中R2是-N(R12)C(O)(R13)或-C1-C6亚烷基-N(R12)C(O)(R13)，R12和R13如式I中所示。
当R2是-CHO或-C1-C6亚烷基-CHO时，式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物进一步与式VI化合物(其中Y5是-NH2或>NH)反应，以分别产生式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物，其中R2是-C1-C6亚烷基-N(R9a)(R9b)，R9a和R9b如式I中所示。
当R2是-C1-C6亚烷基-E4(其中E4是卤素或离去基团比如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)时，式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物进一步与式VI化合物(其中Y5是-OH、-NH2、>NH或-NHE，E是氨基保护基团)反应，以分别产生式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物，其中R2是被一至五个R14取代的-C1-C6烷基，至少一个R14是C1-C6烷氧基、或-C1-C6亚烷基-N(R9a)(R9b)，R9a和R9b如式I中所示。
当R2是-OH时，式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物进一步与式VI化合物(其中Y5是卤素或离去基团比如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)反应，以分别产生式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物，其中R2是任选地被一至五个R14取代的C1-C6-烷基氧基，R14是如针对式I所定义的。
当R2是卤素原子或三氟甲磺酸酯时，式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物进一步与式VI化合物(其中Y5是-OH、-NH2或>NH)反应，以分别产生式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物，其中R2是任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷氧基或-N(R9a)(R9b)，R14、R9a和R9b如式I中所示。
当R4c是卤素或离去基团比如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯时，那么式I-1或I-2化合物可以进一步与式VI化合物(其中Y5是-CN、-OH或>NH)反应，以分别产生式I-1或I-2化合物，其中R4c是腈、C1-C4烷氧基，环-P或环-q如式I中所示。
本领域技术人员清楚的是，在上述说明中，R'2表示在与Y5表示的官能团的化学反应发生后的R2的给定描述中存在的任何另外的取代基。
方法(b)：
该方法变体可用于制备如上定义的式I化合物，其中T是>CH-并且X是-O-或-S-。
在该方法中，式II-2化合物
与式III-2化合物反应
以产生式IV-3化合物
在此式中，
B1、B2、B3、B4、R1、q和n如式I中所示，
R2如式I中所示，
E2是氢或氨基保护基团，
T是>CH-，
X是-O-或-S-，
Y1是-OH或-SH，
W是>CH-Z，
其中Z是-OH、卤素或离去基团比如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
按照方法(a)中已经描述的方法，式Ⅳ-3化合物可与式Ⅴ-1化合物反应生成式I-3化合物。
方法(c)：
该方法变体可用于制备如上定义的式I化合物，其中T是>N-并且X是-C(R6a)(R6b)，其中R6a和R6b是如针对式I所定义的。
在该方法中，式II-3化合物
与式III-3化合物反应
以产生式IV-4化合物
在此式中，
B1、B2、B3、B4、R1、q和n如式I中所示，
R2如式I中所示，
E2是氢或氨基保护基团，
T是>N-，
X是-C(R6a)(R6b)，其中R6a和R6b是如针对式I所定义的，
Y1是-C(R6a)(R6b)Z或-C(O)(R6a)，
其中Z是卤素或离去基团比如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，
W是>NH，
按照方法(a)中已经描述的方法，式IV-4化合物可以与式V-1化合物反应，以产生式I-4化合物。
方法(d)：
该方法变体可用于制备如上定义的式I化合物，其中T是>CH-并且X是-C(O)-。
在该方法中，式II-4化合物
与式III-4化合物反应
以产生式IV-5化合物
在此式中，
B1、B2、B3、B4、R1、q和n如式I中所示，
R2如式I中所示，
E2是氢或氨基保护基团(比如N-乙酰基)，
T是>CH-，
X是-C(O)-，
Y1是氢原子或卤素原子。
W是>CH-Z，
其中Z是-C(O)Cl或-C(O)E5，E5是离去基团。
可替代地，式IV-1化合物(其中X是>CH＝并且T是>C＝)可以被氧化，以产生式VII化合物
式VII化合物可以被转化为式IV-5化合物。
按照方法(a)中已经描述的方法，式IV-5化合物可以与式V-1化合物反应，以产生式I-5化合物。
式I化合物可以通过下面给出的方法、通过下面实验部分给出的方法或通过类似方法制备。最佳反应条件可以随所用的特定反应物或溶剂而变化，但是这些条件可以由本领域技术人员通过常规优化方法来确定。有机合成领域的技术人员理解，存在于分子各部分上的官能度必须与提出的试剂和反应相容。对于与反应条件相容的取代基的这种限制对于本领域技术人员将是显而易见的，因此必须使用替代方法。
如本文所述的合成方法的必要起始原料(如果不可商购的话)可以通过在科学文献中描述的方法制备，或者可以使用科学文献报道的方法的适应性从可商购化合物制备。关于反应条件和试剂的一般指导，读者进一步参考Advanced Organic Chemistry,7thEdition[高级有机化学第七版]，作者J.March和M.Smith，John Wiley&Sons[约翰威利父子出版公司]，20013。
在一些情况下，可以进一步修饰最终产物，例如通过操作取代基得到新的最终产物。这些操作可以包括但不限于本领域技术人员通常已知的还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应。所获得的化合物也可以本身已知的方式转化成盐，特别是药学上可接受的盐。
此外，在本文提及的一些反应中，保护化合物中的任何敏感基团可以是必要的或期望的。为了讨论的目的，将假定必要的这些保护基团在适当位置。可以根据标准实践使用常规保护基团，并且保护基团的使用在本领域中是公知的(为了说明参见ProtectiveGroups in Organic Synthesis,5th Edition[有机合成中的保护基团第五版]，作者T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley&Sons[约翰威利父子出版公司]，2014)。
可以使用本领域熟知的常规技术在合成中的任何方便的阶段除去保护基团，或者可以在后续反应步骤或后处理中除去保护基团。
式I化合物(其中T是>C＝或>CH-并且X是-C(R6a)＝(双键Z、E或Z/E)或-C(R6a)(R6b)，其中式R6a是氢或C1-C4烷基并且R6b是氢)可以如方案1中总结得到。
方案1.
在方案1中，所有符号具有与方法(a)中先前描述的相同的含义。
当W是>C＝O时，式III-1化合物可以与式II-1化合物(其中Y1是-CH(R6a)-Y2并且Y2是鏻盐或膦酸盐)分别经由维蒂希(Wittig)反应或霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons)反应来进行反应，以产生式IV-1化合物(其中X是-C(R6a)＝(双键Z、E或Z/E))。
维蒂希反应是醛或酮与三苯基鏻盐的反应，得到烯烃和三苯基氧化膦。维蒂希试剂通常由鏻盐制备，鏻盐又通过用苄基卤对三苯基膦进行烷基化来制备。为了形成维蒂希试剂(苄基内鎓盐)，将鏻盐悬浮于溶剂如乙醚或四氢呋喃中，并添加强碱如正丁基锂或双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂。对于简单的内鎓盐，产物通常主要是Z-异构体，尽管通常形成较少量的E-异构体。如果反应在碘化锂或碘化钠存在下在N,N-二甲基甲酰胺中进行，该产物几乎完全是Z-异构体。如果E-异构体是所需产物，则可以使用Schlosser改性。
或者，霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应主要产生E-烯烃。霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应是在诸如氢化钠或双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的碱存在下，在溶剂如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中，在0℃至80℃之间将稳定的膦酸盐碳阴离子与醛或酮缩合。与维蒂希反应中使用的鏻内鎓盐相反，膦酸盐稳定化的碳阴离子更亲核并且更碱性。苄基膦酸二乙酯可以容易地从容易获得的苄基卤制备。
可以使用制备化合物IV-1的另一途径。当W是>C＝C-Y3(Y3是硼酸或硼酸酯)时，式III-1化合物可以与式II-1化合物(其中Y1是卤素或离去基团比如三氟甲磺酸酯)经由铃木(Suzuki)交叉偶联反应进行反应，以产生式IV-1化合物(其中X是-C(R6a)＝(双键Z、E或Z/E))。
铃木反应是有机硼酸和芳基或乙烯基卤化物或三氟甲磺酸酯之间的钯催化的交叉偶联反应。典型的催化剂包括乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)。该反应可以在多种有机溶剂中进行，这些有机溶剂包括甲苯、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙腈、水溶液和双相条件。反应通常在室温至150℃下进行。添加剂如氟化铯、氟化钾、氢氧化钾、碳酸钾、乙酸钾、磷酸钾或乙醇钠常常加速偶联。可以使用三氟硼酸钾和有机硼烷或硼酸酯代替硼酸。尽管在铃木反应中有许多组分，例如特定的钯催化剂、配体、添加剂、溶剂、温度，但已经确定了许多方案。本领域技术人员将能够在没有过度实验的情况下鉴定出令人满意的方案。
有机硼酸或酯III-1通常经由宫浦(Miyaura)硼化(J.Org.Chem.[有机化学杂志]，1995,60,7508)在钯催化剂比如三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿络合物或氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)以及配体比如三苯基膦或2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯的存在下从二硼试剂(例如双(频哪醇)二硼酸或双硼酸)和乙烯基卤化物中获得。该反应可以在多种有机溶剂中进行，这些有机溶剂包括甲苯、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙腈、水溶液和双相条件。反应通常在室温至150℃(更频繁地100℃)下进行。硼酸化反应的成功的关键是选择合适的碱，因为产品的强烈活化使得竞争的铃木偶联发生。使用乙酸钾(J.Org.Chem.[有机化学杂志]，1995,60,7508)和钾苯酚酯(J.Am.Chem.Soc.[美国化学会志]，2002,124,8001)实际上是通过宫浦基团筛选不同反应条件的结果。也常用其他碱，如氢氧化钾、碳酸钾、磷酸钾或乙醇钠。对于铃木反应，在诸如特定的钯催化剂、配体、添加剂、溶剂，温度和许多方案中，确定了宫浦硼化反应中的许多组分。本领域技术人员将能够在没有过度实验的情况下鉴别出令人满意的方案。
可以制备用于制备有机硼酸或酯III-1的乙烯基卤化物，这是经由化合物III-1(其中W是>C＝O)和卤化物-甲基三苯基鏻盐之间的维蒂希反应按照前述步骤进行。
氨基保护基E2是通过使相应的游离胺与烯丙基、芴基甲基或氯甲酸苄酯反应而引入的，或在碱如氢氧化钠、碳酸氢钠、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶或咪唑的存在下与反应而引入。游离胺也可以保护为N-苄基衍生物，这是通过与苄基溴或氯化物在碱如碳酸钠或三乙胺的存在下反应。可替代地，N-苄基衍生物可以通过在苯甲醛存在下还原胺化来获得。游离酰胺也可以被保护为N-乙酰基衍生物，这是通过在碱如碳酸钠或三甲胺存在下与乙酰氯或乙酸酐反应。引入其他氨基保护基团的其他策略已描述于Protective Groups inOrganic Synthesis,5th Edition[有机合成总的保护基团第五版]，作者T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley&Sons[约翰威利父子出版公司]，2014中。
氨基保护基E2可以在标准条件下进一步除去。例如，通过在贵金属催化剂(例如活性炭上的钯或氢氧化钯或其他合适的催化剂，例如拉尼镍)上的氢解将使甲酸苄酯脱保护。在酸性条件例如盐酸下，在有机溶剂如甲醇、二噁烷或乙酸乙酯中、或在纯的或稀释在溶剂例如二氯甲烷中的三氯乙酸中除去Boc基团。在0℃至70℃之间在溶剂比如四氢呋喃中在钯盐如乙酸钯或四(三苯基膦)钯(0)和烯丙基阳离子清除剂如吗啉、吡咯烷、二甲酮或三丁基锡烷存在下，除去Alloc基团。该N-苄基保护的胺通过在贵金属催化剂(例如活性炭上的氢氧化钯或其他合适的催化剂，例如拉尼镍)上的氢解脱保护。在温和的碱性条件下除去Fmoc保护基，例如在N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中的稀释的吗啉或哌啶。该N-乙酰基保护的胺通过使用酸性或碱性水溶液在0至100℃的温度下水解脱保护。已经在Protective Groups inOrganic Synthesis,5th Edition[有机合成中的保护基团第五版]，作者T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley&Sons[约翰威利父子出版公司]，2014中描述了去除胺保护基团的另外的一般方法。
式I-1化合物是通过以下方式产生：式IV-1化合物(其中E2是氢)和式V-1化合物(其中E3是-C(O)-Y4并且Y4是卤素、或离去基团比如咪唑、4-硝基苯酚、苯酚或1-羟基吡咯烷-2,5-二酮)之间的偶联反应。该反应可以在多种有机溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和乙腈中，水性溶剂和这些溶剂在双相条件下的混合物中(更频繁地在N,N-二甲基甲酰胺中)在无机碱如氢化钠、碳酸钠或碳酸氢钠的存在下，或在有机碱如三乙胺、吡啶等(更经常是三乙胺)的存在下进行。反应通常在-20℃至80℃下进行。
式V-1化合物(其中E3是-C(O)-Y4并且Y4是离去基团比如咪唑(其可以在反应之前通过甲基化来活化)、4-硝基苯酚、苯酚或1-羟基吡咯烷-2,5-二酮)通常通过以下方式来获得：式V-1化合物(其中E3是氢)分别与1,1'-羰基二咪唑、4-硝基苯基氯甲酸酯、苯基氯甲酸酯N,N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯在碱比如氢化钠、三乙胺、吡啶(稀释的或纯的)、4-(二甲基氨基)吡啶存在下在非质子溶剂比如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯中的进行偶联反应。反应通常在-10℃至50℃下进行。
式V-1化合物(其中E3是-C(O)-Y4并且Y4是卤素)经常通过以下方式来原位制备：式V-1化合物(其中E3是氢)与光气或光气前体(比如双(三氯甲基)碳酸酯或三氯甲基氯甲酸酯)进行反应。反应通常在非质子溶剂比如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯中在碱比如三乙胺、4-(二甲基氨基)吡啶或N,N-二异丙基乙基胺的存在下进行。反应通常在-40℃至50℃下进行。这种中间体的低稳定性通常不允许分离并且通常原位制备。然后按照上述方法进行与式IV-1化合物的偶联。
可替代地，式I-1化合物可以从式IV-1任何化合物(其中E2是-C(O)-Y4并且Y4是卤素、或离去基团比如咪唑、4-硝基苯酚或1-羟基吡咯烷-2,5-二酮)与式V-1化合物(其中E3是氢)使用以上描述的相同程序进行反应来制备。式IV-1化合物(其中E2是-C(O)-Y4并且Y4是卤素、或离去基团比如咪唑、4-硝基苯酚或1-羟基吡咯烷-2,5-二酮)可从相应的式IV-1化合物(其中E2是氢)使用上述用于制备式V-1化合物的方法来制备。
在某些情况下，式I-1化合物也可以通过以下方式来获得：使用与获得式IV-1化合物类似的程序，从式II-1化合物和式III-1化合物(其中E2是-C(O)-NH-A而非E2是氨基保护基团)起始。式III-1化合物(其中E2是氢)可以被转化为式III-1化合物(其中E2是-C(O)-NH-A)，该转化是通过使用与以上所述类似的条件与式V-1化合物(Y4是卤素、或离去基团比如咪唑、4-硝基苯酚或1-羟基吡咯烷-2,5-二酮)进行反应。
最后，式IV-1和I-1化合物(其中T是>C＝、X是-C(R6a)＝(双键Z、E或Z/E))可以进一步被还原，以分别产生式IV-2和I-2化合物，其中T是>CH-并且X是-C(R6a)(R6b)，其中R6a是C1-C4烷基并且R6b是氢。还原反应通常通过在贵金属催化剂上(例如钯，活性炭上的氢氧化钯(Chem.Eur.J.[欧洲化学杂志]，1999,5,1055)二氧化铂)或其他合适的催化剂上进行氢化。该氢化步骤可以在合成期间的任何方便的阶段进行。
使用上述从式IV-1化合物制备式I-1化合物的方法，式I-2化合物可以以类似的方式从式IV-2化合物制备。
此外，当R2是硝基基团时，式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物可以各自被转换成式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物，其中R2是氨基基团，这是通过在酸性水溶液的存在下使用铁粉选择性还原芳基-硝基(贝尚(Bechamp)还原)。硝基也可以通过在贵金属催化剂(例如活性炭上的钯)上进行催化氢解而被还原，但反应仅生成式IV-2或I-2化合物。
当R2是-OCH3时，式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物可以各自被转换成式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物，其中R2是羟基基团，这是通过使用三溴化硼在有机溶剂如二氯甲烷中使芳族醚脱烷基化(J.Am.Chem.Soc.[有机化学杂志]，2002,12946)。反应也可以使用三甲基甲硅烷基溴化物或碘化物在有机溶剂如乙腈中并在0℃至90℃的温度下进行。任选地，碘化钠可用于帮助反应的良好结果。
当R2是-COOH、或-C1-C6亚烷基-COOH时，式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物可以进一步与式VI化合物经由肽偶联反应而进行反应(其中Y5是-NH2、>-NH或-NHE，E是氨基保护基团)，以分别产生式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物，其中R2是-C(O)N(R11a)(R11b)、或-C1-C6亚烷基-C(O)N(R11a)(R11b)。反应在活化剂的存在下进行，比如N,N’-二环己基碳二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，任选地添加1-羟基苯并三唑。可以使用其他合适的偶联剂，比如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉、羰基二咪唑或二乙基磷酰基氰化物。任选地，可以添加碱(如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶)以进行偶联。在-20℃至80℃之间的温度下，在惰性溶剂中，优选干燥的非质子溶剂如二氯甲烷、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺和氯仿中进行肽偶联。可替代地，羧酸可以通过转化成其相应的酰氯或其相应的活化酯来活化，例如N-羟基琥珀酰亚胺基酯(Org.Process Res.&Dev.[有机方法研究与进展]，2002,863)苯并噻唑基硫酯(J.Antibiotics[抗生素学杂志]，2000,1071)。生成的活化物质可以在-20℃和80℃之间的温度下与式Ⅵ化合物在非质子溶剂如二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中进行反应，以产生式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物。任选地，可以添加碱(如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾)以进行偶联。
当R2是-NH2或-C1-C6亚烷基-NH2时，式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物可以经由还原胺化进一步与式VI化合物反应(其中Y5是-CHO)，以分别产生式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物，其中R2是-N(R9a)(R9b)或-C1-C6亚烷基-N(R9a)(R9b)，R9a和R9b是如式I中所定义的。在胺和醛之间形成中间体亚胺的还原胺化反应在溶剂体系中进行，允许通过物理或化学方法(例如蒸馏溶剂-水共沸物或干燥剂如分子筛、硫酸镁或硫酸钠的存在)去除形成的水。这种溶剂通常是甲苯、正己烷、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、1,2-二氯乙烷或溶剂如甲醇或1,2-二氯乙烷的混合物。反应可以通过痕量的酸(通常是乙酸)进行催化。中间体亚胺随后或同时用合适的还原剂(例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠；R.O.和M.K.Hutchins,Comprehensive Organic Synthesis[有机合成综述]，B.M.Trost,I.Fleming编辑；Pergamon出版社：纽约(1991)，第8卷，第25-78页)或通过合适的催化剂如活性炭上的钯进行氢化进行还原。反应通常在-10℃至110℃之间进行，优选在0℃至60℃之间。反应也可以一锅进行。在甲基吡啶-硼烷络合物的存在下也可以在质子溶剂如甲醇或水中进行(Tetrahedron[四面体]，2004,60,7899)。
此外，当R2是-NH2或-C1-C6亚烷基-NH2时，式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物可以进一步与式VI化合物(其中Y5是卤素或离去基团比如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯)经由取代反应而进行反应，以分别产生式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物，其中R2是-N(R9a)(R9b)或-C1-C6亚烷基-N(R9a)(R9b)，R9a和R9b是如式I中所定义的。取代反应可以在无机碱如氢化钠、碳酸钾、碳酸铯等或有机碱如三乙胺等存在下，在溶剂如乙腈、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中在-20℃至100℃温度范围进行。
最后，当R2是-NH2或-C1-C6亚烷基-NH2时，式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物可以进一步与式VI化合物(其中Y5是-COOH)经由如上所述的肽偶联反应进行反应，以分别产生式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物，其中R2是-N(R12)C(O)R13或-C1-C6亚烷基-N(R12)C(O)R13，R12和R13是如式I中所定义的。
当R2是-CHO或-C1-C6亚烷基-CHO时，式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物可以进一步与式VI化合物(其中Y5是-NH2或>NH)经由如上所述的还原胺化反应进行反应，以分别产生式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物，其中R2是-C1-C6亚烷基-N(R9a)(R9b)，R9a和R9b是如式I中所定义的。
在某些情况下，式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物(其中R2是-CHO或-C1-C6亚烷基-CHO)可以从相应化合物(其中R2为酯基的或羧酸官能团)产生。酯衍生物进一步还原成它们相应的醇。在诸如四氢呋喃、甲醇或乙醇的溶剂中，在-20℃至80℃之间，使用还原剂如硼或氢化铝还原剂如氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠等还原剂进行还原。可替代地，使用碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂在水中或在水与极性质子或非质子有机溶剂如二噁烷、四氢呋喃或甲醇的混合物中在-10℃至80℃之间将酯官能度水解成其相应的羧酸。在-10℃至80℃之间在溶剂如四氢呋喃中，使用硼烷-四氢呋喃络合物等硼烷衍生物，将所得羧酸进一步还原成相应的醇。然后通过Swern、Dess Martin、Sarett或Corey-Kim条件下的氧化，或通过NaOCl氧化将生成的醇转化成其相应的醛。另外的方法描述于Comprehensive Organic Transformations.A guide to functional GroupPreparations；2nd Edition[有机转化综述：官能基团制备指南；第二版]，R.C.Larock,Wiley-VC；纽约，奇切斯特，魏因海姆，布里斯班，新加坡，多伦多，1999.Section aldehydesand ketones[醛和酮章节]，第1235-1236和1238-1246页。
当R2是-C1-C6亚烷基-E4(其中E4是羟基基团(其需要在如下所述的反应之前被活化)、或卤素)时，式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物可以进一步与式VI化合物(其中Y5是-OH、-NH2、>NH或-NHE，E是氨基保护基团)经由如上所述的取代反应而进行反应，以分别产生式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物，其中R2是被一至五个R14取代的-C1-C6烷基并且至少一个R14是C1-C6烷氧基、或-C1-C6亚烷基-N(R9a)(R9b)，R9a和R9b是如式I中所定义的。式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物(其中R2是-C1-C6亚烷基-OH，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的羟基的活化可以通过使相应的醇分别与甲磺酰氯或甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐在碱如三乙胺等的存在下，在干非质子溶剂如吡啶、乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷中在在-30℃和80℃之间进行反应而完成。
当R2是-OH时，式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物可以进一步与式VI化合物(其中Y5是卤素或离去基团比如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)经由如上所述的取代反应而进行反应，以分别产生式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物，其中R2是任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷氧基，R14是如针对式I所定义的。
当R2是卤素或三氟甲磺酸酯时，式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物，可以进一步与式VI化合物(其中Y5是-NH2或>NH)经由布赫瓦尔德-哈特维希(Buchwald-Hartwig)胺化反应进行反应，以分别产生式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物，其中R2是-N(R9a)(R9b)，R9a和R9b是如式I中所定义的。布赫瓦尔德-哈特维希胺化反应(Chem.Sci.[化学科学]，2011,2,27)是胺和芳基卤化物或三氟甲磺酸酯的钯催化的交叉偶联反应。典型的催化剂包括乙酸钯(II)或三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿络合物。反应通常在0℃至150℃之间的温度下进行。通常反应在配体(比如二-叔丁基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦、2-(二环己基膦基)联苯或类似物)以及碱(比如叔丁醇钠、碳酸铯、碳酸钾)的存在下，在各种惰性溶剂如(比甲苯、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙腈)、水溶液和双相条件下进行。
还开发了使用铜和镍的复合物而不是钯的反应的几个版本(Angew.Chem.Int.Ed.[应用化学国际版]，1998,37,2046)。可以使用微波照射进行反应。
此外，当R2是卤素或三氟甲磺酸酯时，式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物可以进一步与式VI化合物(其中Y5是-OH)经由如上所述的布赫瓦尔德-哈特维希型反应进行反应，以分别产生式IV-1、IV-2、I-1或I-2化合物，其中R2是任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷氧基，R14如上在式I中所定义。
当R4c是羟基基团(其需要在如上所述的与甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯之间的反应之前被活化)、或卤素时，式I-1或I-2化合物可以进一步与式VI化合物(其中Y5是-OH、-CN或>NH)经由如上所述的取代反应而进行反应，以分别产生式I-1或I-2化合物，其中R4c是氰基、C1-C4烷氧基或环-P，环-P如式I中所示。
其中R4c是-OH的化合物可以从相应的酯开始并使用如前所述的酯还原的经典条件。使用经典的卤化条件，羟基也可以被卤素原子取代。这些反应可以使用卤代试剂如四溴化碳、三溴化磷或N-溴琥珀酰亚胺在三苯膦存在下或在不存在的情况下，在适当的有机溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷中，在0℃至90℃的温度下进行。
在方案1中，可以在该方法的任何方便的步骤中除去氨基保护基。
式I化合物(其中T是>CH-并且X是-O-或-S-)可如方案2中所概述得到。
方案2.
在方案2中，所有符号具有与先前在方法(b)中描述的相同的含义。
式IV-3化合物(其中X是-O-)可以经由与式III-2化合物(其中Z是羟基基团)的光延(Mitsunobu)偶联获得自式II-2化合物(其中Y1是-OH)(如综述于O.Mitsunobu,Synthesis[合成]，1981,1中)。该反应例如在偶氮二羧酸二乙酯或二异丙酯和三苯基膦存在下，在宽范围的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或二氯甲烷中，并且在宽的温度范围(-20℃至60℃)之间进行。反应也可以使用聚合物负载的三苯基膦进行。
形成式IV-3化合物(其中X是-O-)的另一种途径由以下组成：使式II-2化合物(其中Y1是羟基)与式III-2化合物(其中Z是羟基，其需要在如上所述的反应之前被活化，或卤素原子)通过如上所述的取代反应进行反应。
也可以应用相同的方法，以从式II-2化合物(其中Y1是-SH)和式III-2化合物(其中Z是卤素原子或离去基团比如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)起始，产生式IV-3化合物(其中X是-S-)。
按照上述方案1中制备式I-1和I-2化合物的方法，将式IV-3化合物进一步转化成式I-3化合物。
在方案2中，可以在该方法的任何方便的步骤中除去氨基保护基。
式I化合物(其中T是>N-并且X是-C(R6a)(R6b)，其中R6a和R6b是如针对式I所定义的)可以如方案3中总结得到。
方案3.
在方案3中，所有符号具有与先前在方法(c)中所述相同的含义。
式IV-4化合物(其中X是-C(R6a)(R6b))可以经由如上所述的式III-3化合物(其中T是>NH)和式II-3化合物(其中Z是卤素原子或离去基团比如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)之间的取代反应来获得。
形成式IV-4化合物(其中X是-CH(R6a))的替代途径由以下组成：从式III-3化合物(其中T是>NH)和式II-3化合物(其中Y1是-C(O)(R6a))进行如上所述的还原胺化。
按照上述方案1中用于制备式I-1和I-2化合物的方法，将式IV-4化合物进一步转化成式I-4化合物。
在方案3中，可以在该方法的任何方便的步骤中除去氨基保护基。
式I化合物(其中T是>CH-并且X是-C(O)-)可如方案4中所概述地获得。
方案4.
在方案4中，所有符号具有与方法(c)中所述相同的含义，除了式IV-1化合物(其中X是-CH＝并且T是>C＝)。
式IV-5化合物可以通过与式III-4化合物(其中Z是-C(O)Cl并且E3优选是N-乙酰基)的弗里德尔-克拉夫茨(Friedel-Crafts)酰化作用从式II-4化合物(其中Y1是氢原子)获得。弗里德尔-克拉夫茨酰化是使用强路易斯酸催化剂如氯化铁或氯化铝(更经常是氯化铝)用酰氯酰化芳环。用酸酐也可以进行弗里德尔-克拉夫茨酰化。通常，需要化学计量的路易斯酸催化剂，因为底物和产物形成络合物。反应通常在惰性溶剂如乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或纯的混合物中，在宽的温度范围(-20℃至100℃)下在无水条件下进行。
可替代地，式IV-5化合物可以经由与式III-4化合物(其中Z是-C(O)E5并且E5是离去基团比如-N(CH3)O(CH3))的格利雅(Grignard)反应获得自式II-4化合物(其中Y1是-Mg-卤素)。格利雅反应通常在无水条件下在有机溶剂如四氢呋喃中进行。反应通常在-78℃至60℃(优选0℃)之间进行。式III-4化合物的活化通常是经由如上所述的肽偶联反应获得自式III-4化合物(其中Z是-COOH)和N,O-二甲基羟基胺。可以使用其他离去基团来代替N,O-二甲基羟基胺，以通过使用活化酯试剂(比如N-羟基琥珀酰亚胺基，1-羟基苯并三唑等)的酯基团来活化酸官能团。格利雅试剂通常是从文献中广泛描述的经典方法由芳基卤和金属镁的反应得到的(J.Am.Chem.Soc.[有机化学杂志]，1980,217)。
此外，制备化合物IV-5的另一途径由以下组成：式VII化合物通过环氧化物重排进行转化。反应通常在强酸性条件下进行，例如在0℃至100℃的温度范围内的纯硫酸(J.Chem.Soc.,Transactions[美国化学学会会刊]，1924,125,2148)。反应通常同时导致氨基保护基团(比如叔丁氧基羰基)的脱保护，以产生式IV-5化合物(其中E3是仅为氢原子)并且可以使用上述条件直接进行与式V-1化合物的后续偶联反应，得到相应的式I-5化合物。
化合物VII的形成是通过式IV-1化合物(其中T为>C＝并且X是-CH＝)的烯烃键的氧化得到，该过程是使用经典的烯烃环氧化方法，在过氧化物试剂如过氧化二氢、叔丁基过氧化氢或间氯过苯甲酸等的存在下，在溶剂如二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯中，在温度范围为-20℃至60℃进行。
按照上述方案1中用于制备式I-1和I-2化合物的方法，将式IV-5化合物进一步转化成式I-5化合物。
在方案4中，氨基保护基团可以在该方法的任何方便的步骤中除去。
除非另有说明，否则所需的式II、III、V和VI起始化合物是按照或改适科学文献中描述的方法制备的。
每当需要时，取代基R1、R2、R3、R4a、R4aa，R4b和/或R4c可以作为起始原料中的前体存在，并且可以在本文所述的合成途径期间通过另外的常规转化来进行转化。
每当需要本发明化合物的光学活性形式时，可以通过以下方式获得：使用纯对映异构体或非对映异构体作为起始原料进行上述方法之一或通过使用标准程序拆分作为最终产品或中间体的对映异构体或非对映异构体的混合物。对映异构体的拆分可以通过手性固定相上的层析法来实现，例如REGIS PIRKLE COVALENT(R-R)WHELK-02,10μm,25+x21.1mm柱。可替代地，立体异构体的拆分可以通过手性中间体或手性产物与手性酸如樟脑磺酸或与手性碱如苯乙胺的非对映异构体盐选择性结晶来获得。可替代地，可以使用立体选择性合成的方法，例如通过在反应顺序中适当地使用保护基的手性变体，手性催化剂或手性试剂。
酶技术也可用于制备光学活性化合物和/或中间体。
附图
图1：图1显示用线粒体抑制剂抗霉素A(图1a)和实例41(图1b)或细胞毒性药物紫杉醇(图1c)处理的HeLa半乳糖和HeLa葡萄糖细胞中细胞生长测定(结晶紫)的结果。
实例
本发明的具体实施例描述于以下实例中，用来更详细地说明本发明。
通常如从商业供应商接收的那样使用所有试剂和溶剂；
在氩或氮气氛下，用无水溶剂在干燥良好的玻璃仪器中按常规进行反应；
通过旋转蒸发在减压下进行蒸发，并且在通过过滤去除残余的固体之后，进行后处理程序；
所有温度以摄氏度(℃)表示，并且为近似温度；除非另外指出，在室温进行操作，典型地是在18℃至25℃的范围之内；
除非另外说明，柱层析法(通过快速程序)用于纯化化合物，并且是使用默克公司(Merck)硅胶60(70-230网目ASTM)进行的；
经典的快速层析法通常被自动化系统替代。这不会改变分离过程本身。本领域技术人员将能够通过自动化快速层析法替代经典的快速层析法，并且反之亦然。可以使用典型的自动化系统，它们例如由Büchi或Isco(combiflash)提供；
反应混合物通常可以通过制备型HPLC分离。本领域技术人员将为每个分离找到合适的条件；
需要更高温度的反应通常使用经典加热仪器进行；但也可以使用微波装置进行(CEM Explorer)功率为250W，除非另有说明；
氢化或氢解反应可以使用气球中的氢气或使用Parr装置系统或其他合适的加氢设备；
在减压下进行溶液浓缩和固体干燥，除非另有说明；
通常，反应的过程之后是TLC、HPLC或LC/MS，并且反应时间仅出于说明的目的给出；产率是仅出于说明的目的给出，并不一定是可获得的最大值；
本发明的最终产物的结构大体上是通过NMR、HPLC和质谱技术来确认。
使用Agilent 1200系列仪器生成最终产品的HPLC，并具有以下条件：
流动相A： 水+0.1％三氟乙酸
流动相B： 乙腈+0.1％三氟乙酸
柱： SunFireTM C18(3.5μm),150×4.6mm
柱温： 30℃
检测： UVλ＝254nm,230nm以及210nm/DAD
样品制备： 0.4mg/mL
注射： 8μL
流速： 1.0mL/min
在5％流动相B下3min平衡线性梯度
在Bruker 400MHz光谱仪上记录质子NMR谱。化学位移(δ)以相对于Me4Si(作为内标)的ppm报道，并且J值是以赫兹(Hz)计。每个峰表示为宽的单峰(br)、单峰(s)、双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、双二重峰(dd)、双峰的三重峰(td)或多重峰(m)。使用q-Tof Ultima(Waters AG或Thermo Scientific MSQ Plus)质谱仪以阳性ESI模式产生质谱。该系统配备有标准Lockspray接口；
将每一中间体纯化至后续阶段所需的标准，并且被充分地表征，以证实指定结构是正确的；
使用RP-C18基柱对非手性相进行分析型和制备型HPLC；
可以使用以下缩写(对于标准缩写的全面列表，还可以参考“Journal of OrganicChemistry Guidelines for Authors”[“有机化学杂志作者指南”])：
Boc： 叔丁氧基羰基
Cat.no.： 目录号
CDCl3： 氘代氯仿
DMSO-d6： 氘代二甲基亚砜
D2O： 重水
ELSD： 蒸发光散射检测
ESI： 电喷射离子化
Ex： 实例
HATU： O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯
HPLC： 高效液相层析
J： 偶合常数
LC/MS： 与质谱偶联的液相层析
Me4Si： 四甲基硅烷
MCI： 用于反相柱层析的具有高度多孔聚合物的三菱(Mitsubishi)凝胶
MS： 质谱
NMR： 核磁共振
nt： 未测试
TLC： 薄层层析法
v/v： 体积比
W： 瓦
X-Phos： 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
以下实例是指如表1所示的式I化合物。
下表中列举的实例可以使用上述方法制备，详细的合成方法在下面详细描述。用于识别相应化合物的应用文本中使用最左列中使用的实例编号。
实例4的制备：4-[(4-氨基苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1- 甲酰胺：
N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-[(4-硝基苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酰胺的制 备：
如下制备呈白色固体的标题化合物：按照方案1并且类似于实例95和27，使用1-(二乙氧基磷酰基甲基)-4-硝基-苯[CAS 2609-49-6]、叔丁基4-氧代哌啶-1-甲酸酯[CAS79099-07-3]和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸酯作为起始材料。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.21(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),6.49(s,1H),3.69(m,2H),3.59(m,2H),2.61(m,2H),2.54(m,2H),2.51(s,3H)。
4-[(4-氨基苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺的制备：
将N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-[(4-硝基苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酰胺(90mg；0.25mmol)和10％钯碳(27mg)在乙酸乙酯(10mL)中的混合物在氢气氛(1巴)下搅拌3小时。将该混合物过滤，并将滤液在真空下浓缩。所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的4-[(4-氨基苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(60mg)。
实例7的制备：N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(对甲苯基硫烷基)哌啶-1-甲 酰胺：
叔丁基4-甲基磺酰基氧基哌啶-1-甲酸酯的制备：
在0℃下，向叔丁基4-羟基哌啶-1-甲酸酯(2000mg；9.94mmol)[CAS 109384-19-2]在二氯甲烷(20mL)中的溶液中缓慢添加三乙胺(1500mg；14.9mmol)和甲磺酰氯(1600mg，13.9mmol)。将反应混合物升温至15℃，并搅拌2小时。然后添加水(30mL)，混合物用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥，得到呈白色固体的叔丁基4-甲基磺酰基氧基哌啶-1-甲酸酯(3000mg)。
MS m/z(+ESI):280.1[M+H]+。
叔丁基4-甲基磺酰基氧基哌啶-1-甲酸酯的制备：
向叔丁基4-甲基磺酰基氧基哌啶-1-甲酸酯(3000mg；10.74mmol)在乙腈(20mL)中的搅拌溶液中添加4-甲基苯硫醇(1600mg；12.89mmol)[CAS 106-45-6]和碳酸钾(2200mg；16.1mmol)。然后将反应混合物加热至75℃并搅拌12小时。然后添加水(30mL)，并且将混合物用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱(硅胶；石油醚：乙酸乙酯；60:1至10:1；v/v)纯化，得到呈无色油状的叔丁基4-甲基磺酰基氧基哌啶-1-甲酸酯(2000mg)。
MS m/z(+ESI):308.2[M+H]+。
4-甲基磺酰基氧基哌啶的制备：
如下制备呈白色固体的标题化合物：按照方案1和2并且类似于实例27，使用叔丁基4-甲基磺酰基氧基哌啶-1-甲酸酯作为起始原料。
MS m/z(+ESI):208.1[M+H]+。
N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-(对甲苯基硫烷基)哌啶-1-甲酰胺的制备：
如下制备为白色固体的标题化合物：按照方案1和2并且类似于实例27，使用4-甲基磺酰基氧基哌啶和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸酯作为起始原料并且之后通过柱层析进行纯化(硅胶；石油醚:乙酸乙酯；3:1；v/v)。
实例13的制备：4-[(4-甲氧基-2-甲基-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5- 基)哌啶-1-甲酰胺：
叔丁基4-[(4-氯-2-甲基-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯的制备：
如下制备呈白色固体的标题化合物：按照方案1并且类似于实例14和27，使用4-氯-1-(氯甲基)-2-甲基苯[CAS 16470-09-0]和叔丁基4-氧代哌啶-1-甲酸酯[CAS 79099-07-3]作为起始材料。
MS m/z(+ESI):324.1[M+H]+。
叔丁基4-[(4-羟基-2-甲基-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯的制备：
向叔丁基4-[(4-氯-2-甲基-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(100mg；0.28mmol)在二噁烷(4mL)中的搅拌溶液中添加乙酸钯(II)(13mg；0.06mmol)、X-Phos(7mg；0.04mmol)和氢氧化钾(156mg；2.78mmol)。将反应混合物在微波装置中在125℃下搅拌1小时。将反应混合物用1N HCl水溶液处理以将pH调节至约7。产物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过柱层析纯化(硅胶；二氯甲烷:甲醇；30:1；v/v)纯化以给出呈淡黄色固体的叔丁基4-[(4-羟基-2-甲基-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(70mg)。
MS m/z(+ESI):306.2[M+H]+。
叔丁基4-[(4-甲氧基-2-甲基-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯的制备：
在氮气氛下，向叔丁基4-[(4-羟基-2-甲基-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(500mg；1.56mmol)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中添加甲基碘(270mg；1.87mmol)，然后添加矿物油中60％氢化钠(125mg；3.6mmol)。搅拌2小时后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(10mL)去活化，并且产物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥，得到粗品叔丁基4-[(4-甲氧基-2-甲基-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(500mg)，其直接用于下一步骤。
MS m/z(+ESI):320.2[M+H]+。
制备4-[(4-甲氧基-2-甲基-苯基)甲基]哌啶：
如下制备呈白色固体的标题化合物：按照方案1并且类似于实例27，使用叔丁基4-[(4-甲氧基-2-甲基-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯作为起始材料。
MS m/z(+ESI):220.2[M+H]+。
4-[(4-甲氧基-2-甲基-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲 酰胺的制备：
如下制备呈白色固体的标题化合物：按照方案1并且类似于实例27，使用4-[(4-甲氧基-2-甲基-苯基)甲基]哌啶和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸酯作为起始材料并且之后通过柱层析纯化(硅胶；石油醚:乙酸乙酯；2:1；v/v)。
实例19的制备：4-(4-氯苯氧基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰 胺：
叔丁基4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-甲酸酯的制备：
在15℃下，向叔丁基4-羟基哌啶-1-甲酸酯(1000mg；4.97mmol)[CAS 109384-19-2]、4-氯苯酚(640mg；4.97mmol)[CAS 106-48-9]和三苯基膦(1430mg；5.47mmol)在四氢呋喃(20mL)中溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯(0.86mL；5.47mmol)。将混合物在15℃下搅拌5小时。将反应混合物在乙醚(60mL)和1M NaOH水溶液(30mL)之间分配。倾析后，将有机层用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过柱层析纯化(硅胶；石油醚:乙酸乙酯；30:1；v/v)以给出呈白色固体的叔丁基4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(930mg)。
MS m/z(+ESI):256.1[M-t-Bu+H]+。
4-(4-氯苯氧基)哌啶的制备：
如下制备呈白色固体的标题化合物：按照方案1和2并且类似于实例27，使用叔丁基4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-甲酸酯作为起始材料。
MS m/z(+ESI):212.1[M+H]+。
4-(4-氯苯氧基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺的制备：
如下制备呈白色固体的标题化合物：按照方案1和2并且类似于实例27，使用4-(4-氯苯氧基)哌啶和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸酯作为起始材料并且之后通过制备型HPLC进行纯化。
实例22的制备：4-[(2,4-二氯苯基)甲基]-N-嘧啶-4-基-哌啶-1-甲酰胺：
(4-硝基苯基)4-[(2,4-二氯苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯的制备：
向4-硝基苯基氯甲酸酯(190mg；0.91mmol)在二氯甲烷(8mL)中的冰冷溶液中滴加4-[(2,4-二氯苯基)甲基]哌啶三氟乙酸盐(300mg；0.83mmol)(实施例8的中间体)和三乙胺(0.26mL；1.82mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后浓缩至干燥。将残余物通过柱层析纯化(硅胶；环己烷:乙酸乙酯；4:1至4:6；v/v)以给出呈灰白色半固体的(4-硝基苯基)4-[(2,4-二氯苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(155mg)。
MS m/z(+ESI):450.9,452.8[M+HCOOH]+。
4-[(2,4-二氯苯基)甲基]-N-嘧啶-4-基-哌啶-1-甲酰胺的制备：
向60％氢化钠(13mg；0.30mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的悬浮液中添加嘧啶-4-胺(23mg；0.24mmol)[CAS 591-54-8]，并且将混合物搅拌0.5小时。然后将反应混合物加热至80℃，并且用(4-硝基苯基)4-[(2,4-二氯苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(50mg；0.12mmol)在干N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液处理。将反应混合物在80℃下搅拌0.5小时。冷却至室温后，添加乙酸乙酯(20mL)，并且将混合物依次用水/8％NaHCO3水溶液(3×10mL)/盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过柱层析纯化(MCI胶；水:乙腈；4:6；v/v)以给出呈白色粉末的4-[(2,4-二氯苯基)甲基]-N-嘧啶-4-基-哌啶-1-甲酰胺(33mg)。
实例27的制备：4-[(2-氟-4-甲基-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基) 哌啶-1-甲酰胺：
1-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-氟-4-甲基-苯的制备：
将1-(溴甲基)-2-氟-4-甲基-苯(450mg，2.22mmol)[CAS 118745-63-4]在亚磷酸三乙酯(1.11mL，6.65mmol)中的混合物加热至100℃。搅拌5小时后，将反应混合物冷却至20℃，然后真空浓缩，以得到呈无色油状的1-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-氟-4-甲基-苯(575mg)。
MS m/z(+ESI):261.1[M+H]+。
叔丁基4-[(2-氟-4-甲基-苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸酯的制备：
在0℃下，向1-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-氟-4-甲基-苯(500mg，1.92mmol)在四氢呋喃(20mL)中的混合物中添加在矿物油中的60％的氢化钠(307mg，7.69mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用叔丁基4-氧代哌啶-1-甲酸酯(383mg，1.92mmol)[CAS79099-07-3]处理。将反应混合物升温至室温。搅拌2小时后，添加甲醇(3mL)以使反应混合物失活，并且减压除去挥发物。将残余物通过柱层析纯化(硅胶；石油醚:乙酸乙酯；20:1；v/v)，以给出(呈白色固体的叔丁基4-[(2-氟-4-甲基-苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸酯170mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.05(dd,J1＝J2＝8.0Hz,1H),6.85-6.91(m,2H),6.24(s,1H),3.52(t,J＝6.0Hz,2H),3.41(t,J＝6.0Hz,2H),2.30-2.40(m,7H),1.46(s,9H)。
叔丁基4-[(2-氟-4-甲基-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯的制备：
在氢气氛下将叔丁基4-[(2-氟-4-甲基-苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.49mmol)和10％钯/活性炭(10mg)在乙酸乙酯(15mL)中的混合物搅拌10小时。将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩，以得到呈无色油状物的叔丁基4-[(2-氟-4-甲基-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(150mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:6.99(dd,J1＝J2＝8.0Hz,1H),6.80-6.88(m,2H),3.98-4.17(m,2H),2.57-2.70(m,2H),2.53(d,J＝7.2Hz,2H),2.31(s,3H),1.57-1.73(m,3H),1.45(s,9H),1.10-1.23(m,2H)。
4-[(2-氟-4-甲基-苯基)甲基]哌啶的制备：
将叔丁基4-[(2-氟-4-甲基-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.49mmol)在2.0MHCl(在乙酸乙酯中)(10mL)中的溶液在20℃下搅拌5小时并将反应混合物浓缩至干燥，得到定量产率的呈白色固体的4-[(2-氟-4-甲基-苯基)甲基]哌啶。
MS m/z(+ESI):208.1[M+H]+。
(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸酯的制备：
将3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺(1000mg；8.68mmol)[CAS 17467-35-5]和4-二甲基氨基吡啶(106mg；0.87mmol)溶解在吡啶(50mL)中。将混合物冷却至0℃，然后添加氯甲酸4-硝基苯基氯甲酸酯(1750mg；8.68mmol)[CAS 7693-46-1]。将所得混合物在0℃下搅拌0.5小时。将反应混合物升温至室温，并进一步搅拌20小时。添加水(100mL)，过滤得到的悬浮液。滤饼依次用水(2×20mL)和乙醚(2×20mL)洗涤。将白色固体干燥，以给出(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸酯(1300mg)。
MS m/z(+ESI):280.0[M+H]+。
4-[(2-氟-4-甲基-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺 的制备：
向4-[(2-氟-4-甲基-苯基)甲基]哌啶(101mg，0.49mmol)和三甲基胺(0.2mL，1.46mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸酯(273mg，0.98mmol)。将混合物搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的4-[(2-氟-4-甲基-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(85mg)。
实例28的制备：4-[(3,4-二甲基苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌 啶-1-甲酰胺：
N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-氧代-哌啶-1-甲酰胺的制备：
如下制备呈白色固体的标题化合物：按照方案1并且类似于实例27，使用4-氧代哌啶鎓氯化物[CAS 41979-39-9]和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸酯作为起始材料并且之后通过柱层析纯化(硅胶；石油醚:乙酸乙酯；1:1；v/v)。
MS m/z(+ESI):241.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:3.91(t,J＝6.4Hz,4H),2.60(t,J＝6.4Hz,4H),2.49(s,3H)。
4-[(3,4-二甲基苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺 的制备：
在0℃下，向4-(二乙氧基磷酰基甲基)-1,2-二甲基-苯(400mg；1.56mmol)在四氢呋喃(25mL)中的混合物中添加氢化钠(60％在矿物油中)(250mg；6.24mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时并且添加N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-氧代-哌啶-1-甲酰胺(375mg；1.56mmol)。将反应混合物升温至室温，并搅拌3小时。滴加甲醇(2mL)以使反应失活，并在减压下除去挥发物。将残余物经柱层析纯化(硅胶；石油醚:乙酸乙酯；2:1；v/v)，以给出呈淡灰色固体的4-[(3,4-二甲基苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(50mg)。
MS m/z(+ESI):343.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.12(d,J＝7.6Hz,1H),6.88-6.98(m,2H),6.39(s,1H),3.64(t,J＝6.0Hz,2H),3.54(t,J＝6.0Hz,2H),2.60(t,J＝6.0Hz,2H),2.59(s,3H),2.51(s,3H),2.46(t,J＝6.0Hz,2H),2.27(s,3H)。
4-[(3,4-二甲基苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺的 制备：
将4-[(3,4-二甲基苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(500mg；1.46mmol)和10％钯(在活性炭上)(50mg)在乙醇(20mL)中混合物在氢气气氛(4巴)下使用Parr装置搅拌12小时。将混合物过滤并浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的4-[(3,4-二甲基苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(80mg)。
实例34的制备：N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-[[4-(吗啉代甲基)苯基]甲 基]哌啶-1-甲酰胺：
4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰基]-4-亚哌啶基]甲基]苯甲酸的 制备：
如下制备呈白色固体的标题化合物：按照方案1并且类似于实例27和28，使用甲基4-(溴甲基)苯甲酸酯[CAS 2417-72-3]和N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-氧代-哌啶-1-甲酰胺作为起始材料并且之后通过柱层析纯化(硅胶；乙醇)。
MS m/z(+ESI):359.1[M+H]+。
4-[[4-(羟基甲基)苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰 胺的制备：
在0℃下，向4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰基]-4-亚哌啶基]甲基]苯甲酸(580mg；1.62mmol)在四氢呋喃(25mL)中的混合物中添加2M硼烷二甲硫醚络合物在四氢呋喃(1.6mL；3.20mmol)中的溶液。将反应混合物升温至室温，并进一步搅拌3小时。滴加甲醇(3mL)以淬灭反应，并在减压下除去挥发物。将残余物通过柱层析纯化(硅胶；乙醇)，以给出呈白色固体的4-[[4-(羟基甲基)苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(350mg)。
MS m/z(+ESI):345.1[M+H]+。
4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰基]-4-亚哌啶基]甲基]苯基]甲 基甲磺酸酯的制备：
在0℃下，向4-[[4-(羟基甲基)苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(320mg；0.93mmol)在二氯甲烷(25mL)中的混合物添加(0.39mL；2.79mmol)和甲烷磺酰氯(0.09mL；1.11mmol)。将反应混合物升温至室温，并进一步搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干燥，以得到定量产率的呈淡黄色油状物的4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰基]-4-亚哌啶基]甲基]苯基]甲基甲磺酸酯，其不经纯化直接用于下一步骤。
MS m/z(+ESI):423.1[M+H]+。
N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-[[4-(吗啉代甲基)苯基]亚甲基]哌啶-1-甲 酰胺的制备：
向[4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰基]-4-亚哌啶基]甲基]苯基]甲基甲磺酸酯(392mg；0.93mmol)在二氯甲烷(25mL)中的混合物中添加吗啉(162mg；1.86mmol)和三乙胺(0.39mL；2.78mmol)。搅拌5小时后，将反应混合物浓缩至干燥并且将残余物通过柱层析纯化(硅胶；乙醇)，以给出呈淡黄色油的N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-[[4-(吗啉代甲基)苯基]亚甲基]哌啶-1-甲酰胺(80mg)。
MS m/z(+ESI):414.1[M+H]+。
N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-[[4-(吗啉代甲基)苯基]甲基]哌啶-1-甲酰 胺的制备：
如下制备呈白色固体的标题化合物：按照方案1并且类似于实例28，使用N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-[[4-(吗啉代甲基)苯基]亚甲基]哌啶-1-甲酰胺作为起始材料并且之后通过制备型HPLC纯化。
实例35的制备：4-[[2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]-N-(3-甲 基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺：
叔丁基4-[[2-氟-4-(N-羟基甲脒基)苯基]甲基]哌啶-1-甲酸酯的制备：
将叔丁基4-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(100mg；0.31mmol)(实例32的中间体)、羟基胺盐酸盐(66mg；0.94mmol)和碳酸氢钠(90mg；0.94mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在60℃下搅拌5小时。通过过滤除去不溶物，并且将滤液浓缩至干燥，以给出呈白色固体的叔丁基4-[[2-氟-4-(N-羟基甲脒基)苯基]甲基]哌啶-1-甲酸酯(110mg)，其不经纯化直接用于下一步骤。
MS m/z(+ESI):352.2[M+H]+。
1-[4-[[2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]-1-哌啶基]乙酮的制 备：
在氮气氛下，将叔丁基4-[[2-氟-4-(N-羟基甲脒基)苯基]甲基]哌啶-1-甲酸酯(550mg；1.57mmol)在乙酸酐(1.47mL；15.7mmol)和乙酸(15mL)中的混合物中的混合物在100℃下搅拌5小时。将混合物浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯(30mL)中。将混合物用水和盐水洗涤，在N2SO4上干燥，过滤并浓缩至干燥，以得到呈浅黄色油状物的1-[4-[[2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]-1-哌啶基]乙酮(490mg)，其不经纯化直接用于下一步骤。
MS m/z(+ESI):318.2[M+H]+。
3-[3-氟-4-(4-哌啶基甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-噁二唑的制备：
将1-[4-[[2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]-1-哌啶基]乙酮(450mg；1.42mmol)溶于乙醇(20mL)，然后添加1M氢氧化钠水溶液(10mL)。将反应溶液加热至90℃并搅拌3小时。冷却至室温后，减压除去乙醇，将残余物溶于乙酸乙酯(20mL)中。有机溶液用水洗涤，用Na2SO4干燥、过滤并浓缩，以给出呈淡黄色油的3-[3-氟-4-(4-哌啶基甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-噁二唑(350mg)。
MS m/z(+ESI):276.1[M+H]+。
4-[[2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二 唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺的制备：
如下制备呈白色固体的标题化合物：按照方案1并且类似于实例27，使用3-[3-氟-4-(4-哌啶基甲基)苯基]-5-甲基-1,2,4-噁二唑和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸酯作为起始材料并且之后通过制备型HPLC纯化。
实例37的制备：4-[(4-氨基甲酰基-2-氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑- 5-基)哌啶-1-甲酰胺：
3-氟-4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰基]-4-哌啶基]甲基]苯甲 酸的制备：
向甲基3-氟-4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰基]-4-哌啶基]甲基]苯甲酸酯(300mg；0.76mmol)在四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)中的混合物中添加氢氧化锂单水合物(183mg)在水(2mL)中的溶液。将反应混合物搅拌12小时，并且然后置于冰浴中。滴加6N HCl水溶液以调节pH在1和2之间。然后将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出呈白色固体的3-氟-4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰基]-4-哌啶基]甲基]苯甲酸(292mg)。
MS m/z(+ESI):379.1[M+H]+。
4-[(4-氨基甲酰基-2-氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1- 甲酰胺的制备：
向3-氟-4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰基]-4-哌啶基]甲基]苯甲酸(292mg；0.77mmol)和氯化铵(49mg；0.92mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中依序添加苯并三唑-1-醇(124mg；0.92mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(176mg；0.92mmol)和三乙胺(0.23mL；2.30mmol)。搅拌12小时后，除去挥发物，残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的4-[(4-氨基甲酰基-2-氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(40mg)。
实例45的制备：4-[(2-氟-4-吡咯烷-1-基-苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二 唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺：
叔丁基4-[(2-氟-4-硝基-苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸酯的制备：
按照以下制备呈黄色油的标题化合物：按照方案1并且类似于实例27使用1-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-氟-4-硝基-苯[127349-57-9]和叔丁基4-氧代哌啶-1-甲酸酯[79099-07-3]作为起始材料。
MS m/z(+ESI):337.1[M+H]+。
叔丁基4-[(4-氨基-2-氟-苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸酯的制备：
向叔丁基4-[(2-氟-4-硝基-苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸酯(260mg；0.73mmol)在乙醇(27mL)中的溶液中添加氯化铵(393mg；7.34mmol)的水(3mL)溶液，然后添加铁粉(328mg；5.88mmol)。将反应混合物加热至100℃并搅拌2小时。将混合物冷却至25℃并过滤。在减压下除去挥发物，将残余物溶于乙酸乙酯中。将混合物依次用水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到定量产率的呈浅黄色油状物的叔丁基4-[(4-氨基-2-氟-苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸酯。
MS m/z(+ESI):307.2[M+H]+。
叔丁基4-[(2-氟-4-吡咯烷-1-基-苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸酯的制备：
向叔丁基4-[(4-氨基-2-氟-苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸酯(140mg；0.46mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中溶液中添加1,4-二溴丁烷(0.082mL；0.69mmol)和碳酸钾(190mg；1.37mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌24小时。冷却至室温后，添加乙酸乙酯，混合物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过柱层析纯化(硅胶；石油醚:乙酸乙酯；10:1；v/v)，以给出呈淡黄色固体的叔丁基4-[(2-氟-4-吡咯烷-1-基-苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸酯(70mg)。
MS m/z(+ESI):361.2[M+H]+。
4-[(2-氟-4-吡咯烷-1-基-苯基)亚甲基]哌啶的制备：
如下制备呈白色固体的标题化合物：按照方案1并且类似于实例27，使用叔丁基4-[(2-氟-4-吡咯烷-1-基-苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸酯作为起始材料。
MS m/z(+ESI):261.2[M+H]+。
4-[(2-氟-4-吡咯烷-1-基-苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶- 1-甲酰胺的制备：
如下制备呈白色固体的标题化合物：按照方案1并且类似于实例27，使用4-[(2-氟-4-吡咯烷-1-基-苯基)亚甲基]哌啶和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸酯作为起始材料并且之后通过制备型HPLC纯化。
实例47的制备：4-[[4-(二甲基氨基)-2-氟-苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻 二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺：
叔丁基4-[[4-(二甲基氨基)-2-氟-苯基]亚甲基]哌啶-1-甲酸酯的制备：
将叔丁基4-[(4-氨基-2-氟-苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸酯(220mg；0.68mmol)(实例45的中间体)溶解在1,2-二氯乙烷(10mL)中。添加37％甲醛水溶液(0.2mL；2.73mmol)和1滴乙酸。将反应混合物搅拌0.5小时，并用三乙酰氧基硼氢化钠(868mg；4.09mmol)处理。搅拌16小时后，浓缩混合物。将残余物通过柱层析纯化(硅胶；石油醚:乙酸乙酯；10:1至6:1；v/v)，以给出呈淡黄色油的叔丁基4-[[4-(二甲基氨基)-2-氟-苯基]亚甲基]哌啶-1-甲酸酯(150mg)。
MS m/z(+ESI):335.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.04(dd,J1＝J2＝8.4Hz,1H),6.38-6.49(m,2H),6.22(s,1H),3.51(t,J＝5.6Hz,2H),3.41(t,J＝5.6Hz,2H),2.96(s,6H),2.36(t,J＝5.6Hz,4H),1.49(s,9H)。
3-氟-N,N-二甲基-4-(4-亚哌啶基甲基)苯胺的制备：
如下制备呈白色固体的标题化合物：按照方案1并且类似于实例27，使用叔丁基4-[[4-(二甲基氨基)-2-氟-苯基]亚甲基]哌啶-1-甲酸酯作为起始材料。
MS m/z(+ESI):235.2[M+H]+。
4-[[4-(二甲基氨基)-2-氟-苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌 啶-1-甲酰胺的制备：
如下制备呈白色固体的标题化合物：按照方案1并且类似于实例27，使用3-氟-N,N-二甲基-4-(4-亚哌啶基甲基)苯胺和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸酯作为起始材料并且之后通过制备型HPLC纯化。
实例50的制备：4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌 嗪-1-甲酰胺：
叔丁基4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯的制备：
向4-氯-2-氟苄基溴(2700mg；12.08mmol)[CAS 71916-82-0]在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的搅拌溶液中添加1-Boc-哌嗪(1500mg；8.05mmol)[CAS 57260-71-6]和碳酸铯(7870mg；24.16mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌4小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯(100mL)稀释，依次用水和盐水洗涤。将该有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥。将残余物通过柱层析纯化(硅胶；石油醚:乙酸乙酯；2:1；v/v)，以给出呈黄色油的叔丁基4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯(2400mg)。
MS m/z(+ESI):329.1[M+H]+。
1-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]哌嗪的制备：
按照以下制备呈白色固体的标题化合物：遵循方案1和3并且类似于实例27使用作为起始材料叔丁基4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯。
MS m/z(+ESI):229.1[M+H]+。
4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺的 制备：
按照以下制备呈白色固体的标题化合物：遵循方案1和3并且类似于实例27使用1-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]哌嗪和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸酯作为起始材料并且之后通过制备型HPLC进行纯化。
实例70的制备：4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌 啶-1-甲酰胺：
4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺的 制备：
在-40℃下，向二光气(0.09mL；0.74mmol)在二氯甲烷(1mL)中的搅拌溶液中滴加3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-胺(160mg；1.24mmol)[17467-41-3]、N,N-二甲基吡啶-4-胺(16mg；0.12mmol)和三乙胺(0.18mL；1.24mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。将反应混合物在-40℃下搅拌0.5小时，然后添加4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]哌啶盐酸盐(330mg；1.24mmol)(中间体实施例9)和三乙胺(0.18mL；1.24mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。将所得溶液在20℃下进一步搅拌18小时。在减压下除去挥发物，残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(125mg)。
实例77的制备：4-(4-溴苯甲酰基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰 胺：
(4-溴苯基)-(4-哌啶基)甲酮，三氟乙酸盐的制备：
在氮气氛下，向叔丁基4-(4-溴苯甲酰基)哌啶-1-甲酸酯(100mg；0.26mmol)[CAS439811-37-7]在二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中滴加三氟乙酸(0.29mL；3.87mmol)。将反应溶液搅拌0.5小时，然后浓缩至干燥，以给出呈棕色固体状的(4-溴苯基)-(4-哌啶基)甲酮，三氟乙酸盐(100mg)。
MS m/z(+ESI):229.1[M+H]+。
4-(4-溴苯甲酰基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺的制备：
按照以下制备呈白色固体的标题化合物：遵循方案1和4并且类似于实例27使用(4-溴苯基)-(4-哌啶基)甲酮三氟乙酸盐和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸酯作为起始材料并且之后通过柱层析进行纯化(硅胶；环己烷:乙酸乙酯；3:2至0:1；v/v)。
实例78的制备：4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-[3-(2-羟基乙基)-1,2,4-噻二 唑-5-基]哌啶-1-甲酰胺：
乙基2-[5-[[4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]哌啶-1-羰基]氨基]-1,2,4-噻二唑- 3-基]乙酸酯的制备：
向乙基2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酸酯(170mg；0.86mmol)[CAS 92738-69-7]和三乙胺(0.49mL；3.45mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷溶液中添加三光气(90g，0.30mmol)，并将溶液在0℃下搅拌0.5小时。在0℃下，将4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]哌啶，三氟乙酸盐(290mg；0.86mmol)(实施例39的中间体)和三乙胺(0.25mL)在二氯甲烷(3mL)中的新鲜制备的溶液在0℃下滴加到上述溶液中。将溶液搅拌1小时，然后用甲醇(1mL)去活化。在减压下除去挥发物，将残留物溶于乙酸乙酯中。将溶液用饱和氯化铵水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗残余物通过柱层析纯化(硅胶；环己烷:乙酸乙酯；9:1至35:65；v/v)，以给出呈淡黄色泡沫的2-[5-[[4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]哌啶-1-羰基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酸酯(200mg)。
MS m/z(+ESI):439.0,441.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.88(s,1H),7.44-7.47(m,1H),7.28-7.6(m,2H),6.30(s,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.83(s,2H),3.66(m,2H),3.58(m,2H),2.42(m,2H),2.34(m,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H)。
4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-[3-(2-羟基乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶- 1-甲酰胺的制备：
向乙基2-[5-[[4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]哌啶-1-羰基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酸酯(670mg；1.45mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(450mg；11.6mmol)。将混合物搅拌16小时。添加另外的硼氢化钠(450mg；11.6mmol)，将反应混合物搅拌30小时。添加乙酸乙酯，水和饱和氯化铵水溶液。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物在新鲜的乙酸乙酯中研磨，过滤得到的悬浮液，并且滤饼用乙酸乙酯洗涤。将固体干燥，以给出呈白色粉末的4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-[3-(2-羟基乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶-1-甲酰胺(240mg)。
实例79的制备：4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-[3-(2-吗啉代乙基)-1,2,4-噻 二唑-5-基]哌啶-1-甲酰胺：
2-[5-[[4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]哌啶-1-羰基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-基] 乙基甲磺酸酯的制备：
向4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-[3-(2-羟基乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶-1-甲酰胺(50mg；0.12mmol)(实例78)在冷却至0℃的二氯甲烷(2mL)中的搅拌悬浮液中添加三乙胺(0.04mL；0.31mmol)，随后添加甲烷磺酰氯(0.01mL；0.14mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，并在室温下搅拌3小时。然后通过添加甲醇(0.2mL)使反应失活，将溶液浓缩至干燥，得到粗制的定量产率的呈淡黄色油的2-[5-[[4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]哌啶-1-羰基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-基]乙基甲磺酸酯。该产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
MS m/z(+ESI):475.0,477.0[M+H]+。
4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-[3-(2-吗啉代乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌 啶-1-甲酰胺的制备：
将2-[5-[[4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]哌啶-1-羰基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-基]乙基甲磺酸酯(59mg；0.12mmol)溶解在甲醇(2mL)中并且添加吗啉(0.33mL；3.74mmol)。将反应溶液加热至65℃并搅拌24小时。冷却至室温后，添加乙酸乙酯，溶液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷:甲醇；1:0至9:1；v/v)。将得到的产物在二异丙基醚中研磨10分钟，并将所得悬浮液过滤。将固体干燥，以给出呈白色粉末的4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-[3-(2-吗啉代乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶-1-甲酰胺(24mg)。
实例80的制备：4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-[3-(2-氰基乙基)-1,2,4-噻二 唑-5-基]哌啶-1-甲酰胺：
N-[3-(2-溴乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]哌啶-1- 甲酰胺的制备：
向4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-[3-(2-羟基乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶-1-甲酰胺(290mg；0.69mmol)(实例78)在二氯甲烷(7mL)中的搅拌悬浮液中添加三苯基膦(280mg；1.04mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，然后冷却至0℃。添加N-溴代琥珀酰亚胺(140mg；0.76mmol)，得到澄清溶液。将反应溶液温热至室温，并且搅拌5小时，其中在反应时间1、2、3和4小时添加新鲜的N-溴代琥珀酰亚胺(15mg)。添加乙酸乙酯(40mL)，并且用盐水洗涤溶液，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗残余物通过柱层析纯化(硅胶；环己烷:乙酸乙酯；2:1至1:4；v/v)，以给出呈白色泡沫的N-[3-(2-溴乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酰胺(225mg)。
MS m/z(+ESI):458.9,461.0,462.9[M+H]+。
4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-[3-(2-氰基乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶- 1-甲酰胺的制备：
向N-[3-(2-溴乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酰胺(110mg；0.23mmol)在乙醇(2mL)和水(0.50mL)的混合物中的搅拌溶液中添加氰化钾(300mg；4.55mmol)。然后将反应混合物加热至85℃并搅拌6小时。冷却至室温后，添加乙酸乙酯和盐水。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过柱层析纯化(硅胶；环己烷:乙酸乙酯；4:1至1:9；v/v)。将得到的产物在二异丙基醚中研磨10分钟，并将所得悬浮液过滤。将固体干燥，以给出呈白色粉末的4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-[3-(2-氰基乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶-1-甲酰胺。
实例81的制备：N-[3-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-4-[(4-氯-2- 氟-苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酰胺：
2-[5-[[4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]哌啶-1-羰基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-基] 乙酸的制备：
向乙基2-[5-[[4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]哌啶-1-羰基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酸酯(180mg；0.38mmol)(实例78的中间体)在四氢呋喃(4mL)中的搅拌溶液中滴加氢氧化锂一水合物(60mg；1.52mmol)在水(1mL)中的溶液。将混合物搅拌1小时。使用3NHCl水溶液将pH调节至约3。添加乙酸乙酯和盐水。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物在二异丙醚中研磨，过滤悬浮液，用二异丙醚洗涤，将固体干燥，以给出呈淡黄色粉末的2-[5-[[4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]哌啶-1-羰基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酸(128mg)。
MS m/z(+ESI):411.0,413.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.58(br,1H),11.87(s,1H),7.44-7.47(m,1H),7.28-7.36(m,2H),6.30(s,1H),4.04(s,2H),3.66(m,2H),3.58(m,2H),2.42(m,2H),2.34(m,2H)。
N-[3-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲 基]哌啶-1-甲酰胺的制备：
在室温下，向2-[5-[[4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]哌啶-1-羰基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酸(50mg；0.12mmol)和三乙胺(0.09mL；0.64mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中相继添加氯化铵(20mg；0.35mmol)和HATU(60mg；0.15mmol)。将溶液搅拌0.5小时。添加乙酸乙酯，溶液用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。然后将残余物在冷二氯甲烷(1mL)中研磨15分钟，将所得悬浮液过滤并用冷二氯甲烷(2×0.5mL)洗涤。将固体最后干燥，以给出呈白色粉末的N-[3-(2-氨基-2-氧代-乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酰胺(34mg)。
实例82和83的制备：(4E)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3-甲基-N-(3-甲基-1, 2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺和(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3-甲基-N-(3-甲 基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺：
叔丁基(4E/Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸酯的制备：
如下制备呈无色油的标题化合物：按照方案1并且类似于实例95和27使用叔丁基3-甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸酯和4-氯-1-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-氟-苯(实例9的中间体)作为起始材料并且之后通过柱层析纯化(硅胶；石油醚:乙酸乙酯；10:1；v/v)。
MS m/z(+ESI):340.1,342.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.04-7.16(m,3H),6.16和6.12(2s,1H),4.10-4.40(m,1H),3.80-4.10(m,1H),3.46-3.80(m,1H),2.90-3.46(m,1H),2.56-2.86(m,1H),2.40-2.50(m,1H),2.10-2.24(m,1H),1.48(s,9H),1.15-1.18(m,3H)。
(4E/Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3-甲基-哌啶的制备：
如下制备呈无色油的标题化合物：按照方案1并且类似于实例95和27使用叔丁基(4E/Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸酯作为起始材料。
MS m/z(+ESI):240.1,242.1[M+H]+。
(4E)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌 啶-1-甲酰胺和(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5- 基)哌啶-1-甲酰胺的制备：
如下制备呈白色固体的标题化合物：遵循方案1并且类似于实例27使用(4E/Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3-甲基-哌啶和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸酯作为起始材料。异构体E和异构体Z通过制备型HPLC纯化和分离。
实例84a和84b的制备：4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻 二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺，异构体1和4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-N-(3-甲基-1, 2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺，异构体2：
叔丁基4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸酯的制备：
如下制备呈无色油的标题化合物：遵循方案1并且类似于实例27使用叔丁基(4E/Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸酯作为起始材料。
MS m/z(+ESI):342.1,344.1[M+H]+。
4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-哌啶的制备：
如下制备呈无色油的标题化合物：按照方案1并且类似于实例实例27使用叔丁基4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸酯作为起始材料。
MS m/z(+ESI):242.1,244.1[M+H]+。
4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲 酰胺，异构体1和4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌 啶-1-甲酰胺，异构体2的制备：
如下制备呈白色固体的标题化合物：遵循方案1并且类似于实例27使用4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-哌啶和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸酯作为起始材料。通过制备型HPLC纯化使异构体1(实例84a)和异构体2(实例84b)分离，均为对映异构体的混合物。
HPLC保留时间：
对于异构体1：20.3分钟
对于异构体2：20.7分钟
实例88的制备：4-[(2-氟-4-甲酰基-苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5- 基)哌啶-1-甲酰胺：
叔丁基4-(溴亚甲基)哌啶-1-甲酸酯的制备：
向(溴甲基)三苯基溴化鏻(2000mg；4.47mmol)在四氢呋喃(45mL)中的冷却至-15℃的搅拌悬浮液中滴加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂溶液、1M的四氢呋喃(5.82mL；5.82mmol)超过5分钟。将反应混合物在-15℃下搅拌15分钟，然后用叔丁基4-氧代哌啶-1-甲酸酯(1000mg；4.92mmol)[CAS 79099-07-3]在四氢呋喃(5mL)中的溶液进行处理。使混合物逐渐升温至室温，并进一步搅拌2小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液去活化，然后在乙酸乙酯和盐水之间分配。将各层分离。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗残余物通过柱层析纯化(硅胶；环己烷:乙酸乙酯；1:0至4:1；v/v)，以给出呈无色油的叔丁基4-(溴亚甲基)哌啶-1-甲酸酯(960mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:6.02(s,1H),3.42-3.48(m,4H),2.42(m,2H),2.27(m,2H),1.49(s,9H)。
叔丁基4-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)亚甲基]哌啶-1-甲酸 酯的制备：
在室温下，向可重复密封的管中添加叔丁基4-(溴亚甲基)哌啶-1-甲酸酯(700mg；2.51mmol)、乙酸钾(620mg；6.27mmol)、双(频哪醇)二硼(1040mg；4.01mmol)和二噁烷(20mL)。将氩气在反应混合物中鼓泡10分钟，并添加三苯基膦(70mg；0.25mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(160mg；0.15mmol)。用氩气冲洗该管并密封。然后将反应混合物加热至100℃并搅拌4小时。冷却至室温后，过滤反应混合物，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液最终浓缩至干燥。然后将粗残余物通过柱层析纯化(硅胶；环己烷:乙酸乙酯；1:0至4:1；v/v)，以给出呈淡黄色固体的叔丁基4-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)亚甲基]哌啶-1-甲酸酯(720mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:5.17(s,1H),3.42-3.48(m,4H),2.62(m,2H),2.28(m,2H),1.49(s,9H),1.28(s,12H)。
叔丁基4-[(2-氟-4-甲酰基-苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸酯的制备：
在室温下，在可再密封管中添加叔丁基4-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)亚甲基]哌啶-1-甲酸酯(720mg；2.01mmol)、4-溴-3-氟-苯甲醛(500mg；2.41mmol)[133059-46-5]、碳酸钾(800mg，5.73mmol)、水(4mL)和二噁烷(20mL)。将氩气鼓入混合物10分钟，并添加四(三苯基膦)钯(0)(140mg；0.12mmol)。将氩气鼓泡另外5分钟，并将管密封。然后将反应混合物加热至95℃并搅拌3小时。冷却至室温后，添加乙酸乙酯和水，并且分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。然后将粗残余物通过柱层析纯化(硅胶；环己烷:乙酸乙酯；1:0至65:35；v/v)，以给出呈淡黄色固体的叔丁基4-[(2-氟-4-甲酰基-苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸酯(400mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.98(s,1H),7.54-7.56(m,2H),7.36-7.40(m,1H),6.34(s,1H),3.56(m,2H),3.46(m,2H),2.37-2.43(m,4H),1.50(s,9H)。
3-氟-4-(4-亚哌啶基甲基)苯甲醛，三氟乙酸盐的制备：
向叔丁基4-[(2-氟-4-甲酰基-苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸酯(400mg；1.19mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中滴加三氟乙酸(1.34mL；17.85mmol)。溶液的颜色立即变化为深橙色。将溶液搅拌1.5小时，然后浓缩至干燥，以得到呈橙色固体的3-氟-4-(4-亚哌啶基甲基)苯甲醛，三氟乙酸盐(410mg)。
MS m/z(+ESI):220.2[M+H]+。
4-[(2-氟-4-甲酰基-苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲 酰胺的制备：
如下制备呈白色固体的标题化合物：按照方案1并且类似于实例27，使用3-氟-4-(4-亚哌啶基甲基)苯甲醛，三氟乙酸盐和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸酯作为起始材料并且之后通过柱层析纯化(硅胶；环己烷:乙酸乙酯；1:1至0:1；v/v)。
实例89的制备：4-[[2-氟-4-(羟基甲基)苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二 唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺：
4-[[2-氟-4-(羟基甲基)苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1- 甲酰胺的制备：
向4-[(2-氟-4-甲酰基-苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(100mg；0.27mmol)(实例88)在甲醇(3mL)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(21mg；0.55mmol)。将反应溶液搅拌0.5小时，然后用水(0.5mL)去活化。添加乙酸乙酯，混合物用盐水洗涤两次，用MgSO4干燥过滤并浓缩至干燥，以给出呈淡棕色粉末的4-[[2-氟-4-(羟基甲基)苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(95mg)。
实例90的制备：4-[[2-氟-4-[[2-羟基乙基(甲基)氨基]甲基]苯基]亚甲基]-N- (3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺，盐酸盐：
4-[[2-氟-4-[[2-羟基乙基(甲基)氨基]甲基]苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4- 噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺盐酸盐的制备：
向4-[(2-氟-4-甲酰基-苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(50mg；0.14mmol)(实例88)在1,2-二氯乙烷(2mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺和2-(甲基氨基)乙醇(0.02mL；0.21mmol)[109-83-1]并且将混合物搅拌1.5小时。将固体三乙酰氧基硼氢化钠(240mg；1.10mmol)添加到所得澄清溶液中，并将混合物搅拌1小时。添加乙酸乙酯(15mL)，并且混合物用8％碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物溶于乙腈(1mL)中，添加水(10mL)得到混浊溶液。将混浊溶液冷却至0℃，然后用3N HCl水溶液(0.06mL)处理。在0℃下搅拌0.5小时后，将所得透明溶液冷冻干燥，以给出呈灰白色粉末的4-[[2-氟-4-[[2-羟基乙基(甲基)氨基]甲基]苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺盐酸盐(57mg)。
实例92的制备：4-(4-氯-2-氟-苯甲酰基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶- 1-甲酰胺：
叔丁基2-(4-氯-2-氟-苯基)-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸酯的制备：
向叔丁基4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸酯(300mg；0.92mmol)(实例39的中间体)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(工业级约70％)(290mg；1.2mmol)，并将反应溶液在0-5℃下搅拌1小时。将反应溶液在室温下进一步搅拌24小时。反应溶液用5％Na2S2O3水溶液洗涤，有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过柱层析纯化(硅胶；环己烷:乙酸乙酯；95:5至45:55；v/v)，以给出呈无色油的叔丁基2-(4-氯-2-氟-苯基)-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸酯(290mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.22-7.26(m,1H),7.10-7.18(m,2H),4.00(s,1H),3.59-3.71(m,2H),3.47-3.53(m,1H),3.33-3.41(m,1H),1.84-1.90(m,1H),1.75-1.80(m,1H),1.48(s,9h),1.37-1.41(m,2H)。
4-(4-氯-2-氟-苯甲酰基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺的制 备：
在可重复密封的管中，将叔丁基2-(4-氯-2-氟-苯基)-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸酯(220mg；0.61mmol)溶解在96％硫酸(0.68mL；12.23mmol)中。5分钟后，将管密封，将反应混合物加热至100℃并搅拌1小时。冷却至室温后，将管置于冰浴中，并将混合物用冷水(5mL)稀释。添加4N NaOH水溶液将pH调节至约10。添加乙酸乙酯和盐水。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。然后将得到的残余物直接溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中。将所得溶液最后用三乙胺(0.26mL；1.83mmol)和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸酯(180mg；0.61mmol)处理。将混合物搅拌0.5小时，添加乙酸乙酯。溶液用水、8％NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗残余物通过柱层析纯化(硅胶；环己烷:乙酸乙酯；1:1至0:1；v/v)，以给出呈淡黄色粉末的4-(4-氯-2-氟-苯甲酰基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(28mg)。
实例93的制备：4-[[2-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二 唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺：
[3-氟-4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰基]-4-亚哌啶基]甲基]苯 基]甲基甲磺酸酯的制备：
向4-[[2-氟-4-(羟基甲基)苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(80mg；0.21mmol)(实例89)在二氯甲烷(2mL)中的冰冷悬浮液中相继添加三乙胺(0.07mL；0.52mmol)和甲烷磺酰氯(0.02mL；0.25mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。添加甲醇(1mL)以淬灭反应，减压除去挥发物，以给出定量产率的呈无色油状的[3-氟-4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰基]-4-亚哌啶基]甲基]苯基]甲基甲磺酸酯，并且无需进一步纯化即可用于下一步骤。
MS m/z(+ESI):441.1[M+H]+。
4-[[2-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶- 1-甲酰胺的制备：
得自上一步的粗[3-氟-4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰基]-4-亚哌啶基]甲基]苯基]甲基甲磺酸酯溶于甲醇(2mL)中，然后滴加在甲醇中的甲醇钠溶液约10％(0.38mL；0.84mmol)进行处理。将反应溶液搅拌16小时。添加另外的甲醇锂溶液约10％甲醇(0.38mL；0.84mmol)。将反应溶液加热至60℃并搅拌3小时。冷却至室温后，用饱和氯化铵水溶液使反应溶液失活。添加乙酸乙酯。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过柱层析纯化(硅胶；环己烷:乙酸乙酯；1:1至1:0；v/v)，以给出呈白色固体的4-[[2-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(33mg)。
实例95的制备：4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑- 5-基)哌啶-1-甲酰胺：
4-(溴甲基)-3,5-二氟-苄腈的制备：
向3,5-二氟-4-(羟基甲基)苄腈(250mg；1.48mmol)[CAS228421-83-8]在二氯甲烷(10mL)中的冰冷溶液中添加三溴化磷(0.07mL；0.74mmol)。将混合物在0℃下搅拌3小时。混合物用水去活化并用二氯甲烷(10mL)稀释。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥，以给出呈白色固体的4-(溴甲基)-3,5-二氟-苄腈(187mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.27(s,1H),7.25(s,1H),4.50(s,2H)。
叔丁基4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸酯的制备：
如下制备呈白色固体的标题化合物：按照方案1并且类似于实例27，使用4-(溴甲基)-3,5-二氟-苄腈、亚磷酸三乙酯和叔丁基4-氧代哌啶-1-甲酸酯[79099-07-3]作为起始材料。
MS m/z(+ESI):335.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.23(s,1H),7.21(s,1H),6.00(s,1H),3.54-3.56(m,2H),3.43-3.46(m,2H),2.40-2.43(m,2H),2.11-2.15(m,2H),1.49(s,9H)。
4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亚甲基]哌啶的制备：
向叔丁基4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸酯(710mg；2.11mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中添加2N HCl在乙酸乙酯(30mL)中的溶液。将混合物搅拌2小时。然后将反应混合物浓缩至干燥，以给出4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亚甲基]哌啶(492mg)为灰白色固体，其不经纯化用于下一步骤。
MS m/z(+ESI):235.2[M+H]+。
4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1- 甲酰胺的制备：
如下制备呈白色固体的标题化合物：按照方案1并且类似于实例27，使用4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亚甲基]哌啶和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸酯作为起始材料并且之后通过制备型HPLC纯化。
实例99的制备：4-[(2,6-二氟-4-羟基-苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑- 5-基)哌啶-1-甲酰胺：
4-[(2,6-二氟-4-羟基-苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1- 甲酰胺的制备：
在78℃下，向4-[(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(80mg；0.21mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加三溴化硼(530mg；2.08mmol)。将反应混合物缓慢温热至20℃并搅拌16小时。通过添加水使混合物失活，产物用二氯甲烷萃取。然后将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的4-[(2,6-二氟-4-羟基-苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(38mg)。
实例101的制备：4-[[4-(2-氨基乙基氨基)-2-氟-苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2, 4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺：
叔丁基N-[2-[3-氟-4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰基]-4-亚哌 啶基]甲基]苯胺基]乙基]氨基甲酸酯的制备：
向可重复密封的管中添加N-Boc-乙烯二胺(2070mg；12.95mmol)[CAS 57260-73-8]、4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(1000mg；2.59mmol)(实例39)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿络合物(240mg；0.26mmol)、叔丁醇钠(500mg；5.18mmol)、二-叔丁基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦(250mg；0.52mmol)和叔丁醇(20mL)。将管脱气，用氩气填充并密封。将反应混合物加热至110℃并搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物通过柱层析纯化(硅胶；石油醚:乙酸乙酯；3:1至2:1；v/v)，以给出呈白色固体的叔丁基N-[2-[3-氟-4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰基]-4-亚哌啶基]甲基]苯胺基]乙基]氨基甲酸酯(930mg)。
MS m/z(+ESI):491.2[M+H]+。
4-[[4-(2-氨基乙基氨基)-2-氟-苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基) 哌啶-1-甲酰胺的制备：
向叔丁基N-[2-[3-氟-4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰基]-4-亚哌啶基]甲基]苯胺基]乙基]氨基甲酸酯(500mg；0.92mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的搅拌溶液中滴加在乙酸乙酯中的2N HCl(5mL)。将混合物搅拌4小时，然后浓缩至干燥。残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的4-[[4-(2-氨基乙基氨基)-2-氟-苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(328mg)。
实例107的制备：4-[[2-氟-4-(3-羟基丙氧基)苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4- 噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺：
4-[(2-氟-4-羟基-苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰 胺的制备：
如下制备呈灰白色固体的标题化合物：按照方案1并且类似于实例101使用4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(实例39)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿络合物、二-叔丁基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦、叔丁醇钠、叔丁醇用水(16当量)替代N-Boc-乙烯二胺作为起始材料并且之后通过柱层析纯化(硅胶；石油醚:乙酸乙酯；2:1；v/v)。
MS m/z(+ESI):349.1[M+H]+。
4-[[2-氟-4-(3-羟基丙氧基)苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌 啶-1-甲酰胺的制备：
向4-[(2-氟-4-羟基-苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(400mg；1.09mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(300mg；2.18mmol)和3-氯-1-丙醇(310mg；3.27mmol)。将反应混合物搅拌48小时。通过过滤除去不溶物，将滤液浓缩至干燥。通过制备型HPLC纯化残余物，以给出呈白色固体的4-[[2-氟-4-(3-羟基丙氧基)苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(37mg)。
实例108的制备：N-(3-氨基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]哌 啶-1-甲酰胺：
N-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-4-甲基-苯磺酰胺的制备：
用对甲苯磺酰氯(7690mg；39.5mmol)处理在吡啶(40mL)中的氨基甲脒基硫脲(2360mg；19.77mmol)[CAS 2114-02-5]的溶液。将反应混合物加热至100℃并搅拌15分钟。再次添加对甲苯磺酰氯(1920mg；10mmol)，将反应混合物再搅拌15分钟。重复添加对甲苯磺酰氯。冷却至室温后，用300g的冰将粗反应物小心地除去。添加浓HCl水溶液(45mL)。过滤所得悬浮液，并将固体通过柱层析进一步纯化(硅胶；石油醚:乙酸乙酯；5:1至1:1；v/v)，以给出呈灰白色固体的N-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-4-甲基-苯磺酰胺(250mg)。
MS m/z(+ESI):271.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δppm:7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),2.35(s,3H)。
4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-[3-(对甲苯基磺酰基氨基)-1,2,4-噻二唑-5-基] 哌啶-1-甲酰胺的制备：
如下制备呈灰白色固体的标题化合物：遵循方案1并且类似于实例70使用N-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-4-甲基-苯磺酰胺和4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]哌啶盐酸盐(实例9的中间体)作为起始材料。
MS m/z(+ESI):524.1,526.1[M+H]+。
N-(3-氨基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]哌啶-1-甲酰胺的 制备：
在0℃下，将4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-[3-(对甲苯基磺酰基氨基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶-1-甲酰胺(170mg；0.26mmol)缓慢添加至96％硫酸(1mL)。将反应溶液在0℃下搅拌2小时。将反应溶液用冰冷的水稀释，并用2N氢氧化钠水溶液将pH调节至7。将产物用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物萃取(100mL；1:1；v/v)。然后将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的N-(3-氨基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]哌啶-1-甲酰胺(37mg)。
实例119的制备：4-[(4-氨基-2-氟-苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5- 基)哌啶-1-甲酰胺：
4-[[2-氟-4-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二 唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺的制备：
如下制备呈灰白色固体的标题化合物：遵循方案1并且类似于实例101使用4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(实例39)和4-甲氧基苄基胺[2393-23-9]作为起始材料。
MS m/z(+ESI):468.2[M+H]+。
4-[(4-氨基-2-氟-苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰 胺的制备：
将4-[[2-氟-4-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(240mg；0.46mmol)溶解在纯三氟乙酸(3mL)中并且添加三乙基硅烷(0.37mL；2.31mmol)。将反应混合物搅拌16小时，然后浓缩至干燥。残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈淡黄色固体的4-[(4-氨基-2-氟-苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(26mg)。
实例122的制备：4-[[4-[2-氨基乙基(甲基)氨基]-2-氟-苯基]亚甲基]-N-(3-甲 基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺，三氟乙酸：
叔丁基N-[2-[3-氟-N-甲基-4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰基]- 4-亚哌啶基]甲基]苯胺基]乙基]氨基甲酸酯的制备：
向叔丁基N-[2-[3-氟-4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰基]-4-亚哌啶基]甲基]苯胺基]乙基]氨基甲酸酯(250mg；0.48mmol)(中间体实例101)在1.2-二氯乙烷(4mL)和甲醇(2mL)中的溶液中添加在水(43mg；0.53mmol)和乙酸(0.003mL)中的37％(w/w)甲醛。将所得反应混合物搅拌10分钟，并且添加氰基硼氢化钠(91.3mg；1.45mmol)。搅拌1小时后，将反应混合物浓缩。将残余物通过柱层析纯化(硅胶；石油醚:乙酸乙酯；2:1至1:1；v/v)，以给出淡黄色固体的叔丁基N-[2-[3-氟-N-甲基-4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰基]-4-亚哌啶基]甲基]苯胺基]乙基]氨基甲酸酯(170mg)。
MS m/z(+ESI):505.2[M+H]+。
4-[[4-[2-氨基乙基(甲基)氨基]-2-氟-苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二 唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺，三氟乙酸的制备：
将叔丁基N-[2-[3-氟-N-甲基-4-[[1-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰基]-4-亚哌啶基]甲基]苯胺基]乙基]氨基甲酸酯(210mg；0.39mmol)溶解于在二噁烷中的4N HCl(3mL)中。将反应混合物搅拌1小时，然后浓缩至干燥。残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的4-[[4-[2-氨基乙基(甲基)氨基]-2-氟-苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺，三氟乙酸(130mg)。
实例123的制备：4-[[4-[2-乙酰胺基乙基(甲基)氨基]-2-氟-苯基]亚甲基]-N- (3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺：
4-[[4-[2-乙酰胺基乙基(甲基)氨基]-2-氟-苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻 二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺的制备：
将HATU(240mg；0.63mmol)添加到乙酸(51mg；0.85mmol)和NaHCO3(180mg；2.11mmol)在N,N二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物搅拌0.5小时，并且然后用固体4-[[4-[2-氨基乙基(甲基)氨基]-2-氟-苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(190mg；0.42mmol)(实例122)处理。将反应混合物搅拌1小时。然后将反应混合物过滤，滤液通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的4-[[4-[2-乙酰胺基乙基(甲基)氨基]-2-氟-苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(88mg)。
实例129的制备：4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑- 5-基)哌啶-1-甲酰胺：
叔丁基4-[(4-氨基甲酰基-2,6-二氟-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯的制备：
如下制备呈灰白色固体的标题化合物：遵循方案1并且类似于实例88、37和27使用乙基4-溴-3,5-二氟-苯甲酸酯[1562995-70-3]作为起始材料。
MS m/z(+ESI):299.1[M-tBu+H]+。
叔丁基4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯的制备：
在0℃下，向叔丁基4-[(4-氨基甲酰基-2,6-二氟-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(114mg；0.31mmol)和三乙胺(0.11mL；0.76mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中逐渐添加三氟乙酸酐(0.11mL；0.76mmol)。使反应混合物在添加结束后升温至室温。搅拌2小时后，将反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸钾水溶液之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过柱层析纯化(硅胶；石油醚:乙酸乙酯；5:1；v/v)，以给出呈灰白色固体的叔丁基4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(80mg)。
MS m/z(+ESI):281.1[M-tBu+H]+。
4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲 酰胺的制备：
如下制备呈白色固体的标题化合物：遵循方案1并且类似于实例27使用叔丁基4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸酯作为起始材料。
实例130的制备：(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3-(甲氧基甲基)-N-(3-甲 基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺：
叔丁基4-羟基-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸酯的制备：
在0℃下，向1-叔丁基3-甲基4-氧代哌啶-1,3-二甲酸酯(2350mg；8.86mmol)[161491-24-3]在甲醇(50mL)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(1030mg；26.6mmol)。然后将反应混合物加热至60℃并搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物用1N HCl水溶液(10mL)处理，并且产物用乙醚(4×40mL)萃取。将该有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥。将残余物通过柱层析纯化(硅胶；石油醚:丙酮；3:2；v/v)，以给出呈黄色油的叔丁基4-羟基-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸酯(1900mg)。
叔丁基3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸酯的制 备：
在0℃下，向叔丁基4-羟基-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸酯(1900mg；6.50mmol)在二氯甲烷(30mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(2.76mL；19.7mmol)以及催化量的4-(二甲基氨基)吡啶(160mg；1.30mmol)。反应溶液在0℃用叔丁基二甲基氯硅烷(2970mg；19.7mmol)处理，然后升温至室温。搅拌20小时后，减压蒸发挥发物。将残余物通过柱层析纯化(硅胶；石油醚:乙酸乙酯；5:1；v/v)，以给出呈黄色油的叔丁基3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸酯(2000mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:3.25-4.20(m,7H),1.61-1.76(m,3H),1.46(s,9H),0.90(s,9H),0.08(s,6H)。
叔丁基3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-氧代-哌啶-1-甲酸酯的制 备：
在0℃下，向叔丁基3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸酯(1800mg；4.40mmol)在二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(3800mg；8.80mmol)。在15℃下搅拌2小时后，将反应混合物减压浓缩。将残余物通过柱层析纯化(硅胶；石油醚:乙酸乙酯；4:1；v/v)，以给出呈无色油的叔丁基3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-氧代-哌啶-1-甲酸酯(1100mg)。
MS m/z(+ESI):344.1[M+H]+。
叔丁基3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基] 哌啶-1-甲酸酯的制备：
在-78℃下，向4-氯-1-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-氟-苯(52mg；0.17mmol)(实例9的中间体)在干四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中滴加在正己烷中的1.6N正丁基锂(0.09mL；0.15mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌0.5小时并且添加叔丁基3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-氧代-哌啶-1-甲酸酯(50mg；0.14mmol)。将反应混合物升温至室温，并进一步搅拌2小时。通过添加饱和氯化铵水溶液(5mL)使反应失活，并将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过柱层析纯化(硅胶；石油醚:乙酸乙酯；5:1；v/v)，以给出呈黄色油并且作为E和Z异构体的混合物的叔丁基3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸酯(95mg)。
MS m/z(+ESI):470.2,472.2[M+H]+。
叔丁基(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸酯的制 备：
向叔丁基3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸酯(800mg；1.53mmol)在四氢呋喃(5mL)中的搅拌溶液中添加1M四丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液(3.1mL；3.1mmol)。将反应溶液搅拌3小时，然后浓缩至干燥。将残余物通过柱层析纯化(硅胶；石油醚:乙酸乙酯；4:1；v/v)，以给出呈无色油的叔丁基(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸酯(280mg)。
MS m/z(+ESI):356.1,358.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.08-7.19(m,3H),6.30(s,1H),4.02-4.30(m,2H),3.62(m,2H),2.64-3.20(m,3H),2.22-2.44(m,2H),1.50(s,9H)。
叔丁基(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸酯的制 备：
在0℃下，向叔丁基(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3-(羟基甲基)-哌啶-1-甲酸酯(240mg；0.64mmol)在四氢呋喃(5mL)中的搅拌溶液中添加在矿物油中的60％氢化钠(51mg；1.28mmol)。在0℃下，将反应混合物搅拌1小时，然后用碘甲烷(182mg；1.28mmol)处理。将反应混合物自然温热至室温，然后搅拌2小时。用甲醇(1mL)使反应失活，然后浓缩至干燥。将残余物通过柱层析纯化(硅胶；石油醚:乙酸乙酯；4:1；v/v)，以给出呈无色油的叔丁基(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸酯(220mg)。
MS m/z(+ESI):370.1,372.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.38(m,1H),7.07-7.12(m,2H),6.33(s,1H),4.19-4.38(m,2H),3.50-3.55(m,2H),3.35(s,3H),2.20-2.91(m,5H),1.50(s,9H)。
(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3-(甲氧基甲基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二 唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺的制备：
如下制备呈白色固体的标题化合物：按照方案1并且类似于实例95，使用叔丁基(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸酯作为起始材料并且之后通过制备型HPLC纯化。
实例134和135的制备：(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3-(2-甲氧基乙基)- N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺和(4E)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3- (2-甲氧基乙基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺：
叔丁基4-环己基亚氨基哌啶-1-甲酸酯的制备：
在装有Dean Stark冷凝器的350mL烧瓶中添加叔丁基4-氧代哌啶-1-甲酸酯(5290mg；26.00mmol)[CAS 79099-07-3]和环己烷(5mL)。添加环己胺(3160mg；32.20mmol)和三氟乙酸(0.5mL)，并且将反应混合物加热至95℃并搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物用乙醚(150mL)稀释，混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)，盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥，得到叔丁基4-环己基亚氨基哌啶-1-甲酸酯(7290mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
MS m/z(+ESI):281.1[M+H]+。
叔丁基3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸酯的制备：
在-78℃下，向叔丁基4-环己基亚氨基哌啶-1-甲酸酯(1030mg；3.63mmol)在四氢呋喃(40mL)中的搅拌溶液中添加滴加在四氢呋喃中的2N二异丙基酰胺锂(2.2mL；4.4mmol)。在-78℃下搅拌1小时后，将反应混合物用1-溴-2-甲氧基乙烷(520mg；3.63mmol)处理。将反应混合物升温至室温，并进一步搅拌16小时。添加饱和氯化铵水溶液(10mL)，并且将所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过柱层析纯化(硅胶；石油醚:乙酸乙酯；10:1至5:1；v/v)，以给出呈淡黄色油的叔丁基3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸酯(240mg)。
MS m/z(+ESI):258.2[M+H]+。
叔丁基(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-甲酸酯和 叔丁基(4E)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-甲酸酯的制备：
在-78℃下，向4-氯-1-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-氟-苯(427mg；1.51mmol)(实例9的中间体)在干四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中滴加在四氢呋喃中的1N双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.81mL；1.81mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌0.5小时，并且然后用叔丁基3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸酯(392mg；1.51mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液处理。将反应混合物升温至室温，并进一步搅拌3小时。添加饱和氯化铵水溶液(5mL)，所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过柱层析纯化(硅胶；石油醚:乙酸乙酯；15:1；v/v)，以给出呈黄色油的叔丁基(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-甲酸酯(108mg)以及呈黄色油的叔丁基(4E)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-甲酸酯(121mg)。
对于Z异构体：
MS m/z(+ESI):384.0,386.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.23(m,1H),7.07-7.12(m,2H),6.23(s,1H),4.04-4.39(m,2H),3.29-3.38(m,2H),3.22(s,3H),2.14-2.85(m,5H),1.76(m,2H),1.49(s,9H)。
对于E异构体：
MS m/z(+ESI):384.0,386.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.09-7.11(m,3H),6.22(s,1H),3.85-4.06(m,2H),3.46(m,1H),3.35(s,3H),2.83-3.24(m,2H),1.78-2.55(m,5H),1.48(s,9H)。
(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3-(2-甲氧基乙基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二 唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺的制备：
如下制备呈白色固体的标题化合物：按照方案1并且类似于实例95，使用叔丁基(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-甲酸酯作为起始材料并且之后通过制备型HPLC纯化。
(4E)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3-(2-甲氧基乙基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二 唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺的制备：
如下制备呈白色固体的标题化合物：按照方案1并且类似于实例95，使用叔丁基(4E)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-甲酸酯作为起始材料并且之后通过制备型HPLC纯化。
实例138的制备：4-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]-N-(2-甲基-4-吡啶 基)哌啶-1-甲酰胺，三氟乙酸盐：
4-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]-N-(2-甲基-4-吡啶基)哌啶-1-甲酰 胺，三氟乙酸的制备：
在氮气氛下，在0℃下向2-甲基吡啶-4-胺(140mg；1.30mmol)[CAS18437-58-6]和三乙胺(0.26mL；2.60mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(135mg；0.45mmol)。在0℃下，搅拌2小时后，将反应混合物用4-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]哌啶(200mg；0.65mmol)(实例41的中间体)在二氯甲烷(2mL)中溶液进行处理。将反应混合物升温至室温并搅拌16小时。浓缩后，残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的4-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]-N-(2-甲基-4-吡啶基)哌啶-1-甲酰胺，三氟乙酸盐(110mg)。
实例141的制备：4-(4-溴-2-氟-苯甲酰基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌 啶-1-甲酰胺
1-[4-(4-溴-2-氟-苯甲酰基)-1-哌啶基]乙酮的制备：
将1-溴-3-氟-苯(923mg；5.27mmol)[CAS 1073-06-9]、AlCl3(84mg；0.63mmol)和1-乙酰基哌啶-4-酰氯(100mg；0.53mmol)[CAS 59084-16-1]在100℃下搅拌3小时。将热的反应混合物倒入冰水(10mL)中，用二氯甲烷(20mL)萃取。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱层析纯化(硅胶；石油醚:乙酸乙酯；1:2；v/v)，以给出呈无色油的1-[4-(4-溴-2-氟-苯甲酰基)-1-哌啶基]乙酮(30mg)。
MS m/z(+ESI):328.0,330.0[M+H]+。
(4-溴-2-氟-苯基)-(4-哌啶基)甲酮的制备：
将1-[4-(4-溴-2-氟-苯甲酰基)-1-哌啶基]乙酮(150mg；0.43mmol)在6N HCl水溶液(8mL)中的溶液加热至100℃，并搅拌4个小时。然后将溶液在冰浴中冷却，并用25％氢氧化钠水溶液碱化至pH约9。所得溶液用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥，得到粘稠油状的(4-溴-2-氟-苯基)-(4-哌啶基)甲酮(110mg)。
MS m/z(+ESI):286.0,288.0[M+H]+。
4-(4-溴-2-氟-苯甲酰基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺的制 备：
按照以下制备呈白色固体的标题化合物：遵循方案1和4并且类似于实例27使用(4-溴-2-氟-苯基)-(4-哌啶基)甲酮和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸酯作为起始材料并且之后通过制备型HPLC进行纯化。
实例142的制备：4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5- 基)哌啶-1-甲酰胺：
叔丁基4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-1-甲酸酯的制备：
向1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯(200mg；0.82mmol)[CAS 40161-54-4]在四氢呋喃(15mL)中的冷却至-70℃的溶液中滴加1.6M正丁基锂在正己烷中的溶液(0.7mL；1.1mmol)。在-70℃下搅拌1小时后，将反应混合物用滴加叔丁基4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸酯(247mg；0.91mmol)[CAS 139290-70-3]在四氢呋喃(5mL)中的溶液进行处理。将反应混合物在-70℃下搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(20mL)去活化，然后添加乙酸乙酯(30mL)。将该有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥。将残余物通过柱层析纯化(硅胶；石油醚:乙酸乙酯；30:1；v/v)，以给出呈白色固体的叔丁基4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-1-甲酸酯(180mg)。
MS m/z(+ESI):320.1[M-tBu+H]+。
[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-(4-哌啶基)甲酮，三氟乙酸盐的制备：
如下制备呈淡黄色胶状的标题化合物遵循方案4并且类似于实例77使用叔丁基4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-1-甲酸酯作为起始材料。
MS m/z(+ESI):276.1[M+H]+。
4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰 胺的制备：
如下制备呈白色固体的标题化合物：按照方案1和4并且类似于实例27和77使用2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-(4-哌啶基)甲酮，三氟乙酸盐和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸酯作为起始材料并且之后通过制备型HPLC进行纯化。
实例144的制备：4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-(2-乙基-4-吡啶基)哌啶-1-甲 酰胺：
苯基N-(2-乙基-4-吡啶基)氨基甲酸酯的制备：
在0℃下，向2-乙基吡啶-4-胺(200mg；1.10mmol)[CAS 50826-64-7]和三乙胺(0.32mL；2.19mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌溶液中逐渐添加氯甲酸苯酯(0.16mL；1.21mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后浓缩。将残余物在乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)之间分配。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥，以给出呈浅棕色固体的苯基N-(2-乙基-4-吡啶基)氨基甲酸酯(210mg)，不经进一步纯化用于下一步骤。
MS m/z(+ESI):243.1[M+H]+。
4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-(2-乙基-4-吡啶基)哌啶-1-甲酰胺的制备：
向4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]哌啶(100mg；0.42mmol)(中间体实例39)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中添加苯基N-(2-乙基-4-吡啶基)氨基甲酸酯(136mg；0.51mmol)和三乙胺(0.12mL；0.84mmol)。将反应溶液搅拌3小时，并且然后浓缩至干燥。残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-(2-乙基-4-吡啶基)哌啶-1-甲酰胺(78mg)。
实例155的制备：4-[4-(二甲基氨基)-2-氟-苯甲酰基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二 唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺：
1-[4-[4-(二甲基氨基)-2-氟-苯甲酰基]-1-哌啶基]乙酮的制备：
将包含1-[4-(4-溴-2-氟-苯甲酰基)-1-哌啶基]乙酮(100mg；0.29mmol)(实例141的中间体)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿络合物(27mg；0.03mmol)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘基(36mg；0.06mmol)、碳酸铯(142mg；0.43mmol)、2N的N-乙基乙胺在四氢呋喃(0.7mL；1.4mmol)和甲苯(5mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。然后，冷却至室温后，过滤反应混合物，浓缩滤液。残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈淡黄色固体的1-[4-[4-(二甲基氨基)-2-氟-苯甲酰基]-1-哌啶基]乙酮(30mg)。
MS m/z(+ESI):293.2[M+H]+。
4-[4-(二甲基氨基)-2-氟-苯甲酰基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1- 甲酰胺的制备：
按照以下制备呈白色固体的标题化合物：遵循方案1和4并且类似实例141和27使用1-[4-[4-(二甲基氨基)-2-氟-苯甲酰基]-1-哌啶基]乙酮和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸酯作为起始材料并且之后通过制备型HPLC进行纯化。
实例164的制备：4-[[4-[氰基甲基(甲基)氨基]-2,6-二氟-苯基]亚甲基]-N-(3- 甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺：
2-(4-溴-3,5-二氟-苯胺基)乙腈的制备：
在可重复密封的管中，向4-溴-3,5-二氟苯胺(500mg；2.40mmol)[CAS 203302-95-8]和N,N-二异丙基乙胺(0.50mL；2.88mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加溴乙腈(0.19mL；2.76mmol)。将管密封，将溶液在80℃下搅拌16小时。蒸发溶剂，并且将残余物通过柱层析纯化(硅胶；石油醚:乙酸乙酯；2:1；v/v)，以给出呈淡黄色固体的2-(4-溴-3,5-二氟-苯胺基)乙腈(160mg)。
MS m/z(+ESI):244.9,246.9[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:6.32-6.37(m,2H),4.26-4.31(m,1H),4.10(d,J＝6.8Hz,2H)。
2-(4-溴-3,5-二氟-N-甲基-苯胺基)乙腈的制备：
在室温下，向2-(4-溴-3,5-二氟-苯胺基)乙腈(1000mg；3.85mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加碳酸铯(2556mg；7.69mmol)和甲基碘(1.22mL；19.23mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌60小时。蒸发溶剂，并且将残余物通过柱层析纯化(硅胶；石油醚:乙酸乙酯；4:1；v/v)，以给出呈白色固体的2-(4-溴-3,5-二氟-N-甲基-苯胺基)乙腈(900mg)。
MS m/z(+ESI):260.9,262.9[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:6.82-6.88(m,2H),4.60(s,2H),2.96(s,3H)。
4-[[4-[氰基甲基(甲基)氨基]-2,6-二氟-苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二 唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺的制备：
如下制备呈白色固体的标题化合物：按照方案1并且类似于实例88，使用2-(4-溴-3,5-二氟-N-甲基-苯胺基)乙腈作为起始材料并且之后通过制备型HPLC纯化。
实例166的制备：4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-[3-(甲基氨基)-1,2,4-噻二唑- 5-基]哌啶-1-甲酰胺：
N-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-4-甲基-苯磺酰胺的制备：
向氨甲脒基硫脲(4720mg；39.15mmol)[CAS 2114-02-5]在吡啶(80mL)中的搅拌悬浮液中逐渐小心地添加甲苯磺酰氯(15230mg；78.29mmol)。将反应混合物加热至100℃并搅拌15分钟。以15分钟间隔分两批添加另外的甲苯磺酰氯(7620mg；39.5mmol)。进一步搅拌15分钟后，将反应混合物浓缩至干燥。将所得淡黄色油倒入含有37％HCl水溶液(22mL)的冰水(200mL)的混合物中。通过过滤收集所得沉淀，并用水(2×30mL)洗涤。将产物在乙醇中重结晶，以给出呈淡黄色粉末的N-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-4-甲基-苯磺酰胺(1457mg)。
MS m/z(+ESI):271.0[M+H]+。
N-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-N,4-二甲基-苯磺酰胺的制备：
向N-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-4-甲基-苯磺酰胺(135mg；0.49mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％在矿物油中)(20mg；0.49mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，并且然后用甲基碘(71mg；0.49mmol)处理。搅拌1小时后，将反应混合物浓缩至干燥。将残余物通过柱层析纯化(硅胶；石油醚:乙酸乙酯；2:1；v/v)，以给出呈淡黄色固体的N-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-N,4-二甲基-苯磺酰胺(68mg)。
MS m/z(+ESI):285.0[M+H]+。
4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-[3-[甲基(对甲苯基磺酰基)氨基]-1,2,4-噻二 唑-5-基]哌啶-1-甲酰胺的制备：
如下制备呈白色固体的标题化合物：遵循方案1并且类似于实例22，使用4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]哌啶(实例9的中间体)和N-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-N,4-二甲基-苯磺酰胺作为起始材料并且之后通过柱层析进行纯化(硅胶；石油醚:乙酸乙酯；8:1至3:1；v/v)。
MS m/z(+ESI):538.1,540.1[M+H]+。
4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-[3-(甲基氨基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶-1-甲 酰胺的制备：
在0℃下，将4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-[3-[甲基(对甲苯基磺酰基)氨基]-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶-1-甲酰胺(120mg；0.22mmol)溶解在96％硫酸(3mL)中。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后倒入冰水(30mL)中。使用乙酸乙酯(4×25mL)从水溶液中萃取产物，并且将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-[3-(甲基氨基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶-1-甲酰胺(51mg)。
实例170的制备：4-[[2-氟-4-(3-羟基丙-1-炔基)苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2, 4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺：
叔丁基4-[[2-氟-4-(3-羟基丙-1-炔基)苯基]亚甲基]哌啶-1-甲酸酯的制备：
在可再密封管中添加叔丁基4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸酯(200mg；0.61mmol)(中间体实例39)、碘化铜(I)(10mg；0.06mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯)(2'-氨基联苯-2-基)钯(II)(120mg；0.15mmol)、2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基联苯(10mg；0.03mmol)、三乙胺(4.27mL；30.39mmol)和丙-2-炔-1-醇(0.71mL；12.15mmol)[CAS 107-19-7]。将氩气鼓泡入混合物5分钟，并将管密封。然后将反应混合物加热至90℃并搅拌3小时。添加更多的氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯)(2'-氨基联苯-2-基)钯(II)(80mg)，并且将反应混合物在90℃下再搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，过滤，并且将滤饼用乙酸乙酯洗涤。向滤液中添加0.1N HCl水溶液(10mL)，倾析出混合物。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过柱层析纯化(硅胶；环己烷:乙酸乙酯；1:0至3:1；v/v)，以给出呈淡黄色油的叔丁基4-[[2-氟-4-(3-羟基丙-1-炔基)苯基]亚甲基]哌啶-1-甲酸酯(75mg)。
MS m/z(+ESI):331.1[M-tBu+HCOOH]+。
3-[3-氟-4-(4-亚哌啶基甲基)苯基]丙-2-炔-1-醇，三氟乙酸盐的制备：
在室温下，向叔丁基4-[[2-氟-4-(3-羟基丙-1-炔基)苯基]亚甲基]哌啶-1-甲酸酯(80mg；0.21mmol)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中滴加三氟乙酸(0.31mL；4.13mmol)。将反应溶液搅拌1小时，然后浓缩至干燥，以给出呈黄色粘稠油的3-[3-氟-4-(4-亚哌啶基甲基)苯基]丙-2-炔-1-醇，三氟乙酸盐(80mg)。
MS m/z(+ESI):246.2[M+H]+。
4-[[2-氟-4-(3-羟基丙-1-炔基)苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基) 哌啶-1-甲酰胺的制备：
如下制备呈白色固体的标题化合物：按照方案1并且类似于实例27，使用3-[3-氟-4-(4-亚哌啶基甲基)苯基]丙-2-炔-1-醇，三氟乙酸和(4-硝基苯基)N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸酯作为起始材料并且之后通过柱层析纯化(硅胶；环己烷:乙酸乙酯；3:7至0:1；v/v)。
实例177的制备：4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-[2-(羟基甲基)-4-吡啶基]哌 啶-1-甲酰胺，三氟乙酸：
叔丁基-二甲基-[(4-硝基-2-吡啶基)甲氧基]硅烷的制备：
在0℃下，向(4-硝基-2-吡啶基)甲醇(3530mg；22.3mmol)[CAS 98197-88-7]在N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的搅拌溶液中添加咪唑(3070mg；44.7mmol)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(4080mg；26.8mmol)。将反应混合物自然温热至室温并搅拌18小时。将反应混合物用蒸馏水(30mL)淬灭，产物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过柱层析纯化(硅胶；石油醚:乙酸乙酯；25:1；v/v)，以给出呈淡黄色油的叔丁基-二甲基-[(4-硝基-2-吡啶基)甲氧基]硅烷(5790mg)。
MS m/z(+ESI):269.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.89(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),8.01(dd,J1＝5.2Hz,J2＝2.4Hz,1H),4.90(s,2H),0.94(s,9H),0.13(s,6H)。
2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]吡啶-4-胺的制备：
向叔丁基-二甲基-[(4-硝基-2-吡啶基)甲氧基]硅烷(538mg；1.98mmol)在甲醇(20mL)中的搅拌溶液中添加10％钯炭(219mg；0.21mmol)。将反应混合物在氢气氛(巴)下搅拌18小时。将反应混合物过滤并将滤液浓缩至干燥，以给出呈无色油的2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]吡啶-4-胺(473mg)。
MS m/z(+ESI):239.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.85(d,J＝5.2Hz,1H),6.57(d,J＝2.0Hz,1H),6.30(dd,J1＝5.2Hz,J2＝2.0Hz,1H),5.97(s,2H),4.51(s,2H),0.91(s,9H),0.08(s,6H)。
N-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-吡啶基]-4-[(4-氯-2-氟-苯基) 亚甲基]哌啶-1-甲酰胺的制备：
如下制备呈白色泡沫的标题化合物：按照方案1并且类似于实例144使用4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]哌啶(实例39的中间体)和2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]吡啶-4-胺作为起始材料并且之后通过柱层析纯化(硅胶；二氯甲烷:丙酮；30:1；v/v)。
MS m/z(+ESI):490.1,492.1[M+H]+。
4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-[2-(羟基甲基)-4-吡啶基]哌啶-1-甲酰胺，三 氟乙酸盐的制备：
在15℃下，向N-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-吡啶基]-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酰胺(215mg；0.43mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中添加滴加2N HCl在乙酸乙酯中的溶液(1mL)。搅拌4小时后，将反应混合物浓缩至干燥。残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-[2-(羟基甲基)-4-吡啶基]哌啶-1-甲酰胺，三氟乙酸盐(103mg)。
实例178的制备：4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-[2-(氰基甲基)-4-吡啶基]哌 啶-1-甲酰胺，甲酸：
[4-[[4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]哌啶-1-羰基]氨基]-2-吡啶基]甲基甲磺酸 酯的制备：
在0℃下，向4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-[2-(羟基甲基)-4-吡啶基]哌啶-1-甲酰胺，三氟乙酸盐(203mg；0.53mmol)(实例177)和二异丙基乙基胺(0.14mL；1.07mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中逐渐添加甲烷磺酰氯(0.097mL；0.80mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后浓缩至干燥，以给出粗的呈浅黄色胶状物的[4-[[4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]哌啶-1-羰基]氨基]-2-吡啶基]甲基甲磺酸酯(243mg)，直接用于下一步骤。
MS m/z(+ESI):452.0,454.0[M+H]+。
4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-[2-(氰基甲基)-4-吡啶基]哌啶-1-甲酰胺，甲 酸的制备：
向[4-[[4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]哌啶-1-羰基]氨基]-2-吡啶基]甲基甲磺酸酯(400mg；0.87mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中添加氰化钾(592mg；8.72mmol)和四丁基氰化铵(493mg；1.74mmol)。搅拌2小时后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液处理(2mL)，并且然后加热至80℃。搅拌1.5小时后，减压除去挥发物。将残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并将混合物依次用饱和NaHCO3水溶液(3×30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机溶液最后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈浅棕色固体的4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-[2-(氰基甲基)-4-吡啶基]哌啶-1-甲酰胺，甲酸(57mg)。
实例180的制备：N-[2-(氨基甲基)-4-吡啶基]-4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)亚甲 基]哌啶-1-甲酰胺，甲酸：
2-(溴甲基)-4-硝基-吡啶的制备：
在0℃下，向(4-硝基-吡啶-2-基)-甲醇(1000mg；6.42mmol)在二氯甲烷(30mL)中的搅拌溶液中逐渐添加三溴化磷(0.79mL；8.35mmol)。添加后，将混合物加热回流3小时。然后将反应混合物冷却至0℃，小心地用水去活化。将饱和碳酸钾水溶液小心地添加到混合物中直至碱性pH。分离有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且然后浓缩至干燥，得到粗品呈棕色油状物的2-(溴甲基)-4-硝基-吡啶(1400mg)，不经进一步纯化直接用于下一步骤。
MS m/z(+ESI):216.9,219.0[M+H]+。
2-[(4-硝基-2-吡啶基)甲基]异吲哚啉-1,3-二酮的制备：
向2-(溴甲基)-4-硝基-吡啶(1400mg；18.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中添加邻苯二甲酰亚胺钾(4900mg；26.18mmol)。将反应混合物搅拌24小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并且然后倾析。分离有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩至干燥。所得残余物通过柱层析纯化(硅胶；二氯甲烷:甲醇；10:1；v/v)，以给出呈黄色固体的2-[(4-硝基-2-吡啶基)甲基]异吲哚啉-1,3-二酮(3690mg)。
MS m/z(+ESI):284.1[M+H]+。
4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)亚甲基]-N-[2-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]- 4-吡啶基]哌啶-1-甲酰胺的制备：
如下制备呈粉色固体的标题化合物：按照方案1并且类似于实例177和144使用4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]哌啶(实例39的中间体)作为起始物质并且之后通过柱层析纯化(硅胶；石油醚:乙酸乙酯；1:2；v/v)。
MS m/z(+ESI):522.9,524.9[M+H]+。
N-[2-(氨基甲基)-4-吡啶基]-4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酰 胺，甲酸盐的制备：
向4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)亚甲基]-N-[2-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-4-吡啶基]哌啶-1-甲酰胺(1060mg；2.01mmol)在乙醇(50mL)中的混合物中添加肼一水合物85％(0.39mL；8.03mmol)。将反应溶液回流2小时。冷却至室温后，过滤除去不溶物，将滤液浓缩至干燥。残余物通过制备型HPLC纯化，以给出呈白色固体的N-[2-(氨基甲基)-4-吡啶基]-4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酰胺，甲酸盐(349mg)。
生物学实例
细胞培养
在37℃下，在5％CO2中，将宫颈肿瘤细胞系HeLa(ATCC，CCL-2)在含有10％胎牛血清(西格玛公司(Sigma)目录号F9665)和1％青霉素/链霉素(西格玛公司目录号P0781)的DMEM培养基(英杰公司(Invitrogen)目录号11971，4.5g/L高葡萄糖)中培养。HeLa半乳糖细胞(即以高浓度的半乳糖生长的HeLa细胞)是由HeLa葡萄糖细胞(即在高浓度葡萄糖中生长的HeLa细胞)通过在半乳糖作为糖源的存在下逐渐改变培养基中的葡萄糖至零而产生的(50％半乳糖/50％葡萄糖培养基持续一周，然后75％半乳糖/25％葡萄糖培养基持续一周，至第三周为100％半乳糖培养基)。半乳糖培养基(西格玛公司目录号11966)补充有10mM半乳糖(西格玛公司目录号G5388)。
HeLa半乳糖和葡萄糖细胞的细胞生长和增殖测定
将HeLa半乳糖细胞和HeLa葡萄糖细胞分别以2000和1500个细胞/孔接种在96孔板(TPP公司，目录号92696)中、在100μL完全培养基中。孵育过夜后，将细胞在含有0.001％DMSO或化合物(DMSO的最终浓度为0.001％)的完全培养基中孵育72小时。除去培养基后，将细胞固定并通过每孔添加50μL结晶紫染色(在50％甲醇中的0.2％结晶紫(西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司目录号C0775))而染色。将板在室温下孵育1小时。随后将污渍倾析，并将板用去矿化水洗涤4次。将板风干2小时。通过每孔添加100μL缓冲液(0.1M Tris pH7.5、0.2％SDS、20％乙醇)溶解污渍并摇动板。使用250读数器(分子设备公司(Molecular Devices))测量590nm处的吸光度。使用GraphPad Prism软件由浓度-响应曲线来计算抗增殖/生长抑制IC50。
氧消耗测定
氧消耗是线粒体功能最有信息和最直接的量度之一，并且可以通过例如使用测定(Luxcel MX-2001，Luxcel Biosciences公司)进行测量。探针是磷光氧敏感探针系列中的一种。该测定法利用了氧气能够消除探针的激发态。随着测试材料的呼吸(即细胞)，氧气在周围溶液/环境中耗尽，这增加了探针磷光信号。反映线粒体活动变化的氧消耗变化被视为探针信号随时间的变化。
将细胞以50000个细胞/孔的密度接种在具有透明底部的96孔黑色板(GreinerBio-One公司目录号655090)中，最终体积为100μL。24小时后，除去培养基，并向每个孔中添加150μL含有不同浓度的抑制剂的新鲜培养基。然后，每孔添加10μL的和150μL矿物油。从板的顶部读取，使用Synergy 4板读数器(BioTek公司)和380/11nm激发和650/20nm发射或665/40发射(30微秒延迟时间，100微秒积分时间，设置在中或高的增益或灵敏度设置)的时间分辨荧光(TRF)波长在37℃下进行动力学分析5小时。与未处理的细胞相比，计算IC50为抑制50％的磷光氧敏感性探针信号的的浓度。
半乳糖细胞高度依赖于OXPHOS并且比葡萄糖细胞对线粒体抑制剂更敏感(GohilV.M.等人，Nat.Biotechnol.[自然生物技术]，第28卷，第3期，第249-255页，2010)。例如，HeLa葡萄糖与HeLa半乳糖细胞生长的差异灵敏度由线粒体的电子传递链复合体III的抑制剂(西格玛-奥德里奇目录号A8674)抗霉素A表现出来(图1a)，但不是通过细胞毒性化合物如紫杉醇(CAS 33069-62-4)(图1c)。图1b显示实例41的HeLa葡萄糖对HeLa半乳糖细胞生长，证明本发明的化合物在HeLa葡萄糖相对于HeLa半乳糖细胞生长测定中也表现出差异的灵敏度。这样，HeLa半乳糖细胞可用于筛选线粒体抑制剂。此外，如表2所示，通过测试氧消耗抑制，可以将在HeLa半乳糖细胞中具有活性的化合物确认为真线粒体抑制剂。
生物学数据如表2所示。
表2：
nt＝未测试。

Claims (36)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物
其中
环A表示基团A-I或A-II
A1、A2、A3、A4独立地表示C(R4aa)或N，其中A1、A2、A3、和A4中不超过一个表示N；
A5表示C(R4b)或N；
B1、B2、B3和B4独立地表示C(R3)或N，其中B1、B2、B3和B4中不超过两个表示N；
当环A表示基团A-I时，T表示>N-、>C＝或>CH-；
当环A表示基团A-II时，T表示>C＝或>CH-；
X表示-C(R6a)(R6b)-、-C(R6a)＝、-O-、-S-或-C(O)-，其条件是当T是>N-时，X不是-C(O)-、-O-或-S-；
R1在每次出现时独立地表示卤素、氰基、羟基、-N(R5a)(R5b)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或如下C1-C6烷基：其中一个或两个碳原子独立地被-O-或-N(R5a)-替代并且其中该烷基部分任选地被一个或多个卤素取代；
R2表示卤素、氰基、羟基、巯基、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷基、任选地被一至五个R14取代的C2-C6烯基、任选地被一至五个R14取代的C2-C6炔基、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷氧基、-N(R9a)(R9b)、-C1-C6亚烷基-N(R9a)(R9b)、-CHO、-C1-C6亚烷基-CHO、-C(O)OR10、-C1-C6亚烷基-C(O)OR10、-C(O)N(R11a)(R11b)、-C1-C6亚烷基-C(O)N(R11a)(R11b)、-N(R12)C(O)R13、-C1-C6亚烷基-N(R12)C(O)R13、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、环-P、-C1-C6亚烷基-环-P、环-Q或-C1-C6亚烷基-环-Q；
R3在每次出现时独立地表示氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或-N(R8a)(R8b)；
R4a和R4b独立地表示氢、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或-C1-C4亚烷基-R4c；
R4aa在每次出现时独立地表示氢、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-C1-C4亚烷基-R4c或C3-C4环烷基；
R4c在每次出现时独立地表示氢、氰基、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、-CONH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、环-P或环-Q；
R5a和R5b在每次出现时独立地表示氢或C1-C6烷基；
R6a和R6b独立地表示氢或C1-C4烷基；
R8a和R8b各自在每次出现时独立地表示氢或C1-C4烷基；
R9a表示氢、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-环-P、-C1-C6亚烷基-环-Q、环-P或环-Q；
R9b、R11a、R11b和R12独立地表示氢或C1-C6烷基；
R10和R13在每次出现时独立地表示C1-C6烷基；
R14在每次出现时独立地表示卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或-N(R12)C(O)R13；
环-P在每次出现时独立地表示饱和的或部分不饱和的、任选地被1至3个R16取代的3元至8元碳环，或饱和的或部分不饱和的、任选地被1至3个R16取代的3元至8元杂环，该杂环包含碳原子作为环成员以及一个或两个独立地选自N和O的环成员，其中N任选地可以携带R15；
环-Q在每次出现时独立地表示任选地被1至3个R17取代的苯基，或任选地被1至3个R17取代的、包含一至四个选自O、S和N的杂原子的5元至6元杂芳基环；
R15在每次出现时独立地表示氢或C1-C4烷基；
R16和R17在每次出现时独立地表示氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；
n是1或2；并且
q是0、1、2、3或4；
并且其中该化合物不是以下化合物：
4-[(4-氟苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-哌啶甲酰胺；
4-(4-氟苯甲酰基)-N-(2-甲基-4-吡啶基)-1-哌啶甲酰胺；
并且其中该化合物任选地不是以下化合物：
4-(4-氯苯甲酰基)-N-4-吡啶基-1-哌啶甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中环A表示基团A-I。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R4a表示氢、氨基、C1-C4烷基、其中一个CH2被-NH-或-N(CH3)-替代的C1-C4烷基、-C1-C4亚烷基-氰基、-C1-C4亚烷基-羟基、-C1-C4亚烷基-氨基或-C1-C4亚烷基-环-P，其中环-P是5元至6元杂环。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R4a表示氢、甲基、乙基、氨基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-吗啉基或-CH2CH2OH；并且R4b表示氢。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R4a表示甲基或乙基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中环A表示基团A-II。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中A2和A3之一表示C(R4aa)，并且另一个表示CH并且A1和A4表示CH。
8.根据权利要求6或权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R4aa表示氢、氨基、C1-C4烷基、其中一个CH2被-NH-或-N(CH3)-替代的C1-C4烷基、C3-C4环烷基、-C1-C4亚烷基-氰基、-C1-C4亚烷基-羟基、-C1-C4亚烷基-氨基、-C1-C4亚烷基-甲氧基、-C1-C4亚烷基-C3-C4环烷基或-C1-C4亚烷基-环-P，其中环-P是5元至6元杂环。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R4aa表示氢、甲基、乙基、氨基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-吗啉基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3或环丙基。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R4aa表示甲基、乙基或环丙基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中n是1。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中n是2。
13.根据权利要求1至5以及11至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中T表示>C＝或>CH-。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中T表示>C＝并且X表示＝CH-。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中T表示>CH并且X表示-CH2-。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中T表示>CH并且X表示-C(O)-。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
B1、B2、B3和B4独立地表示C(R3a)、C(R3b)或N；
B1、B2、B3和B4中不超过一个表示N；
B1、B2、B3和B4中不超过两个表示C(R3a)；
R3a是R3；并且
R3b表示氢。
18.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中由B1、B2、B3和B4形成的环由基团B-Ia、基团B-Ib、基团B-IIa或基团BIIIa表示：
其中每个R3a独立地是R3。
19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中由B1、B2、B3和B4形成的环由基团B-Ia表示。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R2表示卤素、氰基、羟基、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷基、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷氧基、-N(R9a)(R9b)或-C1-C6亚烷基-N(R9a)(R9b)。
21.根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R2表示氟，氯，溴，氰基，羟基，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，其中在烷基中除了连接碳原子以外的一个或两个不相邻的碳原子独立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-CN替代的C1-C6烷基，或其中在卤代烷基中除了连接碳原子以外的一个或两个不相邻的碳原子独立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-CN替代的C1-C6卤代烷基，或C1-C6烷氧基，其中在烷氧基中除了与氧连接的碳原子以外的一个碳原子被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-CN替代的C1-C6烷氧基，或-N(R9a)(R9b)，或-C1-C6亚烷基-N(R9a)(R9b)，并且其中R9a表示氢，其中在烷基中一个或两个不相邻的碳原子独立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-CN替代的C1-C6烷基，或R9a表示-C1-C6-亚烷基-环-P或环-P，其中环-P表示饱和的、包含一个或两个选自O和N(R15)的杂原子的4元至6元杂环，其中该杂环任选地被选自甲基的一至三个取代基取代，R9b表示氢、甲基或乙基，并且R15在每次出现时独立地表示氢或甲基。
22.根据权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R2表示氟、氯、溴、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-C1-C4亚烷基-甲氧基、-N(R9b)-C1-C4亚烷基-R18、-N(R9b)-C1-C4亚烷基-环-P或-N(R9b)-环-P，其中环-P表示四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二噁烷基或吗啉基，其中在每种情况下N被R15取代，R9b表示氢、甲基或乙基，R15在每次出现时独立地表示氢或甲基，并且R18表示-OH、-OCH3、-CN、-NH2、-NH(CH3)或-N(CH3)2。
23.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R2表示氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基、N(CH3)2、甲氧基、甲氧基甲基、-N(CH3)CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH2OCH3或-N(CH3)CH2CN。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中每个R3在每次出现时独立地表示氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、卤代甲基、甲氧基或氨基。
25.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中每个R3在每次出现时独立地表示氢或氟。
26.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中由B1、B2、B3和B4形成的环由以下基团之一表示：
27.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
A1和A4表示CH；
A2和A3之一表示C(R4aa)，并且另一个表示CH；
A5表示CH或N；
B1、B2、B3和B4独立地表示C(R3a)、C(R3b)或N，其中B1、B2、B3和B4中不超过一个表示N，B1、B2、B3和B4中不超过两个表示C(R3a)；
T表示>C＝并且X表示-CH＝，或T表示>CH-并且X表示-C(O)-或T表示>CH-并且X表示-CH2-；
R1在每次出现时独立地表示卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R2表示卤素、氰基、羟基、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷基、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷氧基、-N(R9a)(R9b)或-C1-C6亚烷基-N(R9a)(R9b)；
R3a在每次出现时独立地表示氢、卤素、氰基、甲基、卤代甲基、甲氧基、氨基、-NH(CH3)或-N(CH3)2；
R3b表示氢；
R4a表示氢、氨基、C1-C4烷基、其中一个CH2被-NH-或-N(CH3)-替代的C1-C4烷基、-C1-C4亚烷基-氰基、-C1-C4亚烷基-羟基、-C1-C4亚烷基-氨基或-C1-C4亚烷基-环-P，优选氢、甲基、乙基、氨基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-吗啉基或-CH2CH2OH；
R4aa在每次出现时独立地表示氢、氨基、C1-C4烷基、其中一个CH2被-NH-或-N(CH3)-替代的C1-C4烷基、C3-C4环烷基、-C1-C4亚烷基-氰基、-C1-C4亚烷基-羟基、-C1-C4亚烷基-氨基、-C1-C4亚烷基-甲氧基、-C1-C4亚烷基-C3-C4环烷基或-C1-C4亚烷基-环-P，优选氢、甲基、乙基、氨基、-CH2CH2CN、-CH2CH2-吗啉基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3或环丙基；
R9a表示氢、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷基、-C1-C6-亚烷基-环-P或环-P；
R9b表示氢或甲基；
R14在每次出现时独立地表示卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2；
环-P是5元至6元杂环；
n是1或2；并且
q是0、1或2。
28.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
环A表示基团A-I；
B1、B2、B3和B4独立地表示C(R3a)或C(R3b)；
R3a在每次出现时独立地表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；
R3b表示氢；
T表示>C＝或>CH-；
X表示-CH2-、-CH＝或-C(O)-；
R4a表示甲基；
n是1；并且
q是0。
29.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中该化合物选自以下化合物之一：
4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[(2-氟-4-甲基-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[[4-(二甲基氨基)-2-氟-苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
4-[(2,4-二氟苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基异噻唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-N-(2-甲基-4-吡啶基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(4-氯苯甲酰基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯甲酰基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(4-溴苯甲酰基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
(4E)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
(4E)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-3,3-二甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
(4E)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-2-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(4-氯-2-氟-苯甲酰基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[[2-氟-4-(甲氧基甲基)苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[[4-(二甲基氨基)-2,6-二氟-苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[[4-(二甲基氨基)-2,6-二氟-苯基]甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
(4Z)-4-[[4-(二甲基氨基)-2,6-二氟-苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
(4Z)-4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
4-[[4-(二甲基氨基)-2,6-二氟-苯基]甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)亚甲基]-N-(2-甲基-4-吡啶基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(2-氟-4-甲氧基-苯甲酰基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(4-溴-2-氟-苯甲酰基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-(2-乙基-4-吡啶基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[[2,6-二氟-4-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[[4-(二甲基氨基)-2,6-二氟-苯基]亚甲基]-N-(3-甲基异噻唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[[4-(二甲基氨基)-2,6-二氟-苯基]亚甲基]-N-(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[[4-(二甲基氨基)-2,6-二氟-苯基]甲基]-N-(3-甲基异噻唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[[4-(二甲基氨基)-2,6-二氟-苯基]甲基]-N-(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[[2,6-二氟-4-[2-羟基乙基(甲基)氨基]苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-6-甲氧基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
4-[[4-[氰基甲基(甲基)氨基]-2,6-二氟-苯基]亚甲基]-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亚甲基]-N-(2-乙基-4-吡啶基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亚甲基]-N-(2-环丙基-4-吡啶基)哌啶-1-甲酰胺；
4-[(4-氯-2-氟-苯基)亚甲基]-N-(2-环丙基-4-吡啶基)哌啶-1-甲酰胺。
30.式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，用于在对选自哺乳动物的受治疗者中的增殖性疾病的治疗中使用，其中该式I化合物是
其中
环A表示基团A-I或A-II
A1、A2、A3、A4独立地表示C(R4aa)或N，其中A1、A2、A3、和A4中不超过一个表示N；
A5表示C(R4b)或N；
B1、B2、B3和B4独立地表示C(R3)或N，其中B1、B2、B3和B4中不超过两个表示N；
T表示>N-、>C＝或>CH-；
X表示-C(R6a)(R6b)-、-C(R6a)＝、-O-、-S-或-C(O)-，其条件是当T是>N-时，X不是-C(O)-、-O-或-S-；
R1在每次出现时独立地表示卤素、氰基、羟基、-N(R5a)(R5b)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或如下C1-C6烷基：其中一个或两个碳原子独立地被-O-或-N(R5a)-替代并且其中该烷基部分任选地被一个或多个卤素取代；
R2表示卤素、氰基、羟基、巯基、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷基、任选地被一至五个R14取代的C2-C6烯基、任选地被一至五个R14取代的C2-C6炔基、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷氧基、-N(R9a)(R9b)、-C1-C6亚烷基-N(R9a)(R9b)、-CHO、-C1-C6亚烷基-CHO、-C(O)OR10、-C1-C6亚烷基-C(O)OR10、-C(O)N(R11a)(R11b)、-C1-C6亚烷基-C(O)N(R11a)(R11b)、-N(R12)C(O)R13、-C1-C6亚烷基-N(R12)C(O)R13、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、环-P、-C1-C6亚烷基-环-P、环-Q或-C1-C6亚烷基-环-Q；
R3在每次出现时独立地表示氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或-N(R8a)(R8b)；
R4a和R4b独立地表示氢、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或-C1-C4亚烷基-R4c；
R4aa在每次出现时独立地表示氢、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-C1-C4亚烷基-R4c或C3-C4环烷基；
R4c在每次出现时独立地表示氢、氰基、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、-CONH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、环-P或环-Q；
R5a和R5b在每次出现时独立地表示氢或C1-C6烷基；
R6a和R6b独立地表示氢或C1-C4烷基；
R8a和R8b各自在每次出现时独立地表示氢或C1-C4烷基；
R9a表示氢、任选地被一至五个R14取代的C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-环-P、-C1-C6亚烷基-环-Q、环-P或环-Q；
R9b、R11a、R11b和R12独立地表示氢或C1-C6烷基；
R10和R13在每次出现时独立地表示C1-C6烷基；
R14在每次出现时独立地表示卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或-N(R12)C(O)R13；
环-P在每次出现时独立地表示饱和的或部分不饱和的、任选地被1至3个R16取代的3元至8元碳环，或饱和的或部分不饱和的、任选地被1至3个R16取代的3元至8元杂环，该杂环包含碳原子作为环成员以及一个或两个独立地选自N和O的环成员，其中N任选地可以携带R15；
环-Q在每次出现时独立地表示任选地被1至3个R17取代的苯基或任选地被1至3个R17取代的、包含一至四个选自O、S和N的杂原子的5元至6元杂芳基环；
R15在每次出现时独立地表示氢或C1-C4烷基；
R16和R17在每次出现时独立地表示氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；
n是1或2；并且
q是0、1、2、3或4。
31.根据权利要求30所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自哺乳动物的受治疗者中的增殖性疾病。
32.一种在选自哺乳动物的受治疗者中治疗增殖性疾病的方法，该方法包括向所述受治疗者给予治疗有效量的根据权利要求30所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
33.根据权利要求30所述使用的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在制备药物中的用途，或根据权利要求32所述的方法，其中该化合物根据权利要求1至29中任一项所定义。
34.根据权利要求30或33所述使用的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，根据权利要求31或33所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在制备药物中的用途，或根据权利要求32或33所述的方法，其中该疾病是癌症。
35.根据权利要求30、33或34所述使用的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，根据权利要求31、33或34所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在制备药物中的用途，或根据权利要求32、33或34所述的治疗增殖性疾病的方法，其中该受治疗者是人。
36.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1至29中任一项所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及药学上可接受的赋形剂。
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