KR20190022728A - 증식 장애의 치료를 위한 미토콘드리아 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물뿐만 아니라, 증식 질병, 특히 암을 치료하기 위하여 본 화합물을 사용하는 방법을 제공하며, 화학식 I에서, 고리 A는 기 A-I 또는 A-II (A-I, A-II)를 나타내고; A1, A2, A3, A4는 독립적으로 C(R4aa) 또는 N을 나타내며, 이때 A1, A2, A3, 및 A4 중 1개 이하는 N을 나타내고; A5는 C(R4b) 또는 N을 나타내고; B1, B2, B3 및 B4는 독립적으로 C(R3) 또는 N을 나타내며, 이때 B1, B2, B3 및 B4 중 2개 이하는 N을 나타내고; n은 1 또는 2이고, R1, R2, R3, R4a 및 R4aa 그리고 R4b는 청구범위에서 정의된 바와 같다.
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
본 발명은 미토콘드리아 억제제 및 증식 장애, 특히 암의 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
미토콘드리아는 세포의 에너지 공장(power house)인데, 이는, 이들이 화학 에너지의 공급원으로서 사용되는 아데노신 트리포스페이트(ATP)를 생성하기 때문이다(문헌[Campbell, Neil A.; Brad Williamson; Robin J. Heyden. Biology: Exploring Life 2006th Edition, Publisher: Pearson Prentice Hall, 2006]). 게다가, 미토콘드리아는 다른 기능, 예컨대 세포 신호전달, 분화 및 사멸뿐만 아니라, 세포 주기 및 세포 성장의 제어를 유지하는 데에도 관여한다(문헌[McBride H.M. et.al., Curr. Biol., vol. 16, no.14, R551-60, 2006]).
암 세포는 혐기적 해당(anaerobic glycolysis)으로서 알려진 현상에 따라 산소 존재에 관계없이 해당에 유리하게 그들의 대사를 재프로그래밍한다. 이러한 이른바 "바르부르크(Warburg) 표현형"은 높은 글루코스 흡수율 및 높은 해당 활성(glycolytic activity)을 포함한다(문헌[O. Warburg, Science, vol. 123, no. 3191, pages 309-314, 1956]). 그럼에도 불구하고, 암 세포는 또한 산화적 인산화(OXPHOS)를 통한 ATP 생성에 있어서 미토콘드리아에 의존적이다(문헌[Marchetti P. et al., International Journal of Cell Biology, vol. 2015, pages 1-17, 2015] 및 문헌[Solaini G. et al., Biochim. Biophys. Acta, vol. 2, page: 314-323, 2010]).
이제, 미토콘드리아 대사는 암 세포의 대사 특성으로 인해 항암제에 대한 잠재적 표적으로서 인식된다. 실제로, 인간의 암은 미토콘트리아 조절이상과 관련되어 있는데, 이는 암 세포 생존, 종양 진행 및 전이뿐만 아니라 현재의 항암 약물에 대한 저항성을 촉진시킨다(문헌[Marchetti P. et al., International Journal of Cell Biology, Volume 2015, pages 1-17, 2015], 문헌[Boland M.L. et al., Frontieres in Oncology, vol. 3, Article 292, pages 1-28, 2013] 및 문헌[Solaini G. et al., Biochim. Biophys. Acta, Volume 1797, page: 1171-1177, 2010]). 암 세포에서의 대사 재프로그래밍은 스트레스 조건 하에서조차도 에너지(ATP) 생성의 유지를 가져와서, (예를 들어) 대체 탄소 공급원, 예컨대 글루타민 및 지방산의 미토콘트리아 이용으로 ATP를 생성함을 통해 종양 성장 및 생존에 기여한다(문헌[Solaini G. et al., Biochim. Biophys. Acta, Volume 1797, page: 1171-1177, 2010]). 실제로, 미토콘드리아로부터의 해당 플럭스(glycolytic flux)의 분리의 결과로서, 미토콘드리아 글루타민 분해가 ATP를 생성하는 데 우선적으로 사용되며, 이에 따라 암 세포 생존에 기여하고(문헌[DeBerardinis R.J. et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 104, no. 49, pages 19345-19350, 2007]), 소정 종양 유형의 발생(문헌[Strohecker A.M. et al., Cancer Discovery, vol. 3, no. 11, page 1272-1285, 2013]) 및 고착-비의존성 성장(문헌[Weinberg F. et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 107, no. 19, pages 8788-8793, 2010])에 결정적이다.
더욱이, 미토콘드리아 활성은 또한 약물 저항성의 발생과 관련되어 있다. 예를 들어, 화학치료제 및 표적화된 약물(예를 들어, BRAF 억제제)은 암 대사의 이동(shift)을 유도하여, 예를 들어 생존 세포에서의 OXPHOS의 상향조절 및 미토콘드리아 생물발생을 특징으로 하는 미토콘드리아 의존성(중독)을 초래하는 것으로 밝혀져 있다(문헌[Marchetti P. et al., International Journal of Cell Biology, Volume 2015, pages 1-17, 2015]; 및 문헌[Vellinga T. T. et al., Clinical Cancer Research, vol. 21, no. 12, pages 2870-2879, 2015]). BRAF 억제제의 경우에, 획득 저항성은 기저가 되는 저항성 기전과 관계없이 OXPHOS 표현형의 유지와 관련되어 있는데(문헌[Corazao Rozas P. et al., Oncotarget, vol. 4, no. 11, pages 1986-1998, 2013]), 이는 치료적 수준에서 이용될 수 있는 잠재적 대사 환경(metabolic arena)을 시사한다. 따라서, 종합하면, 축적되고 있는 데이터는 암 발생에서의 미토콘드리아의 관여를 지지하는 확실한 증거 및 암과 싸우기 위한 미토콘드리아 표적제를 개발하는 데 있어서의 강력한 이론적 근거를 제공한다.
암에 대한 치료 표적으로서의 미토콘드리아에 대한 증가하는 관심에 기초하여, 최근 수년간 다수의 미토콘드리아-표적화 시험용 약물이 임상 개발에 들어갔다. 예를 들어, 미토콘드리아 호흡 연쇄의 복합체 I의 억제를 통한 OXPHOS를 억제하는 항당뇨병 의약품인 메트포르민(문헌[El-Mir et al., J. Biol. Chem. Vol. 275, pages 223-228, 2000], 및 문헌[Wheaton W.W. et al., eLife vol. 3, 2014])이 암 환자에서의 다수의 임상 시험에서 현재 연구 중에 있다(문헌[Chae Y.K. et al., Oncotarget, March 19, 2016]). 이들 시도는 종양 모델에서의 전임상 데이터(Chae Y.K. et al., Oncotarget, March 19, 2016) 및 메트포르민으로 치료받은 제2형 당뇨병 환자가 다양한 유형의 암의 발생에 있어서 감소된 위험을 가졌다는 관찰(문헌[Quinn B.J., Kitagawa H., Memmott R.M., et al. Trends Endocrinol. Metab. vol. 24 pages 469-80, 2000] 및 문헌[Chae Y.K. et al., Oncotarget, March 19, 2016])에 의해 촉구되었다. 후속으로, 이러한 치료적 접근에 대한 증가된 관심은 다른 복합체 1 억제제 부류의 연구로 이어졌다(WO2014/031928, WO2014/031936, 문헌[Ziegelbauer et al., Cancer Medicine, vol. 2 no. 5, pages 611-624, 2013] 및 WO2010/054763). 따라서, 미토콘드리아 대사의 표적화는 암 치료를 위한 신규한 치료적 접근의 개발에 있어서 큰 관심거리이다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 포유동물로부터 선택된 대상체에서, 특히 인간에서 증식성 질병, 특히 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하며, 화학식 I의 화합물은 하기와 같다:
[화학식 I]
상기 식에서,
고리 A는 기 A-I 또는 A-II를 나타내며:
A1, A2, A3, A4는 독립적으로 C(R4aa) 또는 N을 나타내며, 이때 A1, A2, A3, 및 A4 중 1개 이하는 N을 나타내고;
A5는 C(R4b) 또는 N을 나타내고;
B1, B2, B3 및 B4는 독립적으로 C(R3) 또는 N을 나타내며, 이때 B1, B2, B3 및 B4 중 2개 이하는 N을 나타내고;
T는 >N-, >C= 또는 >CH-를 나타내고;
X는 -C(R6a)(R6b)-, -C(R6a)=, -O-, -S- 또는 -C(O)-를 나타내되, 단, T가 >N-일 때, X는 -C(O)-, -O- 또는 -S-가 아니고;
R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록실, -N(R5a)(R5b), C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6알킬을 나타내며, 여기서 1개 또는 2개의 탄소 원자는 독립적으로 -O- 또는 -N(R5a)-로 대체되고, 알킬 모이어티(moiety)는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R2는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 메르캅토, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C2-C6알케닐, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C2-C6알키닐, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, -N(R9a)(R9b), -C1-C6알킬렌-N(R9a)(R9b), -CHO, -C1-C6알킬렌-CHO, -C(O)OR10, -C1-C6알킬렌-C(O)OR10, -C(O)N(R11a)(R11b), -C1-C6알킬렌-C(O)N(R11a)(R11b), -N(R12)C(O)R13, -C1-C6알킬렌-N(R12)C(O)R13, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, 사이클-P, -C1-C6알킬렌-사이클-P, 사이클-Q 또는 -C1-C6알킬렌-사이클-Q를 나타내고;
R3은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 또는 -N(R8a)(R8b)를 나타내고;
R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, 아미노, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2 또는 -C1-C4알킬렌-R4c를 나타내고;
R4aa는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 아미노, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -C1-C4알킬렌-R4c 또는 C3-C4사이클로알킬을 나타내고;
R4c는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록실, 아미노, C1-C4알콕시, -CONH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, 사이클-P 또는 사이클-Q를 나타내고;
R5a 및 R5b는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
R6a 및 R6b는 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내고;
각각의 R8a 및 R8b는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내고;
R9a는 수소, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, -C1-C6알킬렌-사이클-P, -C1-C6알킬렌-사이클-Q, 사이클-P 또는 사이클-Q를 나타내고;
R9b, R11a, R11b 및 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
R10 및 R13은 각각의 경우에 독립적으로 C1-C6알킬을 나타내고;
R14는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1-C6알콕시, 아미노, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2 또는 -N(R12)C(O)R13을 나타내고;
사이클-P는 각각의 경우에 독립적으로, 1개 내지 3개의 R16으로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분 불포화 3원 내지 8원 카르보사이클릭 고리, 또는 고리 구성원으로서의 탄소 원자 및 N 및 O (이때, N은 선택적으로 R15를 함유할 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 구성원을 함유하는 1개 내지 3개의 R16으로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분 불포화 3원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 나타내고;
사이클-Q는 각각의 경우에 독립적으로, 1개 내지 3개의 R17로 선택적으로 치환된 페닐, 또는 1개 내지 3개의 R17로 선택적으로 치환된, O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
R15는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내고;
R16 및 R17은 각각의 경우에 독립적으로 시아노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시 또는 C1-C4할로알콕시를 나타내고;
n은 1 또는 2이고,
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
X와 T 사이의 점선 결합은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물로부터 선택된 대상체에서, 특히 인간에서 증식성 질병, 특히 암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 용도를 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물로부터 선택된 대상체에서, 특히 인간에서 증식성 질병, 특히 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 화학식 I의 화합물은 증식성 질병의 치료를 위한 것으로서의 용도 이외의 용도에 대해 알려져 있으며, 추가의 양태에서 본 발명은 전술된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하며, 상기 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 하기가 아니며:
1-피페리딘카르복스아미드, 4-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)- (CAS 1244911-24-7);
1-피페리딘카르복스아미드, 4-(4-플루오로벤조일)-N-(2-메틸-4-피리디닐)- (CAS 1808697-60-0);
1-피페라진카르복스아미드, 4-[(3,4-디브로모페닐)메틸]-N-4-피리디닐- (CAS 898236-64-1, WO 2006/074025);
1-피페라진카르복스아미드, 4-[(3,4-디브로모페닐)메틸]-N-4-피리미디닐- (CAS 898237-02-0, WO 2006/074025);
1-피페라진카르복스아미드, 4-[(4-클로로페닐)메틸]-N-4-피리미디닐- (CAS 1935818-02-2);
바람직하게는, T는, 고리 A가 기 A-II를 나타낼 때, >C= 또는 >CH-를 나타낸다.
선택적으로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 하기가 아니다:
1-피페리딘카르복스아미드, 4-(4-클로로벤조일)-N-4-피리디닐- (CAS 2093733-82-3);
1H-1,4-디아제핀-1-카르복스아미드, 헥사하이드로-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-(2-메틸-4-피리미디닐)- (CAS 1957980-10-7).
상기 화합물은 선택적으로 본 발명의 임의의 양태로부터 제외될 수 있고/있거나, 단, T는, 고리 A가 기 A-II를 나타낼 때 >C= 또는 >CH-를 나타내는데, 이는 마찬가지로 선택적으로 본 발명의 임의의 양태에 적용될 수 있다.
단독으로의 또는 알콕시와 같은 더 큰 기의 일부로서의 각각의 알킬 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄이고, 바람직하게는 C1-C6알킬, 더 바람직하게는 C1-C4알킬이다. 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 프로프-2-일, n-부틸, 부트-2-일, 2-메틸-프로프-1-일 또는 2-메틸-프로프-2-일이 포함된다.
각각의 알킬렌 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄이고, 예를 들어 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, 또는 -CH(CH2CH3)-이다.
단독으로의 또는 알케닐옥시와 같은 더 큰 기의 일부로서의 각각의 알케닐 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄이고, 바람직하게는 C2-C6알케닐, 더 바람직하게는 C2-C4알케닐이다. 각각의 모이어티는 (E)- 또는 (Z)-배치일 수 있다. 예에는 비닐 및 알릴이 포함된다.
단독으로의 또는 알키닐옥시와 같은 더 큰 기의 일부로서의 각각의 알키닐 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄이고, 바람직하게는 C2-C6알키닐, 더 바람직하게는 C2-C4알키닐이다. 예는 에티닐 및 프로파르길이다.
단독으로의 또는 할로알콕시와 같은 더 큰 기의 일부로서의 각각의 할로알킬 모이어티는 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자들에 의해 치환된 알킬 기이다. 예에는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로-에틸이 포함된다. 할로알킬 모이어티는, 예를 들어 1개 내지 5개의 할로 치환체, 또는 1개 내지 3개의 할로 치환체를 포함한다.
단독으로의 또는 할로알케닐옥시와 같은 더 큰 기의 일부로서의 각각의 할로알케닐 모이어티는 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자들에 의해 치환된 알케닐 기이다. 예에는 2-디플루오로-비닐 및 1,2-디클로로-2-플루오로-비닐이 포함된다. 할로알케닐 모이어티는, 예를 들어 1개 내지 5개의 할로 치환체, 또는 1개 내지 3개의 할로 치환체를 포함한다.
각각의 사이클로알킬 모이어티는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 형태일 수 있고, 바람직하게는 3개 내지 8개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 모노사이클릭 사이클로알킬 기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로헥실이 포함된다. 바이사이클릭 사이클로알킬 기의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬이다.
용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
용어 "메르캅토"는 SH를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 고리 구성원으로서 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자, 바람직하게는 최대 4개의, 더 바람직하게는 3개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴 고리는 고리 내에 인접한 산소 원자들, 인접한 황 원자들, 또는 인접한 산소 및 황 원자들을 함유하지 않는다. 예에는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 및 티오페닐이 포함된다.
용어 "헤테로사이클릭 고리"는 고리 구성원으로서 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 카르보사이클릭 고리를 지칭한다. 그러한 고리는 고리 내에 인접한 산소 원자들, 인접한 황 원자들, 또는 인접한 산소 및 황 원자들을 함유하지 않는다. 예에는 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐 및 모르폴리닐이 포함된다.
기가 선택적으로 치환된 것으로 되어 있는 경우, 그것은 치환 또는 비치환될 수 있으며, 바람직하게는 선택적으로 1개 내지 5개의 치환체, 더 바람직하게는 선택적으로 1개 내지 3개의 치환체가 존재한다.
T와 X 사이의 결합은 T 및 X의 정체(identity)에 따라 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있다.
소정의 화학식 I의 화합물은 1개 또는 2개 또는 그 이상의 키랄성 중심을 함유할 수 있고, 그러한 화합물은 순수한 거울상 이성체 또는 순수한 부분입체 이성체로서뿐만 아니라 임의의 비의 이들의 혼합물로서 제공될 수 있다. 예를 들어, T가 CH이고, n이 2이거나, n이 1이고, 적어도 하나의 R1이 H와 상이한 경우, T 상의 H는 축 배치 또는 적도 배치일 수 있으며, 본 발명은 임의의 비의 두 이성체 모두를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 모든 시스/트랜스-이성체(예를 들어, T와 X 사이의 결합이 -C=C- 모이어티인 경우)뿐만 아니라 임의의 비의 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성체 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 용매화, 특히 수화될 수 있으며, 이는 또한 화학식 I의 화합물에 포함된다. 용매화 및 수화는 준비 과정 동안에 일어날 수 있다.
본 발명의 화합물에 대한 언급은 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 그러한 염은 또한 수화물 및 용매화물로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 예는 생리학적으로 허용되는 무기산, 예컨대 염산, 황산 및 인산의 염, 또는 유기산, 예컨대 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산, 락트산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 석신산, 푸마르산, 말레산 및 살리실산의 염이다. 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 추가의 예는 알칼리 금속 및 알칼리 토금석 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 유기 염기의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리에틸아민, 피페리딘, 에틸렌디아민, 라이신, 콜린 하이드록사이드, 메글루민, 모르폴린 또는 아르기닌 염이다.
하기의 바람직한 치환체 정의들이 임의의 조합으로 조합될 수 있다.
A-I의 예는 기 A-Ia 및 기 A-Ib이다:
바람직하게는, 기 A-I은 기 A-Ia 또는 기 A-Ib-1이다:
R4a가 R4a*이고, R4a*는 R4a에 대해 정의된 바와 같지만 수소 이외의 것인 경우, 기 A-Ia 및 기 A-Ib-1은 기 A-Ia-a, 기 A-Ia-b, 기 A-Ib-1a 또는 기 A-Ib-1b일 수 있다:
고리 A가 기 A-I인 경우의 바람직한 구체적인 예에는 하기가 포함된다:
기 A-II는 기 A-IIa, 기 A-IIb 또는 기 A-IIc, 바람직하게는 기 A-IIa일 수 있다:
R4aa가 R4aa*이고, R4aa*가 R4aa에 대해 정의된 바와 같지만 수소 이외의 것인 경우, 기 A-IIa 및 기 A-IIb는 기 A-IIa-1, 기 A-IIa-2, 기 A-IIb-1, 기 A-IIb-2 또는 기 A-IIc-1일 수 있다:
바람직한 기 A-II의 예는 기 A-IIa-1a, 기 A-IIa-2, 기 A-IIb-1a, 기 A-IIb-2 및 기 A-IIc-1a이다:
고리 A가 기 A-II인 경우, 바람직하게는 A2 및 A3 중 하나는 C(R4aa)를 나타내고, 다른 하나는 CH를 나타내고, A1 및 A4는 CH를 나타낸다. 바람직한 구체적인 예에는 하기 기가 포함된다:
기 A-II의 추가의 예는, A2 및 A3 중 하나가 N을 나타내고, 다른 하나가 C(R4aa)를 나타내고, A1 및 A4 둘 모두가 CH를 나타내는 경우이다.
B1, B2, B3 및 B4는 바람직하게는 독립적으로 C(R3) 또는 N을 나타내며, 이때 B1, B2, B3 및 B4 중 1개 이하는 N을 나타낸다. 고리 구성원으로서 B1, B2, B3 및 B4를 포함하는 고리의 구조의 예는 기 B-I, 기 B-II 및 기 B-III으로 나타낸 것이다:
바람직하게는, B1, B2, B3 및 B4는 독립적으로 C(R3a), C(R3b) 또는 N을 나타내며, 이때 B1, B2, B3 및 B4 중 2개 이하는 C(R3a)를 나타내고, B1, B2, B3 및 B4 중 1개 이하는 N을 나타내고;
여기서 각각의 R3a는 독립적으로 R3이고, 각각의 R3b는 수소를 나타낸다.
고리 구성원으로서 B1, B2, B3 및 B4를 포함하는 고리의 바람직한 구조의 예는 기 B-Ia, 기 B-Ib, 기 B-IIa 및 기 BIIIa로 나타낸 것이다:
R3a가 R3a*이고, R3a*가 R3a에 대해 정의된 바와 같지만 수소 이외의 것인 경우, 고리 구성원으로서 B1, B2, B3 및 B4를 포함하는 고리의 바람직한 구조의 예에는 기 B-Ia-1, 기 B-Ia-2, 기 B-Ia-3, 기 B-Ib-1, 기 B-Ib-2, 기 B-IIa-1, 기 B-IIa-2, 기 B-IIIa-1 및 기 B-IIIa-2가 포함된다:
이들 중, B-Ia-1, B-Ia-2 및 B-Ia-3이 특히 바람직하다.
고리 구성원으로서 B1, B2, B3 및 B4를 포함하는 고리의 바람직한 예에는 하기 기가 포함된다:
X는 바람직하게는 -C(R6a)(R6b)-, -C(R6a)= 또는 -C(O)-, 더 바람직하게는 -CH2-, -CH= 또는 C(O)를 나타낸다.
바람직하게는, T는 >C=를 나타내고 X는 -CH=를 나타내거나, T는 >CH-를 나타내고 X는 -C(O)-를 나타내거나, T는 >CH-를 나타내고 X는 -CH2-를 나타내며, 더 바람직하게는 T는 >C=를 나타내고 X는 -CH=를 나타내거나, T는 >CH-를 나타내고 X는 -CH2-를 나타낸다.
T가 >C=를 나타내는 경우에는, 이중 결합을 고려해 볼 때 X는 -C(R6a)=를 나타내는 것이 명백할 것이다.
R1은 바람직하게는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록실, 아미노, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 1개의 탄소 원자가 -O-로 대체된 C1-C6알킬, 더 바람직하게는 할로겐, 하이드록실, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 C1-C3알콕시-C1-C3알킬, 더욱 더 바람직하게는 플루오로, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸 또는 메톡시에틸, 특히 플루오로, 메틸, 에틸, 프로필 또는 메톡시를 나타낸다.
바람직하게는, R2는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, -N(R9a)(R9b) 또는 -C1-C6알킬렌-N(R9a)(R9b), 더 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 하이드록실, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 연결 탄소 원자 이외의 알킬 내의 1개 또는 2개의 비인접 탄소 원자가 독립적으로 -O-, -OH, -NH-, -NH2, -N(CH3)-, -NH(CH3), -N(CH3)2, 또는 -CN으로 대체된 C1-C6알킬, 또는 연결 탄소 원자 이외의 할로알킬 내의 1개 또는 2개의 비인접 탄소 원자가 독립적으로 -O-, -OH, -NH-, -NH2, -N(CH3)-, -NH(CH3), -N(CH3)2 또는 -CN으로 대체된 C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시, 산소에 연결된 탄소 원자 이외의 알콕시 내의 1개의 탄소 원자가 -O-, -OH, -NH-, -NH2, -N(CH3)- 또는 -CN으로 대체된 C1-C6알콕시, 또는 -N(R9a)(R9b) 또는 -C1-C6알킬렌-N(R9a)(R9b)를 나타내며, 여기서 R9a는 수소, 알킬 내의 1개 또는 2개의 비인접 탄소 원자, 바람직하게는 질소 원자에 연결된 탄소 원자 이외의 것이 독립적으로 -O-, -OH, -NH-, -NH2, -N(CH3)-, -NH(CH3), -N(CH3)2 또는 -CN으로 대체된 C1-C6알킬을 나타내거나, R9a는 -C1-C6-알킬렌-사이클-P 또는 사이클-P를 나타내며, 여기서 사이클-P는 바람직하게는 O 및 N(R15)로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 나타내며, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 메틸로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다. R9b는 수소, 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타내고, R15는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내며, 더욱 더 바람직하게는 R2는 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 하이드록실, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, -C1-C4알킬렌-메톡시, -N(R9b)-C1-C4알킬렌-R18, -N(R9b)-C1-C4알킬렌-사이클-P 또는 -N(R9b)-사이클-P를 나타내며, 여기서 사이클-P는 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐 또는 모르폴리닐을 나타내며, 여기서 N은 각각의 경우에 R15로 치환되고, R9b는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고, R15는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고, R18은 -OH, -OCH3, -CN, -NH2, -NH(CH3), 또는 -N(CH3)2를 나타낸다.
R2의 구체적인 예에는 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -C(O)OCH3, -C(O)NH2, -CHO, -CH2OH, -N(CH3)2, -NH(CH3), -NHCH2CH2NH2, -NHCH2CH2CH2NH2, -N(CH3)CH2CH2OH, -OCH2CH2CH2NH2, -OCH2CH2CH2OH, -CH2N(CH3)CH2CH2OH, -CH2NHCH2CH2CH2-모르폴리닐(예를 들어, -CH2NHCH2CH2CH2-모르폴린-4-일), -CH2-모르폴리닐(예를 들어, -CH2-모르폴린-4-일), 메틸옥사디아졸릴(예를 들어, 3-메틸-옥사디아졸릴), -피롤리디닐(예를 들어, -피롤리딘-1-일), SO2CH3, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -N(CH3)CH2CN, -N(CH3)CH2(1-메틸아제티디닐)(예를 들어, -N(CH3)CH2(1-메틸아제티딘-3-일)), -N(CH3)-테트라하이드로푸란(예를 들어, N(CH3)-3-테트라하이드로푸란), -N(CH3)(CH2)3NH2,-NHCH2CH3, -NH-테트라하이드로푸란(예를 들어, NH-3-테트라하이드로푸란), -N(CH3)CH2CH2NH2, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)CH2CH2NHC(O)CH3, -N(CH3)(CH2)4NH2, 및 -C≡C-CH2OH가 포함된다. 바람직한 구체적인 예는 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, N(CH3)2, 메톡시, 메톡시메틸, -N(CH3)CH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2OCH3, 및 -N(CH3)CH2CN이다.
R3은 바람직하게는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 할로메틸, 메톡시, 아미노, -NH(CH3) 또는 -N(CH3)2, 더 바람직하게는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 할로메틸, 메톡시 또는 아미노, 더욱 더 바람직하게는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시, 특히 수소 또는 플루오로를 나타낸다. 바람직하게는, 2개 이하의 R3는 수소 이외의 것이다. 특히 바람직하게는, B1, B2, B3 및 B4 상의 각각의 R3은 수소이거나, B1, B2 및 B4 상의 각각의 R3은 수소이고 B3 상의 R3은 할로겐, 특히 플루오로이거나, B1 및 B4 상의 각각의 R3은 수소이고 B2 및 B3 상의 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 바람직하게는 플루오로이다.
R4a는 수소, 아미노, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2 또는 -C1-C4알킬렌-R4c를 나타낼 수 있다. 바람직하게는, R4a는 수소, 아미노, C1-C4알킬, 1개의 CH2가 -NH- 또는 -N(CH3)-로 대체된 C1-C4알킬, -C1-C4알킬렌-시아노, -C1-C4알킬렌-하이드록실, -C1-C4알킬렌-아미노, 사이클-P가 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리인 -C1-C4알킬렌-사이클-P, 더 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 아미노, -CH2CH2CN, -CH2CH2-모르폴리닐(예를 들어, -CH2CH2-모르폴린-4-일) 또는 -CH2CH2OH, 더욱 더 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
R4aa는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 아미노, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2 또는 -C1-C4알킬렌-R4c 또는 C3-C4사이클로알킬을 나타낼 수 있다.
바람직하게는, R4aa는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 아미노, C1-C4알킬, 1개의 CH2가 -NH- 또는 -N(CH3)-로 대체된 C1-C4알킬, C3-C4사이클로알킬, -C1-C4알킬렌-시아노, -C1-C4알킬렌-하이드록실, -C1-C4알킬렌-아미노, -C1-C4알킬렌-메톡시, -C1-C4알킬렌-C3-C4사이클로알킬 또는 사이클-P가 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리인 -C1-C4알킬렌-사이클-P, 더 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 아미노, -CH2CH2CN, -CH2CH2-모르폴리닐(예를 들어, -CH2CH2-모르폴린-4-일), -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH3 또는 사이클로프로필, 더욱 더 바람직하게는 수소 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필, 특히 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필을 나타낸다. 일 구현예에서, R4aa는 C3-C4사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로프로필이다.
R4b는 수소, 아미노, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2 또는 -C1-C4알킬렌-R4c를 나타낼 수 있다. 바람직하게는, R4b는 수소, 아미노, C1-C4알킬, 1개의 CH2가 -NH- 또는 -N(CH3)-로 대체된 C1-C4알킬, -C1-C4알킬렌-시아노, -C1-C4알킬렌-하이드록실, -C1-C4알킬렌-아미노 또는 사이클-P가 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리인 -C1-C4알킬렌-사이클-P, 더 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 아미노, -CH2CH2CN, -CH2CH2-모르폴리닐(예를 들어, -CH2CH2-모르폴린-4-일) 또는 -CH2CH2OH를 나타내며, 더욱 더 바람직하게는 R4b는 수소를 나타낸다.
R4c는 바람직하게는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록실, 아미노, C1-C4알콕시, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, C3-C4사이클로알킬 또는 사이클-P, 더 바람직하게는 수소, 시아노, 하이드록실, 아미노, 메톡시, -NH(CH3), -N(CH3)2, C3-C4사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리인 사이클-P, 더욱 더 바람직하게는 수소, 시아노, 하이드록실, 아미노, 메톡시, 사이클로프로필 또는 모르폴리닐을 나타낸다.
R5a는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬, 더 바람직하게는 수소 또는 메틸, 더 바람직하게는 수소를 나타낸다.
R5b는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬, 더 바람직하게는 수소 또는 메틸, 더 바람직하게는 수소를 나타낸다.
R6a는 수소 또는 C1-C4알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸, 더 바람직하게는 수소를 나타낸다.
R6b는 수소 또는 C1-C4알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸, 더 바람직하게는 수소를 나타낸다.
R8a는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸, 더 바람직하게는 수소를 나타낸다.
R8b는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸, 더 바람직하게는 수소를 나타낸다.
R9a는 바람직하게는 수소 또는 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 더 바람직하게는 수소 또는 알킬 내의 1개 또는 2개의 비인접 탄소 원자가 독립적으로 -O-, -OH, -NH-, -NH2, -N(CH3)-, -NH(CH3) 또는 -N(CH3)2, 또는 -CN으로 대체된 C1-C6알킬을 나타내거나, R9a는 -C1-C6-알킬렌-사이클-P 또는 사이클-P를 나타내며, 여기서 사이클-P는 바람직하게는 O 및 N(R15)로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 나타내며, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 메틸로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, R15는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내며, 더 바람직하게는 R9a는 -C1-C4알킬렌-R18, -C1-C4알킬렌-사이클-P 또는 사이클-P를 나타내며, 여기서 사이클-P는 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐 또는 모르폴리닐을 나타내며, 여기서 N은 각각의 경우에 R15로 치환되고, R15는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고, R18은 -OH, -OCH3, -CN, -NH2, -NH(CH3), 또는 -N(CH3)2를 나타낸다.
R9b는 수소 또는 C1-C6알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸 또는 에틸, 더 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타낸다.
R11a는 수소 또는 C1-C6알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타낸다.
R11b는 수소 또는 C1-C6알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타낸다.
R12는 수소 또는 C1-C6알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타낸다.
R10은 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
R13은 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
R14는 바람직하게는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1-C6알콕시, 아미노, -NH(C1-C4알킬) 또는 -N(C1-C4알킬)2를 나타낸다.
사이클-P는 바람직하게는 각각의 경우에 독립적으로, 포화 4원 고리, 또는 고리 구성원으로서의 탄소 원자 및 N 및 O (이때, N은 선택적으로 R15를 함유할 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 구성원을 함유하는 1개 내지 3개의 R16으로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분 불포화 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 나타내고; 더 바람직하게는, 사이클-P는 O 및 N(R15)로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 나타내며, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 메틸로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, R15는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내며, 더욱 더 바람직하게는 사이클-P는 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐 또는 모르폴리닐을 나타내며, 여기서 N은 각각의 경우에 R15로 치환되고, R15는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타낸다. 구체적인 예에는 모르폴리닐 및 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 1-메틸아제티디닐(예를 들어, 1-메틸아제티딘-3-일)이 포함된다.
사이클-Q는 각각의 경우에 독립적으로, 1개 내지 3개의 R17로 선택적으로 치환된, O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 나타낸다. 구체적인 예에는 옥사디아졸릴, 특히 3-메틸-옥사디아졸릴이 포함된다.
R15는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸, 더 바람직하게는 수소를 나타낸다.
R16은 각각의 경우에 독립적으로 시아노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시 또는 C1-C4할로알콕시, 바람직하게는 시아노, 메틸, 할로메틸, 메톡시 또는 할로메톡시, 더욱 더 바람직하게는 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시를 나타낸다.
R17은 각각의 경우에 독립적으로 시아노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시 또는 C1-C4할로알콕시, 바람직하게는 시아노, 메틸, 할로메틸, 메톡시 또는 할로메톡시, 더욱 더 바람직하게는 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시를 나타낸다.
q는 바람직하게는 0, 1 또는 2이며, 바람직하게는 q가 2일 때, R1 치환체는 동일한 탄소 원자 상에 있으며, 더 바람직하게는 0 또는 1, 더욱 더 바람직하게는 0이다.
본 발명의 화합물의 화학 구조에 관한 임의의 구현예는, 가능한 경우 임의의 다른 구현예와, 예컨대 상기에 제공된 치환체 정의들 또는 바람직한 치환체 정의들 중 임의의 것과 조합될 수 있다.
일 구현예에서, 고리 A는 기 A-I을 나타내며, 바람직하게는 기 A-I에서
A5는 C(R4b) 또는 N을 나타내고;
R4a는 수소, 아미노, C1-C4알킬, 1개의 CH2가 -NH- 또는 -N(CH3)-로 대체된 C1-C4알킬, -C1-C4알킬렌-시아노, -C1-C4알킬렌-하이드록실, -C1-C4알킬렌-아미노 또는 사이클-P가 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리인 -C1-C4알킬렌-사이클-P, 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 아미노, -CH2CH2CN, -CH2CH2-모르폴린-4-일 또는 -CH2CH2OH를 나타내고; R4b는 수소를 나타낸다.
일 구현예에서, 고리 A는 기 A-II를 나타내며, 바람직하게는 기 A-II에서
A2 및 A3 중 하나는 C(R4aa)를 나타내고, 다른 하나는 CH를 나타내고;
A1 및 A4는 CH를 나타내고;
R4aa는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 아미노, C1-C4알킬, 1개의 CH2가 -NH- 또는 -N(CH3)-로 대체된 C1-C4알킬, C3-C4사이클로알킬, -C1-C4알킬렌-시아노, -C1-C4알킬렌-하이드록실, -C1-C4알킬렌-아미노, -C1-C4알킬렌-메톡시, -C1-C4알킬렌-C3-C4사이클로알킬 또는 사이클-P가 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리인 -C1-C4알킬렌-사이클-P, 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 아미노, -CH2CH2CN, -CH2CH2-모르폴리닐(예를 들어, -CH2CH2-모르폴린-4-일), -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH3 또는 사이클로프로필, 더욱 더 바람직하게는 수소 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필, 특히 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필을 나타낸다.
일 구현예에서, 고리 A는 기 A-II를 나타내며, 바람직하게는 기 A-II에서
A2 및 A3 중 하나는 C(R4aa)를 나타내고, 다른 하나는 CH를 나타내고;
A1 및 A4는 CH를 나타내고;
R4aa는 수소, 아미노, C1-C4알킬, 1개의 CH2가 -NH- 또는 -N(CH3)-로 대체된 C1-C4알킬, -C1-C4알킬렌-시아노, -C1-C4알킬렌-하이드록실, -C1-C4알킬렌-아미노 또는 사이클-P가 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리인 -C1-C4알킬렌-사이클-P, 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 아미노, -CH2CH2CN, -CH2CH2-모르폴린-4-일 또는 -CH2CH2OH를 나타낸다.
일 구현예에서, 고리 A는 기 A-II를 나타내며, 바람직하게는 기 A-II에서
A2 및 A3 중 하나는 C(R4aa)를 나타내고, 다른 하나는 CH를 나타내고;
A1 및 A4는 CH를 나타내고;
R4aa는 C3-C4사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로프로필을 나타낸다.
일 구현예에서, n은 1이다.
일 구현예에서, n은 2이다.
일 구현예에서, T는 >C=를 나타내고, X는 -C(R6a)=를 나타낸다.
일 구현예에서, T는 >C=를 나타내고, X는 -C(R6a)(R6b)-를 나타낸다.
일 구현예에서, T는 >N-를 나타내고, X는 -C(R6a)(R6b)-를 나타낸다.
일 구현예에서, T는 >CH-를 나타내고, X는 -C(O)-를 나타낸다.
일 구현예에서, T는 >CH-를 나타내고, X는 -O-를 나타낸다.
일 구현예에서, T는 >CH-를 나타내고, X는 -S-를 나타낸다.
일 구현예에서, T는 >C=를 나타내고, X는 -C(CH3)=를 나타낸다.
일 구현예에서, T는 >C=를 나타내고, X는 -CH=를 나타낸다.
일 구현예에서, T는 >CH-를 나타내고, X는 -CH2-를 나타낸다.
일 구현예에서, T는 >N-를 나타내고, X는 -CH2-를 나타낸다.
일 구현예에서, T는 >CH-를 나타내고, X는 -CH(CH3)-를 나타낸다.
일 구현예에서, T는 >CH-를 나타내고, X는 -C(O)-를 나타낸다.
일 구현예에서, T는 >CH-를 나타내고, X는 -O-를 나타낸다.
일 구현예에서, T는 >CH-를 나타내고, X는 -S-를 나타낸다.
일 구현예에서, T는 >C= 또는 >CH-를 나타낸다.
일 구현예에서, 고리 A는 기 A-I을 나타내고, T는 >C=를 나타내고, X는 -CH=를 나타낸다.
일 구현예에서, 고리 A는 기 A-I을 나타내고, A5는 N을 나타내고, T는 >C=를 나타내고, X는 -CH=를 나타낸다.
일 구현예에서, 고리 A는 기 A-II를 나타내고, T는 >C=를 나타내고, X는 -CH=를 나타낸다.
일 구현예에서, 고리 A는 기 A-II를 나타내고, A2 및 A3 중 하나는 C(R4aa)를 나타내고, 다른 하나는 CH를 나타내고, A1 및 A4는 CH를 나타내고, T는 >C=를 나타내고, X는 -CH=를 나타낸다.
일 구현예에서, 고리 A는 기 A-I을 나타내고, T는 >CH-를 나타내고, X는 -CH2-를 나타낸다.
일 구현예에서, 고리 A는 기 A-I을 나타내고, A5는 N을 나타내고, T는 >CH-를 나타내고, X는 -CH2-를 나타낸다.
일 구현예에서, 고리 A는 기 A-II를 나타내고, 기 T는 >CH-를 나타내고, X는 -CH2-를 나타낸다.
일 구현예에서, 고리 A는 기 A-II를 나타내고, A2 및 A3 중 하나는 C(R4aa)를 나타내고, 다른 하나는 CH를 나타내고, A1 및 A4는 CH를 나타내고, T는 >CH-를 나타내고, X는 -CH2-를 나타낸다.
일 구현예에서, 고리 A는 기 A-I을 나타내고, T는 >C= 또는 >CH-를 나타내고, X는 -CH2- 또는 -CH=를 나타낸다.
일 구현예에서, 고리 A는 기 A-I을 나타내고, A5는 N을 나타내고, T는 >C= 또는 >CH-를 나타내고, X는 -CH2- 또는 -CH=를 나타낸다.
일 구현예에서, 고리 A는 기 A-II를 나타내고, T는 >C= 또는 >CH-를 나타내고, X는 -CH2- 또는 -CH=를 나타낸다.
일 구현예에서, 고리 A는 기 A-II를 나타내고, A2 및 A3 중 하나는 C(R4aa)를 나타내고, 다른 하나는 CH를 나타내고, A1 및 A4는 CH를 나타내고, T는 >C= 또는 >CH-를 나타내고, X는 -CH2- 또는 -CH=를 나타낸다.
일 구현예에서:
R2는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, -N(R9a)(R9b) 또는 -C1-C6알킬렌-N(R9a)(R9b)를 나타내고;
R9a는 수소, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, -C1-C6알킬렌-사이클-P 또는 사이클-P를 나타내고;
R9b는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R14는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1-C6알콕시, 아미노, -NH(C1-C4알킬) 또는 -N(C1-C4알킬)2를 나타낸다.
일 구현예에서:
R2는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, -N(R9a)(R9b) 또는 -C1-C6알킬렌-N(R9a)(R9b)를 나타내고;
R9a는 수소 또는 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬을 나타내고;
R9b는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R14는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1-C6알콕시, 아미노, -NH(C1-C4알킬) 또는 -N(C1-C4알킬)2를 나타낸다.
일 구현예에서, T가 N이고, 고리 A가 기 A-II일 때, 적어도 하나의 R4aa는 수소가 아니다.
일 구현예(구현예 1a)에서:
A1 및 A4는 CH를 나타내고;
A2 및 A3 중 하나는 C(R4aa)를 나타내고, 다른 하나는 CH를 나타내고;
A5는 CH 또는 N을 나타내고;
B1, B2, B3 및 B4는 독립적으로 C(R3a), C(R3b) 또는 N을 나타내며, 이때 B1, B2, B3 및 B4 중 1개 이하는 N을 나타내고, B1, B2, B3 및 B4 중 2개 이하는 C(R3a)를 나타내고;
T는 >N-, >C= 또는 >CH-를 나타내고;
X는 -CH2-, -CH= 또는 -C(O)-를 나타내되, 단, T가 >N-일 때, X는 -C(O)-가 아니고;
바람직하게는, T는 >C=를 나타내고 X는 -CH=를 나타내거나, T는 >CH-를 나타내고 X는 -C(O)-를 나타내거나, T는 >CH-를 나타내고 X는 -CH2-를 나타내고;
R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시를 나타내고;
R2는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, -N(R9a)(R9b) 또는 -C1-C6알킬렌-N(R9a)(R9b)를 나타내고;
R3a는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 할로메틸, 메톡시, 아미노, -NH(CH3) 또는 -N(CH3)2를 나타내고;
R3b는 수소를 나타내고;
R4a는 수소, 아미노, C1-C4알킬, 1개의 CH2가 -NH- 또는 -N(CH3)-로 대체된 C1-C4알킬, -C1-C4알킬렌-시아노, -C1-C4알킬렌-하이드록실, -C1-C4알킬렌-아미노 또는 -C1-C4알킬렌-사이클-P, 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 아미노, -CH2CH2CN, -CH2CH2-모르폴리닐 또는 -CH2CH2OH를 나타내고;
R4aa는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 아미노, C1-C4알킬, 1개의 CH2가 -NH- 또는 -N(CH3)-로 대체된 C1-C4알킬, C3-C4사이클로알킬, -C1-C4알킬렌-시아노, -C1-C4알킬렌-하이드록실, -C1-C4알킬렌-아미노, -C1-C4알킬렌-메톡시, -C1-C4알킬렌-C3-C4사이클로알킬, 또는 사이클-P가 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리인 -C1-C4알킬렌-사이클-P, 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 아미노, -CH2CH2CN, -CH2CH2-모르폴리닐, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH3 또는 사이클로프로필을 나타내고;
R9a는 수소, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, -C1-C6-알킬렌-사이클-P 또는 사이클-P를 나타내고;
R9b는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R14는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1-C6알콕시, 아미노, -NH(C1-C4알킬) 또는 -N(C1-C4알킬)2를 나타내고;
사이클-P는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이고;
n은 1 또는 2이고,
q는 0, 1 또는 2이다.
일 구현예(구현예 1b)에서:
A1 및 A4는 CH를 나타내고;
A2 및 A3 중 하나는 C(R4aa)를 나타내고, 다른 하나는 CH를 나타내고;
A5는 CH 또는 N을 나타내고;
B1, B2, B3 및 B4는 독립적으로 C(R3a), C(R3b) 또는 N을 나타내며, 이때 B1, B2, B3 및 B4 중 1개 이하는 N을 나타내고, B1, B2, B3 및 B4 중 1개 이하는 C(R3a)를 나타내고;
T는 >N-, >C= 또는 >CH-를 나타내고;
X는 -CH2-, -CH= 또는 -C(O)-를 나타내되, 단, T가 >N-일 때, X는 -C(O)-가 아니고;
바람직하게는, T는 >C=를 나타내고 X는 -CH=를 나타내거나, T는 >CH-를 나타내고 X는 -C(O)-를 나타내거나, T는 >CH-를 나타내고 X는 -CH2-를 나타내고;
R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4알킬을 나타내고;
R2는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, -N(R9a)(R9b) 또는 -C1-C6알킬렌-N(R9a)(R9b)를 나타내고;
R3a는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 할로메틸, 메톡시, 아미노, -NH(CH3) 또는 -N(CH3)2를 나타내고;
R3b는 수소를 나타내고;
R4a 및 R4aa는 수소, 아미노, C1-C4알킬, 1개의 CH2가 -NH- 또는 -N(CH3)-로 대체된 C1-C4알킬, -C1-C4알킬렌-시아노, -C1-C4알킬렌-하이드록실, -C1-C4알킬렌-아미노 또는 사이클-P가 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리인 -C1-C4알킬렌-사이클-P, 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 아미노, -CH2CH2CN, -CH2CH2-모르폴린-4-일 또는 -CH2CH2OH를 나타내고;
R9a는 수소 또는 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬을 나타내고;
R9b는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R14는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1-C6알콕시, 아미노, -NH(C1-C4알킬) 또는 -N(C1-C4알킬)2를 나타내고;
n은 1 또는 2이고,
q는 0, 1 또는 2이다.
일 구현예(구현예 2)에서:
고리 A는 기 A-I을 나타내고;
A5는 N을 나타내고;
T는 >C=를 나타내고 X는 -CH=를 나타내거나, T는 >CH-를 나타내고 X는 -C(O)-를 나타내거나, T는 >CH-를 나타내고 X는 -CH2-를 나타내고;
B1, B2, B3 및 B4는 독립적으로 C(R3a), C(R3b) 또는 N을 나타내며, 이때 B1, B2, B3 및 B4 중 1개 이하는 N을 나타내고, B1, B2, B3 및 B4 중 2개 이하는 C(R3a)를 나타내고;
R2는 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 하이드록실, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 연결 탄소 원자 이외의 알킬 내의 1개 또는 2개의 비인접 탄소 원자가 독립적으로 -O-, -OH, -NH-, -NH2, -N(CH3)-, -NH(CH3) 또는 -N(CH3)2로 대체된 C1-C6알킬, 또는 연결 탄소 원자 이외의 할로알킬 내의 1개 또는 2개의 비인접 탄소 원자가 독립적으로 -O-, -OH, -NH-, -NH2, -N(CH3)-, -NH(CH3) 또는 -N(CH3)2로 대체된 C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시, 산소에 연결된 탄소 원자 이외의 알콕시 내의 1개의 탄소 원자가 -O-, -OH, -NH-, -NH2 또는 -N(CH3)-으로 대체된 C1-C6알콕시, 또는 -N(R9a)(R9b) 또는 -C1-C6알킬렌-N(R9a)(R9b)를 나타내며, 여기서 R9a는 수소 또는 알킬 내의 1개 또는 2개의 비인접 탄소 원자가 독립적으로 -O-, -OH, -NH-, -NH2, -N(CH3)-, -NH(CH3) 또는 -N(CH3)2로 대체된 C1-C6알킬을 나타내고, R9a는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R3a는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시를 나타내고;
R3b는 수소를 나타내고;
R4a는 수소, 아미노, C1-C4알킬, 1개의 CH2가 -NH- 또는 -N(CH3)-로 대체된 C1-C4알킬, -C1-C4알킬렌-시아노, -C1-C4알킬렌-하이드록실, -C1-C4알킬렌-아미노 또는 사이클-P가 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리인 -C1-C4알킬렌-사이클-P, 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 아미노, -CH2CH2CN, -CH2CH2-모르폴린-4-일 또는 -CH2CH2OH를 나타내고;
n은 1 또는 2이고,
q는 0이다.
일 구현예(구현예 3)에서:
고리 A는 기 A-I을 나타내고;
B1, B2, B3 및 B4는 독립적으로 C(R3a) 또는 C(R3b)를 나타내고;
T는 >C= 또는 >CH-를 나타내고;
X는 -CH2-, -CH= 또는 -C(O)-를 나타내고;
R4a는 메틸을 나타내고;
n이 1이고;
q는 0이고;
R2, R3a 및 R3b는 구현예 E2에 정의된 바와 같다.
일 구현예(구현예 4a)에서:
고리 A는 기 A-II를 나타내고;
A1 및 A4는 CH를 나타내고;
A2 및 A3 중 하나는 C(R4aa)를 나타내고, 다른 하나는 CH를 나타내고;
B1, B2, B3 및 B4는 독립적으로 C(R3a), C(R3b) 또는 N을 나타내며, 이때 B1, B2, B3 및 B4 중 1개 이하는 N을 나타내고, B1, B2, B3 및 B4 중 2개 이하는 C(R3a)를 나타내고;
T는 >C=를 나타내고 X는 -CH=를 나타내거나, T는 >CH-를 나타내고 X는 -C(O)-를 나타내거나, T는 >CH-를 나타내고 X는 -CH2-를 나타내고;
R2는 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 하이드록실, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 연결 탄소 원자 이외의 알킬 내의 1개 또는 2개의 비인접 탄소 원자가 독립적으로 -O-, -OH, -NH-, -NH2, -N(CH3)-, -NH(CH3), -N(CH3)2, 또는 -CN으로 대체된 C1-C6알킬, 또는 연결 탄소 원자 이외의 할로알킬 내의 1개 또는 2개의 비인접 탄소 원자가 독립적으로 -O-, -OH, -NH-, -NH2, -N(CH3)-, -NH(CH3), -N(CH3)2 또는 -CN으로 대체된 C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시, 산소에 연결된 탄소 원자 이외의 알콕시 내의 1개의 탄소 원자가 -O-, -OH, -NH-, -NH2, -N(CH3)-, -NH(CH3), -N(CH3)2 또는 -CN으로 대체된 C1-C6알콕시, 또는 -C1-C6알킬렌-N(R9a)(R9b)를 나타내며, 여기서 R9a는 수소, 알킬 내의 1개 또는 2개의 비인접 탄소 원자, 바람직하게는 질소 원자에 연결된 탄소 원자 이외의 것이 독립적으로 -O-, -OH, -NH-, -NH2, -N(CH3)-, -NH(CH3), -N(CH3)2 또는 -CN으로 대체된 C1-C6알킬을 나타내거나, R9a는 -C1-C6-알킬렌-사이클-P 또는 사이클-P를 나타내며, 여기서 사이클-P는 바람직하게는 O 및 N(R15)로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 나타내며, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 메틸로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, R9b는 수소, 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타내고, R15는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R3a는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시를 나타내고;
R3b는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시를 나타내고;
R4aa는 수소, 아미노, C1-C4알킬, 1개의 CH2가 -NH- 또는 -N(CH3)-로 대체된 C1-C4알킬, C3-C4사이클로알킬, -C1-C4알킬렌-시아노, -C1-C4알킬렌-하이드록실, -C1-C4알킬렌-아미노, -C1-C4알킬렌-메톡시, -C1-C4알킬렌-C3-C4사이클로알킬 또는 사이클-P가 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리인 -C1-C4알킬렌-사이클-P, 더 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 아미노, -CH2CH2CN, -CH2CH2-모르폴리닐(예를 들어, -CH2CH2-모르폴린-4-일), -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH3 또는 사이클로프로필, 더욱 더 바람직하게는 수소 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필을 나타내고;
n은 1 또는 2이고,
q는 0이다.
일 구현예(구현예 4b)에서:
고리 A는 기 A-II를 나타내고;
A1 및 A4는 CH를 나타내고;
A2 및 A3 중 하나는 C(R4aa)를 나타내고, 다른 하나는 CH를 나타내고;
B1, B2, B3 및 B4는 독립적으로 C(R3a), C(R3b) 또는 N을 나타내며, 이때 B1, B2, B3 및 B4 중 1개 이하는 N을 나타내고, B1, B2, B3 및 B4 중 2개 이하는 C(R3a)를 나타내고;
T는 >C=를 나타내고 X는 -CH=를 나타내거나, T는 >CH-를 나타내고 X는 -C(O)-를 나타내거나, T는 >CH-를 나타내고 X는 -CH2-를 나타내고;
R2는 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 하이드록실, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 연결 탄소 원자 이외의 알킬 내의 1개 또는 2개의 비인접 탄소 원자가 독립적으로 -O-, -OH, -NH-, -NH2, -N(CH3)-, -NH(CH3) 또는 -N(CH3)2로 대체된 C1-C6알킬, 또는 연결 탄소 원자 이외의 할로알킬 내의 1개 또는 2개의 비인접 탄소 원자가 독립적으로 -O-, -OH, -NH-, -NH2, -N(CH3)-, -NH(CH3) 또는 -N(CH3)2로 대체된 C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시, 산소에 연결된 탄소 원자 이외의 알콕시 내의 1개의 탄소 원자가 -O-, -OH, -NH-, -NH2, -N(CH3)-, -NH(CH3) 또는 -N(CH3)2로 대체된 C1-C6알콕시, 또는 -C1-C6알킬렌-N(R9a)(R9b)를 나타내며, 여기서 R9a는 수소 또는 알킬 내의 1개 또는 2개의 비인접 탄소 원자가 독립적으로 -O-, -OH, -NH-, -NH2, -N(CH3)-, -NH(CH3) 또는 -N(CH3)2로 대체된 C1-C6알킬을 나타내고, R9a는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R3a는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시를 나타내고;
R3b는 수소를 나타내고;
R4aa는 수소, 아미노, C1-C4알킬, 1개의 CH2가 -NH- 또는 -N(CH3)-로 대체된 C1-C4알킬, -C1-C4알킬렌-시아노, -C1-C4알킬렌-하이드록실, -C1-C4알킬렌-아미노 또는 사이클-P가 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리인 -C1-C4알킬렌-사이클-P, 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 아미노, -CH2CH2CN, -CH2CH2-모르폴린-4-일 또는 -CH2CH2OH, 더 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타내고;
n은 1 또는 2이고,
q는 0이다.
일 구현예(구현예 5a)에서:
고리 A는 기 A-II를 나타내고;
B1, B2, B3 및 B4는 독립적으로 C(R3a) 또는 C(R3b)를 나타내고;
T는 >C= 또는 >CH-를 나타내고;
X는 -CH2-, -CH= 또는 -C(O)-를 나타내고;
R4aa는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필을 나타내고;
n이 1이고;
q는 0이고;
R2, R3a 및 R3b는 구현예 E4a에 정의된 바와 같다.
일 구현예(구현예 5b)에서:
고리 A는 기 A-II를 나타내고;
B1, B2, B3 및 B4는 독립적으로 C(R3a) 또는 C(R3b)를 나타내고;
T는 >C= 또는 >CH-를 나타내고;
X는 -CH2-, -CH= 또는 -C(O)-를 나타내고;
R4aa는 메틸을 나타내고;
n이 1이고;
q는 0이고;
R2, R3a 및 R3b는 구현예 E4b에 정의된 바와 같다.
일 구현예(구현예 6)에서:
고리 A는 기 A-I을 나타내고;
A5는 N을 나타내고;
B1 및 B4는 CH를 나타내고, B2 및 B3 중 하나는 C(R3a)를 나타내고, 다른 하나는 C(R3b)를 나타내고;
T는 >C=를 나타내고 X는 -CH=를 나타내거나, T는 >CH-를 나타내고 X는 -C(O)-를 나타내거나, T는 >CH-를 나타내고 X는 -CH2-를 나타내고;
R2는 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 하이드록실, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, -C1-C4알킬렌-메톡시, -N(R9b)-C1-C4알킬렌-R18, -N(R9b)-C1-C4알킬렌-사이클-P 또는 -N(R9b)-사이클-P를 나타내며, 여기서 사이클-P는 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐 또는 모르폴리닐을 나타내며, 여기서 각각의 N은 R15로 치환되고;
R3a는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시를 나타내고;
R3b는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R4a는 더 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 아미노, -CH2CH2CN, -CH2CH2-모르폴리닐 또는 -CH2CH2OH를 나타내고;
R9b는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R15는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
R18은 -OH, -OCH3, -CN, -NH2, -NH(CH3), 또는 -N(CH3)2를 나타내고;
n은 1 또는 2이고,
q는 0이다.
일 구현예(구현예 7)에서:
고리 A는 기 A-II를 나타내고;
A1 및 A4는 CH를 나타내고;
A2 및 A3 중 하나는 C(R4aa)를 나타내고, 다른 하나는 CH를 나타내고;
B1 및 B4는 CH를 나타내고, B2 및 B3 중 하나는 C(R3a)를 나타내고, 다른 하나는 C(R3b)를 나타내고;
T는 >C=를 나타내고 X는 -CH=를 나타내거나, T는 >CH-를 나타내고 X는 -C(O)-를 나타내거나, T는 >CH-를 나타내고 X는 -CH2-를 나타내고;
R2는 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 하이드록실, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, -C1-C4알킬렌-메톡시, -N(R9b)-C1-C4알킬렌-R18, -N(R9b)-C1-C4알킬렌-사이클-P 또는 -N(R9b)-사이클-P를 나타내며, 여기서 사이클-P는 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐 또는 모르폴리닐을 나타내며, 여기서 각각의 N은 R15로 치환되고;
R3a는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시를 나타내고;
R3b는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R4aa는 수소, 메틸, 에틸, 아미노, -CH2CH2CN, -CH2CH2-모르폴리닐(예를 들어, -CH2CH2-모르폴린-4-일), CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH3 또는 사이클로프로필을 나타내고;
R9b는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R15는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R18은 -OH, -OCH3, -CN, -NH2, -NH(CH3), 또는 -N(CH3)2를 나타내고;
n은 1 또는 2이고,
q는 0이다.
일 구현예(구현예 8)에서:
고리 A는 기 A-I을 나타내고;
A5는 N을 나타내고;
B1 및 B4는 CH를 나타내고, B2 및 B3 중 하나는 C(R3a)를 나타내고, 다른 하나는 C(R3b)를 나타내고;
T는 >C=를 나타내고 X는 -CH=를 나타내거나, T는 >CH-를 나타내고 X는 -C(O)-를 나타내거나, T는 >CH-를 나타내고 X는 -CH2-를 나타낸다.
R2는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, N(CH3)2 또는 메톡시를 나타내고;
R3a는 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R3b는 플루오로를 나타내고;
R4a는 메틸을 나타내고;
n은 1이고;
q는 0이다.
일 구현예(구현예 9)에서:
고리 A는 기 A-II를 나타내고;
A1 및 A4는 CH를 나타내고;
A2 및 A3 중 하나는 C(R4aa)를 나타내고, 다른 하나는 CH를 나타내고;
B1 및 B4는 CH를 나타내고, B2 및 B3 중 하나는 C(R3a)를 나타내고, 다른 하나는 C(R3b)를 나타내고;
T는 >C=를 나타내고 X는 -CH=를 나타내거나, T는 >CH-를 나타내고 X는 -C(O)-를 나타내거나, T는 >CH-를 나타내고 X는 -CH2-를 나타내고;
R2는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, N(CH3)2 또는 메톡시를 나타내고;
R3a는 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R3b는 플루오로를 나타내고;
R4aa는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필을 나타내고;
n은 1이고;
q는 0이다.
일 구현예(구현예 10)에서:
T는 >C=를 나타내고 X는 -CH=를 나타내거나, T는 >CH-를 나타내고 X는 -C(O)-를 나타내거나, T는 >CH-를 나타내고 X는 -CH2-를 나타내고;
R4a, R4aa 및 R4b는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 아미노, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2 또는 -C1-C4알킬렌-R4c를 나타내고;
R9a는 수소, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, -C1-C6알킬렌-사이클-P 또는 -C1-C6알킬렌-사이클-Q를 나타내고.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물이다:
[화학식 Ia]
상기 식에서, R2, R3 및 R4a는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며(이의 바람직한 정의를 포함함), 바람직하게는 R2, R3 및 R4a는 구현예 1a, 1b, 2, 3, 6 또는 8 중 어느 하나에 정의된 바와 같으며, 이러한 경우에 R3은 R3a이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물이다:
[화학식 Ib]
상기 식에서, R2, R3 및 R4a는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며(이의 바람직한 정의를 포함함), 바람직하게는 R2, R3 및 R4a는 구현예 1a, 1b, 2, 3, 6 또는 8 중 어느 하나에 정의된 바와 같으며, 이러한 경우에 R3은 R3a이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ic의 화합물이다:
[화학식 Ic]
상기 식에서, R2, R3 및 R4a는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며(이의 바람직한 정의를 포함함), 바람직하게는 R2, R3 및 R4a는 구현예 1a, 1b, 2, 3, 6 또는 8 중 어느 하나에 정의된 바와 같으며, 이러한 경우에 R3은 R3a이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Id의 화합물이다:
[화학식 Id]
상기 식에서, R2, R3 및 R4aa는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며(이의 바람직한 정의를 포함함), 바람직하게는 R2, R3 및 R4aa는 구현예 1a, 1b, 4a, 4b, 5a, 5b, 7 또는 9 중 어느 하나에 정의된 바와 같으며, 이러한 경우에 R3은 R3a이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ie의 화합물이다:
[화학식 Ie]
상기 식에서, R2, R3 및 R4aa는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며(이의 바람직한 정의를 포함함), 바람직하게는 R2, R3 및 R4a는 구현예 1a, 1b, 4a, 4b, 5a, 5b, 7 또는 9 중 어느 하나에 정의된 바와 같으며, 이러한 경우에 R3은 R3a이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 If의 화합물이다:
[화학식 If]
상기 식에서, R2, R3 및 R4aa는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며(이의 바람직한 정의를 포함함), 바람직하게는 R2, R3 및 R4aa는 구현예 1a, 1b, 4a, 4b, 5a, 5b, 7 또는 9 중 어느 하나에 정의된 바와 같으며, 이러한 경우에 R3은 R3a이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 또한 하기 표 1에 제시된 각각의 화합물의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다. 표 1에서의 염으로서의 화합물의 제시는 본 발명의 이들 구현예의 목적상 화합물을 그러한 염으로 제한하지 않는다. 특별히 관심 있는 구현예는 하기를 포함한다:
4-[(4-클로로-2,6-디플루오로-페닐)메틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 25);
4-[(4-클로로-2,6-디플루오로-페닐)메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 26);
4-[(2-플루오로-4-메틸-페닐)메틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 27);
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 39);
4-[[2,6-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 40);
4-[[2,6-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 41);
4-[[4-(디메틸아미노)-2-플루오로-페닐]메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 47);
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아제판-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 49);
4-[(2,4-디플루오로페닐)메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 59);
4-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 60);
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-N-(3-메틸이소티아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 63);
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-N-(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 70);
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-N-(2-메틸-4-피리딜)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 72);
4-(4-클로로벤조일)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 74);
4-(2,4-디플루오로벤조일)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 75);
4-(4-브로모벤조일)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 77);
(4E)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3-메틸-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 82);
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-3-메틸-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 84a);
(4E)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3,3-디메틸-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 85);
(4E)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-2-메틸-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 86);
4-(4-클로로-2-플루오로-벤조일)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 92);
4-[[2-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 93);
4-[(4-시아노-2,6-디플루오로-페닐)메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 95);
4-[(2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 97);
4-[(2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 98);
4-[[4-(디메틸아미노)-2,6-디플루오로-페닐]메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 112);
4-[[4-(디메틸아미노)-2,6-디플루오로-페닐]메틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 113);
4-[(4-클로로-2,6-디플루오로-페닐)메틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아제판-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 114);
(4Z)-4-[[4-(디메틸아미노)-2,6-디플루오로-페닐]메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아제판-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 115);
(4Z)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아제판-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 118);
4-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아제판-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 120);
4-[[4-(디메틸아미노)-2,6-디플루오로-페닐]메틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아제판-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 121);
4-[(4-클로로-2,6-디플루오로-페닐)메틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아제판-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 127);
4-[(4-시아노-2,6-디플루오로-페닐)메틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 129);
4-[(4-클로로-2,6-디플루오로-페닐)메틸렌]-N-(2-메틸-4-피리딜)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 137);
4-(2-플루오로-4-메톡시-벤조일)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 140);
4-(4-브로모-2-플루오로-벤조일)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 141);
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-N-(2-에틸-4-피리딜)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 144);
4-[[2,6-디플루오로-4-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]페닐]메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 146);
4-[[4-(디메틸아미노)-2,6-디플루오로-페닐]메틸렌]-N-(3-메틸이소티아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 148);
4-[[4-(디메틸아미노)-2,6-디플루오로-페닐]메틸렌]-N-(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 149);
4-[[4-(디메틸아미노)-2,6-디플루오로-페닐]메틸]-N-(3-메틸이소티아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 151);
4-[[4-(디메틸아미노)-2,6-디플루오로-페닐]메틸]-N-(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 152);
4-[[2,6-디플루오로-4-[2-하이드록시에틸(메틸)아미노]페닐]메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 158);
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-6-메톡시-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1,4-디아제판-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 160);
4-[[4-[시아노메틸(메틸)아미노]-2,6-디플루오로-페닐]메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 164);
4-[(4-시아노-2,6-디플루오로-페닐)메틸렌]-N-(2-에틸-4-피리딜)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 179);
4-[(4-시아노-2,6-디플루오로-페닐)메틸렌]-N-(2-사이클로프로필-4-피리딜)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 182); 및
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-N-(2-사이클로프로필-4-피리딜)피페리딘-1-카르복스아미드(예를 들어, 실시예 183).
본 발명은 또한, 본 명세서에 기재된 바와 같이 증식 장애, 특히 암의 치료에 특히 사용될 수 있는, 예를 들어 치료적 유효량으로 존재하는, 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 조성물은 비경구외(non-parenteral) 투여(예컨대, 비강내, 협측, 직장내, 폐, 질내, 설하, 국소, 경피, 안내(ophthalmic), 귀)를 위하여, 또는 특히, 경구 투여를 위하여, 예를 들어 경구 고체 투여 형태, 예를 들어 과립, 펠릿, 분말, 정제, 코팅 정제(예를 들어, 필름 또는 당 코팅됨), 발포성 정제, 경질 및 연질 젤라틴 또는 HPMC 캡슐(적용가능한 경우 코팅됨), 구강 붕해 정제, 용액, 에멀젼(예를 들어, 지질 에멀젼) 또는 현탁액의 형태로, 또는 비경구 투여를 위하여, 예컨대 포유동물, 특히 인간에 대한, 정맥내, 근육내 또는 피하, 경막내, 피내 또는 경막외 투여를 위하여, 예를 들어 마이크로입자 또는 나노입자를 함유하는 용액, 지질 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 제형화될 수 있다. 본 조성물은 활성 성분을 단독으로, 또는 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 경구 고체 투여 형태, 예를 들어 과립, 펠릿, 분말, 정제, 코팅 정제(예를 들어, 필름 또는 당 코팅됨), 발포성 정제 및 경질 젤라틴 또는 HPMC 캡슐 또는 구강 붕해 정제의 생성을 위하여 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제를 사용하여 처리될 수 있다. 충전제, 예를 들어 락토스, 셀룰로스, 만니톨, 소르비톨, 인산칼슘, 전분(예를 들어, 옥수수 전분) 또는 이의 유도체, 결합제, 예를 들어 셀룰로스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들의 유도체, 활택제, 예를 들어 칼슘, 스테아르산 또는 이의 염, 유동제, 예를 들어 건식 실리카가, 예를 들어 경구 고체 투여 형태, 예컨대 과립, 펠릿, 분말, 정제, 필름 또는 당 코팅 정제, 발포성 정제, 경질 젤라틴 또는 HPMC 캡슐, 또는 경구 붕해 정제를 제형화 및 제조하기 위해 그러한 부형제로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액(예를 들어, 경구 용액), 지질 에멀젼 또는 현탁액의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
비경구 제형(예를 들어, 주사 용액)에 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일, 레시틴, 계면활성제 등이다.
더욱이, 약제학적 제제는 방부제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변동시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 여전히 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 넓은 한계치 이내에서 변동될 수 있으며, 물론 각각의 특정 경우마다 개개인의 요건에 맞추어질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우에, 일반식 I의 화합물의 일일 투여량은 개인당 약 1 내지 1000 mg, 예를 들어 10 내지 1000 mg이 적절하겠지만, 필요에 따라 상기 상한치(그리고 마찬가지로 하한치)가 또한 초과될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 하나 이상의 다른 약제학적으로 활성인 화합물과 병용하여 사용될 수 있는데, 이러한 하나 이상의 다른 약제학적으로 활성인 화합물은, 바람직하게는 상이한 작용 방식을 사용하여, 동일한 질병에 대해 효과적이거나, 화학식 I의 화합물의 가능한 원치 않는 부작용을 감소 또는 방지한다. 병용 파트너는 그러한 치료에서, 예를 들어 그것을 단일 약제학적 제형 내로 혼입시킴으로써 동시에 투여되거나, 각각이 하나 또는 하나 초과의 병용 파트너를 함유하는 둘 이상의 상이한 투여형의 투여에 의해 연속적으로 투여될 수 있다.
전술된 바와 같은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 증식 장애 및/또는 질병, 예컨대 암, 특히 암종, 육종, 백혈병, 골수종 및 림프종, 및 뇌 및 척수의 암의 치료에 특히 유용하다. 그러한 증식 장애 및 질병의 예에는 하기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다: 상피 신생물, 편평 세포 신생물, 기저 세포 신생물, 이행 세포 유두종 및 암종, 선종 및 선암종, 자궁부속기 및 피부 부속기 신생물(adnexal and skin appendage neoplasm), 점액표피양 신생물, 낭성 신생물, 점액 및 장액 신생물, 도관-, 소엽 및 수질 신생물, 선포 세포 신생물, 복합 상피 신생물, 특수 성선 신생물, 부신경절종 및 사구 종양, 모반 및 흑색종, 연조직 종양 및 육종, 섬유종성 신생물, 점액종성 신생물, 지방종성 신생물, 근종성 신생물, 복합 혼합 및 간질 신생물, 섬유상피성 신생물, 활막 유사 신생물, 중피종성 신생물, 생식 세포 신생물, 영양아세포성 신생물, 중신종, 혈관 종양, 림프관 종양, 골성 및 연골종성 신생물, 거대 세포 종양, 기타 골 종양, 치원성 종양, 신경교종, 신경상피종성 및 신경내분비 신생물, 수막종, 신경초 종양, 과립 세포 종양 및 포상 연부 육종, 호지킨 및 비호지킨 림프종, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 모발상 세포 림프종, 버킷 림프종 및 기타 림프망상 신생물, 형질 세포 종양, 비만 세포 종양, 면역증식성 질병, 백혈병, 기타 골수증식성 장애, 림프증식성 장애 및 골수이형성 증후군.
영향을 받은 신체의 기관 및 부분의 관점에서의 암의 예에는 유방암, 자궁경부암, 난소암, 결장암, 직장암(결장 및 직장의 암, 즉 결직장암을 포함함), 폐암(소세포 폐암, 비소세포 폐암, 대세포 폐암 및 중피종을 포함함), 내분비계암, 골암, 부신암, 흉선암, 간암, 위암(위의 암), 장암, 췌장암, 골수암, 혈액학적 악성 종양(예컨대, 림프종, 백혈병, 골수종 또는 림프계 악성 종양), 방광암, 요로암, 신장암, 피부암, 갑상선암, 뇌암, 두부암, 경부암, 전립선암 및 고환암이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 바람직하게는, 암은 유방암, 전립선암, 자궁경부암, 난소암, 위암, 결직장암, 췌장암, 간암, 뇌암, 신경뇌분비암, 폐암, 신장암, 혈액학적 악성 종양, 흑색종 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
질병 또는 장애의 치료와 관련하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 일반적으로 어떠한 원하는 치료적 효과가 달성되는 인간 또는 동물(예를 들어, 수의과 응용에서) 어느 것이든 이들의 치료 및 요법, 예를 들어 질병 또는 장애의 진행의 억제에 관한 것이며, 진행 속도의 감소, 진행 속도의 정지, 질병 또는 장애의 증상의 경감, 질병 또는 장애의 개선, 및 질병 또는 장애의 치유를 포함한다. 예방적 조치로서의 치료(즉, 예방)가 또한 포함된다. 예를 들어, 질병 또는 장애가 아직 발생되지 않았지만 질병 또는 장애가 발생할 위험이 있는 환자에 대한 사용이 용어 "치료"에 포함된다. 예를 들어, 치료는 암의 예방, 암의 발병률의 감소, 암의 증상의 경감 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 원하는 치료 계획(treatment regimen)에 따라 투여될 때, 합리적인 효과/위험 비에 부합되고, 어떠한 원하는 치료적 효과를 생성하기에 효과적인, 화합물, 또는 화합물을 포함하는 물질, 조성물 또는 투여 형태의 양에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물은, 예를 들어 하기에 기재된 공정 (a), 공정 (b), 공정 (c) 및 공정 (d) 중 하나에 의해 제조될 수 있으며; 필요하다면, 후속으로 하기 단계가 수행된다:
임의의 보호기를 제거하는 단계;
약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계; 또는
약제학적으로 허용되는 용매화물 또는 수화물을 형성하는 단계.
본 명세서에 기재된 반응도식 및 공정은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법의 완전히 망라된 목록을 제시하는 것으로 의도되지 않으며, 오히려, 숙련된 화학자가 인식하는 추가의 기법이 또한 화합물 합성에 사용될 수 있다.
공정 (a):
이 공정 변형 형태는, T가 >C= 또는 >CH-이고, X가 -C(R6a)= (이중 결합 Z, E 또는 Z/E) 또는 -C(R6a)(R6b)이며, 화학식 R6a는 수소 또는 C1-C4알킬이고, R6b는 수소인, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
이 공정에서는, 화학식 II-1의 화합물을
[화학식 II-1]
화학식 III-1의 화합물과 반응시켜,
[화학식 III-1]
화학식 IV-1의 화합물을 생성한다:
[화학식 IV-1]
상기 식에서,
B1, B2, B3, B4, R1, q 및 n은 화학식 I에서와 같고,
R2는 화학식 1에서와 같거나, R2는 -NO2이고,
E2는 수소 또는 아미노 보호기이고,
T는 >C=이고,
X는 -C(R6a)= (이중 결합 Z, E 또는 Z/E)이다.
Y1이 -CH(R6a)-Y2이며,
여기서 Y2는 포스포늄 염 또는 포스포네이트인 경우,
W는 >C=O이다.
Y1이 할로겐 또는 이탈기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트인 경우,
W는 >C=C-Y3이며,
여기서 Y3은 보론산 또는 보론산 에스테르이다.
E2가 아미노 보호기인 경우, 화학식 IV-1의 화합물의 아미노 보호가 먼저 제거되어, E2가 수소인 화학식 IV-1의 화합물을 생성할 수 있다.
E2가 할로겐인 경우, 화학식 IV-1의 화합물은 화학식 V-1의 화합물과 추가로 반응되어,
[화학식 V-1]
A-NH-E3
(상기 식에서, 고리 A는 화학식 I에서와 같고,
E3는 -C(O)-Y4이며,
여기서 Y4는 할로겐, 또는 이탈기, 예컨대 이미다졸, 4-니트로페놀, 페놀 또는 1-하이드록시피롤리딘-2,5-디온임),
화학식 I-1의 화합물을 생성할 수 있다:
[화학식 I-1]
유사하게, E2가 수소인 경우, 화학식 IV-1의 화합물은 먼저, E2가 -C(O)-Y4이고 여기서 Y4는 할로겐, 또는 이탈기, 예컨대 이미다졸, 4-니트로페놀, 페놀 또는 1-하이드록시피롤리딘-2,5-디온인 화학식 IV-1의 화합물로 전환될 수 있다. 이어서, 생성된 화학식 IV-1의 화합물은 화학식 V-1의 화합물(여기서, E3은 수소임)과 반응되어 화학식 I-1의 화합물을 생성한다.
대안적으로, E2가 수소인 화학식 III-1의 화합물은 화학식 V-1의 화합물(여기서, E3은 -C(O)-Y4이며, Y4는 할로겐, 또는 이탈기, 예컨대 이미다졸, 4-니트로페놀, 페놀 또는 1-하이드록시피롤리딘-2,5-디온임)과 반응되어, E2가 -C(O)-NH-A이고 고리 A가 화학식 I에서와 같은 화학식 III-1의 화합물을 생성할 수 있다. 수득된 화합물은 유사한 방식으로 화학식 II-1의 화합물과 추가로 반응하여 화학식 I-1의 화합물을 생성할 수 있다.
T가 >C=이고, X가 -C(R6a)= (이중 결합 Z, E 또는 Z/E)인 화학식 IV-1 및 I-1의 화합물은 추가로 환원되어, 각각 화학식 IV-2 및 I-2의 화합물(여기서, T는 >CH-이고, X는 -C(R6a)(R6b)이며, 화학식 R6a는 C1-C4알킬이고, R6b는 수소임)을 생성할 수 있다.
게다가, 화학식 IV-1의 화합물로부터의 화학식 I-1의 화합물의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 화학식 IV-2의 화합물이 화학식 V-1의 화합물과 추가로 반응하여 화학식 I-2의 화합물을 생성할 수 있다.
R2가 니트로 기인 경우, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물은 R2가 아미노 기인 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물로 각각 전환될 수 있다.
R2가 -OCH3인 경우, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물은 R2가 하이드록실 기인 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물로 각각 전환될 수 있다.
R2가 -COOH 또는 -C1-C6알킬렌-COOH인 경우, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물은 화학식 VI의 화합물과 추가로 반응되어,
[화학식 VI]
R'2-Y5
(상기 식에서, Y5는 -NH2, >NH 또는 -NHE이며, E는 아미노 보호기임)
R2가 -C(O)N(R11a)(R11b) 또는 -C1-C6알킬렌-C(O)N(R11a)(R11b)이며, R11a 및 R11b는 화학식 I에서와 같은, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물을 각각 생성한다.
R2가 -NH2 또는 -C1-C6알킬렌-NH2인 경우, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물은 화학식 VI의 화합물(여기서, Y5는 -CHO이거나 Y5는 할로겐 또는 이탈기(예컨대, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트)임)과 추가로 반응되어, R2가 -N(R9a)(R9b) 또는 -C1-C6알킬렌-N(R9a)(R9b)이며, R9a 및 R9b는 화학식 I에서와 같은, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물을 각각 생성한다.
R2가 -NH2 또는 -C1-C6알킬렌-NH2인 경우, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물은 화학식 VI의 화합물(여기서, Y5는 -COOH임)과 추가로 반응되어, R2가 -N(R12)C(O)(R13) 또는 -C1-C6알킬렌-N(R12)C(O)(R13)이며, R12 및 R13은 화학식 I에서와 같은, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물을 각각 생성한다.
R2가 -CHO 또는 -C1-C6알킬렌-CHO인 경우, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물은 화학식 VI의 화합물(여기서, Y5는 -NH2 또는 >NH임)과 추가로 반응되어, R2가 -C1-C6알킬렌-N(R9a)(R9b)이며, R9a 및 R9b는 화학식 I에서와 같은, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물을 각각 생성한다.
R2가 -C1-C6알킬렌-E4이며, 여기서 E4는 할로겐 또는 이탈기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트인 경우, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물은 화학식 VI의 화합물(여기서, Y5는 -OH, -NH2, >NH 또는 -NHE이며, E는 아미노 보호기임)과 추가로 반응되어, R2가 1 내지 5개의 R14로 치환된 -C1-C6알킬이고, 적어도 하나의 R14는 C1-C6알콕시, 또는 -C1-C6알킬렌 -N(R9a)(R9b)이며, R9a 및 R9b는 화학식 I에서와 같은, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물을 각각 생성한다.
R2가 -OH인 경우, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물은 화학식 VI의 화합물(여기서, Y5는 할로겐 또는 이탈기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트임)과 추가로 반응되어, R2가 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬옥시이며, R14는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물을 각각 생성한다.
R2가 할로겐 원자 또는 트리플레이트인 경우, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물은 화학식 VI의 화합물(여기서, Y5는 -OH, -NH2 또는 >NH임)과 추가로 반응되어, R2가 1개 내지 5개의 R14 또는 -N(R9a)(R9b)로 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시이며, R14, R9a 및 R9b는 화학식 I에서와 같은, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물을 각각 생성한다.
R4c가 할로겐 또는 이탈기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트인 경우, 화학식 I-1 또는 I-2의 화합물은 화학식 VI의 화합물(여기서, Y5는 -CN, -OH 또는 >NH임)과 추가로 반응하여, R4c가 니트릴, C1-C4알콕시, 사이클-P 또는 사이클-Q이며, 이는 화학식 I-1에서와 같은, 화학식 I-1 또는 I-2의 화합물을 각각 생성할 수 있다.
상기 설명에서, R'2는 Y5로 나타낸 작용기와의 화학 반응이 일어난 후에 R2의 주어진 설명에 존재하는 임의의 추가의 치환체를 나타냄이 당업자에게 명백할 것이다.
공정 (b):
이 공정 변형 형태는, T가 >CH-이고 X가 -O- 또는 -S-인, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
이 공정에서는, 화학식 II-2의 화합물을
[화학식 II-2]
화학식 III-2의 화합물과 반응시켜,
[화학식 III-2]
화학식 IV-3의 화합물을 생성한다:
[화학식 IV-3]
상기 식에서,
B1, B2, B3, B4, R1, q 및 n은 화학식 I에서와 같고,
R2는 화학식 1에서와 같고,
E2는 수소 또는 아미노 보호기이고,
T는 >CH-이고,
X는 -O- 또는 -S-이고,
Y1은 -OH 또는 -SH이고,
W는 >CH-Z이며,
여기서 Z는 -OH, 할로겐 또는 이탈기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트이다.
공정 (a)에 이미 기재된 절차에 따라, 화학식 IV-3의 화합물은 화학식 V-1의 화합물과 반응하여, 화학식 I-3의 화합물을 생성할 수 있다.
공정 (c):
이 공정 변형 형태는, T가 >N-이고 X가 -C(R6a)(R6b)이며, R6a 및 R6b는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
이 공정에서는, 화학식 II-3의 화합물을
[화학식 II-3]
화학식 III-3의 화합물과 반응시켜,
[화학식 III-3]
화학식 IV-4의 화합물을 생성한다:
[화학식 IV-4]
상기 식에서,
B1, B2, B3, B4, R1, q 및 n은 화학식 I에서와 같고,
R2는 화학식 1에서와 같고,
E2는 수소 또는 아미노 보호기이고,
T는 >N-이고,
X는 -C(R6a)(R6b)이며, 여기서 R6a 및 R6b는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고,
Y1은 -C(R6a)(R6b)Z 또는 -C(O)(R6a)이며,
여기서 Z는 할로겐 또는 이탈기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트이고,
W는 >NH이다.
공정 (a)에 이미 기재된 절차에 따라, 화학식 IV-4의 화합물은 화학식 V-1의 화합물과 반응하여, 화학식 I-4의 화합물을 생성할 수 있다.
공정 (d):
이 공정 변형 형태는, T가 >CH-이고 X가 -C(O)-인, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
이 공정에서는, 화학식 II-4의 화합물을
[화학식 II-4]
화학식 III-4의 화합물과 반응시켜,
[화학식 III-4]
화학식 IV-5의 화합물을 생성한다:
[화학식 IV-5]
상기 식에서,
B1, B2, B3, B4, R1, q 및 n은 화학식 I에서와 같고,
R2는 화학식 1에서와 같고,
E2는 수소 또는 아미노 보호기 (예컨대, N-아세틸)이고,
T는 >CH-이고,
X는 -C(O)-이고,
Y1은 수소 원자 또는 할로겐 원자이고,
W는 >CH-Z이며,
여기서 Z는 -C(O)Cl 또는 -C(O)E5이며, E5는 이탈기이다.
대안적으로, 화학식 IV-1의 화합물(여기서, X는 >CH=이고, T는 >C=임)을 산화하여 화학식 VII의 화합물을 생성할 수 있다:
[화학식 VII]
이어서, 화학식 VII의 화합물을 화학식 IV-5의 화합물로 전환시킬 수 있다.
공정 (a)에 이미 기재된 절차에 따라, 화학식 IV-5의 화합물은 화학식 V-1의 화합물과 반응하여 화학식 I-5의 화합물을 생성할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기에 주어진 방법에 의해, 하기 실험 부분에 주어진 방법에 의해, 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물질 또는 용매에 따라 변동될 수 있지만, 그러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 분자의 다양한 부분 상에 존재하는 작용기는 제안된 시약 및 반응과 양립가능해야 한다는 것이 유기 합성 분야의 당업자에 의해 이해된다. 반응 조건과 양립가능해야 한다는 치환체에 대한 그러한 제한은 당업자에게 용이하게 명백할 것이며, 이때에는 대안적인 방법이 사용되어야 한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 합성 방법에 필요한 출발 물질은, 구매 가능하지 않은 경우, 과학 문헌에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있거나, 과학 문헌에 보고되어 있는 공정의 개조를 이용하여 구매 가능한 화합물로부터 제조될 수 있다. 독자는 추가로 반응 조건 및 시약에 대한 일반적 지침을 위하여 문헌[Advanced Organic Chemistry, 7th Edition, by J. March and M. Smith, published by John Wiley & Sons, 2013]을 참고한다.
일부 경우에, 최종 생성물은, 예를 들어 치환체의 조작에 의해 추가로 개질되어 새로운 최종 생성물을 수득할 수 있다. 이들 조작은 당업자에 의해 일반적으로 알려진 환원, 산화, 알킬화, 아실화, 및 가수분해 반응을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 수득된 화합물은 또한, 그 자체로 알려진 방식으로 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다.
더욱이, 본 명세서에 언급된 반응들 중 일부에서는, 화합물 내의 임의의 민감성 기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 본 논의의 목적상, 필요에 따라 그러한 보호기는 정위치에 있는 것으로 가정될 것이다. 통상적인 보호기가 표준 실무에 따라 사용될 수 있으며, 보호기의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다(예시를 위하여, 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition, by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, published by John Wiley & Sons, 2014] 참조).
보호기는 당업계에 잘 알려진 통상적인 기법을 사용하여 합성 시에 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있거나, 나중의 반응 단계 또는 후처리(work-up) 동안 제거될 수 있다.
T가 >C= 또는 >CH-이고, X가 -C(R6a)= (이중 결합 Z, E 또는 Z/E) 또는 -C(R6a)(R6b)이며, 화학식 R6a는 수소 또는 C1-C4알킬이고, R6b는 수소인 화학식 I의 화합물은 반응도식 1에 요약된 바와 같이 수득될 수 있다.
[반응도식 1]
반응도식 1에서, 모든 기호는 공정 (a)에서 앞서 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다.
W가 >C=O인 경우, 화학식 III-1의 화합물은 각각 비티히 반응(Wittig reaction) 또는 호너-워드워스-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응을 통해 화학식 II-1의 화합물(여기서, Y1은 -CH(R6a)-Y2이며, Y2는 포스포늄 염 또는 포스포네이트임)과 반응하여 화학식 IV-1의 화합물(여기서, X는 -C(R6a)= (이중 결합 Z, E 또는 Z/E)임)을 생성할 수 있다.
비티히 반응은 알데하이드 또는 케톤을 트리페닐 포스포늄 일라이드와 반응시켜 알켄 및 트리페닐포스핀 옥사이드를 수득하는 반응이다. 비티히 시약은 포스포늄 염으로부터 통상 제조되며, 포스포늄 염은 다시 벤질 할라이드에 의한 트리페닐포스핀의 알킬화에 의해 제조된다. 비티히 시약(벤질 일라이드)을 형성하기 위하여, 포스포늄 염을 용매, 예컨대 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란 중에 현탁시키고, 강염기, 예컨대 n-부틸 리튬 또는 비스(트리메틸실릴)아미드를 첨가한다. 단순 일라이드의 경우, 생성물은 통상 주로 Z-이성체이지만, 더 적은 양의 E-이성체가 또한 종종 형성된다. 반응이 리튬 또는 요오드화나트륨의 존재 하에서 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수행되는 경우, 생성물은 거의 독점적으로 Z-이성체이다. E-이성체가 원하는 생성물인 경우, 스클로서(Schlosser) 개질이 사용될 수 있다.
대안적으로, 호너-워드워스-에몬스 반응은 E-알켄을 주로 생성한다. 호너-워드워스-에몬스 반응은 0℃ 내지 80℃에서 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재 하에서의 안정화된 포스포네이트 탄소 음이온(carbanion)과 알데하이드 또는 케톤의 축합이다. 비티히 반응에서 사용되는 포스포늄 일라이드와 대조적으로, 포스포네이트-안정화된 탄소 음이온은 더 친핵성이고 더 염기성이다. 디에틸 벤질포스포네이트는 용이하게 입수가능한 벤질 할라이드로부터 용이하게 제조될 수 있다.
화합물 IV-1을 제조하기 위한 대안적인 경로가 사용될 수 있다. W가 >C=C-Y3(Y3은 보론산 또는 보론산 에스테르임)인 경우, 화학식 III-1의 화합물은 스즈키 교차-커플링 반응(Suzuki cross-coupling reaction)을 통해 화학식 II-1의 화합물(여기서, Y1은 할로겐 또는 이탈기, 예컨대 트리플레이트임)과 반응하여 화학식 IV-1의 화합물(여기서, X는 -C(R6a)= (이중 결합 Z, E 또는 Z/E)임)을 생성할 수 있다.
스즈키 반응은 유기보론산과 아릴 또는 비닐 할라이드 또는 트리플레이트 사이의 팔라듐-촉매된 교차-커플링 반응이다. 전형적인 촉매는 아세트산팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 및 [1,1'비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)를 포함한다. 이 반응은 다양한 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 및 아세토니트릴, 수성 용매 중에서 그리고 2상 조건 하에서 수행될 수 있다. 반응은 전형적으로 실온 내지 150℃에서 진행된다. 첨가제, 예컨대 불화세슘, 불화칼륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 아세트산칼륨, 인산칼륨 또는 나트륨 에틸레이트가 빈번하게 커플링을 가속시킨다. 트리플루오로붕산칼륨 및 유기보란 또는 보로네이트 에스테르가 보론산 대신 사용될 수 있다. 스즈키 반응에 다수의 구성요소들이 존재하지만, 예컨대 특정 팔라듐 촉매, 리간드, 첨가제, 용매, 온도, 다수의 프로토콜이 확인되어 있다. 당업자는 부당한 실험 없이 만족스러운 프로토콜을 확인할 수 있을 것이다.
유기보론산 또는 유기보론산 에스테르(III-1)는 일반적으로, 팔라듐 촉매, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐-클로로포름 착물 또는 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 및 리간드, 예컨대 트리페닐포스핀 또는 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-바이페닐의 존재 하에서 미야우라 붕소화(Miyaura borylation)(문헌[J. Org. Chem., 1995, 60, 7508])를 통해 이붕소 시약(예컨대, 비스(피나콜레이토)이붕소 또는 비스-보론산) 및 비닐 할라이드로부터 수득된다. 이 반응은 다양한 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 및 아세토니트릴, 수성 용매 중에서 그리고 2상 조건 하에서 수행될 수 있다. 반응은 전형적으로 실온 내지 150℃(더 빈번하게는 100℃)에서 진행된다. 붕소화 반응의 성공에 있어서는 적절한 염기의 선택이 중대한데, 이는, 생성물의 강한 활성화가 경쟁 스즈키 커플링을 가능하게 하기 때문이다. 아세트산칼륨(문헌[J. Org. Chem., 1995, 60, 7508]) 및 페놀산칼륨(문헌[J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 8001])의 사용은 실제로 미야우라 팀에 의한 상이한 반응 조건들의 스크리닝 결과이다. 다른 염기, 예컨대 수산화칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 또는 나트륨 에틸레이트가 마찬가지로 빈번하게 사용된다. 스즈키 반응에 대해서와 마찬가지로, 미야우라 붕소화 반응에서도 다수의 구성요소들이 존재하는데, 예컨대 특정 팔라듐 촉매, 리간드, 첨가제, 용매, 온도, 및 다수의 프로토콜이 확인되어 있다. 당업자는 부당한 실험 없이 만족스러운 프로토콜을 확인할 수 있을 것이다.
유기보론산 또는 유기보론산 에스테르(III-1)의 제조에 사용되는 비닐 할라이드는 앞서 기재된 절차에 따라 화합물 III-1(여기서, W는 >C=O임)과 할라이드-메틸 트리페닐포스포늄 염 사이의 비티히 반응을 통해 제조될 수 있다.
아미노 보호기 E2는 염기, 예컨대 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 또는 이미다졸의 존재 하에서 상응하는 유리 아민을 알릴, 플루오레닐메틸 또는 벤질 클로로포르메이트와, 또는 디-tert-부틸 디카르보네이트와 반응시킴으로써 도입된다. 유리 아민은 또한, 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 트리에틸아민의 존재 하에서 벤질 브로마이드 또는 클로라이드와의 반응에 의해 N-벤질 유도체로서 보호될 수 있다. 대안적으로, N-벤질 유도체는 벤즈알데하이드의 존재 하에서 환원적 아미노화를 통해 수득될 수 있다. 유리 아미드는 또한, 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 트리에틸아민의 존재 하에서 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물과의 반응에 의해 N-아세틸 유도체로서 보호될 수 있다. 다른 아미노 보호기를 도입시키기 위한 추가의 전략이 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition, by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, published by John Wiley & Sons, 2014]에 기재되어 있다.
아미노 보호기 E2는 표준 조건 하에서 추가로 제거될 수 있다. 예를 들어, 벤질 카르바메이트는 귀금속 촉매(예를 들어, 활성탄 상의 팔라듐 또는 활성탄 상의 수산화팔라듐 또는 다른 적합한 촉매, 예를 들어 라니(Raney)-Ni)에 의해 가수소분해됨으로써 탈보호된다. Boc 기는 무희석 상태(neat)의 또는 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에 희석된 유기 용매, 예컨대 메탄올, 디옥산 또는 에틸 아세테이트, 또는 트리플루오로아세트산 중에서 산성 조건, 예컨대 염산 하에서 제거된다. Alloc 기는 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서 0℃ 내지 70℃에서 팔라듐 염, 예컨대 팔라듐 아세테이트 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 알릴 양이온 포착제, 예컨대 모르폴린, 피롤리딘, 디메돈 또는 트리부틸스탄난의 존재 하에서 제거된다. N-벤질 보호된 아민은 귀금속 촉매(예를 들어, 활성탄 상의 팔라듐 또는 활성탄 상의 수산화팔라듐 또는 다른 적합한 촉매, 예를 들어 라니-Ni)에 의해 가수소분해됨으로써 탈보호된다. Fmoc 보호기는 N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서 약염기성 조건, 예컨대 희석된 모르폴린 또는 피페리딘 하에서 제거된다. N-아세틸 보호된 아민은 0 내지 100℃ 범위의 온도에서 산성 또는 염기성 수용액을 사용하여 가수분해에 의해 탈보호된다. 아민 보호기를 제거하기 위한 추가의 일반적 방법이 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition, by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, published by John Wiley & Sons, 2014]에 기재되어 있다.
화학식 I-1의 화합물은 화학식 IV-1의 화합물(여기서, E2는 수소임)과 화학식 V-1의 화합물(여기서, E3은 -C(O)-Y4이며, Y4는 할로겐, 또는 이탈기, 예컨대 이미다졸, 4-니트로페놀, 페놀 또는 1-하이드록시피롤리딘-2,5-디온임) 사이의 커플링 반응에 의해 생성된다. 상기 반응은 무기 염기, 예컨대 수소화나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨의 존재 하에서 또는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘 등(더 빈번하게는 트리에틸아민)의 존재 하에서 2상 조건 하에서의 다양한 유기 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디에틸에테르, 에틸 아세테이트, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 및 아세토니트릴, 수성 용매 및 이들 용매의 혼합물 중에서(더 빈번하게는 N,N-디메틸포름아미드 중에서) 수행될 수 있다. 반응은 전형적으로 -20℃ 내지 80℃에서 진행된다.
화학식 V-1의 화합물(여기서, E3은 -C(O)-Y4이며, Y4는 이탈기, 예컨대 이미다졸(이는 반응 전에 메틸화에 의해 활성화될 수 있음), 4-니트로페놀, 페놀 또는 1-하이드록시피롤리딘-2,5-디온임)은 전형적으로, 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨, 트리에틸아민, 피리딘(희석 또는 무희석), 4-(디메틸아미노)피리딘의 존재 하에서 화학식 V-1의 화합물(여기서, E3은 수소임)과 각각 1,1'-카르보닐디이미다졸, 4-니트로페닐 클로로포르메이트, 페닐 클로로포르메이트 또는 N,N'-디석신이미딜 카르보네이트의 커플링 반응에 의해 수득된다. 반응은 전형적으로 -10℃ 내지 50℃에서 진행된다.
화학식 V-1의 화합물(여기서, E3은 -C(O)-Y4이며, Y4는 할로겐임)은 일반적으로 화학식 V-1의 화합물(여기서, E3은 수소임)과 포스겐 또는 포스겐 전구체(예컨대, 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 또는 트리클로로메틸 클로로포르메이트)의 반응에 의해 동일계내(in situ)에서 제조된다. 상기 반응은 전형적으로 염기, 예컨대 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트 중에서 수행된다. 반응은 전형적으로 -40℃ 내지 50℃에서 진행된다. 그러한 중간체의 낮은 안정성은 종종 단리를 허용하지 않으며, 일반적으로 동일계내에서 제조된다. 이어서, 전술된 절차에 후속하여 화학식 IV-1의 화합물과의 커플링이 수행된다.
대안적으로, 화학식 I-1의 화합물은 앞서 전술된 것과 동일한 절차를 사용하여 임의의 화학식 IV-1의 화합물(여기서, E2는 -C(O)-Y4이며, Y4는 할로겐, 또는 이탈기, 예컨대 이미다졸, 4-니트로페놀 또는 1-하이드록시피롤리딘-2,5-디온임)과 화학식 V-1의 화합물(여기서, E3은 수소임) 사이의 반응으로부터 제조될 수 있다. 화학식 IV-1의 화합물(여기서, E2는 -C(O)-Y4이며, Y4는 할로겐, 또는 이탈기, 예컨대 이미다졸, 4-니트로페놀 또는 1-하이드록시피롤리딘-2,5-디온임)은 화학식 V-1의 화합물의 제조에 대해 전술된 방법을 사용하여, 상응하는 화학식 IV-1의 화합물(여기서, E2는 수소임)으로부터 제조될 수 있다.
소정의 경우에, 화학식 I-1의 화합물은 또한, 화학식 II-1의 화합물 및 화학식 III-1의 화합물(여기서, E2는 아미노 보호기인 E2 대신에 이미 -C(O)-NH-A임)로부터 출발하여, 화학식 IV-1의 화합물을 수득하는 것과 유사한 절차를 사용하여 수득될 수 있다. 화학식 III-1의 화합물(여기서, E2는 수소임)은 전술된 것과 유사한 조건을 사용하여 화학식 V-1의 화합물(여기서, Y4는 할로겐, 또는 이탈기, 예컨대 이미다졸, 4-니트로페놀 또는 1-하이드록시피롤리딘-2,5-디온임)와의 반응에 의해 화학식 III-1의 화합물(여기서, E2는 -C(O)-NH-A임)로 전환될 수 있다.
마지막으로, 화학식 IV-1 및 I-1의 화합물(여기서, T는 >C=이고, X는 -C(R6a)= (이중 결합 Z, E 또는 Z/E)임)은 추가로 환원되어, 각각 화학식 IV-2 및 I-2의 화합물(여기서 T는 >CH-이고, X는 -C(R6a)(R6b)이며, 화학식 R6a는 C1-C4알킬이고, R6b는 수소임)을 생성할 수 있다. 환원 반응은 귀금속 촉매(예를 들어, 팔라듐, 활성탄 상의 수산화팔라듐(문헌[Chem. Eur. J., 1999, 5, 1055]), 이산화백금) 또는 다른 적합한 촉매에 의한 수소화에 의해 통상 수행된다. 이 수소화 단계는 합성 동안 임의의 편리한 단계에서 수행될 수 있다.
화학식 IV-1의 화합물로부터의 화학식 I-1의 화합물의 제조에 대해 전술된 절차를 사용하여, 유사한 방식으로 화학식 IV-2의 화합물로부터 화학식 I-2의 화합물이 제조될 수 있다.
게다가, R2가 니트로 기인 경우, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물은 산성 수용액의 존재 하에서 철 분말을 사용하여 아릴-니트로 기의 선택적 환원(베챔프 환원(Bechamp reduction))을 통해, R2가 아미노 기인 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물로 각각 전환될 수 있다. 니트로 기는 또한 귀금속 촉매(예컨대, 활성탄 상의 팔라듐)에 의해 촉매 가수소분해를 통해 환원될 수 있지만, 반응은 단지 화학식 IV-2 또는 I-2의 화합물로만 이어진다.
R2가 -OCH3인 경우, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물은 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 삼브롬화붕소를 사용하여 방향족 에테르의 탈알킬화를 통해, R2가 하이드록실 기인 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물로 각각 전환될 수 있다(문헌[J. Am. Chem. Soc., 2002, 12946]). 상기 반응은 또한 0℃ 내지 90℃ 범위의 온도에서 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴 중 트리메틸실릴 브로마이드 또는 요오다이드를 사용하여 수행될 수 있다. 선택적으로, 요오드화나트륨이 반응의 우수한 결과를 돕기 위해 사용될 수 있다.
R2가 -COOH, 또는 -C1-C6알킬렌-COOH인 경우, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물은 펩티드 커플링 반응을 통해 화학식 VI의 화합물(여기서, Y5는 -NH2, >-NH 또는 -NHE이며, E는 아미노 보호기임)과 추가로 반응하여, R2가 -C(O)N(R11a)(R11b), 또는 -C1-C6알킬렌-C(O)N(R11a)(R11b)인 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물을 각각 생성할 수 있다. 이 반응은 활성화제, 예컨대 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드의 존재 하에서, 선택적으로 1-하이드록시벤조트리아졸을 첨가함으로써 일어난다. 다른 적합한 커플링제가 이용될 수 있으며, 예컨대 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디하이드로퀴놀린, 카르보닐디이미다졸 또는 디에틸포스포릴시아나이드이다. 선택적으로, 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘을 첨가하여 커플링을 수행할 수 있다. 펩티드 커플링은 불활성 용매, 바람직하게는 건성 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드 및 클로로포름 중에서 -20℃ 내지 80℃에 포함된 온도에서 수행된다. 대안적으로, 카르복실산은 이의 상응하는 산 클로라이드 또는 이의 상응하는 활성화된 에스테르, 예컨대 N-하이드록시석신이미딜 에스테르(문헌[Org. Process Res. & Dev., 2002, 863]) 또는 벤조티아졸릴 티오에스테르(문헌[J. Antibiotics, 2000, 1071])로의 전환을 통해 활성화될 수 있다. 생성된 활성화된 물질은 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 테트라하이드로푸란 중에서 -20℃ 내지 80℃에 포함된 온도에서 화학식 VI의 화합물과 반응하여 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물을 생성할 수 있다. 선택적으로, 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨을 첨가하여 커플링을 수행할 수 있다.
R2가 -NH2 또는 -C1-C6알킬렌-NH2인 경우, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물은 환원적 아미노화 반응을 통해 화학식 VI의 화합물(여기서, Y5는 -CHO임)과 추가로 반응되어, R2가 -N(R9a)(R9b) 또는 -C1-C6알킬렌-N(R9a)(R9b)이며, R9a 및 R9b는 화학식 I에 정의된 바와 같은, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물을 각각 생성할 수 있다. 중간체 이민을 형성하기 위한 아민과 알데하이드 사이의 환원적 아미노화 반응은 용매 시스템 중에서 수행하여, 물리적 또는 화학적 수단(예를 들어, 용매-물 공비혼합물의 증류 또는 분자체, 황산마그네슘 또는 황산나트륨과 같은 건조제의 존재)을 통해 형성된 물의 제거를 가능하게 한다. 그러한 용매는 전형적으로 톨루엔, n-헥산, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 1,2-디클로로에탄 또는 용매들의 혼합물, 예컨대 메탄올 또는 1,2-디클로로에탄이다. 이 반응은 미량의 산(통상, 아세트산)에 의해 촉매될 수 있다. 후속으로 또는 동시에, 중간체 이민은 적합한 환원제(예를 들어, 붕수소화나트륨, 시아노붕수소화나트륨, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드; 문헌[R.O. and M.K. Hutchins, Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York (1991), vol. 8, p. 25-78])를 사용하여 또는 적합한 촉매, 예컨대 활성탄 상의 팔라듐에 의한 수소화를 통해 환원된다. 이 반응은 통상 -10℃ 내지 110℃, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃에서 수행된다. 이 반응은 또한 하나의 포트 내에서 수행될 수 있다. 이것은 또한 피콜린-보란 착물의 존재 하에서 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 또는 물 중에서 수행될 수 있다(문헌[Tetrahedron, 2004, 60, 7899]).
게다가, R2가 -NH2 또는 -C1-C6알킬렌-NH2인 경우, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물은 치환 반응을 통해 화학식 VI의 화합물(여기서, Y5는 할로겐 또는 이탈기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트임)과 추가로 반응되어, R2가 -N(R9a)(R9b) 또는 -C1-C6알킬렌-N(R9a)(R9b)이며, R9a 및 R9b는 화학식 I에 정의된 바와 같은, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물을 각각 생성할 수 있다. 상기 치환 반응은 -20℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 용매, 예컨대 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 무기 염기, 예컨대 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등 또는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 등의 존재 하에서 수행될 수 있다.
마지막으로, R2가 -NH2 또는 -C1-C6알킬렌-NH2인 경우, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물은 앞서 전술된 바와 같은 펩티드 커플링 반응을 통해 화학식 VI의 화합물(여기서, Y5는 -COOH임)과 추가로 반응하여, R2가 -N(R12)C(O)R13 또는 -C1-C6알킬렌-N(R12)C(O)R13이며, R12 및 R13은 화학식 I에 정의된 바와 같은, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물을 각각 생성할 수 있다.
R2가 -CHO 또는 -C1-C6알킬렌-CHO인 경우, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물은 앞서 전술된 바와 같은 환원적 아미노화 반응을 통해 화학식 VI의 화합물(여기서, Y5는 -NH2 또는 >NH임)과 추가로 반응되어, R2가 -C1-C6알킬렌-N(R9a)(R9b)이며, R9a 및 R9b는 화학식 I에 정의된 바와 같은, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물을 각각 생성할 수 있다.
소정의 경우에, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물(여기서, R2는 -CHO 또는 -C1-C6알킬렌-CHO임)은 상응하는 화합물(여기서, R2는 에스테르 기 또는 카르복실산 작용기임)로부터 생성될 수 있다. 에스테르 유도체는 이의 상응하는 알코올로 추가로 환원된다. 이러한 환원은 -20℃ 내지 80℃에서 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 메탄올 또는 에탄올 중에서 환원제, 예컨대 수소화붕소 또는 수소화알루미늄 환원제(예컨대, 수소화알루미늄리튬, 붕수소화리튬, 붕수소화나트륨)을 사용하여 수행된다. 대안적으로, -10℃ 내지 80℃에서 물 중에서 또는 물과 극성 양성자성 또는 비양성자성 유기 용매, 예컨대 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 메탄올의 혼합물 중에서 알칼리 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬을 사용하여 에스테르 작용기를 이의 상응하는 카르복실산으로 가수분해한다. 생성된 카르복실산은 -10℃ 내지 80℃에서 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서 보란 유도체, 예컨대 보란-테트라하이드로푸란 착물을 사용하여 상응하는 알코올로 추가로 환원된다. 이어서, 생성된 알코올을 각각 스원(Swern), 데스 마틴(Dess Martin), 사레트(Sarett) 또는 코레이-킴(Corey-Kim) 조건 하에서 산화를 통해, 또는 NaOCl 산화를 통해 이의 상응하는 알데하이드로 변환시킨다. 추가의 방법이 문헌[Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional Group Preparations; 2nd Edition, R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Section aldehydes and ketones, p.1235-1236 and 1238-1246]에 기재되어 있다.
R2가 -C1-C6알킬렌-E4이며, 여기서 E4는 하이드록실 기(이는 하기에 기재된 바와 같이 반응 전에 활성화될 필요가 있음), 또는 할로겐인 경우, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물은 앞서 전술된 바와 같은 치환 반응을 통해 화학식 VI의 화합물(여기서, Y5는 -OH, -NH2, >NH 또는 -NHE이며, E는 아미노 보호기임)과 추가로 반응하여, R2가 1 내지 5개의 R14로 치환된 -C1-C6알킬이고, 적어도 하나의 R14는 C1-C6알콕시, 또는 -C1-C6알킬렌 -N(R9a)(R9b)이며, R9a 및 R9b는 화학식 I에 정의된 바와 같은, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물을 각각 생성할 수 있다. 예를 들어 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트로서의 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물(여기서, R2는 -C1-C6알킬렌-OH임)의 하이드록실 기의 활성화는 -30℃ 내지 80℃에서 건성 비양성자성 용매, 예컨대 피리딘, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 등의 존재 하에서, 상응하는 알코올을 각각 메탄설포닐 클로라이드 또는 메탄설폰산 무수물, p-톨루엔설포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드 또는 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시킴으로써 달성될 수 있다.
R2가 -OH인 경우, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물은 앞서 전술된 바와 같은 치환 반응을 통해 화학식 VI의 화합물(여기서, Y5는 할로겐 또는 이탈기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트임)과 추가로 반응하여, R2가 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시이며, R14는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물을 각각 생성할 수 있다.
R2가 할로겐 또는 트리플레이트인 경우, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물은 부흐발트-하르트비그(Buchwald-Hartwig) 아미노화 반응을 통해 화학식 VI의 화합물(여기서, Y5는 -NH2 또는 >NH임)과 추가로 반응되어, R2가 -N(R9a)(R9b)이며, R9a 및 R9b는 화학식 I에 정의된 바와 같은, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물을 각각 생성할 수 있다. 부흐발트-하르트비그 아미노화 반응(문헌[Chem. Sci., 2011, 2, 27])은 아민과 아릴 할라이드 또는 트리플레이트의 팔라듐-촉매 교차-커플링 반응이다. 전형적인 촉매는 아세트산팔라듐(II), 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 착물을 포함한다. 상기 반응은 전형적으로 0℃ 내지 150℃에 포함된 온도에서 진행된다. 통상, 상기 반응은 매우 다양한 불활성 용매, 예컨대 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 및 아세토니트릴, 수성 용매 중에서 그리고 2상 조건 하에서, 리간드, 예컨대 디-tert-부틸-[3,6-디메톡시-2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판, 2-(디사이클로헥실포스피노)바이페닐 등 및 염기, 예컨대 나트륨 tert-부틸레이트, 탄산세슘, 탄산칼륨의 존재 하에서 수행된다.
팔라듐보다는 구리 및 니켈의 착물을 사용하는 몇몇 반응 버전이 또한 개발되었다(문헌[Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 2046]). 상기 반응은 마이크로파 조사를 사용하여 수행될 수 있다.
게다가, R2가 할로겐 또는 트리플레이트인 경우, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물은 앞서 전술된 바와 같은 부흐발트-하르트비그 유형 반응을 통해 화학식 VI의 화합물(여기서, Y5는 -OH임)과 추가로 반응하여, R2가 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시이며, R14는 화학식 I에 정의된 바와 같은, 화학식 IV-1, IV-2, I-1 또는 I-2의 화합물을 각각 생성할 수 있다.
R4c가 하이드록실 기(이는 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트, 또는 할로겐으로 전술된 바와 같이 반응 전에 활성화될 필요가 있음)인 경우, 화학식 I-1 또는 I-2의 화합물은 앞서 전술된 바와 같은 치환 반응을 통해 화학식 VI의 화합물(여기서, Y5는 -OH, -CN 또는 >NH임)과 추가로 반응하여, R4c가 시아노, C1-C4알콕시 또는 사이클-P이며, 사이클-P가 화학식 I에서와 같은, 화학식 I-1 또는 I-2의 화합물을 각각 생성할 수 있다.
R4c가 -OH인 화합물은 상응하는 에스테르로부터 출발하여 그리고 앞서 기재된 바와 같은 에스테르 환원의 고전적 조건을 사용하여 수득될 수 있다. 하이드록실 기는 또한 할로겐화의 고전적 조건을 사용하여 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 이들 반응은 0℃ 내지 90℃ 범위의 온도에서 트리페닐포스핀의 존재 또는 부재 하에서 그리고 적절한 유기 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 중에서 할로겐화된 시약, 예컨대 사브롬화탄소, 삼브롬화인 또는 N-브로모석신이미드를 사용하여 수행될 수 있다.
반응도식 1에서, 아미노 보호기는 공정의 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
T가 >CH-이고, X가 -O- 또는 -S-인 화학식 I의 화합물은 반응도식 2에 요약된 바와 같이 수득될 수 있다.
[반응도식 2]
반응도식 2에서, 모든 기호는 공정 (b)에서 앞서 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다.
화학식 IV-3의 화합물(여기서, X는 -O-임)은 화학식 II-2의 화합물(여기서, Y1은 -OH임)로부터 화학식 III-2의 화합물(여기서, Z는 하이드록실 기임)과의 (문헌[O. Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1]에 검토된 바와 같은) 미츠노부 커플링(Mitsunobu coupling)을 통해 수득될 수 있다. 이 반응은, 예를 들어, 매우 다양한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 또는 디클로로메탄 중에서 그리고 매우 다양한 온도(-20℃ 내지 60℃)에서 디에틸 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 존재 하에서 수행된다. 이 반응은 또한 중합체-지지된 트리페닐포스핀을 사용하여 수행될 수 있다.
화학식 IV-3의 화합물(여기서, X는 -O-임)을 형성하기 위한 대안적인 경로는, 앞서 전술된 바와 같은 치환 반응에 의해 화학식 II-2의 화합물(여기서, Y1은 하이드록실 기임)을 화학식 III-2의 화합물(여기서, Z는 하이드록실 기(이는 전술된 바와 같이 반응 전에 활성화될 필요가 있음) 또는 할로겐 원자임)과 반응시키는 것으로 이루어진다.
동일한 절차를 또한 적용하여, 화학식 II-2의 화합물(여기서, Y1은 -SH임) 및 화학식 III-2의 화합물(여기서, Z는 할로겐 원자 또는 이탈기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트임)로부터 출발하여, 화학식 IV-3의 화합물(여기서, X는 -S-임)을 생성할 수 있다.
화학식 I-1 및 I-2의 화합물을 제조하기 위한 반응도식 1에서 전술된 방법에 따라 화학식 IV-3의 화합물의 화학식 I-3의 화합물로의 추가의 전환이 수행된다.
반응도식 2에서, 아미노 보호기는 공정의 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
T가 >N-이고, X가 -C(R6a)(R6b)이며, 여기서 R6a 및 R6b는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물은 반응도식 3에 요약된 바와 같이 수득될 수 있다.
[반응도식 3]
반응도식 3에서, 모든 기호는 공정 (c)에서 앞서 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다.
화학식 IV-4의 화합물(여기서, X는 -C(R6a)(R6b)임)은 전술된 바와 같은 치환 반응을 통해, 화학식 III-3의 화합물(여기서, T는 >NH임)과 화학식 II-3의 화합물(여기서, Z는 할로겐 원자 또는 이탈기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트임) 사이에서 수득될 수 있다.
화학식 IV-4의 화합물(여기서, X는 -CH(R6a)임)을 형성하기 위한 대안적인 경로는 화학식 III-3의 화합물(여기서, T는 >NH임)과 화학식 II-3의 화합물(여기서, Y1은 -C(O)(R6a)임)로부터, 앞서 기재된 바와 같은 환원적 아미노화를 수행하는 것으로 이루어진다.
화학식 I-1 및 I-2의 화합물을 제조하기 위한 반응도식 1에서 전술된 방법에 따라 화학식 IV-4의 화합물의 화학식 I-4의 화합물로의 추가의 전환이 수행된다.
반응도식 3에서, 아미노 보호기는 공정의 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
T가 >CH-이고, X가 -C(O)-인 화학식 I의 화합물은 반응도식 4에 요약된 바와 같이 수득될 수 있다.
[반응도식 4]
반응도식 4에서, 모든 기호는 화학식 IV-1의 화합물(여기서, X는 -CH=이고, T는 >C=임)을 제외하고는, 앞서 공정 (c)에 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다.
화학식 IV-5의 화합물은 화학식 II-4의 화합물(여기서, Y1은 수소 원자임)로부터, 화학식 III-4의 화합물(여기서, Z는 -C(O)Cl이고, E3은 우선적으로 N-아세틸 기임)을 사용하여 프리델-그래프츠 아실화(Friedel-Crafts acylation)에 의해 수득될 수 있다. 프리델-크래프츠 아실화는 강한 루이스산 촉매, 예컨대 염화제2철 또는 염화알루미늄(더 빈번하게는 염화알루미늄)을 사용한, 염화아실에 의한 방향족 고리의 아실화이다. 프리델-크래프츠 아실화는 산 무수물에 의해서도 가능하다. 통상, 화학량론적 양의 루이스산이 필요한데, 이는, 기질 및 생성물 둘 모두 복합체를 형성하기 때문이다. 상기 반응은 일반적으로 광범위한 온도(-20℃ 내지 100℃)에서 불활성 용매, 예컨대 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 중에서 또는 무희석 혼합물 중에서 무수 조건 하에서 수행된다.
대안적으로, 화학식 IV-5의 화합물은 화학식 II-4의 화합물(여기서, Y1은 -Mg-할로겐임)로부터, 화학식 III-4의 화합물(여기서, Z는 -C(O)E5이고, E5는 이탈기, 예컨대 -N(CH3)O(CH3)임)과의 그리냐르 반응(Grignard reaction)을 통해 수득될 수 있다. 그리냐르 반응은 전형적으로 유기 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서 무수 조건 하에서 수행된다. 상기 반응은 -78℃ 내지 60℃(바람직하게는 0℃)에서 통상 진행된다. 화학식 III-4의 화합물의 활성화는 일반적으로 화학식 III-4의 화합물(여기서, Z는 -COOH임) 및 N,O-디메틸하이드록실아민으로부터, 앞서 기재된 바와 같은 펩티드 커플링 반응을 통해 수득된다. 활성화 에스테르 시약, 예컨대 N-하이드록시석신이미딜, 1-하이드록시벤조트리아졸 등을 사용하여 에스테르 기에 의한 산 기능을 활성화하기 위하여 N,O-디메틸하이드록실아민 대신에 다른 이탈기가 사용될 수 있다. 그리냐르 시약은 일반적으로 문헌에 널리 기재된 고전적 방법을 사용하여 아릴 할라이드와 금속 마그네슘의 반응으로부터 입수된다(문헌[J. Am. Chem. Soc., 1980, 217]).
게다가, 화합물 IV-5를 제조하기 위한 대안적인 경로는 에폭사이드 전위를 통한 화학식 VII의 화합물의 전환으로 이루어진다. 상기 반응은 전형적으로 0℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 강산성 조건, 예컨대 무희석 황산 하에서 수행된다(문헌[J. Chem. Soc., Transactions, 1924, 125, 2148]). 상기 반응은 일반적으로 아미노 보호기, 예컨대 tert-부톡시 카르보닐의 탈보호로 동시에 이어져서 화학식 IV-5의 화합물(여기서, E3은 단지 수소 원자임)을 생성하고, 화학식 V-1의 화합물과의 후속 커플링 반응은 전술된 조건을 사용하여 직접 수행되어 상응하는 화학식 I-5의 화합물을 수득할 수 있다.
화합물 VII의 형성은 -20℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 용매, 예컨대 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트 중에서 과산화물 시약, 예컨대 과산화이수소, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 또는 메타-클로로퍼벤조산 등의 존재 하에서의 알켄의 에폭시화의 고전적 방법을 사용하여 화학식 IV-1의 화합물(여기서, T는 >C=이고, X는 -CH=임)의 올레핀 결합의 산화에 의해 달성된다.
화학식 I-1 및 I-2의 화합물을 제조하기 위한 반응도식 1에서 전술된 방법에 따라 화학식 IV-5의 화합물의 화학식 I-5의 화합물로의 추가의 전환이 수행된다.
반응도식 4에서, 아미노 보호기는 공정의 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 필요한 출발 화학식 II, III, V 및 VI의 화합물은 과학 문헌에 기재된 절차에 따라 또는 이를 변형시켜 제조된다.
필요할 때는 언제든지, 치환체 R1, R2, R3, R4a, R4aa, R4b 및/또는 R4c가 출발 물질 중에 전구체로서 존재할 수 있으며, 본 명세서에 기재된 합성 경로 동안 추가의 일상적인 변환에 의해 변환될 수 있다.
본 발명의 화합물의 광학적으로 활성인 형태가 요구될 때는 언제든지, 이는 출발 물질로서 순수한 거울상 이성체 또는 부분입체 이성체를 사용하여 상기 절차들 중 하나의 절차를 수행함으로써, 또는 표준 절차를 사용하여 최종 생성물 또는 중간체의 거울상 이성체들 또는 부분입체 이성체들의 혼합물을 분할함으로써 수득될 수 있다. 거울상 이성체들의 분할은, 예를 들어 REGIS PIRKLE COVALENT (R-R) WHELK-02, 10 μm, 100 Å, 250 x 21.1 mm 컬럼과 같은, 키랄 고정상에서의 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다. 대안적으로, 입체이성체들의 분할은 키랄 중간체 또는 키랄 생성물의 키랄 산, 예컨대 캄포설폰산 또는 키랄 염기, 예컨대 페닐에틸아민과의 부분입체 이성체 염의 제조 및 선택적 결정화에 의해 수득될 수 있다. 대안적으로, 입체선택적 합성의 방법이 사용될 수 있는데, 이러한 방법은, 예를 들어 반응 순서에서 적절한 경우 보호기의 키랄 변형체, 키랄 촉매 또는 키랄 시약을 사용함으로써 행해진다.
광학적으로 활성인 화합물 및/또는 중간체의 제조에 효소적 기법이 또한 사용될 수 있다.
도 1: 도 1은 미토콘트리아 억제제 안티마이신 A(도 1a) 및 실시예 41(도 1b) 또는 세포독성 약물 파클리탁셀(도 1c)로 처리된 HeLa 갈락토스 및 HeLa 글루코스 세포에서의 세포 성장 검정(크리스털 바이올렛)의 결과를 나타낸다.
실시예
본 발명의 특정 구현예가 하기 실시예에 기재되어 있으며, 이는 본 발명을 더 상세히 예시하는 역할을 한다.
모든 시약 및 용매는 일반적으로 상업적 공급처로부터 입수된 그대로 사용되고;
반응은 아르곤 또는 질소 분위기 하에서 잘 건조된 유리 용기 내에서 무수 용매를 사용하여 일상적으로 수행되고;
증발은 감압 하에서 회전 증발에 의해 수행되고, 후처리 절차는 여과에 의한 잔류 고체의 제거 후에 수행되고;
모든 온도는 섭씨도(℃) 단위로 주어지고 대략적인 온도이고; 달리 언급되지 않는 한, 작업은 실온에서, 즉 전형적으로 18 내지 25℃ 범위에서 수행되고;
(플래시 절차에 의한) 컬럼 크로마토그래피가 화합물을 정제하는 데 사용되고, 달리 언급되지 않는 한, Merck 실리카 겔 60(70 내지 230 메시 ASTM)을 사용하여 수행되고;
고전적 플래시 크로마토그래피는 종종 자동화 시스템으로 대체된다. 이는 그 자체로는 분리 공정을 변화시키지 않는다. 당업자는 고전적 플래시 크로마토그래피 공정을 자동화된 것으로 대체할 수 있을 것이며, 역으로도 가능할 것이다. 전형적인 자동화 시스템이, 예를 들어 
또는 Isco(콤비플래시)에 의해 제공된 그대로 사용되며;
반응 혼합물은 종종 분취용 HPLC에 의해 분리될 수 있다. 당업자는 각각의 분리에 대한 적합한 조건을 찾을 것이고;
더 높은 온도가 요구되는 반응은 고전적인 가열 기기를 사용하여 통상 수행되지만; 또한 달리 기재되지 않는 한, 250 W의 전력에서 마이크로파 장치(CEM Explorer)를 사용하여 수행될 수 있고;
수소화 또는 가수소분해 반응은 벌룬 내의 수소 가스를 사용하거나 파르(Parr)-장치 시스템 또는 다른 적합한 수소화 장비를 사용하여 수행될 수 있고;
용액의 농축 및 고체의 건조는 달리 언급되지 않는 한 감압 하에서 수행하였으며;
일반적으로, 반응의 과정 후에는 TLC, HPLC, 또는 LC/MS가 뒤따르고, 반응 시간은 단지 예시 목적으로 주어지고; 수율은 단지 예시 목적으로 주어지고 반드시 획득가능한 최대치인 것은 아니고;
본 발명의 최종 생성물의 구조는 일반적으로 NMR, HPLC 및 질량 스펙트럼 기법에 의해 확인된다.
최종 생성물의 HPLC는 Agilent 1200 시리즈 기기 및 하기 조건을 사용하여 생성된다:
이동상 A:
물 + 0.1% 트리플루오로아세트산
이동상 B:
아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산
컬럼:
SunFire™ C18 (3.5 μm), 150 × 4.6 mm
컬럼 온도:
30℃
검출:
UV λ = 254 nm, 230 nm 및 210 nm / DAD
샘플 준비:
0.4 mg/mL
주입량:
8 μL
유량:
1.0 mL/min
구배:
시간(분)
%이동상 B
0
5
2
5
5
30
20
75
30
95
35
95
5% 이동상 B에서 3분 평형 선형 구배
양성자 NMR 스펙트럼은 Brucker 400 MHz 분광계 상에 기록된다. 화학 시프트(δ)는 내부 표준물로서 Me4Si에 대해 ppm 단위로 기록되고, J 값은 헤르츠(Hz) 단위이다. 각각의 피크는 넓은 단일선(br), 단일선(s), 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q), 이중 이중선(dd), 삼중 이중선(td) 또는 다중선(m)으로 표시된다. 질량 스펙트럼은 q-Tof Ultima(Waters AG 또는 Thermo Scientific MSQ Plus) 질량 분광계를 양이온 ESI 모드로 사용하여 생성된다. 이 시스템에는 표준 Lockspray 계면이 구비되어 있고;
각각의 중간체는 후속 단계에 필요한 표준까지 정제되고, 배정된 구조가 올바르다는 것을 확인시켜 주기에 충분히 상세히 특성화되고;
비-키랄 상(non-chiral phase)에 대한 분석용 및 분취용 HPLC는 RP-C18 기반 컬럼을 사용하여 수행되고;
하기 약어가 사용될 수 있다(표준 약어의 전체 목록에 대해서는 문헌[The Journal of Organic Chemistry Guidelines for Authors]을 또한 참조할 수 있다):
Boc:
tert-부톡시 카르보닐 기
Cat. no.:
카탈로그 번호
CDCl3:
중수소화 클로로포름
DMSO-d6:
중수소화 디메틸 설폭사이드
D2O:
중수소화된 물
ELSD:
증발 광산란 검출(Evaporative light scattering detection)
ESI:
전기분무 이온화
Ex:
실시예
HATU:
O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC:
고성능 액체 크로마토그래피
J:
커플링 상수
LC/MS:
질량 분석에 결합된 액체 크로마토그래피
Me4Si:
테트라메틸실란
MCI:
역상 컬럼 크로마토그래피를 위한 고다공성 중합체를 함유하는 미츠비시(Mitsubishi) 겔
MS:
질량 분석
NMR:
핵 자기 공명
nt:
시험되지 않음
TLC:
박층 크로마토그래피
v/v:
부피비
W:
와트
X-Phos:
2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐
하기의 실시예들은 표 1에 제시된 바와 같은 화학식 I의 화합물들을 지칭한다.
하기 표에 열거된 실시예들은 전술된 절차를 사용하여 제조될 수 있으며, 상세한 합성 방법이 하기에 상세히 기재되어 있다. 맨 왼쪽란에 사용된 실시예 번호는 본 출원에서의 각각의 화합물들을 확인하는 데 사용된다.
[표 1] 예시된 화합물
실시예 4의 제조: 4-[(4-아미노페닐)메틸]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드:
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-[(4-니트로페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 1-(디에톡시포스포릴메틸)-4-니트로-벤젠[CAS 2609-49-6], tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트[CAS 79099-07-3] 및 (4-니트로페닐) N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바메이트를 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 95 및 실시예 27과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.51 (s, 3H).
4-[(4-아미노페닐)메틸]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
에틸 아세테이트(10 mL) 중 N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-[(4-니트로페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복스아미드(90 mg; 0.25 mmol) 및 10% 활성탄 상의 팔라듐(27 mg)의 혼합물을 수소 분위기(1 bar) 하에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 4-[(4-아미노페닐)메틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(60 mg)를 수득하였다.
실시예 7의 제조:
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-(p-톨릴설파닐)피페리딘-1-카르복스아미드:
tert
-부틸 4-메틸설포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
디클로로메탄(20 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(2000 mg; 9.94 mmol)[CAS 109384-19-2]의 용액에 0℃에서 트리에틸아민(1500 mg; 14.9 mmol) 및 메탄 설포닐 클로라이드(1600 mg: 13.9 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 최대 15℃까지 가온되게 하고, 2시간 동안 교반을 연장하였다. 이어서, 물(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 백색 고체로서 tert-부틸 4-메틸설포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트(3000 mg)를 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 280.1 [M+H]+.
tert
-부틸 4-메틸설포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
아세토니트릴(20 mL) 중 tert-부틸 4-메틸설포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트(3000 mg; 10.74 mmol)의 교반된 용액에 4-메틸벤젠티올(1600 mg; 12.89 mmol)[CAS 106-45-6] 및 탄산칼륨(2200 mg; 16.1 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 75℃까지 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물(crude product)을 수득하였으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 60:1 내지 10:1; v/v)로 정제하여, 무색 오일로서 tert-부틸 4-메틸설포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트(2000 mg)를 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 308.2 [M+H]+.
4-메틸설포닐옥시피페리딘의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 4-메틸설포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응도식 1 및 반응도식 2에 따라 그리고 실시예 27과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z (+ESI): 208.1 [M+H]+.
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-(p-톨릴설파닐)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 4-메틸설포닐옥시피페리딘 및 (4-니트로페닐) N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바메이트를 사용하여 반응도식 1 및 반응도식 2에 따라 그리고 실시예 27과 유사하게 그리고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 3:1; v/v)로 정제 후에 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 13의 제조: 4-[(4-메톡시-2-메틸-페닐)메틸]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드:
tert
-부틸 4-[(4-클로로-2-메틸-페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
출발 물질로서 4-클로로-1-(클로로메틸)-2-메틸벤젠[CAS 16470-09-0] 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트[CAS 79099-07-3]를 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 14 및 실시예 27과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z (+ESI): 324.1 [M+H]+.
tert
-부틸 4-[(4-하이드록시-2-메틸-페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
디옥산(4 mL) 중 tert-부틸 4-[(4-클로로-2-메틸-페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg; 0.28 mmol)의 교반된 용액에 아세트산팔라듐(II)(13 mg; 0.06 mmol), X-Phos(7 mg; 0.04 mmol) 및 수산화칼륨(156 mg; 2.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 장치 내에서 125℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 수용액으로 처리하여 pH를 약 7로 조정하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 디클로로메탄:메탄올; 30:1; v/v)로 정제하여, 밝은황색 고체로서 tert-부틸 4-[(4-하이드록시-2-메틸-페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(70 mg)를 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 306.2 [M+H]+.
tert
-부틸 4-[(4-메톡시-2-메틸-페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
질소 분위기 하에서, 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 tert-부틸 4-[(4-하이드록시-2-메틸-페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg; 1.56 mmol)의 교반된 용액에 메틸 요오다이드(270 mg; 1.87 mmol)를 첨가한 후, 광유 중 60% 수소화나트륨(125 mg; 3.6 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(10 mL)으로 불활성화하고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 밝은황색 오일로서 조 tert-부틸 4-[(4-메톡시-2-메틸-페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg)를 수득하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z (+ESI): 320.2 [M+H]+.
4-[(4-메톡시-2-메틸-페닐)메틸]피페리딘의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 4-[(4-메톡시-2-메틸-페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 27과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z (+ESI): 220.2 [M+H]+.
4-[(4-메톡시-2-메틸-페닐)메틸]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 4-[(4-메톡시-2-메틸-페닐)메틸]피페리딘 및 (4-니트로페닐) N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바메이트를 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 27과 유사하게 그리고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 2:1; v/v)로 정제 후에 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 19의 제조: 4-(4-클로로페녹시)-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드:
tert
-부틸 4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
테트라하이드로푸란(20 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(1000 mg; 4.97 mmol)[CAS 109384-19-2], 4-클로로페놀 (640 mg; 4.97 mmol)[CAS 106-48-9] 및 트리페닐포스핀(1430 mg; 5.47 mmol)의 용액에 15℃에서 디에틸아조디카르복실레이트(0.86 mL; 5.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸에테르(60 mL)와 1M NaOH 수용액(30 mL) 사이에 분배하였다. 경사분리(decantation) 후, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 30:1; v/v)로 정제하여, 백색 고체로서 tert-부틸 4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트(930 mg)를 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 256.1 [M-t-Bu+H]+.
4-(4-클로로페녹시)벤조니트릴의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응도식 1 및 반응도식 2에 따라 그리고 실시예 27과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z (+ESI): 212.1 [M+H]+.
4-(4-클로로페녹시)-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 4-(4-클로로페녹시)피페리딘 및 (4-니트로페닐) N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바메이트를 사용하여 반응도식 1 및 반응도식 2에 따라 그리고 실시예 27과 유사하게 그리고 분취용 HPLC로 정제 후에 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 22의 제조: 4-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-
N
-피리미딘-4-일-피페리딘-1-카르복스아미드:
(4-니트로페닐) 4-[(2,4-디클로로페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
디클로로메탄(8 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트(190 mg; 0.91 mmol)의 빙랭 용액에 디클로로메탄(3 mL) 중 4-[(2,4-디클로로페닐)메틸]피페리딘 트리플루오로아세트산 염(300 mg; 0.83 mmol)(실시예 8의 중간체) 및 트리에틸아민(0.26 mL; 1.82 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 사이클로헥산:에틸 아세테이트; 4:1 내지 4:6; v/v)로 정제하여, 황백색(off-white) 반고체로서 (4-니트로페닐) 4-[(2,4-디클로로페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(155 mg)를 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 450.9, 452.8 [M+HCOOH]+.
4-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-
N
-피리미딘-4-일-피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
건성 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 60% 수소화나트륨(13 mg; 0.30 mmol)의 슬러리에 피리미딘-4-아민(23 mg; 0.24 mmol)[CAS 591-54-8]을 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃까지 가열하고, 건성 N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 (4-니트로페닐) 4-[(2,4-디클로로페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(50 mg; 0.12 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 물, 8% NaHCO3 수용액(3 x 10 mL), 염수로 연속해서 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(MCI 겔; 물:아세토니트릴; 4:6; v/v)로 정제하여, 백색 분말로서 4-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-N-피리미딘-4-일-피페리딘-1-카르복스아미드(33 mg)를 수득하였다.
실시예 27의 제조: 4-[(2-플루오로-4-메틸-페닐)메틸]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드:
1-(디에톡시포스포릴메틸)-2-플루오로-4-메틸-벤젠의 제조:
트리에틸포스파이트(1.11 mL, 6.65 mmol) 중 1-(브로모메틸)-2-플루오로-4-메틸-벤젠(450 mg, 2.22 mmol)[CAS 118745-63-4]의 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, 이어서 진공 하에서 농축시켜, 무색 오일로서 1-(디에톡시포스포릴메틸)-2-플루오로-4-메틸-벤젠(575 mg)을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 261.1 [M+H]+.
tert
-부틸 4-[(2-플루오로-4-메틸-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
테트라하이드로푸란(20 mL) 중 1-(디에톡시포스포릴메틸)-2-플루오로-4-메틸-벤젠(500 mg, 1.92 mmol)의 혼합물에 0℃에서 광유 중 60% 수산화나트륨(307 mg, 7.69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(383 mg, 1.92 mmol)[CAS 79099-07-3]로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 메탄올(3 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 불활성화시키고, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 20:1; v/v)로 정제하여, 백색 고체로서 tert-부틸 4-[(2-플루오로-4-메틸-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트(170 mg)를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 7.05 (dd, J1 = J2 = 8.0 Hz, 1H), 6.85 - 6.91 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30 - 2.40 (m, 7H), 1.46 (s, 9H).
tert
-부틸 4-[(2-플루오로-4-메틸-페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
에틸 아세테이트(15 mL) 중 tert-부틸 4-[(2-플루오로-4-메틸-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트(150 mg, 0.49 mmol) 및 10% 활성탄 상의 팔라듐(10 mg)의 혼합물을 수소 분위기 하에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜, 무색 오일로서 tert-부틸 4-[(2-플루오로-4-메틸-페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(150 mg)를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.99 (dd, J1 = J2 = 8.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.88 (m, 2H), 3.98 - 4.17 (m, 2H), 2.57 - 2.70 (m, 2H), 2.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.57 - 1.73 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.10 - 1.23 (m, 2H).
4-[(2-플루오로-4-메틸-페닐)메틸]피페리딘의 제조:
에틸 아세테이트 중 2.0 M HCl(10 mL) 중 tert-부틸 4-[(2-플루오로-4-메틸-페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(150 mg, 0.49 mmol)의 용액을 20℃에서 5시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 농축 건조시켜, 정량적인 수율로 백색 고체로서 4-[(2-플루오로-4-메틸-페닐)메틸]피페리딘을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 208.1 [M+H]+.
(4-니트로페닐)
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바메이트의 제조:
3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민(1000 mg; 8.68 mmol)[CAS 17467-35-5] 및 4-디메틸아미노피리딘(106 mg; 0.87 mmol)을 피리딘(50 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, 4-니트로페닐 클로로포르메이트(1750 mg; 8.68 mmol)[CAS 7693-46-1]를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 20시간 동안 추가로 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 여과 케이크를 물(2 x 20 mL) 및 디에틸에테르(2 x 20 mL)로 연속해서 세척하였다. 백색 고체를 건조시켜 (4-니트로페닐) N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바메이트(1300 mg)를 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 280.0 [M+H]+.
4-[(2-플루오로-4-메틸-페닐)메틸]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
N,N-디메틸포름아미드(15 mL) 중 4-[(2-플루오로-4-메틸-페닐)메틸]피페리딘(101 mg, 0.49 mmol) 및 트리메틸아민(0.2 mL, 1.46 mmol)의 용액에 (4-니트로페닐) N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바메이트(273 mg, 0.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 4-[(2-플루오로-4-메틸-페닐)메틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(85 mg)를 수득하였다.
실시예 28의 제조: 4-[(3,4-디메틸페닐)메틸]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드:
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-옥소-피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 4-옥소피페리디늄 클로라이드[CAS 41979-39-9] 및 (4-니트로페닐) N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바메이트를 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 27과 유사하게 그리고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 1:1; v/v)로 정제 후에 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z (+ESI): 241.1 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.49 (s, 3H).
4-[(3,4-디메틸페닐)메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
테트라하이드로푸란(25 mL) 중 4-(디에톡시포스포릴메틸)-1,2-디메틸-벤젠(400 mg, 1.56 mmol)의 혼합물에 0℃에서 광유 중 60% 수산화나트륨(250 mg; 6.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-옥소-피페리딘-1-카르복스아미드(375 mg; 1.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 3시간 동안 교반하였다. 메탄올(2 mL)을 적가하여 반응물을 불활성화시키고, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 2:1; v/v)로 정제하여, 밝은회색 고체로서 4-[(3,4-디메틸페닐)메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(50 mg)를 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 343.2 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 - 6.98 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H).
4-[(3,4-디메틸페닐)메틸]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
에탄올(20 mL) 중 4-[(3,4-디메틸페닐)메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(500 mg; 1.46 mmol) 및 10% 활성탄 상의 팔라듐(50 mg)의 혼합물을 파르 장치를 사용하여 수소 분위기(4 bar) 하에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 4-[(3,4-디메틸페닐)메틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(80 mg)를 수득하였다.
실시예 34의 제조:
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-[[4-(모르폴리노메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르복스아미드:
4-[[1-[(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바모일]-4-피페리딜리덴]메틸]벤조산의 제조:
출발 물질로서 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트[CAS 2417-72-3] 및 N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-옥소-피페리딘-1-카르복스아미드를 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 27 및 실시예 28과 유사하게 그리고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 에탄올)로 정제 후에 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z (+ESI): 359.1 [M+H]+.
4-[[4-(하이드록시메틸)페닐]메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
테트라하이드로푸란(25 mL) 중 4-[[1-[(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바모일]-4-피페리딜리덴]메틸]벤조산(580 mg; 1.62 mmol)의 혼합물에 0℃에서 테트라하이드로푸란 중 2M 보란 디메틸 설파이드 착물의 용액(1.6 mL; 3.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 3시간 동안 추가로 교반하였다. 메탄올(3 mL)을 적가하여 반응물을 켄칭(quenching)하고, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 에탄올)로 정제하여, 백색 고체로서 4-[[4-(하이드록시메틸)페닐]메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(350 mg)를 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 345.1 [M+H]+.
4-[[1-[(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바모일]-4-피페리딜리덴]메틸]페닐]메틸 메탄설포네이트의 제조:
디클로로메탄(25 mL) 중 4-[[4-(하이드록시메틸)페닐]메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(320 mg; 0.93 mmol)의 혼합물에 0℃에서 트리에틸아민(0.39 mL; 2.79 mmol) 및 메탄 설포닐 클로라이드(0.09 mL; 1.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜, 밝은황색 오일로서 정량적인 수율로 4-[[1-[(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바모일]-4-피페리딜리덴]메틸]페닐]메틸 메탄설포네이트를 수득하였으며, 이것을 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z (+ESI): 423.1 [M+H]+.
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-[[4-(모르폴리노메틸)페닐]메틸렌]피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
디클로로메탄(25 mL) 중 [4-[[1-[(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바모일]-4-피페리딜리덴]메틸]페닐]메틸 메탄설포네이트(392 mg; 0.93 mmol)의 혼합물에 모르폴린(162 mg; 1.86 mmol) 및 트리에틸아민(0.39 mL; 2.78 mmol)을 첨가하였다. 5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 에탄올)로 정제하여, 밝은황색 오일로서 N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-[[4-(모르폴리노메틸)페닐]메틸렌]피페리딘-1-카르복스아미드(80 mg)를 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 414.1 [M+H]+.
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-[[4-(모르폴리노메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-[[4-(모르폴리노메틸)페닐]메틸렌]피페리딘-1-카르복스아미드를 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 28과 유사하게 그리고 분취용 HPLC로 정제 후에 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 35의 제조: 4-[[2-플루오로-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드:
tert
-부틸 4-[[2-플루오로-4-(
N
-하이드록시카르밤이미돌일)페닐]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
에탄올(10 mL) 중 tert-부틸 4-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg; 0.31 mmol)(실시예 32의 중간체), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(66 mg; 0.94 mmol) 및 탄산수소나트륨(90 mg; 0.94 mmol)의 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축 건조시켜, 백색 고체로서 tert-부틸 4-[[2-플루오로-4-(N-하이드록시카르밤이미돌일)페닐]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(110 mg)를 수득하였으며, 이것을 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z (+ESI): 352.2 [M+H]+.
1-[4-[[2-플루오로-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1-피페리딜]에타논의 제조:
질소 분위기 하에서, 아세트산 무수물(1.47 mL; 15.7 mmol) 및 아세트산(15 mL)의 혼합물 중 tert-부틸 4-[[2-플루오로-4-(N-하이드록시카르밤이미돌일)페닐]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(550 mg; 1.57 mmol)의 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(30 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, N2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 밝은황색 오일로서 1-[4-[[2-플루오로-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1-피페리딜]에타논(490 mg)을 수득하였으며, 이것을 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z (+ESI): 318.2 [M+H]+.
3-[3-플루오로-4-(4-피페리딜메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸의 제조:
1-[4-[[2-플루오로-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-1-피페리딜]에타논(450 mg; 1.42 mmol)을 에탄올(20 mL) 중에 용해시킨 후, 1M 수산화나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 90℃까지 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 에탄올을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL) 중에 용해시켰다. 유기 용액을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 밝은황색 오일로서 3-[3-플루오로-4-(4-피페리딜메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸(350 mg)을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 276.1 [M+H]+.
4-[[2-플루오로-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 3-[3-플루오로-4-(4-피페리딜메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸 및 (4-니트로페닐) N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바메이트를 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 27과 유사하게 그리고 분취용 HPLC로 정제 후에 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 37의 제조: 4-[(4-카르바모일-2-플루오로-페닐)메틸]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드:
3-플루오로-4-[[1-[(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바모일]-4-피페리딜]메틸]벤조산의 제조:
테트라하이드로푸란(10 mL) 및 메탄올(10 mL) 중 메틸 3-플루오로-4-[[1-[(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바모일]-4-피페리딜]메틸]벤조에이트(300 mg; 0.76 mmol)의 혼합물에 물(2 mL) 중 수산화리튬 1수화물(183 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 이어서 빙조 내에 넣었다. 6N HCl 수용액을 적가하여 pH를 1 내지 2로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 백색 고체로서 3-플루오로-4-[[1-[(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바모일]-4-피페리딜]메틸]벤조산(292 mg)을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 379.1 [M+H]+.
4-[(4-카르바모일-2-플루오로-페닐)메틸]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
디클로로메탄(10 mL) 중 3-플루오로-4-[[1-[(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바모일]-4-피페리딜]메틸]벤조산(292 mg; 0.77 mmol) 및 염화암모늄(49 mg; 0.92 mmol)의 혼합물에 벤조트리아졸-1-올 (124 mg; 0.92 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(176 mg; 0.92 mmol) 및 트리에틸아민(0.23 mL; 2.30 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후에, 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 4-[(4-카르바모일-2-플루오로-페닐)메틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(40 mg)를 수득하였다.
실시예 45의 제조: 4-[(2-플루오로-4-피롤리딘-1-일-페닐)메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드:
tert
-부틸 4-[(2-플루오로-4-니트로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
출발 물질로서 1-(디에톡시포스포릴메틸)-2-플루오로-4-니트로-벤젠 [127349-57-9] 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트[79099-07-3]를 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 14 및 실시예 27과 유사하게 황색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z (+ESI): 337.1 [M+H]+.
tert
-부틸 4-[(4-아미노-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
에탄올(27 mL) 중 tert-부틸 4-[(2-플루오로-4-니트로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트(260 mg; 0.73 mmol)의 용액에 물(3 mL) 중 염화암모늄(393 mg; 7.34 mmol)의 용액을 첨가한 후, 철 분말(328 mg; 5.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃까지 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 여과하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 흡수시켰다. 혼합물을 물 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 정량적인 수율로 밝은황색 오일로서 tert-부틸 4-[(4-아미노-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 307.2 [M+H]+.
tert
-부틸 4-[(2-플루오로-4-피롤리딘-1-일-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
N,N-디메틸포름아미드(8 mL) 중 tert-부틸 4-[(4-아미노-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트(140 mg; 0.46 mmol)의 용액에 1,4-디브로모부탄(0.082 mL; 0.69 mmol) 및 탄산칼륨(190 mg; 1.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 10:1; v/v)로 정제하여, 밝은황색 고체로서 tert-부틸 4-[(2-플루오로-4-피롤리딘-1-일-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트(70 mg)를 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 361.2 [M+H]+.
4-[(2-플루오로-4-피롤리딘-1-일-페닐)메틸렌]피페리딘의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 4-[(2-플루오로-4-피롤리딘-1-일-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 27과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z (+ESI): 261.2 [M+H]+.
4-[(2-플루오로-4-피롤리딘-1-일-페닐)메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 4-[(2-플루오로-4-피롤리딘-1-일-페닐)메틸렌]피페리딘 및 (4-니트로페닐) N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바메이트를 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 27과 유사하게 그리고 분취용 HPLC로 정제 후에 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 47의 제조: 4-[[4-(디메틸아미노)-2-플루오로-페닐]메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드:
tert
-부틸 4-[[4-(디메틸아미노)-2-플루오로-페닐]메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
tert-부틸 4-[(4-아미노-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트(220 mg; 0.68 mmol)(실시예 45의 중간체)를 1,2-디클로로에탄(10 mL) 중에 용해시켰다. 37% 포름알데하이드 수용액(0.2 mL; 2.73 mmol) 및 1 방울의 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(868 mg; 4.09 mmol)로 처리하였다. 16시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 10:1 내지 6:1; v/v)로 정제하여, 밝은황색 오일로서 tert-부틸 4-[[4-(디메틸아미노)-2-플루오로-페닐]메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트(150 mg)를 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 335.2 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.04 (dd, J1 = J2 = 8.4 Hz, 1H), 6.38 - 6.49 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.51 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.36 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.49 (s, 9H).
3-플루오로-
N
,
N
-디메틸-4-(4-피페리딜리덴메틸)아닐린의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 4-[[4-(디메틸아미노)-2-플루오로-페닐]메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 27과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z (+ESI): 235.2 [M+H]+.
4-[[4-(디메틸아미노)-2-플루오로-페닐]메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 3-플루오로-N,N-디메틸-4-(4-피페리딜리덴메틸)아닐린 및 (4-니트로페닐) N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바메이트를 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 27과 유사하게 그리고 분취용 HPLC로 정제 후에 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 50의 제조: 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드:
tert
-부틸 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]피페라진-1-카르복실레이트의 제조:
N,N-디메틸포름아미드(40 mL) 중 4-클로로-2-플루오로벤질 브로마이드(2700 mg; 12.08 mmol)[CAS 71916-82-0]의 교반된 용액에 1-Boc-피페라진(1500 mg; 8.05 mmol)[CAS 57260-71-6] 및 탄산세슘(7870 mg; 24.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시키고, 물 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 2:1; v/v)로 정제하여, 황색 오일로서 tert-부틸 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]피페라진-1-카르복실레이트(2400 mg)를 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 329.1 [M+H]+.
1-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]피페라진의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 반응도식 1 및 반응도식 3에 따라 그리고 실시예 27과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z (+ESI): 229.1 [M+H]+.
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페라진-1-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 1-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]피페라진 및 (4-니트로페닐) N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바메이트를 사용하여 반응도식 1 및 반응도식 3에 따라 그리고 실시예 27과 유사하게 그리고 분취용 HPLC로 정제 후에 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 70의 제조: 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-
N
-(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드:
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-
N
-(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
디클로로메탄(1 mL) 중 디포스겐(0.09 mL; 0.74 mmol)의 교반된 용액에 -40℃에서 디클로로메탄(2 mL) 중 3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민(160 mg; 1.24 mmol)[17467-41-3], N,N-디메틸피리딘-4-아민(16 mg; 0.12 mmol) 및 트리에틸아민(0.18 mL; 1.24 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄(2 mL) 중 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]피페리딘 하이드로클로라이드(330 mg; 1.24 mmol)(실시예 9의 중간체) 및 트리에틸아민(0.18 mL; 1.24 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 18시간 동안 추가로 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-N-(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(125 mg)를 수득하였다.
실시예 77의 제조: 4-(4-브로모벤조일)-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드:
(4-브로모페닐)-(4-피페리딜)메타논, 트리플루오로아세트산 염의 제조:
질소 분위기 하에서, 디클로로메탄(3 mL) 중 tert-부틸 4-(4-브로모벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg; 0.26 mmol)[CAS 439811-37-7]의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(0.29 mL; 3.87 mmol)을 적가하였다. 반응 용액을 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 농축 건조시켜, 갈색 고체로서 (4-브로모페닐)-(4-피페리딜)메타논, 트리플루오로아세트산 염(100 mg)을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 229.1 [M+H]+.
4-(4-브로모벤조일)-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 (4-브로모페닐)-(4-피페리딜)메타논 트리플루오로아세트산 염 및 (4-니트로페닐) N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바메이트를 사용하여 반응도식 1 및 반응도식 4에 따라 그리고 실시예 27과 유사하게 그리고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 사이클로헥산:에틸 아세테이트; 3:2 내지 0:1; v/v)로 정제 후에 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 78의 제조: 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-
N
-[3-(2-하이드록시에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복스아미드:
에틸 2-[5-[[4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르보닐]아미노]-1,2,4-티아디아졸-3-일]아세테이트의 제조:
디클로로메탄(10 mL) 중 에틸 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세테이트(170 mg; 0.86 mmol)[CAS 92738-69-7] 및 트리에틸아민(0.49 mL; 3.45 mmol)의 빙랭 용액에 트리포스겐(90 g, 0.30 mmol)을 첨가하고, 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(3 mL) 중 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘, 트리플루오로아세트산 염(290 mg; 0.86 mmol)(실시예 39의 중간체) 및 트리에틸아민(0.25 mL)의 새로 제조된 용액을 0℃에서 상기 용액에 적가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 이어서 메탄올(1 mL)로 불활성화시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 용액을 포화 염화암모늄 수용액, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 사이클로헥산:에틸 아세테이트; 9:1 내지 35:65; v/v)로 정제하여, 밝은황색 포말로서 2-[5-[[4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르보닐]아미노]-1,2,4-티아디아졸-3-일]아세테이트(200 mg)를 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 439.0, 441.0 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 11.88 (s, 1H), 7.44 - 7.47 (m, 1H), 7.28 - 7.6 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-
N
-[3-(2-하이드록시에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
에탄올(20 mL) 중 에틸 2-[5-[[4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르보닐]아미노]-1,2,4-티아디아졸-3-일]아세테이트(670 mg; 1.45 mmol)의 교반된 용액에 붕수소화나트륨(450 mg; 11.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 추가의 붕수소화나트륨(450 mg; 11.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트, 물 및 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 새로운 에틸 아세테이트 중에 분쇄(triturate)하고, 생성된 현탁액을 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 고체를 건조시켜, 백색 분말로서 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-N-[3-(2-하이드록시에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복스아미드(240 mg)를 수득하였다.
실시예 79의 제조: 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-
N
-[3-(2-모르폴리노에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복스아미드:
2-[5-[[4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르보닐]아미노]-1,2,4-티아디아졸-3-일]에틸 메탄설포네이트의 제조:
0℃까지 냉각된 디클로로메탄(2 mL) 중 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-N-[3-(2-하이드록시에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복스아미드(50 mg; 0.12 mmol)(실시예 78)의 교반된 현탁액에 트리에틸아민(0.04 mL; 0.31 mmol)을 첨가한 후, 메탄 설포닐 클로라이드(0.01 mL; 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 그리고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 메탄올(0.2 mL)의 첨가에 의해 불활성화시키고, 용액을 농축 건조시켜, 밝은황색 오일로서 정량적인 수율로 조 2-[5-[[4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르보닐]아미노]-1,2,4-티아디아졸-3-일]에틸 메탄설포네이트를 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS m/z (+ESI): 475.0, 477.0 [M+H]+.
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-
N
-[3-(2-모르폴리노에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
2-[5-[[4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르보닐]아미노]-1,2,4-티아디아졸-3-일]에틸 메탄설포네이트(59 mg; 0.12 mmol)를 메탄올(2 mL) 중에 용해시키고, 모르폴린(0.33 mL; 3.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 65℃까지 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 디클로로메탄:메탄올; 1:0 내지 9:1; v/v)로 정제하였다. 수득된 생성물을 10분 동안 디이소프로필에테르 중에 분쇄하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 고체를 건조시켜, 백색 분말로서 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-N-[3-(2-모르폴리노에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복스아미드(24 mg)를 수득하였다.
실시예 80의 제조: 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-
N
-[3-(2-시아노에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복스아미드:
N
-[3-(2-브로모에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
디클로로메탄(7 mL) 중 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-N-[3-(2-하이드록시에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복스아미드(290 mg; 0.69 mmol)(실시예 78)의 교반된 현탁액에 트리페닐포스핀(280 mg; 1.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 0℃까지 냉각시켰다. N-브로모석신이미드(140 mg; 0.76 mmol)를 일부씩 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 반응 용액을 실온까지 가온하고, 1, 2, 3 및 4시간째의 반응 시간에서 새로운 N-브로모석신이미드(15 mg)를 첨가하면서 5시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(40 mL)를 첨가하고, 용액을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 사이클로헥산:에틸 아세테이트; 2:1 내지 1:4; v/v)로 정제하여, 백색 포말로서 N-[3-(2-브로모에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복스아미드(225 mg)를 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 458.9, 461.0, 462.9 [M+H]+.
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-
N
-[3-(2-시아노에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
에탄올(2 mL) 및 물(0.50 mL)의 혼합물 중 N-[3-(2-브로모에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복스아미드(110 mg; 0.23 mmol)의 교반된 용액에 시안화칼륨(300 mg; 4.55 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 85℃까지 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 에틸 아세테이트 및 염수를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 사이클로헥산:에틸 아세테이트; 4:1 내지 1:9; v/v)로 정제하였다. 수득된 생성물을 10분 동안 디이소프로필에테르 중에 분쇄하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 고체를 건조시켜, 백색 분말로서 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-N-[3-(2-시아노에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복스아미드를 수득하였다.
실시예 81의 제조:
N
-[3-(2-아미노-2-옥소-에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복스아미드:
2-[5-[[4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르보닐]아미노]-1,2,4-티아디아졸-3-일]아세트산의 제조:
테트라하이드로푸란(4 mL) 중 에틸 2-[5-[[4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르보닐]아미노]-1,2,4-티아디아졸-3-일]아세테이트(180 mg; 0.38 mmol)(실시예 78의 중간체)의 교반된 용액에 물(1 mL) 중 수산화리튬 1수화물(60 mg; 1.52 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 3N HCl 수용액을 사용하여 pH를 약 3으로 조정하였다. 에틸 아세테이트 및 염수를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르 중에 분쇄하고, 현탁액을 여과하고, 디이소프로필에테르로 세척하고, 고체를 건조시켜, 밝은황색 분말로서 2-[5-[[4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르보닐]아미노]-1,2,4-티아디아졸-3-일]아세트산(128 mg)을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 411.0, 413.0 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 12.58 (br, 1H), 11.87 (s, 1H), 7.44 - 7.47 (m,1H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.34 (m, 2H).
N
-[3-(2-아미노-2-옥소-에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 2-[5-[[4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르보닐]아미노]-1,2,4-티아디아졸-3-일]아세트산(50 mg; 0.12 mmol) 및 트리에틸아민(0.09 mL; 0.64 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 염화암모늄(20 mg; 0.35 mmol) 및 HATU(60 mg; 0.15 mmol)를 연속해서 첨가하였다. 용액을 0.5시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 15분 동안 차가운 디클로로메탄(1 mL) 중에 분쇄하고, 생성된 현탁액을 여과하고, 차가운 디클로로메탄(2 x 0.5 mL)으로 세척하였다. 고체를 최종적으로 건조시켜, 백색 분말로서 N-[3-(2-아미노-2-옥소-에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복스아미드(34 mg)를 수득하였다.
실시예 82 및 실시예 83의 제조:
(4
E
)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3-메틸-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드 및 (4
Z
)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3-메틸-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드:
tert
-부틸 (4E/Z)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 3-메틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트 및 4-클로로-1-(디에톡시포스포릴메틸)-2-플루오로-벤젠(실시예 9의 중간체)을 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 95 및 실시예 27과 유사하게 그리고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 10:1; v/v)로 정제 후에 무색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z (+ESI): 340.1, 342.1 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.04 - 7.16 (m, 3H), 6.16 및 6.12 (2s, 1H), 4.10 - 4.40 (m, 1H), 3.80 - 4.10 (m, 1H), 3.46 - 3.80 (m, 1H), 2.90 - 3.46 (m, 1H), 2.56 - 2.86 (m, 1H), 2.40 - 2.50 (m, 1H), 2.10 - 2.24 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.15 - 1.18 (m, 3H).
(4
E
/
Z
)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3-메틸-피페리딘의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 (4E/Z)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 95 및 실시예 27과 유사하게 무색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z (+ESI): 240.1, 242.1 [M+H]+.
(4
E
)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3-메틸-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드 및 (4
Z
)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3-메틸-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 (4E/Z)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3-메틸-피페리딘 및 (4-니트로페닐) N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바메이트를 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 27과 유사하게 둘 모두 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 이성체 E 및 이성체 Z를 정제하고, 분취용 HPLC로 분리하였다.
실시예 84a 및 실시예 84b의 제조: 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-3-메틸-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드, 이성체 1 및 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-3-메틸-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드, 이성체 2:
tert
-부틸 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-3-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 (4E/Z)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 27과 유사하게 무색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z (+ESI): 342.1, 344.1 [M+H]+.
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-3-메틸-피페리딘의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-3-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 27과 유사하게 무색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z (+ESI): 242.1, 244.1 [M+H]+.
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-3-메틸-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드, 이성체 1 및 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-3-메틸-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드, 이성체 2의 제조:
출발 물질로서 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-3-메틸-피페리딘 및 (4-니트로페닐) N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바메이트를 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 27과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC로 정제하여, 둘 모두 거울상 이성체의 혼합물로서 이성체 1(실시예 84a) 및 이성체 2(실시예 84b)의 분리를 가능하게 하였다.
HPLC 체류 시간:
이성체 1의 경우: 20.3분
이성체 2의 경우: 20.7분
실시예 88의 제조: 4-[(2-플루오로-4-포르밀-페닐)메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드:
tert
-부틸 4-(브로모메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
-15℃까지 냉각된 테트라하이드로푸란(45 mL) 중 (브로모메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(2000 mg; 4.47 mmol)의 교반된 현탁액에 5분에 걸쳐 테트라하이드로푸란 중 1 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(5.82 mL; 5.82 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(1000 mg, 4.92 mmol)[CAS 79099-07-3]의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온까지 점차로 가온되게 하고, 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 불활성화시키고, 이어서 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 사이클로헥산:에틸아세테이트; 1:0 내지 4:1; v/v)로 정제하여, 무색 오일로서 tert-부틸 4-(브로모메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트(960 mg)를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.02 (s, 1H), 3.42 - 3.48 (m, 4H), 2.42 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
tert
-부틸 4-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
재밀봉가능한 튜브 내에 실온에서 tert-부틸 4-(브로모메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트(700 mg; 2.51 mmol), 아세트산칼륨(620 mg; 6.27 mmol), 비스(피나콜레이토)이붕소(1040 mg; 4.01 mmol) 및 디옥산(20 mL)을 장입하였다. 아르곤을 10분 동안 반응 혼합물 중에서 버블링하고, 트리페닐포스핀(70 mg; 0.25 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐-클로로포름 부가물(160 mg; 0.15 mmol)을 첨가하였다. 튜브를 아르곤으로 플러싱하고 밀봉하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃까지 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 최종적으로 농축 건조시켰다. 이어서, 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 사이클로헥산:에틸아세테이트; 1:0 내지 4:1; v/v)로 정제하여, 밝은황색 고체로서 tert-부틸 4-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트(720 mg)를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.17 (s, 1H), 3.42 - 3.48 (m,4H), 2.62 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.28 (s, 12H).
tert
-부틸 4-[(2-플루오로-4-포르밀-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
재밀봉가능한 튜브 내에 실온에서 tert-부틸 4-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트(720 mg; 2.01 mmol), 4-브로모-3-플루오로-벤즈알데하이드(500 mg; 2.41 mmol)[133059-46-5], 탄산칼륨(800 mg; 5.73 mmol), 물(4 mL) 및 디옥산(20 mL)을 장입하였다. 아르곤을 10분 동안 혼합물 내로 버블링하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(140 mg; 0.12 mmol)을 첨가하였다. 아르곤을 추가 5분 동안 버블링하고, 튜브를 밀봉하였다. 이어서, 반응 혼합물을 95℃까지 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이어서, 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 사이클로헥산:에틸아세테이트; 1:0 내지 65:35; v/v)로 정제하여, 밝은황색 고체로서 tert-부틸 4-[(2-플루오로-4-포르밀-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트(400 mg)를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.98 (s, 1H), 7.54 - 7.56 (m, 2H), 7.36 - 7.40 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.37 - 2.43 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
3-플루오로-4-(4-피페리딜리덴메틸)벤즈알데하이드, 트리플루오로아세트산 염의 제조:
디클로로메탄(10 mL) 중 tert-부틸 4-[(2-플루오로-4-포르밀-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트(400 mg; 1.19 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(1.34 mL; 17.85 mmol)을 적가하였다. 용액의 색이 어두운 오렌지색으로 즉시 변하였다. 용액을 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 농축 건조시켜, 오렌지색 고체로서 3-플루오로-4-(4-피페리딜리덴메틸)벤즈알데하이드, 트리플루오로아세트산 염(410 mg)을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 220.2 [M+H]+.
4-[(2-플루오로-4-포르밀-페닐)메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 3-플루오로-4-(4-피페리딜리덴메틸)벤즈알데하이드, 트리플루오로아세트산 염 및 (4-니트로페닐) N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바메이트를 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 27과 유사하게 그리고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 사이클로헥산:에틸아세테이트; 1:1 내지 0:1; v/v)로 정제 후에 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 89의 제조: 4-[[2-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐]메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드:
4-[[2-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐]메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
메탄올(3 mL) 중 4-[(2-플루오로-4-포르밀-페닐)메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(100 mg; 0.27 mmol)(실시예 88)의 교반된 용액에 붕수소화나트륨(21 mg; 0.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 물(0.5 mL)로 불활성화시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 염수로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 밝은갈색 분말로서 4-[[2-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐]메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(95 mg)를 수득하였다.
실시예 90의 제조: 4-[[2-플루오로-4-[[2-하이드록시에틸(메틸)아미노]메틸]페닐]메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드, 하이드로클로라이드:
4-[[2-플루오로-4-[[2-하이드록시에틸(메틸)아미노]메틸]페닐]메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드 하이드로클로라이드의 제조:
1,2-디클로로에탄(2 mL) 중 4-[(2-플루오로-4-포르밀-페닐)메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(50 mg; 0.14 mmol)(실시예 88)의 교반된 현탁액에 트리에틸아민 및 2-(메틸아미노)에탄올 (0.02 mL; 0.21 mmol)[109-83-1]을 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 고체 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(240 mg; 1.10 mmol)를 생성한 투명한 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 8% 탄산수소나트륨 수용액, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(1 mL) 중에 용해시키고, 물(10 mL)을 첨가하여 혼탁한 용액을 수득하였다. 혼탁한 용액을 0℃까지 냉각시키고, 이어서 3N HCl 수용액(0.06 mL)으로 처리하였다. 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후에, 생성된 투명한 용액을 냉동-건조시켜, 황백색 분말로서 4-[[2-플루오로-4-[[2-하이드록시에틸(메틸)아미노]메틸]페닐]메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드 하이드로클로라이드(57 mg)를 수득하였다.
실시예 92의 제조: 4-(4-클로로-2-플루오로-벤조일)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드:
tert
-부틸 2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트의 제조:
디클로로메탄(10 mL) 중 tert-부틸 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트(300 mg; 0.92 mmol)(실시예 39의 중간체)의 빙랭 용액에 약 70% 3-클로로퍼벤조산(공업용)(290 mg; 1.2 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온에서 24시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 용액을 5% Na2S2O3 수용액으로 세척하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 사이클로헥산:에틸 아세테이트; 95:5 내지 45:55; v/v)로 정제하여, 무색 오일로서 tert-부틸 2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트(290 mg)를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.22 - 7.26 (m, 1H), 7.10 - 7.18 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.59 - 3.71 (m,2H), 3.47 - 3.53 (m, 1H), 3.33 - 3.41 (m, 1H), 1.84 - 1.90 (m, 1H), 1.75 - 1.80 (m, 1H), 1.48 (s, 9h), 1.37 - 1.41 (m, 2H).
4-(4-클로로-2-플루오로-벤조일)-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
재밀봉가능한 튜브 내에서, tert-부틸 2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트(220 mg; 0.61 mmol)를 무희석 96% 황산(0.68 mL; 12.23 mmol) 중에 용해시켰다. 5분 후에, 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃까지 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 튜브를 빙조 내에 넣고, 혼합물을 냉수(5 mL)로 희석시켰다. 4N NaOH 수용액을 첨가하여 pH를 약 10으로 조정하였다. 에틸 아세테이트 및 염수를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이어서, 수득된 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 중에 직접 용해시켰다. 생성된 용액을 트리에틸아민(0.26 mL; 1.83 mmol) 및 (4-니트로페닐) N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바메이트(180 mg; 0.61 mmol)로 최종적으로 처리하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 용액을 물, 8% NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 사이클로헥산:에틸 아세테이트; 1:1 내지 0:1; v/v)로 정제하여, 밝은황색 분말로서 4-(4-클로로-2-플루오로-벤조일)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(28 mg)를 수득하였다.
실시예 93의 제조: 4-[[2-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드:
[3-플루오로-4-[[1-[(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바모일]-4-피페리딜리덴]메틸]페닐]메틸 메탄설포네이트의 제조:
디클로로메탄(2 mL) 중 4-[[2-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐]메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(80 mg; 0.21 mmol)(실시예 89)의 빙랭 현탁액에 트리에틸아민(0.07 mL; 0.52 mmol) 및 메탄 설포닐 클로라이드(0.02 mL; 0.25 mmol)를 연속해서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올(1 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하여, 정량적인 수율로 무색 오일로서 [3-플루오로-4-[[1-[(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바모일]-4-피페리딜리덴]메틸]페닐]메틸 메탄설포네이트를 수득하였으며, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS m/z (+ESI): 441.1 [M+H]+.
4-[[2-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
이전 단계로부터 수득된 조 [3-플루오로-4-[[1-[(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바모일]-4-피페리딜리덴]메틸]페닐]메틸 메탄설포네이트를 메탄올(2 mL) 중에 용해시키고, 이어서 메탄올 중 약 10% 리튬 메톡사이드 용액(0.38 mL; 0.84 mmol)으로 적하식으로 처리하였다. 반응 용액을 16시간 동안 교반하였다. 추가의 메탄올 중 약 10% 리튬 메톡사이드 용액(0.38 mL; 0.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 60℃까지 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액으로 불활성화시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 사이클로헥산:에틸 아세테이트; 1:1 내지 1:0; v/v)로 정제하여, 백색 고체로서 4-[[2-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(33 mg)를 수득하였다.
실시예 95의 제조: 4-[(4-시아노-2,6-디플루오로-페닐)메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드:
4-(브로모메틸)-3,5-디플루오로-벤조니트릴의 제조:
디클로로메탄(10 mL) 중 3,5-디플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴(250 mg; 1.48 mmol)[CAS 228421-83-8]의 빙랭 용액에 삼브롬화인(0.07 mL; 0.74 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 불활성화시키고, 디클로로메탄(10 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 백색 고체로서 4-(브로모메틸)-3,5-디플루오로-벤조니트릴(187 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.27 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.50 (s, 2H).
tert
-부틸 4-[(4-시아노-2,6-디플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
출발 물질로서 4-(브로모메틸)-3,5-디플루오로-벤조니트릴, 트리에틸 포스파이트 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트[79099-07-3]를 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 27과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z (+ESI): 335.2 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.23 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.54 - 3.56 (m, 2H), 3.43 - 3.46 (m, 2H), 2.40 - 2.43 (m, 2H), 2.11 - 2.15 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
4-[(4-시아노-2,6-디플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘의 제조:
에틸 아세테이트(10 mL) 중 tert-부틸 4-[(4-시아노-2,6-디플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트(710 mg; 2.11 mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 중 2N HCl의 용액(30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시켜, 황백색 고체로서 4-[(4-시아노-2,6-디플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘(492 mg)을 수득하였으며, 이것을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS m/z (+ESI): 235.2 [M+H]+.
4-[(4-시아노-2,6-디플루오로-페닐)메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 4-[(4-시아노-2,6-디플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘 및 (4-니트로페닐) N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바메이트를 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 27과 유사하게 그리고 분취용 HPLC로 정제 후에 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 99의 제조: 4-[(2,6-디플루오로-4-하이드록시-페닐)메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드:
4-[(2,6-디플루오로-4-하이드록시-페닐)메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
디클로로메탄(10 mL) 중 4-[(2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(80 mg; 0.21 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 삼브롬화붕소(530 mg; 2.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃까지 서서히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물의 첨가에 의해 불활성화시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 4-[(2,6-디플루오로-4-하이드록시-페닐)메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(38 mg)를 수득하였다.
실시예 101의 제조: 4-[[4-(2-아미노에틸아미노)-2-플루오로-페닐]메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드:
tert
-부틸
N
-[2-[3-플루오로-4-[[1-[(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바모일]-4-피페리딜리덴]메틸]아닐리노]에틸]카르바메이트의 제조:
재밀봉가능한 튜브에, N-Boc-에틸렌디아민(2070 mg; 12.95 mmol)[CAS 57260-73-8], 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(1000 mg; 2.59 mmol)(실시예 39), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 착물(240 mg; 0.26 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드(500 mg; 5.18 mmol), 디-tert-부틸-[3,6-디메톡시-2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판(250 mg; 0.52 mmol) 및 tert-부탄올(20 mL)을 장입하였다. 튜브를 탈기하고, 아르곤으로 다시 충전하고, 밀봉하였다. 반응 혼합물을 110℃까지 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 3:1 내지 2:1; v/v)로 정제하여, 백색 고체로서 tert-부틸 N-[2-[3-플루오로-4-[[1-[(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바모일]-4-피페리딜리덴]메틸]아닐리노]에틸]카르바메이트(930 mg)를 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 491.2 [M+H]+.
4-[[4-(2-아미노에틸아미노)-2-플루오로-페닐]메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
에틸 아세테이트(10 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[3-플루오로-4-[[1-[(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바모일]-4-피페리딜리덴]메틸]아닐리노]에틸]카르바메이트(500 mg; 0.92 mmol)의 교반된 용액에 에틸 아세테이트 중 2N HCl(5 mL)을 적가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 4-[[4-(2-아미노에틸아미노)-2-플루오로-페닐]메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(328 mg)를 수득하였다.
실시예 107의 제조: 4-[[2-플루오로-4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드:
4-[(2-플루오로-4-하이드록시-페닐)메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(실시예 39), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 착물, 디-tert-부틸-[3,6-디메톡시-2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판, 나트륨 tert-부톡사이드, tert-부탄올을 사용하고 N-Boc-에틸렌디아민을 물(16 당량)로 대체하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 101과 유사하게 그리고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 2:1; v/v)로 정제 후에 황백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z (+ESI): 349.1 [M+H]+.
4-[[2-플루오로-4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
N,N-디메틸포름아미드(8 mL) 중 4-[(2-플루오로-4-하이드록시-페닐)메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(400 mg; 1.09 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨(300 mg; 2.18 mmol) 및 3-클로로-1-프로판올(310 mg; 3.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 4-[[2-플루오로-4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(37 mg)를 수득하였다.
실시예 108의 제조:
N
-(3-아미노-1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]피페리딘-1-카르복스아미드:
N
-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-4-메틸-벤젠설폰아미드의 제조:
피리딘(40 mL) 중 카르밤이미돌일티오우레아(2360 mg; 19.77 mmol)[CAS 2114-02-5]의 용액을 p-톨루엔설포닐 클로라이드(7690 mg; 39.5 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃까지 가열하고, 15분 동안 교반하였다. p-톨루엔설포닐 클로라이드(1920 mg; 10 mmol)를 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 15분 동안 교반하였다. p-톨루엔설포닐 클로라이드의 첨가를 반복하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 조 반응물을 300 g의 얼음을 사용하여 조심스럽게 불활성화시켰다. 진한 HCl 수용액(45 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 5:1 내지 1:1; v/v)로 추가로 정제하여, 황백색 고체로서 N-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-4-메틸-벤젠설폰아미드(250 mg)를 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 271.0 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O) δ ppm: 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H).
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-
N
-[3-(
p
-톨릴설포닐아미노)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 N-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-4-메틸-벤젠설폰아미드 및 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]피페리딘 하이드로클로라이드(실시예 9의 중간체)를 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 70과 유사하게 황백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z (+ESI): 524.1, 526.1 [M+H]+.
N
-(3-아미노-1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-N-[3-(p-톨릴설포닐아미노)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복스아미드(170 mg; 0.26 mmol)를 0℃에서 96% 황산(1 mL)에 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙랭수로 희석시키고, 2N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 및 테트라하이드로푸란의 혼합물(100 mL; 1:1; v/v)로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 N-(3-아미노-1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]피페리딘-1-카르복스아미드(37 mg)를 수득하였다.
실시예 119의 제조: 4-[(4-아미노-2-플루오로-페닐)메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드:
4-[[2-플루오로-4-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]페닐]메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(실시예 39) 및 4-메톡시벤질아민 [2393-23-9]를 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 101과 유사하게 황백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z (+ESI): 468.2 [M+H]+.
4-[(4-아미노-2-플루오로-페닐)메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
4-[[2-플루오로-4-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]페닐]메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(240 mg; 0.46 mmol)를 무희석 트리플루오로아세트산(3 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸실란(0.37 mL; 2.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 밝은황색 고체로서 4-[(4-아미노-2-플루오로-페닐)메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(26 mg)를 수득하였다.
실시예 122의 제조: 4-[[4-[2-아미노에틸(메틸)아미노]-2-플루오로-페닐]메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산:
tert
-부틸
N
-[2-[3-플루오로-
N
-메틸-4-[[1-[(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바모일]-4-피페리딜리덴]메틸]아닐리노]에틸]카르바메이트의 제조:
1.2-디클로로에탄(4 mL) 및 메탄올(2 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[3-플루오로-4-[[1-[(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바모일]-4-피페리딜리덴]메틸]아닐리노]에틸]카르바메이트(250 mg; 0.48 mmol)(실시예 101의 중간체)의 용액에 물 중 37%(w/w) 포름알데하이드(43 mg; 0.53 mmol) 및 아세트산(0.003 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 시아노붕수소화나트륨(91.3 mg; 1.45 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 2:1 내지 1:1; v/v)로 정제하여, 밝은황색 고체로서 tert-부틸 N-[2-[3-플루오로-N-메틸-4-[[1-[(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바모일]-4-피페리딜리덴]메틸]아닐리노]에틸]카르바메이트(170 mg)를 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 505.2 [M+H]+.
4-[[4-[2-아미노에틸(메틸)아미노]-2-플루오로-페닐]메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산의 제조:
tert-부틸 N-[2-[3-플루오로-N-메틸-4-[[1-[(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바모일]-4-피페리딜리덴]메틸]아닐리노]에틸]카르바메이트(210 mg; 0.39 mmol)를 디옥산 중 4N HCl(3 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 4-[[4-[2-아미노에틸(메틸)아미노]-2-플루오로-페닐]메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산(130 mg)을 수득하였다.
실시예 123의 제조: 4-[[4-[2-아세트아미도에틸(메틸)아미노]-2-플루오로-페닐]메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드:
4-[[4-[2-아세트아미도에틸(메틸)아미노]-2-플루오로-페닐]메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
HATU(240 mg; 0.63mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 아세트산(51 mg; 0.85 mmol) 및 NaHCO3(180 mg; 2.11 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 고체 4-[[4-[2-아미노에틸(메틸)아미노]-2-플루오로-페닐]메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(190 mg; 0.42 mmol)(실시예 122)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 4-[[4-[2-아세트아미도에틸(메틸)아미노]-2-플루오로-페닐]메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드(88 mg)를 수득하였다.
실시예 129의 제조: 4-[(4-시아노-2,6-디플루오로-페닐)메틸]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드:
tert
-부틸 4-[(4-카르바모일-2,6-디플루오로-페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
출발 물질로서 에틸 4-브로모-3,5-디플루오로-벤조에이트 [1562995-70-3]를 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 88, 실시예 37 및 실시예 27과 유사하게 황백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z (+ESI): 299.1 [M-tBu+H]+.
tert
-부틸 4-[(4-시아노-2,6-디플루오로-페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
디클로로메탄(5 mL) 중 tert-부틸 4-[(4-카르바모일-2,6-디플루오로-페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(114 mg; 0.31 mmol) 및 트리에틸아민(0.11 mL; 0.76 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 무수물(0.11 mL; 0.76 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 첨가의 종료 시점에서 실온까지 가온되게 하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 포화 탄산칼륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 5:1; v/v)로 정제하여, 황백색 고체로서 tert-부틸 4-[(4-시아노-2,6-디플루오로-페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(80 mg)를 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 281.1 [M-tBu+H]+.
4-[(4-시아노-2,6-디플루오로-페닐)메틸]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
이어서, 출발 물질로서 tert-부틸 4-[(4-시아노-2,6-디플루오로-페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 27과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 130의 제조:
(4Z)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3-(메톡시메틸)-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드:
tert
-부틸 4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
메탄올(50 mL) 중 1-tert-부틸 3-메틸 4-옥소피페리딘-1,3-디카르복실레이트(2350 mg; 8.86 mmol)[161491-24-3]의 교반된 용액에 0℃에서 붕수소화나트륨(1030 mg; 26.6 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃까지 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 1N HCl 수용액(10 mL)로 처리하고, 생성물을 디에틸 에테르(4 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:아세톤; 3:2; v/v)로 정제하여, 황색 오일로서 tert-부틸 4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1900 mg)를 수득하였다.
tert
-부틸 3-[[
tert
-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
디클로로메탄(30 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1900 mg; 6.50 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 트리에틸아민(2.76 mL; 19.7 mmol) 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘(160 mg; 1.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 tert-부틸디메틸클로로실란(2970 mg; 19.7 mmol)으로 처리하고, 이어서 실온까지 가온되게 하였다. 20시간 동안 교반한 후에, 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 5:1; v/v)로 정제하여, 황색 오일로서 tert-부틸 3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르복실레이트(2000 mg)를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.25 - 4.20 (m, 7H), 1.61 - 1.76 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
tert
-부틸 3-[[
tert
-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
디클로로메탄(15 mL) 중 tert-부틸 3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르복실레이트(1800 mg; 4.40 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 데스-마틴 퍼요오디난(3800 mg; 8.80 mmol)을 첨가하였다. 15℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 4:1; v/v)로 정제하여, 무색 오일로서 tert-부틸 3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트(1100 mg)를 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 344.1 [M+H]+.
tert
-부틸 3-[[
tert
-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
건성 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 4-클로로-1-(디에톡시포스포릴메틸)-2-플루오로-벤젠(52 mg; 0.17 mmol)(실시예 9의 중간체)의 교반된 용액에 -78℃에서 n-헥산 중 1.6 N n-부틸 리튬의 용액(0.09 mL; 0.15 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하고, tert-부틸 3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트(50 mg; 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액(5 mL)의 첨가에 의해 불활성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 5:1; v/v)로 정제하여, 황색 오일로서 그리고 E 및 Z 이성체의 혼합물로서 tert-부틸 3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트(95 mg)를 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 470.2, 472.2 [M+H]+.
tert
-부틸 (4
Z
)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
테트라하이드로푸란(5 mL) 중 tert-부틸 3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트(800 mg; 1.53 mmol)의 교반된 용액에 테트라하이드로푸란 중 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액(3.1 mL; 3.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 3시간 동안 교반하고, 이어서 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 4:1; v/v)로 정제하여, 무색 오일로서 tert-부틸 (4Z)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(280 mg)를 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 356.1, 358.1 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.08 - 7.19 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 4.02 - 4.30 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.64 - 3.20 (m, 3H), 2.22 - 2.44 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
tert
-부틸 (4
Z
)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3-(메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
테트라하이드로푸란(5 mL) 중 tert-부틸 (4Z)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(240 mg; 0.64 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 광유 중 60% 수소화나트륨(51 mg; 1.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 요오도메탄(182 mg; 1.28 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온까지 자연적으로 가온되게 하고, 이어서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올(1 mL)로 불활성화시키고, 이어서 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 4:1; v/v)로 정제하여, 무색 오일로서 tert-부틸 (4Z)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3-(메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(220 mg)를 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 370.1, 372.1 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.38 (m, 1H), 7.07 - 7.12 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.19 - 4.38 (m, 2H), 3.50 - 3.55 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.20 - 2.91 (m, 5H), 1.50 (s, 9H).
(4
Z
)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3-(메톡시메틸)-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 (4Z)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3-(메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 95와 유사하게 그리고 분취용 HPLC로 정제 후에 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 134 및 실시예 135의 제조: (4Z)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3-(2-메톡시에틸)-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드 및 (4E)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3-(2-메톡시에틸)-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드:
tert
-부틸 4-사이클로헥실이미노피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
딘 스타크(Dean Stark) 응축기가 구비된 350 mL 플라스크 내에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(5290 mg; 26.00 mmol)[CAS 79099-07-3] 및 사이클로헥산(5 mL)을 장입하였다. 사이클로헥산아민(3160 mg; 32.20 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(150 mL)로 희석시키고, 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 황색 고체로서 tert-부틸 4-사이클로헥실이미노피페리딘-1-카르복실레이트(7290 mg)를 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS m/z (+ESI): 281.1 [M+H]+.
tert
-부틸 3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
테트라하이드로푸란(40 mL) 중 tert-부틸 4-사이클로헥실이미노피페리딘-1-카르복실레이트(1030 mg; 3.63 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 테트라하이드로푸란 중 2N 리튬 디이소프로필아미드의 용액(2.2 mL; 4.4 mmol)을 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 1-브로모-2-메톡시에탄(520 mg; 3.63 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 16시간 동안 추가로 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액(10 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 10:1 내지 5:1; v/v)로 정제하여, 밝은황색 오일로서 tert-부틸 3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트(240 mg)를 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 258.2 [M+H]+.
tert
-부틸 (4
Z
)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 및
tert
-부틸 (4
E
)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
건성 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 4-클로로-1-(디에톡시포스포릴메틸)-2-플루오로-벤젠(427 mg; 1.51 mmol)(실시예 9의 중간체)의 교반된 용액에 -78℃에서 테트라하이드로푸란 중 1N 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액(1.81 mL; 1.81 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 tert-부틸 3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트(392 mg; 1.51 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 3시간 동안 추가로 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액(5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 15:1; v/v)로 정제하여, 황색 오일로서 tert-부틸 (4Z)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(108 mg)를 그리고 황색 오일로서 tert-부틸 (4E)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(121 mg)를 수득하였다.
Z 이성체의 경우:
MS m/z (+ESI): 384.0, 386.0 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.23 (m, 1H), 7.07 - 7.12 (m, 2H), 6.23 (s, 1H),4.04 - 4.39 (m, 2H), 3.29 - 3.38 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.14 - 2.85 (m, 5H), 1.76 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
E 이성체의 경우:
MS m/z (+ESI): 384.0, 386.0 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.09 - 7.11 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 3.85 - 4.06 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.83 - 3.24 (m, 2H), 1.78 - 2.55 (m, 5H), 1.48 (s, 9H).
(4
Z
)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3-(2-메톡시에틸)-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 (4Z)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 95와 유사하게 그리고 분취용 HPLC로 정제 후에 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
(4
E
)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3-(2-메톡시에틸)-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 (4E)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 95와 유사하게 그리고 분취용 HPLC로 정제 후에 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 138의 제조: 4-[[2,6-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]-
N
-(2-메틸-4-피리딜)피페리딘-1-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염:
4-[[2,6-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]-
N
-(2-메틸-4-피리딜)피페리딘-1-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산의 제조:
질소 분위기 하에서, 디클로로메탄(10 mL) 중 2-메틸피리딘-4-아민(140 mg; 1.30 mmol)[CAS 18437-58-6] 및 트리에틸아민(0.26 mL; 2.60 mmol)의 용액에 0℃에서 트리포스겐(135 mg; 0.45 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄(2 mL) 중 4-[[2,6-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]피페리딘(200 mg; 0.65 mmol)(실시예 41의 중간체)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 농축 후에, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 4-[[2,6-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]-N-(2-메틸-4-피리딜)피페리딘-1-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염(110 mg)을 수득하였다.
실시예 141의 제조: 4-(4-브로모-2-플루오로-벤조일)-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드
1-[4-(4-브로모-2-플루오로-벤조일)-1-피페리딜]에타논의 제조:
1-브로모-3-플루오로-벤젠(923 mg; 5.27 mmol)[CAS 1073-06-9], AlCl3(84 mg; 0.63 mmol) 및 1-아세틸이소니코티노일 클로라이드(100 mg; 0.53 mmol)[CAS 59084-16-1]의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 뜨거운 반응 혼합물을 빙수(10 mL)에 붓고, 디클로로메탄(20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 1:2; v/v)로 정제하여, 무색 오일로서 1-[4-(4-브로모-2-플루오로-벤조일)-1-피페리딜]에타논(30 mg)을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 328.0, 330.0 [M+H]+.
(4-브로모-2-플루오로-페닐)-(4-피페리딜)메타논의 제조:
6N HCl 수용액(8 mL) 중 1-[4-(4-브로모-2-플루오로-벤조일)-1-피페리딜]에타논(150 mg; 0.43 mmol)의 용액을 100℃까지 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 빙조 내에서 냉각시키고, 25% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 약 9로 염기성화하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 점성 오일로서 (4-브로모-2-플루오로-페닐)-(4-피페리딜)메타논(110 mg)을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 286.0, 288.0 [M+H]+.
4-(4-브로모-2-플루오로-벤조일)-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 (4-브로모-2-플루오로-페닐)-(4-피페리딜)메타논 및 (4-니트로페닐) N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바메이트를 사용하여 반응도식 1 및 반응도식 4에 따라 그리고 실시예 27과 유사하게 그리고 분취용 HPLC로 정제 후에 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 142의 제조: 4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드:
tert
-부틸 4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
-70℃까지 냉각된 테트라하이드로푸란(15 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(200 mg; 0.82 mmol)[CAS 40161-54-4]의 용액에 n-헥산 중 1.6M n-부틸리튬의 용액(0.7 mL; 1.1 mmol)을 적가하였다. -70℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 tert-부틸 4-[메톡시(메틸)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(247 mg; 0.91 mmol)[CAS 139290-70-3]의 용액으로 적하식으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 0.5시간 동안 그리고 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(20 mL)으로 불활성화시키고, 이어서 에틸 아세테이트(30 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 30:1; v/v)로 정제하여, 백색 고체로서 tert-부틸 4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페리딘-1-카르복실레이트(180 mg)를 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 320.1 [M-tBu+H]+.
[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-(4-피페리딜)메타논, 트리플루오로아세트산 염의 제조:
출발 물질로서 tert-부틸 4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응도식 4에 따라 그리고 실시예 77과 유사하게 밝은황색 검으로서 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z (+ESI): 276.1 [M+H]+.
4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-(4-피페리딜)메타논, 트리플루오로아세트산 염 및 (4-니트로페닐) N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바메이트를 사용하여 반응도식 1 및 반응도식 4에 따라 그리고 실시예 27 및 실시예 77과 유사하게 그리고 분취용 HPLC로 정제 후에 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 144의 제조: 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-
N
-(2-에틸-4-피리딜)피페리딘-1-카르복스아미드:
페닐
N
-(2-에틸-4-피리딜)카르바메이트의 제조:
아세토니트릴(10 mL) 중 2-에틸피리딘-4-아민(200 mg; 1.10 mmol)[CAS 50826-64-7] 및 트리에틸아민(0.32 mL; 2.19 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 페닐 클로로포르메이트(0.16 mL; 1.21 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)와 물(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 밝은갈색 고체로서 페닐 N-(2-에틸-4-피리딜)카르바메이트(210 mg)를 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS m/z (+ESI): 243.1 [M+H]+.
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-
N
-(2-에틸-4-피리딜)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘(100 mg; 0.42 mmol)(실시예 39의 중간체)의 교반된 용액에 페닐 N-(2-에틸-4-피리딜)카르바메이트(136 mg; 0.51 mmol) 및 트리에틸아민(0.12 mL; 0.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 3시간 동안 교반하고, 이어서 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-N-(2-에틸-4-피리딜)피페리딘-1-카르복스아미드(78 mg)를 수득하였다.
실시예 155의 제조: 4-[4-(디메틸아미노)-2-플루오로-벤조일]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드:
1-[4-[4-(디메틸아미노)-2-플루오로-벤조일]-1-피페리딜]에타논의 제조:
1-[4-(4-브로모-2-플루오로-벤조일)-1-피페리딜]에타논(100 mg; 0.29 mmol)(실시예 141의 중간체), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 착물(27 mg; 0.03 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(36 mg; 0.06 mmol), 탄산세슘(142 mg; 0.43 mmol), 테트라하이드로푸란 중 2N N-에틸에탄아민(0.7 mL; 1.4 mmol) 및 톨루엔(5 mL)을 함유하는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 밝은황색 고체로서 1-[4-[4-(디메틸아미노)-2-플루오로-벤조일]-1-피페리딜]에타논(30 mg)을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 293.2 [M+H]+.
4-[4-(디메틸아미노)-2-플루오로-벤조일]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 1-[4-[4-(디메틸아미노)-2-플루오로-벤조일]-1-피페리딜]에타논 및 (4-니트로페닐) N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바메이트를 사용하여 반응도식 1 및 반응도식 4에 따라 그리고 실시예 141 및 실시예 27과 유사하게 그리고 분취용 HPLC로 정제 후에 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 164의 제조: 4-[[4-[시아노메틸(메틸)아미노]-2,6-디플루오로-페닐]메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드:
2-(4-브로모-3,5-디플루오로-아닐리노)아세토니트릴의 제조:
재밀봉가능한 튜브 내에서, 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 4-브로모-3,5-디플루오로아닐린(500 mg; 2.40 mmol)[CAS 203302-95-8] 및 N,N-디so프로필에틸아민(0.50 mL; 2.88 mmol)의 용액에 브로모아세토니트릴(0.19 mL; 2.76 mmol)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 2:1; v/v)로 정제하여, 밝은황색 고체로서 2-(4-브로모-3,5-디플루오로-아닐리노)아세토니트릴(160 mg)을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 244.9, 246.9 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.32 - 6.37 (m, 2H), 4.26 - 4.31 (m, 1H), 4.10 (d, J = 6.8 Hz, 2H).
2-(4-브로모-3,5-디플루오로-
N
-메틸-아닐리노)아세토니트릴의 제조:
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 2-(4-브로모-3,5-디플루오로-아닐리노)아세토니트릴(1000 mg; 3.85 mmol)의 용액에 실온에서 탄산세슘(2556 mg; 7.69 mmol) 및 메틸요오다이드(1.22 mL; 19.23 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 60시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 4:1; v/v)로 정제하여, 백색 고체로서 2-(4-브로모-3,5-디플루오로-N-메틸-아닐리노)아세토니트릴(900 mg)을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 260.9, 262.9 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 6.82 - 6.88 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 2.96 (s, 3H).
4-[[4-[시아노메틸(메틸)아미노]-2,6-디플루오로-페닐]메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 2-(4-브로모-3,5-디플루오로-N-메틸-아닐리노)아세토니트릴을 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 88과 유사하게 그리고 분취용 HPLC로 정제 후에 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 166의 제조: 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-
N
-[3-(메틸아미노)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복스아미드:
N
-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-4-메틸-벤젠설폰아미드의 제조:
피리딘(80 mL) 중 카르밤이미돌일티오우레아(4720 mg; 39.15 mmol)[CAS 2114-02-5]의 교반된 현탁액에 염화토실(15230 mg; 78.29 mmol)을 서서히 그리고 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃까지 가열하고, 15분 동안 교반하였다. 추가의 염화토실(7620 mg; 39.5 mmol)을 15분 간격으로 2회 분량으로 나누어서 첨가하였다. 15분 동안 추가로 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 생성된 밝은황색 오일을 37% HCl 수용액(22 mL)을 함유하는 빙수(200 mL)의 혼합물에 부었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물(2 x 30 mL)로 세척하였다. 생성물을 에탄올 중에 재결정화하여, 밝은황색 분말로서 N-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-4-메틸-벤젠설폰아미드(1457 mg)를 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 271.0 [M+H]+.
N
-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-
N
,4-디메틸-벤젠설폰아미드의 제조:
N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 N-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-4-메틸-벤젠설폰아미드(135 mg; 0.49 mmol)의 교반된 용액에 광유 중 60% 수산화나트륨(20 mg; 0.49 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 메틸 요오다이드(71 mg; 0.49 mmol)로 처리하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 2:1; v/v)로 정제하여, 밝은황색 고체로서 N-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-N,4-디메틸-벤젠설폰아미드(68 mg)를 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 285.0 [M+H]+.
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-
N
-[3-[메틸(p-톨릴설포닐)아미노]-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]피페리딘(실시예 9의 중간체) 및 N-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-N,4-디메틸-벤젠설폰아미드를 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 22와 유사하게 그리고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 8:1 내지 3:1; v/v)로 정제 후에 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z (+ESI): 538.1, 540.1 [M+H]+.
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-
N
-[3-(메틸아미노)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-N-[3-[메틸(p-톨릴설포닐)아미노]-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복스아미드(120 mg; 0.22 mmol)를 0℃에서 96% 황산(3 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 빙수(30 mL)에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트(4 x 25 mL)를 사용하여 상기 수용액으로부터 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-N-[3-(메틸아미노)-1,2,4-티아디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복스아미드(51 mg)를 수득하였다.
실시예 170의 제조: 4-[[2-플루오로-4-(3-하이드록시프로프-1-이닐)페닐]메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드:
tert
-부틸 4-[[2-플루오로-4-(3-하이드록시프로프-1-이닐)페닐]메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
재밀봉가능한 튜브 내에, tert-부틸 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트(200 mg; 0.61 mmol)(실시예 39의 중간체), 요오드화구리(I)(10 mg; 0.06 mmol), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐)(2'-아미노바이페닐-2-일)팔라듐(II)(120 mg; 0.15 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필바이페닐(10 mg; 0.03mmol), 트리에틸아민(4.27 mL; 30.39 mmol) 및 프로프-2-인-1-올(0.71 mL; 12.15 mmol)[CAS 107-19-7]을 장입하였다. 아르곤을 5분 동안 혼합물 내로 버블링하고, 튜브를 밀봉하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃까지 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 더 많은 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐)(2'-아미노바이페닐-2-일)팔라듐(II)(80 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 0.1N HCl 수용액(10 mL)을 여과액에 첨가하고, 혼합물을 경사분리하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 사이클로헥산:에틸 아세테이트; 1:0 내지 3:1; v/v)로 정제하여, 밝은황색 오일로서 tert-부틸 4-[[2-플루오로-4-(3-하이드록시프로프-1-이닐)페닐]메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트(75 mg)를 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 331.1 [M-tBu+HCOOH]+.
3-[3-플루오로-4-(4-피페리딜리덴메틸)페닐]프로프-2-인-1-올, 트리플루오로아세트산 염의 제조:
디클로로메탄(2 mL) 중 tert-부틸 4-[[2-플루오로-4-(3-하이드록시프로프-1-이닐)페닐]메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트(80 mg; 0.21 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산(0.31 mL; 4.13 mmol)을 적가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 교반하고, 이어서 농축 건조시켜, 황색 점성 오일로서 3-[3-플루오로-4-(4-피페리딜리덴메틸)페닐]프로프-2-인-1-올, 트리플루오로아세트산 염(80 mg)을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 246.2 [M+H]+.
4-[[2-플루오로-4-(3-하이드록시프로프-1-이닐)페닐]메틸렌]-
N
-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 3-[3-플루오로-4-(4-피페리딜리덴메틸)페닐]프로프-2-인-1-올, 트리플루오로아세트산 및 (4-니트로페닐) N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)카르바메이트를 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 27과 유사하게 그리고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 사이클로헥산:에틸 아세테이트; 3:7 내지 0:1; v/v)로 정제 후에 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 177의 제조: 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-
N
-[2-(하이드록시메틸)-4-피리딜]피페리딘-1-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산:
tert
-부틸-디메틸-[(4-니트로-2-피리딜)메톡시]실란의 제조:
N,N-디메틸포름아미드(60 mL) 중 (4-니트로-2-피리딜)메탄올(3530 mg; 22.3 mmol)[CAS 98197-88-7]의 교반된 용액에 0℃에서 이미다졸(3070 mg; 44.7 mmol) 및 tert-부틸-클로로-디메틸-실란(4080 mg; 26.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 자연적으로 실온까지 가온되게 하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류수(30 mL)로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 25:1; v/v)로 정제하여, 밝은황색 오일로서 tert-부틸-디메틸-[(4-니트로-2-피리딜)메톡시]실란(5790 mg)을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 269.0 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).
2-[[
tert
-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]피리딘-4-아민의 제조:
메탄올(20 mL) 중 tert-부틸-디메틸-[(4-니트로-2-피리딜)메톡시]실란(538 mg; 1.98 mmol)의 교반된 용액에 목탄 상의 10% 팔라듐(219 mg; 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기(bar) 하에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축 건조시켜, 무색 오일로서 2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]피리딘-4-아민(473 mg)을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 239.1 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 7.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.30 (dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
N
-[2-[[
tert
-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-피리딜]-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘(실시예 39의 중간체) 및 2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]피리딘-4-아민을 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 144와 유사하게 그리고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 디클로로메탄:아세톤; 30:1; v/v)로 정제 후에 백색 포말로서 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z (+ESI): 490.1, 492.1 [M+H]+.
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-
N
-[2-(하이드록시메틸)-4-피리딜]피페리딘-1-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염의 제조:
디클로로메탄(50 mL) 중 N-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-피리딜]-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복스아미드(215 mg; 0.43 mmol)의 교반된 용액에 15℃에서 에틸 아세테이트 중 2N HCl의 용액(1 mL)을 적가하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-N-[2-(하이드록시메틸)-4-피리딜]피페리딘-1-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염(103 mg)을 수득하였다.
실시예 178의 제조: 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-
N
-[2-(시아노메틸)-4-피리딜]피페리딘-1-카르복스아미드, 포름산:
[4-[[4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르보닐]아미노]-2-피리딜]메틸 메탄설포네이트의 제조:
디클로로메탄(10 mL) 중 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-N-[2-(하이드록시메틸)-4-피리딜]피페리딘-1-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염(203 mg; 0.53 mmol)(실시예 177) 및 디이소프로필에틸아민(0.14 mL; 1.07 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(0.097 mL; 0.80 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 농축 건조시켜, 밝은황색 검으로서 조 [4-[[4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르보닐]아미노]-2-피리딜]메틸 메탄설포네이트(243 mg)를 수득하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z (+ESI): 452.0, 454.0 [M+H]+.
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-
N
-[2-(시아노메틸)-4-피리딜]피페리딘-1-카르복스아미드, 포름산의 제조:
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 [4-[[4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르보닐]아미노]-2-피리딜]메틸 메탄설포네이트(400 mg; 0.87 mmol)의 교반된 용액에 시안화칼륨(592 mg; 8.72 mmol) 및 테트라부틸암모늄 시아나이드(493 mg; 1.74 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(2 mL)으로 처리하고, 이어서 80℃까지 가열하였다. 1.5시간 동안 교반한 후에, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시키고, 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(3 x 30 mL), 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 연속해서 세척하였다. 유기 용액을 최종적으로 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 밝은갈색 고체로서 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-N-[2-(시아노메틸)-4-피리딜]피페리딘-1-카르복스아미드, 포름산(57 mg)을 수득하였다.
실시예 180의 제조:
N
-[2-(아미노메틸)-4-피리딜]-4-[(4-클로로-2,6-디플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복스아미드, 포름산:
2-(브로모메틸)-4-니트로-피리딘의 제조:
디클로로메탄(30 mL) 중 (4-니트로-피리딘-2-일)-메탄올(1000 mg; 6.42 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 삼브롬화인(0.79 mL; 8.35 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 3시간 동안 가열 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물로 조심스럽게 불활성화시켰다. 염기성 pH로 될 때까지 포화 탄산칼륨 수용액을 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이어서 농축 건조시켜, 갈색 오일로서 조 2-(브로모메틸)-4-니트로-피리딘(1400 mg)을 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z (+ESI): 216.9, 219.0 [M+H]+.
2-[(4-니트로-2-피리딜)메틸]이소인돌린-1,3-디온의 제조:
N,N-디메틸포름아미드(40 mL) 중 2-(브로모메틸)-4-니트로-피리딘(1400 mg; 18.7 mmol)의 용액에 칼륨 프탈아미드(4900 mg; 26.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 이어서 경사분리하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 디클로로메탄:메탄올; 10:1; v/v)로 정제하여, 황색 고체로서 2-[(4-니트로-2-피리딜)메틸]이소인돌린-1,3-디온 (3690 mg)을 수득하였다.
MS m/z (+ESI): 284.1 [M+H]+.
4-[(4-클로로-2,6-디플루오로-페닐)메틸렌]-
N
-[2-[(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸]-4-피리딜]피페리딘-1-카르복스아미드의 제조:
출발 물질로서 4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘(실시예 39의 중간체)을 사용하여 반응도식 1에 따라 그리고 실시예 177 및 실시예 144와 유사하게 그리고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 석유 에테르:에틸 아세테이트; 1:2; v/v)로 정제 후에 분홍색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/z (+ESI): 522.9, 524.9 [M+H]+.
N
-[2-(아미노메틸)-4-피리딜]-4-[(4-클로로-2,6-디플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복스아미드, 포름산 염의 제조:
에탄올(50 mL) 중 4-[(4-클로로-2,6-디플루오로-페닐)메틸렌]-N-[2-[(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸]-4-피리딜]피페리딘-1-카르복스아미드(1060 mg; 2.01 mmol)의 혼합물에 85% 하이드라진 1수화물(0.39 mL; 8.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 환류하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 N-[2-(아미노메틸)-4-피리딜]-4-[(4-클로로-2,6-디플루오로-페닐)메틸렌]피페리딘-1-카르복스아미드, 포름산 염(349 mg)을 수득하였다.
생물학적 실시예
세포 배양
자궁경부 종양 세포주 HeLa(ATCC, CCL-2)를 5% CO2에서 37℃에서 10% 태아 송아지 혈청(Sigma cat. no. F9665) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신(Sigma cat. no. P0781)을 함유하는 DMEM 배지(Invitrogen cat. no.11971, 4.5 g/L 고 글루코스) 중에서 배양하였다. HeLa 글루코스 세포(즉, 고농도의 글루코스 중에서 성장하는 HeLa 세포)로부터, 당 공급원으로서의 갈락토스의 존재 하에서 배지 중의 글루코스의 양을 글루코스의 양이 0이 될 때까지 서서히 변화시킴으로써 HeLa 갈락토스 세포(즉, 고농도의 갈락토스 중에서 성장하는 HeLa 세포)를 생성하였다(1주 동안 50% 갈락토스/50% 글루코스 배지, 이어서 1주 동안 75% 갈락토스/25% 글루코스 배지, 이이서 제3 주에서는 100% 갈락토스 배지). 갈락토스 배지(Invitrogen cat. no. 11966)에는 10 mM 갈락토스(Sigma cat. no. G5388)가 보충되었다.
HeLa 갈락토스 및 글루코스 세포의 세포 성장 및 증식 검정
HeLa 갈락토스 세포 및 HeLa 글루코스 세포를 100 L의 완전 배지 중에서 각각 2000 및 1500개 세포/웰로 96웰 플레이트(TPP, cat.no 92696)에 시딩하였다. 하룻밤 인큐베이션 후에, 0.001% DMSO 또는 화합물(DMSO의 최종 농도 0.001%)을 함유하는 완전 배지 중에서 72시간 동안 세포를 인큐베이션하였다. 배지를 제거한 후에, 웰당 50 μL 크리스털 바이올렛 염색제(50% 메탄올 중 0.2% 크리스털 바이올렛 (Sigma-Aldrich cat. no. C0775))를 첨가함으로써 세포를 고정시키고 염색하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 후속으로, 염색제를 경사분리하고, 탈염수를 사용하여 플레이트를 4회 세척하였다. 플레이트를 2시간 동안 공기-건조시켰다. 웰당 100 μL 완충액(0.1 M Tris(pH 7.5), 0.2% SDS, 20% 에탄올)을 첨가하고, 플레이트를 진탕함으로써 염색제를 용해시켰다. SpectraMax® 250 플레이트 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 590 nm에서의 흡광도를 측정하였다. GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 농도-반응 곡선으로부터 항증식/성장 억제 IC50을 계산하였다.
산소 소비 검정
산소 소비는 미토콘드리아 기능의 가장 유용한 직접적인 척도 중 하나이며, 예를 들어 MitoXpress® 검정(Luxcel MX-2001, Luxcel Biosciences)을 사용함으로써 측정될 수 있다. MitoXpress® 프로브는 인광 산소 감수성 프로브 패밀리의 하나이다. 이 검정은 산소가 MitoXpress® 프로브의 여기 상태를 켄칭하는 능력을 이용한다. 시험 재료(즉, 세포)가 호흡함에 따라, 주위 용액/환경 내의 산소가 고갈되며, 이는 프로브 인광 신호를 증가시킨다. 미토콘드리아 활성의 변화를 반영하는 산소 소비의 변화는 시간 경과에 따른 MitoXpress® 프로브 신호의 변화인 것으로 보여진다.
투명 바닥을 갖는 96웰 흑색 플레이트(Greiner Bio-One cat. no. 655090)에 100 L의 최종 부피로 50,000개 세포/웰의 밀도로 세포를 시딩하였다. 24시간 후에, 인큐베이션 배지를 제거하고, 상이한 농도로 억제제를 함유하는 150 μL의 새로운 배지를 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서, 웰당 10 μL의 MitoXpress® 및 150 μL의 광유를 첨가하였다. Synergy 4 플레이트 판독기(BioTek) 및 380/11 nm 여기 및 650/20 nm 방출 또는 665/40 방출의 시간-분해 형광(TRF) 파장을 사용하여, 플레이트의 상부로부터 판독하여, 37℃에서 5시간 동안 속도론적 분석을 수행하였다(30 마이크로초 지연 시간, 100 마이크로초 적분 시간, 중간 또는 높음으로 설정된 게인(gain) 또는 감도 설정치). 미처리 세포와 대비하여 인광 산소 감수성 프로브 신호(MitoXpress®)의 50%를 억제하는 농도로서 IC50을 계산하였다.
갈락토스 세포는 OXPHOS에 매우 의존적이며, 글루코스 세포보다 미토콘트리아 억제제에 더 민감하다(문헌[Gohil V.M. et al., Nat. Biotechnol., vol. 28, no. 3, pages 249-255, 2010]). 예를 들어, HeLa 글루코스 vs. HeLa 갈락토스 세포 성장에서의 차별적인 감수성이, 미토콘드리아의 전자 전달 연쇄의 복합체 III의 억제제인 안티마이신 A(Sigma-Aldrich cat. no. A8674)에 의해서는 나타나지만(도 1a), 파클리탁셀(CAS 33069-62-4)과 같은 세포독성 화합물에 의해서는 나타나지 않는다(도 1c). 도 1b는 실시예 41에 대한 HeLa 글루코스 vs. HeLa 갈락토스 세포 성장을 나타내는데, 이는 본 발명의 화합물이 또한 HeLa 글루코스 vs. HeLa 갈락토스 세포 성장 검정에서 차별적인 감수성을 나타냄을 입증한다. 그와 같이, HeLa 갈락토스 세포는 미토콘트리아 억제제를 스크리닝하는 데 사용될 수 있다. 더욱이, 산소 소비 억제를 시험함으로써, HeLa 갈락토스 세포에서 활성을 갖는 화합물이 진정한 미토콘트리아 억제제인 것으로 확인될 수 있으며, 이는 표 2에 나타난 바와 같다.
생물학적 데이터가 하기 표 2에 제공되어 있다.
[표 2]
Claims (36)
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로서,
[화학식 I]
(상기 식에서,
고리 A는 기 A-I 또는 A-II를 나타내며:
A1, A2, A3, A4는 독립적으로 C(R4aa) 또는 N을 나타내며, 이때 A1, A2, A3, 및 A4 중 1개 이하는 N을 나타내고;
A5는 C(R4b) 또는 N을 나타내고;
B1, B2, B3 및 B4는 독립적으로 C(R3) 또는 N을 나타내며, 이때 B1, B2, B3 및 B4 중 2개 이하는 N을 나타내고;
T는, 고리 A가 기 A-I을 나타낼 때, >N-, >C= 또는 >CH-를 나타내고;
T는, 고리 A가 기 A-II를 나타낼 때, >C= 또는 >CH-를 나타내고;
X는 -C(R6a)(R6b)-, -C(R6a)=, -O-, -S- 또는 -C(O)-를 나타내되, 단, T가 >N-일 때, X는 -C(O)-, -O- 또는 -S-가 아니고;
R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록실, -N(R5a)(R5b), C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6알킬을 나타내며, 여기서 1개 또는 2개의 탄소 원자는 독립적으로 -O- 또는 -N(R5a)-로 대체되고, 알킬 모이어티(moiety)는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R2는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 메르캅토, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C2-C6알케닐, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C2-C6알키닐, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, -N(R9a)(R9b), -C1-C6알킬렌-N(R9a)(R9b), -CHO, -C1-C6알킬렌-CHO, -C(O)OR10, -C1-C6알킬렌-C(O)OR10, -C(O)N(R11a)(R11b), -C1-C6알킬렌-C(O)N(R11a)(R11b), -N(R12)C(O)R13, -C1-C6알킬렌-N(R12)C(O)R13, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, 사이클-P, -C1-C6알킬렌-사이클-P, 사이클-Q 또는 -C1-C6알킬렌-사이클-Q를 나타내고;
R3은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 또는 -N(R8a)(R8b)를 나타내고;
R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, 아미노, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2 또는 -C1-C4알킬렌-R4c를 나타내고;
R4aa는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 아미노, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -C1-C4알킬렌-R4c 또는 C3-C4사이클로알킬을 나타내고;
R4c는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록실, 아미노, C1-C4알콕시, -CONH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, 사이클-P 또는 사이클-Q를 나타내고;
R5a 및 R5b는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
R6a 및 R6b는 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내고;
각각의 R8a 및 R8b는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내고;
R9a는 수소, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, -C1-C6알킬렌-사이클-P, -C1-C6알킬렌-사이클-Q, 사이클-P 또는 사이클-Q를 나타내고;
R9b, R11a, R11b 및 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
R10 및 R13은 각각의 경우에 독립적으로 C1-C6알킬을 나타내고;
R14는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1-C6알콕시, 아미노, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2 또는 -N(R12)C(O)R13을 나타내고;
사이클-P는 각각의 경우에 독립적으로, 1개 내지 3개의 R16으로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분 불포화 3원 내지 8원 카르보사이클릭 고리, 또는 고리 구성원으로서의 탄소 원자 및 N 및 O (이때, N은 선택적으로 R15를 함유할 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 구성원을 함유하는 1개 내지 3개의 R16으로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분 불포화 3원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 나타내고;
사이클-Q는 각각의 경우에 독립적으로, 1개 내지 3개의 R17로 선택적으로 치환된 페닐, 또는 1개 내지 3개의 R17로 선택적으로 치환된, O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
R15는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내고;
R16 및 R17은 각각의 경우에 독립적으로 시아노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시 또는 C1-C4할로알콕시를 나타내고;
n은 1 또는 2이고,
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
상기 화합물은 하기 화합물이 아니고:
1-피페리딘카르복스아미드, 4-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-;
1-피페리딘카르복스아미드, 4-(4-플루오로벤조일)-N-(2-메틸-4-피리디닐)-;
상기 화합물은 선택적으로 하기 화합물이 아닌, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
1-피페리딘카르복스아미드, 4-(4-클로로벤조일)-N-4-피리디닐-. - 제1항에 있어서, 고리 A는 기 A-I을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- 제2항에 있어서, R4a는 수소, 아미노, C1-C4알킬, 1개의 CH2가 -NH- 또는 -N(CH3)-로 대체된 C1-C4알킬, -C1-C4알킬렌-시아노, -C1-C4알킬렌-하이드록실, -C1-C4알킬렌-아미노, 또는 사이클-P가 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리인 -C1-C4알킬렌-사이클-P를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- 제3항에 있어서, R4a는 수소, 메틸, 에틸, 아미노, -CH2CH2CN, -CH2CH2-모르폴리닐 또는 -CH2CH2OH를 나타내고; R4b는 수소를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- 제4항에 있어서, R4a는 메틸 또는 에틸을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- 제1항에 있어서, 고리 A는 기 A-II를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- 제6항에 있어서, A2 및 A3 중 하나는 C(R4aa)를 나타내고, 다른 하나는 CH를 나타내고, A1 및 A4는 CH를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, R4aa는 수소, 아미노, C1-C4알킬, 1개의 CH2가 -NH- 또는 -N(CH3)-로 대체된 C1-C4알킬, C3-C4사이클로알킬, -C1-C4알킬렌-시아노, -C1-C4알킬렌-하이드록실, -C1-C4알킬렌-아미노, -C1-C4알킬렌-메톡시, -C1-C4알킬렌-C3-C4사이클로알킬, 또는 사이클-P가 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리인 -C1-C4알킬렌-사이클-P를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- 제8항에 있어서, R4aa는 수소, 메틸, 에틸, 아미노, -CH2CH2CN, -CH2CH2-모르폴리닐, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH3 또는 사이클로프로필을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- 제9항에 있어서, R4aa는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- 제1항 내지 제5항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, T는 >C= 또는 >CH-를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, T는 >C=를 나타내고, X는 =CH-를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, T는 >CH를 나타내고, X는 -CH2-를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, T는 >CH를 나타내고, X는 -C(O)-를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
B1, B2, B3 및 B4는 독립적으로 C(R3a), C(R3b) 또는 N을 나타내고;
B1, B2, B3 및 B4 중 1개 이하는 N을 나타내고;
B1, B2, B3 및 B4 중 2개 이하는 C(R3a)를 나타내고;
R3a는 R3이고;
R3b는 수소를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물. - 제17항에 있어서, B1, B2, B3 및 B4에 의해 형성된 고리는 기 B-Ia, 기 B-Ib, 기 B-IIa 또는 기 BIIIa로 나타낸 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
(상기 식에서, 각각의 R3a는 독립적으로 R3임). - 제18항에 있어서, B1, B2, B3 및 B4에 의해 형성된 고리는 기 B-Ia로 나타낸 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, -N(R9a)(R9b) 또는 -C1-C6알킬렌-N(R9a)(R9b)를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- 제20항에 있어서, R2는 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 하이드록실, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 연결 탄소 원자 이외의 알킬 내의 1개 또는 2개의 비인접 탄소 원자가 독립적으로 -O-, -OH, -NH-, -NH2, -N(CH3)-, -NH(CH3), -N(CH3)2, 또는 -CN으로 대체된 C1-C6알킬, 또는 연결 탄소 원자 이외의 할로알킬 내의 1개 또는 2개의 비인접 탄소 원자가 독립적으로 -O-, -OH, -NH-, -NH2, -N(CH3)-, -NH(CH3), -N(CH3)2 또는 -CN으로 대체된 C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시, 산소에 연결된 탄소 원자 이외의 알콕시 내의 1개의 탄소 원자가 -O-, -OH, -NH-, -NH2, -N(CH3)-, -CN으로 대체된 C1-C6알콕시, 또는 -N(R9a)(R9b) 또는 -C1-C6알킬렌-N(R9a)(R9b)를 나타내며, 여기서 R9a는 수소, 알킬 내의 1개 또는 2개의 비인접 탄소 원자가 독립적으로 -O-, -OH, -NH-, -NH2, -N(CH3)-, -NH(CH3), -N(CH3)2 또는 -CN으로 대체된 C1-C6알킬을 나타내거나, R9a는 -C1-C6-알킬렌-사이클-P 또는 사이클-P를 나타내며, 여기서 사이클-P는 O 및 N(R15)로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 나타내며, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 메틸로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, R9b는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고, R15는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- 제21항에 있어서, R2는 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 하이드록실, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, -C1-C4알킬렌-메톡시, -N(R9b)-C1-C4알킬렌-R18, -N(R9b)-C1-C4알킬렌-사이클-P 또는 -N(R9b)-사이클-P를 나타내며, 여기서 사이클-P는 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐 또는 모르폴리닐을 나타내며, 여기서 N은 각각의 경우에 R15로 치환되고, R9b는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고, R15는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고, R18은 -OH, -OCH3, -CN, -NH2, -NH(CH3), 또는 -N(CH3)2를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- 제22항에 있어서, R2는 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, N(CH3)2, 메톡시, 메톡시메틸, -N(CH3)CH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2OCH3 또는 -N(CH3)CH2CN을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- 제1항 내지 제23중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 할로메틸, 메톡시 또는 아미노를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- 제24항에 있어서, 각각의 R3은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 플루오로를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, B1, B2, B3 및 B4에 의해 형성된 고리는 하기 기 중 하나로 나타낸 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
- 제1항에 있어서,
A1 및 A4는 CH를 나타내고;
A2 및 A3 중 하나는 C(R4aa)를 나타내고, 다른 하나는 CH를 나타내고;
A5는 CH 또는 N을 나타내고;
B1, B2, B3 및 B4는 독립적으로 C(R3a), C(R3b) 또는 N을 나타내며, 이때 B1, B2, B3 및 B4 중 1개 이하는 N을 나타내고, B1, B2, B3 및 B4 중 2개 이하는 C(R3a)를 나타내고;
T는 >C=를 나타내고 X는 -CH=를 나타내거나, T는 >CH-를 나타내고 X는 -C(O)-를 나타내거나, T는 >CH-를 나타내고 X는 -CH2-를 나타내고;
R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시를 나타내고;
R2는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, -N(R9a)(R9b) 또는 -C1-C6알킬렌-N(R9a)(R9b)를 나타내고;
R3a는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 할로메틸, 메톡시, 아미노, -NH(CH3) 또는 -N(CH3)2를 나타내고;
R3b는 수소를 나타내고;
R4a는 수소, 아미노, C1-C4알킬, 1개의 CH2가 -NH- 또는 -N(CH3)-로 대체된 C1-C4알킬, -C1-C4알킬렌-시아노, -C1-C4알킬렌-하이드록실, -C1-C4알킬렌-아미노 또는 -C1-C4알킬렌-사이클-P, 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 아미노, -CH2CH2CN, -CH2CH2-모르폴리닐 또는 -CH2CH2OH를 나타내고;
R4aa는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 아미노, C1-C4알킬, 1개의 CH2가 -NH- 또는 -N(CH3)-로 대체된 C1-C4알킬, C3-C4사이클로알킬, -C1-C4알킬렌-시아노, -C1-C4알킬렌-하이드록실, -C1-C4알킬렌-아미노, -C1-C4알킬렌-메톡시, -C1-C4알킬렌-C3-C4사이클로알킬 또는 -C1-C4알킬렌-사이클-P, 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 아미노, -CH2CH2CN, -CH2CH2-모르폴리닐, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH3 또는 사이클로프로필을 나타내고;
R9a는 수소, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, -C1-C6-알킬렌-사이클-P 또는 사이클-P를 나타내고;
R9b는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R14는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1-C6알콕시, 아미노, -NH(C1-C4알킬) 또는 -N(C1-C4알킬)2를 나타내고;
사이클-P는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이고;
n은 1 또는 2이고,
q는 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물. - 제1항에 있어서,
고리 A는 기 A-I을 나타내고;
B1, B2, B3 및 B4는 독립적으로 C(R3a) 또는 C(R3b)를 나타내고;
R3a는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시를 나타내고;
R3b는 수소를 나타내고;
T는 >C= 또는 >CH-를 나타내고;
X는 -CH2-, -CH= 또는 -C(O)-를 나타내고;
R4a는 메틸을 나타내고;
n은 1이고;
q는 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물. - 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화합물들 중 하나로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
4-[(4-클로로-2,6-디플루오로-페닐)메틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[(4-클로로-2,6-디플루오로-페닐)메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[(2-플루오로-4-메틸-페닐)메틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[[2,6-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[[2,6-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[[4-(디메틸아미노)-2-플루오로-페닐]메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아제판-1-카르복스아미드;
4-[(2,4-디플루오로페닐)메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-N-(3-메틸이소티아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-N-(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-N-(2-메틸-4-피리딜)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-(4-클로로벤조일)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-(2,4-디플루오로벤조일)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-(4-브로모벤조일)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
(4E)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3-메틸-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-3-메틸-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
(4E)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-3,3-디메틸-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
(4E)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-2-메틸-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-(4-클로로-2-플루오로-벤조일)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[[2-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[(4-시아노-2,6-디플루오로-페닐)메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[(2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[(2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[[4-(디메틸아미노)-2,6-디플루오로-페닐]메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[[4-(디메틸아미노)-2,6-디플루오로-페닐]메틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[(4-클로로-2,6-디플루오로-페닐)메틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아제판-1-카르복스아미드;
(4Z)-4-[[4-(디메틸아미노)-2,6-디플루오로-페닐]메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아제판-1-카르복스아미드;
(4Z)-4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아제판-1-카르복스아미드;
4-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아제판-1-카르복스아미드;
4-[[4-(디메틸아미노)-2,6-디플루오로-페닐]메틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아제판-1-카르복스아미드;
4-[(4-클로로-2,6-디플루오로-페닐)메틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아제판-1-카르복스아미드;
4-[(4-시아노-2,6-디플루오로-페닐)메틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[(4-클로로-2,6-디플루오로-페닐)메틸렌]-N-(2-메틸-4-피리딜)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-(2-플루오로-4-메톡시-벤조일)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-(4-브로모-2-플루오로-벤조일)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-N-(2-에틸-4-피리딜)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[[2,6-디플루오로-4-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]페닐]메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[[4-(디메틸아미노)-2,6-디플루오로-페닐]메틸렌]-N-(3-메틸이소티아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[[4-(디메틸아미노)-2,6-디플루오로-페닐]메틸렌]-N-(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[[4-(디메틸아미노)-2,6-디플루오로-페닐]메틸]-N-(3-메틸이소티아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[[4-(디메틸아미노)-2,6-디플루오로-페닐]메틸]-N-(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[[2,6-디플루오로-4-[2-하이드록시에틸(메틸)아미노]페닐]메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-6-메톡시-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1,4-디아제판-1-카르복스아미드;
4-[[4-[시아노메틸(메틸)아미노]-2,6-디플루오로-페닐]메틸렌]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[(4-시아노-2,6-디플루오로-페닐)메틸렌]-N-(2-에틸-4-피리딜)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[(4-시아노-2,6-디플루오로-페닐)메틸렌]-N-(2-사이클로프로필-4-피리딜)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸렌]-N-(2-사이클로프로필-4-피리딜)피페리딘-1-카르복스아미드. - 포유동물로부터 선택된 대상체에서 증식성 질병의 치료에 사용하기 위한, 하기와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
[화학식 I]
(상기 식에서,
고리 A는 기 A-I 또는 A-II를 나타내며:
A1, A2, A3, A4는 독립적으로 C(R4aa) 또는 N을 나타내며, 이때 A1, A2, A3, 및 A4 중 1개 이하는 N을 나타내고;
A5는 C(R4b) 또는 N을 나타내고;
B1, B2, B3 및 B4는 독립적으로 C(R3) 또는 N을 나타내며, 이때 B1, B2, B3 및 B4 중 2개 이하는 N을 나타내고;
T는 >N-, >C= 또는 >CH-를 나타내고;
X는 -C(R6a)(R6b)-, -C(R6a)=, -O-, -S- 또는 -C(O)-를 나타내되, 단, T가 >N-일 때, X는 -C(O)-, -O- 또는 -S-가 아니고;
R1은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록실, -N(R5a)(R5b), C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6알킬을 나타내며, 여기서 1개 또는 2개의 탄소 원자는 독립적으로 -O- 또는 -N(R5a)-로 대체되고, 알킬 모이어티는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R2는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 메르캅토, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C2-C6알케닐, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C2-C6알키닐, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, -N(R9a)(R9b), -C1-C6알킬렌-N(R9a)(R9b), -CHO, -C1-C6알킬렌-CHO, -C(O)OR10, -C1-C6알킬렌-C(O)OR10, -C(O)N(R11a)(R11b), -C1-C6알킬렌-C(O)N(R11a)(R11b), -N(R12)C(O)R13, -C1-C6알킬렌-N(R12)C(O)R13, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, 사이클-P, -C1-C6알킬렌-사이클-P, 사이클-Q 또는 -C1-C6알킬렌-사이클-Q를 나타내고;
R3은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 또는 -N(R8a)(R8b)를 나타내고;
R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, 아미노, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2 또는 -C1-C4알킬렌-R4c를 나타내고;
R4aa는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 아미노, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -C1-C4알킬렌-R4c 또는 C3-C4사이클로알킬을 나타내고;
R4c는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록실, 아미노, C1-C4알콕시, -CONH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, 사이클-P 또는 사이클-Q를 나타내고;
R5a 및 R5b는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
R6a 및 R6b는 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내고;
각각의 R8a 및 R8b는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내고;
R9a는 수소, 1개 내지 5개의 R14로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, -C1-C6알킬렌-사이클-P, -C1-C6알킬렌-사이클-Q, 사이클-P 또는 사이클-Q를 나타내고;
R9b, R11a, R11b 및 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
R10 및 R13은 각각의 경우에 독립적으로 C1-C6알킬을 나타내고;
R14는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1-C6알콕시, 아미노, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2 또는 -N(R12)C(O)R13을 나타내고;
사이클-P는 각각의 경우에 독립적으로, 1개 내지 3개의 R16으로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분 불포화 3원 내지 8원 카르보사이클릭 고리, 또는 고리 구성원으로서의 탄소 원자 및 N 및 O (이때, N은 선택적으로 R15를 함유할 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 구성원을 함유하는 1개 내지 3개의 R16으로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분 불포화 3원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 나타내고;
사이클-Q는 각각의 경우에 독립적으로, 1개 내지 3개의 R17로 선택적으로 치환된 페닐, 또는 1개 내지 3개의 R17로 선택적으로 치환된, O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
R15는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내고;
R16 및 R17은 각각의 경우에 독립적으로 시아노, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시 또는 C1-C4할로알콕시를 나타내고;
n은 1 또는 2이고,
q는 0, 1, 2, 3 또는 4임). - 포유동물로부터 선택된 대상체에서 증식 질병의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제30항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 용도.
- 포유동물로부터 선택된 대상체에서 증식 질병을 치료하는 방법으로서,
제30항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법. - 화합물은 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 제30항에 따른 사용을 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 제31항에 따른 약제의 제조에 있어서의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 용도, 또는 제32항에 따른 방법.
- 질병은 암인, 제30항 또는 제33항에 따른 사용을 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 제31항 또는 제33항에 따른 약제의 제조에 있어서의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 용도, 또는 제32항 또는 제33항에 따른 방법.
- 대상체는 인간인, 제30항, 제33항 또는 제34항에 따른 사용을 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 제31항, 제33항 또는 제34항에 따른 약제의 제조에 있어서의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 용도, 또는 제32항, 제33항 또는 제34항에 따른 증식 질병을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
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