SK282338B6 - N-Heteroarylpyridínsulfónamidové deriváty, spôsob prípravy, medziprodukty a použitie týchto derivátov ako antagonistov endotelínu - Google Patents

N-Heteroarylpyridínsulfónamidové deriváty, spôsob prípravy, medziprodukty a použitie týchto derivátov ako antagonistov endotelínu Download PDF

Info

Publication number
SK282338B6
SK282338B6 SK1680-97A SK168097A SK282338B6 SK 282338 B6 SK282338 B6 SK 282338B6 SK 168097 A SK168097 A SK 168097A SK 282338 B6 SK282338 B6 SK 282338B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
methoxy
methyl
Prior art date
Application number
SK1680-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK168097A3 (en
Inventor
Robert Hugh Bradbury
Roger John Butlin
Roger James
Original Assignee
Zeneca Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26307176&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK282338(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9511507.7A external-priority patent/GB9511507D0/en
Priority claimed from GBGB9519666.3A external-priority patent/GB9519666D0/en
Application filed by Zeneca Limited filed Critical Zeneca Limited
Publication of SK168097A3 publication Critical patent/SK168097A3/sk
Publication of SK282338B6 publication Critical patent/SK282338B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Opisujú sa farmaceuticky užitočné deriváty všeobecného vzorca (Ia), v ktorom všeobecné substituenty majú významy uvedené v opise vynálezu a ich farmaceuticky prijateľné soli a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú. Tieto zlúčeniny majú antagonistickú účinnosť proti receptoru endotelínu a sú užitočné pri liečbe ochorení alebo stavov, kde zohráva podstatnú úlohu zvýšená alebo abnormálna hladina endotelínu. Ďalej sa opisuje spôsob prípravy zlúčenín, medziprodukty a použitie týchto derivátov na liečbu.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových heterocyklických zlúčenín a najmä nových N-heterocyklických sulfónamidov a ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré majú antagonistickú účinnosť proti receptoru endotelínu. Tieto zlúčeniny sú cenné všade, kde sa takáto antagonistická účinnosť vyžaduje, napríklad vo výskume, farmakologických, diagnostických a príbuzných štúdiách alebo pri liečbe stavov, zahŕňajúcich, nie však s obmedzením, hypertenziu, pulmonálnu hypertenziu, srdcové alebo mozgové obehové choroby a renálne choroby u teplokrvných živočíchov (vrátane ľudí), kde zvýšené alebo abnormálne hladiny endotelínu zohrávajú podstatnú úlohu. Vynález sa týka aj farmaceutických prostriedkov na báze týchto nových zlúčenín a ich solí, ktoré sa používajú na liečenie uvedených chorôb alebo stavov a spôsobov prípravy týchto nových zlúčenín. Vynález sa ďalej týka použitia týchto nových zlúčenín na liečenie jednej alebo viacerých uvedených chorôb alebo stavov. Uvádza sa aj spôsob liečby jednej alebo viacerých uvedených chorôb, pri ktorom sa používajú uvedené zlúčeniny.
Doterajší stav techniky
Endotelíny patria do rodiny endogénnych peptidov s 21 aminokyselinami, zahŕňajúcej tri izoformy: endotelín-1, endotelín-2 a endotelín-3. Endotelíny vznikajú štiepením väzby Trp2,-Val22 ich zodpovedajúcich proendotelínov enzýmom konvertujúcim endotelín. Endotelíny patria medzi vysoko účinné známe vazokonstriktory a vyznačujú sa charakteristickým dlhotrvajúcim pôsobením. Ďalej majú široký rozsah ďalších účinkov, vrátane bunkovej proliferácie a mitogenézy, extravazácie a chemotaxie a vzájomne pôsobia aj na rad iných vazoaktívnych činidiel. Majú aj priame účinky na srdce. Tak je biologický profil endotelinov konzistentný s patofyziologickou úlohou v kardiovaskulárnom systéme. Endotelíny pôsobia aj na iné fyziologické systémy, vrátane dýchacích ciest, gastro-intestinálneho traktu, reprodukčný systém, obličky, pečeň, centrálny nervový systém, neuroendokrinný systém a na krv.
Endotelíny sa uvoľňujú z tkanív a buniek, vrátane vaskulámeho endotélia, vaskulámych hladkých svalov, obličiek, pečene, maternice, priedušiek, čriev a leukocytov. Uvoľňovanie sa môže stimulovať hypoxiou, stresom, poranením a širokým spektrom hormónov a cytokínov. Zvýšená hladina endotelínu sa pozorovala pri rade chorôb vyskytujúcich sa u ľudí, ako je hypertenzia, pulmonálna hypertenzia, pre-eclampsia, kongestívne zlyhanie srdca, infarkt myokardu, angína pectoris, akútne a chronické renálne zlyhanie, ischemická mŕtvica, subarachnoidná hemoragia, ateroskleróza, hypercholesterolémia, kardiogénny a endotoxický šok, diabetes mellitus, Raynaudova choroba, sklerodermia, systematická skleróza, Buergova choroba, reumatoidná artritída, astma, bronchitída, akútne respiračné zlyhanie, cirhóza pečene, Crohnova choroba, vredovitá kolitída, niektoré nádory a stavy po operácii.
V Európskych patentových prihláškach publikovaných pod č. EP 558 258 a EP 569 193 a v Medzinárodnej patentovej prihláške publikovanej pod č. WO 94/27979 sa opisujú určité N-(izoxazolyl)sulfónamidy a v Európskej patentovej prihláške publikovanej pod č. EP 640 596 sa opisujú určité N-(pyridazinyl)sulfónamidy, ktoré pôsobia ako antagonisty receptora endotelínu.
Hoci je známy rad antagonistov receptora endotelínu, existuje potreba alternatívnych antagonistov. Tento vynález je založený na tejto potrebe a na objave, že neočakávanými antagonistami receptora endotelínu sú určité N-heteroarylsulfónamidy.
Podstata vynálezu
Podľa jedného aspektu sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (la)
kde
Ar znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo obsahuje 1,2 alebo 3 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlika, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v prvom alkyle a 1 až 6 atómami v druhom alkyle, N,N-dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v prvom alkyle a 1 až 6 atómami uhlíka v druhom alkyle, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, alkylkarbonyloxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyloch, karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, N-alkylkarbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyloch, di-N-dialkylkarbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyloch, alkylkarbamoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyloch, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle, karboxyalkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyloch, alkoxykarbonylalkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle, dialkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlika v alkyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle, karbamoylalkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, alkylkarbamoylalkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyloch, dialkylkarbamoylalkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyloch, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, karboxyalkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenyle, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, karboxyalkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkinyle, halogénalkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, trichlórmetylovú skupinu, tribrómmetylovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dihalogénalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, tri-halogénalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyalkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, alkenyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, alkoxykarbonylalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyloch a 1 až 6 atómami uhlika v alkyle, karboxyalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, hydroxyalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, alkyltioalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v prvom alkyle a 1 až 6 atómami uhlika v druhom alkyle, alkylsulfinylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v prvom alkyle a 1 až 6 atómami uhlíka v druhom alkyle, alkyl-sulfonylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v prvom alkyle a 1 až 6 atómami uhlíka v druhom alkyle, alkyléndioxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlika, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, fenylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, fenoxyskupinu, fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle, pyridylalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, atóm halogénu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle, alkcnyloxykarbonylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenyle, fenyloxykarbonylovú skupinu, fenylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle, alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzoylovú skupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenyltioskupinu, fenylsulfinylovú skupinu, fenylsulfonylovú skupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluóracetylovú skupinu, trifluóracetamidovú skupinu, N-alkyltrifluóracetamidovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzamidovú skupinu, N-alkylbenzamidovú skupinu s I až 4 atómami uhlíka, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N-fenylkarbamoylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, N-alkylsulfamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N,N-dialkylsulfamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N-fenylsulfamoylovú skupinu, alkánsulfónamidovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzénsulfónamidovú skupinu, ureidoskupinu, 3-alkylureidoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, 3-fenylureidoskupinu, tioureidoskupinu, 3-alkyltio-ureidoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, 3-fenyltioureidoskupinu, päťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, šesťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 heteroatómy nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a skupinu -NRaRb, kde Ra a Rb sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá nesie karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, dialkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyloch alebo skupina -NRaRb tvorí 1-pyrolidinylovú skupinu, 2-oxo-l-pyrolidinylovú skupinu, 1-piperidinylovú skupinu, 2-oxo-1-piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu alebo tiomorfolinylovú skupinu;
B1 je prípadne substituent na atóme uhlíka vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; m znamená O, 1, 2 alebo 3;
Ry je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo trifluórmetoxyskupina;
R1 je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, metoxyskupina, etoxyskupina, trifluórmetylová skupina alebo etinylová skupina;
a kde ktorákoľvek z uvedených fenylových alebo benzénových alebo heterocyklických častí substituenta na Ar môže byť nesubstituovaná alebo nesie 1 alebo 2 substituenty ne závisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, karboxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, alebo jej N-oxid, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Podľa ďalšieho aspektu sa vynález týka zlúčeniny všeobecného vzorca (la) alebo jej N-oxidu, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ako sa definuje, s výnimkou zlúčenín a ich N-oxidov a ich farmaceutický prijateľných solí, kde Ar nesie alkylkarbonyloxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyloch, N-alkylkarbamoylalkyovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyloch, hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyalkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, alkoxykarbonylalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyloch a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, karboxyalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, hydroxyalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, pyridylalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, substituovanú alebo nesubstituovanú päťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, substituovanú alebo nesubstituovanú šesťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 heteroatómy nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, alebo morfolínový alebo tiomorfolínový kruh,a s výnimkou zlúčenín a ich N-oxidov a farmaceutický prijateľných solí, kde fenylová alebo benzénová časť substituenta na Ar nesie karboxyskupinu.
Je potrebné uviesť, že podľa charakteru substituentov môžu mať niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (la) jedno alebo viac chirálnych centier a že sa teda môžu izolovať v jednej alebo viacerých racemických alebo opticky aktívnych formách. Je samozrejmé, že vynález zahŕňa akúkoľvek takúto formu zlúčeniny všeobecného vzorca (la), ktorá má uvedené použiteľné farmakologické vlastnosti, pričom je veľmi dobre známe, ako sa takéto opticky aktívne formy pripravujú (napríklad syntézou z vhodných chirálnych medziproduktov alebo štiepením) a ako sa stanovujú farmakologické vlastnosti takýchto opticky aktívnych zlúčenín (napríklad použitím opísaných štandardných testov).
Je potrebné uviesť aj to, že zlúčenina všeobecného vzorca (la) môže byť polymorfná, takže môže tvoriť solvát a že zlúčenina všeobecného vzorca (la) môže existovať vo viac než jednej tautomémej forme. Predkladaný vynález teda zahŕňa aj akúkoľvek polymorfnú formu, akýkoľvek tautomér alebo solvát, alebo ich zmes, ktorá má antagonistickú účinnosť proti receptoru endotelínu.
Ďalej je potrebné uviesť, že zlúčenina všeobecného vzorca (la) sa môže chemicky modifikovať tak, že sa in vi vo prevedie na východiskovú zlúčeninu všeobecného vzorca (la) (napríklad hydrolytickým, oxidačným alebo enzymatickým štiepením). Takéto chemicky modifikované zlúčeniny sa zvyčajne nazývajú prekurzory a môžu to byť metabolický labilné estery alebo amidové deriváty východiskových zlúčenín, ktoré obsahujú karboxylovú skupinu (alebo metabolický labilné estery východiskových zlúčenín, ktoré obsahujú hydroxyskupinu). Je potrebné vziať do úvahy skutočnosť, že vynález sa týka aj týchto prekurzorov, vrátane metabolický labilných esterov alebo amidových derivátov zlúčenín všeobecného vzorca (la).
Ďalej je potrebné uviesť aj to, že generické výrazy ako „alkylová skupina” zahŕňajú tak priamy ako aj rozvetvený
SK 282338 Β6 variant takejto skupiny, samozrejme ak to počet atómov uhlíka v reťazci dovoľuje.
Ale v prípade, kedy sa použije špecifický výraz, napríklad „propylová skupina”, rozumie sa pod takýmto výrazom iba priamy variant tejto skupiny a v prípade, že je žiaduce uviesť rozvetvený variant takejto skupiny, uvádza sa priamo ako „izopropylová skupina”. Rovnaká konvencia platí aj pre všetky ďalšie skupiny.
Špecifické významy pre substituent na Ar zahŕňajú napríklad:
pre alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, izobutylová skupina, terc-butylová skupina a sek-butylová skupina;
pre aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je aminometylová skupina a 2-aminoetylová skupina;
pre hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je hydroxymetylová skupina, 1-hydroxyetylová skupina, 2-hydroxyetylová skupina, 3-hydroxy-2-metylpropylová skupina a l-hydroxy-2-metylpropylová skupina;
pre N-alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v prvom alkyle a 1 až 6 atómami uhlíka v druhom alkyle: N-alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka v prvom alkyle a 1 až 4 atómami uhlíka v druhom alkyle, ako je metylaminometylová skupina a 2-(metylamino)etylová skupina;
pre Ν,Ν-dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v prvom alkyle a 1 až 6 atómami uhlíka v druhom alkyle: Ν,Ν-dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka v prvom alkyle a 1 až 4 atómami uhlíka v druhom alkyle, ako je dimetylaminometylová skupina a 2-(dimetyíamino)etylová skupina;
pre karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle: karboxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, ako je karboxymetylová skupina, 1-karboxyetylová skupina, 2-karboxyetylová skupina, 2-karboxypropylová skupina a 2-karboxy-2-metylpropylová skupina;
pre alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle: alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, ako je metoxykarbonylmetylová skupina, etoxykarbonylmetylová skupina, 1-(metoxykarbonyl)etylová skupina, 2-(metoxykarbonyl)etylová skupina, l-(etoxykarbonyl)etylová skupina, 2-(etoxykarbonyl)etylová skupina, 2-(metoxykarbonyl)propylová skupina, 2-(etoxykarbonyl)propylová skupina, 2-metoxykarbonyl-2-metylpropylová skupina a 2-propoxykarbonyl-2-metylpropylová skupina;
pre alkylkarbonyloxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyloch: alkylkarbonyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyloch, ako je acetoxymetylová skupina, propylkarbonylmetylová skupina, pivaloyloxymetylová skupina, 3-acetoxy-2-metylpropylová skupina a 2-metyl-3-pivaloyloxypropylová skupina;
pre karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle: karboxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je karboxymetoxyskupina, 1-karboxyetoxyskupina, 2-karboxyetoxyskupina a 2-karboxypropoxyskupina;
pre karboxyalkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle: karboxyalkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, akojekarboxymetyltioskupina, 1-karboxyetyltioskupina, 2-karboxyetyltioskupina a 2-karboxypropyltioskupina;
pre alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyloch: alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 4 ató mami uhlíka v alkoxyloch, ako je metoxykarbonylmetoxyskupina, etoxykarbonylmetoxyskupina, l-(metoxykarbonyl)etoxyskupina, 1 -(etoxykarbonyl)etoxyskupina, 2-(metoxykarbonyl)etoxyskupina, 2-(etoxykarbonyl)etoxyskupina, 2-(metoxykarbonyl)propoxyskupina a 2-(etoxykarbonyljpropoxyskupina;
pre alkoxykarbonylalkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle: alkoxykarbonylalkyltioskupinu s 1 až 4 atómami v alkoxyle a 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, ako je metoxykarbonylmetyltioskupina, etoxykarbonylmetyltioskupina, l-(metoxykarbonyljetyltioskupina, l-(etoxykarbonyletyltioskupina, 2-(metoxykarbonyl)etyltioskupina, 2-(etoxykarbonyl)etyltioskupina, 2-(metoxykarbonyl)propyltioskupina a 2-(etoxykarbonyljpropyltioskupina;
pre alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, ako je vinylová skupina, alylová skupina, 1-propenylová skupina a 2-butenylová skupina; pre karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle: karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, ako je karbamoylmetylová skupina, 1-karbamoyletylová skupina, 2-karbamoyletylová skupina a 2-karbamoylpropylová skupina;
pre alkylkarbamoylalklyovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyloch: alkylkarbamoylalklyovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, v alkyloch, ako je (N-metylkarbamoyljmetylová skupina, (N-etylkarba-moyl)metylová skupina, l-(N-metylkarbamoyl)etylová skupina, 2-(N-metylkarbamoyl)etylová skupina, l-(N-etylkarbamoyl)etylová skupina, 2-(N-etylkarbamoyl)-etylová skupina, 2-(N-metylkarbamoyl)propvlová skupina a 2-(N-etylkarbamoyl)propylová skupina;
pre dialkylkarbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle: dialkylkarbamoylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, ako je (N,N-dimetylkarbamoyljmetylová skupina, (N,N-dietyl-karbamoyl)metylová skupina, l-(N,N-dimetylkarba-moyl)etylová skupina, 2-(N,N-dimetylkarbamoyl)etylová skupina, 1-(N,N-dietylkarbamoyl)etylová skupina, 2-(N,N-dietylkarbamoyljetylová skupina, 2-(N,N-dimetylkarba-moyl)propylová skupina a 2-(N,N-dietylkarbamoyl)-propylová skupina;
pre N-alkylkarbamoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyloch: N-alkylkarbamoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyloch, ako je N-metylkarbamoyloxymetylová skupina, N-etylkarbamoyloxymetylová skupina, N-propylkarbamoyloxymetyl-ová skupina, N-butylkarbamoyloxymetylová skupina, 2-metyl-N-etylkarbamoyloxyetylová skupina, 2-metyl-N-propylkarbamoyloxyetylová skupina, 2-metyl-N-butylkarbamoyloxyetylová skupina, 2-metyl-3-(N-pro-pylkarbamoyloxy)propylová skupina a 2-metyl-3-(N-butylkarbamoyloxyjpropylová skupina;
pre karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle: karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle, ako je karbamoylmetoxyskupina, 1-karbamoyletoxyskupina, 2-karbamoyletoxyskupina a 2-karbamoylpropoxyskupina;
pre alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle: N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle, ako je (N-metylkarbamoyl)metoxyskupina, (N-etylkarbamoyl)metoxyskupina, l-(N-metylkarbamoyl)etoxyskupma, 2-(N-metylkarbamoyl)etoxyskupina, 1 -(N-etyl-karbamoyl)etoxyskupina, 2-(N-etylkarbamoyl)etoxyskupina, 2-(N-metyl karbamoyl)proproxyskupina a 2-(N-etylkarbamoyl)-propoxyskupina;
pre dialkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle: dialkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle, ako je (N,N-dimetylkarbamoyljmetoxyskupina, (N,N-dietylkarbamoyľjmetoxyskupina, 1 -(N,N-dimetylkarbamoyl)etoxyskupina, 2-(N,N-dimetylkarbamoyl)etoxyskupina, 1-(N,N-dietyl-karbamoyljetoxyskupina, 2-(N,N-dietylkarbamoyl)etoxy-skupina, 2-(N,N-dimetylkarbamoyl)propoxyskupina a2-(N,N-dietylkarbamoyl)propoxyskupina;
pre karbamoylalkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle: karbamoylalkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, ako je karbamoylmetyltioskupina, 1-karbamoyletyltioskupina, 2-karbamoyletyltioskupina a 2-karbamoylpropyltioskupina;
pre alkylkarbamoylalkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyloeh: alkylkarbamoylalkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlika v alkyloeh, ako je (N-metylkarbamoyl)metyltioskupina, (N-etylkarbamoyl)metyltioskupina, 1 -(N-metylkarbamoyl)etyltioskupina, 2-(N-metylkarbamoyl)etyltioskupina, l-(N-etylkarbamoyl)etyltioskupina, 2-(N-etylkarbamoyl)etyltioskupina, 2-(N-metylkarbamoyl)propyltioskupina a 2-(N-etylkarbamoyl)propyltioskupina; pre dialkylkarbamoylalkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle: dialkylkarbamoylalkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, ako je (N,N-dimetylkarbamoyljmctyltioskupina, (N,N-dietylkarba-moyl)metyltioskupina, l-(N,N-dimetylkarbamoyl)etyl-tioskupina, 2-(N,N-dimetylkarbamoyl)etyltioskupina, 1 -(N,N-dietylkarbamoyljetyltioskupina, 2-(N,N-dietylkarba-moyl)etyltioskupina, 2-(N,N-dimetylkarbamoyl)propyl-tioskupina a 2-(N,N-dietylkarbamoyl)propyltioskupina;
pre karboxyalkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlika v alkenyle: karboxyalkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkenyle, ako je karboxyetenylová skupina, 3-karboxy-l-propenylová skupina a 4-karboxy-2-butenylová skupina;
pre karboxyalkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkinyle: karboxyalkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkinyle, ako je karboxyetinylová skupina, 3-karboxy-l-propinylová skupina a 4-karboxy-2-butinylová skupina;
pre alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, ako je etinylová skupina, 1-propinylová skupina a 1-butinylová skupina;
pre halogénalkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: halogénalkylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, ako je 2-chlóretylová skupina, 2-brómetylová skupina, 2-fluóretylová skupina, dichlórmetylová skupina, difluórmetylová skupina, 2,2,2-trifluóretylová skupina a pentafluóretylová skupina;
pre alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina a butoxyskupina; prehydroxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je hydroxymetoxyskupina,
1-hydroxyetoxyskupina, 2-hydroxyetoxyskupina, 2-hydroxy-2-metylpropoxyskupina a 2-hydroxy-l,l-di-metyletoxyskupina;
pre di- alebo trihalogénalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: di- alebo trihalogénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je difluórmetoxyskupina, triíluórmetoxyskupina, 2,2,2-trifluóretoxyskupina, 3,3,3-trifluórpropoxyskupina a pentafluóretoxyskupina;
pre di- alebo trihalogénalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka: difluórmetoxyskupina, triíluórmetoxyskupina a 2,2,2-trifluóretoxyskupina;
pre alkenyloxyalkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlika v alkenyle a 1 až 6 atómami uhlika v alkyle: alkenyloxyalkylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkenyle a 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, ako je alyloxymetylová skupina, (2-metyl-2-propenyloxy)metylová skupina a (3-metyl-3-butenyloxyjmetylová skupina;
pre alkenyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: alkenyloxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, ako je vinyloxyskupina, alyloxyskupina, 1 -propenyloxyskupina a 2-butenyloxyskupina;
pre alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlika v alkoxyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle: alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 2 atómami v alkoxyle a 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, ako je metoxymetylová skupina, etoxymetylová skupina, 1-metoxyetylová skupina, 2-etoxyetylová skupina a 3-metoxypropylová skupina;
pre alkoxykarbonylalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyloch a 1 až atómami uhlíka v alkyle: alkoxykarbonylalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyloch a 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, ako j c (l-metoxykarbonyl-l-metyl)etoxymetylová skupina, (1-etoxykarbonyl-l-metyl)etoxymetylová skupina, metoxykarbonylmetoxymetylová skupina, etoxykarbonylmetoxymetylová skupina (1-metoxykarbonyletoxymetylová skupina a (l-etoxykarbonyletoxy)metylová skupina;
pre karboxyalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle: karboxyalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, ako je karboxymetoxymetylová skupina, (1-karboxy-l-metyl)etoxy metylová skupina a (l-karboxyetoxy)metylová skupina;
pre hydroxyalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle: hydroxyalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, ako je (l-metyl-2-hydroxyetoxy)metylová skupina, (l,l-dimetyl-2-hydroxyetoxy)metylová skupina a (2-hydroxyetoxy)metylová skupina;
pre alkyltioalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v prvom alkyle a 1 až 6 atómami uhlíka v druhom alkyle: alkyltioalkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlika v prvom alkyle a 1 až 4 atómami uhlíka v druhom alkyle, ako je metyltiometylová skupina, 1-metyltioetylová skupina, 2-metyltioetylová skupina, 2-metyltio-2-propylová skupina, etyltiometylová skupina, 1-etyltioetylová skupina, 2-etyltioetylová skupina a 2-etyltio-2-propylová skupina;
pre alkylsulfínylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v prvom alkyle a 1 až 6 atómami uhlíka v druhom alkyle: alkylsulfínylalkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka v prvom alkyle a 1 až 4 atómami uhlíka v druhom alkyle, ako je metylsulfinylmetylová skupina, l-(metylsulfinyl)etylová skupina, 2-(metylsulíinyl)etylová skupina, 2-(metylsulfmyl)-2-propylová skupina, etylsulfinylmetylová skupina, l-(etylsulfinyl)etylová skupina, 2-(etylsulfinyl)etylová skupina a 2-(etylsulfinyl)-2-propylová skupina;
pre alkylsulfonylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v prvom alkyle a 1 až 6 atómami uhlíka v druhom alkyle: alkylsulfonylalkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlika v prvom alkyle a 1 až 4 atómami uhlíka v druhom alkyle, ako je metylsulfonylmetylová skupina, l-(metylsulfonyl)etylová skupina, 2-(metylsulfonyl)etylová skupina, 2-(metylsulfonyl)-2-propylová skupina, etylsulfonylmetylová skupina, l-(etylsulfonyl)etylová skupina, 2
-(etylsulfonyl)etylová skupina a 2-(etylsulfonyl)-2-propylová skupina;
pre alkyléndioxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka: metyléndioxyskupina, etyléndioxyskupina a izopropylidéndioxy skupina;
pre cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka: cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina a cyklopentylová skupina;
pre cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle: cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka v cykloalkyle a 1 až 2 atómami uhlíka v alkyle, ako je cyklopropylmetylovú skupina, l-(cyklopropyl)etylová skupina, 2-(cyklopropyljetylová skupina, cyklobutylmetylová skupina a cyklopentylmetylová skupina;
pre fenylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle: fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, ako je benzylová skupina, 1-fényletylová skupina a 2-fenyletylová skupina;
pre fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle: fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle, ako je benzyloxyskupina, 1-fenyletoxyskupina, 2-fenyletoxyskupina, 2-fenylpropoxyskupina a 3-fenylpropoxyskupina;
pre fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxyle: benzyloxyskupina, 1-fenyletoxyskupina a 2-fenyletoxyskupina;
pre pyridylalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle: pyridylalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, ako je pyridylmetoxymetylová skupina, 2-(pyridyl)etoxymetylová skupina a 2-(pyridylmetoxy)etylová skupina;
pre atóm halogénu: atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu;
pre alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle: alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle, ako je metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina a propoxykarbonylová skupina;
pre alkenyloxykarbonylovú skupinu s 2 až atómami uhlíka v alkenyle: alyloxykarbonylová skupina, 2-metyl-2-propenyloxykarbonylová skupina a 3-metyl-3-butenyloxykarbonylová skupina;
pre fenylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle: fenylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle, ako je benzyloxykarbonylová skupina, 1-fenyletoxykarbonylová skupina a 2-fenyletoxykarbonylová skupina;
pre alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: alkynoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina a izobutyrylová skupina;
pre alkyltioskupinu s 1 až atómami uhlíka: alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metyltioskupina a etyltioskupina;
pre alkylsulfmylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metylsulfinylová skupina a etylsulfmylová skupina;
pre alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metylsulfonylová skupina a etylsulfonylová skupina;
pre alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je formamidová skupina, acetamidová skupina a propiónamidová skupina;
pre N-alkyltrifluóracetamidovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle: N-metyltrifluóracetamidová skupina a N-etyltrifluóracetamidová skupina;
pre N-alkylbenzamidovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle: N-metylbenzamidová skupina a N-etylbenzamidová skupina;
pre alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle: N-metylkarbamoylová skupina a N-etylkarbamoylová skupina;
pre dialkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle: Ν,Ν-dimetylkarbamoylová skupina a N,N-dietylkarbamoylová skupina;
pre N-alkylsulfamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka: N-metylsulfamoylová skupina a N-etylsulfamoylová skupina;
pre Ν,Ν-dialkylsulfamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka: Ν,Ν-dimetylsulfamoylová skupina a N,N-dietylsulfamoylová skupina;
pre alkánsulfónamidovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: alkánsulfónamidovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metánsulfónamidová skupina a etánsulfónamidová skupina;
pre 3-alkylureidovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle: 3-alkylureidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, ako je 3-metylureidoskupina, 3-etylureidoskupina a 3-propylureidoskupina;
pre 3-alkyltioureidoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle: 3-alkyltioureidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, ako je 3-metyltioureidoskupina, 3-etyltioureidoskupina a 3-propyltioureidoskupina;
pre päťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry: pyrolylovú skupinu, fúrylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, 1,2,3-triazolylovú skupinu, 1,2,4-triazolylovú skupinu, 1,3,4-triazolylovú skupinu, 1,2,4-oxadiazolylovú skupinu, 1,3,4-oxadiazolylovú skupinu, íúrazanylovú skupinu, 1,2,4-tiadiazolylovú skupinu, 1,3,4-tiadiazolylovú skupinu a tetrazolylovú skupinu; a pre šesťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 heteroatómy nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry: pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, triazinylovú skupinu a pyranylovú skupinu.
Špecifické významy pre všeobecné substituenty Ra a Rb sú napríklad:
pre alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a izopropylová skupina;
pre alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá nesie karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle, karbamoylovú skupinu, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle alebo Ν,Ν-dialkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle: alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá nesie karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle, karbamoylovú skupinu, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle alebo Ν,Ν-dialkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, ako je karboxymetylová skupina, l-(karboxy)etylová skupina, 2-(karboxy)etylová skupina, 2-(karboxy)propylová skupina, metoxykarbonylmetylová skupina, l-(metoxykarbonyl)etylová skupina, 2
-(metoxykarbonyl)etylová skupina, l-(etoxykarbonyl)etylová skupina, 2-(etoxykarbonyl)etylová skupina, 2-(metoxykarbonyl)propylová skupina, 2-(etoxykarbonyl)propylová skupina, karbamoylmetylová skupina, 1-karbamoyletylová skupina, 2-karbamoyletylová skupina, 2-karbamoylpropylová skupina, (N-metylkarbamoyl)metylová skupina, (N-etylkarbamoyl)metylová skupina, 1-(N-metylkarbamoyl)etylová skupina, 2-(N-metylkarbamoyl)etylová skupina, l-(N-etylkarbamoyl)ctylová skupina, 2-(N-etylkarbamoyl)etylová skupina, 2-(N-metylkarbamoyl)propylová skupina, 2-(N-etylkarbamoyl)propylová skupina, (N.N-dimetylkarbamoyl)metylová skupina, (N,N-dietylkarbamoyl)metylová skupina, 1-(N,N-dimetylkarbamoyl)etylová skupina, 2-(N,N-dimetylkarbamoyl)etylová skupina, l-(N,N-dietylkarbamoyl)etylová skupina, 2-(N,N-dietylkarbamoyl)etylová skupina, 2-(N,N-dimetylkarbamoyl)propylová skupina a 2-(N,N-dietylkarbamoyl)propylová skupina; a pre fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka: benzylová skupina, 1-fenyletylová skupina a 2-fenyletylová skupina. Špecifické významy pre všeobecné substituenty Rx, Ry a Rz sú napríklad:
pre atóm halogénu: atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu;
pre alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka: metylová skupina, etylová skupina a propylová skupina; a pre alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka: metoxyskupina, etoxyskupina a propoxyskupina.
Špecifické významy pre substituent R1 sú napríklad: atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, trifluórmetylová skupina a etinylová skupina.
Špecifické významy pre substituent B1 alebo substituent na fenylovej, benzénovej alebo heterocyklickej časti substituenta na Ar sú napríklad: pre alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka: metylová a etylová skupina;
pre alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka: metoxyskupina a etoxyskupina pre atóm halogénu: atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu.
Špecifické významy pre substituent R1 sú napríklad: metylová skupina a atóm halogénu (najmä atóm chlóru a atóm brómu), výhodne metylová skupina.
Špecifický význam pre Rx, Ry a Rz je napríklad metoxyskupina.
Špecifické významy pre skupinu Ar sú napríklad: nesubstituovaná fenylová skupina alebo fenylová skupina, ktorá nesie 1, 2 alebo 3 substituenty nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N,N-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 6 atómami uhlika v alkyle, alkyltioalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyloch, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetoxyskupinu, karbamoylovú skupinu, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyloch a alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle.
Špecifické podskupiny pre skupinu Ar sú napríklad: nesubstituovaná fenylová skupina alebo fenylová skupina, ktorá nesie 1, 2 alebo 3 substituenty nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N,N-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, alkyltioalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyloch a alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle.
Špecifickou podskupinou zlúčenín podľa vynálezu sú napríklad zlúčeniny, kde m znamená nulu, 1 alebo 2, výhodnejšie číslo 0 alebo 1. Výhodne m znamená nulu.
Ďalšou špecifickou podskupinou zlúčenín podľa vynálezu sú napríklad zlúčeniny, v ktorých Ar znamená nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá nesie 1 alebo 2 substituenty nezávisle vybrané zo súboru substituentov na Ar a najmä fenylovú skupinu, ktorá nesie substituent v polohe para.
Výhodná skupina zlúčenín podľa vynálezu zahŕňa napríklad zlúčeniny, kde Ar je fenylová skupina substituovaná v polohe para substituentom vybraným zo súboru definovaných substituentov, najmä alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlika (najmä izobutylová skupina), alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka (najmä izopropoxyskupina), alkyltioskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka (najmä metyltioskupina), Ν,Ν-dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyloch (najmä Ν,Ν-dimetyl-aminoskupina), karboxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle (najmä 2-karboxypropylová skupina), karboxyalkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle (najmä 1-karboxyetoxyskupina), atómom halogénu (najmä atóm chlóru), alkenylovou skupinou s 2 až 4 atómami uhlíka (najmä vinylová alebo alylová skupina), hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka (najmä 1-hydroxyetylová skupina, 2-hydroxy-2-metylpropylová skupina alebo 3-hydroxy-2-metylpropylová skupina), alkanoylaminoskupinou s 2 až 4 atómami uhlíka (najmä acetylaminoskupina), alkanoylovou skupinou s 2 až 4 atómami uhlíka (najmä acetylová skupina), N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka (najmä izopropylaminoskupina), alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle (najmä metoxykarbonylová skupina) a alkoxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle (najmä metoxymetylová skupina alebo izopropoxymetylová skupina). Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny, v ktorých m znamená číslo 0 (t. j. pyridylový kruh je nesubstituovaný) a zlúčeniny, v ktorých substituent v polohe para je 2-hydroxy-2-metylpropylová skupina a 2-karboxy-2-metylpropylová skupina.
Ďalšia výhodná skupina zlúčenín podľa vynálezu zahŕňa napríklad zlúčeniny, v ktorých Ar je fenylová skupina substituovaná v polohe para substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa pyridylovú skupinu (najmä 2-pyridylová skupina alebo 3-pyridylová skupina), pyrimidinylovú skupinu (najmä 2-pyrimidinylová skupina), oxadiazolylovú skupinu (najmä l,3,4-oxadiazol-2-ylová skupina a l,2,4-oxadiazol-3-ylová skupina), 3-metylizoxazol-5-ylovú skupinu, 3-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylovú skupinu, pyridylalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle (najmä (3-pyridylmetoxy)metylová skupina), alkenyloxyalkylovú
SK 282338 Β6 skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkenyle a 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, alkoxykarbonylalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyloch a 1 až 2 atómami uhlíka v alkyle, karboxyalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 2 atómami uhlíka v alkyle, hydroxyalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 2 atómami uhlíka v alkyle, fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, karboxyalkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkenyle, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, alkylkarbonyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyloch, N-alkylkarbamoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyloch, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkyle a 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle a hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle. Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny, v ktorých je fenylová skupina substituovaná l,2,4-oxadiazol-3-ylovou skupinou a l,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinou a v ktorých m znamená nulu.
Obzvlášť zaujímavé zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny, príprava ktorých je opísaná v zaradených príkladoch uskutočnenia vynálezu. Z týchto zlúčenín sú obzvlášť výhodnými zlúčeninami zlúčeniny opísané v príkladoch 1, 5, 8, 12, 13, 19, 21, 22, 23, 26, 33, 35, 36, 39, 41, 48, 52, 57, 58, 63, 64, 66, 67B a 69 a ich farmaceutický prijateľné soli.
Príkladmi metabolický labilných esterov karboxyskupiny sú estery tvorené s alkoholmi, ako sú alkanoly s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je metanol, etanol, propanol a izopropanol; indanol; adamantol; alkanoyloxyalkanoly s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoyloxyskupine a 1 až 4 atómami uhlíka v alkanole, ako je pivaloyloxymetylová skupina; glykolamidy; (S-metyl-2-oxo-l,3-dioxo-4-yl)metanol; a alkyloxykarbonylalkanoly s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle a 1 až 4 atómami uhlíka v alkanole.
Príkladmi metabolický labilných amidových derivátov karboxyskupiny sú amidy tvorené s amoniakom a aminmi, napríklad s alkylamínmi s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metylamín, s dialkylamínmi s 1 až 4 atómami uhlíka, s alkoxyalkylamínmi s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, ako je metoxyetylamín, s fenylalkylamínmi, ako je benzylamin a s aminokyselinami, ako je glycín alebo s ich estermi.
Je potrebné uviesť, že podskupiny zlúčenín podľa vynálezu alebo výhodných zlúčenín podľa vynálezu, alebo špecifických zlúčenín podľa vynálezu, zahŕňajú aj prekurzory uvedených zlúčenín, ako sú metabolický labilné estery alebo amidy.
Vhodné farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú napríklad soli s alkalickým kovom, ako je sodík, draslík alebo lítium, s kovmi alkalických zemín, ako je vápnik alebo horčík, amóniové soli a soli s organickými bázami, ktoré tvoria fyziologicky prijateľné katióny, ako sú soli s metylamínom, dimetylaminom, trimetylamínom, piperidínom a morfolínom. V prípade zlúčenín, ktoré sú dostatočne bázické, vhodné farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami, ako sú kyseliny halogénvodfkové, kyselina metánsulfónová a kyselina p-toluénsulfónová. Alternatívne môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (la) existovať vo forme obojakého iónu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (la) sa môžu získať štandardnými postupmi, ktoré sú v organickej chémii veľmi dobre známe a ktoré sa používajú na prípravu štruktúrne analogických zlúčenín. Tieto postupy prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (la) spadajú do rozsahu vynálezu a zahŕňajú napríklad nasledujúce postupy, v ktorých majú generické skupiny, ak sa výslovne neuvádza inak, niektorý z uvedených významov.
(a) Pri zlúčenine všeobecného vzorca (Hla), kde P je ochranná skupina, sa odstráni ochranná skupina.
(b1”n £ ľ ,ν~Λ
--Č V-R’ (Hla)
Vhodná ochranná skupina P zahŕňa napríklad alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle, ako je metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina alebo izobutoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylovú skupinu, v ktorej benzénový kruh môže byť pripadne substituovaný napríklad atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, 2-metoxyetoxymetylovou skupinou a trialkylsilyletoxymetylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, ako je 2-(trimetylsilyl)etoxymetylová skupina. Ochranná skupina P sa môže zo zlúčeniny všeobecného vzorca (Hla) odstrániť pôsobením jedného alebo viacerých činidiel, ktoré spôsobujú odštiepenie ochrannej skupiny. Je potrebné uviesť, že druh činidla použitého na odstránenie ochrannej skupiny bude závisieť od charakteru ochrannej skupiny P. Vhodné činidlá na odštiepenie ochrannej skupiny a spôsoby ich použitia sú známe zo stavu techniky. Napríklad alkoxykarbonylová skupina sa môže odstrániť v bázických podmienkach, napríklad pôsobením hydroxidu sodného alebo metoxidu sodného v prostredí vhodného rozpúšťadla, ako je metanol; 2-metoxyetoxymetylová skupina sa môže odstrániť použitím kyslých podmienok, napríklad pôsobením kyseliny chlorovodíkovej v prostredí vhodného rozpúšťadla, ako je etanol; a trialkylsilyletoxymetylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle sa môže odstrániť pôsobením tetrabutylamóniumfluoridu v prostredí tetrahydrofuránu alebo pôsobením kyseliny trifluóroctovej alebo kyseliny chlorovodíkovej v prostredí vhodného rozpúšťadla, ako je etanol.
Zlúčenina všeobecného vzorca (Hla) sa môže získať spojením zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa)
kde T znamená atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetánsulfonylovú skupinu s prípadne substituovanou fenylboritou kyselinou všeobecného vzorca Ar-B(OH)2 (alebo jej anhydridom, alebo esterom) v prítomnosti vhodnej bázy a v prítomnosti paládia (0), paládia (II), niklu (0) alebo niklu (II) ako katalyzátora.
Vhodnými katalyzátormi sú napríklad: tetrakis(trifenylfosfin)nikel (0), bis(trifenylfosfin)nikel (II) chlorid, chlorid nikelnatý bis(trifenylfosfin)paládium (II) chlorid, tetrakis(trifenylfosfin)paládium (0) a chlorid paládnatý.
Vhodnými bázami, ktoré možno použiť pri reakcii, sú napríklad alkoxid alkalického kovu, ako je metoxid sodný a etoxid sodný, hydroxidy alkalických kovov, ako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovov, ako je uhličitan sodný a uhličitan draselný alebo organické bázy, ako je trialkylamín s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad trietylamín.
Spojenie sa zvyčajne uskutočňuje v prostredí vhodného rozpúšťadla alebo riedidla, napríklad uhľovodíka, ako je toluén alebo xylén, éteru, ako je dioxán alebo tetrahydrofurán, alkoholu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metanol, etanol alebo butanol, vody alebo ich zmesi (napríklad zmes toluénu, etanolu a vody).
Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote v rozsahu 50 až 150 °C, konvenčné pri teplote blízkej teplote varu použitého rozpúšťadla alebo zmesi použitých rozpúšťadiel.
Alternatívne sa spojenie zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa) s prípadne substituovanou fenylboritou kyselinou všeobecného vzorca Ar-B(OH)2 (alebo jej anhydridom alebo esterom) môže uskutočniť použitím zdroja fluoridového iónu vo vhodných podmienkach, napríklad použitím fluoridu draselného v zmesi toluénu a vody pri teplote varu rozpúšťadla.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa), sa môžu získať napríklad reakciou sulfonylhalogenidu všeobecného vzorca (Va)
kde Hal znamená atóm halogénu, ako je chlór, bróm alebo jód; s vhodne chráneným aminom všeobecného vzorca (Vla)
kde P znamená ochrannú skupinu, v bázických podmienkach, napríklad použitím hydridu sodného v prostredí N,N-dimetylformamidu (DMF). Alternatívne môže sulfonylhalogenid všeobecného vzorca (Va) reagovať z aminom všeobecného vzorca (Vila)
čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (VlIIa)
ktorá po zavedení ochrannej skupiny P poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca (IVa).
Ochranná skupina P sa vyberie tak, že umožní tvorbu zlúčeniny všeobecného vzorca (Hla) použitím uvedených bázických podmienok. Vhodné ochranné skupiny a postupy na ich použitie sú dobre známe v stave techniky. Chránenie amínu všeobecného vzorca (Vila) alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (VlIIa) sa môže uskutočniť použitím štandardných postupov organickej chémie. Amín všeobecného vzorca (Vila) môže byť chránený napríklad alkoxykarbonylovou skupinou alebo benzyloxykarbonylovou skupinou reakciou so zodpovedajúcim alkylchloroformiátom alebo benzylchloroformiátom v prítomnosti bázy, ako je terciámy amín (napríklad trietylamín alebo pyridín) v prostredí rozpúšťadla, ako je dichlórmetán. Zlúčenina VlIIa sa môže na atóme dusíka sulfónamidovej skupiny chrániť
2-metoxyetoxymetylovou skupinou alebo trialkylsilyletoxymetylovou skupinou reakciou s 2-metoxyetoxymetylchloridom alebo trialkylsilyletoxymetylchloridom v prítomnosti bázy, ako je diizopropyletylamín alebo hydrid sodný v prostredí vhodného rozpúšťadla, ako je DMF. Sulfonylhalogenidy všeobecného vzorca (Va) sú známe v stave techniky a môžu sa získať napríklad podľa postupov opísaných v Európskych patentových prihláškach č. EP 558 288 a EP 569 193. Konvenčné sa sulfonylhalogenidy všeobecného vzorca (Va) môžu získať zo zodpovedajúcich amínov všeobecného vzorca (IXa)
ako sa ilustruje v uvedených príkladoch. Amíny všeobecného vzorca (IXa) sú komerčne dostupné alebo sú dobre známe v stave techniky a sú opísané v štandardných prácach heterocyklickej chémie a môžu sa získať štandardnými postupmi organickej chémie.
Je potrebné uviesť, že postup (a) sa môže modifikovať napríklad tak, že interkonverzia funkčnej skupiny a odstránenie ochrannej skupiny P sa môže uskutočniť v jednom stupni alebo postupne s izoláciou alebo bez izolácie medziproduktov, ako sa ilustruje v príkladoch 8, 26, 28, 29, 36, 39,40,43,44,47,55 a 56.
(b) Amín všeobecného vzorca (Vila) (alebo jeho soľ s alkalickým kovom) reaguje so sulfonylhalogenidom všeobecného vzorca (Xla)
kde Hal znamená atóm halogénu, ako je chlór, bróm alebo jód, alebo so sulfonátom všeobecného vzorca (Xlaa), kde Re je fenylová skupina substituovaná elektrónovodeficitným substituentom, napríklad 4-nitrofenylová skupina, v prostredí vhodného rozpúšťadla.
Ak sa použije zlúčenina všeobecného vzorca (Xla), zvyčajne sa ako rozpúšťadlo použije pyridín. S cieľom urýchliť reakciu sa môže pridať katalyzátor, ako je 4-dimetylaminopyridín alebo 4-pyrolidinylpyridín. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote v rozsahu 0 až 120 °C, výhodnejšie pri teplote 20 až 120 °C. Alternatívne sa môže použiť rozpúšťadlo, ako je dichlórmetán, chloroform, dimetoxyetán, tetrahydrofurán, dioxán alebo DMF v prítomnosti vhodnej anorganickej bázy, ako je uhličitan sodný alebo uhličitan draselný (ktoré môžu byť prítomné vo vodnom roztoku) alebo organickej bázy, napríklad terciámeho amínu, ako je trietylamín alebo pyridín. Ak sa použije soľ amínu všeobecného vzorca (Vila) s alkalickým kovom, táto môže vznikať in situ ešte pred pridaním samotného sulfonylhalogenidu použitím vhodnej bázy, ako je lítiumdiizopropylamid pri teplote blízkej -60 °C, alebo hydrid sodný pri teplote miestnosti. Je potrebné uviesť, že reakcia sulfonylhalogenidu s aminom, ktorou vznikne sulfónamid (a typ rozpúšťadla a použitých podmienok) je veľmi dobre známa v stave techniky.
Ak sa použije zlúčenina všeobecného vzorca (Xlaa), je výhodné pripraviť soľ amínu všeobecného vzorca (Vila) s alkalickým kovom in situ ešte pred pridaním samotného sulfonátu, ako sa uvádza, pričom sa ako rozpúšťadlo môže použiť napríklad DMF. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote miestnosti.
Zlúčenina všeobecného vzorca (Xlaa)
(Xlaa) sa môže pripraviť použitím podobných postupov, aké sa uvádzajú pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (Hla); miesto zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa) sa však použije zlúčenina všeobecného vzorca (Xa). Zlúčenina všeobecného vzorca (Xa)
sa môže pripraviť reakciou sulfonylhalogenidu všeobecného vzorca (Va) s vhodným fenolom všeobecného vzorca ReOH, ako je 4-nitrofenoI, použitím zvyčajných postupov, napríklad zahrievaním v pyridíne alebo použitím DMF ako rozpúšťadla v prítomnosti terciámeho amínu, ako je N,N-diizopropyletylamín, pri teplote v rozsahu 20 až 100 °C.
Zlúčenina všeobecného vzorca (la) sa môže previesť na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (la) konvenčným spôsobom, napríklad ako sa uvádza v príkladoch 22, 33, 34, 37, 38,45,46,57,59,60,65,68 a 69.
Je potrebné uviesť, že okrem uvedenej ochrannej skupiny P, môže byť vhodné alebo nevyhnutné chránenie jednej alebo viacerých funkčných skupín vhodnou ochrannou skupinou, čo sa uskutoční pred uvedeným postupom (a) alebo (b) alebo pred uskutočnením interkonverzie funkčnej skupiny a následne sa ochranná skupina odstráni, napríklad ako sa uvádza v príkladoch 19, 48, 49 a 52. Vhodné ochranné skupiny a postupy na ich použitie spolu s postupom na odstránenie ochrannej skupiny sú v odbore veľmi dobre známe, napríklad Greene T. W., „Protective Groups in Organic Syntheses”, John Wiley & Sons, New York 1981.
Ak sa požaduje farmakologicky prijateľná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (la), táto sa môže získať napríklad reakciou s vhodnou bázou, ktorá poskytuje fyziologicky prijateľný katión alebo s vhodnou kyselinou, ktorá poskytuje fyziologicky prijateľný anión alebo iným konvenčným postupom na prípravu solí.
Ďalej sa zlúčenina všeobecného vzorca (la) môže previesť na prekurzor liečiva (napríklad metabolický labilný ester alebo amid) postupmi dobre známymi v stave techniky. Napríklad farmaceutický prijateľný metabolický labilný ester sa môže pripraviť esterifikáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (la), ktorá nesie karboxyskupinu (alebo hydroxyskupinu) a farmaceutický prijateľný metabolický labilný amid reakciou karboxyskupiny (alebo jej reaktívneho derivátu) s vhodným amínom, pričom sa použijú konvenčné techniky.
V prípade, že je žiaduce pripraviť opticky aktívnu formu zlúčeniny všeobecného vzorca (la), môže sa ľubovoľný z uvedených postupov uskutočniť použitím opticky aktívnej východiskovej látky. Alternatívne sa môže rozštiepiť racemická forma zlúčeniny všeobecného vzorca (la) reakciou s opticky aktívnou formou organickej bázy, ako je napríklad efedrín, N,N,N-tri-mefyl(l-fenyletyl)amóniumhydroxid alebo 1-fenyletylamín a dia-stereoméma zmes takto získaných solí sa potom separuje použitím kon venčných spôsobov, napríklad frakčnou kryštalizáciou z vhodného rozpúšťadla, ako je alkanol s 1 až 4 atómami uhlíka, a opticky aktívna forma uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (la) sa môže uvoľniť pôsobením kyseliny použitím konvenčných postupov, napríklad použitím vodného roztoku minerálnej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková. Alternatívne sa racemická zlúčenina môže rozdeliť na jednotlivé izoméry použitím chromatografie na chirálnom nosiči ako sa ilustruje v príklade 67.
Niektoré z definovaných produktov, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (Hla) a (IVa), sú novými zlúčeninami a aj tieto medziprodukty tvoria predmet vynálezu.
Ako sa už uviedlo, zlúčeniny všeobecného vzorca (la) majú priaznivé farmakologické účinky na teplokrvné živočíchy (vrátane človeka) pri ochoreniach alebo stavoch, v ktorých dôležitú úlohu zohráva zvýšená alebo abnormálna hladina endotelínu. Odkazy a štúdie podporujúce implikáciu endotelínu pri rôznych ochoreniach alebo lekárskych stavoch sú opísané napríklad v Medzinárodných patentových prihláškach publikovaných pod č. WO 93/21219 a WO 94/02474. Zlúčeniny podľa vynálezu tak môžu byť užitočné pri liečbe chorôb alebo stavov, akými sú hypertenzia, pulmonálna hypertenzia, kongestívne zlyhanie srdca, dyslipidémia, ateroskleróza, restenóza, akútne a chronické renálne zlyhanie, ischemická mŕtvica, subarachnoidná hemoragia, občasné krívanie, kritická ischémia končatín, astma, zlyhanie orgánov po operácii alebo transplantácii. Môžu sa použiť aj na liečenie pre-eclampsie, predčasného pôrodu, infarktu myokardu, angíny pectoris, kardiogénneho a endotoxického šoku, diabetes mellitus, Raynaudovej choroby, sklerodermie, systematickej sklerózy, bronchitídy, syndrómu akútneho respiračného zlyhania, cirhózy pečene, Crohnovej choroby, vredovej kolitídy, choroby čriev, inkontinencie moču, migrény, glaukómu, artritídy a niektofych nádorov.
Antagonistická účinnosť zlúčenín podľa vynálezu proti receptoru endotelínu sa môže stanoviť použitím jedného alebo niekoľkých nasledujúcich postupov.
Test A
Antagonistická účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (la) proti receptoru endotelínu sa môže stanoviť in vitro ich schopnosťou inhibovať väzbu [125I]-endotelínu-l na jeho receptory. Ľudské receptory ETA a ETB (subtypy receptora endotelínu) sa exprimujú do myších erytroleukemických buniek (bunky MEL) použitím štandardných molekulárnych techník, napríklad Sambrook J., Fritsch E. F. & Mantias T., „Molecular Cloning: A Laboratory Manual”, 2 Ed., Cold Spring Harbor Press, Harbor City 1989. cDNA sekvencie, ktoré kódujú receptor ľudského ETA a ETB (Hosoda K. a kol., FEBS Lett. 287,23 - 26 (1991) a Sakamoto a kol., Biochem. Biophys,. Res. Commun. 178, 656 - 663 (1991)) sa subklonujú do pBluescriptového vektora a potom nasleduje vloženie do MEL bunkového expresného vektora pEV podľa postupov, ktoré opísal Needham a kol., Nucl. Acids Res. 20, 997 - 1003 (1992). Výsledný expresný vektor sa prevedie do buniek MEL elektroporáciou použitím postupov, ktoré opísal Shelton a kol., Receptors and Channels 1,25 - 37 (1993).
MEL bunky exprimujúce rekombinantný ľudský receptor ETa a ETB sa pestujú v Dulbeccom modifikovanom Eagleovom médiu, ktoré obsahuje 10 % fetálneho hovädzieho séra (FCS); 1 % glutamínu, 1 % zmesi penicilínu a streptomycínu a 2 mg/ml Gibco Geneticin (G-418) sulfátu. Po 3 až 6 dňoch indukcie s 1 % dimetylsulfoxidom sa bunky MEL zoberú na membránovú prípravu. Čerstvo pripravené pelety buniek MEL (3 x 10 buniek) sa homogeni žujú pri teplote 5 °C a pH 7,4 v 30 ml pufra, ktorý obsahuje 50 mM hydrochloridu 2-amino-2-(hydroxymetyl)-l,3-propándiolu (Tris -HC1), 0,19 M sacharózy, 5 pg/ml inhibítoru trypsínu na báze sójových bôbov, 100 pg/ml bacitracínu, 1 mM benzamidínu a 1 mM fenantrolínu. Nerozrušené bunky a jadrá sa sedimentujú odstredením homogenátu pri 1500 x g počas 15 minút pri teplote 5 °C. Membránová geleta sa resuspenduje v pufri a skladuje sa v kvapalnom dusíku až do ďalšieho použitia.
Väzba [125I]-endotelínu-l na MEL bunkové membrány sa meria v inkubačnom pufri, ktorý obsahuje 50 mM Tris-HC1, 1 mM chloridu vápenatého, 0,05 % polyoxyetylénsorbitanmonolaurátu, 0,1 % hovädzieho sérového albumínu (BSA), 0,02 % azidu sodného pri pH 7,4 po 180 minútach inkubácie pri teplote 30 “C. Membránová suspenzia (ekvivalent do 1,5 pg a 0,5 pg proteínu/skúmavku receptora ETA a ETb) sa pridá k inkubačnému roztoku, ktorý obsahuje testovanú zlúčeninu a 30 pM [125I]-endotelínu-l v celkovom objeme 225 pl. Nešpecifická väzba sa meria v prítomnosti 100 nM neznačeného endotelinu-1. Inkubácia sa zakončí zohraním produktu inkubácie 50 mM Tris pH 7,4 pomocou GF/B filtra v Bandelovej aparatúre. Filtračné koláče sa prerazia a uskutoční sa počítanie na gama sčítači. Zlúčeniny sa testujú trojmo pri rôznych koncentráciách a vypočíta sa hodnota IC50 (alebo pIC50).
Vo všeobecnosti zlúčeniny všeobecného vzorca (la), ako sa definujú, majú v teste A pIC50 hodnotu 6 alebo viac.
Test B
Antagonistická účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (la) proti receptoru endotelínu sa môže stanoviť in vitro v izolovanom tkanive ich schopnosťou inhibovať svalovú odozvu na endotelín-1 v taenie coli morčiat. Morčatá bez ohľadu na pohlavie a hmotnosť (> 250 g) sa usmrtia cervikálnou dislokáciou a cékum sa odstráni a umiestni sa do chladného okysličeného Krebsovho roztoku. Prúžky taenia coli sa rozrežú na dĺžku približne 4 cm a zavedú sa na izotonický zápis do 20 ml kúpeľa pre orgány s teplotou 32 °C, ktorý obsahuje okysličený Krebsov roztok. Prúžky sa nechajú ekvilibrovať počas 90 až 120 minút, čím dôjde v tkanive k vývoju a zvýšeniu tonusu a zostrojí sa krivka závislosti odozvy od kumulatívnej koncentrácie (relaxácie) endotelínu-1 (0,3 až 10 nM). Pred zostrojením druhej krivky závislosti odozvy od koncentrácie endotelínu-1 v prítomnosti testovanej zlúčeniny sa tkanivo premýva počas aspoň 90 minút. Testovaná zlúčenina sa pridá do kúpeľa pre orgány (počiatočná koncentrácia 20 μΜ) aspoň 30 minút pred zostrojením druhej krivky závislosti odozvy od koncentrácie endotelínu-1. Koncentračný pomer endotelínu-1 pre každý pokus sa stanoví porovnaním najparalelnejších častí kriviek závislosti odozvy od koncentrácie pre liečivo a kontrolnú vzorku. Z toho sa vypočíta pA2 podľa vzorca pA2 = -logfmoláma koncentrácia liečiva] + log[koncentračný pomer -1],
Test C
Test in vivo zahŕňa meranie antagonistického účinku testovanej zlúčeniny oproti odozve presora zavedenej intravenózne podávaným proendotelínom-1 v preparáte z miechy potkana.
Samce potkanov (280 až 330 g) sa anestetízujú hahothanom a zavedie sa umelé dýchanie cez tracheálnu kanylu. Potkany sa zabijú narušením miechy ihlou s priemerom 2 mm cez očnú jamku a veľký otvor tylovej kosti a dole do spinálneho kanálika. Izoluje sa ľavá femorálna véna a pravá karotidná artéria a implantujú sa katétre na podanie zlúče nín a meranie krvného tlaku vyplnené heparinizovaným fyziologickým roztokom. Teplota tela sa udržiava na 38 °C (merané rektálne) pomocou vyhrievanej podušky. Potkany s počiatočnou hodnotou krvného tlaku nižšou než 55 mm Hg alebo vyššou než 70 mm Hg sa vyradia. Pred odčítaním základnej hodnoty sa krvný tlak nechá stabilizovať približne 10 minút. Uskutočnia sa dve expozície na proendotelín-1 (0,3 a 1,0 nmol.kg-1), pričom podanie sa uskutočni intravenózne kumulatívnym spôsobom a zaznamenáva sa odozva presora. Potom nasleduje 55 minútová perióda na regeneráciu a potkany, pri ktorom tlak krvi poklesne o 20 % oproti základu sa vyradia. Testovaná zlúčenina sa dávkuje intravenózne v dávke 1,0 ml.kg'1 telesnej hmotnosti a ďalšie expozície proendotelínu-1 sa podávajú o 5 minút neskôr. Proendotelín-1 sa podáva kumulatívne vo zvýšených dávkach (vychádza sa z 0,3 nmol.kg'1) až kým sa pozoruje odozva presora. Antagonizmus receptora endotelínu sa stanoví výpočtom posunu dávkového pomeru pri úrovni zmeny o 30 mm Hg.
Test D
Test in vivo zahŕňa meranie antagonistického účinku testovanej zlúčeniny oproti odozve presora zavedenej intravenóznym podaním proendotelínu potkanom pri vedomí.
Samce potkanov (260 až 290 g) sa anestetízujú podaním Saffanu cez chvostovú vénu. Pravá juguláma véna a karotidná artéria sa izolujú a implantujú sa sondy vyplnené heparínom. Tie sa vyberú a upevnia sa na zadnú stranu krku použitím kovového trokaru a rez na krku sa uzatvorí klipsami. Počas zotavovacej fázy sa potkany umiestnia individuálne s voľným prístupom k potrave a vode. Neskôr v priebehu dňa sa odstráni potrava a potkanom sa cez noc umožní prístup iba k vode. Na druhý deň sa potkany umiestnia do obmedzujúcej kontrolnej trubice z plexiskla a arteriálna sonda sa drénuje a pripojí sa k tlakovému prevodníku na meranie stredného arteriálneho tlaku. Nasleduje 10 minútová stabilizačná perióda a kumulatívne sa podá proendotelin-1 (zvyčajne 0,3 až 1,0 nmol.kg'1) až kým sa nedosiahne odozva presora 30 mmHg. Zvieratá sa opäť vrátia do svojich klietok a nechajú sa 2 hodiny regenerovať. Testovaná zlúčenina sa podá orálne (žalúdočnou sondou) v známom čase počas regenerácie. Krivka odozvy na dávku proendotelínu-1 sa potom opakuje v pevne stanovenom čase po orálnom podaní (zvyčajne 0, 5 alebo 1,0 hodinu) a opäť v ďalšom časovom bode (3 alebo 5 hodín). Antagonizmus receptora endotelínu sa stanoví výpočtom posunu dávkového pomeru pri úrovni zmeny o 30 mm Hg.
Na ilustráciu antagonistických vlastností zlúčenín všeobecného vzorca (la) na endotelín, zlúčenina z príkladu 3 má hodnotu IC50 v teste A 8,6 a pri orálnom podaní potkanom v množstve 3 mg.kg'’ použitím protokolu testu D produkuje zmenu stredného dávkového pomeru 2,93 (n = 5) na odozvu presora na proendotelin-1, ako sa stanovilo 1 hodinu po podaní testovanej zlúčeniny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (la) sa budú vo všeobecnosti podávať s cieľom dosiahnuť terapeutický alebo profylaktický účinok teplokrvným živočíchom (vrátane človeka), ktoré si vyžadujú takéto liečenie, vo forme farmaceutického prostriedku, ktoré sú veľmi dobre známe v odbore farmácie. Predmetom vynálezu je teda aj farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (la) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, ako sa definuje, spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom. Tieto prostriedky sa vhodne formulujú do formy vhodnej na orálne podanie (napríklad kapsuly, roztok, suspenzia alebo emulzia) alebo do formy vhodnej na parenterálne podanie (napríklad injikovateľný vodný alebo olejový roztok, alebo injikovateľná emulzia).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (la) alebo ich farmaceutický prijateľná soľ sa môžu podávať s cieľom dosiahnuť terapeutický alebo profylaktický účinok aj spoločne s iným farmakologickým činidlom, o ktorom je známe, že je účinné pri liečení jedného alebo viacerých z uvedených ochorení alebo stavov, akým je β-adrenergický blokátor (napríklad atenolol), blokátor vápnikového kanála (napríklad nifedipín), inhibítor enzýmu, ktorý konvertuje angiotenzín (napríklad lizinopril) alebo diuretikum (napríklad íurosemid alebo hydrochlorotiazid), inhibítor enzýmu, ktorý konvertuje endotelín (napríklad fosforamidón), inhibítor neutrálnej endopeptidázy, inhibítor reduktázy HMGCoA, donor oxidu dusičného, antioxidant, vazodilátor, agonista dopamínu, neuroochranné činidlo, steroid, β-agonista, antikoagulant alebo trombolytické činidlo. Je potrebné uviesť, že takáto kombinovaná terapia taktiež spadá do rozsahu vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (la) (alebo ich farmaceutický prijateľná soľ v prípade, že je to vhodné) sa budú vo všeobecnosti podávať človeku v takom množstve, aby sa dosiahla denná orálna dávka až 50 mg.kg'1 telesnej hmotnosti (výhodne až 10 mg-kg1 telesnej hmotnosti) alebo denná parenterálna dávka 5 mg-kg1 telesnej hmotnosti (výhodne 1 mg-kg1 telesnej hmotnosti), pričom táto denná dávka môže byť v prípade potreby rozdelená do čiastkových dávok a presné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (la) (alebo jej farmaceutický prijateľnej soli), ktoré sa má podať, ako aj spôsob a forma podania, budú závisieť od stavu, veku a pohlavia pacienta a od konkrétneho ochorenia alebo stavu, ktoré sa majú liečiť a to podľa zásad, ktoré sú v medicíne veľmi dobre známe.
Okrem uvedeného použitia v humánnej medicíne sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (la) použiť aj vo veterinárnej medicíne pri liečení analogických stavov, aké sa opísali, komerčne zhodnotiteľných živočíchov, akými sú psi, mačky, kone a dobytok. S cieľom dosiahnuť takúto liečbu sa budú zlúčeniny všeobecného vzorca (la) vo všeobecnosti podávať v množstvách, ktoré sú analogické s množstvami podávanými človeku. Aj spôsob ich podania bude analogický. Zlúčeniny všeobecného vzorca sú cenné aj ako farmakologické činidlá pri vývoji a štandardizácii testovacích systémov na vyhodnocovanie účinkov endotelínu na laboratórne pokusné zvieratá, akými sú mačky, psi, králiky, opice, potkany a myši, ktoré tvoria súčasť nepretržitého výskumu nových a účinnejších terapeutických činidiel.
V nasledujúcej časti opisu sa vynález bližšie objasní pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia. Tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov. V týchto príkladoch, ak sa neuvádza inak:
(i) zahusťovanie a odparenie sa uskutočňovalo vo vákuu na rotačnej odparke;
(ii) jednotlivé operácie sa uskutočňovali pri teplote miestnosti, t. j. pri teplote v rozsahu od 18 do 26 °C;
(iii) stĺpcová chromatografia a flash chromatografia sa uskutočňovali na silikagéli Merck Kieselgel 60 (Art No. 9385) a chromatografia na tenkej vrstve (TLC) sa uskutočňovala na platniach hrúbky 0,2 mm (Art No. 5717) komerčne dostupných od firmy E. Merck, Darmstadt, Nemecko);
(iv) v prípade, že sa hovorí o silikagélovej kolóne Mega Bond Elut, znamená to (ak sa neuvádza inak), že kolóna obsahuje 10 g silkagélu, ktorého častice majú veľkosť 40 pm, silikagél sa nachádza v 60 ml injekčnej striekačke na jedno použitie s pórovitým diskom, ktorý sa získal od firmy Varian, Harbor City, Califomia, USA pod označením „Mega Bond Elut SI”;
(v) udané výťažky majú len orientačnú hodnotu a nepredstavujú maximálne výťažky, ktoré by sa mohli dosiahnuť optimalizáciou postupov;
(vi) *H-NMR spektrá sa stanovili (ak sa neuvádza inak) normálne pri 200 MHz v CDC13 použitím tetrametylsilánu ako vnútorného štandardu a uvedené spektrá sa vyjadrili vo forme chemických posunov (hodnoty 8) v ppm vzhľadom na tetrametylsilán, pričom na označenie hlavných píkov sa použili konvenčné skratky: s = singlet, m = multiplet, t = triplet, d = dublet, q = kvartet, dd = dublet dubletu, dt = dublet tripletu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
M roztok hydroxidu sodného (11,2 ml) sa pridá k roztoku N-izobutoxykarbonyl-2-(4-izobutylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazm-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu (2,6 g) v metanole a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 30 minút. Pridá sa voda (100 ml) a po okyslení 2 M kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 sa zmes extrahuje etylacetátom (5 x 30 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou (30 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí gradientovou elúciou 0 až 15 % etylacetátom v hexáne cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut Následnou trituráciou éterom sa získa 2-(4-izobutylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (720 mg) vo forme tuhej látky s teplotou topenia 128 -129 °C.
’H-NMR (CDClj): 0,95 (d, 6H), 1,9 (m, IH), 2,3 (s, 3H), 2,55 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,6 (s, IH), 7,1 - 7,3 (m, 4H), 7,35 (s, IH), 7,5 (dd, IH), 8,7 (dd, IH), 8,8 (dd, IH); Hmotnostné spektrum (pozitívne elektrorozprašovanie (+ve ESP)): 413 (M + H)+.
Východisková látka, N-izobutoxykarbonyl-2-(4-izobutylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid, sa získa nasledujúcim spôsobom:
(i) Roztok dusitanu sodného (6,5 g) vo vode (15 ml) sa pri teplote 0 až 5 °C postupne pridá k roztoku 3-amino-2-chlórpyridínu (10 g) v kyseline octovej (100 ml) a koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej. Tento ochladený roztok sa potom po častiach pridá k miešanej a chladenej zmesi (5 °C) chloridu med’ného (2,33 g) v kyseline octovej (160 ml) nasýteného oxidom siričitým, pričom sa teplota udržiava pod 10 °C. Po pridaní sa chladiaci kúpeľ odstráni a zmes sa mieša počas 90 minút pri teplote miestnosti. Prchavé podiely sa odstránia odparením a k zvyšku sa pridá voda (300 ml). Voda sa dekantuje, vylúčená tuhá látka sa rozpustí v éteri (500 ml), premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (200 ml), vodou (200 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením, čím sa získa 2-chlórpyridin-3-sulfonylchlorid (12,1 g) vo forme oleja, ktorý po ochladení stuhne. Tento sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.
'H-NMR(CDClj): 7,5 (dd, IH), 8,5 (dd, IH), 8,7 (dd, IH).
(ii) Hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 83 mg) sa pridá pri teplote 4 °C k miešanému roztoku izobutyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)karbamátu (451 mg) v suchom DMF (8 ml). Počas 1 hodiny sa nechá teplota vystúpiť na teplotu miestnosti a potom sa zmes znova ochladí na teplotu 4 °C. Počas 2 minút sa po častiach pridá 2
-chlórpyridín-3-sulfonylchlorid (400 mg) a teplota sa nechá znova vystúpiť na teplotu miestnosti, pri ktorej sa zmes mieša ešte 30 minút. Pridá sa voda (40 ml) a 1 M kyselina chlorovodíková na okyslenie. Zmes sa extrahuje etylacetátom (4x15 ml), spojené extrakty sa premyjú vodou (10 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (10 ml) a vysušia sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečisti gradientovou elúciou 0 až 35 % etylacetátom v hexáne cez silikagél na kolóne Mega Bond Blut. Následnou trituráciou éterom sa získa 2-chlór-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (340 mg) vo forme tuhej látky s teplotou topenia 99 -101 °C.
’H-NMR (CDClj): 0,7 (d, 6H), 1,7 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,45 (dd, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,6 (dd, 1H),
8,7 (dd, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 415 (M + H)+.
(iii) Roztok 2-chlór-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-mctylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu (4,0 g), kyseliny 4-izobutylfenylboritej, ktorá sa pripraví spôsobom opísaným v Európskej patentovej prihláške č. EP 569 193 (1,72 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) (334 mg) v zmesi toluénu (80 ml) a etanolu (40 ml) sa deoxygenuje evakuovaním a následným prepláchnutím argónom (4 cykly). Potom sa pridá 2 M roztok uhličitanu sodného a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 16 hodín. Po ochladení sa zmes zriedi vodou (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (4 x 40 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou (50 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml) a vysušia sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečisti gradientovou elúciou 0 až 20 % etylacetátom v hexáne cez 20 g silikagélu na kolóne Mega Bond Blut, čím sa získa N-izobutoxykarbonyl-2-(4-izobutyl fenyl)-N-(3 -metoxy-5 -metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (3,1 g) vo forme tuhej látky s teplotou topenia 133 - 137 °C.
’H-NMR (CDClj): 0,7 (d, 6H), 0,9 (d, 6H), 1,7 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,5 (m, 5H), 3,9 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,2 (d, 2H),
7,5 (m, 3H), 8,85 (dd, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,0 (dd, 1H); Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 513 (M + H)+. Izobutyl-N-(3 -metoxy-5 -metoxy-5 -metylpyrazin-2-yl)karbamát použitý v stupni (ii) sa získa nasledovne:
(a) Roztok brómu (0,11 ml) v chloroforme (20 ml) sa prekvapká počas 20 minút k roztoku 2-amino-5-metylpyrazínu (218 mg) v chloroforme (30 ml), ktorý sa chráni pred svetlom. Reakčná zmes sa mieša počas 90 minút, potom sa premyje vodou (50 ml) a vysuší sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí elúciou dichlórmetánom cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut, čím sa získa 2-amino-3-bróm-5-metylpyrazín (286 mg) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 51 -52 °C.
Hmotnostné spektrum (pozitívna chemická ionizácia (+ve Cl)): 188(M + H)+.
(b) 2-Amino-3-bróm-5-metylpyrazín (374 mg) sa pridá k čerstvo pripravenému roztoku metoxidu sodného v metanole pripravenému rozpustením sodíka (115 mg) v metanole (6 ml). Reakčná zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 18 hodín, ochladí sa na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. K zvyšku sa pridá voda a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 20 ml). Spojené extrakty sa vysušia (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom ako eluent sa použije dichlórmetán. Získa sa 2-amino-3-metoxy-5-metylpyrazín vo forme bielej tuhej látky (208 mg, 75 %) s teplotou topenia 67 - 69 °C.
Hmotnostné spektrum (+ve Cl): 140 (M + H)+.
(c) Izobutylchloroformiát (4,79 ml) sa pri teplote miestnosti pridá k miešanému roztoku 2-amino-3-metoxy-5-metylpyrazínu (5 g) a pyridínu (2, 91 ml) v dichlórmetáne (10 ml). Po 90 minútach sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom (10 ml) a premyje sa 2 M kyselinou chlorovodíkovou (3 x 20 ml), vodou (20 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prekryštalizuje z hexánu, čím sa získa izobutyl-N-(3-meloxy-5-metylpyrazín-2-yl)karbamát (6,5 g) ’H-NMR (CDClj): 1,0 (d, 6H), 2,0 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 4,02 (s, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,8 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve Cl): 240 (M + H)+.
Príklady 2 až 3
Podľa postupu opísanom v príklade 1 sa získajú vo výťažku 10 až 37 % nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (la):
Príklad 2 N-(3-Metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-fenylpyridín-3-sulfónamid ’H-NMR (DMSO-d6): 2,2 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 7,3 - 7,55 (m, 6H), 7,6 (dd, 1H), 8,4 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H), 10,5 (br s, 1H);
Hmotnostné spektrum (bombardovanie rýchlymi atómami (+ve FAB), metanol/m-nitrobenzylalkohol (NBA)): 357 (M + H)+.
Vychádza sa N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-fenylpyridin-3-sulfónamidu. ’H-NMR (DMSO-dé): 0,6 (d, 6H), 1,7 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,7 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 7,4 - 7,55 (m, 5H), 7,8 (dd, 1H), 8,9 (dd, 1H), 8,95 (dd, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve Cl): 457 (M + H)+.
Ten sa získa podľa postupu opísanom v príklade 1, odsek (iii), použije sa však kyselina fenylboritá.
Príklad 3
2-(4-Izopropoxyfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid ’H-NMR (CDClj): 1,4 (d, 6H), 2,3 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,7 (br s, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,2 - 7,35 (m, 3H), 7,5 (dd, 1H), 8,7 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H);
Hmotnostné spektrum (+vc ESP): 415 (M + H)+. Vychádza sa N-izobutoxykarbonyl-2-(4-izopropoxyfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-fenylpyridín-3-sulfónamidu.
’H-NMR (CDClj): 0,7 (d, 6H), 1,4 (d, 6H), 1,7 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,8 (d, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,8 (dd, 1H), 8,95 (dd, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 515 (M + H)+.
Ten sa získa podľa postupu opísanom v príklade 1, odsek (iii), pridá sa však jodid draselný (1 ekvivalent) a použije sa kyselina 4-izopropoxyfenylboritá, ktorá sa pripraví spôsobom opísaným v Európskej patentovej prihláške č. EP 569 193.
Príklad 4
1,1 M roztok tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne (0,7 ml) sa pridá k roztoku N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-(4-metyltiofenyl)-N-[2-(trimetylsilyl)etoxymetyl]pyridín-3-sulfónamidu (373 mg) v suchom tetrahydrofúráne (4 ml) a roztok sa zohrieva na teplotu 60 °C počas 3 hodín. Pridá sa ďalšie množstvo roztoku tetrabutylamóniumfluoridu (0,35 ml) a v zohrievaní sa pokračuje počas 5 hodín. Pridá sa ďalší alikvotný diel roztoku
SK 282338 Β6 tetrabutylamóniumfluoridu (celkove 2,1 ml) a v zohrievaní sa pokračuje až kým reakcia nie je ukončená (kontrola chromatografiou na tenkej vrstve, pričom sa ako eluent použije zmes etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 1:1). Prchavé podiely sa odstránia odparením, zvyšok sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa prečisti gradientovou elúciou 0 až 40 % etylacetátom v hexáne cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut, čím sa získa N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-(4-metyltiofenyl)pyridín-3-sulfónamid (201 mg) vo forme peny.
’H-NMR (CDClj): 2,3 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,15-7,35 (m, 4H), 7,5 (m, IH), 8,7 (dd, IH), 8,8 (dd, IH); Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 403 (M + H)+.
Východiskový materiál N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-(4-metyltiofenyl)-N-[2-(trimetylsilyl)etoxymetyl]pyridín-3-sulfónamid sa získa nasledovne:
(i) 4-Dimetylaminopyridín (0,1 g) sa pridá k roztoku 2-chlór-pyridín-3-sulfonylchloridu (1,06 g), 2-amino-3-metoxy-5-metylpyrazínu (695 mg) a pyridínu (0,424 ml) v dichlórmetáne (5 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Roztok sa potom nanesie na silikagél v kolóne Mega Bond Elut a gradientovou elúciou 0 až 40 % etylacetátom v hexáne sa získa 2-chlór-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (470 mg) vo forme oleja.
’H-NMR (CDClj): 2,3 (s, 3H), 3,9 (s, 3H) 7,5 (s, IH), 7,65 (dd, IH), 8,45 (dd, IH), 8,7 (dd, IH);
Hmotnostné spektrum (+ve Cl): 315 (M + H)+.
(ii) 2-(Trimetylsilyl)etoxymetylchlorid (0,315 ml) sa prekvapká pri teplote -15 °C k miešanému roztoku 2-chlór-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu (470 mg) a N,N-diizopropyletylamínu (0,347 ml) v suchom DMF (7 ml). V miešaní pri tejto teplote sa pokračuje počas 40 minút. Potom sa pridá etylacetát (40 ml) a zmes sa premyje vodou (3 x 15 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí gradientovou elúciou 0 až 30 % etylacetátom cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut, čím sa získa 2-chlór-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-N-[2-(trimetylsilyl)etoxymetyl]pyridín-3-sulfónamid (462 mg) vo forme oleja.
’H-NMR (CDClj): 0,0 (s, 9H), 0,85 (t, 2H), 2,5 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 7,3 (dd, IH), 7,8 (s, IH), 8,4 (dd, IH), 8,5 (dd, IH);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 403 (M + H)+.
(iii) Tetrakis(trifenylfosfin)paládium (0) (22 mg) sa pridá k deoxygenovanej zmesi 2-chlór-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-N-[2-(trimetylsilyl)etoxymetyl]pyridín-3-sulfónamidu (405 mg), kyseliny 4-metyltiofenylboritej, ktorá sa získa podľa postupu opísanom v Tetrahedron Lett. 34, 8237 (1993), toluénu (4,5 ml), etanolu (2,5 ml) a 2 M roztoku uhličitanu sodného (7 ml) a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 18 hodín. Potom sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí gradientovou elúciou 0 až 35 % etylacetátom v hexáne cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut, čím sa získa N-(3-metoxy-5-metylpyrazm-2-yl)-2-(4-metyltiofenyl)-N-[2-(trimetylsilyl)etoxymetyl]pyridín-3-sulfónamid (415 mg) vo forme oleja.
’H-NMR (CDClj): 0,0 (s, 9H), 0,8 (t, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,6 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 7,3 - 7,5 (m,
3H), 7,6 - 7,7 (m, 2H), 7,8 (s, IH), 8,7 (dd, IH), 8,8 (dd, IH);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 533 (M + H)’+.
Príklad 5
Hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 98 mg) sa v argónovej atmosfére premyje hexánom (2x3 ml) a pridá sa suchý DMF (1,5 ml). Vzniknutá suspenzia sa ochladí na teplotu 5 °C a pridá sa roztok 2-amino-5-chlór-3-metoxypyrazínu (178 mg) v suchom DMF (3 ml). Po ukončení vývoja vodíka (šumenie) sa počas 5 minút prekvapká roztok 4-nitrofenyl-2-(4-izobutylfenyl)-pyridín-3sulfonátu (459 mg) v suchom DMF (3 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša počas 40 minút. Potom sa vyleje do 2 M kyseliny chlorovodikovej (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 10 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou (2 x 10 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí elúciou zmesou metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 1 : 99 cez 20 g silikagélu na kolóne Mega Bond Elut, čím sa získa N-(5-chlór-3-metoxypyrazin-2-yl)-2-(4-izobutylfenyl)pyridín-3-sulfónamid (399 mg) vo forme tuhej látky s teplotou topenia 156- 157 °C.
’H-NMR (CDClj): 0,9 (d, 6H), 1,9 (m, IH), 2,55 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 7,1 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,6 (dd, IH), 7,7 (s, IH), 8,4 (dd, IH), 8,8 (dd, 1 H), 10,9 (br s, IH); Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 433 (M + H)+.
Východisková látka, 4-nitrofenyl-2-(4-izobutylfenyl)pyridín-3-sulfonát, sa získa nasledovne:
(i) N,N-Diizopropyletylamín (0,45 ml) sa pridá k roztoku 2-chlórpyridín-3-sulfonylchloridu (530 mg) a 4-nitrofenolu (350 mg) v DMF (5 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút. Potom sa zriedi etylacetátom (25 ml), premyje sa vodou (2 x 25 ml), nasýteným roztokom uhličitanu sodného (3 x 20 ml) a vodou (20 ml) a organická vrstva sa vysuší (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením, čím sa získa 4-nitrofenyl-2-chlórpyridínsulfonát (520 mg) vo forme tuhej látky s teplotou topenia 127 - 128 °C.
’H-NMR (DMSO-d6): 7,5 (d, 2H), 7,7 (dd, IH), 8,3 (d, 2H), 8,4 (dd, IH), 8,8 (dd, IH);
Hmotnostné spektrum (+ve FAB, NBA/DMSO): 315 (M + H)+.
(ii) Tetrakis(trifenylfosím)paládium (0) (76 mg) sa pridá k deoxygenovanej zmesi 4-nitrofenyl-2-chlórpyridín-3-sulfonátu (690 mg), kyseliny 4-izobutylfenylboritej (470 mg), fluoridu draselného (380 mg), toluénu (15 ml) a vody (2,5 ml) a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 24 hodín. Pridá sa voda (50 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 80 ml). Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí najskôr gradientovou elúciou zmesou dichlórmetánu a hexánu v objemovom pomere 1 : 1 až 1 : 0 a potom zmesou dichlórmetánu, hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 10:9: 1 cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut. Následným prekryštalizovaním zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa 4-nitrofenyl-2-(4-izobutylfenyl)pyridín-3-sulfonát (0,5 g) s teplotou topenia 123 - 124 °C.
’H-NMR (DMSO-d6): 0,9 (d, 6H), 1,9 (m, IH), 2,55 (d, 2H), 7,2 - 7,3 (m, 4H), 7,5 (d, 2H), 7,7 (dd, IH), 8,2 (d, 2H), 8,4 (dd, IH), 9,0 (dd, IH);
Hmotnostné spektrum (+ve FAB, NBA/dimetylsulfoxid): 413(M + H)+.
Východisková látka, 2-amino-5-chlór-3-metoxypyrazín, sa získa nasledovne:
(a) Metyl-2-aminopyrazín-3-karboxylát (5,4 g) sa suspenduje v kyseline octovej (40 ml) a pridá sa voda (140 ml). Zmes sa zohreje na teplotu 40 °C a prebubláva sa cez ňu plynný chlorovodík. Vzniknutý číry roztok sa potom ochladí na teplotu 0 °C a počas 20 minút sa do neho zavádza plynný chlór, čím sa hmotnosť reakčnej zmesi zvýši o
4,8 g. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a cez filtrát sa prebubláva plynný chlór počas ďalších 10 minút, čím sa jeho hmotnosť zvýši o 2,2 g. Druhý podiel zrazeniny sa odfiltruje a po spojení s prvým podielom sa mieša s roztokom bisulfitu sodného (9 g) vo vode (60 ml) počas 1 hodiny. Tuhá látka sa odfiltruje, premyje sa zmesou ľadu a vody (2 x 100 ml) a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa metyl-2-amino-5-chlórpyrazín-3-karboxylát (4,3 g).
'H-NMR (DMSO-de): 3,87 (s, 3H), 7,5 (br s, 2H), 8,37 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve CI): 188 (M + H)+.
(b) Metyl-2-amino-5-chlórpyrazín-3-karboxylát (3,75 g) sa pridá k roztoku hydroxidu sodného (2, 0 g) vo vode (20 ml) a roztok sa zohrieva pod spätným chladičom počas 1,5-hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje. Tuhá látka sa znova rozpustí za tepla vo vode (60 ml) a získaný roztok sa prefiltruje. Filtrát sa okyslí 2 M kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje zmesou ľadu a vody (2 x 20 ml) a vysuší vo vákuu . Tuhá látka sa suspenduje v difenyléteri (15 ml) a zohrieva sa pod spätným chladičom v argónovej atmosfére počas 15 minút. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zriedi sa hexánom (3 x 25 ml), čím sa získa 2-amino-5-chlórpyrazin (1,78 g).
'H-NMR (DMSO-de): 6,55 (br s, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,95 (d, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve CI): 130 (M + H)+.
(c) 2-Amino-5-chlórpyrazin (1,7 g) sa rozpustí v chloroforme (190 ml) a v argónovej atmosfére sa pridá pyridín (1,3 ml). Počas 1 hodiny sa pridá roztok brómu (0,7 ml) v chloroforme (85 ml), pričom sa reakčná zmes chráni pred svetlom. Po 2 hodinovom miešaní sa pridá ďalšie množstvo roztoku brómu (0,07 ml) v chloroforme (8,5 ml). Po 30 minútovom miešaní sa pridá pyridín (0, 2 ml) a reakčná zmes sa mieša počas ďalších 30 minút. Potom sa pridá voda (50 ml) a po dôkladnom premiešaní sa oddelí organická vrstva. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (90 g) eluovaním najskôr hexánom (200 ml) a potom dichlórmetánom. Dichlórmetánové frakcie, ktoré obsahujú produkt, sa odparia, čím sa získa 2-amino-3-bróm-5-chlórpyrazín (1,68 g). ‘H-NMR (DMSO-ds): 6,94 (br s, 2H), 8,09 (s, 1H); Hmotnostné spektrum (+ve CI): 208 (M + H)+.
(d) V argónovej atmosfére sa rozpustí sodík (2,82 g) v suchom metanole (50 ml) a k miešanému roztoku sa v malých dávkach pridá 2-amino-3-bróm-5-chlórpyrazín (1,68 g). Zmes sa zohrieva pod spätným chladičom v argónovej atmosfére počas 4 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá voda (10 ml). Prchavé podiely sa odstránia odparením a k zvyšku sa pridá voda (10 ml). Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml) a spojené extrakty sa vysušia (MgSO4). Po odparení rozpúšťadla sa získa 2-amino-5-chlór-3-metoxypyrazín (1,28 g) s teplotou topenia 102 -103 °C.
‘H-NMR (DMSO-de): 3,9 (s, 3H), 7,53 (s, 1H); Hmotnostné spektrum (+ve CI): 160 (M + H)+.
Príklad 6
Postupom opísaným v príklade 5 sa získa vo výťažku 23 % N-(5-chlór-3-metoxypyrazin-2-yl)-2-[4-(N,N-dimetyl-amino)fenyl]pyridín-3-sulfónamid.
’H-NMR (DMSO-dj: 3,0 (s, 6H) 3,8 (s, 3H), 6,7 (d, 2H),
7.4 (d, 2H), 7,5 (dd, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,4 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 420 (M + H)+.
Vychádza sa zo 4-nitrofenyl-2-[4-(N,N-dimetyl-amino)fenyl]pyridín-3-sulfonátu.
‘H-NMR (DMSO-dí): 3,0 (s, 6H), 6,8 (d, 2H) 7,3 (d, 2H),
7,6 (m, 3H), 8,2 (d, 2H), 8,4 (dd, 1H), 9,0 (dd, 1H); Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 533 (M + H)+.
Ten sa získa postupom opísaným v príklade 5, odstek (ii), použije sa však kyselina 4-(N,N-dimetylamino)fenylboritá, ktorá sa získa postupom opísaným v Annalen der Chemie 753, 80 (1971).
Príklad 7
1,0 M roztok tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydroíuráne (0,45 ml) sa pridá k roztoku 4-(4-izobutylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-N-[2-(trimetylsilyl)etoxymetyl]pyridín-3-sulfónamidu (205 mg) v suchom tetrahydrofuráne (2 ml) a roztok sa zohrieva pod spätným chladičom počas 40 minút. Pridá sa ďalšie množstvo roztoku tetrabutylamóniumfluoridu (0,95 ml) a v zohrievaní sa pokračuje počas 2 hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou (15 ml) a extrahuje sa éterom (2 x 30 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí gradientovou elúciou 40 až 50 % etylacetátom v hexáne cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut. Následným prekiyštalizovaním zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa 4-(izobutylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-pyridín-3-sulfónamid (14 mg) s teplotou topenia 232 - 233 °C.
H-NMR (DMSO-d6): 0,9 (d, 6H), 1,8 (br m, 1H), 2,1 - 2,5 (br m, 5H), 3,8 (s, 3H), 7,1 - 7,3 (m, 4H), 7,35 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,1 (s, 1H), 10,4 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 413 (M + H)4. Východiskový materiál 4-(izobutylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-N-[2-(trimetylsilyl)etoxymetyl]pyridín-3-sulfónamid sa získa nasledovne:
(i) 2-Amino-3-metoxy-5-metylpyrazín (346 mg) sa pridá k suspenzii hydridu sodného (60 % disperzia v oleji, 250 mg) v DMF (10 ml). Po 30 minútach sa pridá 4-chlórpyridín-3-sulfonylchlorid (580 mg), ktorý sa získa podľa postupu opísanom v Ann. Pharm. Fr. 31, 467 (1973) vo forme tuhej látky premytej DMF (1 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín, potom sa vyleje do 1 M roztoku hydrogensíranu sodného (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou (2 x 100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí gradientovou elúciou 30 až 50 % etylacetátom v hexáne cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut. Následným prekryštalizovaním zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa 4-chlór-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (117 mg), ktorý sa rozkladá bez tavenia pri teplote asi 130 °C.
’H-NMR (DMSO-de): 2,3 (d, 3H), 4,0 (s, 3H) 8,2 (d, 1H),
8.5 (d, 1H), 9,0 (d, lH),9,2(s, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 315 (M + H)+.
(ii) 2-(Trimetylsilyl)etoxymetylchlorid (0,22 ml) sa prekvapká počas 5 minút pri teplote -15 °C k miešanému roztoku 4-chlór-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu (306 mg) a N,N-diizopropyletylamínu
SK 282338 Β6 (0,21 ml) v suchom DMF (1 ml). Počas 40 minút sa nechá teplota reakčnej zmesi vystúpiť na teplotu -5 °C, pridá sa etylacetát (30 ml) a zmes sa premyje 2 M kyselinou chlorovodíkovou (30 ml), vodou (30 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí gradientovou elúciou 30 až 50 % etylacetátom v hexáne cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut, čím sa získa 4-chlór-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-N-[2-(trimetylsilyl)etoxymetyl]pyridin-3-sulfónamid (266 mg) vo forme oleja.
'H-NMR (DMSO-d6): -0,1 (s, 9H), 0,7 (t, 2H), 2,45 (s, 3H),
3,6 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 7,8 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 9,1 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve FAB, DMSO/glycerol): 445 (M+H)+.
(iii) Tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) (18 mg) sa pridá k deoxygenovanej zmesi 4-chlór-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-N-[2-(trimetylsi1yl)etoxymetyl]pyridín-3-sulfónamidu (225 mg), kyseliny 4-izobutylfenylboritej, toluénu (4 ml), etanolu (2 ml) a 2 M roztoku uhličitanu sodného (6 ml) a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 18 hodín. Po ochladení sa pridá éter (25 ml) a zmes sa premyje vodou (2 x 25 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného. Vodné vrstvy sa spätne extrahujú éterom (25 ml). Spojené extrakty sa vysušia (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí gradientovou elúciou 25 až 50 % etylacetátom v hexáne cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut, čim sa ziska 4-(4-izobutylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-N-[2-(trimetylsilyl)etoxymetyl]pyridin-3-sulfónamid (213 mg) vo forme oleja.
'H-NMR (DMSO-de): -0,1 (s, 9H), 0,7 (t, 2H), 0,9 (d, 6H),
1,9 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,5 (d, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 9,2 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 543 (M + H)+.
Príklad 8
2M roztok hydroxidu sodného (1 ml) sa pridá k roztoku N-izobutoxykarbonyl-2-{4-[l-(metoxykarbonyl)etoxy]fenyl} -N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu (302 mg) v zmesi metanolu (5 ml) a dimetoxyetánu (5 ml) a zmes sa mieša počas 3 dní. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa rozpustí vo vode (15 ml). Roztok sa premyje etylacetátom (2x15 ml), okyslí sa 6 M kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 a extrahuje sa etylacetátom (2 x 10 ml). Spojené extrakty sa znova extrahujú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 10 ml). Vodná vrstva sa okyslí 2 M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa etylacetátom (2 x 10 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou (10 ml) a vysušia sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa 2-[4-(l-karboxyetoxy)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (98 mg) s teplotou topenia 149 -151 °C.
Elementárna analýza (C18Ht8N4O6S . 0,2 C4H8O2) nájdené C, 53,6 % H, 4, 9 % N, 11,7 % vypočítané C, 54,1 % H, 4,7 % N, 12,1 %
Východisková látka, N-izobutoxykarbonyl-2-{4-[l-(metoxykarbonyl)etoxy]fenyl}-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid, sa získa nasledovne:
(i) Roztok 4-brómfenolu (86,5 g), 3,4-dihydro-2H-pyránu (46,2 g) a pyridinium p-toluénsulfonátu (1,25 g) v dichlórmetáne (500 ml) sa zohrieva v argónovej atmosfére počas 24 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes premyje 2 M roztokom hydroxidu sodného (200 ml) a vodou (2 x 200 ml) a vysuší sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia od parením a zvyšok sa podrobí triturácii hexánom, čím sa získa 2-(4-brómfenoxy)-2H-tetrahydropyrán (94,3 g) s teplotou topenia 51-53 °C.
(ii) 1,7 M roztok terc-butyllítia v pentáne (200 ml) sa v argónovej atmosfére pri teplote -90 °C pridá počas 20 minút k roztoku 2-(4-brómfenoxy)-2H-tetrahydropyránu (38,6 g) v suchom tetrahydrofuráne (450 ml). Roztok sa mieša pri teplote -90 °C počas 30 minút a potom sa počas 15 minút pridá roztok trimetylborátu (30 ml) v suchom tetrahydrofúráne (50 ml). Roztok sa mieša pri teplote -90 °C počas 30 minút a potom sa nechá teplota vystúpiť na -30 °C. Pridá sa nasýtený roztok chloridu amónneho (100 ml) a teplota sa nechá vystúpiť na teplotu miestnosti. Pridá sa voda (100 ml) a zmes sa extrahuje éterom (2 x 250 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou (2 x 200 ml) a vysušia sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi éteru a hexánu. Získa sa kyselina 4-(2H-tetrahydropyran-2-yloxy)-fenylboritá (23,4 g) s teplotou topenia 140 - 142 °C.
(iii) Roztok fluoridu draselného (6,5 g) vo vode (100 ml) sa pridá k roztoku 2-chlór-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metyl-pyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu (7,8 g), kyseliny 4-(2H-tetrahydropyran-2-yloxy)fenylboritej (10,0 g), tri-o-tolylfosfínu (0,73 g) a octanu paládnatého (0,25 g) v toluéne (100 ml) a zmes sa zohrieva v argónovej atmosfére pod spätným chladičom počas 18 hodín. Po ochladení sa pridá etylacetát (150 ml) a organická vrstva sa oddelí. Roztok sa premyje 2 M roztokom hydroxidu sodného (100 ml) a vodou (250 ml) a vysuší sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou, pričom ako elučné činidlo sa použije 25 až 50 etylacetát v hexáne. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu, čim sa získa N-izobutoxykarbonyl-2-[4-(2H-tetrahydropyran-2-yloxy)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (4,0 g) s teplotou topenia 142 - 144 °C.
(iv) Roztok N-izobutoxykarbonyl-2-[4-(2H-tetrahydropyran-2-yloxy)fen-yl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfónamidu (5,9 g) a pyridinium p-toluénsulfonátu (0,27 g) v etanole (150 ml) sa zohrieva na teplotu 60 °C počas 3 hodín. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 2 : 3. Zvyšok sa podrobí triturácii zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 1 : 9, čím sa získa 2-(4-hydroxyfenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (4,7 g) s teplotou topenia 144 - 146 °C.
(v) Zmes 2-(4-hydroxyfenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu (472 mg), metyl-2-brómpropionátu (271 mg) a uhličitanu draselného (166 mg) v acetóne (20 ml) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 15 hodín. Prchavé podiely sa odstránia odparením a k zvyšku sa pridá voda (25 ml). Zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 25 ml) a spojené extrakty sa premyjú 2 M roztokom hydroxidu sodného (10 ml) a vodou (20 ml) a vysušia sa (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 1:1. Získa sa N-izobutoxykarbonyl-2- {4-[ 1 -(metoxykarbonyl)etoxyjfenyl} -N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (320 mg).
'H-NMR (DMSO-ds): 0,6 (d, 6H), 1,5-1,7 (m, 4H), 2,5 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,1 (q, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,7 - 7,8 (m, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,9 (d, 1H).
Príklad 9
Metoxid sodný (115 mg) sa pridá k roztoku 2-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu (212 mg) v metanole (10 ml) a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 90 minút. Po ochladení sa reakčná zmes vyleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho (30 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3 x 30 ml). Spojené extrakty sa vysušia (MgSO4), prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa podrobí triturácii éterom, čím sa získa 2-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-N -(3 -metoxy-5 -metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (0,104 g) vo forme tuhej látky s teplotou topenia 183- 184 °C.
'H-NMR (DMSO-ds): 2,2 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 3,8 (s, 3H),
6.7 (br s, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 4H), 8,37 (dd, 1H), 8,7 (dd, 1H), 10,1 (br s, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve FAB, DMSO/metanol/NBA): 400 (M + H)+.
Východiskový materiál, 2-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metyl-pyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid, sa získa vo výťažku 51 % použitím postupu opísaného v príklade 8, odsek (iii), použije sa však kyselina 4-(N,N-dimetylamino)fenylboritá.
'H-NMR (DMSO-d6): 0,6 (d, 6H), 1,6 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 6,7 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,6 (dd, 1H), 8,2 (s, 1H) , 8, 85 (m, 2H) ;
Hmotnostné spektrum (+ve FAB, DMSO/NBA): 500 (M + H)+.
Príklad 10
Podľa postupu opísanom v príklade 1 sa získa vo výťažku 32 % 2-(chlórfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid.
'H-NMR (CDClj): 2,3 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,7 (s, 1H), 7,25 - 7,45 (m, 5H), 7,5 (dd, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,8 (d, 1H); Hmotnostné spektrum (+veESP): 391 (M + H)+.
Vychádza sa z 2-(4-chlórfenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu.
'H-NMR (CDClj): 0,65 (d, 6H), 1,7 (m, 1H), 2,5 (s, 3H),
3.8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,35 - 7,6 (m, 5H), 7,9 (s, 1H), 8,85 (dd, 1H), 8,95 (dd, 1H);
Hmotnostné spektrum (+veESP): 491 (M + H)+.
Ten sa získa postupom opísaným v príklade 1, odsek (iii), použije sa však kyselina 4-chlórfenylboritá.
Príklad 11
M roztok hydroxidu sodného (1 ml) sa pridá k roztoku N-izobutoxykarbonyl-2-(4-propylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu (0,7 g) v metanole (2 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 17 hodín. Metanol sa odstráni odparením a k zvyšku sa pridá voda (20 ml). Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (4 x 15 ml), spojené extrakty sa vysušia (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Získaný olej sa prečistí elúciou 30 % etylacetátom v izohexáne cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut. Následnou trituráciou zmesou izohexánu a dietyléteru sa získa 2-(4-propylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (0,4 g) vo forme tuhej látky s teplotou topenia 70 - 72 °C. Hmotnostné spektrum (+vc ESP); 399 (M + H)+.
Východiskový materiál, N-izobutoxykarbonyl-2-(4-propylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid, sa získa nasledovne:
(i) 1,6 M roztok n-butyllítia (34 ml) sa prekvapká pri teplote -70 °C a v argónovej atmosfére k miešanému roztoku l-bróm-4-propylbenzénu (9,96 g) v suchom tetrahydrofuráne (30 ml). Po 1 hodinovom miešaní pri teplote -70 °C sa pridá triizopropylborát (12,7 ml) a zmes sa mieša pri teplote -70 °C ďalších 90 minút. Potom sa pridá nasýtený roztok chloridu amónneho (30 ml) a po 10 minútovom miešaní pri teplote -70 °C sa pridá voda (100 ml). Teplota sa nechá vystúpiť na teplotu miestnosti a reakčná zmes sa extrahuje éterom (3 x 50 ml). Spojené extrakty sa vysušia (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Následnou trituráciou takto získaného číreho oleja izohexánom sa získa kyselina 4-propylfenylboritá (6,7 g) vo forme bielej tuhej látky.
Hmotnostné spektrum (negatívne elektrorozprašovanie (-ve ESP)): 163 (M-H)-.
(ii) Tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) (60 mg) sa pridá k deoxygenovanému roztoku uhličitanu sodného (212 mg), kyseliny 4-propylfenylboritej (328 mg) a 2-chlór-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu (828 mg) v zmesi vody (5 ml), etanolu (8 ml) a toluénu (16 ml). Reakčná zmes sa zohrieva v argónovej atmosfére na teplotu 80 °C počas 17 hodín. Po ochladení sa pridá ľadová voda (25 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené extrakty sa vysušia (MgSO4), rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok vo forme jantárovožltého oleja sa prečistí elúciou 20 % etylacetátom v izohexáne cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut, čím sa získa N-izobutoxykarbonyl-2-(4-propylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-pyridín-3-sulfónamid (760 mg) vo forme tuhej látky.
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 499 (M + H)+.
Príklad 12
Podľa postupu opísanom v príklade 11 sa vo výťažku 72 % získa 2-(4-etylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 73 - 75 °C.
'H-NMR (DMSO-ds): 1,2 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,65 (q, 2H), 3,8 (s, 3H), 7,2 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 385 (M + H)+.
Vychádza sa z N-izobutoxykarbonyl-2-(4-etylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu.
Východiskový materiál, N-izobutoxykarbonyl-2-(4-etylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid, sa získa nasledovne:
(i) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (i), pričom sa však ako východiskový materiál použije 1-bróm-4-etylbenzén, sa získa vo výťažku 93 % kyselina 4-etylfenylboritá vo forme tuhej látky.
Hmotnostné spektrum (-ve ESP): 149 (M-H)'.
(ii) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (ii), pričom sa však použije kyselina 4-etylfenylboritá, sa vo výťažku 36 % získa N-izobutoxykarbonyl-2-(4-etylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid vo forme bielej kryštalickej látky.
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 485 (M + H)+.
Príklad 13
Podľa postupu opísanom v príklade 11 sa vo výťažku 48 % získa 2-(4-terc-butylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-pyridín-3-sulfónamid vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 150 -151 °C.
'H-NMR (DMSO-d6): 1,3 (s, 9H), 2,25 (s, 3H), 3,8 (s, 3H),
7,4 (m, 4H), 7,6 (dd, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,8 (d, 1H); Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 413 (M + H)+.
Vychádza sa z N-izobutoxykarbonyl-2-(4-terc-butyIfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu.
Východiskový materiál, N-izobutoxykarbonyl-2-(4-terc-butylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid, sa získa nasledovne:
(i) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (i), pričom sa však ako východiskový materiál použije 1-bróm4-terc-butyl-benzén, sa získa vo výťažku 81 % kyselina 4-terc-butylfenylboritá vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostné spektrum (-ve ESP): 177 (M-H)'.
(ii) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (íi), pričom sa však vychádza z kyseliny 4-terc-butylfenylboritej, sa vo výťažku 33 % získa N-izobutoxykarbonyl-2-(4-terc-butylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid vo forme bielej kryštalickej látky.
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 513 (M + H)+.
Príklad 14
Podľa postupu opísanom v príklade 11 sa vo výťažku 42 % získa 2-(4-izopropylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-pyridín-3-sulfónamid vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 74 - 75 °C.
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 399 (M + H)+.
Vychádza sa z N-izobutoxykarbonyl-2-(4-izopropylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyrídín-3-sulfónamidu.
Východiskový materiál, N-izobutoxykarbonyl-2-(4-izopropylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid, sa získa nasledovne:
(i) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (i), pričom sa však ako východiskový materiál použije 1-bróm-4-izopropylbenzén, sa získa vo výťažku 93 % kyselina 4-izopropylfenylboritá vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostné spektrum (-ve ESP): 163 (M-H)‘.
(ii) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (ii), pričom sa však použije kyselina 4-izopropylfenylboritá, sa vo výťažku 45 % získa N-izobutoxykarbonyl-2-(4-izopropylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid vo forme bielej kryštalickej látky. Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 499 (M + H)+.
Príklad 15
Podľa postupu opísanom v príklade 11 sa vo výťažku 33 % získa 2-(4-vinylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 110 -112 °C.
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 383 (M + H)+.
Vychádza sa z N-izobutoxykarbonyl-2-(4-vinylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu.
Východiskový materiál, N-izobutoxykarbonyl-2-(4-vinylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid, sa získa nasledovne:
(i) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (i), pričom sa však ako východiskový materiál použije 1-bróm-4-vinylbenzén, sa získa vo výťažku 82 % kyselina 4-vinylfenylboritá vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostné spektrum (-ve ESP): 149 (M-H)‘.
(ii) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (ii), pričom sa však použije kyselina 4-vinylfenylboritá, sa vo výťažku 27 % získa N-izobutoxykarbonyl-2-(4-etylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyzin-2-yl)pyridín-3-sul-fónamid vo forme bielej kryštalickej látky.
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 483 (M + H)+
Príklad 16
Podľa postupu opísanom v príklade 11 sa vo výťažku 30 % získa 2-[4-(N,N-dietylamino)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 115 - 117 °C.
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 428 (M + H)+.
Vychádza sa z N-izobutoxykarbonyl-2-[4-(N,N-dietylamino)fenyl] -N-(3 -metoxy-5 -metylpyrazm-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu.
Východiskový materiál, N-izobutoxykarbonyl-2-(4-etylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid, sa získa nasledovne:
(i) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (i), pričom sa však ako východiskový materiál použije 1-bróm-4-etylbenzén, sa získa vo výťažku 93 % kyselina 4-etylfenylboritá vo forme tuhej látky.
Hmotnostné spektrum (-ve ESP): 149 (M-H)‘.
(ii) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (ii), pričom sa však použije kyselina 4-etylfenylboritá, sa vo výťažku 36 % získa N-izobutoxykarbonyl-2-(4-etylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid vo forme bielej kryštalickej látky.
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 485 (M + H)+.
Príklad 17
Podľa postupu opísanom v príklade 11 sa vo výťažku 50 % získa 2-(4-propoxyfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 134 - 135 °C. Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 415 (M + H)+. Vychádza sa z N-izobutoxykarbonyl-2-(4-propoxyfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu.
Východiskový materiál, N-izobutoxykarbonyl-2-(4-propoxyfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid, sa získa nasledovne:
(i) Zmes 4-brómfenolu (8,65 g), jodidu draselného (83 mg), uhličitanu draselného (6,9 g) a propylbromidu (6,15 g) v acetóne (100 ml) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 48 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje sa a acetón sa odstráni odparením. Zvyšok vo forme jantárovožltého oleja sa prečistí gradientovou clúciou 20 % etylacetátom v izohcxáne cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut, čím sa získa l-bróm-4-propoxybenzén (9,4 g) vo forme číreho oleja. Hmotnostné spektrum (+ve Cl): 214 (M + H)+.
(ii) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (i), pričom sa však ako vychádza z l-bróm-4-propoxybenzénu, sa získa vo výťažku 95 % kyselina 4-propoxyfenylboritá vo forme bielej tuhej látky.
Hmotnostné spektrum (-ve ESP): 179 (M-H)‘.
(iii) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (ii), pričom sa však vychádza z kyseliny 4-propoxyfenylboritej, sa vo výťažku 46 % získa N-izobutoxykarbonyl-2-(4-propoxyfenyl)-N-(3 -metoxy-5 -metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid vo forme bielej kryštalickej látky.
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 515 (M + H)+.
Príklad 18
Podľa postupu opísanom v príklade 11 sa vo výťažku 46 % získa 2-(4-etoxyfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin2-yl)pyridín-3-sulfónamid vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 162 - 163 °C.
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 401 (M + H)+.
Vychádza sa z N-izobutoxykarbonyl-2-(4-etoxyfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu.
Východiskový materiál, N-izobutoxykarbonyl-2-(4-etoxyfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid, sa získa nasledovne:
SK 282338 Β6 (i) Podľa postupu opísanom v príklade 17, odsek (i), pričom sa však ako východiskový materiál použije etylbromid, sa vo výťažku 76 % získa l-bróm-4-etoxybenzén vo forme číreho oleja.
Hmotnostné spektrum (+ve CI): 200 (M + H)+.
(ii) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (i), pričom sa však ako východiskový materiál použije 1-bróm-4-etoxybenzén, sa získa vo výťažku 96 % kyselina 4-etoxyfenylboritá vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostné spektrum (-ve ESP): 165 (M-H)’.
(iii) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (ii), pričom sa však ako východiskový materiál použije kyselina 4-etoxyfenylboritá, sa vo výťažku 36 % získa N-izobutoxykarbonyI-2-(4-etoxyfenyl)-N-(3-metoxy-5-metyl-pyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid vo forme bielej kryštalickej látky. Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 501 (M + H)+.
Príklad 19
1,0 M roztok tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne (0,4 ml) sa pri teplote miestnosti pridá k roztoku 2-<4- {2-[(terc-butyldimetylsilyloxy)metyl]-propyl} fenyl>-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu (118 mg) v tetrahydroíúráne (5 ml). Po 15 minútach sa pridá ďalšie množstvo roztoku tetrabutylamóniumfluoridu (0,4 ml), po 45 minútach sa znova pridá roztok tetrabutylamóniumfluoridu (1,0 ml) a nakoniec po 1,5-hodine ešte 0,2 ml roztoku tetrabutylamóniumfluoridu. Po 30 minútovom miešaní sa reakčná zmes zriedi vodou (10 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (4 x 10 ml). Spojené extrakty sa vysušia (MgSO4), prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok vo forme jantárovožltého oleja sa prečistí gradientovou elúciou 0 až 50 % metanolom v dichlórmetáne cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut, čím sa získa 2-[4-(3-hydroxy-2-metylpropyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (75 mg) vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 118 -119 °C.
‘H-NMR (DMSO-d6): 0,95 (d, 3H), 1,35 (m, IH), 2,0 (m, IH), 2,3 (s, 3H), 2,5 (m, IH), 2,9 (m, IH), 3,5 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,65 (s, IH), 7,2 (m, 4H), 7,35 (s, IH), 7,5 (m, IH), 8,7 (d, lH),8,8(d, IH);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 429 (M + H)+.
Východiskový materiál 2-<4-{2-[(terc-butyldimetylsilyloxy)-metyl]propyl}fenyl>-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid sa získa nasledovne:
(i) Roztok metoxidu sodného pripravený rozpustením sodíka (9,45 g) v metanole (370 ml) sa ochladí na teplom 0 °C a počas 2 minút sa pridá dietyl-2-metylmalonát (68,8 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 20 minút pri teplote 5° C a potom sa počas 20 minút pridá 4-brómbenzylbromid (97 g). Reakčná zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 16 hodín, ochladí sa na teplotu miestnosti, prefiltruje sa cez infuziómu hlinku a odparí sa. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu (500 ml) a éter (1000 ml). Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje éterom (2 x 500 ml). Spojené extrakty sa vysušia (MgSO4) a éter sa odparí. Zvyšok vo forme jantárovožltého oleja sa prečistí vákuovou destiláciou. Získa sa dietyl-2-(4-brómbenzyl)-2-metylmalonát (84,4 g) s teplotou varu 122 - 125 °C/Ó,1 - 0,2 mm Hg. Hmotnostné spektrum (+ve CI): 343 (M + H)+.
(ii) Roztok hydroxidu sodného (34 g) vo vode (155 ml) sa pridá k roztoku dietyl-2-(4-brómbenzyl)-2-metylmalonátu (29,2 g) v etanole (165 ml) a reakčná zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 9 hodín. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparí, zvyšok sa zriedi vodou (150 ml), pridá sa hydroxid sodný (25,4 g) a reakčná zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 2 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH < 1 a vylúčená tuhá látka sa extrahuje éterom (3 x 150 ml). Spojené extrakty sa vysušia (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa biela tuhá látka, ktorá sa zohrieva na teplotu 205 °C počas 20 minút, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a rozpustí sa v 1,0 M roztoku hydroxidu sodného (150 ml). Roztok sa odfarbí aktívnym uhlím, prefiltruje sa cez infuzóriová hlinku, znova sa okyslí a extrahuje sa éterom (3 x 150 ml). Spojené extrakty sa vysušia (MgSO4) a éter sa odparí. Získa sa kyselina 2-metyl-3-(4-brómfenyl)propánová vo forme žltého oleja, ktorý státím vykryštalizuje na bielu tuhú látku s teplotou topenia 69 - 70 °C.
Hmotnostné spektrum (+ve CI): 243 (M + H)+.
(iii) Diborán (192 ml 1,0 M roztok v tetrahydrofuráne) sa pri teplote 0 °C prikvapká počas 25 minút k roztoku kyseliny 2-metyl-3-(4-brómfenyl)propánovej (38,9 g) v tetrahydrofúráne (240 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 45 minút a potom sa nechá počas 2 hodín vystúpiť teplota na teplotu miestnosti. Pridá sa voda (120 ml), potom tuhý uhličitan draselný (0,144 g) a ďalšia voda (80 ml). Reakčná zmes sa extrahuje éterom (3 x 250 ml), spojené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 2-metyl-3-(4-brómfenyl)propanol (37,4 g) vo forme žltého oleja. Hmotnostné spektrum (+ve CI): 248 (M + NH4)+.
(iv) Roztok imidazolu (27,2 g) v DMF (100 ml) sa pri teplote 0 °C pridá k miešanému roztoku 2-metyl-3-(4-brómfenyl)propanolu (37,4 g) a terc-butyldimetylsilylchloridu (28,9 g) v suchom DMF (100 ml). Reakčná zmes sa mieša, pričom sa počas 21 hodín nechá vystúpiť teplota na teplotu miestnosti, potom sa vyleje na ľad (500 g) a extrahuje sa éterom (3 x 500 ml). Spojené extrakty sa vysušia (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa l-(terc-butyldimetylsilyloxy)-2-metyl-3-(4-brómfenyl)propán vo forme žltého oleja (53,3 g).
Hmotnostné spektrum (+ve CI): 343 (M + H)+.
(v) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (i), pričom sa však ako východiskový materiál použije 1-(terc-butyldimetylsilyloxy)-2-metyl-3-(4-brómfenyl)propán sa získa vo výťažku 93 % kyselina 4-[2-(terc-butyldimetylsilyloxy)metylpropyl]fenylboritá vo forme bielej tuhej látky.
Hmotnostné spektrum (-ve ESP): 149 (M - H)'.
(vi) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (i i), pričom sa však ako východiskový materiál použije kyselina 4-[2-(terc-butyldimetylsilyloxy)-metylpropyl]fenylboritá, sa získa vo výťažku 36 % N-izobutoxykarbonyl-2-<4-{2-[(terc-butyldimetylsilyloxy)metyl]propyl}fenyl>-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid vo forme bielej kryštalickej látky.
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 485 (M + H)+.
(vii) Podľa postupu opísanom v príklade 11, pričom sa však ako východiskový materiál použije N-izobutoxykarbonyl-2-<4-{2-[(terc-butyldimetylsilyloxy)-metyl]propyl}-fenyl>-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyri-dín-3-sulfónamid sa vo výťažku 55 % získa 2-<4-{2-[(terc-butyldimetylsilyloxy)metyl]propyl}fenyl>-N-(3-metoxy-519
-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid vo forme číreho oleja.
'H-NMR (CDClj): 0,0 (s, 6H), 0,60 (d, 6H), 0,8 (d, 3H), 0,9 (s, 9H), 1,6 (m, IH), 1,9 (m, IH), 2,4 - 2,6 (m, 4H), 2,75 (m, IH), 3,4 (dd, 2H), 3,8 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 7,2 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,8 (s, IH), 8,15 (s, IH), 8,8 - 8,9 (m, 2H); Hmotnostné spektrum (+ve ESP): (M + H)+.
Príklad 20
Podľa postupu opísanom v príklade 9 sa získa vo výťažku 52 % 2-(4-acetamidofenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid vo forme tuhej látky s teplotou topenia 208 - 209 °C.
'H-NMR (DMSO-de): 2,1 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,4 - 7,6 (m, 4H), 8,4 (d, IH), 8,8 (d, IH), 10 (br s, IH), 10,4 (br s, IH);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 414 (M + H)+.
Vychádza sa z 2-(4-acetamidofenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu.
'H-NMR (DMSO-d6): 0,6 (d, 6H), 1,6 (m, IH), 2,1 (s, 3H),
2.6 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (d, 2H),
7,8 (dd, IH), 8,15 (s, IH), 8,85 (dd, IH), 8,9 (dd, IH), 10,0 (s, IH);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 514 (M + H)+.
Ten sa získa podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (ii), použije sa však kyselina 4-acetamidofenylboritá. 'H-NMR (DMSO-d6): 2,1 (s, 3H), 7,5 (d, 2H), 7,7 (d, 2H),
7.8 (s, 2H), 9,9 (br s, IH).
Kyselina 4-acetamidofenylboritá sa získa podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (i), použije sa však 4-brómacetanilid. Pred ochladením na -78 °C sa pridá 1 ekvivalent hydridu sodného a na extrakciu produktu sa použije etylacetát.
Príklad 21
Podľa postupu opísanom v príklade 1 sa získa vo výťažku 45 % 2-(4-acetylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metyl-pyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid.
'H-NMR (CDClj): 2,3 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,7 (s, IH), 7,35 (s, IH), 7,4 (d, 2H), 7,5 (dd, IH), 7,95 (d, 2H),
8.7 (d, IH), 8,8 (d, IH);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 399 (M + H)+.
Vychádza sa z 2-(4-acetylfenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazinyl)pyridín-3-sulfónamidu. 'H-NMR (CDClj): 0,7 (d, 6H), 1,7 (m, IH), 2,5 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,5 (dd, IH), 7,7 (d, 2H),
7.9 (s, IH), 8,0 (d, 2H), 8,85 (dd, IH), 8,95 (dd, IH); Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 499 (M + H)+.
Ten sa získa podľa postupu opísanom v príklade 1, odsek (iii), použije sa však kyselina 4-acetylfenylboritá, ktorá sa získa podľa postupu opísanom v Britskej patentovej prihláške č. GB 2 276 160.
Príklad 22
Tetrahydroborát sodný (51 mg) sa po častiach pridá v priebehu 5 minút k roztoku 2-(4-acetylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu (135 mg) v etanole (5 ml). Zmes sa mieša počas 45 minút pri teplote miestnosti, potom sa vyleje do vody (20 ml), okyslí sa 2 M kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 a extrahuje sa etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí gradientovou eluciou 10 až 70 % etylacetátom v hexánu cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut, čím sa získa 2-[4-(l-hydroxyetyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (96 mg) vo forme peny.
'H-NMR (CDClj + CDjCOOD): 1,55 (d, 3H), 2,3 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,95 (q, IH), 7,25 (s, IH), 7,3 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,55 (dd, IH), 8,7 (d, IH), 8,85 (d, IH);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 401 (M + H)+.
Príklad 23
Podľa postupu opísanom v príklade 1 s tým rozdielom, že k rozpusteným reakčným zložkám sa pridá dimetoxyetán, sa získa vo výťažku 69 % 2-(4-alylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-pyridín-3-sulfónamid.
'H-NMR (CDClj): 2,25 (s, 3H), 3,5 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 5,15 (m, 2H), 6,0 (m, IH), 6,65 (s, IH), 7,15 - 7,3 (m, 4H), 7,35 (s, IH), 7,45 (dd, IH), 8,65 (dd, IH), 8,8 (dd, IH);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 397 (M + H)+.
Vychádza sa z 2-(4-alylfenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu, ktorý sa získa nasledovne:
(i) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (i) sa získa vo výťažku 37 % kyselina 4-alylfenylboritá.
'H-NMR (CDClj): 3,38 3,53 (m, 2H), 5,03 - 5,18 (m, 2H), 5,88 - 6,10 (m, IH), 7,34 (d, 2H), 8,15 (d, 2H);
Hmotnostné spektrum (-ve ESP): 161 (M - H)'.
Vychádza sa zo 4-alyl-l-brómbenzénu, ktorý sa pripraví podľa postupu opísanom v J. Org. Chem. 35,1777 (1970).
(ii) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (ii), pričom sa však ako východiskový materiál použije kyselina 4-alylfenylboritá, sa získa vo výťažku 48 % 2-(4-alylfenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3 -sulfónamid 'H-NMR (CDClj): 0,7 (d, 6H), 1,7 (m, IH), 2,5 (s, 3H), 3,45 (d, 2H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,1 (m, 2H), 6,0 (m, IH), 7,23 (d, 2H), 7,5 (dd, IH), 7,55 (d, 2H), 7,9 (s, IH), 8,85 (dd, IH), 9,0 (dd, IH);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 497 (M + H)+.
Príklad 24
Podľa postupu opísanom v príklade 9 sa získa vo výťažku 79 % N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-[4-(izopropylamino)fenyl]pyridín-3-sulfónamid vo forme tuhej látky s teplotou topenia 105 -107 °C 'H-NMR (DMSO-d6): 1,2 (d, 6H), 2,3 (s, 3H), 3,6 (m, IH),
3,8 (s, 3H), 6,6 (br s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,4 (br s, IH), 7,45 (dd, IH), 8,4 (dd, IH), 8,7 (dd, IH), 10,1 (br s, IH);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 414 (M + H)+.
Východiskový materiál, N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-[4-(izopropylamino)-fenyl]pyridín-3-sulfónamid, sa získa nasledovne:
(i) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (ii), pričom sa však ako východiskový materiál použije dvakrát väčšie množstvo kyseliny 4-aminofenylboritej, sa získa vo výťažku 50 % 2-(4-aminofenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid vo forme tuhej látky.
'H-NMR (DMSO-d6): 0,6 (d, 6H), 1,6 (m, IH), 2,55 (s, 3H),
3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,45 (br s, 2H), 6,5 (d, 2H), 7,3 (d,
2H), 7,6 (dd, IH), 8,2 (s, IH), 8,8 (m, 2H);
SK 282338 Β6
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 472 (M + H)+.
(ii) Roztok 2-(4-aminofenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu (170 mg) v acetóne (3 ml) sa okyslí ľadovou kyselinou octovou na pH 4. Potom sa pridá kyanotrihydroborát sodný (45 mg) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Po vyliatí do 2 M kyseliny chlorovodíkovej (20 ml) sa zmes extrahuje etylacetátom (2 x 25 ml). Vodná vrstva sa zalkalizuje 2 M hydroxidom sodným na pH 10 a znova sa extrahuje etylacetátom (2 x 25 ml). Všetky extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí gradientovou elúciou 35 až 50 % etylacetátom v hexáne cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut, čím sa získa N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-[4-(izopropylammo)fenyl]pyridín-3-sulfónamid (110 mg) vo forme gumovitej látky.
’H-NMR (DMSO-dJ: 0,6 (d, 6H), 1,2 (d, 6H), 1,6 (m, 1H),
3,6 (m, 1H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,8 (d, 1H), 6,6 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,6 (m, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,8 (m, 2H); Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 514 (M + H)+.
Príklad 25
Podľa postupu opísanom v príklade 5 sa získa vo výťažku 29 % N-(5-chlór-3-metoxypyTazin-2-yl)-2-(4-metoxykarbonylfenyl)pyridín-3-sulfónamid.
’H-NMR (DMSO-dJ: 3,8 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 6,7 (br s, 1H),
7,4 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 8,1 (d, 2H), 8,65 (dd, 1H), 8,7 (dd, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve FAB, DMSO/NBA): 435 (M + + H)+.
Vychádza sa zo 4-nitrofenyl-2-(4-metoxykarbonylfenyl)pyridín-3-sulfonátu.
H-NMR (DMSO-d6): 3,8 (s, 3H), 7,3 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,75 (dd, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,25 (d, 2H), 8,45 (dd, 1H), 9,05 (dd, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 414 (M + H)+.
Ten sa získa podľa postupu uvedenom v príklade 5, odsek (ii), použije sa však kyselina 4-(metoxykarbonyl)fenylboritá.
Príklad 26
M roztok lítium tetrahydroaluminátu v éteri (20,5 ml) sa pridá pri teplote 0 °C počas 10 minút k roztoku 2-[4-(2,3-epoxy-2-metylpropyl)fcnyl]-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu (1,8 g) v suchom tetrahydrofúráne. Po 30 minútovom miešaní sa reakčná zmes vyleje do nasýteného roztoku chloridu sodného (50 ml) a extrahuje sa etylacetátom (4 x 50 ml). Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí gradientovou elúciou 0 až 80 % etylacetátom v hexáne cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut, čím sa získa 2-[4-(2-hydroxy-2-metylpropyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (115 mg) vo forme peny.
’H-NMR (CDClj + CDjCOOD): 1,3 (s, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 7,2 - 7,3 (m, 5H), 7,55 (dd, 1H), 8,7 (dd, 1H), 8,85 (dd, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 429 (M + H)+.
Východiskový materiál, 2-[4-(2,3-epoxy-2-metylpropyl)fenyl]-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpy razin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid, sa získa nasledujúcim spôsobom:
(i) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (i), pričom sa však použije l-bróm-4-(2-mctyl-2-propenyl)benzén, pripravený podľa postupu opísanom v Chem. Ber. 95, 1921 (1962), a prečistením gradientovou elúciou 0 až 70 % etylacetátom v hexáne cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut sa získa vo výťažku 32 % kyselina 4-(2-metyl-2-propenyl)fenylboritá vo forme tuhej látky.
’H-NMR (CDClj): 1,7 (s, 3H), 3,4 (s, 2H), 4,8 (d, 2H), 7,35 (d,2H), 8,15 (d, 2H);
Hmotnostné spektrum (-ve ESP): 175 (M - H)'.
(ii) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (ii), pričom sa však použije kyselina 4-(2-metyl-2-propenyljfenylboritá, sa získa vo výťažku 61 % N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metyl-pyrazm-2-yl)-2-[4-(2-metyl-2-propenyl)fenyl]pyridín-3-sulfónamid.
’H-NMR (CDClj): 0,7 (d, 6H), 1,7 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,8 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,5 (dd, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,85 (dd, 1H); Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 511 (M + H)+.
(iii) 50 % roztok 3-chlórperoxybenzoovej kyseliny (2,4 g) sa pri teplote 0 °C pridá počas 5 minút k roztoku N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-[4-(2-metyl-2-propenyl)fenyl]pyridín-3-sulfónamidu (1,8 g) v dichlórmetáne (75 ml). Potom sa nechá teplota vystúpiť na teplotu miestnosti a reakčná zmes sa mieša ešte 1 hodinu. Zmes sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí vákuovou flash chromatografiou a potom gradientovou elúciou 0 až 40 % etylacetátom v hexáne cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut, čím sa získa 2-[4-(2,3-epoxy-2-metyl-propyl)fenyl]-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metyl-pyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (160 mg) vo forme tuhej látky.
’H-NMR (CDClj): 0,65 (d, 6H), 1,3 (s, 3H), 1,7 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,65 (dd, 2H), 2,9 (q, 2H), 3,85 (d, 2H), 4,0 (s, 3H),
7,3 (d, 2H), 7,5 (dd, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,85 (dd, 1H), 8,95 (dd, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 527 (M + H)+.
Príklad 27
Podľa postupu opísanom v príklade 1, pričom sa však ako východiskový materiál použije N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-(4-metylfenyl)pyridín-3-sulfónamid, sa vo výťažku 35 % získa N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-(4-metylfenyl)pyridín-3-sulfónamid s teplotou topenia 184-185 °C.
Elementárna analýza (C18Hi8N4O3S) nájdené C, 58,0 % H, 4,9 % N, 14,9 % vypočítané C, 58,4% H, 4,9% N, 15,1 %
Východiskový materiál, N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-(4-metylfenyl)pyridín-3-sulfónamid s teplotou topenia 143 - 145 °C, sa získa vo výťažku 72 % použitím postupu opísanom v príklade 1, odsek (iii), vychádza sa však z kyseliny 4-metylfenylboritej.
Príklad 28
Hydrid sodný zbavený oleja (240 mg) sa pridá za miešania k metanolu (20 ml). Po ukončení vývoja vodíka sa pridá 2-(4-bróm-metylfenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (549 mg) a zmes sa mieša počas 2 hodín. Prchavé podiely sa odstránia odparením a k zvyšku sa pridá nasýtený roztok chloridu sodného (10 ml). Zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml) a spojené extrakty sa vysušia (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 13:7, čím sa po triturácii éterom získa 2-(4-metoxymetylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridm-3-sulfónamid (170 mg) s teplotou topenia 129 - 130 °C.
Elementárna analýza (C|9H2oN404S) nájdené C, 56,9% H, 4,9% N, 13,9% vypočítané C, 57,0% H, 5,0% N, 14,0%
Východiskový materiál, 2-(4-brómmetylfenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid, sa získa nasledovne:
N-Brómsukcínimid (2,99 g) a azobisizobutyronitril (275 mg) sa pridajú k roztoku N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-(4-metylfenyl)pyridín-3-sulfónamid (7,9 g) v chloride uhličitom (150 ml) a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 4 hodín. Nerozpustné materiály sa odstránia filtráciou a filtrát sa zakoncentruje odparením. Zvyšok sa znova rozpustí v etylacetáte (200 ml) a roztok sa premyje vodou (100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (100 ml) a vysuší sa (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa podrobí triturácii zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 3 : 7 (80 ml), čím sa získa 2-(4-brómmetylfenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (6,5 g) s teplotou topenia 125- 128 °C.
Príklad 29
Podľa postupu opísanom v príklade 28, pričom sa však ako rozpúšťadlo použije izopropanol, sa vo výťažku 39 % získa 2-(4-izopropoxymetylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid s teplotou topenia 123 -124 °C.
'H-NMR (DMSO-de): 1,2 (d, 6H), 2,25 (s, 3H), 3,65 - 3,75 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 7,25 - 7,5 (m, 5H), 7,6 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H).
Príklad 30
Roztok N-izobutoxykarbonyl-2-(4-metoxykarbonylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu (830 mg) a metoxidu sodného (433 mg) v metanole (25 ml) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Prchavé podiely sa odstránia odparením, k zvyšku sa pridá nasýtený roztok chloridu amónneho (20 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou (2 x 15 ml) a vysušia sa (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou, pričom sa ako elučné činidlo použije 25 až 50 % etylacetát v hexáne, čím sa získa 2-(4-metoxykarbonylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid s teplotou topenia 144-146 °C.
Elementárna analýza (C^H^N^S) nájdené C, 55,2 % H, 4,3 % N, 13,3 % vypočítané C, 55,1% H, 4,4% N, 13,5%
Východiskový materiál, N-izobutoxykarbonyl-2-(4-metoxykarbonylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid, sa získa nasledovne:
(i) Roztok kyseliny 4-karboxyfenylboritej (25 g) a koncentrovanej kyseliny sírovej (1 ml) v metanole (250 ml) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 36 hodín. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (200 ml). Pridá sa voda (100 ml) a zmes sa mieša počas 1 hodiny. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), vodou (50 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysuší sa (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Získa sa kyselina 4-metoxykarbonylfenylboritá (27,7 g) s teplotou topenia 227 - 229 °C.
(ii) Roztok fluoridu draselného (7,0 g) vo vode (150 ml) sa pridá k roztoku 2-chlór-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu (8,3 g), kyseliny 4-metoxykarbonylfenylboritej (7,9 g) a tetrakis(trifenylfosfm)paládia (0) (1,0 g) v toluéne (150 ml) a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom v argónovej atmosfére počas 18 hodín. Pridá sa etylacetát a organická fáza sa oddelí. Roztok sa premyje 2 M hydroxidom sodným (100 ml) a vodou (250 ml) a vysuší sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa podrobí triturácii zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 1:3, čím sa získa N-izobutoxykarbonyl-2-(4-metoxykarbonylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (8,5 g) s teplotou topenia 134-136 °C.
Príklad 31 a 32
Podľa postupu opísanom v príklade 5, pričom sa však použije vhodný aminoheterocyklus všeobecného vzorca (VII), sa získajú vo výťažkoch 23 až 27 % nasledujúce zlúčeniny:
Príklad 31 N-(5-Bróm-3-metoxypyrazin-2-yl)-2-(4-izobutylfenyl)pyridín-3-sulfónamid
Elementárna analýza (C20H2lBrN4O3S) nájdené C, 50,0% H, 4,4% N, 11,5% vypočítané C, 50,3% H, 4,4% N, 11,7% 'H-NMR (CDClj): 0,95 (d, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,5 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,65 (br s, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,5 (dd, 1H),
7,6 (s, 1H), 8,6 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H);
Vychádza sa z 2-amino-5-bróm-3-metoxypyrazínu, ktorý sa pripraví podľa postupu opísanom v Gazz. Chim. Ital. 90,1807 (1960).
Príklad 32 N-(2-Chlór-4-metoxypyrimidin-5-yl)-2-(4-izobutylfenyl)pyridín-3-sulfónamid 'H-NMR (CDClj): 0,95 (d, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,5 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,15 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,4 - 7,5 (m, 3H), 8,1 (s, 1H), 8,5 (dd, 1H), 8,85 (dd, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 433 (M + H)+.
Vychádza sa z 5-amino-2-chlór-4-metoxypyrimidínu, ktorý sa získa nasledovne:
Zmes 5-amino-2,4-dichlórpyrimidínu (320 mg), ktorý sa pripraví podľa postupu opísanom v Chem. Pharm. Bull.
(Tokyo) 6, 343 - 346 (1958), a metoxidu sodného v metanole, ktorý sa získa rozpustením sodíka (50 mg) v metanole (25 ml), sa zohrieva pod spätným chladičom počas 15 minút. Po ochladení sa prchavé podiely odstránia odparením a k zvyšku sa pridá malé množstvo vody. Zmes sa extrahuje éterom (2 x 10 ml) a spojené extrakty sa vysušia (MgSO4). Po odparení sa získa 5-amino-2-chlór-4-metoxypyrimidín (200 mg) vo forme oleja.
’H-NMR (DMSO-dí); 3,92 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 7,72 (s, 1H); Hmotnostné spektrum (+ve Cl): 160 (M + H)+.
Príklad 33
Tetrakis(trifenylfosfm)paládium (0) (25 mg) sa pridá k deoxygenovanému roztoku uhličitanu sodného (223 mg), dimetoxy-3-pyridylboránu (116 mg) a 2-(jódfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazm-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu (828 mg) v zmesi vody (1,8 ml), etanolu (3 ml) a toluénu (6 ml). Zmes sa zohrieva v argónovej atmosfére na teplotu 85 °C počas 17 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá voda a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 25 ml). Vodná vrstva sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou na pH 7 a znova sa extrahuje etylacetátom. Extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí gradientovou elúciou 0 až 8 % metanolom v dichlórmetáne cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut čím sa získa N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-[4-(3-pyridyl)fenyl]pyridín-3-sulfónamid (123 mg) vo forme tuhej látky.
’H-NMR (CDClj): 2,3 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 7,3 - 7,7 (m, 7H), 7,92 (m, 1H), 8,55 - 8,75 (m, 2H), 8,8 (dd, 1H), 8,9 (d, 1H); Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 434 (M + H)+.
Východiskový materiál, 2-(4-jódfenyl)-N-(3-metoxy-5-mctylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid, sa získa nasledovne:
(i) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (i), pričom sa však ako východisková látka použije l-bróm-4-trimetylsilylbenzén, ktorý sa pripraví podľa postupu opísanom v J. Am. Chem. Soc. 116, 11723 (1994), sa získa vo výťažku 58 % kyselina 4-trimetylsilylfenylboritá vo forme tuhej látky.
Hmotnostné spektrum (-ve ESP): 193 (M - H)’.
(ii) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (ii), pričom sa však ako východisková látka použije kyselina 4-trimetylsilylfenylboritá a surový produkt sa prečistí trituráciou 20 % etylacetátom v hexáne, sa získa vo výťažku 81 % N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-trimetylsilylfenyl)pyridín-3-sulfónamid vo forme tuhej látky s teplotou topenia 132-134 °C.
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 529 (M + H)+.
(iii) N-Jódsukcínimid (0,84 g) sa pridá k roztoku N-izobutoxykarbonyl-N-3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-(4-trimetylsilylfenyl)pyridín-3-sulfónamidu (1,58 g) v acetonitrile (15 ml) a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 65 °C počas 17 hodín. Pridá sa ďalšie množstvo N-jódsukcínimidu (0,1 g) a v zohrievaní sa pokračuje počas 24 hodín. Nakoniec sa pridá ešte raz N-jódsukcínimid (0,1 g) a v zohrievaní sa pokračuje počas ďalších 24 hodín. Po ochladení sa prchavé podiely odstránia odparením a zvyšok sa prečistí gradientovou elúciou 0 až 25 % etylacetátom v hexáne cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut. Následnou trituráciou hexánom (2 x 25 ml) sa získa 2-(4-jódfenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid vo forme tuhej látky s teplotou topenia 156-158 °C.
’H-NMR (CDClj): 0,7 (d, 6H), 1,7 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (dd, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,8 (dd, 1H), 8,9 (dd, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 583 (M + H)+.
(iv) Podľa postupu opísanom v príklade 9, pričom sa ako východisková látka použije 2-(4-jódfenyl)-N-izo-butoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid a surový produkt sa prečistí trituráciou etylacetátom, sa získa vo výťažku 72 % 2-(4-jódfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl) pyridín-3-sulfónamid vo forme tuhej látky s teplotou topenia 180-183 °C.
’H-NMR (CDClj): 2,3 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,7 (br s, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,3 (br s, 3H), 7,5 (dd, 1H), 7,7 (br d, 2H), 8,7 (br d, 1H), 8,8 (dd, 1H);
Dimetoxy-(3-pyridyl)borán sa pripraví nasledovne:
1,6 M roztok n-butyllítia v hexáne (31,3 ml) sa pridá k miešanému roztoku 3-brómpyridínu (4,8 ml) a trimetylborát (6,2 ml) v suchom tetrahydrofuráne (100 ml) takou rýchlosťou, aby teplota neprestúpila teplotu - 65 °C. Potom sa počas 16 hodín nechá vystúpiť teplota na teplotu miestnosti a reakčná zmes sa prefiltruje. Tuhá látka sa premyje éterom, spojí sa s tuhou látkou získanou odparením filtrátu a znova sa premyje éterom, čím sa získa dimetoxy-(3-pyridyl)borán (3,5 g) vo forme tuhej látky.
’H-NMR (CDjOD): 3,4 (s, 6H), 7,2 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,2 (dd, 1H), 8,6 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve Cl): 152 (M + H)+.
Príklad 34
Podľa postupu opísanom v príklade 33, pričom sa však ako východiskový materiál použije dimetoxy-(4-pyridyl)borán sa vo výťažku 28 % získa N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-[4-(4-pyridyl)fenyl]pyridín-3-sulfónamid vo forme tuhej látky s teplotou topenia 218 - 220 °C (rozklad).
’H-NMR (DMSO-d;,): 2,1 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,3 (br s, 1H),
7,5 - 7,7 (m, 4H), 7,7 - 7,9 (m, 4H), 8,45 (dd, 1H), 8,7 (d, 2H), 8,8 (dd, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 434 (M + H)+.
Východiskový materiál, dimetoxy-(4-pyridyl)borán, sa získa nasledovne:
Bezvodý uhličitan draselný (7,6 g) sa pridá k roztoku hydrochloridu 4-brómpyridínu (9,73 g) vo vode (50 ml). Zmes sa extrahuje éterom (100 ml) a vysuší sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa znova rozpustí v suchom éteri (100 ml). Takto získaný roztok sa v argónovej atmosfére ochladí na teplotu - 100 °C a prikvapká sa 1,6 M roztok n-butyllítia v hexáne (31,3 ml) takou rýchlosťou, aby teplota neprestúpila teplotu - 90 °C. Potom sa pridá trimetylborát (6,2 ml) a zmes sa mieša počas 16 hodín, pričom sa teplota nechá vystúpiť na teplotu - 40 °C. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa éterom, ktorý obsahuje niekoľko kvapiek kyseliny chlorovodíkovej a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa dimetoxy-(4-pyridyl)borán vo forme tuhej látky (6,2 g).
Hmotnostné spektrum (+ve Cl): 152 (M + H)+.
Príklad 35
Podľa postupu opísanom v príklade 9, pričom sa ako východiskový materiál použije N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-[4-(2-pyridyl)fenyl]pyridín-3-sulfónamid a produkt sa prečistí gradientovou elúciou 0 až % metanolom v dichlórmetáne cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut, sa vo výťažku 76 % získa N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-[4-(2-pyridyl)fenyl]pyridín-3-sulfónamid vo forme tuhej látky.
'H-NMR (CDCIj): 2,3 (br s, 3H), 3,6 (br s, 3H), 6,7 (br s, 1H), 7,2 - 7,6 (m, 4H), 7,7 (dd, 1H), 7,8 (d, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,6 - 8,9 (m, 2H), 8,8 (br d, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 434 (M + H)+.
Východiskový materiál, N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-[4-(2-pyridyl)fenyl]pyridín-3-sulfónamid, sa získa nasledovne:
Tetrakis(trifenylfosfÍn)paládium (0) (45 mg) sa pridá k deoxygenovanému roztoku (2-pyridyl)tributylstanánu (294 mg) a N-izobutyoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-(4-jódfenyl)pyridín-3-sulfónamidu (465 mg) v xyléne (15 ml). Zmes sa zohrieva v argónovej atmosfére na teplotu 125 °C počas 17 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá voda a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 25 ml). Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa čistí gradientovou elúciou 0 až 65 % etylacetátom v hexáne cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut, čím sa získa N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-[4-(2-pyridyl)fenyl]pyridín-3-sulfónamid (135 mg) vo forme peny.
'H-NMR (CDCIj): 0,7 (d, 6H), 1,7 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,5 (dd, 2H), 7,6 - 7,8 (m, 4H), 7,9 (s, 1H), 8,1 (dd, 2H), 8,7 (dd, 1H), 8,9 (dd, 1H), 9,0 (dd, 1H); Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 534 (M + H)+.
Príklad 36
Hydrazínhydrát (1,2 ml) sa pridá k roztoku N-izobutoxykarbonyl-2-(4-metoxykarbonylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu (1,54 g) v metanole (15 ml) a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 24 hodín. Po ochladení sa tuhá látka odfiltruje a vysuší sa pri zníženom tlaku. Získa sa voľný sulfónamido-acylhydrazid (857 mg).
'H-NMR (DMSO-dé): 2,2 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 6,7 (br s, 2H),
7,3 (s, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,8 (d, 2H), 8,4 (d, 1H), 8,75 (dd, 1H), 9,8 (br s, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 534 (M + H)+.
Roztok tohto acylhydrazidu (207 mg) v trietylortoformiáte (5 ml) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 17 hodín. Po ochladení sa vzniknutá tuhá látka odfiltruje a prečistí sa gradientovou elúciou 0 až 10 % metanolom v dichlórmetáne cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut, čím sa získa N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-[4-(l,3,4-oxadiazol-2-yl)fenyl]pyridín-3-su1fónamid (3,9 g) vo forme tuhej látky.
'H-NMR (DMSO-ds): 2,2 (br s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,4 (br s, 1H), 7,6 - 7,8 (m, 3H), 8,0 (m, 2H), 8,5 (dd, 1H), 8,9 (dd, 1H),9,4(S,1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 425(M + H)+.
-metylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfónamidu (0,414 g) v tetrahydrofuráne (5 ml) a počas 17 hodín sa teplota nechá vystúpiť na teplotu miestnosti. Zmes sa vyleje do miešaného roztoku kyseliny sírovej (0,6 g) v tetrahydrofuráne (2,8 ml) a vody (0,7 ml) a zohrieva sa pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Ochladený roztok sa zalkalizuje nasýteným roztokom uhličitanu sodného na pH 5 a extrahuje sa etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí gradientovou elúciou 0 až 45 % etylacetátom cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut, čím sa získa N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-4-(3-metylizoxazol-5-yl)fenylpyridín-3-sulfónamid (37 mg) vo forme tuhej látky.
‘H-NMR (DMSO-d6 pri 373 K): 2,2 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,7 (s, 1H), 7,4 (br s, 1H), 7,5 - 7,7 (m, 4H), 7,8 (d, 2H), 8,5 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 438 (M + H)+.
Príklad 38
Hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 132 mg) sa premyje hexánom a suspenduje sa v suchom tetrahydrofúráne (5 ml). Pridá sa molekulové sito 4A (250 mg) a potom hydrochlorid acetamidoxímu (133 mg). Zmes sa zohrieva na teplotu 60 °C počas 1 hodiny, potom sa pridá roztok 2-(4-metoxykarbonylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu (414 mg) v suchom tetrahydrofuráne (2 ml) a v zohrievaní sa pokračuje počas ďalších 2 hodín. Po ochladení sa zmes zakoncentruje odparením, pridá sa voda a extrahuje sa etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí gradientovou elúciou 0 až 35 % etylacetátom v hexáne cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut, čim sa získa N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-[4-(3-metyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl]pyridin-3-sulfónamid (115 mg) vo forme tuhej látky.
'H-NMR (CDCIj): 2,3 (br s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,7 (br s, 1H), 7,4 (br s, 1H), 7,4 - 7,7 (m, 3H), 8,2 (br d, 2H), 8,7 (br d, 1H), 8,8 (dd, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 439 (M + H)+.
Príklad 39
Zmes 2-(4-kyanofenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-etoxy-5-metylpyrazm-2-yl)pyridin-3-sulfónamidu (1,96 g), hydroxylamínhydrochloridu (894 mg) a bezvodého uhličitanu draselného (2,2 g) v etanole (40 ml) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 18 hodín, potom sa ochladí a prefiltruje sa. Filtrát sa zakoncentruje odparením a prečistí sa gradientovou elúciou 0 až 8 % metanolom v dichlórmetáne cez 20 g silikagélu na kolóne Mega Bond Elut, čím sa získa voľný sulfónamido-N-hydroxyamidín (1,3 g) vo forme peny. 'H-NMR (CDCIj): 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,9 (br s, 2H), 7,2 (br s, 2H), 7,4 (dd, 2H), 7,45 - 7,6 (m, 2H), 8,7 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 415 (M + H)+.
Zmes tohto hydroxylamínu (1,3 g) a trietylortoformiátu (20 ml) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 7 hodín a potom sa ochladí. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí gradientovou elúciou 0 až 50 % etylacetátom v dichlórmetáne cez silikagél na kolóne Mega
Bond Elut, čím sa získa N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2Príklad 37
1,6 M roztok n-butyllítia v pentáne (1,63 ml) sa pridá pri teplote 0 °C k miešanému roztoku acetónoxímu (95 mg) v suchom tetrahydrofuráne (5 ml). Po 1 hodinovom miešaní sa pridá roztok 2-(4-metoxykarbonylfenyl)-N-(3-metoxy-524
SK 282338 Β6
-(4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]pyridín-3-sulfónamid (405 mg) vo forme tuhej látky s teplotou topenia 179-185 °C.
'H-NMR (CDClj): 2,3 (s, 3H), 6,7 (br s, IH; vým. s CDjCOOD), 7,4 (br s, IH), 7,45 - 7,7 (m, 3H), 8,2 (br d, 2H),
8.7 (br d, IH), 8,8 (m, 2H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 425 (M + H)+.
Východiskový materiál, 2-(4-kyanofenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid, sa získa nasledovne:
Miešaná zmes l,ľ-bis(difenylfosfín)ferocénu (532 mg) a octanu paládnatého (162 mg) v deoxygenovanom toluéne (95 ml) sa zohrieva v argónovej atmosfére na teplotu 50 °C počas 30 minút a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa 2-chlór-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (10 g), kyselina 4-kyanofenylboritá (8,47 g), fluorid draselný (8,37 g) a voda (95 ml) a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 8 hodín. Po ochladení sa pridá voda (100 ml), zmes sa extrahuje etylacetátom (100 ml) a prefiltruje sa cez infuzóriovú hlinku. Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje sa ďalej etylacetátom (2 x 100 ml). Organické vrstvy sa spoja, premyjú sa 2 M roztokom uhličitanu sodného (100 ml) a vodou (100 ml), odfarbia sa aktívnym uhlím a vysušia sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi éteru a izohexánu, čím sa získa 2-(4-kyanofenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (9,58 g) vo forme tuhej látky.
'H-NMR (DMSO-ds): 0,6 (d, 6H), 1,6 (m, IH), 2,6 (s, 3H),
3.8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,7 (d, 2H), 7,9 (m, 3H), 8,2 (s, IH),
8.9 (d, IH);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 482 (M + H)+.
Príklad 40
K roztoku hydroxyamidínového derivátu z predošlého príkladu (173 mg) pripraveného z 2-(4-kyanofenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu (288 mg) v pyridíne (2 ml) sa pridá acetylchlorid (0,034 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu 60 °C počas 3 hodín. Po ochladení sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom (3 x 25 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí gradientovou elúciou 0 až 10 % metanolom v dichlórmetáne cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut, čím sa získa produkt vo forme gumovitej látky (104 mg). Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 457 (M + H)+.
Tento produkt sa rozpustí v pyridíne (3 ml) a zohrieva sa v argónovej atmosfére pod spätným chladičom počas 4 hodín. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi sa vodou a extrahuje sa etylacetátom (3 x 10 ml). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí gradientovou elúciou 0 až 60 % etylacetátom v hexáne cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut, čím sa získa N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-[4-(5-metyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]pyridín-3-sulfónamid (56 mg) vo forme tuhej látky.
'H-NMR (CDClj): 2,3 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 6,7 (br s, IH), 7,3 - 7,6 (m, 4H), 8,1 (br d, 2H), 8,7 (br d, IH), 8,8 (br d, IH);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 439 (M + H)+.
Príklad 41
Podľa postupu opísanom v príklade 9, pričom sa však ako východiskový materiál použije N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-[4-(pyrimidin-2-yl)fenyl]pyridín-3-sulfónamid, sa vo výťažku 40 % získa N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-[4-(pyrimidin-2-yl)fenyl]pyridín-3-sulfónamid vo forme tuhej látky.
'H-NMR (DMSO-dJ: 2,2 (br s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,4 (t, IH), 7,5 - 7,6 (br m, 3H), 7,65 (dd, IH), 8,4 (br s, 2H), 8,5 (dd, IH), 8,8 (dd, IH), 8,9 (d, 2H), 10,5 (br s, IH);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 435 (M + H)+.
Východiskový materiál, N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-[4-(pyrimidin-2-yl)fenyl]pyridín-3-sulfónamid, sa získa nasledovne:
Tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) (60 mg) sa pridá k deoxygenovanému roztoku uhličitanu sodného (233 mg), kyseliny 1,4-benzéndiboritej (165 mg), 2-chlórpyrimidínu (114,5 mg) a 2-chlór-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-pyridín-3-sulfónamidu (414 mg) v zmesi vody (1,6 ml), etanolu (4 ml) a toluénu (8 ml) a zmes sa zohrieva v argónovej atmosfére pod spätným chladičom počas 16 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá voda (15 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml). Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí gradientovou elúciou 25 až 100 % etylacetátom v hexáne cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut, čím sa získa N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-[4-(pyrimidin-2-yl)fenyl]pyridín-3-sulfónamid (95 mg) vo forme tuhej látky. Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 535 (M + H)+.
Príklad 42
Hydrid sodný zbavený oleja (240 mg) sa pridá k miešanému roztoku 3-pyridylkarbimolu (1,09 g) v suchom tetrahydrofuráne (20 ml). Po ukončení vývoja vodíka sa pridá 2-(4-brómmetylfenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-pyridín-3-sulfónamid (549 mg) a zmes sa mieša počas 2 hodín. Prchavé podiely sa odstránia odparením, k zvyšku sa pridá nasýtený roztok chloridu amónneho (10 ml), zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml) a spojené extrakty sa vysušia (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečisti flash chromatografiou, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes metanolu a etylacetátu v objemovom pomere 1 : 19. Po triturácii éterom sa získa N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-{4-[(3-pyridyl)metoxyfenyl]fenyl}pyridín-3-sulfónamid (187 mg) s teplotou topenia 183-185 °C.
Elementárna analýza (C24H23N5O4S) nájdené C, 60,9% H, 4,9% N, 14,2% vypočítané C, 60,4 % H, 4,85 % N, 14,7 %
Príklad 43
Podľa postupu opísanom v príklade 42, pričom sa však ako východiskový materiál použije alylalkohol, sa vo výťažku 38 % získa 2-[4-(alyloxymetyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid s teplotou topenia 72 - 76 °C.
Elementárna analýza (C2iH22N4O4S) nájdené C, 59,1 % H, 5,3% N, 13,2% vypočítané C, 59,1 % H, 5,2 % N, 13,1 %
SK 282338 Β6
Príklad 44
Podľa postupu opísanom v príklade 42, pričom sa však ako východiskový materiál použije metyl-2-hydroxy-2-metylpropionát, sa vo výťažku 30 % získa 2-<4-{[(l-metoxykarbonyl-1 -metyljetoxyjmetyl) fenyl>-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid s teplotou topenia 125-127 °C.
Elementárna analýza (C23H26N4O6S) nájdené C, 56,8% H, 5,6% N, 11,4% vypočítané C, 56,8% H, 5,4% N, 11,5%
Príklad 45
Roztok hydroxidu lítneho (150 mg) vo vode (2 ml) sa pridá k roztoku 2-<4-{[(l-metoxykarbonyl-l-metyl)etoxy]metyl}fenyl>-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu (340 mg) v zmesi tetrahydrofiiránu (8 ml) a metanolu (2 ml) a zmes sa mieša počas 20 hodín. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa rozpustí vo vode (25 ml). Roztok sa premyje etylacetátom (2 x 25 ml), okyslí sa 20 % vodným roztokom kyseliny citrónovej a extrahuje sa etylacetátom (2 x 25 ml). Spojené extrakty sa extrahujú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 10 ml), vodný roztok sa okyslí 20 % vodným roztokom kyseliny citrónovej a znova sa extrahuje etylacetátom (2 x 25 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou (10 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml) a vysušia sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa podrobí triturácii éterom, čím sa získa 2-<4-{[(l-karboxy-l-metyl)etoxy]metyl}fenyl>-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (255 mg).
’H-NMR (DMSO-d6): 1,4 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,5 (s, 2H),
7,2 - 7,5 (m, 5H), 7,6 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 10,4 (s, 1H), 12,45 (br s, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 473 (M + H)+.
Príklad 46
1,0 M roztok diboránu v tetrahydroíuráne (5,6 ml) sa pridá počas 10 minút pri teplote 0 °C k roztoku 2-<4-{[(l-metoxykarbonyl-l-metyl)etoxy]metyl}fenyl>-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu (500 mg) v tetrahydroíuráne (10 ml). Potom sa nechá teplota vystúpiť na teplotu miestnosti a zmes sa mieša počas 20 hodín. Potom sa pridá nasýtený roztok chloridu amónneho (15 ml), zmes sa okyslí 2 M kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 a extrahuje sa éterom (2 x 20 ml). Spojené extrakty sa vysušia (MgSO4) a zakoncentrujú a zvyšok sa prečistí elúciou etylacetátom cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut. Následným prekryštalizovaním z éteru sa získa 2-<4-{[(2-hydroxy-l,l-dimetyl)etoxy]metyl}fenyl>-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (60 mg) s teplotou topenia 72 - 73 °C.
Elementárna analýza (C22H26N4O5S) nájdené C, 57,1 % H, 6,1% N, 11,9% vypočítané C, 57,1 % H, 5,7% N, 12,2%
Príklad 47
Podľa postupu opísanom v príklade 45, pričom sa však vychádza z N-izobutoxykarbonyl-2-{4-[(4-metoxykarbonylfenyl)metoxy]fenyl}-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu, sa vo výťažku 71 % získa 2-{4-[(4
-karboxyfenyl)metoxy]fenyl}-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid s teplotou topenia 204 - 205 °C. ’H-NMR (DMSO-d6): 2,25 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,5 - 7,55 (m, 1H), 7,6 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,4 (d, 2H), 8,8 (d, 2H), 10,4 (s, 1H), 12,9 (br s, 1H).
Východiskový materiál, N-izobutoxykarbonyl-2-{4-[(4-metoxykarbonylfenyl)metoxy]fcnyl}-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid s teplotou topenia 134 -135 °C, sa získa vo výťažku 68 % podľa postupu opísanom v príklade 8, odsek (v), miesto metyl-2-bróm-propionátu sa však použije metyl-4-brómmetylbenzoát.
Príklad 48
Podľa postupu opísanom v príklade 19, pričom sa však vychádza z 2-{4-[2-(terc-butyldifenylsilyloxy)etoxymetyl]fenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu, sa vo výťažku 42 % získa 2-{4-[(2-hydroxyetoxy)metyl]fenyl}-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid s teplotou topenia 106 -108 °C. Elementárna analýza (C2oH22N405S) nájdené C, 55,3 % H, 5,1 % N, 12,7 % vypočítané C, 55,8 % H, 5,15% N, 13,0%
Východiskový materiál, 2-{4-[2-(terc-butyldifenylsilyloxy)-etoxymetyl]fenyl}-N-(3-metoxy-5-metylpyra-zin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid, sa získa vo výťažku 46 % použitím postupu opísanom v príklade 42.
’H-NMR (DMSO-dJ: 1,0 (s, 9H), 2,25 (s, 3H), 3,6 - 3,7 (m, 2H), 3,75 - 3,9 (m, 5H), 4,6 (s, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 10H), 7,6 -7,7 (m, 6H), 8,45 (dd, 1H), 8,85 (d, 1H), 10,3 - 10,45 (br s, 1H).
Miesto 3-pyridylkarbinolu sa vychádza z 2-(terc-butyldifenylsilyloxy)etanolu, ktorý sa získa postupom opísaným v J. Org. Chem. 57, 1707 (1992).
Príklad 49
Roztok 2- {4-[(2-terc-butoxy-1 -metyletoxy)metyl]fenyl} -N-(3-metoxy-5-metylpyrazm-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu (248 mg) v kyseline trifluóroctovej (1 ml) sa nechá stáť počas 30 minút Potom sa pridá nasýtený roztok chloridu amónneho (20 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml). Spojené extrakty sa vysušia (MgSO4) a zakoncentrujú a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (10 ml). Roztok sa premyje vodou (2 x 10 ml) a vysuší sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes metanolu a etylacetátu v objemovom pomere 1 : 24, čím sa získa 2-{4-[(2-hydroxy-l-metyletoxy)metyl]fenyl}-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (82 mg). ’H-NMR (DMSO-dí): 1,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,3 - 3,7 (m, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,6 (s, 2H), 7,3 - 7,55 (m, 5H), 7,6 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H), 10,35 - 10,45 (br s, 1H); Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 445 (M + H)+.
Východiskový materiál, 2-{4-[(2-terc-butoxy-l-metyletoxyjmetyl] fenyl} -N-(3 -metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridm-3-sulfónamid, sa získa vo výťažku 57 % podľa postupu opísanom v príklade 42.
‘H-NMR (DMSO-dJ: 1,2 (d + s, 12H), 2,3 (s, 3H), 3,3 (dd,
1H), 3,45 (dd, 1H), 3,55 - 3,65 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,6 (br s,
2H), 7,3 - 7,5 (m, 5H), 7,6 (dd, 1H), 8,4 - 8,5 (m, 1H), 8,8 - 8,9 (m, 1H).
Miesto 3-pyridylkarbinolu sa vychádza z l-terc-butoxy-2-propanolu.
SK 282338 Β6
Príklad 50
Podľa postupu opísanom v príklade 11, pričom sa však vychádza z N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-[(4-morfolino)fenyl]pyridín-3-sulfónamidu, sa vo výťažku 55 % získa N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)s
-2-[(4-morfolino)fenyl]pyridín-3-sulfónamid topenia 197- 198 °C.
Elementárna analýza (C21H23N5O4S) nájdené C, 56,6 % vypočítané C, 57,1%
Východiskový materiál,
-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-[(4-morfolino)fenyl]pyridín-3-sulfónamid sa získa nasledovne:
teplotou
N, 15,5 %
N, 15,9 %
H, 5,3 %
H, 5,25 %
N-izobutoxykarbonyl-N-(3 (i) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (i) sa vo výťažku 90 % získa kyselina (4-morfolino)fenylboritá. ‘H-NMR (CDClj): 3,2 - 3,3 (m, 4H), 4,8 - 4,9 (m, 4H), 7,0 (d, 2H), 8,1 (d, 2H).
Vychádza sa zo 4-(4-brómfenyl)morfolínu, ktorý sa získa podľa postupu opísanom v J. Chem. Soc. (C), 1971,132 (ii) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (ii), pričom sa však použije kyselina (4-morfolino)fenylboritá, sa vo výťažku 56 % získa N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazm-2-yl)-2-[(4-morfolino)fenyl]pyridín-3-sulfónamid.
'H-NMR (CDClj): 0,7 (d, 6H), 1,5 - 1,7 (m, IH), 2,5 (s, 3H),
3,2 - 3,3 (m, 4H), 3,8 - 3,9 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 6,95 (d, 2H),
7,4 (dd, IH), 7,6 (d, 2H), 7,95 (s, IH), 8,8 (dd, IH), 8,95 (dd, IH).
Príklad 51
Podľa postupu opísanom v príklade 11, pričom sa však vychádza z 2-(4-neopentylfenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu, sa vo výťažku 56 % získa 2-(4-neopentylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid s teplotou topenia 159- 160° C.
Elementárna analýza (C22H26N4O3S) nájdené C, 62,0% H, 6,3% N, 13,0% vypočítané C, 62,0 % H, 6,1 % N, 13,1 %
Východiskový materiál, 2-(4-neopentylfenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid, sa ziska nasledovne:
(i) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (i) sa vo výťažku 92 % získa kyselina 4-neopentylfenylboritá. ‘H-NMR (CDClj): 0,9 (s, 9H), 2,6 (s, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,15 (d,2H).
Vychádza sa l-bróm-4-neopentylbenzénu, ktorý sa získa podľa postupu opísanom v J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1982, 132.
(ii) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (ii), pričom sa však vychádza z kyseliny 4-neopentylfenylboritej, sa vo výťažku 59 % získa 2-(4-neopentylfenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3 -metoxy-5 -metylpyrazin-2-yl )pyridín-3-sulfónamid ‘H-NMR (CDClj): 0,7 (d, 6H), 0,95 (d, 9H), 1,6 - 1,8 (m, IH), 2,5 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,2 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,95 (s, IH), 8,85 (dd, IH), 9,00 (dd, IH).
Príklad 52
Podľa postupu opísanom v príklade 8, odsek (iv), pričom sa však vychádza z N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-{4-[2-(2H-tetrahydropyran-2-yloxy)etoxy]fenyl}pyridín-3-sulfónamidu, sa vo výťažku 65 % získa 2-(4-(2-hydroxyetoxy)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid s teplotou topenia 180-182 °C. Elementárna analýza (C21H23N5O4S) nájdené C, 54,9% H, 5,0% N, 13,2% vypočítané C, 54,8% H, 4,8% N, 13,5 %
Východiskový materiál, N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-{4-[2-(2H-tetrahydropyran-2-yloxy)etoxy]fenyl}pyridín-3-sulľónamid, sa získa nasledovne:
(i) Podľa postupu opísanom v príklade 8, odsek (i) sa vo výťažku 95 % získa 2-[2-(4-brómfenoxy)etoxy]-2H-tetrahydropyrán.
'H-NMR (DMSO-dý): 1,4 - 1,8 (m, 6H), 3,4 - 3,5 (m, IH), 3,65 - 3,85 (m, 2H), 3,9 - 4,0 (m, IH), 4,1 (t, 2H), 4,65 (t, IH), 6,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H).
Vychádza sa pritom z 2-(4-brómfenoxy)etanolu.
(ii) Podľa postupu opísanom v príklade 8, odsek (ii), pričom sa použije 2-[2-(4-brómfenoxy)etoxy]-2H-tetrahydropyrán, sa vo výťažku 51 % získa kyselina 4-[2-(2H-tetrahydropyran-2-yloxy)-etoxy]fenylboritá.
‘H-NMR (DMSO-d6): 1,4 - 1,8 (m, 6H), 3,4 - 3,5 (m, IH), 3,65 - 3,85 (m, 2H), 3,9 - 4,0 (m, IH), 4,2 (t, 2H), 4,65 (t, IH), 6,9 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,8 (s, 2H).
(iii) Podľa postupu opísanom v príklade 8, odsek (iii), pričom sa však použije kyselina 4-[2-(2H-tetrahydropyran-2-y loxy )etoxy] fény lboritá, sa vo výťažku 42 % získa N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-{4-[2-(2H-tetrahydropyran-2-yloxy)etoxy]fenyl}pyridín-3-sulfónamid.
‘H-NMR (DMSO-ds): 0,6 (d, 6H), 1,4-1,8 (m, 7H), 2,5 (s, 3H), 3,4 - 3,5 (m, IH), 3,7 - 3,8 (m, 2H), 3,85 (d, 2H), 3,9 - 4,0 (m, IH), 4,05 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 4,7 (t, IH), 7,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,75 (dd, IH), 8,15 (s, IH), 8, 85 (d, IH),
8,9 (d, IH).
(iv) Podľa postupu opísanom v príklade 45, pričom sa však použije N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-{4-[2-(2H-tetrahydropyran-2-yloxy)etoxy]fenyl}pyridín-3-sulfónamid, sa vo výťažku 39 % získa N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-{4-[2-(2H-tetra-hydropyran-2-y loxy)etoxy] fenyl} pyridín-3-sulfónamid.
’H-NMR (DMSO-dJ: 1,4 -1,8 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 3,4 - 3,5 (m, IH), 3,65 - 3,85 (m, 5H), 3,9 - 4,0 (m, IH), 4,15 (s, 2H),
4,7 (s, IH), 6,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,55 - 7,6 (m, 2H), 8,4 (d, IH), 8, 8 (d, 1 H), 10,3 (s, IH).
Príklad 53
Podľa postupu opísanom v príklade 45, pričom sa však vychádza z 2-[4-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)fenyl]-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyri-dín-3sulfónamidu, sa vo výťažku 49 % získa 2-(4-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)fenyl] -N-(3 -metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid s teplotou topenia 156 -157 °C.
Elementárna analýza (C2iH24N4O5S) nájdené C, 56,7 % H, 5,6 % N, 12,7 % vypočítané C, 56,7% H, 5,4% N, 12,6%
Východiskový materiál, 2-[4-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)fenyl]-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid, sa získa nasledovne:
(i) 3,0 M roztok metylmagnéziumjodidu v éteri (14 ml) sa prikvapká v argónovej atmosfére pri teplote 0 °C počas 10 minút k roztoku etyl-4-brómfenoxyacetátu (5,2 g) v éteri (50 ml). Zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 1 hodiny a pridá sa nasýtený roztok chloridu amónneho (50 ml). Po 10 minútovom miešaní sa oddelí organická vrstva a vodná vrstva sa extrahuje éterom (50 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou (50 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml) a vysušia sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením, čím sa získa l-(4-brómfenoxy)-2-metyl-2-propanol (4,7 g) vo forme oleja.
'H-NMR (DMSO-ds): 1,2 (s, 6H), 3,7 (s, 2H), 4,55 (s, 1H),
6,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H).
(ii) Roztok l-(4-brómfenoxy)-2-metyl-2-propanolu (1,23 g) v tetrahydroíuráne (25 ml) sa v argónovej atmosfére pridá k hydridu sodnému zbaveného oleja (132 mg). Zmes sa mieša počas 30 minút a ochladí sa na teplotu -78 °C. Potom sa počas 5 minút pridá 1,6 M roztok n-butyllítia v hexáne (6,9 ml) a zmes sa mieša pri teplote - 78 °C počas 30 minút. Potom sa počas 1 minúty pridá trimetylborát (1,14 g) a zmes sa mieša pri teplote - 78 °C počas 1 hodiny. Pridá sa nasýtený roztok chloridu amónneho (25 ml) a teplota sa nechá vystúpiť na teplotu miestnosti. Pridá sa voda (25 ml) a zmes sa extrahuje éterom (2 x 25 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou (25 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (25 ml) a vysušia sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou, pričom sa ako eluent použije zmes etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 7:3. Získa sa kyselina 4-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)fenylboritá (355 mg).
(iii) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (ii), pričom sa však použije kyselina 4-(2-hydroxy-2-metylpropoxy) fenyl borí tá, sa vo výťažku 36 % získa 2-[4-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)fenyl]-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazm-2-yl)pyridín-3-sulfónamid. 'H-NMR (DMSO-d6): 0,6 (d, 6H), 1,25 (s, 6H), 1,5 - 1,7 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,8 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,6 (s, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H),
8.8 - 8,95 (m, 2H).
Príklad 54
Podľa postupu opísanom v príklade 45, pričom sa však použije 2-[4-(2-hydroxy-l,l-dimetyletoxy)fenyl]-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid, sa vo výťažku 49 % získa 2-[4-(2-hydroxy-l,l-dimetyletoxy)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid s teplotou topenia 182 - 184 °C.
'H-NMR (DMSO-ds): 1,25 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 3,4 (d, 2H),
3.8 (s, 3H), 4,85 (t, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,4 - 7,5 (m, 1H), 8,4 (dd, 1H), 8,75 (d, 1H), 10,25 -10,5 (br, 1H).
Východiskový materiál, 2-[4-(2-hydroxy-l,l-dimetyletoxy)fenyl]-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid, sa získa nasledovne:
(i) Podľa postupu opísanom v príklade 46, pričom sa však vychádza z kyseliny 2-(4-brómfenoxy)-2-metylpropánovej, sa vo výťažku 87 % získa 2-(4-brómfenoxy)-2-metylpropanol vo forme oleja.
‘H-NMR (DMSO-d6): 1,2 (s, 6H), 3,35 (d, 2H), 4,85 (t, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,4 (d, 2H).
(ii) Podľa postupu opísanom v príklade 53, odsek (ii), pričom sa však použije 2-(4-brómfenoxy)-2-metylpropanol, sa vo výťažku 23 % získa kyselina 4-(2-hydroxy-l,l-dimetyletoxyjfenylboritá (355 mg).
'H-NMR (DMSO-d6): 1,15 (s, 6H), 3,4 (d, 2H), 4,8 (t, 1H),
6,95 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,8 (s, 2H).
(iii) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (ii), pričom sa však použije kyselina 4-(2-hydroxy-l,l-dimetyletoxy)fenylboritá, sa vo výťažku 40 % získa 2-(4-(2-hydroxy-l,l-dimetyletoxy)fenyl]-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid. 'H-NMR (DMSO-ds): 0,6 (d, 6H), 1,25 (s, 6H), 1,5 - 1,7 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,45 (d, 2H), 3,8 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,85 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,7 - 7,8 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,8 - 8,95 (m, 2H).
Príklad 55
M roztok kyseliny octovej v dimetoxyetáne (5,6 ml) sa prikvapká počas 3 hodín pri teplote 45 °C k zmesi N-izobutoxykarbonyl-2-{4-[2-(metoxykarbonyl)vinyl]fenyl}-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu (250 mg) a azodikarboxylátu draselného (1,4 g) v suchom dimetoxyetáne (20 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu 45 °C počas 18 hodín. Nerozpustné materiály sa odstránia filtráciou a filtrát sa zakoncentruje. Zvyšok sa eluuje cez lôžko silikagélu zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 1:3a vzniknutá tuhá látka (230 mg) sa rozpustí v zmesi tetrahydrofuránu (16 ml) a metanolu (4 ml). Pridá sa roztok hydroxidu lítneho (118 mg) vo vode (4 ml) a roztok sa mieša počas 18 hodín. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa rozpustí vo vode (15 ml). Roztok sa premyje etylacetátom (2 x 15 ml) a okyslí sa 20 % vodným roztokom kyseliny citrónovej. Zmes sa extrahuje etylacetátom (2x15 ml), spojené extrakty sa premyjú vodou (10 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml) a vysušia sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa podrobí triturácii éterom, čím sa získa 2-[4-(2-karboxyetyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid s teplotou topenia 166-168 °C.
'H-NMR (CDClj): 2,25 (s, 3H), 2,6 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 7,2 - 7,3 (m, 5H), 7,45 - 7,55 (m, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 10,25 -10,5 (br, 1H).
Východiskový materiál, N-izobutoxykarbonyl-2-{4-[2-(mctoxykarbonyl)vinyl]fenyl}-N-(3-metoxy-5-metyl-pyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid, sa získa nasledovne:
Roztok 2-(4-jódfenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu (1,5 g), metylakrylátu (0,25 ml), octanu paládnatého (58 mg) a trietylamínu (1,79 ml) v zmesi DMF (45 ml) a vody (5 ml) sa zohrieva na teplotu 100 °C počas 1 hodiny. Prchavé podiely sa odstránia odparením a k zvyšku sa pridá voda (50 ml). Zmes sa okyslí 1 M kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 a extrahuje sa etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou (50 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml), odfarbia sa aktívnym uhlím a vysušia sa (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa podrobí triturácii zmesou éteru a hexánu v objemovom pomere 1:1, čím sa získa N-izobutoxykarbonyl-2-{4-[2-(metoxykarbonyl)vinyl]fenyl}-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (0,99 g) s teplotou topenia 149 -151 °C.
Elementárna analýza (C26H2gN4O7S) nájdené C, 57,7% H, 5,2% N, 10,6% vypočítané C, 57,8 % H, 5,2 % N, 10,4%
Príklad 56
Monohydrát hydroxidu litneho (87 mg) sa pridá k roztoku N-izobutoxykarbonyl-2- {4-[2-(metoxykarbonyl)vinyl]fenyl} -N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu (250 mg) v tetrahydrofuráne (6,2 ml) a potom sa pridá metanol (2,5 ml) a voda (2,5 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí vo vode (50 ml), premyje sa etylacetátom (50 ml), okyslí sa 8 % vodným roztokom kyseliny citrónovej na pH 3 až 4 a extrahuje sa etylacetátom (100 ml). Organická vrstva sa extrahuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), vodná fáza sa oddelí, okyslí sa 8 % roztokom kyseliny citrónovej a extrahuje sa etylacetátom (3 x 30 ml). Spojené extrakty sa vysušia (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 2-[4-(2-karboxyvinyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (108 mg) vo forme tuhej látky s teplotou topenia 233 - 235 °C. *H-NMR (DMSO-d6): 2,2 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,55 (d, 1H), 7,35 (br s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,55 - 7,75 (m, 4H), 8,45 (dd, 1H), 8,8 (dd, IH), 10,1 (br s, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 427 (M + H)+.
Východiskový materiál, N-izobutoxykarbonyl-2-{4-[2-(metoxykarbonyl)vinyl]fenyl}-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid, sa získa nasledovne:
(i) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (ii), pričom sa však vychádza z kyseliny 4-formylfenylboritej, sa vo výťažku 51 % získa N-izobutoxykarbonyl-2-(4-formylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid s teplotou topenia 154-156 °C.
'H-NMR (CDCIj): 0,68 (d, 6H), 1,7 (septet, 1H), 2,53 (s, 3H), 3,83 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,58 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,87 (dd, 1H), 8,97 (dd, 1H), 10,1 (s, 1H); Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 485 (M + H)+.
(ii) N-izobutoxykarbonyl-2-(4-formylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (500 mg) sa pridá ku karboxymetyltrifenylfosfóniumbromidu (429 mg) v zmesi nasýteného vodného roztoku hydroxidu sodného (1,25 ml) a dichlórmetánu (4 ml) a zmes sa intenzívne mieša pri teplote miestnosti počas 1,5-hodiny. Pridá sa voda (20 ml) a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 20 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou (5 ml) a vysušia sa (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prečistí gradientovou elúciou 0 až 30 % etylacetátom v hexáne cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut. Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a odparia sa a zvyšok sa podrobí triturácii zmesou dietyléteru a hexánu v objemovom pomere 1 : 1. Po prefiltrovaní sa získa N-izobutoxykarbonyl-2-{4-[2-(metoxykarbonyl)vinylJ-fenyl}-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (366 mg) s teplotou topenia 155 - 156 °C.
'H-NMR (CDCIj): 0,65 (d, 6H), 1,7 (septet, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 6,48 (d, 1H), 7,4 - 7,8 (m, 7H), 7,9 (s, 1H), 8,86 (dd, 1H), 8,98 (dd, 1H).
Príklad 57
2-[4-(3 -Hydroxy-2-metylpropyl)fenyl] -N-(3 -metoxy-5 -metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid z príkladu 19 (100 mg) v zmesi kyseliny octovej (0,5 ml) a anhydridu kyseliny octovej (0,5 ml) sa zohrieva na teplotu 80 °C počas 10 minút a potom sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Po 16 hodinách sa pridá opatrne nadbytok nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené extrakty sa vysušia (MgSO4) a odparia sa. Zvyšok sa prečistí gradientovou elúciou 0 až 30 % etylacetátom v hexáne cez 1 g silikagélu na kolóne Mega Bond Elut, čím sa získa 2-[4-(3-acetoxy-2-metylpropyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (70 mg) vo forme bielej peny.
'H-NMR (CDCIj): 0,98 (d, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,1 - 2,3 (m, 1H), 2,51 (q, 1H), 2,85 (q, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 8,67 (d, 1H),
8,8 (dd, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 471,1 (M + H)+.
Príklad 58
Podľa postupu opísanom v príklade 9, pričom sa však vychádza z 2-[4-(2-karboxypropyl)fenyl]-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu, sa vo výťažku 31 % získa 2-[4-(2-karboxypropyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)py-ridín-3sulfónamid vo forme bieleho prášku.
'H-NMR (CDCIj): 1,23 (d, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 7,71 - 7,33 (m, 5H), 7,51 (q, 1H), 8,68 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 443,1 (M + H)+.
Východiskový materiál, 2-[4-(2-karboxypropyl)fenyl]-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid, sa získa nasledovne:
(i) Roztok dietylmalonátu (87 g) v absolútnom etanole (100 ml) sa v argónovej atmosfére pridá k roztoku sodíka (11,5 g) v etanole. Potom sa pri intenzívnom miešaní rýchlo pridá horúci roztok p-benzylbromidu (125 g) v absolútnom etanole (200 ml) a v miešaní sa pokračuje počas 3 dní. Vylúčená tuhá látka sa odfiltruje, filtrát sa odparí a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (1 1), premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného (250 ml) a vysuší sa (MgSO4). Vzniknutý olej sa predestiluje vo vákuu, čím sa získa dietyl-(4-brómfenyl)metylmalonát (150,7 g) s teplotou varu 130 — -133 °C/0,03 mm Hg.
'H-NMR (DMSO-d6): 1,33 (t, 6H), 1,4 (s, 3H), 3,27 (s, 2H),
4,3 (q, 4H), 7,23 (d, 2H), 7,6 (d, 2H).
(ii) Roztok hydroxidu sodného (175 g) vo vode (800 ml) sa pridá do roztoku diéty 1 (4-brómfenyl)metylmalonátu (150 g) v etanole (850 ml) a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 9 hodín. Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa rozpustí v roztoku hydroxidu sodného (130 g) vo vode (250 ml). Roztok sa zohrieva pod spätným chladičom počas 2,5-hodiny, prefiltruje sa cez lôžko z infuzóriovej hlinky a filtrát sa okyslí 6 M kyselinou sírovou. Zmes sa extrahuje éterom (4 x 500 ml) a extrakty sa vysušia (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa zohrieva na teplotu 200 °C až kým sa neprestane uvoľňovať oxid uhličitý. Zvyšok sa rozpustí v 1 M hydroxidc sodnom (500 ml) a roztok sa okyslí 6 M kyselinou sírovou. Zmes sa extrahuje éterom (4 x 500 ml) a spojené extrakty sa vysušia (MgSO4). Odparením rozpúšťadla sa získa kyselina 3-(4-brómfenyl)-2-metylpropiónová (91 g) s teplotou topenia 72 - 73 °C. 'H-NMR (DMSO-d6): 1,0 (d, 3H), 2,05 - 2,15 (m, 2H), 2,85 - 2,9 (m, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,4 (d, 2H).
(iii) Kyselina 3-(4-brómfenyl)-2-metylpropiónová (40 g) sa jemne rozotrie a počas 30 minút sa po častiach pridá k tionylchloridu (75 ml). Zmes sa mieša počas 48 hodín a pridá sa toluén (300 ml). Prchavé podiely sa odstránia odparením a zvyšok sa znova rozpustí v toluéne (300 ml). Roztok sa odfarbí aktívnym uhlím a zakoncentruje sa. Zvyšný olej (36,6
g) sa rozpustí v dichlórmetáne (150 ml) a roztok sa prikvapká počas 1 hodiny pri teplote - 20 °C k roztoku 2-amino-2-metylpropanolu (25 g) v zmesi dichlórmetánu (300 ml) a toluénu (300 ml). Zmes sa mieša počas 17 hodín a pridá sa voda (300 ml). Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa prekryštalizuje z etylacetátu, čím sa získa N-(l-hydroxy-2-metylpropan-2-yl)-3-(4-brómfcnyl)-2-metylpropiónamid (34,4 g) s teplotou topenia 120 -121 °C. Elementárna analýza (Cl4H2oBrN02) nájdené C, 53,9% H, 6,5% N, 4,5% vypočítané C, 53,5 % H, 6,4 % N, 4,5 % (iv) Roztok metánsulfonylchloridu (11,4 g) v dichlórmetáne (50 ml) sa prikvapká počas 1 hodiny k miešanej zmesi N-(l-hydroxy-2-metylpropan-2-yl)-3-(4-brómfenyl)-2-metylpropiónamidu (31,4 g) a trietylamínu (20,2 g) v dichlórmetáne (400 ml) a zmes sa mieša počas 2,5-hodiny. Potom sa pridá voda (300 ml), organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou (200 ml) a vysuší sa (MgSO4) a prchavé podiely sa odstránia odparením, čím sa získa 2-[ 1-(4-brómfenyl)propan-2-yl]-4,4-dimetyloxazolín (26,4 g) vo forme sirupu.
’H-NMR (CDClj): 1,15 (d, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 2,25 - 2,35 (m, 2H), 2,95 - 3,0 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,4 (d, 2H).
(v) Podľa postupu opísanom v príklade 8, odsek (ii), pričom sa však vychádza z 2-[l-(4-brómfenyl)propan-2-ylJ-4,4-dimetyloxazolínu, sa vo výťažku 51 % získa kyselina 4-[2-(4,4-dimetyloxazolin-2-yl)propyl]fenylboritá s teplotou topenia 155- 156 °C.
’H-NMR (DMSO-d6): 1,05 (s, 6H), 1,15 (d, 3H), 2,6 - 2,7 (m, 2H), 2,8 - 2,9 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,7 (d, 2H),
7,9 (s, 2H).
(vi) Kyselina 4-[2-(4,4-dimetyloxazolin-2-yl)propyljfenylboritá (2,68 g) sa pridá k 3 M kyseline chlorovodíkovej (200 ml) a zohrieva sa na teplotu 90 °C počas 45 minút. Po ochladení na teplotu miestnosti sa roztok nasýti chloridom sodným a extrahuje sa etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa vysušia (MgSO4) a odparia sa. Zvyšok sa podrobí triturácii hexánom, čím sa získa kyselina 4-(2-karboxypropyl)fenylboritá (1,59 g).
’H-NMR (DMSO-de): 1,02 (d, 3H), 2,55 - 2,68 (m, 2H), 2,83 - 2,97 (m, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,85 (s, 2H), 11,98 (br s, 1H).
(vii) Tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) (500 mg) sa pridá k deoxygenovanému roztoku uhličitanu sodného (3,74 g), kyseliny 4-(2-karboxypropyl)fenylboritej (3,67 g) a 2-chlór-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridm-3-sulfónamidu (6,1 g) v zmesi vody (30 ml), etanolu (75 ml) a toluénu (75 ml). Zmes sa zohrieva v argónovej atmosfére na teplotu 80 °C počas 17 hodín a nechá sa ochladiť na teplotu miestnosti. Pridá sa ľadová voda (5 ml) a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (75 ml). Organická vrstva sa extrahuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 15 ml), spojené vodné extrakty sa okyslia 2 M kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a extrahujú sa etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa vysušia (MgSO4) a odparia sa na nízky objem, čím sa získa kryštalický materiál, ktorý sa odfiltruje a premyje sa éterom. Pripraví sa N-izobutoxykarbonyl-2-[4-(2-karboxypropyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (3,11 g).
’H-NMR (DMSO-d6): 0,61 (d, 6H), 1,09 (d, 3H), 1,50 - 1,73 (m, 1H), 2,55 (čiastočne tienený DMSO, 3H), 2,6 - 2,77 (m, 2H), 2,72 - 3,09 (m, 1H), 2,83 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 7,25 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,78 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,83 - 8,96 (m, 1H);
Hmotnostné spektrum (-ve ESP): 541,1 (M + H)'.
Príklad 59
K roztoku 2-[4-(3-hydroxy-2-metylpropyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu z príkladu 19 (100 mg) v dichlórmetáne (1 ml) sa pridá v argónovej atmosfére kyselina trifluóroctová (133 mg) a potom n-butylizokyanát (254 mg) a reakčná zmes sa nechá stáť počas 16 hodín. Potom sa pridá nadbytok nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 10 ml). Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (10 ml) a vysušia sa (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prečistí gradientovou elúciou 0 až 100 % etylacetátom v hexáne cez 1 g silikagélu na kolóne Mega Bond Elut. Frakcie obsahujúce produkt sa ďalej čistia preparatívnou HPLC na reverznej fáze na kolóne Dynamax 60A Clg gradientovou elúciou 10 až 80 % acetonitrilom vo vode. Získa sa 2-{4-[2-metyl-3-(N-butylkarbamoyloxy)propyl]-fenyl}-N-(3-metoxy-5-metylpyrazyn-2-yl)pyridín-3-sulfónamid vo forme bezfarebného oleja (17,1 mg).
’H-NMR (CDClj): 0,94 (m, 6H), 1,25 - 1,60 (m, 4H), 2,15 (br m, 1H), 2,5 (q, 1H), 2,81 (q, 1H), 3,19 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 7,13 - 7,32 (m, 5H), 7,62 (q, 1H), 8,78 (dd, 1H), 8,85 (d, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 528,2 (M + H)+.
Príklad 60
2-[4-(3-Hydroxy-2-metylpropyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid z príkladu 19 (100 mg) sa rozpustí v pyridine (3 ml) a pridá sa pivaloylchlorid (309 mg, 0,32 ml). Po 2 hodinách sa pri teplote miestnosti pridá nadbytok 8 % vodného roztoku kyseliny citrónovej a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 15 ml). Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (15 ml) a vysušia sa (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prečistí preparatívnou HPLC na reverznej fáze na kolóne Dynamax 60A C]8 gradientovou elúciou 20 až 80 % acetonitrilom vo vode, čím sa získa 2-[4-(2-metyl-3-pivaloyloxypropyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (64 mg).
’H-NMR (CDClj): 0,95 (d, 3H), 1,23 (s, 12H), 2,05 - 2,25 (br m, 1H), 2,3 (s, 2H), 2,6 - 2,9 (br m, 1H), 2,75 - 2,9 (br m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,9 - 4,08 (m, 2H), 6,55 - 6,8 (br, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 5H), 7,5 (q, 1H), 8,68 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 513,3 (M + H)+ ,535,3 (M + Na)+.
Príklad 61
Podľa postupu opísanom v príklade 9, pričom sa však vychádza z N-izobutoxykarbonyl-2-(4-propanoylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu, sa vo výťažku 13 % získa 2-(4-propanoylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid s teplotou topenia 125,5 - 127,3 °C.
'H-NMR (CDClj): 1,25 (t, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,04 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,7 (s, 1H), 7,35 - 7,6 (m, 4H), 8,0 (d, 2H), 8,7 (d, 1H), 8,8 (d, 1 H);
Hmotnostné spektrum (+ve Cl): 413 (M)+.
Východiskový materiál, N-izobutoxykarbonyl-2-(4-propanoylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid, sa získa nasledovne:
Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (ii), pričom sa však vychádza z kyseliny 4-propanoylfenylboritej, ktorá sa pripraví podľa postupu opísanom v Britskej patentovej prihláške GB 2 276 161, sa vo výťažku 51 % získa N-izobutoxykarbonyl-2-(4-propanoylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid.
'H-NMR (CDClj): 0,65 (d, 6H), 1,25 (t, 3H), 1,6 - 1,85 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,02 (q, 2H), 3,82 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,55 (dd, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,86 (dd, 1H),
8.95 (dd, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 513 (M)+.
Príklad 62
Podľa postupu opísanom v príklade 9, pričom sa však vychádza z N-izobutoxykarbonyl-2-(4-butanoylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu, sa získa 2-(4-propanoylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid s teplotou topenia 130 -131 °C.
'H-NMR (CDClj): 1,05 (t, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,25 (s, 3H),
2.95 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,68 (br s, 1H), 7,3 - 7,6 (m, 4H), 7,85 - 8,05 (m, 2H), 8,7 (d, 1H), 8,8 (dd, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 427 (M + H)+.
Východiskový materiál, N-izobutoxykarbonyl-2-(4-butanoylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid, sa pripraví nasledovne:
(i) Roztok l-bróm-4-butanoylbenzénu (4,8 g), 1,2-etándiolu (4,48 ml) a kyseliny p-toluénsulfónovej v benzéne (50 ml) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 6 dní. Po ochladení sa reakčná zmes vyleje do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahuje sa toluénom (3 x 50 ml). Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml) a vysušia sa (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa predestiluje vo vákuu, čím sa získa 2-(4-brómfenyl)-2-propyl-l,3-dioxolán (4,25 g) s teplotou varu 102 °C/0,2 mm Hg.
'H-NMR (CDClj bez kyseliny): 0,85 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,75 - 1,9 (m, 2H), 3,65 - 3,8 (m, 2H), 3,85 - 4,05 (m, 2H), 7,27 - 7,35 (m, 2H), 7,4 - 7,5 (m, 2H).
(ii) 2-(4-Brómfenyl)-2-propyl-l,3-dioxolán (4,2 g) sa rozpustí v tetrahydroforáne (50 ml) a v argónovej atmosfére sa ochladí na teplotu -78 °C. Potom sa pridá 1,25 M roztok n-butyllítia v hexáne (12,65 ml) takou rýchlosťou, aby teplota neprestúpila -70 °C a po 30 minútach sa pomaly pridá trimetylborát (1,96 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas ďalších 4 hodín. Potom sa nechá teplota vystúpiť na teplotu -5 °C, pridá sa 2 M kyselina chlorovodíková (50 ml) a zmes sa mieša počas 18 hodín. Oddelí sa organická vrstva a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml) a vysušia sa (MgSO4). Po odparení rozpúšťadla sa vzniknutá tuhá látka prekryštalizuje zo zmesi éteru a hexánu, čím sa získa kyselina 4-butanoylfenylboritá (2,03 g) s teplotou topenia 173 -177 °C.
'H-NMR (CDClj): 1,05 (q, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,9 - 3,1 (m, 2H), 7,8-8,1 (m,3H), 8,3 (d, 1H);
Hmotnostné spektrum (-ve ESP): 191 (M - H).
(iii) Podľa postupu opísanom v príklade 11, pričom sa však vychádza z kyseliny 4-butanoylfenylboritej, sa vo výťažku 71 % získa N-izobutoxykarbonyl-2-(4-butanoylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfón-amid s teplotou topenia 141 - 143 °C.
'H-NMR (CDClj): 0,65 (d, 6H), 1,0 (t, 3H), 1,6 - 1,9 (m, 3H),
2,5 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,87 (dd, 1H), 8,98 (dd, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 191 (M + H)+.
Príklad 63
Podľa postupu opísanom v príklade 9, pričom sa však vychádza z N-izobutoxykarbonyl-2-[4-(2-metylpropanoyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamidu, sa vo výťažku 71,5 % získa 2-[4-(2-metylpropanoyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-pyridín-3-sulfónamid.
'H-NMR (CDClj): 1,25 (d, 6H), 2,3 (s, 3H), 3,45 - 3,7 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 6,7 (br s, 1H), 7,3 - 7,6 (m, 4H), 7,87 - 8,07 (m, 2H), 8,68 (d, 1H), 8,82 (dd, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 427 (M + H)+.
Východiskový materiál, N-izobutoxykarbonyl-2-[4-(2-metylpropanoyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid, sa pripraví nasledovne:
(i) 4-Brómbenzonitril (10 g) sa rozpustí v bezvodom dictyléteri éteri (125 ml) a prikvapká sa za miešania roztok izopropylmagnéziumchloridu v dietyléteri (30,24 ml). Reakčná zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 18 hodin. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pomaly pridá nasýtený roztok chloridu amónneho. Po 2 hodinovom miešaní sa organická vrstva oddelí a vodná vrstva sa extrahuje éterom (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou (50 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml) a vysušia sa (MgSO4). Po odparení rozpúšťadla sa získa l-bróm-4-(2-metylpropanoyl)benzén (11,6 g).
‘H-NMR (CDClj): 1,15 (d, 6H), 3,1 (septet, 1H), 7,5 - 7,6 (m, 4H);
Hmotnostné spektrum (+ve Cl): 226 (M)+.
(ii) Podľa postupu opísanom v príklade 62, odsek (i), pričom sa však vychádza z l-bróm-4-(2-metylpropanoyljbenzénu a 1,3-propándiolu, sa vo výťažku 42 % získa 2-(4-brómfenyl)-2-izopropyldioxán (4,25 g) s teplotou varu 116 °C/0,4 mm Hg.
'H-NMR (CDClj): 0,8 (d, 3H), 1,15 - 1,25 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 2,0 - 2,1 (m, 1H), 3,68 (dt, 2H), 3,75 - 3,85 (m, 2H), 7,15 - 7,25 (m, 2H), 7,45 - 7,55 (m, 2H);
Hmotnostné spektrum (+ve Cl): 285 (M + H)+.
(iii) Podľa postupu opísanom v príklade 62, odsek (ii), pričom sa však vychádza z 2-(4-brómfenyl)-2-izopropyldioxánu, sa vo výťažku 82 % získa kyselina 4-(2-metylpropanoyl)fenylboritá.
‘H-NMR (CDClj): 1,15 - 1,25 (m, 6H), 3,4 - 3,85 (m, 2H), 7,75 - 8,1 (m, 3H), 8,25 - 8,4 (d, 1H);
Hmotnostné spektrum (-ve ESP): 191 (M - H)‘, dimér - H2O 365 (M-H)’.
(iv) Podľa postupu opísanom v príklade 11, odsek (ii), pričom sa však vychádza z kyseliny 4-(2-metylpropanoyl)fenylboritej, sa vo výťažku 48 % získa N31
-izobutoxykarbonyl-2-[4-(2-metylpropanoyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid. 'H-NMR (CDClj): 0,68 (d, 6H), 1,25 (d, 6H), 1,7 (septet, IH), 2,5 (s, 3H), 3,58 (septet, IH), 3,82 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,55 (q, IH), 7,7 (d, 2H), 7,9 (s, IH), 8,02 (d, 2H), 8,9 (dd, IH), 8,98 (dd, IH);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 527 (M + H)+.
Príklad 64
2-[4-(2-Karboxy-2-metylpropyl)fenyl]-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (334 mg) sa rozpustí v metanole (10 ml), pridá sa metoxid sodný (324 mg) a vzniknutý roztok sa zohrieva pod spätným chladičom počas 4 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes odparí dosucha a zvyšok sa rozdelí medzi vodu (20 ml) a etylacetát (15 ml). Organická vrstva sa oddelí a premyje sa vodou a spojené organické vrstvy sa okyslia 2 M kyselinou chlorovodíkovou a extrahujú sa etylacetátom (3 x 25 ml). Spojené extrakty sa vysušia (MgSO4) a odparia sa. Zvyšok sa podrobí triturácii izohexánom, čím sa získa 2-[4-(2-karboxy-2-metylpropyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (117 mg).
'H-NMR (DMSO-d6): 1,1 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,85 (br, 2H),
3,8 (s, 3H), 7,13 (br, 2H), 7,35 (br d, 2H), 7,5 (br s, IH), 7,57 (q, 1 H), 8,78 (dd, IH), 10,41 (br s, IH);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 457,2 (M + H)+.
Východiskový materiál, 2-[4-(2-karboxy-2-metylpropyl)fenyl]-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpy-razin-2yl)pyridín-3-sulfónamid, sa získa nasledovne:
(i) 1,25 M roztok n-butyllítia v hexáne (32 ml) sa v argónovej atmosfére ochladí na teplotu 0 °C a pomaly sa pridá diizopropylamín (4,05 g, 5,24 ml). Vzniknutá zmes sa ochladí na teplotu -70 °C a prikvapká sa metylizobutyrát (4,08 g, 4,58 ml) takou rýchlosťou, aby teplota nepresiahla -60 °C. Po ďalších 30 minútach sa pri teplote -70 °C pridá roztok 4-brómbenzylbromidu (10,0 g) v suchom tetrahydrofuráne (20 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote -70 °C počas 1,5-hodiny. Potom sa teplota nechá vystúpiť na teplotu miestnosti a reakčná zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 18 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes okyslí 8 % vodným roztokom kyseliny citrónovej a extrahuje sa etylacetátom (3 x 75 ml). Nerozpustné podiely na rozhraní vrstiev sa odstránia filtráciou a spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa (MgSO4). Zvyšok po odparení sa prečistí vákuovou flash chromatografiou na silikagéli, pričom ako elučné činidlo sa použije gradient 0 až 10 % etylacetátu v hexáne. Získa sa 1-bróm-4-(2-metoxykarbonyl-2-metylpropyl)benzén (7,79 g). 'H-NMR (DMSO-d6): 1,13 (s, 6H), 2,79 (s, 2H), 3,6 (s, 3H), 7,04 (m, 2H), 7,46 (dt, 2H);
Hmotnostné spektrum (+ve Cl): 272 (M + H)+.
(ii) 1 -Bróm-4-(2-metoxykarbonyl-2-mety lpropyljbenzén (7,79 g) sa rozpustí v metanole (60 ml), pridá sa 2 M vodný roztok hydroxidu sodného (30 ml) a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 2 hodín. Po ochladení sa odparením zníži objem približne na 25 ml, zvyšok sa extrahuje etylacetátom (15 ml), vodná vrstva sa okyslí 2 M kyselinou chlorovodíkovou a znova sa extrahuje etylacetátom (3 x 25 ml). Spojené extrakty z okyslenej vodnej fázy sa vysušia (MgSO4) a odparia sa. Získa sa l-bróm-4-(2-karboxy-2-metylpropyljbenzén (6,1 g).
'H-NMR (DMSO-d6): 1,08 (s, 6H), 2,78 (s, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,46 (m, 2H);
Hmotnostné spektrum (+ve Cl): 256 (M + H)+.
(iii) l-Bróm-4-(2-karboxy-2-metylpropyl)benzén (1,93 g) sa rozpustí v suchom tetrahydrofuráne (20 ml) a ochladí sa na teplotu -70 °C. Potom sa v argónovej atmosfére prikvapká za miešania 1,25 M roztok n-butyllítia v hexáne (18 ml) takou rýchlosťou, aby teplota neprestúpila -65 °C. Po 20 minútach sa pomaly pridá pri teplote -65 °C trimetylborát a teplota sa nechá vystúpiť na teplotu -15 °C. Reakcia sa ukončí pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho (50 ml) a okyslí sa pridaním 2 M kyseliny chlorovodíkovej. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (15 ml) a odparia sa. Zvyšok sa podrobí triturácii hexánom, čím sa získa kyselina 4-(2-karboxy-2-metylpropyl)fenylboritá (1,2 g).
'H-NMR (DMSO-d6): 1,06 (s, 6H), 2,78 (s, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,9 (br s, 2H), 12,2 (br s, IH);
Hmotnostné spektrum (-ve ESP): 221 (M - H)‘.
(iv) Kyselina 4-(2-karboxy-2-metylpropyl)fenylboritá (608 mg), 2-chlór-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-mctoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-pyridín-3-sulfónamid (1,03 g) a uhličitan sodný (583 mg) sa pridajú k zmesi toluénu (25 ml), etanolu (25 ml) a vody (10 ml). Zmes sa deoxygenuje prebublávaním argónu a evakuovaním (3 cykly) a pridá sa tetrakis(trifenylfosfín)paládium (100 mg). Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 85 °C počas 18 hodín, ochladí sa na teplotu miestnosti a rozdelí sa medzi vodu (15 ml) a etylacetát (25 ml). Organická vrstva sa extrahuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (15 ml) a spojené vodné vrstvy sa premyjú etylacetátom (15 ml). Vodná vrstva sa okyslí 2 M kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a extrahuje sa etylacetátom (3 x 30 ml). Spojené extrakty sa vysušia (MgSO4) a odparia sa. Získa sa 2-[4-(2-karboxy-2-metylpropyl)fenyl]-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfónamid (495 mg).
'H-NMR (DMSO-d6): 0,6 (d, 6H), 1,10 (s, 6H), 1,51 - 1,69 (m, IH), 2,52 (s čiastočne zatienený DMSO), 2,87 (s, 2H), 3,82 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 7,2 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,79 (d, IH), 8,16 (s, IH), 8,84 - 8,97 (m, 2H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 557,2 (M + H)+.
Príklad 65
2-[4-(2-Metylpropanoyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridm-3-sulfónamid (55 mg), pripravený podľa postupu opísanom v príklade 63, sa rozpustí v etanole (2 ml) a pridá sa borohydrid sodný (20 mg). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 45 minút, pridá sa voda (5 ml) a zmes sa okyslí na pH 2 pridaním 2 M kyseliny chlorovodíkovej. Po extrakcii etylacetátom (50 ml) sa organická vrstva vysuší (MgSO4), odparí sa a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu. Získa sa 2-[4-(l-hydroxy-2-metylpropyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (33 mg).
'H-NMR (CDClj + CDjCOOD): 0,83 (d, 3H), 0,95 (d, 3H),
1,95 (m, IH), 2,25 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,4 (d, IH), 7,3 (s, 5H), 7,45 (dd, IH), 8,65 (dd, IH), 8,75 (dd, IH); Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 429 (M + H)+.
SK 282338 Β6
Príklad 66
2-[4-(2-Cyklopropylmetyl)fenyl]-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (1,02 g) sa rozpustí v zmesi tetrahydrofuránu (30 ml) a etanolu (8 ml), pridá sa voda (8 ml) a monohydrát hydroxidu lítneho (420 mg) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Potom sa okyslí pridaním 2 M kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa éterom (4 x 30 ml). Spojené extrakty sa vysušia (MgSO4) a odparia sa. Zvyšok sa prečistí gradientovou elúciou 0 až 100 % etylacetátom v hexáne cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut. Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a odparia sa. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 1 : 50 (50 ml), čím sa získa 2-[4-(2-cyklopropylmetyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-pyridín-3sulfónamid (378 mg), ’H-NMR (DMSO-d6): 0,23 (q, 2H), 0,52 (m, 2H), 1,0 (br m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,51 (čiastočne zatienený DMSO), 3,32 (s, 3H), 7,23 (br d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,57 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,78 (dd, 1H), 10,1 - 10,7 (br s, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 411,1 (M + H)+.
Východiskový materiál, 2-[4-(2-cyklopropylmetyl)fenyl]-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid, sa získa nasledovne:
(i) 4-Brómfenylcyklopropylketón (5,63 g), hydrazínhydrát (2,5 ml) a hydroxid draselný (3,33 g) sa pridá k etylénglykolu (25 ml) a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí a rozdelí sa medzi vodu (20 ml) a etylacetát (30 ml) a organická vrstva sa oddelí. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (30 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú 2 M kyselinou chlorovodíkovou (15 ml) a vodou (15 ml) a vysušia sa (MgSO4). Zvyšok po odparení sa prečistí elúciou hexánom cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut, čím sa získa 1-bróm-4-(cyklopropylmetyl)benzén (2,6 g).
’H-NMR (CDCIj): 0,2 (m, 2H), 0,55 (m, 2H), 2,50 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,41 (d,2H);
Hmotnostné spektrum (+ve El): 210 (M)+.
(ii) l-Bróm-4-(cyklopropylmetyl)benzén (2,11 g) sa rozpustí v suchom tetrahydrofuráne (20 ml) a ochladí sa na teplotu -70 °C. Potom sa v argónovej atmosfére pridá 1,25 M roztok n-butyllítia v hexáne (8,8 ml) takou rýchlosťou, aby teplota neprestúpila -65 °C a zmes sa mieša pri tejto teplote počas 30 minút. Pri teplote nižšej ako -60 °C sa pomaly pridá trimetylborát a reakčná zmes sa mieša pri teplote -70 °C ďalšiu 1,5-hodinu. Po vystúpení teploty na teplotu -5 °C sa reakcia ukončí pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho (50 ml) a oddelí sa organická vrstva. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 30 ml) a spojené organické vrstvy sa vysušia (MgSO4). Po odparení rozpúšťadla sa získa kyselina 4-(cyklopropylmetyl)-fenylboritá (1,52 g).
’H-NMR (DMSO-d6): 0,2 (d, 2H), 0,5 (d, 2H), 0,9 -1,07 (m, 1H), 2,5 (čiastočne zatienený DMSO), 7,2 (d, 2H), 7,7 (d, 2H);
Hmotnostné spektrum (-ve ESP): 175 (M - H)‘.
(iii) Kyselina 4-(cyklopropylmetyl)fenylboritá (1,5 g), 2-chlór-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (2,99 g) a uhličitan sodný (912 mg) sa pridajú k zmesi toluénu (66 ml), etanolu (33 ml) a vody (24 ml). Zmes sa deoxygenuje prebublávaním argónom a evakuovaním (3 cykly), pridá sa tetrakis (trifenylfosfín)paládium (0) (347 mg) a zmes sa zohrieva na teplotu °C počas 18 hodín. Po ochladení sa pridá etylacetát (50 ml) a voda (30 ml), organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (15 ml), vysušia sa (MgSO4) a odparia sa. Zvyšok sa prečistí gradientovou elúciou 0 až 100 % etylacetátom v hexáne cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut, čím sa získa 2-(4-cyklopropylmetylfenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (1,85 g).
’H-NMR (DMSO-ds): 0,25 (q, 2H), 0,54 (m, 2H), 1,03 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,60 (d, 2H), 3,83 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,77 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,10 - 8,95 (m, 2H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 511 (M + H)+.
Príklad 67
Racemický 2-[4-(2-karboxypropyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (50 mg) z príkladu 58 sa rozdelí na individuálne v podstate opticky čisté izoméry pomocou HPLC v malých podieloch na chirálnej kolóne Chiralpak A.D. elúciou zmesou hexánu, etanolu a kyseliny trifluóroctovej v pomere 85 : 15 : 0,1. Frakcie obsahujúce izomér s kratším retenčným časom sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 2-[4-(2-karboxypropyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-pyridín-3-sulfónamid, izomér A (2,5 mg); 99 % optická čistota sa stanoví analytickou chirálnou HPLC na chirálnej kolóne Chiralpak A. D., retenčný čas 10,832 minúty, eluuje sa zmesou hexánu, etanolu a kyseliny trifluóroctovej v pomere 85 : 15 : 0,1 pri prietoku 1 ml/min., detekčná vlnová dĺžka 240 nm. Frakcie obsahujúce izomér s dlhším retenčným časom sa tiež spoja a po odparení rozpúšťadla sa získa 2-[4-(2-karboxypropyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazm-2-yl)pyridín-3-sulfónamid, izomér B (1,1 mg); optická čistota sa stanoví analytickou chirálnou HPLC na chirálnej kolóne Chiralpak A. D., retenčný čas 12,336 minúty, eluuje sa zmesou hexánu, etanolu a kyseliny trifluóroctovej v pomere 85 : 15 : 0,1 pri prietoku 1 ml/min., detekčná vlnová dĺžka 240 nm.
Príklad 68
2-[4-(2-Karboxy-2-metylpropyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (299 mg) z príkladu 64 sa v argónovej atmosfére rozpustí v suchom DMF (6 ml) a pridá sa hydrogenuhličitan sodný (42 mg) a metyljodid (30 μΐ). Reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín a pridá sa voda (20 ml). Rozpúšťadlo sa dekantuje a zvyšná tuhá látka sa rozpustí v etylacetáte (30 ml), vysuší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa podrobí triturácii éterom (15 ml) a prefiltruje sa, čím sa získa 2-[4-(2-metoxykarbonyl-2-metylpropyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (36 mg).
’H-NMR (CDCIj): 1,2 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 7,23 (d, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,54 (d, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,81 (dd, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 471,2 (M + H)+.
Príklad 69
2-[4-(2-Karboxy-2-metylpropyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (299 mg) z príkladu 64 sa rozpustí v 1-propanole (5 ml) a prikvapká sa koncentrovaná kyselina sírová (5 kvapiek). Reakčná zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 4 hodín, ochladí sa, zalkalizuje sa pridaním nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na pH 8 a extrahuje sa etylacetátom (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy sa odparia a zvyšok sa prečistí gradientovou elúciou 0 až 100 % etylacetátom v hexáne cez 1 g silikagélu na kolóne Mega Bond Elut, čím sa získa 2-[4-(2-propoxykarbonyl-2-metylpropyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid (24 mg).
'H-NMR (CDClj): 0,94 (t, 3H), 1,2 (s, 6H), 1,66 (q, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 7,14 (br d, 2H), 7,27 (čiastočne zatienený CHC13), 7,48 (dd, 1H), 8,66 (dd, 1H), 8,79 (dd, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 499,1 (M + H)+.
Príklad 70
Hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji, 50 mg) sa suspenduje v suchom dimetylformamide (10 ml) a naraz sa pridá 2-amino-5-chlór-3-metoxypyrazín (100 mg), ktorý sa pripraví postupom opísaným v príklade 5, odsek (a-d). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 45 minút, potom sa ochladí na teplotu 0 °C a pomaly sa pridá roztok 4-nitrofenyl-2-(acctylfcnyl)pyridín-3-sulfonátu (250 mg) v suchom DMF (10 ml). Teplota sa nechá vystúpiť na teplotu miestnosti a zmes sa mieša počas 18 hodín. Pridá sa voda (30 ml) a etylacetát (150 ml) a reakčná zmes sa okyslí 2 M kyselinou chlorovodíkovou na pH 4. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené extrakty sa vysušia (MgSOJ a odparia sa. Zvyšok sa prečistí elúciou 25 % etylacetátom v izohexáne cez silikagél na kolóne Mega Bond Elut, čím sa získa 2-(4-acetylfenyl)-N-(5-chlór-3-metoxypyrazin-2-yl)pyridm-3-sulfónamid (35 mg) s teplotou topenia 225 - 226 °C.
’H-NMR (CDClj): 2,15 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,75 (s, 1H),
7.45 - 7,6 (m, 4H), 7,95 - 8,05 (m, 2H), 8,7 (dd, 1H), 8,85 (dd, 1H).
Východiskový materiál, 4-nitrofenyl-2-(acetylfenyl)pyridín-3-sulfonát, sa vo výťažku 54 % získa podľa postupu opísanom v príklade 5, vychádza sa však z kyseliny 4-acetylfenylboritej; tá sa pripraví podľa postupu opísanom v Britskej patentovej prihláške GB 2 276 161.
’H-NMR (CDClj): 2,7 (s, 3H), 7,0 - 7,1 (m, 2H), 7,5 - 7,6 (m, 1H), 7,7 - 7,8 (m, 2H), 8,0 - 8,1 (m, 2H), 8,1 - 8,2 (m, 2H),
8.45 (dd, 1H), 9,0 (dd, 1H);
Hmotnostné spektrum (+ve ESP): 399 (M + H)+.
Príklad 71 (Poznámka: všetky tu uvedené diely sú hmotnostné diely)
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať s cieľom dosiahnuť terapeutický alebo profylaktický účinok teplokrvným živočíchom, vrátane človeka, vo formách konvenčných farmaceutických prostriedkov, ktorých typické príklady sú nasledujúce
a) Kapsuly (na perorálne podanie) účinná látka*20 prášková laktóza578,5 stearát horečnatý1,5
b) Tableta (na perorálne podanie) účinná látka*50 mikrokryštalická celulóza400 škrob (predželatinizovaný)47,5 stearát horečnatý2,5
c) Injikovateľný roztok (na intravenózne podanie) účinná látka* 0,05 -1,0 propylénglykol5,0 polyetylénglykol (300) 3,0 - 5,0 prečistená voda do 100 %
d) Injikovateľná suspenzia (na intramuskuláme podanie) účinná látka* 0,05 -1,0 metylcelulóza0,5
Tween 800,05 benzylalkohol0,9 benzalkóniumchlorid0,1 prečistená voda do 100 %
Poznámka: Účinnou látkou* môže byť najmä niektorá zo zlúčenín opísaných v predošlých príkladoch alebo jej farmaceutický prijateľná soľ. Tablety alebo kapsuly môžu byť potiahnuté konvenčným spôsobom s cieľom modifikovať alebo podporiť rozpustnosť účinnej látky. Uvedené tablety alebo kapsuly môžu byť napríklad potiahnuté konvenčným entericky stráviteľným povrchom.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. N-Heteroarylpyridínsulfónamidové deriváty všeobecného vzorca (la)
    Ar znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo obsahuje 1, 2 alebo 3 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v prvom alkyle a 1 až 6 atómami v druhom alkyle, N,N-dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlika v prvom alkyle a 1 až 6 atómami uhlíka v druhom alkyle, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, alkylakarbonyloxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyloch, karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, N-alkylkarbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyloch, dialkylkarbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyloch, N-alkylkarbamoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyloch, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle, karboxyalkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyloch, alkoxykarbonylalkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle, alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle, dilakylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle, karbamoylalkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, alkylkarbamoylalkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyloch, dialkylkarbamoylalkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyloch, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, karboxyalkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenyle, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, karboxyalkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkinyle, halogénalkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, trichlórmetylovú skupinu, tribrómmetylovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dihalogénalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyalkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenyle a 1 až 6 atómami uhlika v alkyle, alkenyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, alkoxykarbonylalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyloch a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, karboxyalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, hydroxyalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 6 atómami uhlika v alkyle, alkyltioalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v prvom alkyle a 1 až 6 atómami uhlíka v druhom alkyle, alkylsulfinylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v prvom alkyle a 1 až 6 atómami uhlíka v druhom alkyle, alkyl-sulfonylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v prvom alkyle a 1 až 6 atómami uhlíka v druhom alkyle, alkyléndioxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylc a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, fenylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, fenoxyskupinu, fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle, pyridylalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, atóm halogénu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle, alkenyloxykarbonylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenyle, fenyloxykarbonylovú skupinu, fenylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle, alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzoylovú skupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenyltioskupinu, fenylsulfinylovú skupinu, fenylsulfonylovú skupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluóracetylovú skupinu, trifluóracetamidovú skupinu, N-alkyltrifluóracetamidovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, benzamidovú skupinu, N-alkylbenzamidovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, dialkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyloch, fenylkarbamoylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, N-alkylsulfamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, Ν,Ν-dialkylsulfamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyloch, N-fenylsulfamoylovú skupinu, alkánsulfónamidovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, benzénsulfónamidovú skupinu, ureidoskupinu, 3-alkylureidoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, 3-fenylureidoskupinu, tioureidoskupinu, 3-alkyltioureidoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, 3-fenyltioureidoskupinu, päťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, šesťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 heteroatómy nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a skupinu -NRaRb, kde Ra a Rb sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá nesie karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, dialkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyloch alebo skupina -NRaRb tvorí 1-pyrolidinylovú skupinu, 2-oxo-l-pyrolidinylovú skupinu, 1-piperidinylovú skupinu, 2-oxo-l-piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu alebo tiomorfolinylovú skupinu;
    B1 je prípadne substituent na atóme uhlíka vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; m znamená 0,1,2 alebo 3;
    Ry je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo trifluórmetoxyskupina;
    R1 je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, metoxyskupina, etoxyskupina, trifluórmetylová skupina alebo etinylová skupina;
    a kde ktorákoľvek z uvedených fenylových alebo benzénových, alebo heterocyklických častí substituenta na Ar môže byť nesubstituovaná alebo nesie jeden alebo dva substituenty nezávisle vybrané zo súboru, ktoiý zahŕňa alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, karboxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, alebo jeho N-oxid, jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo jeho prekurzor liečiv.
  2. 2. Derivát podľa nároku 1, kde Ar je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo nesie 1,2 alebo 3 substituenty, nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, izobutylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, sek-butylovú skupinu, aminometylovú skupinu, 2-aminoetylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu, 1-hydroxyetylovú skupinu, 2-hydroxyetylovú skupinu, 3-hydroxy-2-metylpropylovú skupinu, l-hydroxy-2-metylpropylovú skupinu, metylaminometylovú skupinu, 2-(metyl-amino)etylovú skupinu, dimetylaminometylovú skupinu, 2-(dimetyl-amino)etylovú skupinu, karboxymetylovú skupinu, 1-karboxyetylovú skupinu, 2-karboxyetylovú skupinu, 2-karboxypropylovú skupinu, 2-karboxy-2-metylpropylovú skupinu, metoxykarbonylmetylovú skupinu, etoxykarbonylmetylovú skupinu,
    1- (metoxykarbonyl)etylovú skupinu, 2-(metoxykarbonyljetylovú skupinu, l-(etoxykarbonyl)etylovú skupinu, 2-(etoxykarbonyl)etylovú skupinu, 2-(metoxykarbonyl)-propylovú skupinu, 2-(etoxykarbonyl)propylovú skupinu, 2-metoxykarbonyl-2-metylpropylovú skupinu, 2-propoxykarbonyl-2-metylpropylovú skupinu, acetoxymetylovú skupinu, propylkarbonyloxymetylovú skupinu, pivaloyloxymetylovú skupinu, 3-acetoxy-2-metylpropylovú skupinu,
    2- metyl-3-pivaloyloxypropylovú skupinu, karboxy- metoxyskupinu, 1-karboxyetoxyskupinu, 2-karboxyetoxyskupinu, 2-karboxypropoxyskupinu, karboxymetyl35 tioskupinu, 1-karboxyetyltioskupinu, 2-karboxyetyltioskupinu, 2-karboxypropyltioskupinu, (metoxykarbonyl)metoxyskupinu, etoxykarbonylmetoxyskupinu, l-(metoxykarbonyljetoxyskupinu, 1 -(etoxykarbonyl)etoxyskupinu, 2-(metoxykarbonyl)etoxyskupinu, 2-(etoxykarbonyl)etoxyskupinu, 2-(metoxykarbonyl)propoxyskupinu, 2-(etoxykarbonyl)propoxyskupinu, metoxykarbonylmetyltioskupinu, etoxykarbonylmetyltioskupinu, 1 -(metoxykarbonyl)etyltioskupinu, l-(etoxykarbonyl)-etyltioskupinu, 2-(metoxykarbonyl)etyltioskupinu, 2-(etoxykarbonyl)etyltioskupinu, 2-(metoxykarbonyl)propyltioskupinu, 2-(etoxykarbonyl)propyltioskupinu, vinylovú skupinu, alylovú skupinu, 1-propenylovú skupinu, 2-butenylovú skupinu, karbamoylmetylovú skupinu, 1-karbamoyletylovú skupinu, 2-karbamoyletylovú skupinu, 2-karbamoylpropylovú skupinu, (N-metylkarbamoyl)metylovú skupinu, (N-etylkarbamoyl)metylovú skupinu, l-(N-metylkarbamoyl)etylovú skupinu, 2-(N-metylkarbamoyl)etylovú skupinu, 1-(N-etylkarbamoyl)etylovú skupinu, 2-(N-etylkarbamoyl)etylovú skupinu, 2-(N-metylkarbamoyl)propylovú skupinu, 2-(N-etylkarbamoyl)propylovú skupinu, (N,N-dimetylkarbamoyl)metylovú skupinu, (N,N-dietylkarbamoyl)metylovú skupinu, l-(N,N-dimctylkarbamoyl)etylovú skupinu, 2-(N,Ndimetylkarbamoyl)etylovú skupinu, l-(N,N-dietylkarbamoyl)etylovú skupinu, 2-(N,N-dietylkarbamoyl)etylovú skupinu, 2-(N,N-dimetylkarbamoyl)propylovú skupinu, 2-(N,N-dietylkarbamoyl)propylovú skupinu, N-metylkarbamoyloxymetylovú skupinu, N-etylkarbamoyloxymetyiovú skupinu, N-propylkarbamoyloxymetylovú skupinu, N-butylkarbamoyloxymetylovú skupinu, 2-metyl-N-etylkarbamoyloxyetylovú skupinu, 2-metyl-N-propylkarbamoyloxyetylovú skupinu, 2-metyl-N-butylkarbamoyloxyetylovú skupinu, 2-metyl-3-(N-propylkarbamoyloxy)propylovú skupinu, 2-metyl-3-(N-butylkarbamoyloxy)propylovú skupinu, karbamoylmetoxyskupinu, 1-karbamoyletoxyskupinu, 2-karbamoyletoxyskupinu, 2-karbamoylpropoxyskupinu, (N-metylkarbamoyl)metoxyskupinu, (N-etylkarbamoyl)-metoxyskupinu, l-(N-metylkarbamoyl)etoxyskupinu, 2-(N-metylkarbamoyl)etoxyskupinu, l-(N-etylkarbamoyl)etoxyskupinu, 2-(N-etylkarbamoyl)etoxyskupinu, 2-(N-metylkarbamoyl)propoxyskupinu, 2-(N-etylkarbamoyl)propoxyskupinu, (N,N-dimetylkarbamoyl)metoxyskupinu, N,N-(dietylkarbamoyl)metoxyskupinu, l-(N,N-dimetylkarbamoyl)etoxyskupinu, 2-(N,N-dimetylkarbamoyl)etoxyskupinu, 1 -(N,N-dietylkarbamoyl)etoxyskupinu, 2-(N,N-dietylkarbamoyl)etoxyskupinu, 2-(N,N-dimetylkarbamoyl)propoxyskupinu, 2-(N,N-dietylkarbamoyl)propoxyskupinu, karbamoylmetyltioskupinu, 1-karbamoyletyltioskupinu, 2-karbamoyletyltioskupinu, 2-karbamoylpropyltioskupinu, (N-metylkarbamoyl)metyltioskupinu, (N-etylkarbamoyl)metyltioskupinu, l-(N-metylkarbamoyl)etyltioskupinu, 2-(N-metylkarbamoyl)etyltioskupinu, l-(N-etylkarbamoyl)etyltioskupinu, 2-(N-etylkarbamoyl)etyltioskupinu, 2-(N-metylkarbamoyl)propyltioskupinu, 2-(N-etylkarbamoyl)propyltioskupinu, (N,N-dimetylkarbamoyl)metyltioskupinu, (N,N-dietylkarbamoyl)metyltioskupinu, l-(N,N-dimetylkarbamoyl)etyltioskupinu, 2-(N,N-dimetylkarbamoyl)etyltioskupinu, 1 -(N,N-dietylkarbamoyl)etyltioskupinu, 2-(N,N-dietylkarbamoyl)etyltioskupinu, 2-(N,N-dimetylkarbamoyl)propyltioskupmu, 2-(N,N-dietylkarbamoyl)propyltioskupinu, 2-karboxyetenylovú skupinu, 3-karboxy-l-propenylovú skupinu, 4-karboxy-2-butenylovú skupinu, karboxyetinylovú skupinu, 3-karboxy-l-propinylovú skupinu, 4-karboxy-2-butinylovú skupinu, etinylovú skupinu,
    1- propinylovú skupinu, 2-propinylovú skupinu, 1-butinylovú skupinu, 2-chlóretylovú skupinu, 2-brómetylovú skupinu, 2-fluóretylovú skupinu, dichlórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, 2,2,2-trifluóretylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trichlórmetylovú skupinu, tribróm metylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, butoxyskupinu, hydroxymetoxyskupinu, 1 -hydroxyetoxyskupinu, 2-hydroxyetoxyskupinu, 2-hydroxy-2-metylpropoxyskupinu, 2-hydroxy-1,1 -dimetyletoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, 2,2,2-trifluóretoxyskupinu, 3,3,3-trifluórpropoxyskupinu, pentafluóretoxy skupinu, alyloxymetylovú skupinu, (2-metyl-2-propenyloxy)metylovú skupinu, (3-metyl-3-butenyloxy)metylovú skupinu, vinyloxyskupinu, alyloxyskupinu, 1-propenyloxyskupinu, 2-butenyloxyskupinu, metoxymetylovú skupinu, etoxymetylovú skupinu, 1-metoxyetylovú skupinu,
    2- metoxyetylovú skupinu, 2-etoxyetylovú skupinu, 3-metoxypropylovú skupinu, (1-metoxykarbonyl-l-metyl)etoxymetylovú skupinu, (1-etoxykarbony 1-1-mety l)etoxymetylovúskupinu, metoxykarbonylmetoxymetylovú skupinu, etoxykarbonylmetoxymetylovú skupinu, (1-metoxykarbonyletoxy)metylovú skupinu, (1-etoxykarbonyletoxy)metylovú skupinu, karboxymetoxymetylovú skupinu, (1-karboxy-l-metyl)etoxymetylovú skupinu, (l-karboxyetoxy)metylovú skupinu, (l-metyl-2-hydroxyetoxy)metylovú skupinu, (1,1-dimetyl-2-hydroxyetoxy)metylovú skupinu, (2-hydroxyetoxy)metylovú skupinu, metyltiometylovú skupinu, 1-metyltioetylovú skupinu, 2-metyltioetylovú skupinu, 2-metyltioprop-2-ylovú skupinu, etyltiometylovú skupinu, 1-etyltioetylovú skupinu, 2-etyltioetylovú skupinu, 2-etyltioprop-2-ylovú skupinu, metylsulfmylmetylovú skupinu, l-(metylsulfinyl)etylovú skupinu, 2-(metylsulfinyl)etylovú skupinu, 2-(metylsulflnyl)prop-2-ylovú skupinu, etylsulfmylmetylovú skupinu, l-(etylsulfinyl)etylovú skupinu, 2-(etylsulfmyl)ctylovú skupinu, 2-(etylsulfmyl)prop-2-ylovú skupinu, metylsulfonylmetylovú skupinu, 1-(metylsulfonyl)etylovú skupinu, 2-(metylsulfonyl)etylovú skupinu, 2-(metylsulfonyl)prop-2-ylovú skupinu, etylsulfonylmetylovú skupinu, l-(etylsulfonyl)etylovú skupinu, 2-(etylsulfonyl)etylovú skupinu, 2-(etylsulfonyl)prop-2-ylovú skupinu, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, izopropylidéndioxyskupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklopropyletylovú skupinu, cyklobutylmetylovú skupinu, cyklopentylmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, 1-fenyletylovú skupinu, 2-fenyletylová skupina, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, 1-fenyletoxyskupinu, 2-fenyl etoxyskupinu, 2-fenylpropoxyskupinu, 3-fenylpropoxyskupinu, pyridylmetoxymetylovú skupinu, (2-pyridyletoxy)metylovú skupinu, 2-(pyridylmetoxy)etylovú skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, alyloxykarbonylovú skupinu, 2-metyl-2-propenyloxykarbonylovú skupinu, 3-metyl-3-butenyloxykarbonylovú skupinu, fenyloxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, 1-fenyletoxykarbonylovú skupinu, 2-fenyletoxykarbonylovú
    SK 282338 Β6 skupinu, formylovú skupinu, acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, butyrylovú skupinu, izobutyrylovú skupinu, benzoylovú skupinu, metyltioskupinu, etyltioskupinu, metylsulfinylovú skupinu, etylsulfinylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu, etylsulfonylovú skupinu, fenyltioskupinu, fenylsulfinylovú skupinu, fenylsulfonylovú skupinu, formamidovú skupinu, acetamidovú skupinu, propiónamidovú skupinu, trifluóracetylovú skupinu, trifluóracetamidovú skupinu, N-metyltrifluóracetamidovú skupinu, N-etyltrifluóracetamidovú skupinu, benzamidovú skupinu, N-metylbenzamidovú skupinu, N-etylbenzamidovú skupinu, karbamoylovú skupinu, N-metylkarbamoylovú skupinu, N-etylkarbamoylovú skupinu, N,N-dimetylkarbamoylovú skupinu, N,N-dietylkarbamoylovú skupinu, fenylkarbamoylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, N-metylsulfamoylovú skupinu, N-etylsulfamoylovú skupinu, Ν,Ν-dimetylsulfamoylovú skupinu, N,N-dietylsulfamoylovú skupinu, N-fenylsulfamoylovú, metánsulfónamidovú skupinu, etánsulfónamidovú skupinu, benzénsulfónamidovú skupinu, ureidovú skupinu, 3-metylureidovú skupinu, 3-etylureidovú skupinu, 3-propylureidovú skupinu, 3-fenylureidovú skupinu, tioureidovú skupinu, 3-metyltioureidovú skupinu, 3-etyltioureidovú skupinu, 3-propyltioureidovú skupinu, 3-fenyltioureidovú skupinu, pyrolylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, 1,2,3-triazolylovú skupinu, 1,2,4-triazolylovú skupinu, 1,3,4-triazolylovú skupinu, 1,2,4-oxadiazolylovú skupinu, 1,3,4-oxadiazolylovú skupinu, furazanylovú skupinu, 1,2,4-tiadiazolylovú skupinu, 1,3,4-tiadiazolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, triazinylovú skupinu, pyranylovú skupinu a skupinu NRaRb, kde Ra a Rb sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, karboxymetylovú skupinu, 1-(karboxy)etylovú skupinu, 2-(karboxy)etylovú skupinu, 2-(karboxy)propylovú skupinu, metoxykarbonylmetylovú skupinu, l-(metoxykarbonyl)etylovú skupinu, 2-(metoxykarbonyljetylovú skupinu, l-(etoxykarbonyl)etylovú skupinu,
    2-(etoxykarbonyl)etylovú skupinu, 2-(metoxykarbonyl)propylovú skupinu, 2-(etoxykarbonyl)propylovú skupinu, karbamoylmetylovú skupinu, 1-karbamoyletylovú skupinu, 2-karbamoyletylovú skupinu, 2-karbamoylpropylovú skupinu, (N-metylkarbamoyl)metylovú skupinu, (N-etylkarbamoyl)metylovú skupinu, l-(N-metylkarbamoyl)etylovú skupinu, 2-(N-metylkarbamoyl)etylovú skupinu, 1-(N-etylkarbamoyl)etylovú skupinu, 2-(N-etylkarbamoyl)etylovú skupinu, 2-(N-metylkarbamoyl)propylovú skupinu, 2-(N-etylkarbamoyl)propylovú skupinu, (N,N-dimetylkarbamoyl)metylovú skupinu, (N,N-dietylkarbamoyl)metylovú skupinu, l-(N,N-dimetylkarbamoyl)etylovú skupinu, 2-(N,N-dimetylkarbamoyl)etylovú skupinu, l-(N,N-dietylkarbamoyl)etylovú skupinu, 2-(N,N-dietylkarbamoyl)etylovú skupinu, 2-(N,N-dimetylkarbamoyl)propylovú skupinu, 2-(N,N-dietylkarbamoyl)propvlovú skupinu, benzylovú skupinu, 1-fenyletylovú skupinu, 2-fenyletylovú skupinu alebo skupina -NRaRb tvorí 1-pyrolidinylový, 2-oxo-l-pyrolidinylový, 1-piperidinylový, 2-oxo-l-piperidinylový, morfolínový alebo tiomorfolínový kruh,
    B1 znamená prípadne substituent na atóme uhlíka vybraný zo súboru, ktorý' zahŕňa alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu a alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    m znamená nulu, 1,2 alebo 3;
    Ry znamená atóm uhlíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo trifluórmetoxyskupinu a
    R1 je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, metoxyskupinu, etoxyskupinu, trifluórmetylovú alebo etinylovú skupinu;
    a kde ktorákoľvek z uvedených fenylových, benzénových alebo heterocyklických časti substituenta na Ar môže byť nesubstituovaná alebo nesie jeden alebo dva substituenty nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, karboxyskupinu a trifluórmetylovú skupinu, alebo jeho N-oxid, jeho farmaceutický prijateľnú soľ alebo jeho prekurzor liečiv.
  3. 3. Derivát podľa nároku 1 alebo jeho N-oxid, jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo jeho prekurzor liečiv ako sa definuje s výnimkou zlúčenín a ich N-oxidov, ich farmaceutický prijateľných solí a ich prekurzorov liečiv, kde Ar nesie alkylkarbonyloxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyloch, N-alkylkarbamoyloxyalkyovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyloch, hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyalkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, alkoxykarbonylalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyloch a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, karboxyalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, hydroxyalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, pyridylalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, substituovanú alebo nesubstituovanú päťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, substituovanú alebo nesubstituovanú šesťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 heteroatómy nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry alebo morfolínový, alebo tiomorfolínový kruh, a s výnimkou zlúčenín a ich N-oxidov a ich farmaceutický prijateľných solí a ich prekurzorov liečiv, kde fenylová alebo benzénová časť substituenta na Ar nesie karboxyskupinu.
  4. 4. Derivát podľa nároku 1, kde skupina Ar je fenylová skupina substituovaná v polohe para substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N,N-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, karboxyalkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle, atóm halogénu, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle a alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle.
  5. 5. Derivát podľa nároku 1, kde Ar je fenylová skupina substituovaná v polohe para substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, oxadiazolylovú skupinu, 3-metylizoxazol-5-ylovú skupinu, 3-metyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylovú skupinu, 5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylovú skupinu, pyridylalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, alkenyloxyalkylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkenyle a 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, alkoxykarbonylalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyloch a 1 až 2 atómami uhlíka v alkyle, karboxyalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 2 atómami uhlíka v alkyle, hydroxyalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 2 atómami uhlíka v alkyle, fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle, hydroxyalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle a 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxyle, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, karboxyalkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkenyle, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, alkylkarbonyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyloch, N-alkylkarbamoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlika v alkyloch, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkyle a 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle a hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle.
  6. 6. Derivát podľa nároku 1, kde skupina Ar je fenylová skupina substituovaná v polohe para substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N,N-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyloch a karboxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlika.
  7. 7. Derivát podľa nároku 1, kde m znamená nulu; Ar znamená fenylovú skupinu, ktorá nesie v polohe para substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka,
    3-pyridylovú skupinu, 2-pyrimidinylovú skupinu, 1,3,4-oxadiazolylovú skupinu, 1,2,4-oxadiazolylovú skupinu, hydroxyalkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 2 atómami uhlíka v alkyle, hydroxyalkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyloch, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, alkanoylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkanoyle, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkyle a 1 až 2 atómami uhlíka v alkyle a alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle a 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, Ry je metoxyskupina a substituent R1 je metylová skupina, atóm chlóru alebo atóm brómu.
  8. 8. Derivát všeobecného vzorca (la) podľa nároku 1, ktorým je: 2-(4-izobutylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid,
    N-(5-chlór-3-metoxypyrazin-2-yl)-2-(4-izobutylfenyl)-pyridín-3-sulfónamid,
    2-(4-(1-karboxyetoxy)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-y l)-pyr idín-3 -sulfónamid, 2-(4-etylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid,
    2-(4-terc-butylfenyl)-N-(3-metoxy-5-mctylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid,
    2-[4-(3-hydroxy-2-metylpropyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid,
    2-(4-acetylľenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid,
    2-[4-(l-hydToxyetyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-pyridín-3-sulfónamid,
    2-(4-alylfenyl)-N-(3-metoxypyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid a
    2-[4-(2-hydroxy-2-metylpropyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  9. 9. Derivát všeobecného vzorca (la) podľa nároku 1, ktorým je: N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-[4-(3-pyridyl)fenyl]pyridín-3-sulfónamid,
    N-(3 -metoxy-5 -metylpyrazin-2-yl)-2- [4-(2-pyridyl)fenyl] pyridín-3-sulfónamid, N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-[4-(l,3,4-oxadiazol-2-yl)-fenyl]pyridín-3-sulfónamid, N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-[4-(l,2,4-oxadiazol-3-y l)feny 1] pyridín-3 -sulfónamid, N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)-2-[4-(2-pyrimidinyl)fenyl]pyridín-3-sulfónamid,
    2-(4-((2 -hydroxyetoxy)metyl]fenyl}-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid,
    2-[4-(2-hydroxyetoxy)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfónamid,
    2-[4-(3-acetoxy-2-metylpropyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid,
    2-[4-(2-karboxypropyl)fenyl]-N-(3-mctoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfónamid,
    2-[4-(2-metylpropanoyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid,
    2-[4-(2-karboxy-2-metylpropyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid,
    2-(4-cyklopropylmetylfenyl)-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid a
    2-(4-(2-propoxykarbonyl-2-metylpropyl)fenyl]-N-(3-metoxy-5-metylpyrazin-2-yl)pyridín-3-sulfónamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  10. 10. Soľ podľa ktoréhokoľvek z predošlých nárokov vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa soli s bázami tvoriacimi fyziologicky prijateľné katióny a v prípade derivátov všeobecného vzorca (I), ktoré sú dostatočne bázické, soli s kyselinami tvoriacimi fyziologicky prijateľné anióny.
  11. 11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje derivát všeobecného vzorca (la) alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, ako sa nárokuje v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 10, s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
  12. 12. Spôsob prípravy derivátu všeobecného vzorca (la) podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, vyznačujúci sa tým, že sa
    a) zo zlúčeniny všeobecného vzorca (Hla) kde P znamená ochrannú skupinu, odstráni ochranná skupina, alebo sa
    b) amín všeobecného vzorca (Vila) kde symboly m, Ar a R1 majú akýkoľvek význam uvedený v nárokoch 1 až 9 a P znamená ochrannú skupinu ako medziprodukt na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (la) podľa nároku 1.
    14. Použitie derivátu všeobecného vzorca (la) podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva, ktoré možno použiť na liečenie hypertenzie, pulmonálnej hypertenzie, kongestívneho zlyhania srdca, dyslipidémie, aterosklerózy, restenózy, akútneho a chronického renálneho zlyhania, ischemickej mŕtvice, subarachnoidnej hemoragie, prerušovaného krívania, kritickej ischémie končatín, astmy alebo zlyhania orgánu po operácii alebo transplantácii.
    alebo jeho soľ s alkalickým kovom nechá reagovať so sulfonylhalogenidom všeobecného vzorca (Xla)
    Koniec dokumentu (Xla) (Xlaa) kde Re znamená fenylovú skupinu substituovanú elektrónovodeficitným substituentom, pričom sa derivát všeobecného vzorca (la) prípadne prevedie na iný derivát všeobecného vzorca (la) konvenčnou interkonverziou a potom sa odstráni, ak je prítomná, ochranná skupina, alebo sa v prípade potreby farmaceutický prijateľnej soli derivátu všeobecného vzorca (la) táto soľ získa reakciou s vhodnou kyselinou alebo bázou, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľný ión alebo inou konvenčnou metódou na prípravu solí, a v prípade potreby opticky aktívnej formy zlúčeniny všeobecného vzorca (la) sa uvedené postupy (a) a (b) uskutočňujú použitím opticky aktívnej východiskovej látky alebo sa racemická forma derivátu všeobecného vzorca (la) rozštiepi alebo sa rozdelí na individuálne izoméry chromatografiou na chirálnom nosiči, pričom symboly m, Ar a R1 majú, ak sa neuvádza inak, akýkoľvek význam uvedený v nárokoch 1 až 7.
  13. 13. Heterocyklická zlúčenina všeobecného vzorca (Hla)
SK1680-97A 1995-06-07 1996-06-03 N-Heteroarylpyridínsulfónamidové deriváty, spôsob prípravy, medziprodukty a použitie týchto derivátov ako antagonistov endotelínu SK282338B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9511507.7A GB9511507D0 (en) 1995-06-07 1995-06-07 Heterocyclic compounds
GBGB9519666.3A GB9519666D0 (en) 1995-09-27 1995-09-27 Heterocyclic derivatives
PCT/GB1996/001295 WO1996040681A1 (en) 1995-06-07 1996-06-03 N-heteroaryl-pyridinesulfonamide derivatives and their use as endothelin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK168097A3 SK168097A3 (en) 1998-05-06
SK282338B6 true SK282338B6 (sk) 2002-01-07

Family

ID=26307176

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1680-97A SK282338B6 (sk) 1995-06-07 1996-06-03 N-Heteroarylpyridínsulfónamidové deriváty, spôsob prípravy, medziprodukty a použitie týchto derivátov ako antagonistov endotelínu

Country Status (32)

Country Link
US (3) US5866568A (sk)
EP (1) EP0832082B1 (sk)
JP (1) JP3193058B2 (sk)
KR (1) KR100451523B1 (sk)
CN (1) CN1097051C (sk)
AR (1) AR003132A1 (sk)
AT (1) ATE209200T1 (sk)
AU (1) AU715041B2 (sk)
BR (1) BR9608611A (sk)
CA (1) CA2219742C (sk)
CZ (1) CZ289387B6 (sk)
DE (1) DE69617236T2 (sk)
DK (1) DK0832082T3 (sk)
EG (1) EG25227A (sk)
ES (1) ES2168487T3 (sk)
GE (1) GEP20053470B (sk)
HK (1) HK1005801A1 (sk)
HR (1) HRP960272B1 (sk)
HU (1) HUP9802300A3 (sk)
IL (1) IL122464A (sk)
MX (1) MX9709521A (sk)
MY (1) MY114926A (sk)
NO (1) NO314503B1 (sk)
NZ (1) NZ308619A (sk)
PL (1) PL187897B1 (sk)
PT (1) PT832082E (sk)
RU (1) RU2172738C2 (sk)
SK (1) SK282338B6 (sk)
TR (1) TR199701502T1 (sk)
TW (1) TW340845B (sk)
UA (1) UA58494C2 (sk)
WO (1) WO1996040681A1 (sk)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
IL124542A (en) 1996-02-20 2003-07-06 Bristol Myers Squibb Co Method for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
GB9614804D0 (en) * 1996-07-15 1996-09-04 Chiroscience Ltd Resolution process
AU6187898A (en) * 1997-01-30 1998-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
GB9704762D0 (en) * 1997-03-07 1997-04-23 Zeneca Ltd Chemical process
AP9901643A0 (en) 1997-04-28 1999-10-02 Texas Biotechnology Corp Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders.
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
KR20020004974A (ko) 1999-03-19 2002-01-16 스티븐 비. 데이비스 비페닐 이속사졸 술폰아미드의 제조방법
US6448239B1 (en) * 1999-06-03 2002-09-10 Trustees Of Princeton University Peroxynitrite decomposition catalysts and methods of use thereof
DE60034605T2 (de) 1999-12-31 2007-09-06 Encysive Pharmaceuticals, Inc., Houston Sulfonamide und deren Derivate als Modulatoren der Endothelin-Aktivität
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US7041280B2 (en) 2001-06-29 2006-05-09 Genzyme Corporation Aryl boronate functionalized polymers for treating obesity
US6858592B2 (en) 2001-06-29 2005-02-22 Genzyme Corporation Aryl boronic acids for treating obesity
GB0219660D0 (en) * 2002-08-23 2002-10-02 Astrazeneca Ab Therapeutic use
GB0223854D0 (en) * 2002-10-12 2002-11-20 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
US7169805B2 (en) * 2003-05-28 2007-01-30 Nicox S.A. Captopril derivatives
GB0320806D0 (en) * 2003-09-05 2003-10-08 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0403744D0 (en) * 2004-02-20 2004-03-24 Astrazeneca Ab Chemical process
KR100839512B1 (ko) * 2004-07-02 2008-06-19 주식회사 코오롱 설파제를 디아조화체로 하는 산성 항균 염료 및 그를이용한 항균 섬유
CN101356179A (zh) 2004-11-12 2009-01-28 塔夫茨大学信托人 脂肪酶抑制剂
US20070054325A1 (en) * 2005-04-14 2007-03-08 Reglia Materials and methods for screening modulators of neural regeneration
GB0514743D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Salt
DK1979001T3 (da) 2005-12-13 2012-07-16 Medimmune Ltd Bindingsproteiner, der er specifikke for insulinlignende vækstfaktorer og anvendelser deraf
CN101437818A (zh) * 2006-03-03 2009-05-20 托伦特药物有限公司 At1和eta受体的新的双重作用受体拮抗剂(dara)
JP2009533420A (ja) * 2006-04-13 2009-09-17 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 早期特発性肺線維症の治療
RU2448093C2 (ru) * 2006-09-21 2012-04-20 Пирамал Лайф Сайнсиз Лимитед Производные пиридина для лечения метаболических нарушений, связанных с устойчивостью к действию инсулина или гипергликемией
CL2008000191A1 (es) 2007-01-25 2008-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer.
US20090155209A1 (en) 2007-05-03 2009-06-18 Blatt Lawrence M Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
ES2377426T3 (es) * 2007-10-12 2012-03-27 Astrazeneca Ab Composición de zibotentán que contiene manitol y celulosa microcristalina
KR101207830B1 (ko) 2008-06-19 2012-12-04 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도
CA2751695C (en) * 2009-02-06 2017-11-28 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Aminopyrazine derivatives and medicines
CN102491973A (zh) * 2011-12-15 2012-06-13 南京友杰医药科技有限公司 Zd-4054的合成方法
US20230227477A1 (en) * 2020-06-25 2023-07-20 Wake Forest University Health Sciences Compounds for sensing reactive oxygen species and methods for using the same
BR112023000406A2 (pt) 2020-07-10 2023-01-31 Astrazeneca Ab Combinação de zibotentan e dapagliflozina
CN117255791A (zh) * 2021-06-22 2023-12-19 亚克医药株式会社 化合物、内皮素a受体拮抗剂及医药组合物
WO2024033519A1 (en) 2022-08-12 2024-02-15 Astrazeneca Ab Combination therapies for treatment of cirrhosis with portal hypertension

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0655708B2 (ja) * 1985-05-13 1994-07-27 三井東圧化学株式会社 スルホンアミド系化合物及び農業用殺菌剤
US5594021A (en) * 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5464853A (en) * 1993-05-20 1995-11-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
JPH04503672A (ja) * 1989-02-27 1992-07-02 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー 放射線増感剤としての新規なナフタレンスルホンアミド
TW270116B (sk) * 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
TW224462B (sk) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
SK128794A3 (en) * 1992-04-22 1995-03-08 Warner Lambert Co Peptides, method of their production and pharmaceutical agents on their base
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP0650484B1 (en) * 1992-07-17 2000-01-26 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
TW287160B (sk) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
EP0626174A3 (en) * 1993-04-21 1996-01-03 Takeda Chemical Industries Ltd Method and composition for the prophylaxis and / or treatment of underactive organs.
US5965732A (en) * 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
GB9409618D0 (en) * 1994-05-13 1994-07-06 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
DE4426346A1 (de) * 1994-07-25 1996-02-01 Basf Ag Herbizide Pyrazinderivate
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
GB2295616A (en) * 1994-12-01 1996-06-05 Zeneca Ltd N-Diazine-benzenesulphonamide derivatives as endothelin receptor antagonists
ATE243203T1 (de) * 1995-04-04 2003-07-15 Texas Biotechnology Corp Thienyl-, furyl-, pyrrolyl- und biphenylsulfonamide und derivate zur modulation der endothelin-aktivität

Also Published As

Publication number Publication date
DE69617236D1 (de) 2002-01-03
ES2168487T3 (es) 2002-06-16
SK168097A3 (en) 1998-05-06
CA2219742C (en) 2007-01-16
TR199701502T1 (xx) 1998-03-21
RU2172738C2 (ru) 2001-08-27
TW340845B (en) 1998-09-21
NO975700L (no) 1997-12-05
EG25227A (en) 2011-11-17
AU715041B2 (en) 2000-01-13
DE69617236T2 (de) 2002-07-11
CA2219742A1 (en) 1996-12-19
NZ308619A (en) 2000-01-28
UA58494C2 (uk) 2003-08-15
WO1996040681A1 (en) 1996-12-19
JP3193058B2 (ja) 2001-07-30
DK0832082T3 (da) 2002-05-21
KR19990022327A (ko) 1999-03-25
HUP9802300A3 (en) 2002-02-28
HRP960272B1 (en) 2006-06-30
HK1005801A1 (en) 1999-01-29
NO975700D0 (no) 1997-12-05
HRP960272A2 (en) 1997-08-31
MX9709521A (es) 1998-03-31
IL122464A0 (en) 1998-09-15
US6258817B1 (en) 2001-07-10
AR003132A1 (es) 1998-07-08
GEP20053470B (en) 2005-02-25
EP0832082A1 (en) 1998-04-01
EP0832082B1 (en) 2001-11-21
CN1192739A (zh) 1998-09-09
ATE209200T1 (de) 2001-12-15
US6060475A (en) 2000-05-09
PL324660A1 (en) 1998-06-08
HUP9802300A2 (hu) 1999-10-28
CZ388797A3 (cs) 1998-03-18
PT832082E (pt) 2002-04-29
AU5840396A (en) 1996-12-30
BR9608611A (pt) 1999-05-11
CZ289387B6 (cs) 2002-01-16
IL122464A (en) 2002-05-23
MY114926A (en) 2003-02-28
JPH11509175A (ja) 1999-08-17
KR100451523B1 (ko) 2004-12-03
NO314503B1 (no) 2003-03-31
PL187897B1 (pl) 2004-10-29
CN1097051C (zh) 2002-12-25
US5866568A (en) 1999-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282338B6 (sk) N-Heteroarylpyridínsulfónamidové deriváty, spôsob prípravy, medziprodukty a použitie týchto derivátov ako antagonistov endotelínu
JP4113266B2 (ja) 窒素化合物
JP3824638B2 (ja) Ｎ−ヘテロサイクリルスルホンアミド誘導体およびエンドテリンアンタゴニストとしてのそれらの使用
KR101593253B1 (ko) 페닐 및 벤조디옥시닐 치환 인다졸 유도체
BR112020011965A2 (pt) triazol azinas de ácido ciclo-hexílico como antagonistas de lpa
KR20050085790A (ko) 11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소-1 억제제로서의트리아졸 유도체
JP5435745B2 (ja) 免疫調節剤としてのピリジン−２−イル誘導体
AU2004311909A1 (en) Triazole, oxadiazole and thiadiazole derivative as PPAR modulators for the treatment of diabetes
KR20050074571A (ko) Ｉｐ 수용체 길항제로서의 페닐 또는 헤테로아릴 아미노알칸 유도체
JP2009542641A (ja) 新規ピリジン類縁体
KR20090020712A (ko) 신규한 피리딘 유도체
SK279472B6 (sk) Fenoxy- a fenoxyalkylpiperidíny, farmaceutický pro
US7939550B2 (en) Aminopyrazole derivatives, process for the preparation thereof, and composition for preventing or treating ischemic diseases containing the same
WO2019191327A1 (en) Ox2r compounds
HUT64759A (en) Method for producing tetrazolyl-(phenoxy-and phenoxy-alkyl-)-pyridinyl-pyridazines
JPWO2002057237A1 (ja) 置換アミノ基を有するヘテロ３環化合物
TWI733696B (zh) 用於局部藥物遞送之非類固醇糖皮質激素受體調節劑
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
TW202115023A (zh) 新型細胞凋亡訊號調節激酶1抑制劑

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20130603