JPH11509175A - Ｎ−ヘテロアリールピリジンスルホンアミド誘導体およびエンドテリンアンタゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents

Ｎ−ヘテロアリールピリジンスルホンアミド誘導体およびエンドテリンアンタゴニストとしてのそれらの使用

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JPH11509175A JP9500209A JP50020997A JPH11509175A JP H11509175 A JPH11509175 A JP H11509175A JP 9500209 A JP9500209 A JP 9500209A JP 50020997 A JP50020997 A JP 50020997A JP H11509175 A JPH11509175 A JP H11509175A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ｂ1、ｍ、Ａｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ1は、本明細書中で定義された意味のいずれかを有する）を有する薬学的に有用な化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩並びにそれらを含有する薬剤組成物に関する。該新規化合物は、エンドテリン受容体アンタゴニスト活性を有し、そして例えば、高いすなわち異常な濃度のエンドテリンが有意の原因的役割を果たしている疾患または医学的症状の治療において有用である。本発明は、更に、該新規化合物の製造方法および医学的処置における該化合物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−ヘテロアリールピリジンスルホンアミド誘導体および エンドテリンアンタゴニストとしてのそれらの使用 本発明は、新規な複素環式化合物、更に詳しくは、エンドテリン受容体アンタ ゴニスト活性を有する新規なＮ−ヘテロサイクリルスルホンアミドおよびそれら の薬学的に許容しうる塩に関する。これらの化合物は、薬理学、診断および関連 の研究の範囲内での研究手段のために、または高いすなわち異常な濃度のエンド テリンが有意の原因的役割を果たしている（ヒトを含めた）温血動物の、制限さ れるわけではないが、高血圧症、肺高血圧症、心臓若しくは大脳循環疾患および 腎臓病を含めた疾患または医学的症状の治療などに、このようなアンタゴニスト 活性が望まれる時はいつでも有用である。本発明は、更に、前記疾患または医学 的症状を治療する場合に用いるための新規な化合物（およびそれらの塩）の薬剤 組成物、および該新規な化合物の製造方法に関する。本発明は、更に、前記疾患 または医学的症状の一つまたはそれ以上を治療する場合の新規な化合物の使用に 関する。前記化合物を用いて前記疾患または医学的症状の一つまたはそれ以上を 治療する方法もまた提供する。 エンドテリンは、３種類のイソ型、エンドテリン−１、エンドテリン−２およ びエンドテリン−３を含む一連の内因性の２１種類のアミノ酸ペプチドである。 エンドテリンは、推定上のエンドテリン変換酵素によるそれらの対応するプロエ ンドテリンのＴｒｐ21−Ｖａｌ22結合の切断によって形成される。エンドテリン は、既知の最も強力な血管収縮薬の一つであり、且つ特有の長い作用持続期間を 有する。それらは、細胞増殖および有糸分裂誘発、血管外遊出並びに化学走性を 含めた広範囲の他の活性を示し、そして更に、多数の他の血管作動性薬と相互作 用する。それらはまた、心臓に対する直接的な作用を有する。したがって、エン ドテリンの生物学的プロィールは、心臓血管系における病態生理学的役割と一致 する。エンドテリンは、また、気道、胃腸管、生殖系、腎臓、肝臓、中枢神経系 、神経内分泌系および血液を含めた他の生理学的系に対する作用を有する。 エンドテリンは、血管内皮、血管平滑筋、腎臓、肝臓、子宮、気道、腸管およ び白血球を含めたある範囲の組織および細胞源から放出される。放出は、低酸素 、ずれ応力、身体的損傷並びに広範囲のホルモンおよびサイトカインによって刺 激されうる。高エンドテリン濃度は、高血圧症、肺高血圧症、子癇前症、うっ血 性心不全、心筋梗塞、狭心症、急性および慢性腎不全、虚血性発作、クモ膜下出 血、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、心臓性および内毒素性シ ョック、真性糖尿病、レーノー病、強皮症、全身性硬化症、バーガー病、慢性関 節リウマチ、喘息、気管支炎、急性呼吸不全、肝硬変、クローン病、潰瘍性大腸 炎、ある種の癌並びに手術後を含めたヒトにおける多数の疾患状態で見出されて きた。 欧州特許出願公開第558258号および第569193号において並びに国際特許出願公 開第ＷＯ94/27979号において、ある種のＮ−（イソザキソリル）スルホンアミド が記載されており、そして欧州特許出願公開第640596号において、ある種のＮ− （ピリダジニル）スルホンアミドが記載されており、それらはエンドテリン受容 体アンタゴニストと称される。 多数のエンドテリン受容体アンタゴニストが知られているが、別のアンタゴニ ストが引続き要求されている。本発明は、一部分はこの要求に、そしてある種の Ｎ−ヘテロサイクリルスルホンアミドによるエンドテリン受容体の予期しない拮 抗作用についての本発明者の知見に基づいている。 本発明の一つの態様により、式Ｉ（ローマ数字で示された他の化学式と一緒に 以下に記載される）［式中、Ａ1、Ａ2、Ａ3およびＡ4の内一つは窒素であり、そ してＡ1、Ａ2、Ａ3およびＡ4の残りのものはＣＨであり；Ａｒはフェニル基であ って、非置換であるかまたは、（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アル キル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ （１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−［ジ（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ ）アルキル、カルボキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボ ニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニルオキシ（１−６Ｃ ）アルキル、カルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカ ルバモイル（１−６Ｃ）アルキル、ジ−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル （１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルオキシ（１−６ Ｃ）アルキル、カルボキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、カルボキシ（１−６Ｃ）ア ルキルチオ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、（１ −６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキルチオ、カルバモイル（１− ６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）アルコキシ 、ジ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）アルコキシ、カルバモイル （１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）ア ルキルチオ、ジ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）アルキルチオ、 （２−６Ｃ）アルケニル、カルボキシ（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）ア ルキニル、カルボキシ（２−６Ｃ）アルキニル、ハロゲノ（２−６Ｃ）アルキル 、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、（１−６Ｃ）ア ルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジハロゲノ（１−６Ｃ）アルコ キシ、トリハロゲノ（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ（ １−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ （１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコ キシ（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）ア ルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ ）アルキルチオ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル（１ −６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル（１−６Ｃ）アルキル、（ １−４Ｃ）アルキレンジオキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シ クロアルキル（１−６Ｃ）アルキル、フェニル、フェニル（１−６Ｃ）アルキル 、フェノキシ、フェニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ピリジル（１−６Ｃ）アルコ キシ（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲノ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニト ロ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルケニル オキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、フェニル（１−６Ｃ）アルコキ シカルボニル、（１−６Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、（１−６Ｃ）アルキル チオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、 フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、（１−６Ｃ）アル カノイルアミノ、トリフルオロアセチル、トリフルオロアセトアミド、Ｎ−［（ １−４Ｃ）アルキル］トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、Ｎ−［（１− ４Ｃ） アルキル］ベンズアミド、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、 ジ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、フェニルカルバモイル、スルファモイ ル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキ ルスルファモイル、Ｎ−フェニルスルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホ ンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ウレイド、３−（１−６Ｃ）アルキルウレ イド、３−フェニルウレイド、チオウレイド、３−（１−６Ｃ）アルキルチオウ レイド、３−フェニルチオウレイド、窒素、酸素および硫黄から独立して選択さ れる１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロサイクリル 基、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個、２個若しくは３個のヘ テロ原子を有する６員ヘテロサイクリル基、および基−ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ およびＲｂは独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシを有するフェ ニル（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキ シカルボニル、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルまたはジ（１ −６Ｃ）アルキルカルバモイル基から選択され、または一緒になった基−ＮＲａ Ｒｂが、１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、１−ピペリジニル 、２−オキソ−１−ピペリジニル、モルホリノまたはチアモルホリノ環を完成す る）から独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基を有し； Ｂ1は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロゲノおよび（１−４Ｃ）アルコキシから 選択されるＡ1、Ａ2、Ａ3およびＡ4の炭素原子上の任意の置換基であり；ｍは０ 、１、２または３であり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含み且つ置換基Ｒ1を有する環 は、 （ａ）Ｗが窒素であり；ＸがＣＨであり；Ｙが窒素であり；そしてＺがＣＲｙ であり、ここにおいてＲｙは、水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１− ４Ｃ）アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり；そして置換基Ｒ1が、水 素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチ ルまたはエチニルである環； （ｂ）ＷがＣＲｚであり、ここにおいてＲｚは、水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり；Ｘが 窒素であり；Ｙが窒素であり；そしてＺがＣＨであり；そして置換基Ｒ1が、ハ ロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルまた は エチニルである環；および （ｃ）ＷおよびＸが両方とも窒素であり；ＹがＣＨであり；そしてＺがＣＲｘ であり、ここにおいてＲｘは、水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１− ４Ｃ）アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり；そして置換基Ｒ1が、ハ ロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルまた はエチニルである環 から選択され；そしてここにおいて、Ａｒ上の置換基の前記フェニル若しくはベ ンゼン若しくはヘテロサイクリル残基はいずれも、非置換であってよいしまたは 、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、シアノ、カルボ キシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個若しくは２個の置換 基を有していてよい］ を有する化合物；またはそのＮ−オキシド；またはその薬学的に許容しうる塩を 提供する。 本発明のもう一つの態様により、上に定義の通りであるが、Ａｒが、（１−６ Ｃ）アルキルカルボニルオキシ（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキ ルカルバモイルオキシ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキ シ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコ キシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ（ １−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキ シ（１−６Ｃ）アルキル、ピリジル−（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アル キル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個、２個、３個若しくは ４個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置換の５員ヘテロサイクリル基、窒素 、酸素および硫黄から独立して選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子 を有する置換若しくは非置換の６員ヘテロサイクリル基、またはモルホリノ若し くはチアモルホリノ環を有する化合物並びにそのＮ−オキシドおよびその薬学的 に許容しうる塩を除外する；そしてＡｒ上の置換基のフェニル若しくはベンゼン 残基がカルボキシ基を有する化合物並びにそのＮ−オキシドおよびその薬学的に 許容しうる塩を除外する式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド若しくは薬学的に 許容しうる塩を提供する。 置換基の性質に応じて、式Ｉ化合物のいくつかは、１個またはそれ以上のキラ ル中心を有することができるし且つ１種類またはそれ以上のラセミ体または光学 活性体で単離されうるということは理解されるであろう。本発明が、上述の有用 な薬理学的性質を有する式Ｉのこのような化合物のいずれの形にも関することは 理解されるべきであり、光学活性体を、例えば、適当なキラル中間体からの合成 によってまたは分割によって製造する方法、およびそれらの薬理学的性質を、例 えば、以下に記載の試験の使用によって確認する方法は周知である。 更に、式Ｉの化合物が多形を示しうること、式Ｉの化合物が溶媒和化合物を形 成しうることおよび式Ｉの化合物が２種類以上の互変異性体で存在しうることは 理解されるであろう。本発明がまた、エンドテリン受容体アンタゴニスト活性を 有するいずれの多形体にも、いずれの互変異性体にも若しくはいずれの溶媒和化 合物にもまたはそれらのいずれの混合物にも関することは理解されるべきである 。 更に、式Ｉの化合物が、in vivo において式Ｉを有する親化合物に変換される ように、（例えば、加水分解、酸化または酵素開裂によって）それを化学的に修 飾できることは理解されるであろう。このような化学修飾された化合物は、一般 的にプロドラッグと称され、そして例えば、カルボン酸基を有する親化合物の容 易に代謝するエステルまたはアミド誘導体（またはヒドロキシ基を有する親化合 物の容易に代謝するエステル）でありうる。本発明がまた、式Ｉの化合物の容易 に代謝するエステルまたはアミド誘導体を含めたいずれのこのようなプロトラッ グにも関することは理解されるべきである。 更に、「アルキル」などの総称には、炭素数が許される場合、直鎖および分岐 状鎖変異体両方が含まれるということは理解されるべきである。 しかしながら、「プロピル」などの具体的な基が与えられる場合、それは直鎖 変異体を特定し、「イソプロピル」などの分岐状鎖変異体は、指定された場合に 具体的に示される。同様の変換は他の基に当てはまる。 更に、Ａ1、Ａ2、Ａ3およびＡ4を有する環が、本明細書中に定義の１個、２個 または３個の置換基Ｂ1で場合により置換されたピリジル環であることは理解さ れるべきである。２個以上の置換基Ｂ1が存在している（すなわち、ｍが２また は３である場合の）化合物において、それぞれのＢ1の意味は、同じであってよ いしまたは異なっていてよい。更に、Ａｒ上の置換基がヘテロサイクリル基であ る場合、それは、そのヘテロサイクリル基の環炭素によってＡ1、Ａ2、Ａ3およ びＡ4を有する環に対して結合する。 Ａｒ上の置換基の具体的な意味には、例として、 （１−６Ｃ）アルキルに関して：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、 イソブチル、ｔ−ブチルおよびｓ−ブチルなどの（１−４Ｃ）アルキル； アミノ（１−６Ｃ）アルキルに関して：アミノメチルおよび２−アミノエチル などのアミノ（１−４Ｃ）アルキル； ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルに関して：ヒドロキシメチル、１−ヒドロキ シエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル（或い は、２−（ヒドロキシメチル）プロピルと称される）および１−ヒドロキシ−２ −メチルプロピルなどのヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル； Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アルキルに関して：メチル アミノメチルおよび２−（メチルアミノ）エチルなどのＮ−［（１−２Ｃ）アル キルアミノ（１−４Ｃ）アルキル； Ｎ，Ｎ−［ジ（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アルキルに関して： ジメチルアミノメチルおよび２−（ジメチルアミノ）エチルなどのＮ，Ｎ−［ジ （１−２Ｃ）アルキル］アミノ（１−４Ｃ）アルキル； カルボキシ（１−６Ｃ）アルキルに関して：カルボキシメチル、１−カルボキ シエチル、２−カルボキシエチル、２−カルボキシプロピルおよび２−カルボキ シ−２−メチルプロピルなどのカルボキシ（１−４Ｃ）アルキル； （１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキルに関して；メトキシ カルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、１−（メトキシカルボニル）エ チル、２−（メトキシカルボニル）エチル、１−（エトキシカルボニル）エチル 、２−（エトキシカルボニル）エチル、２−（メトキシカルボニル）プロピル、 ２−（エトキシカルボニル）プロピル、２−メトキシカルボニル−２−メチルプ ロピルおよび２−プロポキシカルボニル−２−メチルプロピルなどの（１−４Ｃ ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル； （１−６Ｃ）アルキルカルボニルオキシ（１−６Ｃ）アルキルに関して：アセ トキシメチル、プロピルカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、３ −アセトキシ−２−メチルプロピルおよび２−メチル−３−ピバロイルオキシプ ロピルなどの（１−４Ｃ）アルキルカルボニルオキシ（１−４Ｃ）アルキル； カルボキシ（１−６Ｃ）アルコキシに関して：カルボキシメトキシ、１−カル ボキシエトキシ、２−カルボキシエトキシおよび２−カルボキシプロポキシなど のカルボキシ（１−４Ｃ）アルコキシ； カルボキシ（１−６Ｃ）アルキルチオに関して：カルボキシメチルチオ、１− カルボキシエチルチオ、２−カルボキシエチルチオおよび２−カルボキシプロピ ルチオなどのカルボキシ（１−４Ｃ）アルキルチオ； （１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシに関して：メトキ シカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、１−（メトキシカルボニ ル）エトキシ、１−（エトキシカルボニル）エトキシ、２−（メトキシカルボニ ル）エトキシ、２−（エトキシカルボニル）エトキシ、２−（メトキシカルボニ ル）プロポキシおよび２−（エトキシカルボニル）プロポキシなどの（１−４Ｃ ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルコキシ； （１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキルチオに関して：（メ トキシカルボニル）メチルチオ、エトキシカルボニルメチルチオ、１−（メトキ シカルボニル）エチルチオ、１−（エトキシカルボニル）エチルチオ、２−（メ トキシカルボニル）エチルチオ、２−（エトキシカルボニル）エチルチオ、２− （メトキシカルボニル）プロピルチオおよび２−（エトキシカルボニル）プロピ ルチオなどの（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキルチオ； （２−６Ｃ）アルケニルに関して：ビニル、アリル、１−プロペニルおよび２ −ブテニルなどの（２−４Ｃ）アルケニル； カルバモイル（１−６Ｃ）アルキルに関して：カルバモイルメチル、１−カル バモイルエチル、２−カルバモイルエチルおよび２−カルバモイルプロピルなど のカルバモイル（１−４Ｃ）アルキル； （１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）アルキルに関して：（Ｎ−メ チルカルバモイル）メチル、（Ｎ−エチルカルバモイル）メチル、１−（Ｎ−メ チルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ −エチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、２− （Ｎ−メチルカルバモイル）プロピルおよび２−（Ｎ−エチルカルバモイル）プ ロピルなどの（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル（１−４Ｃ）アルキル； ジ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）アルキルに関して：（Ｎ， Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチル、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル 、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル バモイル）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ， Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プ ロピルおよび２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）プロピルなどのジ（１−４ Ｃ）アルキルカルバモイル（１−４Ｃ）アルキル； Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルオキシ（１−６Ｃ）アルキルに関して ：Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル、Ｎ−エチルカルバモイルオキシメチル 、Ｎ−プロピルカルバモイルオキシメチル、Ｎ−ブチルカルバモイルオキシメチ ル、２−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルオキシエチル、２−メチル−Ｎ−プロ ピルカルバモイルオキシエチル、２−メチル−Ｎ−ブチルカルバモイルオキシエ チル、２−メチル−３−（Ｎ−プロピルカルバモイルオキシ）プロピルおよび２ −メチル−３−（Ｎ−ブチルカルバモイルオキシ）プロピルなどのＮ−（１−４ Ｃ）アルキルカルバモイルオキシ（１−４Ｃ）アルキル； カルバモイル（１−６Ｃ）アルコキシに関して：カルバモイルメトキシ、１− カルバモイルエトキシ、２−カルバモイルエトキシおよび２−カルバモイルプロ ポキシなどのカルバモイル（１−４Ｃ）アルコキシ； （１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）アルコキシに関して：（Ｎ− メチルカルバモイル）メトキシ、（Ｎ−エチルカルバモイル）メトキシ、１−（ Ｎ−メチルカルバモイル）エトキシ、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エトキシ 、１−（Ｎ−エチルカルバモイル）エトキシ、２−（Ｎ−エチルカルバモイル） エトキシ、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロポキシおよび２−（Ｎ−エチル カルバモイル）プロポキシなどの（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル（１−４Ｃ ）アルコキシ； ジ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）アルコキシに関して：（Ｎ ， Ｎ−ジメチルカルバモイル）メトキシ、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メト キシ、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ ルカルバモイル）エトキシ、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エトキシ、 ２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル バモイル）プロポキシおよび２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）プロポキシ などのジ（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル（１−４Ｃ）アルコキシ； カルバモイル（１−６Ｃ）アルキルチオに関して：カルバモイルメチルチオ、 １−カルバモイルエチルチオ、２−カルバモイルエチルチオおよび２−カルバモ イルプロピルチオなどのカルバモイル（１−６Ｃ）アルキルチオ； （１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）アルキルチオに関して：（Ｎ −メチルカルバモイル）メチルチオ、（Ｎ−エチルカルバモイル）メチルチオ、 （Ｎ−エチルカルバモイル）メチルチオ、１−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチ ルチオ、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチルチオ、１−（Ｎ−エチルカルバ モイル）エチルチオ、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチルチオ、２−（Ｎ− メチルカルバモイル）プロピルチオおよび２−（Ｎ−エチルカルバモイル）プロ ピルチオなどの（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル（１−４Ｃ）アルキルチオ； ジ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）アルキルチオに関して：（ Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチルチオ、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル ）メチルチオ、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチルチオ、２−（Ｎ， Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチルチオ、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル ）エチルチオ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチルチオ、２−（Ｎ， Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピルチオおよび２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバ モイル）プロピルチオなどのジ（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル（１−４Ｃ） アルキルチオ； カルボキシ（２−Ｃ）アルケニルに関して：２−カルボキシエテニル、３−カ ルボキシ−１−プロペニルおよび４−カルボキシ−２−ブテニルなどのカルボキ シ（２−４Ｃ）アルケニル； カルボキシ（２−６Ｃ）アルキニルに関して：カルボキシエチニル、３−カル ボキシ−１−プロピニルおよび４−カルボキシ−２−ブチニルなどのカルボキシ （２−４Ｃ）アルキニル； （２−６Ｃ）アルキニルに関して：エチニル、１−プロピニル、２−プロピニ ルおよび１−ブチニルなどの（２−４Ｃ）アルキニル； ハロゲノ（２−６Ｃ）アルキルに関して：２−クロロエチル、２−ブロモエチ ル、２−フルオロエチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−ト リフルオロエチルおよびペンタフルオロエチルなどのハロゲノ（２−４Ｃ）アル キル； （１−６Ｃ）アルコキシに関して：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ ロポキシおよびブトキシなどの（１−４Ｃ）アルコキシ； ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシに関して：ヒドロキシメトキシ、１−ヒド ロキシエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポ キシおよび２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエトキシなどのヒドロキシ（１− ４Ｃ）アルコキシ； ジ−またはトリハロゲノ（１−６Ｃ）アルコキシに関して：ジフルオロメトキ シ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３− トリフルオロプロポキシおよびペンタフルオロエトキシなどのジ−またはトリハ ロゲノ（１−４Ｃ）アルコキシ； ジ−またはトリハロゲノ（１−３Ｃ）アルコキシに関して：ジフルオロメトキ シ、トリフルオロメトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシ； （２−６Ｃ）アルケニルオキシ（１−６Ｃ）アルキルに関して：アリルオキシ メチル、（２−メチル−２−プロペニルオキシ）メチルおよび（３−メチル−３ −ブテニルオキシ）メチルなどの（２−４Ｃ）アルケニルオキシ（１−４Ｃ）ア ルキル； （２−６Ｃ）アルケニルオキシに関して：ビニルオキシ、アリルオキシ、１− プロペニルオキシおよび２−ブテニルオキシなどの（２−４Ｃ）アルケニルオキ シ； （１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルに関して：メトキシメチル、エ トキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル および３−メトキシプロピルなどの（１−２Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキ ル； （１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アル キルに関して：（１−メトキシカルボニル−１−メチル）エトキシメチル、（１ −エトキシカルボニル−１−メチル）エトキシメチル、メトキシカルボニルメト キシメチル、エトキシカルボニルメトキシメチル、（１−メトキシカルボニルエ トキシ）メチルおよび（１−エトキシカルボニルエトキシ）メチルなどの（１− ４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル； カルボキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルに関して：カルボキ シメトキシメチル、（１−カルボキシ−１−メチル）エトキシメチルおよび（１ −カルボキシエトキシ）メチルなどのカルボキシ（１−４Ｃ）アルコキシ（１− ４Ｃ）アルキル； ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルに関して：（１−メ チル−２−ヒドロキシエトキシ）メチル、（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ エトキシ）メチルおよび（２−ヒドロキシエトキシ）メチルなどのヒドロキシ（ １−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル； （１−４Ｃ）アルキルチオ（１−６Ｃ）アルキルに関して：メチルチオメチル 、１−メチルチオエチル、１−メチルチオエチル、２−メチルチオプロプ−２− イル、エチルチオメチル、１−エチルチオエチル、２−エチルチオエチルおよび ２−エチルチオプロプ−２−イルなどの（１−２Ｃ）アルキルチオ（１−４Ｃ） アルキル； （１−４Ｃ）アルキルスルフィニル（１−６Ｃ）アルキルに関して：メチルス ルフィニルメチル、１−メチルスルフィニルエチル、２−（メチルスルフィニル ）エチル、２−（メチルスルフィニル）プロプ−２−イル、エチルスルフィニル メチル、１−（エチルスルフィニル）エチル、２−（エチルスルフィニル）エチ ルおよび２−（エチルスルフィニル）プロプ−２−イルなどの（１−２Ｃ）アル キルスルフィニル（１−４Ｃ）アルキル； （１−４Ｃ）アルキルスルホニル（１−６Ｃ）アルキルに関して：メチルスル ホニルメチル、１−（メチルスルホニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エ チル、２−（メチルスルホニル）プロプ−２−イル、エチルスルホニルメチル、 １−（エチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルホニル）エチルおよび２− （エチルスルホニル）プロプ−２−イルなどの（１−２Ｃ）アルキルスルホニル （１−４Ｃ）アルキル； （１−４Ｃ）アルキレンジオキシに関して：メチレンジオキシ、エチレンジオ キシおよびイソプロピリデンジオキシ； （３−６Ｃ）シクロアルキルに関して：シクロプロピル、シクロブチルおよび シクロペンチル； （３−８Ｃ）シクロアルキル（１−６Ｃ）アルキルに関して：シクロプロピル メチル、１−（シクロプロピル）エチル、２−（シクロプロピル）エチル、シク ロブチルメチルおよびシクロペンチルメチルなどの（３−５Ｃ）シクロアルキル （１−２Ｃ）アルキル； フェニル（１−６Ｃ）アルキルに関して：ベンジル、１−フェニルエチルおよ び２−フェニルエチルなどのフェニル（１−４Ｃ）アルキル； フェニル（１−６Ｃ）アルコキシに関して：ベンジルオキシ、１−フェニルエ トキシ、２−フェニルエトキシ、２−フェニルプロポキシおよび３−フェニルプ ロポキシなどのフェニル（１−４Ｃ）アルコキシ； フェニル（１−３Ｃ）アルコキシに関して：ベンジルオキシ、１−フェニルエ トキシおよび２−フェニルエトキシ； ピリジル（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルに関して：ピリジルメ トキシメチル、（２−（ピリジル）エトキシ）メチルおよび２−（ピリジルメト キシ）エチルなどのピリジル（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル； ハロゲノに関して：フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード； （１−６Ｃ）アルコキシカルボニルに関して：メトキシカルボニル、エトキシ カルボニルおよびプロポキシカルボニルなどの（１−４Ｃ）アルコキシカルボニ ル； （２−６Ｃ）アルケニルオキシカルボニルに関して：アリルオキシカルボニル 、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニルおよび３−メチル−３−ブテニ ルオキシカルボニル； フェニル（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルに関して：ベンジルオキシカルボ ニル、１−フェニルエトキシカルボニルおよび２−フェニルエトキシカルボニル などのフェニル（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル； （１−６Ｃ）アルカノイルに関して：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ チリルおよびイソブチリルなどの（１−４Ｃ）アルカノイル； （１−６Ｃ）アルキルチオに関して：メチルチオおよびエチルチオなどの（１ −４Ｃ）アルキルチオ； （１−６Ｃ）アルキルスルフィニルに関して：メチルスルフィニルおよびエチ ルスルフィニルなどの（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル； （１−６Ｃ）アルキルスルホニルに関して：メチルスルホニルおよびエチルス ルホニルなどの（１−４Ｃ）アルキルスルホニル； （１−６Ｃ）アルカノイルアミノに関して：ホルムアミド、アセトアミドおよ びプロピオンアミドなどの（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ； Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］トリフルオロアセトアミドに関して：Ｎ−メチ ルトリフルオロアセトアミドおよびＮ−エチルトリフルオロアセトアミド； Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］ベンズアミドに関して：Ｎ−メチルベンズアミ ドおよびＮ−エチルベンズアミド； （１−４Ｃ）アルキルカルバモイルに関して：Ｎ−メチルカルバモイルおよび Ｎ−エチルカルバモイル； ジ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルに関して：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ イルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル； Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイルに関して：Ｎ−メチルスルファモイ ルおよびＮ−エチルスルファモイル； Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルスルファモイルに関して：Ｎ，Ｎ−ジメチル スルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルスルファモイル； （１−６Ｃ）アルカンスルホンアミドに関して：メタンスルホンアミドおよび エタンスルホンアミドなどの（１−４Ｃ）アルカンスルホンアミド； ３−（１−６Ｃ）アルキルウレイドに関して：３−メチルウレイド、３−エチ ルウレイドおよび３−プロピルウレイドなどの３−（１−４Ｃ）アルキルウレイ ド； ３−（１−６Ｃ）アルキルチオウレイドに関して：３−メチルチオウレイド、 ３−エチルチオウレイドおよび３−プロピルチオウレイドなどの３−（１−４Ｃ ）アルキルチオウレイド； 窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個、２個、３個または４個の ヘテロ原子を有する５員ヘテロサイクリル基に関して：ピロリル、フリル、チエ ニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル 、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１ ，３，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサ ジアゾリル、フラザニル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジア ゾリルおよびテトラゾリル；および 窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ 原子を有する６員ヘテロサイクリル基に関して：ピリジル、ピリミジニル、ピラ ジニル、ピリダジニル、トリアジニルおよびピラニル が含まれる。 ＲａおよびＲｂの具体的に意味には、例として、 （１−６Ｃ）アルキルに関して：メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピ ルなどの（１−４Ｃ）アルキル； カルボキシを有する（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニ ル、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルまたはジ（１−６Ｃ）ア ルキルカルバモイル基に関して：カルボキシメチル、１−（カルボキシ）エチル 、２−（カルボキシ）エチル、２−（カルボキシ）プロピル、メトキシカルボニ ルメチル、１−（メトキシカルボニル）エチル、２−（メトキシカルボニル）エ チル、１−（エトキシカルボニル）エチル、２−（エトキシカルボニル）エチル 、２−（メトキシカルボニル）プロピル、２−（エトキシカルボニル）プロピル 、カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル、２ −カルバモイルプロピル、（Ｎ−メチルカルバモイル）メチル、（Ｎ−エチルカ ルバモイル）メチル、１−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−メチ ルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ− エチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、１−（ Ｎ −エチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、２− （Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）プロピ ル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチル、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイ ル）メチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジ メチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、 ２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ モイル）プロピルおよび２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）プロピルなどの カルボキシを有する（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル 、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルまたはジ（１−４Ｃ）アル キルカルバモイル基；および フェニル（１−４Ｃ）アルキルに関して：ベンジル、１−フェニルエチルおよ び２−フェニルエチルが含まれる。 Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚの具体的な意味には、例えば、 ハロゲノに関して：フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；（１−４Ｃ）ア ルキルに関して：メチル、エチルおよびプロピル；および（１−４Ｃ）アルコキ シに関して：メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。 置換基Ｒ1の具体的な意味には、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、 エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびエチニルが含まれる。 Ｂ1またはフェニル上の置換基またはＡｒ上の置換基のベンゼン若しくはヘテ ロサイクリル残基の具体的な意味には、例として、（１−４Ｃ）アルキルに関し て：メチルおよびエチル；（１−４Ｃ）アルコキシに関して：メトキシおよびエ トキシ；およびハロゲノに関して：フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含 まれる。 Ｒ1の好ましい意味には、例えば、メチルおよびハロゲノ（特に、クロロまた はブロモ）が含まれ、メチルが特に好ましい。 Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚの好ましい意味には、例えば、メトキシが含まれる。 基Ａｒの意味の具体的な群には、例えば、非置換フェニルまたはフェニルであ って、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキル チオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、 ハ ロゲノ、アミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）ア ルキルアミノ、カルボキシ（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（ ２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１− ６Ｃ）アルキルチオ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、 トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アル キルカルバモイル、ジ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルおよび（１−６Ｃ） アルコキシカルボニルから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基 を有するものが含まれる。基Ａｒの意味の具体的な小群には、例えば、非置換フ ェニルまたはフェニルであって、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキ シ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、ハロゲノ、アミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ（１−４Ｃ）アル キル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルチ オ（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルから独立して 選択される１個、２個若しくは３個の置換基を有するものが含まれる。 本発明の化合物の具体的な小群には、例えば、ｍが０、１または２、更に具体 的には０または１である化合物が含まれる。好ましくは、ｍは０である。 本発明の化合物の更に具体的な小群には、例えば、基Ａｒが非置換フェニルま たはフェニルであって、Ａｒ上の置換基に関して本明細書中で定義された意味の いずれかから独立して選択される１個若しくは２個の置換基を有するもの、更に 具体的にはパラ置換基を有するフェニルが含まれる。 本発明の化合物の好ましい群には、例えば、基Ａｒが、上に定義されたものの いずれか、具体的には、（１−４Ｃ）アルキル（特に、イソブチル）、（１−４ Ｃ）アルコキシ（特に、イソプロポキシ）、（１−４Ｃ）アルキルチオ（特に、 メチルチオ）、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（特に、ジメチルアミノ ）、カルボキシ（１−４Ｃ）アルキル（特に、２−カルボキシプロピル）、カル ボキシ（１−４Ｃ）アルコキシ（特に、１−カルボキシエトキシ）、ハロゲノ（ 特に、クロロ）、（２−４Ｃ）アルケニル（特に、ビニルまたはアリル）、ヒド ロキシ（１−４Ｃ）アルキル（特に、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ− ２−メチルプロピルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）、（２−４Ｃ ） アルカノイルアミノ（特に、アセチルアミノ）、（２−４Ｃ）アルカノイル（特 に、アセチル）、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ（特にイソプロピルアミノ） 、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（特に、メトキシカルボニル）、（１−４ Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル（特に、メトキシメチルまたはイソプロポ キシメチル）から選択される置換基によってパラ位に置換されたフェニルである 化合物が含まれる。この群の内、ｍが０である（すなわち、ピリジル環が非置換 である）化合物は、パラ置換基が２−ヒドロキシ−メチルプロピルおよび２−カ ルボキシ−２−メチルプロピルである化合物と同様、特に好ましい。 本発明の化合物の更に好ましい群には、例えば、基Ａｒが、ピリジル（特に、 ２−ピリジルまたは３−ピリジル）、ピリミジニル（特に、２−ピリミジニル） 、オキサジアゾリル（特に、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルおよび１ ，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、３−メチルイソキサゾール−５−イ ル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−メチル−１， ２，４−オキサジアゾール−３−イル、ピリジル（１−４Ｃ）アルコキシ（１− ４Ｃ）アルキル（特に、（３−ピリジルメトキシ）メチル）、（２−４Ｃ）アル ケニルオキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１− ４Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキル、カルボキシ（１−４Ｃ）アルコキシ（ １−２Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキル 、フェニル（１−４Ｃ）アルコキシ、カルボキシ（１−４Ｃ）アルキル、カルボ キシ（２−４Ｃ）アルケニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ） アルキル、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルオキシ（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ− （１−４Ｃ）アルキルカルバモイルオキシ（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ） シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ（１−４Ｃ）アルコキシおよ びヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシから選択される置換基によってパラ位に置 換されたフェニルである化合物が含まれる。この群の中でも、Ａが、１，２，４ −オキサジアゾール−３−イルおよび１，３，４−オキサジアゾール−２−イル で置換されたフェニルであり、ｍが０である化合物が特に好ましい。 本発明の化合物の更に独立した小群には、例えば、 （１）Ａ1が窒素であり且つＡ2、Ａ3、Ａ4がＣＨである； （２）Ａ2が窒素であり且つＡ1、Ａ3およびＡ4がＣＨである； （３）Ａ3が窒素であり且つＡ1、Ａ2およびＡ4がＣＨである；および （４）Ａ4が窒素であり且つＡ1、Ａ2およびＡ3がＣＨである； そしてここにおいて、小群（１）〜（４）のそれぞれの内、Ｂ1、ｍ、Ａｒ、Ｗ 、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ1が、本明細書中に定義の（具体的且つ好ましい意味およ び群の意味を含めた）意味のいずれかを有する式Ｉの化合物並びにそれらのＮ− オキシドおよびそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。これらの小群の内、 更に別の小群には、 （ｉ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含み且つＲ1を有する環が、本明細書中に定義の ＲｙおよびＲ1を有するピラジン環である；および （ii）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含み且つＲ1を有する環が、本明細書中に定義の ＲｘおよびＲ1を有するピリダジン環である 化合物が含まれる。 小群（１）、（２）、（３）および（４）の内、好ましい化合物は、Ｗ、Ｘ、 Ｙ、Ｚを含み且つ置換基Ｒ1を有する環が、Ｗが窒素であり、ＸがＣＨであり； Ｙが窒素であり；そしてＺがＣＲｙであり、ここにおいてＲｙは水素、ハロゲノ 、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルコキシであり；そしてＲ1が、 水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメ チル、トリフルオロメトキシまたはエチニルである環であるものである。特に好 ましい群の化合物には、例えば、Ｒｙがメトキシであり且つＲ1がメチルまたは ハロゲノ、特にメチルである化合物が含まれる。 本発明の化合物の更に好ましい群には、例えば、式II［式中、Ｂ1、ｍ、Ａｒ 、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ1は、上に定義の（具体的且つ好ましい意味を含めた ）意味のいずれかを有する］を有する化合物またはそれらのＮ−オキシド若しく はそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。この群の内、特に好ましい化合物 としては、例えば、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚを含み且つ置換基Ｒ1を有する環が、Ｗが窒 素であり；ＸがＣＨであり；Ｙが窒素であり；そしてＺがＣＲｙであり、ここに お いてＲｙは水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシま たはトリフルオロメトキシであり；そしてＲ1が、水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ ）アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルまたはエチニルである環 である化合物が含まれる。この群の内、特に好ましい化合物としては、例えば、 Ｒｙがメトキシであり且つＲ1がメチルまたはハロゲノ（特に、メチル）である 化合物、Ａｒがパラ置換基を有するフェニルである化合物、およびｍが０である 化合物が含まれる。 本発明の化合物の特に好ましい群には、例えば、式II［式中、ｍは０であり； Ａｒは、（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６ Ｃ）アルケニル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル および基−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、水素および（１−６Ｃ）アル キルから独立して選択される）から選択されるパラ置換基を有するフェニル基で あり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含み且つＲ1を有する環は、 （ａ）Ｗが窒素であり；ＸがＣＨであり；Ｙが窒素であり；そしてＺがＣＲｙ であり、ここにおいてＲｙはメトキシである環；および （ｂ）ＷがＣＲｚであり、ここにおいてＲｚはメトキシであり；Ｘが窒素であ り；Ｙが窒素であり；そしてＺがＣＨである環 から選択され；そして（（ａ）および（ｂ）両方において）置換基Ｒ1はメチル 、クロロまたはブロモである］を有する化合物が含まれる。これらの内、最も好 ましい化合物には、例えば、Ａｒ上のパラ置換基が、カルボキシ（１−４Ｃ）ア ルコキシ（１−カルボキシエトキシなど）、（１−４Ｃ）アルキル（メチル、エ チル、プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはｔ−ブチルなど）、（１−４ Ｃ）アルキルアミノ（イソプロソルアミノなど）、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミ ノ（ジメチルアミノまたはジエチルアミノなど）、（２−４Ｃ）アルカノイル（ アセチルなど）、（２−４Ｃ）アルケニル（アリルなど）、ヒドロキシ（１−４ Ｃ）アルキル（３−ヒドロキシ−２−メチル）プロピル、１−ヒドロキシエチル または２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルなど）および（１−４Ｃ）アルコキ シカルボニル（メトキシカルボニルなど）から選択される化合物、並びにＷ、Ｘ 、ＹおよびＺ並びにＲ1を有する環が（ａ）の下に定義の通りである化合物が含 まれ る。 本発明の化合物の更に特に好ましい群には、例えば、式II［式中、ｍは０であ り；Ａｒは、（１−４Ｃ）アルキル（エチルまたはイソブチルなど）、ヒドロキ シ（１−４Ｃ）アルキル（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキ シエチルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルなど）、（２−６Ｃ）アル ケニル（アリルなど）、３−ピリジル、２−ピリミジニル、１，３，４−オキサ ジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキ シ（１−２Ｃ）アルキル（（２−ヒドロキシエトキシ）メチルなど）、ヒドロキ シ（１−４Ｃ）アルコキシ（２−ヒドロキシエトキシなど）、（１−４Ｃ）アル キルカルボニルオキシ（１−４Ｃ）アルキル（３−アセトキシ−２−メチルプロ ピルなど）、カルボキシ（１−４Ｃ）アルキル（２−カルボキシプロピルまたは （２−カルボキシ−２−メチル）プロピルなど）、（２−４Ｃ）アルカノイル（ イソプロパノイルなど）、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−２Ｃ）アルキル（ シクロプロピルメチルなど）および（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４ Ｃ）アルキル（（２−プロポキシカルボニル−２−メチル）プロピルなど）から 選択されるパラ置換基を有するフェニル基であり、そしてＷ、Ｘ、ＹおよびＺ並 びにＲ1を有する環が、Ｗが窒素であり；ＸがＣＨであり；Ｙが窒素であり、そ してＺがＣＲｙであり、ここにおいてＲｙはメトキシであり、そして置換基Ｒ1 がメチル、クロロまたはブロモ（特に、メチル）である環である］を有する化合 物が含まれる。 特に興味深い本発明の化合物には、例えば、添付の実施例において以下に記載 される具体的な実施態様が含まれる。これらのうち、実施例１、５、８、１２、 １３、１９、２１、２２、２３、２６、３３、３５、３６、３９、４１、４８、 ５２、５７、５８、６３、６４、６６、６７異性体Ｂおよび６９で開示された式 Ｉの化合物は特に興味深く、そしてこれらの化合物またはそれらの薬学的に許容 しうる塩を、本発明のもう一つの特徴として提供する。 カルボキシ基の容易に代謝するエステル誘導体の例は、（１−６Ｃ）アルカノ ール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノール ；インダノール；アダマントール；ピバロイルオキシメチルなどの（１−６Ｃ） アルカノイルオキシ（１−４Ｃ）アルカノール；グリコールアミド；（Ｓ−メチ ル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルアルコール；および （１−４Ｃ）アルキルオキシカルボニル（１−４Ｃ）アルカノールなどのアルコ ールで形成されたエステルである。 カルボキシ基の容易に代謝するアミド誘導体の例には、アンモニアおよびアミ ン、例えば、メチルアミンなどの（１−４Ｃ）アルキルアミン、ジ（１−４Ｃ） アルキルアミン、メトキシエチルアミンなどの（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４ Ｃ）アルキルアミン、ベンジルアミンなどのフェニル（１−２Ｃ）アルキルアミ ン；およびグリシンなどのアミノ酸またはそのエステルから形成されたアミドが 含まれる。 本発明の化合物の小群、または本発明の化合物の具体的な若しくは好ましい群 または本発明の特定の化合物を論及する場合、これらの群には、容易に代謝する エステルまたはアミドなどの該化合物のプロドラッグが含まれるということは理 解されるであろう。 適当な薬学的に許容しうる塩には、例えば、アルカリ金属（ナトリウム、カリ ウムまたはリチウムなど）、アルカリ土類金属（カルシウムまたはマグネシウム など）との塩、アンモニウム塩、並びにメチルアミン、ジメチルアミン、トリメ チルアミン、ピペリジンおよびモルホリンとの塩のような生理学的に許容しうる 陽イオンを与える有機塩基との塩が含まれる。更に、充分に塩基性であるこれら の化合物に関する適当な薬学的に許容しうる塩には、例えば、ハロゲン化水素、 硫酸、リン酸との、並びにクエン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびｐ− トルエンスルホン酸などの有機酸との薬学的に許容しうる酸付加塩が含まれる。 或いは、式Ｉの化合物は、双性イオンの形で存在しうる。 式Ｉの化合物は、構造的に類似した化合物の製造について当該技術分野におい て周知の有機化学の標準法によって得ることができる。このような方法は、本発 明のもう一つの特徴として提供され、そして例として、特に断らない限り総称基 が上に与えられた意味のいずれかを有する次の方法が含まれる。 （ａ）Ｐが保護基である式IIIを有する化合物を脱保護する。 適当な保護基Ｐには、例えば、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル基（メトキ シカルボニル、エトキシカルボニルまたはイソブトキシカルボニルなど）、ベン ジルオキシカルボニル（この場合、ベンズ環は、場合により置換されていてよく 、例えば、それは、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルコ キシ置換基を有していてよい）（２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなど ）が含まれる。保護基Ｐは、１種類またはそれ以上の脱保護剤での処理によって 式IIIの化合物から除去されることができる。１種類または複数の脱保護剤は、 Ｐの具体的な意味に依るということは理解されるであろう。適当な脱保護剤およ びそれらの使用方法は、当該技術分野において周知である。例えば、アルコキシ カルボニル基は、メタノールなどの適当な溶媒中における水酸化ナトリウムまた はナトリウムアルコキシド（例えば、メトキシド）などの塩基性条件下で除去さ れることができ；２−メトキシエトキシメチル基は、エタノールなどの適当な溶 媒中における塩酸などの酸性条件を用いて除去されることができ；そしてトリ（ １−４Ｃ）アルキルシリルエトキシメチル基は、テトラヒドロフラン中でフッ化 テトラブチルアンモニウムを用いることによって、トリフルオロ酢酸を用いるこ とによってまたは塩酸のエタノールなどの適当な溶媒中混合物を用いることによ って除去することができる。 式IIIの化合物は、式IV（式中、Ｔは、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタン スルホニルオキシ、またはＡ1若しくはＡ3が窒素である場合はクロロである）を 有する化合物と、式Ａｒ．Ｂ（ＯＨ）2を有する場合により置換されたフェニル ホウ酸（またはその無水物若しくはエステル）とを、適当な塩基の存在下でおよ びパラジウム（０）、パラジウム（II）、ニッケル（０）またはニッケル（II） 触媒の存在下でカップリングさせることによって得ることができる。 適当な触媒には、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ ０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）、塩化ニッケル（II ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、テトラキス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム（０）および塩化パラジウム（II）が含まれる 。 反応中において用いるのに適当な塩基は、例えば、ナトリウムメトキシド若し くはナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウム 若しくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム若しくは 炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、またはトリ（１−６Ｃ）アルキルアミ ン、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基である。 カップリングは、概して、希釈剤の適当な溶媒、例えば、トルエン若しくはキ シレンなどの炭化水素、ジオキサン若しくはテトラヒドロフランなどのエーテル 、メタノール、エタノール若しくはブタノールなどの（１−４Ｃ）アルコール、 水またはそれらの混合物（例えば、トルエン、エタノールおよび水の混合物）の 存在下で行われる。 その反応は、概して、例えば、５０〜１５０℃の範囲の温度で、好都合には、 用いられる溶媒または溶媒混合物の還流温度またはその付近で行われる。 或いは、式IVの化合物と、式Ａｒ．Ｂ（ＯＨ）2（またはその無水物若しくは エステル）とのカップリングは、水性条件下においてフッ化物イオン源を用いて 、例えば、還流下のトルエンおよび水の混合物中でフッ化カリウムを用いて行う ことができる。 式IVの化合物は、例えば、式Ｖ（式中、Ｈａｌはハロゲノ基（クロロ、ブロモ またはヨードなど）である）を有するスルホニルハライドと、式VI（式中、Ｐは 保護基である）を有する適当に保護されたアミンとを、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチ ルホルムアミド（ＤＭＦ）中で水素化ナトリウムを用いる塩基性条件下で反応さ せることによって得ることができる。或いは、式Ｖのスルホニルハライドを、式 VIIのアミンと反応させて、式VIIIの化合物を与えることができ、次に、それを 保護して、式IVの化合物を与える。保護基Ｐは、記載された条件下で式IIIの化 合物を形成させるように選択される。適当な保護基およびそれらの使用方法は、 概して、当該技術分野において知られている。式VIIのアミンまたは式VIIIの化 合物の保護は、有機化学の標準法を用いて行うことができる。例えば、式VIIの アミンは、第三アミン（例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン）などの塩基 の存在下およびジクロロメタンなどの溶媒の存在下において該当するクロロギ酸 アルキルまたはクロロギ酸ベンジルとの反応によってアルコキシカルボニル基ま たはベンジルオキシカルボニル基で保護されることができる。式VIIIの化合物は 、ジイソプロピルエチルアミンまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下およ び ＤＭＦなどの適当な溶媒中において、塩化２−メトキシエトキシメチルまたは塩 化トリアルキルシリルエトキシメチルそれぞれとの反応により、２−メトキシエ トキシメチル基またはトリアルキルシリルエトキシメチル基によってスルホンア ミド窒素上に保護されることができる。式Ｖのスルホニルハライドは、当該技術 分野において知られているしまたは、例えば、そこから類推して、例えば、欧州 特許出願公開第558288号および第569193号で記載された方法から類推して得るこ とができる。式Ｖのスルホニルハライドを得るのに好都合な方法は、式IXの対応 するアミンから、以下の実施例で例証される通りであるしまたはそこから類推さ れる。式IXのアミンは、商業的に入手可能であるしまたは当該技術分野において 周知であり、複素環式化学の標準的な研究で記載されており、そして他のものは 、有機化学の標準法を用いてそこから類推して得ることができる。 工程（ａ）を、例えば、官能基相互変換および保護基Ｐの脱保護が、例えば、 実施例８、２６、２８、２９、３６、３９、４０、４２、４３、４４、４７、５ ５および５６で例示のように、一段階でまたは中間体の単離を伴って若しくは伴 うことなく段階的に行われうるように修飾できるということは理解されるであろ う。 （ｂ）式VIIを有するアミン（またはそのアルカリ金属塩）を、式XI（式中、 Ｈａｌ．はハロゲノ基（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）である）を有す るスルホニルハライドまたは式XIａ（式中、Ｒｅは電子不足フェニル基、例えば 、４−ニトロフェニルである）を有するスルホネートと適当な溶媒中で反応させ る。 式XIの化合物を用いる場合、好都合な溶媒には、例えば、ピリジンが含まれる 。４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンなどの触媒は、カ ップリング反応を助けるように加えることができる。その反応は、概して、例え ば、０℃〜１２０℃、更に一般的には２０℃〜１２０℃の範囲の温度で行われる 。或いは、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメトキシエタン、テトラヒドロフ ラン、ジオキサンまたはＤＭＦなどの溶媒を、（水性溶液として存在しうる）炭 酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムなどの適当な無機塩基または有機塩基、例え ば、ピリジン若しくはトリエチルアミンなどの第三アミンの存在下で用いること ができる。式VIIのアミンのアルカリ金属塩を用いる場合、これは、例えば、リ チウム ジイソプロピルアミドなどの適当な塩基を、例えば、約−６０℃の温度で、また はスルホニルハライドの添加の前に、例えば、周囲温度で水素化ナトリウムを用 いて現場で形成することができる。スルホンアミドを形成するスルホニルハライ ドとアミンとの反応（およびそこで用いられる溶媒および条件の種類）は、当該 技術分野において周知であることは理解されるであろう。 式XIａの化合物を用いる場合、式XIａの化合物の添加の前に、例えば、ＤＭＦ を溶媒として用いて、上述のように現場で式VIIのアミンのアルカリ金属塩を製 造することが好ましい。次に、その反応を、周囲温度またはその付近で好都合に 行うことができる。 式XIａの化合物は、式IIIの化合物の製造について上に記載されたのと同様の 方法を用いるが、式IVの化合物の代わりに式Ｘの化合物を用いて得ることができ る。式Ｘの化合物は、式Ｖのスルホニルハライドと、４−ニトロフェノールなど の式Ｒｅ．ＯＨを有する適当なフェノールとの反応により、慣用法を用いて、例 えば、ピリジン中で加熱することによってまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル アミンなどの第三アミンの存在下において溶媒としてＤＭＦを用いることによっ て、例えば、２０〜１００℃の温度で得ることができる。 次に、式Ｉを有する化合物は、例えば、実施例２２、３３、３４、３７、３８ 、４５、４６、５７、５９、６０、６５、６８および６９で例示のように、慣用 的な官能基相互変換によって式Ｉを有する別の化合物に変換することができる。 上で論及された保護基Ｐに加えて、上の（ａ）若しくは（ｂ）の工程を行う前 に、または官能基相互変換を行った後に保護基を除去する前に（例えば、実施例 １９、４８、４９および５２で例示のように）、１個またはそれ以上の官能基を 適当な保護基で保護することは好都合でありうるしまたは必要でありうるという ことは理解されるであろう。適当な保護基およびそれらの使用方法は、保護基を 除去する方法と共に、例えば、テオドラ・グリーン（Theodora Greene）による 「Protective Groups in Organic Syntheses」（ジョン・ウィリー・アンド・サ ンズ・インコーポレーテッド（John Wiley and Sons Inc.）1981）で記載のよう に、当該技術分野において周知である。 次に、式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、それは、例 えば、生理学的に許容しうる陽イオンを与える適当な塩基との若しくは生理学的 に許容しうる陰イオンを与える適当な酸との反応によって、または何等かの他の 慣用的な塩形成法によって得ることができる。 更に、式Ｉの化合物は、当該技術分野において周知の方法によってプロドラッ グ（例えば、容易に代謝されるエステルまたはアミド）に変換することができる 。例えば、薬学的に許容しうる容易に代謝されるエステルまたはアミドは、それ ぞれ、慣用的な技法を用いて、カルボン酸（またはヒドロキシ）基を有する式Ｉ の化合物をエステル化するかまたはそのカルボン酸基（またはその反応性誘導体 ）を適当なアミンと反応させることによって形成されうる。 更に、式Ｉの化合物の光学活性体が必要とされる場合、前述の工程の一つを、 光学活性出発物質を用いて行うことができる。或いは、式Ｉの化合物のラセミ体 を、例えば、適当な有機塩基、例えば、エフェドリン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル （１−フェニルエチル）アンモニウム水酸化物または１−フェニルエチルアミン の光学活性体との反応によって分割した後、このように得られた塩のジアステレ オ異性体混合物の慣用的な分離を、例えば、適当な溶媒、例えば、（１−４Ｃ） アルカノールからの分別結晶によって行うことができ、次に、式Ｉの前記化合物 の光学活性体を、慣用法を用いる酸での処理によって、例えば、希塩酸などの水 性無機酸を用いて遊離させることができる。或いは、ラセミ化合物を、例えば、 実施例６７で例示のように、キラル支持体を用いるクロマトグラフィーによって 個々の異性体に分離することができる。 本明細書中に定義されたまたは例示された中間体のいくつかは、新規な、例え ば、式IIIおよびIVを有する化合物であり、そして本発明のもう一つの特徴とし て提供される。 上述のように、式Ｉの化合物は、高いすなわち異常な濃度のエンドテリンが有 意の原因的役割を果たしている疾患または医学的症状の（ヒトを含めた）温血動 物において有益な薬理学的作用を有するであろう。（種々の疾患または医学的症 状におけるエンドテリンの関与を支持する研究の論及は、例えば、国際特許出願 公開第ＷＯ93/21219号および第ＷＯ94/02474号で開示されている。）本発明の化 合物は、したがって、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不全、異脂血症、アテ ローム性動脈硬化症、再狭窄、急性および慢性腎不全、虚血性発作、クモ膜下出 血、間欠性跛行、危険な四肢虚血、喘息、並びに一般的な手術または移植後の器 官不全などの疾患または医学的症状の治療において有用であろう。それらはまた 、子癇前症、早産、心筋梗塞、狭心症、律動異常、心臓性および内毒素性ショッ ク、真性糖尿病、レーノー病、強皮症、バーガー病、全身性硬化症、気管支炎、 急性呼吸急迫症候群、肝硬変、骨粗鬆症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸 症候群、尿失禁、片頭痛、緑内障、関節炎並びにある種の癌の治療に有用であり うる。 本発明の化合物のエンドテリン受容体アンタゴニスト活性は、次の手順の一つ またはそれ以上を用いて評価することができる。試験Ａ ：式Ｉの化合物のエンドテリン受容体アンタゴニスト活性は、その受容体 に対する［125Ｉ］−エンドテリン−１の結合を阻害するそれらの能力によってi n vitro で評価することができる。ヒトＥＴAまたはＥＴB受容体（エンドテリン 受容体のサブタイプ）を、標準的な分子技術を用いることによって（例えば、サ ムブルック（Sambrook）J.，フリッチュ（Fritsch）E.F.およびマニアティス（M aniatis）T.（1989）Molecular Cloning:A Laboratory Manual，第２版，コール ド・スプリング・ハーバー・プレス（Cold Spring Harbor Press），米国で記載 のように）マウス赤白血病細胞（ＭＥＬ細胞）中で発現させた。ヒトＥＴAおよ びＥＴB受容体をコードしているｃＤＮＡ配列（ホソダ（Hosoda）K.ら（1991） ，FEBS Lett.,287,23-26 およびサカモト（Sakamoto）A.ら，（1991），Biochem .Biophys Res.Comm.,178,656-663）を、pBluescript ベクター中にサブクローン 化した後、ニーダム（Needham）ら（1992），Nuc.Acids Res.,20,997-1003で記 載のＭＥＬ細胞発現ベクターｐＥＶ中に挿入する。得られた発現ベクターを、シ ェルトン（Shelton）ら，（1993）Receptors and Channels,1,25-37 に記載の方 法を使用してエレクトロポレーションによってＭＥＬ細胞中にトランスフェクシ ョンさせた。組換えヒトＥＴAまたはＥＴB受容体を発現するＭＥＬ細胞を、１０ ％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１％グルタミン、１％ペニシリン／ストレプトマイ シンおよびギブコ・ジェネティシン（Gibco Geneticin）（Ｇ-418）硫酸塩２ｍ ｇ／ｍｌを含むダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で増殖させた。１％ Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドを用いて３〜６日間誘導後、そのＭＥＬ細胞を 膜標品用に採取した。新たに製造されたＭＥＬ細胞ペレット（細胞３ｘ１０9個 ）を、５０ｍＭ ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジ オール塩酸塩（トリスＨＣｌ）、０．１９Ｍスクロース、ダイズトリプシン阻害 剤５μｇ／ｍｌ、バシトラシン１００μｇ／ｍｌ、１ｍＭベンズアミジンおよび １ｍＭフェナントロリンを含有するｐＨ７．４で５℃の緩衝液３０ｍｌ中で均一 にした。そのホモジネートを５℃において１５００ｘｇで１５分間遠心分離する ことによって、未破壊の細胞および核を沈降させた。膜ペレットを緩衝液中で再 懸濁させ、そして使用まで液体窒素中で貯蔵した。 ＭＥＬ細胞膜に対して結合した［125Ｉ］−エンドテリン−１を、５０ｍＭト リスＨＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、０．０５％ポリオキシエチレンソルビタンモ ノラウレート、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．０２％アジ化ナト リウムを含有するｐＨ７．４で３０℃のインキュベーション緩衝液中において１ ８０分間インキュベーション後に測定した。膜懸濁液（ＥＴAおよびＥＴB受容体 それぞれ、タンパク質１．５μｇおよび０．５μｇ／試験管に相当）を、全容量 ２２５μｌ中に試験化合物および３０ｐＭ［125Ｉ］−エンドテリン−１を含有 するインキュベーションに対して加えた。非特異的結合は、１００ｎＭ未標識エ ンドテリン−１の存在下で測定された。インキュベーションは、ブランデル（Br andel）細胞採取器上のＧＦ／Ｂフィルターを介して５０ｍＭトリスｐＨ７．４ を用いてインキュベーションを採取することによって終結した。フィルターディ スクを打抜き、そしてγカウンターで計数した。化合物は、一定範囲の濃度にわ たる三重反復試験で検査され、そしてＩＣ50（またはｐＩＣ50）値を計算する。 概して、上に定義の式Ｉの化合物は、試験Ａにおいて６またはそれ以上のｐＩ Ｃ50で阻害を示す。試験Ｂ ：式Ｉの化合物のエンドテリン受容体アンタゴニスト活性は、モルモット で分離されたテニア・コリ（taenia coli）においてエンドテリン−１に対する 弛緩反応を阻害するそれらの能力によって、分離された組織において in vitro で評価することができる。雌雄両方の且つ体重＞２５０ｇのモルモットを頸部脱 臼によって屠殺し、そしてその盲腸を取出し且つ冷酸素化クレブス液中に入れる 。テニア・コリの細片を切取り、そして約４ｃｍ長さを等張性記録用に、酸素化 ク レブス液が入っている３２℃の器官浴２０ｍｌ中に設定する。その組織に増加緊 張を自発的に生じさせる９０〜１２０分間の平衡時間後、累積濃度−反応曲線（ 弛緩）をエンドテリン−１（０．３〜１０ｎＭ）に対して作成する。次に、その 組織を少なくとも９０分間洗浄した後、試験化合物の存在下のエンドテリン−１ に対する第二濃度−反応曲線を作成する。エンドテリン−１に対する第二濃度− 反応曲線を作成する少なくとも３０分前に、試験化合物を器官浴に対して（初期 濃度２０μＭで）加える。各実験のエンドテリン−１濃度比は、対照および薬物 で処理された濃度−反応曲線の最も平行な部分を比較することによって決定され る。これから、ｐＡ2を計算する。ｐＡ2＝ｌｏｇ［モル薬物濃度］＋ｌｏｇ［濃 度比−１］試験Ｃ ：この in vivo 試験は、脳脊髄穿刺されたラット標品において静脈内投 与されたプロエンドテリン−１によって引き起こされる昇圧反応に対する試験化 合物のアンタゴニスト作用の測定を行う。 雄ラット（２８０〜３３０ｇ）をハロタンで麻酔し、そして気管カニューレを 介して人工的に呼吸させる。２ｍｍ直径針を、眼窩を通り、大孔を通って脊柱管 中に下ろすことによってラットの脳脊髄を穿刺する。左大腿静脈および右頸動脈 を分離し、そしてヘパリン化食塩水を入れたカテーテルを、化合物投与および血 圧測定のためにそれぞれ挿入する。体温は、加熱パッドによって（直腸で測定さ れる）３８℃で維持される。初期ベースライン平均動脈圧が５５ｍｍＨｇ未満ま たは７０ｍｍＨｇより大のラットを除外する。血圧は、ベースライン読みを得る 前に、約１０分間安定させる。プロエンドテリン−１の２回の初期試験投与量（ ０．３および１．０ナノモルｋｇ-1）を累積様式で静脈内投与し、そして昇圧反 応を記録する。次に、５５分間の回復時間を与え、そして血圧がベースラインの ２０％以内に戻らないラットを除外する。試験化合物を１．０ｍｌｋｇ-1（体重 ）の用量で静脈内投与し、そしてプロエンドテリン−１の追加試験投与量を５分 後に投与する。プロエンドテリン−１は、昇圧反応が見られるまで（０．３ナノ モルｋｇ-1で始めて）増加用量で累積的に投与される。エンドテリン受容体拮抗 作用は、３０ｍｍＨｇ変化量での用量比変化を計算することによって定量される 。試験Ｄ ：この in vivo 試験は、意識のあるラット標品において静脈内投与され たプロエンドテリン−１によって引き起こされる昇圧反応に対する試験化合物の アンタゴニスト作用の測定を行う。 雄ラット（２６０〜２９０ｇ）を、尾静脈から投与されるサファン（Saffan） で麻酔する。右頸静脈および頸動脈を分離し、そしてヘパリンを入れたカテーテ ルを挿入する。これらを、金属トロカールを用いて頸部背面に露出させ、そして 頸部切口をオートクリップで閉じる。ラットを別々に収容し、回復期の間、食物 および水に対して自由に接近させる。当日の終りに食物を除去し、そしてラット を一晩絶食させ、水に対しては自由に接近させる。翌日、ラットをパースペック ス（perspex）抑制管に入れ、そして平均動脈圧の測定のために、動脈カテーテ ルを流出させ且つ圧力変換器に連結する。１０分間の安定化時間後、プロエンド テリン−１（通常、０．３〜１．０ナノモルｋｇ-1）を、３０ｍｍＨｇの昇圧反 応が得られるまで、累積様式で投与する。次に、被験動物をそれらのケージに戻 し、そして２時間回復させる。試験化合物を、回復時間中の既知の時点で（強制 によって）経口投与する。次に、プロエンドテリン−１に対する用量反応曲線を 、経口投与後の一定時間（通常、０．５または１．０時間）および更に追加の時 点で（３または５時間）反復する。エンドテリン受容体拮抗作用は、３０ｍｍＨ ｇ変化量での用量比変化を計算することによって定量される。 式Ｉの化合物のエンドテリンアンタゴニスト特性の例示として、実施例３の化 合物は、試験Ｄのプロトコルを用いてラットに対して３ｍｇ／ｋｇで経口投与さ れた場合、試験ＡにおいてｐＩＣ50値８．６を示し、試験化合物の投与から１時 間後に測定したところ、プロエンドテリン−１に対する昇圧反応に対して平均用 量比変化＝２．９３（ｎ＝５）を生じた。 式Ｉの化合物は、概して、治療または予防目的で、このような処置を必要とす る（ヒトを含めた）温血動物に対して、薬剤技術分野において周知であるように 薬剤組成物の形で投与されるであろう。本発明のもう一つの特徴により、式Ｉを 有する化合物または上に定義のその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しう る希釈剤または担体と一緒に含む薬剤組成物を提供する。このような組成物は、 好都合に、経口投与用（例えば、錠剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤またはエマル ジョンとして）または非経口投与用（例えば、注射可能な水性若しくは油性溶液 または注射可能なエマルジョンとして）に適した形であろう。 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、更に、治療または予防目的 で、β−アドレナリン作動性遮断薬（例えば、アテノロール）、カルシウムチャ ンネル遮断薬（例えば、ニフェジピン）、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ） 阻害剤（例えば、リシノプリル）、利尿薬（例えば、フロセミドまたはヒドロク ロロチアジド）、エンドテリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤（例えば、ホスホルア ミドン）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、ＨＭＧＣｏＡレダクター ゼ阻害剤、酸化窒素供与体、抗酸化剤、血管拡張薬、ドパミンアゴニスト、神経 保護薬、ステロイド、β−アゴニスト、抗凝血薬または血栓溶解薬などの、上で 論及された疾患または医学的症状の一つまたはそれ以上を治療する場合に有用で あることが一般技術分野において知られている別の薬物と一緒に好都合に投与す ることができる。このような併用療法が、本発明のもう一つの特徴を構成すると いうことは理解されるべきである。 概して、式Ｉの化合物（または適当にその薬学的に許容しうる塩）は、ヒトに 対して、例えば、最大５０ｍｇ／ｋｇ（体重）まで（好ましくは、最大１０ｍｇ ／ｋｇまで）の１日経口用量または最大５ｍｇ／ｋｇ（体重）まで（好ましくは 、最大１ｍｇ／ｋｇまで）の１日非経口用量が与えられるように投与され、必要 に応じて分割量で与えられ、投与される化合物（または塩）の正確な量並びに投 与経路および剤形は、医学技術分野において周知の理論にしたがって治療される ヒトの体格、年齢および性別、並びに治療される具体的な疾患または医学的症状 に依るであろう。 ヒトの治療薬でのそれらの上記使用に加えて、式Ｉの化合物はまた、イヌ、ネ コ、ウマおよびウシなどの商業的に価値のある温血動物に影響を与える同様の症 状の獣医学的処置において有用である。概して、このような処置のために、式Ｉ の化合物は、ヒトに対する投与について上で記載されたのと同様の量および方式 で投与されるであろう。式Ｉの化合物はまた、新規なおよび改良された治療薬の 継続した探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウス などの実験動物でエンドテリンの作用を評価するための試験システムの開発およ び標準化における薬理学的手段として価値がある。 ここで、本発明を次の非制限実施例で例証するが、ここにおいて、特に断らな い限り、 （ｉ）濃縮および蒸発は、ロータリーエバポレーターによって真空中で行われ た； （ii）操作は、室温で、すなわち、１８〜２６℃の範囲で行われた； （iii）クロマトグラフィーおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーは、 メルク・キーゼルゲル（Merck Kieselgel）６０（製品番号9385）で行われ、そ して薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｅメルク，ダルムシュタット，ドイ ツから入手したキーゼルゲル６０（製品番号5717）の０．２ｍｍ厚さプレート上 で行われた； （iv）シリカゲルメガ・ボンド・エルート（Mega Bond Elut）カラムが論及さ れる場合、これは、（特に断らない限り）４０ミクロン粒度のシリカ１０ｇが入 っているカラムを意味し、そのシリカは、６０ｍＬ使い捨て注射器中に入れられ 且つ多孔質ディスクによって保持されており、「メガ・ボンド・エルートＳＩ」 という名称でバリアン（Varian），ハーバー・シティー，カリフォルニア，米国 から入手した； （ｖ）収率は、与えられた場合、読者の助けとするためだけのものであり、必 ずしも高度な方法開発によって得られる最大値ではない；そして （vi）1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、通常、内部標準としてテトラメチルシラン （ＴＭＳ）を用いてｄ6−ジメチルスルホキシド（ｄ6−ＤＭＳＯ）またはＣＤＣ ｌ3中において２５０ＭＨｚで測定されており、そしてＴＭＳに相対するｐｐｍ での化学シフト（δ値）として、主要ピークの表示のための慣用略語、すなわち 、ｓ，一重線；ｍ，多重線；ｔ，三重線；ｂｒ，幅広；ｄ，二重線；ｄｄ，二重 線の重複を用いて表される。実施例１ １Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１１．２ｍｌ）を、Ｎ−（イソブトキシカルボニ ル）−２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラ ジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（２．６ｇ）のメタノール（５ ０ｍｌ）中溶液に対して加え、そしてその混合物を還流下で３０分間撹拌し且つ 加熱した。水（１００ｍｌ）を加え、そしてその混合物を２Ｍ塩酸でｐＨ３まで 酸性にした。この混合物を酢酸エチル（５ｘ３０ｍｌ）で抽出し、そしてその抽 出液を水（３０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして乾燥させ た（ＭｇＳＯ4）。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を、シリカ ゲルメガ・ボンド・エルートカラムを介する０〜１５％酢酸エチル／ヘキサンで の勾配溶離によって精製した後、エーテルで研和して、２−（４−イソブチルフ ェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３ −スルホンアミド（７２０ｍｇ）を固体，ｍ．ｐ．１２８〜１２９℃として与え た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９５（ｄ，６Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ）， ２．３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｄ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），６．６（ｓ ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．５（ｄｄ ，１Ｈ），８．７（ｄｄ，１Ｈ），８．８（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（正 のエレクトロスプレイ（＋ｖｅＥＳＰ））：４１３（Ｍ＋Ｈ）+。 出発物質Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２−（４−イソブチルフェニル） −Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホ ンアミドは、次のように得られた。 （ｉ）亜硝酸ナトリウム（６．５ｇ）の水（１５ｍｌ）中溶液を、３−アミノ −２−クロロピリジン（１０ｇ）の酢酸（１００ｍｌ）および濃塩酸（３７ｍｌ ）中０〜５℃の溶液に対して徐々に加えた。次に、この冷溶液を、１０℃未満の 温度を保持して二酸化硫黄で飽和した酢酸（１６０ｍｌ）中の塩化銅（Ｉ）（２ ．３３ｇ）の撹拌且つ冷却（５℃）混合物に対して少量ずつ加えた。添加を完了 した後、冷却浴を除去し、そしてその混合物を周囲温度で更に９０分間撹拌した 。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして水（３００ｍｌ）を残留物に対して 加えて固体を与えた。水を傾瀉除去し、その固体をエーテル（５００ｍｌ）中に 溶解させ、そして飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍｌ）、水（２００ ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、乾燥させた（ＭｇＳＯ4） 。揮発性物質を蒸発によって除去して、塩化２−クロロピリジン−３−スルホニ ル（１２．１ｇ）を油状物として与え、それは冷却で凝固し、そして更に精製す る ことなく用いられた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．５（ｄｄ，１Ｈ），８． ５（ｄｄ，１Ｈ），８．７（ｄｄ，１Ｈ）。 （ii）水素化ナトリウム（油中６０％分散液；０．０８３ｇ）を、Ｎ−（３− メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）カルバミン酸イソブチル（０．４５ １ｇ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；８ｍｌ）中４℃撹拌溶液 に対して加えた。その混合物を、周囲温度まで１時間にわたって暖めながら撹拌 し、４℃まで再冷却し、そして塩化２−クロロピリジン−３−スルホニル（０． ４０ｇ）を２分間にわたって少量ずつ加えた。その混合物を周囲温度まで暖め且 つ更に３０分間撹拌した。水（４０ｍｌ）に続いて１Ｍ塩酸を加えて酸性にした 。この混合物を酢酸エチル（４ｘ１５ｍｌ）で抽出し、そして有機抽出液を水（ １０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ た（ＭｇＳＯ4）。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を、シリカ ゲルメガ・ボンド・エルートカラムを介する０〜３５％酢酸エチル／ヘキサンで の勾配溶離によって精製し且つエーテルで研和して、２−クロロ−Ｎ−イソブト キシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジ ン−３−スルホンアミド（０．３４ｇ）を固体，ｍ．ｐ．９９〜１０１℃として 与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．７（ｄ，６Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ） ，２．５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），７．４５（ ｄｄ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．６（ｄｄ，１Ｈ），８．７（ｄｄ，１ Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）+。 （iii）２−クロロ−Ｎ−イソブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシ−５ −メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（４．０ｇ）、４ −イソブチルフェニルホウ酸（欧州特許出願公開第0569193号で記載のように得 られた）（１．７２ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ ム（０）（０．３３４ｇ）のトルエン（８０ｍｌ）およびエタノール（４０ｍｌ ）中溶液を、排気およびアルゴンの補充（４サイクル）によって脱酸素化した。 次に、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）を加えた。その混合物を還流下で１ ６時間撹拌し且つ加熱した。水（１００ｍｌ）を加え、そしてその混合物を酢酸 エチル（４ｘ４０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を水（５０ｍｌ）および飽和塩 化 ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。揮発性 物質を蒸発によって除去し、そして残留物を、２０ｇのシリカゲルメガ・ボンド ・エルートカラムを介する０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンでの勾配溶離によっ て精製して、Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２−（４−イソブチルフェニル ）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スル ホンアミド（３．１ｇ）を固体，ｍ．ｐ．１３３〜１３７℃として与えた。1Ｈ −ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．７（ｄ，６Ｈ），０．９（ｄ，６Ｈ），１．７（ ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．５（ｍ，５Ｈ），３．９（ｄ，２Ｈ）， ４．０（ｓ，３Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．５（ｍ，３Ｈ），８．８５（ｄ ｄ，１Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ），９．０（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ ｖｅＥＳＰ）：５１３（Ｍ＋Ｈ）+。 工程（ii）で用いられたＮ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル ）カルバミン酸イソブチルは、次のように得られた。 （ａ）臭素（０．１１ｍｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）中溶液を、２−アミ ノ−５−メチルピラジン（０．２１８ｇ）の光から保護されたクロロホルルム（ ３０ｍｌ）中溶液に対して２０分間にわたって滴加した。添加が完了した後、そ の反応混合物を９０分間撹拌し、続いて水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾 燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして揮発性物質を蒸発によって除去して黄色油状物を 与えた。その油状物を、シリカゲルメガ・ボンド・エルートカラムを介するジク ロロメタンでの溶離によって精製して、２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルピ ラジン（０．２８６ｇ）を白色固体，ｍ．ｐ．５１〜５２℃として与えた。質量 スペクトル（＋ｖｅＣＩ）：１８８（Ｍ＋Ｈ）+。 （ｂ）２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルピラジン（０．３７４ｇ）を、新 たに製造されたナトリウムメトキシドのメタノール中溶液（メタノール（６ｍｌ ）に対してナトリウム（０．１１５ｇ）の添加によって製造された）に対して加 えた。その反応を還流下で１８時間加熱し、周囲温度まで冷却し、そして溶媒を 蒸発によって除去した。水（５ｍｌ）を残留物に対して加え、そしてジクロロメ タン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）、そして溶媒を蒸発によって除去した。その残留物を、シリカゲル上において ジク ロロメタンで溶離するクロマトグラフィーによって精製して、２−アミノ−３− メトキシ−５−メチルピラジンを白色結晶性固体（０．２０８ｇ，７５％），ｍ ．ｐ．６７〜６９℃として与えた。質量スペクトル（＋ｖｅＣＩ）：１４０（Ｍ ＋Ｈ）+。 （ｃ）クロロギ酸イソブチル（４．７９ｍｌ）を、２−アミノ−３−メトキシ −５−メチルピラジン（５ｇ）およびピリジン（２．９１ｍｌ）のジクロロメタ ン（１０ｍｌ）中、周囲温度の撹拌溶液に対して加えた。９０分後、その反応混 合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、そして２Ｍ塩酸（３ｘ２０ｍｌ） 、水（２０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄した後、乾 燥させた（ＭｇＳＯ4）。揮発性物質を蒸発によって除去して固体を与え、それ をヘキサンから再結晶させて、Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２− イル）カルバミン酸イソブチル（６．５ｇ）を与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．０（ｄ，６Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），４．０（ ｄ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ） ；質量スペクトル（正の化学イオン化（＋ｖｅＣＩ）：２４０（Ｍ＋Ｈ）+。実施例２〜３ 実施例１で記載されたのと同様の方法を用いて、式Ｉを有する次の化合物を１ ０〜３７％の収率で得た。（実施例２） ：Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−フ ェニルピリジン−３−スルホンアミド；1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：２．２ （ｓ，３Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），７．３−７．５５（ｍ，６Ｈ），７．６（ ｄｄ，１Ｈ），８．４（ｄｄ，１Ｈ），８．８（ｄｄ，１Ｈ），１０．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（正の高速原子衝撃（＋ｖｅＦＡＢ），メタノー ル／ｍ−ニトロベンジルアルコール（ＮＢＡ））：３５７（Ｍ＋Ｈ）+；Ｎ−（ イソブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イ ル）−２−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳ Ｏ）：０．６（ｄ，１Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３． ７（ｄ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），７．４−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．８ （ｄｄ，１Ｈ），８．９（ｄｄ，１Ｈ），８．９５（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペク トル（＋ｖｅＣＩ）：４５７（Ｍ＋Ｈ）+から出発する；それ自体は、実施例１ の項目（iii）で記載されたのと同様の方法を用いるが、フェニルホウ酸を用い て得られた。（実施例３） ：２−（４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５ −メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；1Ｈ−ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ3）：１．４０（ｄ，６Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ ），４．６（ｍ，１Ｈ），６．７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），７ ．２−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），８．７（ｄｄ，１Ｈ） ，８．８（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）+ ；Ｎ−イソブトキシカルボニル−２−（４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ− （３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミ ド；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．７（ｄ，６Ｈ），１．４０（ｄ，６Ｈ）， １．７（ｍ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｄ，３Ｈ），４．０（ｓ， ３Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ）， ７．６（ｄ，２Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．８（ｄｄ，１Ｈ），８．９５（ ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：５１５（Ｍ＋Ｈ）+から出発 する；それ自体は、実施例１の項目（iii）で記載されたのと同様の方法を用い るが、ヨウ化カリウム（１モル当量）の添加を伴い且つ欧州特許出願公開第5691 93号で記載のように製造された４−イソプロポキシフェニルホウ酸を用いて得ら れた。実施例４ フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．１Ｍ溶液０．７ｍｌ）を、Ｎ −（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−メチルチオフ ェニル）−Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピリジン−３−ス ルホンアミド（０．３７３ｇ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中溶液に対して加え、そ してその溶液を６０℃まで３時間加熱した。更に、フッ化テトラブチルアンモニ ウム溶液（０．３５ｍｌ）を加え、そして加熱を５時間続けた。薄層クロマトグ ラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）で溶離する）で判定される反 応 が完了するまで、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液の追加のアリコート（合 計で更に２．５ｍｌ）を加えた。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留 物を水で希釈し且つ酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を水および飽和塩化 ナトリウム溶液で洗浄した後、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。揮発性物質を蒸発に よって除去し、そして残留物を、シリカゲルメガ・ボンド・エルートカラムを介 する０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンでの勾配溶離によって精製して、Ｎ−（３ −メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−メチルチオフェニル ）ピリジン−３−スルホンアミド（０．２０１ｇ）を泡状物として与えた。1Ｈ −ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．３（ｓ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．８（ ｓ，３Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），８．７（ ｄｄ，１Ｈ），８．８（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４０ ３（Ｍ＋Ｈ）+。 出発物質Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４− メチルチオフェニル）−Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピリ ジン−３−スルホンアミドは、次のように得られた。 （ｉ）４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ）を、塩化２−クロロピリジン −３−スルホニル（１．０６ｇ）、２−アミノ−３−メトキシ−５−メチルピラ ジン（０．６９５ｇ）およびピリジン（０．４２４ｍｌ）のジクロロメタン（５ ｍｌ）中溶液に対して加え、そしてその混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。 次に、その溶液をシリカゲルメガ・ボンド・エルートカラムに移した。０〜４０ ％酢酸エチル／ヘキサンでの溶離は、２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−５−メ チルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０．４７ｇ）を油状 物として与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：２．３（ｓ，３Ｈ），３．９ （ｓ，３Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ ，１Ｈ），８．７（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＣＩ）：３１５（Ｍ ＋Ｈ）+。 （ii）塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（０．３１５ｍｌ）を、 ２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン− ３−スルホンアミド（０．４７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン （０．３４７ｍｌ）の乾燥ＤＭＦ（７ｍｌ）中、−１５℃の撹拌溶液に対して滴 加した。添加を完了した後、撹拌をこの温度で４０分間続けた。酢酸エチル（４ ０ｍｌ）を加え、そしてその混合物を水（３ｘ１５ｍｌ）および飽和塩化ナトリ ウム溶液で洗浄した後、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。揮発性物質を蒸発によって 除去し、そして残留物を、シリカゲルメガ・ボンド・エルートカラムを介する０ 〜３０％酢酸エチル／ヘキサンでの勾配溶離によって精製して、２−クロロ−Ｎ −（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−Ｎ−［２−（トリメチル シリル）エトキシメチル］ピリジン−３−スルホンアミド（０．４６２ｇ）を油 状物として与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．０（ｓ，９Ｈ），０．８５ （ｔ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ ），５．３（ｓ，２Ｈ），７．３（ｄｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．４ （ｄｄ，１Ｈ），８．５（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４ ０３（Ｍ＋Ｈ）+。 （iii）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２ ２ｇ）を、２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル） −Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピリジン−３−スルホンア ミド（０．４０５ｇ）、４−メチルチオフェニルホウ酸（Tetrahedron Lett.,19 93,34,8237 で記載の方法によって得られた）（０．１４８ｇ）、トルエン（４ ．５ｍｌ）、エタノール（２．５ｍｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（７ｍｌ ）の脱酸素化混合物に対して加え、そしてその混合物を還流下で１８時間撹拌し 且つ加熱した。水を加え、そしてその混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機 抽出液を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、乾燥させた（ＭｇＳＯ4 ）。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を、シリカゲルメガ・ボ ンド・エルートカラムを介する０〜３５％酢酸エチル／ヘキサンでの勾配溶離に よって精製して、Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２− （４−メチルチオフェニル）−Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル ］ピリジン−３−スルホンアミド（０．４１５ｇ）を油状物として与えた。1Ｈ −ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．０（ｓ，９Ｈ），０．８（ｔ，２Ｈ），２．５（ ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．６（ｔ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ） ，４． ８（ｓ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，３Ｈ），７．６−７．７（ｍ，２Ｈ）， ７．８（ｓ，１Ｈ），８．７（ｄｄ，１Ｈ），８．８（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペ クトル（＋ｖｅＥＳＰ）：５３３（Ｍ＋Ｈ）+。実施例５ 水素化ナトリウム（油中６０％分散液；０．０９８ｇ）を、アルゴンの雰囲気 下においてヘキサン（２ｘ３ｍｌ）で洗浄した。乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）を撹 拌しながら加えた。得られた懸濁液を５℃まで冷却し、そして２−アミノ−５− クロロ−３−メトキシピラジン（０．１７８ｇ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液 を加えた。発泡が止んだ後、２−（４−イソブチルフェニル）ピリジン−３−ス ルホン酸４−ニトロフェニル（０．４５９ｇ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液を ５分間にわたって滴加した。冷却浴を除去し、そして反応混合物を４０分間撹拌 した後、２Ｍ塩酸（１００ｍｌ）中に注ぎ、そして生成物を酢酸エチル（２ｘ２ ００ｍｌ）で抽出した。抽出液を水（２ｘ１００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウ ム溶液で洗浄した後、混合し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。揮発性物質を 蒸発によって除去し、そして残留物を、２０ｇのシリカゲルメガ・ボンド・エル ートカラムを介するメタノール／ジクロロメタン（１：９９ｖ／ｖ）での溶離に よって精製して、Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−イル）−２− （４−イソブチルフェニル）ピリジン−３−スルホンアミド（０．３３９ｇ）を 固体，ｍ．ｐ．１５６〜１５７℃として与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ） ：０．９（ｄ，６Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄ，２Ｈ），３．８５ （ｓ，３Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ ），７．７（ｓ，１Ｈ），８．４（ｄｄ，１Ｈ），８．８（ｄｄ，１Ｈ），１０ ．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４３３（Ｍ＋Ｈ）+ 。 出発物質２−（４−イソブチルフェニル）ピリジン−３−スルホン酸４−ニト ロフェニルは、次のように得られた。 （ｉ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍｌ）を、塩化２−ク ロロピリジン−３−スルホニル（０．５３ｇ）および４−ニトロフェノール（０ ．３５ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に対して加えた。その混合物を周囲温度で ３ ０分間撹拌した後、酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、そして水（２ｘ２５ｍｌ ）、飽和炭酸ナトリウム溶液（３ｘ２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）および飽和塩化 ナトリウム溶液で洗浄した。水性層を酢酸エチル（２５ｍｌ）で逆抽出し、そし て有機層を混合し且つ乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。揮発性物質を蒸発によって除 去して、２−クロロピリジン−３−スルホン酸４−ニトロフェニル（０．５２ｇ ）を固体，ｍ．ｐ．１２７〜１２８℃として与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳ Ｏ）：７．５（ｄ，２Ｈ），７．７（ｄｄ，１Ｈ），８．３（ｄ，２Ｈ），８． ４（ｄｄ，１Ｈ），８．８（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，Ｎ ＢＡ／ＤＭＳＯ）：３１５（Ｍ＋Ｈ）+。 （ii）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７６ ｇ）を、２−クロロピリジン−３−スルホン酸４−ニトロフェニル（０．６９ｇ ）、４−イソブチルフェニルホウ酸（０．４７ｇ）、フッ化カリウム（０．３８ ｇ）、トルエン（１５ｍｌ）およひ水（２．５ｍｌ）の脱酸素化混合物に対して 加え、そしてその混合物を還流下で２４時間撹拌し且つ加熱した。水（５０ｍｌ ）を加え、そしてその混合物を酢酸エルチル（２ｘ８０ｍｌ）で抽出した。有機 抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、混合し且つ乾燥させた（ＭｇＳ Ｏ4）。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を、シリカゲルメガ・ ボンド・エルートカラムを介するジクロロメタン／ヘキサン（１：１〜１：０ｖ ／ｖ）での、続いてジクロロメタン／ヘキサン／酢酸エチル（１０：９：１ｖ／ ｖ）での勾配溶離によって精製した後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて 、２−（４−イソブチルフェニル）ピリジン−３−スルホン酸４−ニトロフェニ ル（０．５０ｇ），ｍ．ｐ．１２３〜１２４℃を与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−Ｄ ＭＳＯ）：０．９（ｄ，６Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄ，２Ｈ）， ７．２−７．３（ｍ，４Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７．７（ｄｄ，１Ｈ），８ ．２（ｄ，２Ｈ），８．４（ｄｄ，１Ｈ），９．０（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペク トル（＋ｖｅＦＡＢ，ＮＢＡ／ＤＭＳＯ）：４１３（Ｍ＋Ｈ）+。 出発物質２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシピラジンは、次のように得ら れた。 （ａ）２−アミノピラジン−３−カルボン酸メチル（５．４ｇ）を、酢酸（４ ０ｍｌ）中に懸濁させ、そして水（１４０ｍｌ）を加えた。その混合物を４０℃ まで暖め、そして塩素ガスそれに通気した。次に、得られた透明溶液を０℃まで 冷却し、そして塩素添加を２０分間続け、その時点で、反応混合物の重量は４． ８ｇだけ増加した。形成した沈殿を濾過によって集め、そしてその濾液に塩素を 更に１０分間通気し、それによって濾液の重量は更に２．２ｇだけ増加した。第 二沈殿を濾過によって集め、そして合わせた固体を、重亜硫酸ナトリウム（９ｇ ）の水（６０ｍｌ）中溶液と一緒に１．５時間撹拌した。その固体を濾過によっ て集め、氷／水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、２− アミノ−５−クロロピラジン−３−カルボン酸メチル（４．３ｇ）を与えた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：３．８７（ｓ，３Ｈ），７．５（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＣＩ）：１８８（Ｍ＋Ｈ ）+。 （ｂ）２−アミノ−５−クロロピラジン−３−カルボン酸メチル（３．７５ｇ ）を、水酸化ナトリウム（２．０ｇ）の水（２０ｍｌ）中溶液に対して加え、そ してその溶液を還流下で１．５時間加熱した。その反応混合物を０℃まで冷却し 、そして形成した沈殿を濾過によって集めた。その固体を水（６０ｍｌ）中に加 熱しながら再溶解させ、そしてその溶液を濾過した。次に、濾液を２Ｍ塩酸でｐ Ｈ２まで酸性にした。形成した沈殿を濾過によって集め、氷／水（２ｘ２０ｍｌ ）で洗浄し、そして真空下で乾燥させた。その固体をジフェニルエーテル（１５ ｍｌ）中に懸濁させ、そしてアルゴン雰囲気下において還流しながら１５分間加 熱した。その反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてヘキサン（１５ｍｌ）で 希釈した。形成した沈殿を濾過によって集め且つヘキサン（３ｘ２５ｍｌ）で洗 浄して、２−アミノ−５−クロロピラジン（１．７８ｇ）を与えた。1Ｈ−ＮＭ Ｒ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：６．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ）， ７．９５（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＣＩ）：１３０（Ｍ＋Ｈ）+。 （ｃ）２−アミノ−５−クロロピラジン（１．７ｇ）をクロロホルム（１９０ ｍｌ）中に溶解させ、そしてピリジン（１．３ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で加え た。フラスコおよびその内容物を光から保護し、そして臭素（０．７ｍｌ）のク ロロホルム（８５ｍｌ）中溶液を１時間にわたって加えた。２時間撹拌後、クロ ロホルム（８．５ｍｌ）中の臭素（０．０７ｍｌ）を更に加えた。３０分間撹拌 後、ピリジン（０．２ｍｌ）を加えた。その反応混合物を更に３０分間撹拌した 後、水（５０ｍｌ）で洗浄し、そして有機相を分離した。揮発性物質を蒸発によ って除去し、そして残留物を、シリカ床（９０ｇ）を介してヘキサン（２００ｍ ｌ）に続いてジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーによって精製した。 生成物を含有するジクロロメタン画分を蒸発させて、２−アミノ−３−ブロモ− ５−クロロピラジン（１．６８ｇ）を与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）： ６．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＣＩ）：２０８（Ｍ＋Ｈ）+。 （ｄ）ナトリウム（２．８２ｇ）をアルゴン下において乾燥メタノール（５０ ｍｌ）中に溶解させ、そして２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロピラジン（１ ．６８ｇ）を少量ずつ撹拌しながら加えた。その撹拌溶液をアルゴン雰囲気下に おいて還流しながら４時間加熱した。その溶液を周囲温度まで冷却させ、そして 水（１０ｍｌ）を加えた。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして水（１０ｍ ｌ）を残留物に対して加えた。その混合物をジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で 抽出し、そして合わせた抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）且つ蒸発させて、２− アミノ−５−クロロ−３−メトキシピラジン（１．２８ｇ），ｍ．ｐ．１０２〜 １０３℃を与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：３．９０（ｓ，３Ｈ），７ ．５３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＣＩ）：１６０（Ｍ＋Ｈ）+。実施例６ 実施例５で記載されたのと同様の方法を用いて、Ｎ−（５−クロロ−３−メト キシピラジン−２−イル）−２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］ ピリジン−３−スルホンアミドが（収率２３％で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）：３．０（ｓ，６Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ） ，７．４（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄｄ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），８．４（ ｄｄ，１Ｈ），８．８（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４２ ０（Ｍ＋Ｈ）+；２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］ピリジン− ３−スルホン酸４−ニトロフェニル；1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：３．０（ ｓ，６Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．６（ｍ，３Ｈ）， ８．２（ｄ，２Ｈ），８．４（ｄｄ，１Ｈ），９．０（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペ クト ル（＋ｖｅＥＳＰ）：４００（Ｍ＋Ｈ）+から出発する；それ自体は、実施例５ の項目（ii）で記載されたのと同様の方法を用いるが、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル アミノ）フェニルホウ酸（Annalen der Chemie,1971,753,80 で記載された方法 によって得られた）を用いて得られた。実施例７ フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液０．４５ｍｌ）を、 ４−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン− ２−イル）−Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピリジン−３− スルホンアミド（０．２０５ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に対して加え、 そしてその溶液を還流下で４０分間加熱した。更に、フッ化テトラブチルアンモ ニウム溶液（０．９５ｍｌ）を加え、そして加熱を２時間続けた。その反応混合 物を水（１５ｍｌ）で希釈し、そしてエーテル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有 機抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、乾燥させた（ＭｇＳ Ｏ4）。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を、シリカゲルメガ・ ボンド・エルートカラムを介する４０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンでの勾配溶 離によって精製した後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて、４−（４−イ ソブチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピ リジン−３−スルホンアミド（０．０１４ｇ），ｍ．ｐ．２３２〜２３３℃を与 えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：０．９（ｄ，６Ｈ），１．８（ｂｒ ｍ ，１Ｈ），２．１−２．５（ｂｒ ｍ，５Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），７．１− ７．３（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ ｄ，１Ｈ），９．１（ｓ，１Ｈ），１０．４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ ｖｅＥＳＰ）：４１３（Ｍ＋Ｈ）+。 出発物質４−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル ピラジン−２−イル）−Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピリ ジン−３−スルホンアミドは、次のように得られた。 （ｉ）２−アミノ−３−メトキシ−５−メチルピラジン（０．３４６ｇ）を、 水素化ナトリウム（油中６０％分散液；０．２５ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中懸 濁液に対して加えた。３０分後、塩化４−クロロピリジン−３−スルホニル（０ ． ５８ｇ）（Ann.Pharm.Fr.,1973,31,467 で記載された方法によって得られた）を 、ＤＭＦ（１ｍｌ）中で洗浄された固体として加えた。その混合物を周囲温度で 更に２時間撹拌した後、１Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ、 そして酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２ｘ１００ｍｌ ）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、混合し且つ乾燥させた（ＭｇＳ Ｏ4）。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を、シリカゲルメガ・ ボンド・エルートカラムを介する３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンでの勾配溶 離によって精製した後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて、４−クロロ− Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホン アミド（０．１１７ｇ）を与え、これは、約１３０℃で溶融することなく分解し た。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：２．３（ｄ，３Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ） ，８．２（ｄ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），９．０（ｄ，１Ｈ），９．２（ｓ ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：３１５（Ｍ＋Ｈ）+。 （ii）塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（０．２２ｍｌ）を、４ −クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３ −スルホンアミド（０．３０６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン （０．２１ｍｌ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中、−１５℃の撹拌溶液に対して５分 間にわたって滴加した。得られた溶液を−５℃まで４０分間にわたって暖めた後 、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、そしてその混合物を２Ｍ塩酸（３０ｍｌ）、 水（３０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、乾燥させた（Ｍｇ ＳＯ4）。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を、シリカゲルメガ ・ボンド・エルートカラムを介する３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンでの勾配 溶離によって精製して、４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン −２−イル）−Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピリジン−３ −スルホンアミド（０．２６６ｇ）を油状物として与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6− ＤＭＳＯ）：−０．１（ｓ，９Ｈ），０．７（ｔ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ ），３．６（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），７．８ （ｄ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），８．８（ｄ，１Ｈ），９．１（ｓ，１Ｈ） ；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／グリセロール）：４４５（Ｍ＋Ｈ ）+。 （iii）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１ ８ｇ）を、４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル） −Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピリジン−３−スルホンア ミド（０．２２５ｇ）、４−イソブチルフェニルホウ酸（０．１０９ｇ）、トル エン（４ｍｌ）、エタノール（２ｍｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（６ｍｌ ）の脱酸素化混合物に対して加え、そしてその混合物を還流下で１８時間撹拌し 且つ加熱した。エーテル（２５ｍｌ）を加え、そしてその混合物を水（２ｘ２５ ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。水性層をエーテル（２５ｍｌ ）で逆抽出した。有機抽出液を混合し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。揮発 性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を、シリカゲルメガ・ボンド・エル ートカラムを介する２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサンでの勾配溶離によって精 製して、４−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピ ラジン−２−イル）−Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピリジ ン−３−スルホンアミド（０．２１３ｇ）を油状物として与えた。1Ｈ−ＮＭＲ （ｄ6−ＤＭＳＯ）：−０．１（ｓ，９Ｈ），０．７（ｔ，２Ｈ），０．９（ｄ ，６Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５（ｄ，２Ｈ）， ３．５（ｔ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），７．２（ｄ， ２Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），８． ８（ｄ，１Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：５４ ３（Ｍ＋Ｈ）+。実施例８ ２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を、Ｎ−（イソブトキシカルボニル）− ２−（４−［１−（メトキシカルボニル）エトキシ］フェニル）−Ｎ−（３−メ トキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０． ３０２ｇ）のメタノール（５ｍｌ）およびジメトキシエタン（５ｍｌ）中溶液に 対して加え、そしてその溶液を３日間撹拌した。揮発性物質を蒸発によって除去 し、そして残留物を水（１５ｍｌ）中に溶解させた。その溶液を酢酸エチル（２ ｘ１５ｍｌ）で洗浄し、そして６Ｍ塩酸でｐＨ３まで酸性にした。混合物を酢酸 エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出し、そしてその抽出液を飽和重炭酸ナトリウム溶 液（２ｘ１０ｍｌ）で再抽出した。その水性溶液を２Ｍ塩酸で酸性にし、そして 酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。その抽出液を水（１０ｍｌ）で洗浄し 、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして 残留物を酢酸エチルから再結晶させて、２−［４−（１−カルボキシエトキシ） フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン− ３−スルホンアミド（０．０９８ｇ），ｍ．ｐ．１４９〜１５１℃を与えた。 微量分析実測値：Ｃ，５３．６；Ｈ，４．９；Ｎ，１１．７％； Ｃ18Ｈ18Ｎ4Ｏ6Ｓ．０．２Ｃ4Ｈ8Ｏ2に対する計算値：Ｃ，５４．１；Ｈ，４． ７；Ｎ，１２．１％。 出発物質Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２−［４−（１−（メトキシカル ボニル）エトキシフェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２− イル）ピリジン−３−スルホンアミドは、次のように得られた。 （ｉ）４−ブロモフェノール（８６．５ｇ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ ン（４６．２ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．２５ｇ）の ジクロロメタン（５００ｍｌ）中溶液を、アルゴン下において２４時間撹拌した 。その溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２００ｍｌ）および水（２ｘ２００ｍ ｌ）で洗浄した後、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。揮発性物質を蒸発によって除去 し、そして残留物をヘキサンで研和して、２−（４−ブロモフェノキシ）−２Ｈ −テトラヒドロピラン（９４．３ｇ），ｍ．ｐ．５１〜５３℃を与えた。 （ii）ペンタン中のｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ，２００ｍｌ）を、２−（ ４−ブロモフェノキシ）−２Ｈ−テトラヒドロピラン（３８．６ｇ）の乾燥テト ラヒドロフラン（４５０ｍｌ）中溶液に対してアルゴン下において−９０℃で２ ０分間にわたって加えた。その溶液を−９０℃で３０分間撹拌した後、ホウ酸ト リメチル（３０ｍｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中溶液を１５分間 にわたって加えた。その溶液を−９０℃で３０分間撹拌した後、−３０℃まで暖 めた。飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を加え、そしてその混合物を放 置して周囲温度まで暖めた。水（１００ｍｌ）を加え、そしてその混合物をエー テル（２ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を水（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、 そして乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残 留物をエーテルおよびヘキサンの混合物から再結晶させて、４−（２Ｈ−テトラ ヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニルホウ酸（２３．４ｇ），ｍ．ｐ．１４ ０〜１４２℃を与えた。 （iii）フッ化カリウム（６．５ｇ）の水（１００ｍｌ）中溶液を、２−クロ ロ−Ｎ−イソブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン− ２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（７．８ｇ）、４−（２−（２Ｈ）− テトラヒドロピラニルオキシ）フェニルホウ酸（１０．０ｇ）、トリ−ｏ−トリ ルホスフィン（０．７３ｇ）および酢酸パラジウム（０．２５ｇ）のトルエン（ １００ｍｌ）中溶液に対して加え、そしてその混合物をアルゴン下の還流下で１ ８時間加熱した。酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、そして有機相を分離した。 その溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）および水（２５０ｍｌ）で 洗浄した後、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。揮発性物質を蒸発によって除去し、そ して残留物を、２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマ トグラフィーによって精製した。その残留物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化 して、Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２−［４−（２Ｈ−テトラヒドロピラ ン−２−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン− ２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（４．０ｇ），ｍ．ｐ．１４２〜１４ ４℃を与えた。 （iv）Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２−［４−（２Ｈ−テトラヒドロピ ラン−２−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン −２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（５．９ｇ）およびｐ−トルエンス ルホン酸ピリジニウム（０．２７ｇ）のエタノール（１５０ｍｌ）中溶液を、６ ０℃で３時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を、酢 酸エチル／ヘキサン（２：３ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー によって精製した。その残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：９ｖ／ｖ）で研和 して、２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−Ｎ −（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンア ミド（４．７ｇ），ｍ．ｐ．１４４〜１４６℃を与えた。 （ｖ）２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（イソブトキシカルボニル）− Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホン アミド（０．４７２ｇ）、２−ブロモプロピオン酸メチル（２１７ｍｇ）および 炭酸カリウム（１６６ｍｇ）のアセトン（２０ｍｌ）中混合物を、還流下で１５ 時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして水（２５ｍｌ）を残留 物に対して加えた。その混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出し、そして抽出 液を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で洗浄した。 その溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留 物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグ ラフィーによって精製して、Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２−（４−［１ −（メトキシカルボニル）エトキシ］フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メ チルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０．３２ｇ）を与え た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．６（ｄ，６Ｈ），１．５−１．７（ｍ ，４Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ），４ ．０（ｓ，３Ｈ），５．１（ｑ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄ， ２Ｈ），７．７−７．８（ｍ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１ Ｈ），８．９（ｄ，１Ｈ）。実施例９ ナトリウムメトキシド（０．１１５ｇ）を、２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア ミノ）フェニル］−Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５ −メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０．２１２ｇ） のメタノール（１０ｍｌ）中溶液に対して加え、そしてその混合物を還流下で９ ０分間撹拌し且つ加熱した。反応混合物を冷却し、飽和水性塩化アンモニウム溶 液（３０ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機 抽出液を合わせ、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。揮発性物質を蒸発によって 除去し、そして残留物をエーテルで研和して、２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア ミノ）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリ ジン−３−スルホンアミド（１０４ｍｇ）を固体，ｍ．ｐ．１８３〜１８４．５ ℃として与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：２．２（ｓ，３Ｈ），２．９ ５（ｓ，６Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），６．７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３−７ ． ５（ｍ，４Ｈ），８．３７（ｄｄ，１Ｈ），８．７（ｄｄ，１Ｈ），１０．１（ ｂｒ ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／メタノール／Ｎ ＢＡ）：４００（Ｍ＋Ｈ）+。 出発物質２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（イソブト キシカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリ ジン−３−スルホンアミドは、実施例８の項目（iii）で記載されたのと同様の 方法を用いるが、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルホウ酸；1Ｈ−ＮＭ Ｒ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：０．６（ｄ，６Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），２．５５（ ｓ，３Ｈ），３．０（ｓ，６Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ）， ６．７（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄｄ，Ｈ），８．２（ｓ ，１Ｈ），８．８５（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ ＮＢＡ）：５００（Ｍ＋Ｈ）+を用いて収率５１％で得られた。実施例１０ 実施例１で記載されたのと同様の方法を用いて、２−（４−クロロフェニル） −Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホ ンアミドが（収率３２％で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．３（ｓ ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．４５（ ｍ，５Ｈ），７．５（ｄｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．８（ｄ，１Ｈ ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：３９１（Ｍ＋Ｈ）+；２−（４−クロロ フェニル）−Ｎ−イソブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピ ラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ：０．６５（ｄ，６Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．８（ ｄ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），７．３５−７．６（ｍ，５Ｈ），７．９（ｓ ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，１Ｈ），８．９５（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクトル （＋ｖｅＥＳＰ）：４９１（Ｍ＋Ｈ）+から出発する；それ自体は、実施例１の 項目（iii）で記載されたのと同様の方法を用いるが、４−クロロフェニルホウ 酸を用いて得られた。実施例１１ ２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を、Ｎ−（イソブトキシカルボニル）− ２−（４−プロピルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２ −イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０．７ｇ）のメタノール（２ｍｌ）中 溶液に対して加え、そしてその反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。メタ ノールを蒸発によって除去し、水（２０ｍｌ）を加えた。その反応混合物を酢酸 エチル（４ｘ１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）さ せた後、溶媒を蒸発によって除去した。得られた油状物を、シリカゲルメガ・ボ ンド・エルートカラムを介して３０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離すること によって精製した後、イソヘキサン／ジエチルエーテルで研和して、２−（４− プロピルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピ リジン−３−スルホンアミド（０．４ｇ）を固体，ｍ．ｐ．７０〜７２℃として 与えた。質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：３９９（Ｍ＋Ｈ）+。 出発物質Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２−（４−プロピルフェニル）− Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホン アミドは、次のように得られた。 （ｉ）ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液３４ｍｌ）を、１−ブロ モ−４−プロピルベンゼン（９．９６ｇ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中撹拌溶液 に対してアルゴン下において−７０℃で滴加した。その反応を−７０℃で１時間 撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル（１２．７ｍｌ）を加え、続いて−７０℃ で更に９０分間撹拌した後、飽和水性塩化アンモニウム溶液（３０ｍｌ）を加え た。その反応を−７０℃で更に１０分間撹拌し、水（１００ｍｌ）を加え、そし て反応を周囲温度まで暖めた。その反応混合物をジエチルエーテル（３ｘ５０ｍ ｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させた後、溶媒を蒸発によ って除去した。得られた透明油状物のイソヘキサンでの研和は、４−プロピルフ ェニルホウ酸を白色固体６．７ｇとして与えた。質量スペクトル（負のエレクト ロスプレイ（−ｖｅＥＳＰ））：１６３（Ｍ−Ｈ）-。 （ii）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ） を、炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ），４−プロピルフェニルホウ酸（３２８ｍｇ ）および２−クロロ−Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ− ５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（８２８ｍｇ） の 水（５ｍｌ）、エタノール（８ｍｌ）およびトルエン（１６ｍｌ）の混合物中脱 酸素化溶液に対して加えた。その混合物をアルゴン下において８０℃で１７時間 撹拌し且つ加熱した後、周囲温度まで冷却させた。氷水（２５ｇ）を加え、そし て反応を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ ＭｇＳＯ4）且つ蒸発させて、琥珀色油状物を与えた。これを、シリカゲルメガ ・ボンド・エルートカラム上において２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離す るクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２ −（４−プロピルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２− イル）ピリジン−３−スルホンアミド（７６０ｍｇ）を固体として与えた。質量 スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４９９（Ｍ＋Ｈ）+。実施例１２ 実施例１１で記載されたのと同様の方法を用いて、２−（４−エチルフェニル ）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スル ホンアミドが白色結晶性固体，ｍ．ｐ．７３〜７５℃として（収率７２％で）得 られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．２（ｔ，３Ｈ），２．２５（ｓ， ３Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７ ．４（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，１Ｈ），８．８（ ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：３８５（Ｍ＋Ｈ）+；Ｎ−（ イソブトキシカルボニル）−２−（４−エチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ −５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドから出発する 。 出発物質Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２−（４−エチルフェニル）−Ｎ −（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンア ミドは、次のように得られた。 （ｉ）実施例１１の項目（ｉ）で記載されたのと同様の方法を用いるが、１− ブロモ−４−エチルベンゼンを出発物質として用いて、４−エチルフェニルホウ 酸が白色固体として（収率９３％で）得られた。質量スペクトル（−ｖｅＥＳＰ ）：１４９（Ｍ−Ｈ）-。 （ii）実施例１１の項目（ii）で記載されたのと同様の方法を用いるが、４− エチルフェニルホウ酸を用いて、Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２−（４− エチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリ ジン−３−スルホンアミドが白色結晶性固体として（収率３６％で）得られた。 質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４８５（Ｍ＋Ｈ）+。実施例１３ 実施例１１で記載されたのと同様の方法を用いて、２−（４−ｔ−ブチルフェ ニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３− スルホンアミドが白色結晶性固体，ｍ．ｐ．１５０〜１５１℃として（収率４８ ％で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．３（ｓ，９Ｈ），２．２ ５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），７．４（ｍ，４Ｈ），７．６（ｄｄ，１ Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ），８．８（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳ Ｐ）：４１３（Ｍ＋Ｈ）+；Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２−（４−ｔ− ブチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリ ジン−３−スルホンアミドから出発する。 出発物質Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２−（４−ｔ−ブチルフェニル） −Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホ ンアミドは、次のように得られた。 （ｉ）実施例１１の項目（ｉ）で記載されたのと同様の方法を用いるが、１− ブロモ−４−ｔ−ブチルベンゼンを出発物質として用いて、４−ｔ−ブチルフェ ニルホウ酸（８１％）が白色固体として（収率８１％で）得られた。質量スペク トル（−ｖｅＥＳＰ）：１７７（Ｍ−Ｈ）-。 （ii）実施例１１の項目（ii）で記載されたのと同様の方法を用いるが、４− ｔ−ブチルフェニルホウ酸から出発して、Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２ −（４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２ −イル）ピリジン−３−スルホンアミドが白色結晶性固体として（収率３３％で ）得られた。質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：５１３（Ｍ＋Ｈ）+。実施例１４ 実施例１１で記載されたのと同様の方法を用いて、２−（４−イソプロピルフ ェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３ −スルホンアミドが白色結晶性固体，ｍ．ｐ．７４〜７５℃として（収率４２％ で） 得られた。質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：３９９（Ｍ＋Ｈ）+；Ｎ−（イソ ブトキシカルボニル）−２−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（３−メトキ シ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドから出発す る。 出発物質Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２−（４−イソプロピルフェニル ）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スル ホンアミドは、次のように得られた。 （ｉ）実施例１１の項目（ｉ）で記載されたのと同様の方法を用いるが、１− ブロモ−４−イソプロピルベンゼンを出発物質として用いて、４−イソプロピル フェニルホウ酸が白色固体として（収率９３％で）得られた。質量スペクトル（ −ｖｅＥＳＰ）：１６３（Ｍ−Ｈ）-。 （ii）実施例１１の項目（ii）で記載されたのと同様の方法を用いるが、４− イソプロピルフェニルホウ酸を用いて、Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２− （４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２ −イル）ピリジン−３−スルホンアミドが白色結晶性固体として（収率４５％で ）得られた。質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４９９（Ｍ＋Ｈ）+。実施例１５ 実施例１１で記載されたのと同様の方法を用いて、２−（４−ビニルフェニル ）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スル ホンアミドが白色結晶性固体，ｍ．ｐ．１１０〜１１２℃として（収率３３％で ）得られた。質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）+；Ｎ−（イ ソブトキシカルボニル）−２−（４−ビニルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ− ５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドから出発する。 出発物質Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２−（４−ビニルフェニル）−Ｎ −（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンア ミドは、次のように得られた。 （ｉ）実施例１１の項目（ｉ）で記載されたのと同様の方法を用いるが、１− ブロモ−４−ビニルベンゼンを出発物質として用いて、４−ビニルフェニルホウ 酸が白色固体として（収率８２％で）得られた。質量スペクトル（−ｖｅＥＳＰ ） ：１４９（Ｍ−Ｈ）-。 （ii）実施例１１の項目（ii）で記載されたのと同様の方法を用いるが、４− ビニルフェニルホウ酸を用いて、Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２−（４− ビニルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリ ジン−３−スルホンアミドが白色結晶性固体として（収率２７％で）得られた。 質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４８３（Ｍ＋Ｈ）+。実施例１６ 実施例１１で記載されたのと同様の方法を用いて、２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエ チルアミノ）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル ）ピリジン−３−スルホンアミドが白色結晶性固体，ｍ．ｐ．１１５〜１１７℃ として（収率３０％で）得られた。質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４２８（ Ｍ＋Ｈ）+；Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチル アミノ）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピ リジン−３−スルホンアミドから出発する。 出発物質Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルア ミノ）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリ ジン−３−スルホンアミドは、次のように得られた。 （ｉ）実施例１１の項目（ｉ）で記載されたのと同様の方法を用いるが、４− ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンを出発物質として用いて、４−（Ｎ，Ｎ−ジ エチルアミノ）フェニルホウ酸が白色固体として（収率７６％で）得られた。質 量スペクトル（−ｖｅＥＳＰ）：１９２（Ｍ−Ｈ）-。 （ii）実施例１１の項目（ii）で記載されたのと同様の方法を用いるが、４− （Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニルホウ酸を出発物質として用いて、Ｎ−（イ ソブトキシカルボニル）−２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル）− Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホン アミドが白色結晶性固体として（収率３１％で）得られた。質量スペクトル（＋ ｖｅＥＳＰ）：５２８（Ｍ＋Ｈ）+。実施例１７ 実施例１１で記載されたのと同様の方法を用いて、２−（４−プロポキシフェ ニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３− スルホンアミドが白色結晶性固体，ｍ．ｐ．１３４〜１３５℃として（収率５０ ％で）得られた。質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）+；Ｎ− （イソブトキシカルボニル）−２−（４−プロポキシフェニル）−Ｎ−（３−メ トキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドから出 発する。 出発物質Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２−（４−プロポキシフェニル） −Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホ ンアミドは、次のように得られた。 （ｉ）４−ブロモフェノール（８．６５ｇ）、ヨウ化カリウム（８３ｍｇ）、 炭酸カリウム（６．９ｇ）および臭化プロピル（６．１５ｇ）の混合物をアセト ン（１００ｍｌ）中の還流下で４８時間加熱した。その反応を周囲温度まで冷却 し、濾過し、そしてアセトンを真空中で除去して琥珀色油状物を与えた。これを 、シリカゲルメガ・ボンド・エルートカラムを介する２０％酢酸エチル／イソヘ キサンでの勾配溶離によって精製して、１−ブロモ−４−プロポキシベンゼン（ ９．４ｇ）を透明油状物として与えた。質量スペクトル（＋ｖｅＣＩ）：２１４ （Ｍ＋Ｈ）+。 （ii）実施例１１の項目（ｉ）で記載されたのと同様の方法を用いるが、１− ブロモ−４−プロポキシベンゼンから出発して、４−プロポキシフェニルホウ酸 が白色固体として（収率９５％で）得られた。質量スペクトル（−ｖｅＥＳＰ） ：１７９（Ｍ−Ｈ）-。 （iii）実施例１１の項目（ii）で記載されたのと同様の方法を用いるが、４ −プロポキシフェニルホウ酸を用いて、Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２− （４−プロポキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２− イル）ピリジン−３−スルホンアミドが白色結晶性固体として（収率４６％で） 得られた。質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：５１５（Ｍ＋Ｈ）+。実施例１８ 実施例１１で記載されたのと同様の方法を用いて、２−（４−エトキシフェニ ル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−ス ルホンアミドが白色結晶性固体，ｍ．ｐ．１６２〜１６３℃として（収率４６％ で）得られた。質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４０１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｎ−（ イソブトキシカルボニル）−２−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキ シ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドから出発す る。 出発物質Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２−（４−エトキシフェニル）− Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホン アミドは、次のように得られた。 （ｉ）実施例１７の項目（ｉ）で記載されたのと同様の方法を用いるが、臭化 エチルを出発物質として用いて、１−ブロモ−４−エトキシベンゼンが透明油状 物として（収率７６％で）得られた。質量スペクトル（＋ｖｅＣＩ）：２００（ Ｍ＋Ｈ）+。 （ii）実施例１１の項目（ｉ）で記載されたのと同様の方法を用いるが、１− ブロモ−４−エトキシベンゼンから出発して、４−エトキシフェニルホウ酸が白 色固体として（収率９６％で）得られた。質量スペクトル（−ｖｅＥＳＰ）：１ ６５（Ｍ−Ｈ）-。 （iii）実施例１１の項目（ii）で記載されたのと同様の方法を用いるが、４ −エトキシフェニルホウ酸から出発して、Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２ −（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２− イル）ピリジン−３−スルホンアミドが白色結晶性固体として（収率３６％で） 得られた。質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：５０１（Ｍ＋Ｈ）+。実施例１９ フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液０．４ｍｌ）を、２ −［４−（２−（（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル）プロピル）フェニル ］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スル ホンアミド（１１８ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に対して周囲温度で加えた 。更に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液を、０．２５時間後（０．４ｍｌ ）、０．７５時間後（１．０ｍｌ）、そして最後に１．５時間後（０．２ｍｌ） に加 えた。その反応混合物を更に０．５時間撹拌し、水（１０ｍｌ）で希釈し、そし て反応混合物をジクロロメタン（４ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出 液をＭｇＳＯ4上で乾燥させ且つ蒸発させて、琥珀色油状物を与えた。これを、 シリカゲルメガ・ボンド・エルートカラムを介する０〜５０％メタノール／ジク ロロメタンでの勾配溶離によって精製して、２−［４−（３−ヒドロキシ−２− メチルプロピル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２− イル）ピリジン−３−スルホンアミド（７５ｍｇ）を白色結晶性固体，ｍ．ｐ． １１８〜１１９℃として与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９５（ｄ ，３Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）， ２．５（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ， ３Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），７．２（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ）， ７．５（ｍ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），８．８（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペク トル（＋ｖｅＥＳＰ）：４２９（Ｍ＋Ｈ）+。 出発物質２−［４−（２−（（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル）プロピ ル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジ ン−３−スルホンアミドは、次のように得られた。 （ｉ）ナトリウム（９．４５ｇ）のエタノール（３７０ｍｌ）に対する添加に よってナトリウムエトキシドを発生させた。得られた溶液を５℃まで冷却し、そ して２−メチルマロン酸ジエチル（６８．８ｍｌ）を２分間にわたって加えた。 その反応混合物を５℃で２０分間撹拌した後、臭化４−ブロモベンジル（９７． ０ｇ）を２０分間にわたって加えた。次に、反応混合物を還流下で１６時間加熱 した。その反応混合物を周囲温度まで冷却し、珪藻土を介して濾過し、そして蒸 発させた。残留物を水（５００ｍｌ）とジエチルエーテル（１０００ｍｌ）とに 分配した。ジエチルエーテルを分離し、水性層をジエチルエーテル（２ｘ５００ ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）且つ蒸発させて、 琥珀色油状物を与えた。これを真空蒸留によって精製して、２−（４−ブロモベ ンジル）−２−メチルマロン酸ジエチル（８４．４ｇ），ｂ．ｐ．１２２〜１２ ５℃／０．１〜０．２ｍｍＨｇを与えた。質量スペクトル（＋ｖｅＣＩ）：３４ ３（Ｍ＋Ｈ）+。 （ii）水酸化ナトリウム（３４．０ｇ）の水（１５５ｍｌ）中溶液を、２−（ ４−ブロモベンジル）−２−メチルマロン酸ジエチル（２９．２ｇ）のエタノー ル（１６５ｍｌ）中溶液に対して加えた後、還流下で９時間加熱した。その反応 混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、そして残留物を水（１５０ｍｌ）中に入れた 。水酸化ナトリウムペレットを加え（２５．４ｇ）、そして反応混合物を還流下 で２時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、そして濃塩酸でｐＨ＜１まで酸 性にしたが、これは、固体の沈殿を引き起こした。その反応混合物をジエチルエ ーテル（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ た後、溶媒を蒸発させて白色固体を与えた。この固体を２０５℃で２０分間加熱 し、周囲温度まで冷却し、１．０Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）中に溶 解させ、活性炭で処理した後、珪藻土を介して濾過した。得られた透明溶液を再 度酸性にした後、ジエチルエーテル（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有 機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）且つ蒸発させて黄色油状物を与え、これを放置し て結晶化させて、２−メチル−３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸を白色固 体（１８．２ｇ），ｍ．ｐ．６９〜７０℃として与えた。質量スペクトル（＋ｖ ｅＣＩ）：２４３（Ｍ＋Ｈ）+。 （iii）ジボラン（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液１９２ｍｌ）を、２−メチル−３− （４−ブロモフェニル）プロパン酸（３８．９ｇ）のＴＨＦ（２４０ｍｌ）中溶 液に対して０℃で２５分間にわたって滴加した。反応混合物を０℃で４５分間撹 拌した後、周囲温度まで２時間にわたって暖めた。水（１２０ｍｌ）を加え、続 いて固体炭酸カリウム（１４４ｇ）、そして次に水（８０ｍｌ）を更に加えた。 その反応混合物をジエチルエーテル（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機 層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒を蒸発させて、２−メチル−３−（４ −ブロモフェニル）プロパノールを黄色油状物（３７．４ｇ）として与えた。質 量スペクトル（＋ｖｅＣＩ）：２４８（Ｍ＋ＮＨ４）+。 （iv）イミダゾール（２７．２ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中溶液を、２−メ チル−３−（４−ブロモフェニル）プロパノール（３７．４ｇ）および塩化ｔ− ブチルジメチルシリル（２８．９ｇ）の乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中、０℃撹拌 溶液に対して加えた。その反応混合物を２１時間にわたって撹拌して周囲温度ま で暖めた後、氷（５００ｇ）上に注いだ。その反応混合物をジエチルエーテル（ ３ｘ５００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして 溶媒を蒸発させて、１−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−２−メチル−３−（ ４−ブロモフェニル）プロパンを黄色油状物（５３．３ｇ）として与えた。質量 スペクトル（＋ｖｅＣＩ）：３４３（Ｍ＋Ｈ）+。 （ｖ）実施例１１の項目（ｉ）で記載されたのと同様の方法を用いるが、１− （ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−２−メチル−３−（４−ブロモフェニル）プ ロパンを出発物質として用いて、４−［２−（（ｔ−ブチルジメチルシロキシ） メチル）プロピル］−フェニルホウ酸が白色固体として（収率９３％で）得られ た。質量スペクトル（−ｖｅＥＳＰ）：１４９（Ｍ−Ｈ）-。 （vi）実施例１１の項目（ii）で記載されたのと同様の方法を用いるが、４− ［２−（（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル）プロピル）フェニルホウ酸を 出発物質として用いて、Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２−［４−（２−（ （ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル）プロピル）フェニル］−Ｎ−（３−メ トキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドが白色 結晶性固体として（収率３６％で）得られた。質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ） ：４８５（Ｍ＋Ｈ）+。 （vii）実施例１１で記載されたのと同様の方法を用いるが、Ｎ−（イソブト キシカルボニル）−２−［４−（２−（（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル ）プロピル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル ）ピリジン−３−スルホンアミドを出発物質として用いて、２−［４−（２−（ （ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル）プロピル）フェニル］−Ｎ−（３−メ トキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドが透明 油状物として（収率５５％で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０． ０（ｓ，６Ｈ），０．６０（ｄ，６Ｈ），０．８（ｄ，３Ｈ），０．９（ｓ，９ Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．４−２．６（ｍ，４Ｈ） ，２．７５（ｍ，１Ｈ），３．４（ｄｄ，２Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ），３．９ ５（ｓ，３Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．８−８．９（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル（＋ ｖｅ ＥＳＰ）：６４３（Ｍ＋Ｈ）+。実施例２０ 実施例９で記載されたのと同様の方法を用いて、２−（４−アセトアミドフェ ニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３− スルホンアミドが固体，ｍ．ｐ．２０８〜２０９℃として（収率５２％で）得ら れた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：２．１（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ ），３．８（ｓ，３Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．４−７．６（ｍ，４Ｈ）， ８．４（ｄ，１Ｈ），８．８（ｄ，１Ｈ），１０．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０ ．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）+ ；２−（４−アセトアミドフェニル）−Ｎ−イソブトキシカルボニル−Ｎ−（ ３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド ；1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：０．６（ｄ，６Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ）， ２．１（ｓ，３Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ），４．０（ｓ， ３Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ），８ ．１５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，１Ｈ），８．９（ｄｄ，１Ｈ），１０． ０（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：５１４（Ｍ＋Ｈ）+から出 発する；これ自体は、実施例１１の項目（ii）で記載されたのと同様の方法を用 いるが、４−アセトアミドフェニルホウ酸；1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：２ ．１（ｓ，３Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．８（ｓ，２ Ｈ），９．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）を用いて得られた。 ４−アセトアミドフェニルホウ酸は、４′−ブロモアセトアニリドを用いたこと 以外は実施例１１の項目（ｉ）で記載されたのと同様の方法を用いて得られ、− ７８℃まで冷却する前に１当量の水素化ナトリウムを加え、そして酢酸エチルを 生成物の抽出に用いた。実施例２１ 実施例１で記載されたのと同様の方法を用いて、２−（４−アセチルフェニル ）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スル ホンアミドが（収率４５％で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．３（ ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ） ，７． ３５（ｓ，１Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ ，２Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），８．８（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＥＳＰ）：３９９（Ｍ＋Ｈ）+；２−（４−アセチルフェニル）−Ｎ−イソブト キシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジニル）ピリジン−３− スルホンアミド；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．７（ｄ，６Ｈ），１．７（ｍ ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄ，２Ｈ） ，４．０（ｓ，３Ｈ），７．５（ｄｄ，１Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．９（ ｓ，１Ｈ），８．０（ｄ，２Ｈ），８．８５（ｄｄ，１Ｈ），８．９５（ｄｄ， １Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４９９（Ｍ＋Ｈ）+から出発する； それ自体は、実施例１の項目（iii）で記載されたのと同様の方法を用いるが、 ４−アセチルフェニルホウ酸（英国特許出願公開第2276160号で記載のように得 られた）を用いて得られた。実施例２２ テトラヒドリドホウ酸ナトリウム（０．０５１ｇ）を、２−（４−アセチルフ ェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３ −スルホンアミド（０．１３５ｇ）のエタノール（５ｍｌ）中溶液に対して５分 間にわたって少量ずつ加えた。その混合物を周囲温度で４５分間撹拌した後、水 （２０ｍｌ）中に注ぎ、そして２Ｍ塩酸でｐＨ３まで酸性にした。その混合物を 酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を混合し、水および飽和塩化ナ トリウム溶液で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。揮発性物質を蒸発に よって除去し、そして残留物を、シリカゲルメガ・ボンド・エルートカラムを介 する１０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンでの勾配溶離によって精製して、２−［ ４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピ ラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０．０９６ｇ）を泡状物と して与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＣＯＯＤ）：１．５５（ｄ，３Ｈ ），２．３（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．９５（ｑ，１Ｈ），７． ２５（ｓ，１Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ ｄ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ ｖｅＥＳＰ）：４０１（Ｍ＋Ｈ）+；実施例２３ 試薬を溶解するためにジメトキシエタンを添加した以外は実施例１で記載され たのと同様の方法を用いて、２−（４−アリルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ −５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドが（収率６９ ％で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２５（ｓ，３Ｈ），３．５（ ｄ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），５．１５（ｍ，２Ｈ），６．０（ｍ，１Ｈ） ，６．６５（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．３（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，１Ｈ），８．８（ｄｄ，１Ｈ） ；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：３９７（Ｍ＋Ｈ）+；２−（４−アリルフ ェニル）−Ｎ−イソブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラ ジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドから出発する。 出発２−（４−アリルフェニル）−Ｎ−イソブトキシカルボニル−Ｎ−（３− メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドは、 次のように得られた。 （ｉ）実施例１１の項目（ｉ）で記載されたのと同様の方法を用いて、４−ア リルフェニルホウ酸が（収率３７％で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ３．３８−３．５３（ｍ，２Ｈ），５．０３−５．１８（ｍ，２Ｈ），５．８８ −６．１０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ）；質量 スペクトル（−ｖｅＥＳＰ）：１６１（Ｍ−Ｈ）-；４−アリル−１−ブロモベ ンゼン（J.Org.Chem.,1970,35,1777 で記載のように得られた）から出発する。 （ii）実施例１１の項目（ii）で記載されたのと同様の方法を用いるが、４− アリルフェニルホウ酸から出発して、２−（４−アリルフェニル）−Ｎ−イソブ トキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリ ジン−３−スルホンアミドが（収率４８％で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ3）：０．７（ｄ，６Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３． ４５（ｄ，２Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），５．１（ｍ，２ Ｈ），６．０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄｄ，１Ｈ），７ ．５５（ｄ，２Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，１Ｈ），９．０（ ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）+。実施例２４ 実施例９で記載されたのと同様の方法を用いて、Ｎ−（３−メトキシ−５−メ チルピラジン−２−イル）−２−［４−（イソプロピルアミノ）フェニル］ピリ ジン−３−スルホンアミドが固体，ｍ．ｐ．１０５〜１０７℃として（収率７９ ％で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．２（ｄ，６Ｈ），２．３ （ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），６．６（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ， １Ｈ），８．４（ｄｄ，１Ｈ），８．７（ｄｄ，１Ｈ），１０．１（ｂｒ ｓ， １Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｎ−イソブト キシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２− ［４−（イソプロピルアミノ）フェニル］ピリジン−３−スルホンアミドから出 発する。 出発物質Ｎ−イソブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラ ジン−２−イル）−２−［４−（イソプロピルアミノ）フェニル］ピリジン−３ −スルホンアミドは、次のように得られた。 （ｉ）実施例１１の項目（ii）で記載されたのと同様の方法を用いるが、２倍 に比例した量の４−アミノフェニルホウ酸を出発物質として用いて、２−（４− アミノフェニル）−Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５ −メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドが固体として（収 率５０％で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：０．６（ｄ，６Ｈ）， １．６（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ），４．０（ｓ ，３Ｈ），５．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．５（ｄ，２Ｈ），７．３（ｄ，２ Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），８．８（ｍ，２Ｈ）；質量 スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）+。 （ii）２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−Ｎ− （３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミ ド（０．１７ｇ）のアセトン（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）中溶液を、氷酢酸で ｐＨ４まで酸性にした。シアノトリヒドリドホウ酸ナトリウム（０．０４５ｇ） を加え、そしてその混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。次に、その混合物を ２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した 。水性層を２Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ１０まで塩基性にし、そして酢酸エチル （２ｘ２５ｍｌ）で再抽出した。有機抽出液を全部混合し、ブラインで洗浄し、 そして乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残 留物を、シリカゲルメガ・ボンド・エルートカラムを介する３５〜５０％酢酸エ チル／ヘキサンでの勾配溶離によって精製して、Ｎ−イソブトキシカルボニル− Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−［４−（イソプロ ピルアミノ）フェニル］ピリジン−３−スルホンアミド（０．１１ｇ）をガムと して与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：０．６（ｄ，６Ｈ），１．２（ｄ ，６Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ），４ ．０（ｓ，３Ｈ），５．８（ｄ，１Ｈ），６．６（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ， ２Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），８．８（ｍ，２Ｈ）；質量 スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：５１４（Ｍ＋Ｈ）+。実施例２５ 実施例５で記載されたのと同様の方法を用いて、Ｎ−（５−クロロ−３−メト キシピラジン−２−イル）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピリジン −３−スルホンアミドが（収率２９％で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ：３．８（ｓ，３Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），６．７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７． ４（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），８．１（ｄ ，２Ｈ），８．７（ｄｄ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（ ＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）+；２−（４−メトキシ カルボニルフェニル）ピリジン−３−スルホン酸４−ニトロフェニル；1Ｈ−Ｎ ＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：３．８（ｓ，３Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．７（ ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），８．２５（ｄ， ２Ｈ），８．４５（ｄｄ，１Ｈ），９．０５（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（ ＋ｖｅＥＳＰ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）+から出発する；それ自体は、実施例５の項 目（ii）で記載されたのと同様の方法を用いるが、４−（メトキシカルボニル） フェニルホウ酸を用いて得られた。実施例２６ テトラヒドリドアルミン酸リチウム（エーテル中１Ｍ溶液２０．５ｍｌ）を、 ２−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピル）フェニル］−Ｎ−（イソ ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル） ピリジン−３−スルホンアミド（１．８ｇ）の無水ＴＨＦ中溶液に対して０℃で １０分間にわたって加えた。３０分後、反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム 溶液（５０ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（４ｘ５０ｍｌ）で抽出した。抽 出液をブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。揮発性物質を蒸発 によって除去し、そして残留物を、シリカゲルメガ・ボンド・エルートカラムを 介する０〜８０％酢酸エチル／ヘキサンでの勾配溶離によって精製して、２−［ ４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ −５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０．１１５ ｇ）を泡状物として与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＣＯＯＤ）：１． ３（ｓ，６Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．８（ｓ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ ），７．２−７．３（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），８．７（ｄｄ，１ Ｈ），８．８５（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４２９（Ｍ ＋Ｈ）+。 出発物質２−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピル）フェニル］− Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン− ２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドは、次のように得られた。 （ｉ）実施例１１の項目（ｉ）で記載されたのと同様の方法を用いるが、１− ブロモ−４−（２−メチルプロプ−２−エニル）ベンゼン（Chemische Berichte ,1962,95,1921 で記載のように得られた）を用い、そしてシリカゲルメガ・ボン ド・エルートカラムを介する０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンでの勾配溶離によ る精製を用いて、４−（２−メチルプロプ−２−エニル）フェニルホウ酸が固体 として（収率３２％で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．７（ｓ，３ Ｈ），３．４（ｓ，２Ｈ），４．８（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），８． １５（ｄ，２Ｈ）；質量スペクトル（−ｖｅＥＳＰ）：１７５（Ｍ−Ｈ）-。 （ii）実施例１１の項目（ii）で記載されたのと同様の方法を用いるが、４− （２−メチルプロプ−２−エニル）フェニルホウ酸を用いて、Ｎ−（イソブトキ シカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２− ［４−（２−メチルプロプ−２−エニル）フェニル］ピリジン−３−スルホンア ミドが（収率６１％で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．７（ｄ，６ Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３． ３５（ｓ，２Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），４．８（ｄ，２ Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄｄ，１Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７ ．９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，１Ｈ），８．９５（ｄｄ，１Ｈ）；質量ス ペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：５１１（Ｍ＋Ｈ）+。 （iii）３−クロロペルオキシ安息香酸（５０％，２．４ｇ）を、Ｎ−（イソ ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル） −２−［４−（２−メチルプロプ−２−エニル）フェニル］ピリジン−３−スル ホンアミド（１．８ｇ）のジクロロメタン（７５ｍｌ）中溶液に対して０℃で５ 分間にわたって加えた。その反応混合物を周囲温度まで暖め且つ更に１時間撹拌 した。その混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）、水および飽 和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。揮発性物質を 蒸発によって除去し、そして残留物を、シリカゲルメガ・ボンド・エルートカラ ムを介する０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンでの勾配溶離を伴う吸引フラッシュ クロマトグラフィーによって精製して、２−［４−（２，３−エポキシ−２−メ チルプロピル）フェニル］−Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−メト キシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０．１ ６ｇ）を固体として与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．６５（ｄ，６Ｈ） ，１．３（ｓ，３Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ ｄｄ，２Ｈ），２．９（ｑ，２Ｈ），３．８５（ｄ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄｄ，１Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．９ ５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，１Ｈ），８．９５（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペ クトル（＋ｖｅＥＳＰ）：５２７（Ｍ＋Ｈ）+。実施例２７ 実施例１で記載されたのと同様の方法を用いるが、Ｎ−（イソブトキシカルボ ニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−メ チルフェニル）ピリジン−３−スルホンアミドから出発して、Ｎ−（３−メトキ シ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−メチルフェニル）ピリジン− ３−スルホンアミド，ｍ．ｐ．１８４〜１８５℃が（収率３５％で）得られた。 微量分析実測値：Ｃ，５８．０；Ｈ，４．９；Ｎ，１４．９％； Ｃ18Ｈ18Ｎ4Ｏ3Ｓに対する計算値：Ｃ，５８．４；Ｈ，４．９；Ｎ，１５．１％ 。 出発物質Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル ピラジン−２−イル）−２−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−スルホンア ミド，ｍ．ｐ．１４３〜１４５℃は、実施例１の項目（iii）で記載されたの同 様の方法を用いるが、４−メチルフェニルホウ酸から出発して収率７２％で得ら れた。実施例２８ 油不含水素化ナトリウム（２４０ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に対して撹 拌しながら加えた。水素の発生が止んだら、２−（４−ブロモメチルフェニル） −Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン −２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（５４９ｍｇ）を加え、そしてその 混合物を２時間撹拌した。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして飽和塩化ア ンモニウム溶液（１０ｍｌ）を残留物に対して加えた。その混合物を酢酸エチル （３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、そして抽出液を乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。揮発性 物質を蒸発によって除去し、そして残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１３：７ ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−（４ −メトキシメチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２− イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１７０ｍｇ），ｍ．ｐ．１２９〜１３０ ℃（エーテルで研和後）を与えた。 微量分析実測値：Ｃ，５６．９；Ｈ，４．９；Ｎ，１３．９％； Ｃ19Ｈ20Ｎ4Ｏ4Ｓに対する計算値：Ｃ，５７．０；Ｈ，５．０；Ｎ，１４．０％ 。 出発物質２−（４−ブロモメチルフェニル）−Ｎ−（イソブトキシカルボニル ）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スル ホンアミドは、次のように得られた。 Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．９９ｇ）およびアゾビスイソブチロニトリル （２７５ｍｇ）を、Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５ −メチルピラジン−２−イル）−２−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−ス ルホンアミド（７．９ｇ）の四塩化炭素（１５０ｍｌ）中溶液に対して加え、そ してその混合物を還流下で４時間加熱した。不溶性物質を濾過によって除去し、 そして濾液を蒸発によって濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に再 溶解させ、そしてその溶液を水（１００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（ １００ｍｌ）で洗浄した。その溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒を蒸 発によって除去した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（３：７ｖ／ｖ，８０ｍ ｌ）で研和して、２−（４−ブロモメチルフェニル）−Ｎ−（イソブトキシカル ボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３ −スルホンアミド（６．５ｇ），ｍ．ｐ．１２５〜１２８℃を与えた。実施例２９ 実施例２８で記載されたのと同様の方法を用いるが、イソプロパノールを溶媒 として用いて、２−（４−イソプロポキシメチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキ シ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド，ｍ．ｐ． １２３〜１２４℃が（収率３９％で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） ：１．２（ｄ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．５（ｍ，５Ｈ ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，１Ｈ），８．８（ｄｄ，１Ｈ） 。実施例３０ Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル） −Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホ ンアミド（８３０ｍｇ）およびナトリウムメトキシド（４３３ｍｇ）のメタノー ル（２５ｍｌ）中溶液を還流下で１時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除 去し、そして飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を残留物に対して加えた。 その混合物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し、そして抽出液を水（２ｘ１ ５ｍｌ）で洗浄し且つ乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発によって除去し、 そして残留物を、２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロ マトグラフィーによって精製して、２−（４−メトキシカルボニルフェニル）− Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホン アミド（１９０ｍｇ），ｍ．ｐ．１４４〜１４６℃を与えた。 微量分析実測値：Ｃ，５５．２；Ｈ，４．３；Ｎ，１３．３％； Ｃ23Ｈ24ＢｒＮ4Ｏ4Ｓに対する計算値：Ｃ，５５．１；Ｈ，４．４；Ｎ，１３． ５％。 出発物質Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２−（４−メトキシカルボニルフ ェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３ −スルホンアミドは、次のように得られた。 （ｉ）４−カルボキシフェニルホウ酸（２５ｇ）および濃硫酸（１ｍｌ）のメ タノール（２５０ｍｌ）中溶液を還流下で３６時間加熱した。揮発性物質を蒸発 によって除去し、そして残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に溶解させた。水 （１００ｍｌ）を加え、そしてその混合物を１時間撹拌した。有機相を分離し、 そして飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、水（１００ｍｌ）および飽和塩 化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。その溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4） 、そして溶媒を蒸発によって除去して、４−メトキシカルボニルフェニルホウ酸 （２７．７ｇ），ｍ．ｐ．２２７〜２２９℃を与えた。 （ii）フッ化カリウム（７．０ｇ）の水（１５０ｍｌ）中溶液を、２−クロロ −Ｎ−イソブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２ −イル）ピリジン−３−スルホンアミド（８．３ｇ）、４−メトキシカルボニル フェニルホウ酸（７．９ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ ジウム（０）（１．０ｇ）のトルエン（１５０ｍｌ）中溶液に対して加え、そし てその混合物をアルゴン下の還流下で１８時間加熱した。酢酸エチル（１５０ｍ ｌ）を加え、そして有機相を分離した。その溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（ １００ｍｌ）および水（２５０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させた（ＭｇＳＯ4） 。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１ ：３ｖ／ｖ）で研和して、Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２−（４−メトキ シカルボニルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル ）ピリジン−３−スルホンアミド（８．５ｇ），ｍ．ｐ．１３４〜１３６℃を与 えた。実施例３１〜３２ 実施例５で記載されたのと同様の方法によるが、式VIIを有する適当なアミノ 複素環を用いて、次の化合物を２３〜２７％の収率で得た。（実施例３１） ： Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）−２−（４−イソブチル フェニル）ピリジン−３−スルホンアミド； 微量分析実測値：Ｃ，５０．０；Ｈ，４．４；Ｎ，１１．５％； Ｃ20Ｈ21ＢｒＮ4Ｏ3Ｓに対する計算値：Ｃ，５０．３；Ｈ，４．４；Ｎ，１１． ７％；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９５（ｄ，６Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ） ，２．５（ｄ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７ ．２（ｄ，２Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄｄ，１Ｈ），７．６（ｓ， １Ｈ），８．６（ｄｄ，１Ｈ），８．８（ｄｄ，１Ｈ）；２−アミノ−５−ブロ モ−３−メトキシピラジン（Gazz.Chem.Ital.1960,90,1807 で記載のように得ら れた）から出発する。（実施例３２） ： Ｎ−（２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル）−２−（４−イソブチ ルフェニル）ピリジン−３−スルホンアミド；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０． ９５（ｄ，６Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．５（ｄ，２Ｈ），３．８（ｓ，３ Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．４−７．５（ｍ，３ Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），８．５（ｄｄ，１），８．８５（ｄｄ，１Ｈ）；質 量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４３３（Ｍ＋Ｈ）+；５−アミノ−２−クロロ −４−メトキシピリミジンから出発し、それ自体は次のように得られた。 ５−アミノ−２，４−ジクロロピリミジン（０．３２ｇ）（Chem.Pharm.Bull. ,（日本）,1958,6,343-346 で記載のように得られた）およびナトリウムメトキ シドのメタノール中溶液（ナトリウム（０．０５ｇ）およびメタノール（２５ｍ ｌ）から）の混合物を還流しながら１５分間加熱し、そして冷却させた。揮発性 物質を蒸発によって除去し、そして少量の水を加えた。その混合物をエーテルで ２回抽出し、そして合わせた抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）且つ蒸発させて、 ５−アミノ−２−クロロ−４−メトキシピリミジン（０．２ｇ）を油状物として 与え た。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：３．９２（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｓ，２ Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＣＩ）：１６０（Ｍ＋Ｈ ）+。実施例３３ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ）を、炭 酸ナトリウム（２２３ｍｇ）、ジメトキシ−（３−ピリジル）ボラン（１１６ｍ ｇ）および２−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラ ジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（８２８ｍｇ）の、水（１．８ ｍｌ）、エタノール（３ｍｌ）およびトルエン（６ｍｌ）の混合物中の脱酸素化 溶液に対して加えた。その混合物をアルゴン下において８５℃で１７時間撹拌し 且つ加熱した後、周囲温度まで冷却させた。水を加え、そして反応混合物を酢酸 エチルで３回洗浄した。水性層を２Ｍ塩酸でｐＨ７まで酸性にし、そして酢酸エ チルで６回抽出した。これらの抽出液を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄 した後、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして 残留物を、シリカゲルメガ・ボンド・エルートカラム上において０〜８％メタノ ール／ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（ ３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−［３−ピリジル］ フェニル）ピリジン−３−スルホンアミド（１２３ｍｇ）を固体として与えた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．３（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），７．３ −７．７（ｍ，７Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），８．５５−８．７５（ｍ，２Ｈ ），８．８（ｄｄ，１Ｈ），８．９（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳ Ｐ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）+。 出発物質２−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラ ジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドは、次のように得られた。 （ｉ）１−ブロモ−４−（トリメチルシリル）ベンゼン（J.Am.Chem.Soc.,199 4,116,11723 で記載のように製造された）を出発物質として用いたこと以外は実 施例１１の項目（ｉ）で記載されたのと同様の方法を用いて、４−トリメチルシ リルフェニルホウ酸が固体として（収率５８％で）得られた。質量スペクトル（ −ｖｅＥＳＰ）：１９３（Ｍ−Ｈ）-。 （ii）４−トリメチルシリルフェニルホウ酸を出発物質として用い且つ粗生成 物を２０％酢酸エチル／イソヘキサンでの研和によって精製したこと以外は実施 例１１の項目（ii）で記載されたのと同様の方法を用いて、Ｎ−（イソブトキシ カルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（ ４−トリメチルシリルフェニル）ピリジン−３−スルホンアミドが固体，ｍ．ｐ ．１３２〜１３４℃として（収率８１％で）得られた。質量スペクトル（＋ｖｅ ＥＳＰ）：５２９（Ｍ＋Ｈ）+。 （iii）Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．８４ｇ）を、Ｎ−（イソブトキシカ ルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４ −トリメチルシリルフェニル）ピリジン−３−スルホンアミド（１．５８ｇ）の アセトニトリル（１５ｍｌ）中溶液に対して加え、そして反応混合物を６５℃で １７時間撹拌し且つ加熱した。追加部分のＮ−ヨードスクシンイミド（５０ｍｇ ）を加え、そして加熱を２４時間続けた後、更にＮ−ヨードスクシンイミド（１ ００ｍｇ）を加え、そして加熱を更に２４時間続けた。その混合物を冷却し、そ して揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物を、シリカゲルメガ・ボンド・ エルートカラム上において０〜２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマト グラフィーによって精製した後、ヘキサン（２ｘ２５ｍｌ）で研和して、２−（ ４−ヨードフェニル）−Ｎ−イソブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシ−５ −メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを固体，ｍ．ｐ． １５６〜１５８℃として与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．７（ｄ，６Ｈ ），１．７（ｍ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ），４．０（ ｓ，３Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．８（ｄｄ，１Ｈ），８．９（ｄｄ，１Ｈ）；質量 スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：５８３（Ｍ＋Ｈ）+。 （iv）２−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−イソブトキシカルボニル−Ｎ−（３ −メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを 出発物質として用い且つ粗生成物を酢酸エチルでの研和によって精製したこと以 外は実施例９で記載されたのと同様の方法を用いて、２−（４−ヨードフェニル ）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スル ホ ンアミドが固体，ｍ．ｐ．１８０〜１８３℃として（収率７２％で）得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．３（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．７ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５ （ｄｄ，１Ｈ），７．７（ｂｒ ｄ，２Ｈ），８．７（ｂｒ ｄ，１Ｈ），８． ８（ｄ，１Ｈ）。 ジメトキシ−（３−ピリジル）ボランは、次のように得られた。 ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液３１．３ｍｌ）を、３−ブロモ ピリジン（４．８ｍｌ）およびホウ酸トリメチル（６．２ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（ １００ｍｌ）中撹拌溶液に対して、その温度が−６５℃を越えないような速度で 加えた。その混合物を周囲温度まで１６時間にわたって暖め、そして濾過した。 固体をエーテルで洗浄し、濾液から更に得られた固体と混合し、そしてエーテル で再度洗浄して、ジメトキシ−（３−ピリジル）ボラン（３．５ｇ）を固体とし て与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：３．４（ｓ，６Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ ），７．９（ｍ，１Ｈ），８．２（ｄｄ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ）；質量ス ペクトル（＋ｖｅＣＩ）：１５２（Ｍ＋Ｈ）+。実施例３４ 実施例３３で記載されたのと同様の方法を用いるが、ジメトキシ−（４−ピリ ジル）ボランを出発物質として用いて、Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジ ン−２−イル）−２−（４−［４−ピリジル］フェニル）ピリジン−３−スルホ ンアミドが固体，ｍ．ｐ．２１８〜２２０℃（分解）として（収率２８％で）得 られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．１（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３ Ｈ），７．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５−７．７（ｍ，４Ｈ），７．７−７． ９（ｍ，４Ｈ），８．４５（ｄｄ，１Ｈ），８．７（ｄ，２Ｈ），８．８（ｄｄ ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）+。 出発物質ジメトキシ−（４−ピリジル）ボランは、次のように得られた。 無水炭酸カリウム（７．６ｇ）を、４−ブロモピリジン塩酸塩（９．７３ｇ） の水（５０ｍｌ）中溶液に対して加えた。その混合物をエーテル（１００ｍｌ） で抽出し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。揮発性物質を蒸発によって除去し た後、残留物を無水エーテル（１００ｍｌ）中に再溶解させた。得られた溶液を アルゴン下において−１００℃まで冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム（ヘキサ ン中１．６Ｍ溶液３１．３ｍｌ）で、−９０℃未満の温度を保ちながら１滴ずつ 処理した。ホウ酸トリメチル（６．２ｍｌ）を加え、そしてその混合物を−４０ ℃まで暖めながら１６時間撹拌した。得られた沈殿を集め、数滴のエーテル性塩 酸を含有するエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させて、ジメトキシ−（４ −ピリジル）ボランを固体（６．２ｇ）として与えた。質量スペクトル（＋ｖｅ ＣＩ）：１５２（Ｍ＋Ｈ）+。実施例３５ Ｎ−イソブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２ −イル）−２−（４−［２−ピリジル］フェニル）ピリジン−３−スルホンアミ ドを出発物質として用い且つ生成物をシリカゲルメガ・ボンド・エルートカラム 上において０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィ ーによって精製したこと以外は実施例９で記載されたのと同様の方法を用いて、 Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−［２−ピリ ジル］フェニル）ピリジン−３−スルホンアミドが固体として（収率７６％で） 得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．６（ｂ ｒ ｓ，３Ｈ），６．７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２−７．６（ｍ，４Ｈ），７ ．７（ｄｄ，１Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），８．６−８ ．９（ｍ，２Ｈ），８．８（ｂｒ ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）+。 出発物質Ｎ−イソブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラ ジン−２−イル）−２−（４−［２−ピリジル］フェニル）ピリジン−３−スル ホンアミドは、次のように得られた。 テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５ｍｇ）を、（ ２−ピリジル）トリブチルスタンナン（２９４ｍｇ）およびＮ−イソブトキシカ ルボニル−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４− ヨードフェニル）ピリジン−３−スルホンアミド（４６５ｍｇ）のキシレン（１ ５ｍｌ）中脱酸素化溶液に対して加えた。その混合物をアルゴン下において１２ ５℃で１７時間撹拌し且つ加熱した後、周囲温度まで冷却させた。水を加え、 そしてその混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウ ム溶液で洗浄した後、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。揮発性物質を蒸発によって除 去し、そして残留物を、シリカゲルメガ・ボンド・エルートカラム上において０ 〜６５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーによって精製して 、Ｎ−イソブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２ −イル）−２−（４−（２−ピリジル）フェニル）ピリジン−３−スルホンアミ ド（１３５ｍｇ）を泡状物として与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．７（ ｄ，６Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ）， ４．０（ｓ，３Ｈ），７．５（ｄｄ，２Ｈ），７．６−７．８（ｍ，４Ｈ），７ ．９（ｓ，１Ｈ），８．１（ｄｄ，２Ｈ），８．７（ｄｄ，１Ｈ），８．９（ｄ ｄ，１Ｈ），９．０（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：５３４ （Ｍ＋Ｈ）+。実施例３６ ヒドラジン水和物（１．２ｍｌ）を、Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２− （４−メトキシカルボニルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジ ン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１．５４ｇ）のメタノール（１ ５ｍｌ）中の溶液に対して加え、そしてその混合物を還流下で２４時間加熱し且 つ撹拌した後、冷却した。固体を集め、そして減圧下で乾燥させて、遊離スルホ ンアミド−アシルヒドラジド（０．８５７ｇ）を与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−Ｄ ＭＳＯ）：２．２（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），６．７（ｂｒ ｓ，２Ｈ ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．５（ｍ，３Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），８．４（ ｄ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，１Ｈ），９．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。このアシル ヒドラジド（２０７ｍｇ）のオルトギ酸トリエチル（５ｍｌ）中溶液を還流下で １７時間加熱した後、冷却した。得られた固体を集め、そしてシリカゲルメガ・ ボンド・エルートカラム上において０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶 離するクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル ピラジン−２−イル）−２−（４−［１，３，４−オキサジアゾール−２−イル ］フェニル）ピリジン−３−スルホンアミド（３９ｍｇ）を固体として与えた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ ）， ７．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６−７．８（ｍ，３Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ） ，８．５（ｄｄ，１Ｈ），８．９（ｄｄ，１Ｈ），９．４（ｓ，１Ｈ）；質量ス ペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４２５（Ｍ＋Ｈ）+。実施例３７ ｎ−ブチルリチウム（ペンタン中１．６Ｍ溶液１．６３ｍｌ）を、アセトンオ キシム（９５ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液に対して０℃で加えた。 １時間後、２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５ −メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（４１４ｍｇ）の ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を加えた。その溶液を１７時間にわたって暖めた。その 混合物を、濃硫酸（０．６ｇ）のＴＨＦ（２．８ｍｌ）および水（０．７ｍｌ） 中撹拌溶液中に注ぎ、そして還流下で１時間加熱した。冷却した溶液を飽和炭酸 ナトリウム溶液でｐＨ５まで処理した後、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出 液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、乾燥させた（ＭｇＳＯ4） 。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を、シリカゲルメガ・ボンド ・エルートカラム上において０〜４５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマ トグラフィーによって精製して、Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２ −イル）−２−（４−［３−メチルイソキサゾール−５−イル］フェニル）ピリ ジン−３−スルホンアミド（３７ｍｇ）を固体として与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（３ ７３ＫでＤＭＳＯ−ｄ6）：２．２（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），３．８ （ｓ，３Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），７．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５−７． ７（ｍ，４Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），８．５（ｄｄ，１Ｈ），８．８（ｄｄ， １Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４３８（Ｍ＋Ｈ）+。実施例３８ 水素化ナトリウム（油中６０％分散液；１３２ｍｇ）をヘキサンで洗浄し、そ して乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中に懸濁させた。４Ａモレキュラーシーブ（２５０ｍ ｇ）に続いてアセトアミドオキシム塩酸塩（１３３ｍｇ）を加え、そしてその混 合物を６０℃で１時間撹拌し且つ加熱した。２−（４−メトキシカルボニルフェ ニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３− スルホンアミド（４１４ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液を加え、そして加 熱を更に２時間続けた。得られた混合物を冷却し、濾過し、そして蒸発によって 濃縮した。残留物を水で処理し、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液 を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。 揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を、シリカゲルメガ・ボンド・ エルートカラム上において０〜３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマト グラフィーによって精製して、Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２− イル）−２−（４−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ フェニル）ピリジン−３−スルホンアミド（１１５ｍｇ）を固体として与えた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ）， ３．８（ｓ，３Ｈ），６．７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．４−７．７（ｍ，３Ｈ），８．２（ｂｒ ｄ，２Ｈ），８．７（ｂｒ ｄ， １Ｈ），８．８（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４３９（Ｍ ＋Ｈ）+。実施例３９ ２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−イソブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メト キシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１．９ ６ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８４９ｇ）および無水炭酸カリウム（ ２．２ｇ）のエタノール（４０ｍｌ）中混合物を、還流下で撹拌しながら１８時 間加熱した後、冷却し、そして濾過した。濾液を蒸発によって濃縮し、そして２ ０ｇシリカゲルメガ・ボンド・エルートカラム上において０〜８％メタノール／ ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーによって精製して、遊離スルホン アミド−Ｎ−ヒドロキシアミジン（１．３ｇ）を泡状物として与えた。1Ｈ−Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．３（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４（ｄｄ，２Ｈ），７．４５− ７．６（ｍ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），８．７（ｄｄ，１Ｈ），８．８（ｄ ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）+。このヒド ロキシアミジン（１．３ｇ）およびオルトギ酸トリエチル（２０ｍｌ）の混合物 を還流下で７時間撹拌し且つ加熱した後、冷却した。揮発性物質を蒸発によって 除去し、そして残留物を、シリカゲルメガ・ボンド・エルートカラム上におい て０〜５０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーによっ て精製して、Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４ −［１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル）ピリジン−３−スル ホンアミド（４０５ｍｇ）を固体，ｍ．ｐ．１７９〜１８０．５℃として与えた 。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．３（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），６． ７（ｂｒ ｓ，１Ｈ；ＣＤ3ＣＯＯＤとの交換），７．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．４５−７．７（ｍ，３Ｈ），８．２（ｂｒ ｄ，２Ｈ），８．７（ｂｒ ｄ ，１Ｈ），８．８（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４２５（Ｍ ＋Ｈ）+。 出発物質２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−イソブトキシカルボニル−Ｎ−（ ３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド は、次のように得られた。 １，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．５３２ｇ）および 酢酸パラジウム（II）（０．１６２ｇ）の脱酸素化トルエン（９５ｍｌ）中撹拌 混合物を、アルゴン下において５０℃で３０分間加熱した後、周囲温度まで冷却 した。２−クロロ−Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５ −メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１０ｇ）、４− シアノフェニルホウ酸（８．４７ｇ）、フッ化カリウム（８．３７ｇ）および水 （９５ｍｌ）を加え、そして得られた混合物を還流下で８時間撹拌し且つ加熱し た後、冷却した。水（１００ｍｌ）を加え、そして混合物を酢酸エチル（１００ ｍｌ）で抽出した後、珪藻土を介して濾過した。水性層を分離し、そして酢酸エ チル（２ｘ１００ｍｌ）で更に抽出した。有機抽出液を混合し、水性炭酸ナトリ ウム（２Ｍ溶液１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で洗浄した後、炭で処理し 、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして 残留物をエーテル／イソヘキサンから再結晶させて、２−（４−シアノフェニル ）−Ｎ−イソブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン− ２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（９．５８ｇ）を固体として与えた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．６（ｄ，６Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），２ ．６（ｓ，３Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），７．７（ｄ，２ Ｈ） ，７．９（ｍ，３Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），８．９（ｄ，１Ｈ），９．０（ｄ ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４８２（Ｍ＋Ｈ）+。実施例４０ 前の実施例のヒドロキシアミジン中間体（１７３ｍｇ，２−（４−シアノフェ ニル）−Ｎ−イソブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジ ン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド２８８ｍｇから製造された）のピ リジン（２ｍｌ）中溶液を塩化アセチル（０．０３４ｍｌ）で処理し、そして６ ０℃で３時間加熱した。その混合物を冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで ３回抽出した。有機抽出液を、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、 乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を 、シリカゲルメガ・ボンド・エルートカラム上において０〜１０％メタノール／ ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーによって精製してガム（１０４ｍ ｇ）を与えた。質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４５７（Ｍ＋Ｈ）+。このガ ム（９５ｍｇ）をピリジン（３ｍｌ）中に再溶解させ、そしてアルゴン下の還流 下で４時間加熱した。その混合物を冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで３ 回抽出した。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を、シリカゲルメ ガ・ボンド・エルートカラム上において０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離 するクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピ ラジン−２−イル）−２−（４−［５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール −３−イル］フェニル）ピリジン−３−スルホンアミド（５６ｍｇ）を固体とし て与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．３（ｓ，３Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ ），３．７（ｓ，３Ｈ），６．７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３−７．６（ｍ，４ Ｈ），８．１（ｂｒ ｄ，２Ｈ），８．７（ｂｒ ｄ，１Ｈ），８．８（ｂｒ ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４３９（Ｍ＋Ｈ）+。実施例４１ 実施例９で記載されたのと同様の方法を用いるが、Ｎ−イソブトキシカルボニ ル−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−［ピリ ミジン−２−イル］フェニル）ピリジン−３−スルホンアミドを出発物質として 用いて、Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４− ［ピリミジン−２−イル］フェニル）ピリジン−３−スルホンアミドが固体とし て（収率４０％で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：２．２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），７．４（ｔ，１Ｈ），７．５−７．６（ｂｒ ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），８．４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．５（ ｄｄ，１Ｈ），８．８（ｄｄ，１Ｈ），８．９（ｄ，２Ｈ），１０．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）+。 出発物質Ｎ−イソブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラ ジン−２−イル）−２−（４−［ピリミジン−２−イル］フェニル）ピリジン− ３−スルホンアミドは、次のように得られた。 テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ）を、炭 酸ナトリウム（２３３ｍｇ）、１，４−ベンゼンジホウ酸（１６５ｍｇ）、２− クロロピリミジン（１１４．５ｍｇ）および２−クロロ−Ｎ−（イソブトキシカ ルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン− ３−スルホンアミド（４１４ｍｇ）の、水（１．６ｍｌ）、エタノール（４ｍｌ ）およびトルエン（８ｍｌ）の混合物中脱酸素化溶液に対して加えた。その混合 物をアルゴン下の還流下で１６時間撹拌し且つ加熱した後、周囲温度まで冷却さ せた。水（１５ｍｌ）を加え、そしてその混合物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ） で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして乾燥さ せた（ＭｇＳＯ4）。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を、シリ カゲルメガ・ボンド・エルートカラム上において２５〜１００％酢酸エチル／ヘ キサンで溶離するクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−イソブトキシカル ボニル−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−［ ピリミジン−２−イル］フェニル）ピリジン−３−スルホンアミド（９５ｍｇ） を固体として与えた。質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：５３５（Ｍ＋Ｈ）+。実施例４２ 油不含水素化ナトリウム（２４０ｍｇ）を、３−ピリジルカルビノール（１． ０９ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中撹拌溶液に対して加えた。水素の発生が止 んだら、２−（４−ブロモメチルフェニル）−Ｎ−（イソブトキシカルボニル） −Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホ ンアミド（５４９ｍｇ）を加え、そしてその混合物を２時間撹拌した。揮発性物 質を蒸発によって除去し、そして飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）を残留 物に対して加えた。その混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、そして 抽出液を乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして 残留物を、メタノール／酢酸エチル（１：１９ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュク ロマトグラフィーによって精製して、エーテルで研和後に、Ｎ−（３−メトキシ −５−メチルピラジン−２−イル）−２−｛４−［（３−ピリジル）メトキシメ チル］フェニル｝ピリジン−３−スルホンアミド（１８７ｍｇ），ｍ．ｐ．１８ ３〜１８５℃を与えた。 微量分析実測値：Ｃ，６０．９；Ｈ，４．９；Ｎ，１４．２％； Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ4Ｓに対する計算値：Ｃ，６０．４；Ｈ，４．８５；Ｎ，１４．７ ％。実施例４３ 実施例４２で記載されたのと同様の方法を用いるが、アリルアルコールを出発 物質として用いて、２−［４−（アリルオキシメチル）フェニル］−Ｎ−（３− メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド，ｍ ．ｐ．７２〜７６℃が（収率３８％で）得られた。 微量分析実測値：Ｃ，５９．１；Ｈ，５．３；Ｎ，１３．２％； Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ4Ｓに対する計算値：Ｃ，５９．１；Ｈ，５．２；Ｎ，１３．１％ 。実施例４４ 実施例４２で記載されたのと同様の方法を用いるが、２−ヒドロキシ−２−メ チルプロピオン酸メチルを出発物質として用いて、２−［４−（［（１−メトキ シカルボニル−１−メチル）エトキシ］メチル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキ シ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド，ｍ．ｐ． １２５〜１２７℃が（収率３０％で）得られた。 微量分析実測値：Ｃ，５６．８；Ｈ，５．６；Ｎ，１１．４％； Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ6Ｓに対する計算値：Ｃ，５６．８：Ｈ，５．４；Ｎ，１１．５％ 。実施例４５ 水酸化リチウム（１５０ｍｇ）の水（２ｍｌ）中溶液を、２−［４−（［（１ −メトキシカルボニル−１−メチル）エトキシ］メチル）フェニル］−Ｎ−（３ −メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（ ３４０ｍｇ）のＴＨＦ（８ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）中溶液に対して加 え、そしてその溶液を２０時間撹拌した。揮発性物質を蒸発によって除去し、そ して残留物を水（２５ｍｌ）中に溶解させた。その溶液を酢酸エチル（２ｘ２５ ｍｌ）で洗浄し、そして２０％水性クエン酸で酸性にした。その混合物を酢酸エ チル（２ｘ２５ｍｌ）で抽出し、そして抽出液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ ｘ１０ｍｌ）で再度抽出した。その水性溶液を２０％水性クエン酸で酸性にし、 そして酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。抽出液を水（１０ｍｌ）および 飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ4 ）。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物をエーテルで研和して、２ −［４−（［（１−カルボキシ−１−メチル）エトキシ］メチル）フェニル］− Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホン アミド（２５５ｍｇ）を与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．４（ｓ， ６Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），７． ２−７．５（ｍ，５Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ），８．８（ ｄ，１Ｈ），１０．４（ｓ，１Ｈ），１２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；質量スペ クトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４７３（Ｍ＋Ｈ）+。実施例４６ ジボランのテトラヒドロフラン（５．６ｍｌ）中１．０Ｍ溶液を、２−［４− （［（１−メトキシカルボニル−１−メチル）エトキシ］メチル）フェニル］− Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホン アミド（５００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に対して０℃で１０分間にわ たって加えた。その混合物を室温まで暖め且つ２０時間撹拌した。飽和塩化アン モニウム溶液（１５ｍｌ）を加え、そしてその溶液を２Ｍ塩酸でｐＨ３まで酸性 にした。その混合物をエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し、そして抽出液を乾燥 させ（ＭｇＳＯ4）且つ濃縮した。残留物を、シリカゲルメガ・ボンド・エルー トカラムを介する酢酸エチルでの溶離によって精製した後、エーテルから再結晶 させて、２−［４−（［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル）エトキシ］メチ ル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジ ン−３−スルホンアミド（６０ｍｇ），ｍ．ｐ．７２〜７３℃を与えた。 微量分析実測値：Ｃ，５７．１；Ｈ，６．１；Ｎ，１１．９％； Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｏ5Ｓに対する計算値：Ｃ，５７．１；Ｈ，５．７；Ｎ，１２．２％ 。実施例４７ 実施例４５で記載されたのと同様の方法を用いるが、Ｎ−イソブトキシカルボ ニル−２−｛４−［（４−メトキシカルボニルフェニル）メトキシ］フェニル｝ −Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホ ンアミドから出発して、２−｛４−［（４−カルボキシフェニル）メトキシ］フ ェニル｝−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３ −スルホンアミド，ｍ．ｐ．２０４〜２０５℃が（収率７１％で）得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：２．２５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ）， ４．５（ｓ，２Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．５(ｄ，２Ｈ)，７．５−７．５ ５(ｍ，１Ｈ)，７．６（ｄ，２Ｈ），８．０（ｄ，２Ｈ），８．４（ｄ，２Ｈ） ，８．８（ｄ，２Ｈ），１０．４（ｓ，１Ｈ），１２．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。 出発物質Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２−｛４−［（４−メトキシカル ボニルフェニル）メトキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラ ジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドは、実施例８の項目（ｖ）で記 載されたのと同様の方法を用い、２−ブロモプロピオン酸メチルの代わりに４− ブロモメチル安息香酸メチルを用いて、収率６８％，ｍ．ｐ．１３４〜１３５℃ で得られた。実施例４８ 実施例１９で記載されたのと同様の方法を用いるが、２−｛４−［２−（ｔ− ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシメチル］フェニル］−Ｎ−（３−メト キシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドから出発 して、２−｛４−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ−（３ −メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド， ｍ．ｐ．１０６〜１０８℃が（収率４２％で）得られた。 微量分析実測値：Ｃ，５５．３；Ｈ，５．１；Ｎ，１２．７％； Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ5Ｓに対する計算値：Ｃ，５５．８；Ｈ，５．１５；Ｎ，１３．０ ％。 出発物質２−｛４−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシメ チル］フェニル｝−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリ ジン−３−スルホンアミドは、実施例４２で記載されたのと同様の方法を用いる が、３−ピリジルカルビノールの代わりに２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオ キシ）エタノール（J.Org.Chem,(1992),57,1707 で記載のように得られた）を用 いて、収率４６％で得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．０（ｓ，９ Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），３．６−３．７（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．９ （ｍ，５Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，１０Ｈ），７．６− ７．７（ｍ，６Ｈ），８．４５（ｄｄ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），１０． ３−１０．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．９。実施例４９ ２−｛４−［（２−ｔ−ブトキシ−１−メチルエトキシ）メチル］フェニル｝ −Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホ ンアミド（２４８ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）中溶液を３０分間放置し た。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を加え、そしてその混合物を酢酸エ チル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）且つ濃縮し 、そして残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解させた。その溶液を水（ ２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。揮発性物質を蒸発 によって除去し、そして残留物を、メタノール／酢酸エチル（１：２４ｖ／ｖ） で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−［４−（［２ −ヒドロキシ−１−メチル）エトキシ］メチル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキ シ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（８２ｍｇ ）を与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．１５（ｓ，３Ｈ），２．２５ （ｓ，３Ｈ），３．３−３．７（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．６（ｓ ，２Ｈ），７．３−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ），８．４５（ ｄｄ，１Ｈ），８．８（ｄｄ，１Ｈ），１０．３５−１０．４５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）+。 出発物質２−｛４−［１−（２−ｔ−ブトキシ−１−メチルエトキシ）メチル ］フェニル｝−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン −３−スルホンアミドは、実施例４２で記載されたのと同様の方法を用い、３− ピリジルカルビノールの代わりに１−ｔ−ブトキシ−２−プロパノールから出発 して、収率５７％で得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．２（ｄ＋ｓ ，１２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），３．３（ｄｄ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，１ Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，５Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ），８．４−８ ．５（ｍ，１Ｈ），８．８−８．９（ｍ，１Ｈ）。実施例５０ 実施例１１で記載されたのと同様の方法を用いるが、Ｎ−（イソブトキシカル ボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−［４− モルホリノフェニル］ピリジン−３−スルホンアミドから出発して、Ｎ−（３− メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−［４−モルホリノフェニル］ ピリジン−３−スルホンアミド，ｍ．ｐ．１９７〜１９８℃が（収率５５％で） 得られた。 微量分析実測値：Ｃ，５６．６；Ｈ，５．３；Ｎ，１５．５％； Ｃ21Ｈ23Ｎ5Ｏ4Ｓに対する計算値：Ｃ，５７．１；Ｈ，５．２５；Ｎ，１５．９ ％。 出発物質Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル ピラジン−２−イル）−２−［４−モルホリノフェニル］ピリジン−３−スルホ ンアミドは、次のように得られた。 （ｉ）実施例１１の項目（ｉ）で記載されたのと同様の方法を用いて、４−モ ルホリノフェニルホウ酸が（収率９０％で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：３．２−３．３（ｍ，４Ｈ），４．８−４．９（ｍ，４Ｈ），７．０（ｄ， ２Ｈ），８．１（ｄ，２Ｈ）；４−（４−ブロモフェニル）モルホリン（J.Chem .Soc(C),(1971),132 で記載のように得られた）から出発する。 （ii）実施例１１の項目（ii）で記載されたのと同様の方法を用いるが、４− モルホリノフェニルホウ酸を用いて、Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−Ｎ− （３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−［４−モルホリノフェ ニル］ピリジン−３−スルホンアミドが（収率５６％で）得られた。1Ｈ−ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ3）：０．７（ｄ，６Ｈ），１．５−１．７（ｍ，１Ｈ），２．５ （ｓ，３Ｈ），３．２−３−３（ｍ，４Ｈ），３．８−３．９（ｍ，４Ｈ），４ ．０（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．４（ｄｄ，１Ｈ），７．６（ｄ ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．８（ｄｄ，１Ｈ），８．９５（ｄｄ，１ Ｈ）。実施例５１ 実施例１１で記載されたのと同様の方法を用いるが、２−（４−ネオペンチル フェニル）−Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチ ルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドから出発して、２−（４ −ネオペンチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イ ル）ピリジン−３−スルホンアミド，ｍ．ｐ．１５９〜１６０℃が（収率５６％ で）得られた。 微量分析実測値：Ｃ，６２．０；Ｈ，６．３；Ｎ，１３．０％； Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｏ3Ｓに対する計算値：Ｃ，６２．０；Ｈ，６．１；Ｎ，１３．１％ 。 出発物質２−（４−ネオペンチルフェニル）−Ｎ−（イソブトキシカルボニル ）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スル ホンアミドは、次のように得られた。 （ｉ）実施例１１の項目（ｉ）で記載されたのと同様の方法を用いて、４−ネ オペンチルフェニルホウ酸が（収率９２％で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ3）：０．９（ｓ，９Ｈ），２．６（ｓ，２Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），８． １５（ｄ，２Ｈ）；１−ブロモ−４−ネオペンチルベンゼン（J.C.S Perkin I， (1982),181 で記載のように得られた）から出発する。 （ii）実施例１１の項目（ii）で記載されたのと同様の方法を用いるが、４− ネオペンチルフェニルホウ酸から出発して、２−（４−ネオペンチルフェニル） −Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン −２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドが（収率５９％で）得られた。1Ｈ −ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．７（ｄ，６Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），１．６ −１．８（ｍ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄ，２Ｈ），４．０（ ｓ，３Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，１Ｈ），９．０（ｄｄ，１Ｈ）。実施例５２ 実施例８の項目（iv）で記載されたのと同様の方法を用いるが、Ｎ−（３−メ トキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−｛４−［２Ｈ−テトラヒドロピ ラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝ピリジン−３−スルホンアミドか ら出発して、２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−Ｎ−（３−メ トキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド，ｍ． ｐ．１８０〜１８２℃が（収率６５％で）得られた。 微量分析実測値：Ｃ，５４．９；Ｈ，５．０；Ｎ，１３．２％； Ｃ21Ｈ23Ｎ5Ｏ4Ｓに対する計算値：Ｃ，５４．８；Ｈ，４．８；Ｎ，１３．５％ 。 出発物質Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−｛４− ［２−（２Ｈ−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝ピ リジン−３−スルホンアミドは、次のように得られた。 （ｉ）実施例８の項目（ｉ）で記載されたのと同様の方法を用いて、２−［２ −（４−ブロモフェノキシ）エトキシ］−２Ｈ−テトラヒドロピランが（収率９ ５％で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．４−１．８（ｍ，６Ｈ ），３．４−３．５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．９− ４．０（ｍ，１Ｈ），４．１（ｔ，２Ｈ），４．６５（ｔ，１Ｈ），６．９（ｄ ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ）；２−（４−ブロモフェノキシ）エタノールから 出発する。 （ii）実施例８の項目（ii）で記載されたのと同様の方法を用いるが、２−［ ２−（４−ブロモフェノキシ）エトキシ］−２Ｈ−テトラヒドロピランを用いて 、４−［２−（２Ｈ−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニ ルホウ酸が（収率５１％で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．４ −１．８（ｍ，６Ｈ），３．４−３．５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．８５（ｍ ，２Ｈ），３．９−４．０（ｍ，１Ｈ），４．２（ｔ，２Ｈ），４．６５（ｔ， １Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．８（ｓ，２Ｈ） 。 （iii）実施例１１の項目（ii）で記載されたのと同様の方法を用いるが、４ −［２−（２Ｈ−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニルホ ウ酸を用いて、Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メ チルピラジン−２−イル）−２−｛４−［２−（２Ｈ−テトラヒドロピラン−２ −イルオキシ）エトキシ］フェニル｝ピリジン−３−スルホンアミドが（収率４ ２％で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：０．６（ｄ，２Ｈ），１． ４−１．８（ｍ，７Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．４−３．５（ｍ，１Ｈ）， ３．７−３．８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，２Ｈ），３．９−４．０（ｍ，１ Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２（ｔ，２Ｈ），４．７（ｔ，１Ｈ），７． ０（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），８．９（ｄ，１Ｈ）。 （iv）実施例４５で記載されたのと同様の方法を用いるが、Ｎ−（イソブトキ シカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２− ｛４−［２−（２Ｈ−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニ ル｝ピリジン−３−スルホンアミドを用いて、Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル ピラジン−２−イル）−２−｛４−［２−（２Ｈ−テトラヒドロピラン−２−イ ルオキシ）エトキシ］フェニル｝ピリジン−３−スルホンアミドが（収率３９％ で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．４−１．８（ｍ，６Ｈ）， ２．３（ｓ，３Ｈ），３．４−３．５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．８５（ｍ， ５Ｈ），３．９−４．０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．７（ｓ，１ Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．５５−７．６（ｍ，２Ｈ ），８．４（ｄ，１Ｈ），８．８（ｄ，１Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ）。実施例５３ 実施例４５で記載されたのと同様の方法を用いるが、２−［４−（２−ヒドロ キシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−Ｎ−（イソブトキシカルボニル）− Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホン アミドから出発して、２−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フ ェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３ − スルホンアミド，ｍ．ｐ．１５６〜１５７℃が（収率４９％で）得られた。 微量分析実測値：Ｃ，５６．７；Ｈ，５．６；Ｎ，１２．７％； Ｃ21Ｈ24Ｎ4Ｏ5Ｓに対する計算値：Ｃ，５６．７；Ｈ，５．４；Ｎ，１２．６％ 。 出発物質２−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］− Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン− ２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドは、次のように得られた。 （ｉ）エーテル中３．０Ｍヨウ化メチルマグネシウム（１４．０ｍｌ）を、４ −ブロモフェノキシ酢酸エチル（５．２ｇ）のエーテル（５０ｍｌ）中溶液に対 してアルゴン下において０℃で１０分間にわたって滴加した。その溶液を０℃で １時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を加えた。その混合 物を１０分間撹拌し、そして有機相を分離した。水性相をエーテル（５０ｍｌ） で更に抽出し、そして有機抽出液を混合した。その抽出液を水（５０ｍｌ）およ び飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ4 ）。揮発性物質を蒸発によって除去して、１−（４−ブロモフェノキシ）−２ −メチルプロパン−２−オール（４．７ｇ）を油状物として与えた。1Ｈ−ＮＭ Ｒ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．２（ｓ，６Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ），４．５５（ ｓ，１Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ）。 （ii）１−（４−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（１ ．２３ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中溶液を、油不含水素化ナトリウ ム（１３２ｍｇ）に対してアルゴン雰囲気下で加えた。その混合物を３０分間撹 拌した後、−７８℃まで冷却した。ヘキサン中１．６Ｍブチルリチウム（６．９ ｍｌ）を５分間にわたって加え、そしてその溶液を−７８℃で３０分間撹拌した 。ホウ酸トリメチル（１．１４ｇ）を１分間にわたって加え、そしてその混合物 を−７８℃で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）を加え、 そしてその混合物を室温まで暖めた。水（２５ｍｌ）を加え、そしてその混合物 をエーテル（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。抽出液を水（２５ｍｌ）および飽和塩 化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。揮 発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（７： ３ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（ ２ −ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニルホウ酸（３５５ｍｇ）を与えた 。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．２（ｓ，６Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ）， ４．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），７．６−７．８（ｍ，４Ｈ ）。 （iii）実施例１１の項目（ii）で記載されたのと同様の方法を用いるが、４ −（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニルホウ酸を用いて、２−［ ４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−Ｎ−（イソブトキ シカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジ ン−３−スルホンアミドが（収率３６％で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭ ＳＯ）：０．６（ｄ，６Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），１．５−１．７（ｍ，１ Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ），３ ．９５（ｓ，３Ｈ），４．６（ｓ，１Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄ， ２Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．８−８．９５（ ｍ，２Ｈ）。実施例５４ 実施例４５で記載されたのと同様の方法を用いるが、２−［４−（２−ヒドロ キシ−１，１−ジメチルエトキシ）フェニル］−Ｎ−（イソブトキシカルボニル ）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スル ホンアミドを用いて、２−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエトキシ ）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン −３−スルホンアミド，ｍ．ｐ．１８２〜１８４℃が（収率４９％で）得られた 。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．２５（ｓ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ ），３．４（ｄ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．８５（ｔ，１Ｈ），６．９ ５（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．４−７．５（ｍ，１Ｈ），７．５ ５（ｄｄ，１Ｈ），８．４（ｄｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），１０．２５ −１０．５（ｂｒ，１Ｈ）。 出発物質２−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエトキシ）フェニル ］−Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジ ン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドは、次のように得られた。 （ｉ）実施例４６で記載されたのと同様の方法を用いるが、２−（４−ブロモ フェノキシ）−２−メチルプロパン酸から出発して、２−（４−ブロモフェノキ シ）−２−メチルプロパノールが油状物として（収率８７％で）得られた。1Ｈ −ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．２（ｓ，６Ｈ），３．３５（ｄ，２Ｈ），４ ．８５（ｔ，１Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ）。 （ii）実施例５３の項目（ii）で記載されたのと同様の方法を用いるが、２− （４−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパノールを用いて、４−（２−ヒド ロキシ−１，１−ジメチルエトキシ）フェニルホウ酸（３５５ｍｇ）が（収率２ ３％で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．１５（ｓ，６Ｈ），３ ．４（ｄ，２Ｈ），４．８（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ ，２Ｈ），７．８（ｓ，２Ｈ）。 （iii）実施例１１の項目（ii）で記載されたのと同様の方法を用いるが、４ −（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエトキシ）フェニルホウ酸を用いて、２ −［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエトキシ）フェニル］−Ｎ−（イ ソブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル ）ピリジン−３−スルホンアミドが（収率４０％で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ ｄ6−ＤＭＳＯ）：０．６（ｄ，６Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），１．５−１． ７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄ，２Ｈ），３．８（ｄ， ２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．８５（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ） ，７．４５（ｄ，２Ｈ），７．７−７．８（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ） ，８．８−８．９５（ｍ，２Ｈ）。実施例５５ 酢酸のジメトキシエタン中１Ｍ溶液（５．６ｍｌ）を、２−［４−（２−［メ トキシカルボニル］ビニル）フェニル］−Ｎ−イソブトキシカルボニル−Ｎ−（ ３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド （２５０ｍｇ）およびアゾジカルボン酸カリウム（１．４ｇ）の乾燥ジメトキシ エタン（２０ｍｌ）中混合物に対して４５℃で３時間にわたって滴加した。その 混合物を４５℃で１８時間加熱した。不溶性物質を濾過によって除去し、そして 濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルのパッドを介して酢酸エチル／ヘキサン （１：３ｖ／ｖ）で溶離し、そして得られた固体（２３０ｍｇ）を、テトラヒ ドロフラン（１６ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物中に溶解させた。 水酸化リチウム（１１８ｍｇ）の水（４ｍｌ）中溶液を加え、そしてその溶液を １８時間撹拌した。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を水（１５ ｍｌ）中に溶解させた。その溶液を酢酸エチル（２ｘ１５ｍｌ）で洗浄し、そし て２０％水性クエン酸で酸性にした。その混合物を酢酸エチル（２ｘ１５ｍｌ） で抽出し、そして抽出液を水（１０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。揮発性物質を蒸発によって 除去し、そして残留物をエーテルで研和して、２−［４−（２−カルボキシエチ ル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジ ン−３−スルホンアミド（４２ｍｇ），ｍ．ｐ．１６６〜１６８℃を与えた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２５（ｓ，３Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），３． ０（ｔ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），７．２−７．３（ｍ，５Ｈ），７．４５ −７．５５（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．８（ｄ，１Ｈ），１０． ２５−１０．５（ｂｒ，１Ｈ）。 出発物質Ｎ−イソブトキシカルボニル−２−［４−（２−［メトキシカルボニ ル］ビニル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル ）ピリジン−３−スルホンアミドは、次のように得られた。 ２−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−イソブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メト キシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１．５ ｇ）、アクリル酸メチル（０．２５ｍｌ）、酢酸パラジウム（５８ｍｇ）および トリエチルアミン（１．７９ｍｌ）のジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）および 水（５ｍｌ）中溶液を１００℃で１時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除 去し、そして水（５０ｍｌ）を残留物に対して加えた。その混合物を１Ｍ塩酸で ｐＨ３まで酸性にし、そして酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を 水（５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、炭で処理 し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留 物をエーテル／ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）で研和して、Ｎ−イソブトキシカルボ ニル−２−［４−（２−［メトキシカルボニル］ビニル）フェニル］−Ｎ−（３ −メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド （０．９９ｇ），ｍ．ｐ．１４９〜１５１℃を与えた。 微量分析実測値：Ｃ，５７．７；Ｈ，５．２；Ｎ，１０．６％； Ｃ26Ｈ28Ｎ4Ｏ7Ｓに対する計算値：Ｃ，５７．８；Ｈ，５．２；Ｎ，１０．４％ 。実施例５６ 水酸化リチウム一水和物（８７ｍｇ）を、Ｎ−イソブトキシカルボニル−２− ［４−（２−［メトキシカルボニル］ビニル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ −５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（２５０ｍｇ ）のテトラヒドロフラン（６．２ｍｌ）中溶液に対して加え、続いてメタノール （２．５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）を加えた。その反応混合物を周囲温度で １８時間撹拌した後、蒸発乾固させた。残留物を水（５０ｍｌ）中に溶解させ、 酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄し、８％水性クエン酸でｐＨ３〜４まで酸性にし 、そして酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム 溶液（５０ｍｌ）で抽出し、そして水性相を分離し、８％水性クエン酸で酸性に し、そして酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥 させ（ＭｇＳＯ4）且つ蒸発させて、２−［４−（２−カルボキシビニル）フェ ニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３− スルホンアミド（１０８ｍｇ）を固体，ｍ．ｐ．２３３〜２３５℃として与えた 。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：２．２（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ）， ６．５５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ）， ７．５５−７．７５（ｍ，４Ｈ），８．４５（ｄｄ，１Ｈ），８．８（ｄｄ，１ Ｈ），１０．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４２７ （Ｍ＋Ｈ）+。 出発物質Ｎ−イソブトキシカルボニル−２−［４−（２−［メトキシカルボニ ル］ビニル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル ）ピリジン−３−スルホンアミドは、次のように得られた。 （ｉ）実施例１１の項目（ii）で記載されたのと同様の方法を用いるが、４− ホルミルフェニルホウ酸から出発して、Ｎ−イソブトキシカルボニル−２−（４ −ホルミルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル） ピリジン−３−スルホンアミド，ｍ．ｐ．１５４〜１５６℃が（収率５１％で） 得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．６８（ｄ，６Ｈ），１．７（七重線 ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ） ，７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），７． ９５（ｄ，２Ｈ），８．８７（ｄｄ，１Ｈ），８．９７（ｄｄ，１Ｈ），１０． １（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４８５（Ｍ＋Ｈ）+。 （ii）Ｎ−イソブトキシカルボニル−２−（４−ホルミルフェニル）−Ｎ−（ ３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド （５００ｍｇ）を、飽和水性水酸化ナトリウム（１．２５ｍｌ）および塩化メチ レン（４ｍｌ）の混合物中の臭化カルボキシメチルトリフェニルホスホニウム（ ４２９ｍｇ）に対して加え、そして周囲温度で１．５時間激しく撹拌した。水（ ２０ｍｌ）を加え、そしてその混合物をジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で抽出 した。合わせた有機抽出液を水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、 そして蒸発させた。残留物を、メガ・ボンド・エルートカラム上においてヘキサ ン中０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーによって精製し た。生成物含有画分を混合し、蒸発させ、そして残留物をジエチルエーテル／イ ソヘキサン（１：１ｖ／ｖ）で研和し、そして濾過して、Ｎ−イソブトキシカル ボニル−２−［４−（２−［メトキシカルボニル］ビニル）フェニル］−Ｎ−（ ３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド （３６６ｍｇ），ｍ．ｐ．１５５〜１５６℃を与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．６５（ｄ，６Ｈ），１．７（七重線，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３ ．８２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），６．４８ （ｄ，１Ｈ），７．４−７．８（ｍ，７Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ ｄｄ，１Ｈ），８．９８（ｄｄ，１Ｈ）。実施例５７ 実施例１９からの２−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニ ル］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−ス ルホンアミド（１００ｍｇ）を、酢酸（０．５ｍｌ）および無水酢酸（０．５ｍ ｌ）の混合物中において８０℃まで１０分間加熱し、そして周囲温度まで冷却さ せた。１６時間後、過剰の飽和水性炭酸水素ナトリウムを慎重に加え、そしてそ の生成物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥 させ（ＭｇＳＯ4）且つ蒸発させた。残留物を、シリカゲルメガ・ボンド・エル ートカラム（１ｇ）を介する０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配での溶離に よって精製して、２−［４−（３−アセトキシ−２−メチルプロピル）フェニル ］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スル ホンアミド（７０ｍｇ）を白色泡状物として与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ：０．９８（ｄ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２． １−２．３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｑ，１Ｈ），２．８５（ｑ，１Ｈ），３． ８０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．２（ｄ ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，１ Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）：４７１．１（Ｍ＋Ｈ）+。実施例５８ 実施例９で記載されたのと同様の方法を用いるが、２−［４−（２−カルボキ シプロピル）フェニル］−Ｎ−イソブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシ− ５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドから出発して、 ２−［４−（２−カルボキシプロピル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５− メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドが白色粉末として（ 収率３１％で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２３（ｄ，３Ｈ）， ２．２８（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．８ ３（ｓ，３Ｈ），７．７１−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｑ，１Ｈ），８ ．６８（ｄｄ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳ Ｐ）：４４３．１（Ｍ＋Ｈ）+。 出発物質２−［４−（２−カルボキシプロピル）フェニル］−Ｎ−（イソブト キシカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリ ジン−３−スルホンアミドは、次のように得られた。 （ｉ）メチルマロン酸ジエチル（８７ｇ）の無水エタノール（１００ｍｌ）中 溶液を、予め形成されたナトリウム（１１．５ｇ）のエタノール（４００ｍｌ） 中溶液に対してアルゴン下で加えた。臭化ｐ−ブロモベンジル（１２５ｇ）の無 水アルコール（２００ｍｌ）中熱溶液を激しく撹拌しながら速やかに加え、その 撹拌を３日間続け、そしてそのようにして形成された固体を濾過によって除去し た。その濾液を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル（１ｌ）中に溶解させ、ブ ライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させた。 残留する油状物を真空下で蒸留して、（４−ブロモフェニル）メチルマロン酸ジ エチル（１５０．７ｇ）ｂ．ｐ．１３０〜１３３／０．０３ｍｍＨｇを与えた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．３３（ｔ，６Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ）， ３．２７（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｑ，４Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．６ （ｄ，２Ｈ）。 （ii）水酸化ナトリウム（１７５ｇ）の水（８００ｍｌ）中溶液を、（４−ブ ロモフェニル）メチルマロン酸ジエチル（１５０ｇ）のエタノール（８５０ｍｌ ）中溶液に対して加え、そしてその混合物を還流下で９時間加熱した。揮発性物 質を蒸発によって除去し、そして残留物を、水酸化ナトリウム（１３０ｇ）の水 （２５０ｍｌ）中溶液中に溶解させた。その溶液を還流下で２．５時間加熱し、 珪藻土のパッドを介して濾過し、そしてその濾液を６Ｍ硫酸で酸性にした。その 混合物をエーテル（４ｘ５００ｍｌ）で抽出し、そして抽出液を乾燥させた（Ｍ ｇＳＯ4）。その溶液を濃縮し、そして残留物を、二酸化炭素の発生が止むまで ２００℃で加熱した。残留物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５００ｍｌ）中に溶 解させ、そしてその溶液を６Ｍ硫酸で酸性にした。その混合物をエーテル（４ｘ ５００ｍｌ）で抽出し、そして抽出液を乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒物質を 蒸発によって除去して、３−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロピオン酸 （９１ｇ），ｍ．ｐ．７２〜７３℃を与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）： １．０（ｄ，３Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９（ｍ ，１Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ）。 （iii）３−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロピオン酸（４０ｇ）を 微粉砕し、そして塩化チオニル（７５ｍｌ）に対して少量ずつ３０分間にわたっ て加えた。その混合物を４８時間撹拌した後、トルエン（３００ｍｌ）を加えた 。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物をトルエン（３００ｍｌ）中 に再溶解させた。その溶液を炭で処理し且つ濃縮した。残留する油状物（３６． ６ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に溶解させ、そしてその溶液を、２− ア ミノ−２−メチルプロパノール（２５ｇ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）およ びトルエン（３００ｍｌ）中溶液に対して−２０℃で１時間にわたって滴加した 。その混合物を１７時間撹拌し、そして水（３００ｍｌ）を加えた。有機層を分 離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮した。残留物を酢酸エチルから再結 晶させて、Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（４ −ブロモフェニル）−２−メチルプロピオンアミド（３４．３ｇ），ｍ．ｐ．１ ２０〜１２１℃を与えた。 微量分析実測値：Ｃ，５３．９；Ｈ，６．５；Ｎ，４．５％； Ｃ14Ｈ20ＢｒＮＯ2に対する計算値：Ｃ，５３．５；Ｈ，６．４；Ｎ，４．５％ 。 （iv）塩化メタンスルホニル（１１．４ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中 溶液を、Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（４− ブロモフェニル）−２−メチルプロピオンアミド（３１．４ｇ）およびトリエチ ルアミン（２０．２ｇ）のジクロロメタン（４００ｍｌ）中撹拌混合物に対して １時間にわたって滴加した。その混合物を２．５時間撹拌した後、水（３００ｍ ｌ）を加えた。有機相を分離し、水（２００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶 液（２００ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。揮発性物質を蒸 発によって除去して、２−［１−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル］ −４，４−ジメチルオキサゾリン（２６．４ｇ）をシロップとして与えた。1Ｈ −ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１５（ｄ，３Ｈ），１．２（ｓ，３Ｈ），１．２ ５（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０（ｍ，１ Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ）。 （ｖ）実施例８の項目（ii）で記載されたのと同様の方法を用いるが、２−［ １−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル］−４，４−ジメチルオキサゾ リンから出発して、４−［２−（４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イル）プ ロピル］フェニルホウ酸，ｍ．ｐ．１５５〜１５６℃が収率５１％で得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．０５（ｓ，６Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ） ，２．６−２．７（ｍ，２Ｈ），２．８−２．９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ， ２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．９（ｓ，２Ｈ）。 （vi）４−［２−（４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イル）プロピル］フ ェ ニルホウ酸（２．６８ｇ）を３Ｍ塩酸（２００ｍｌ）に対して加え、そして撹拌 しながら９０℃まで４５分間加熱した。周囲温度まで冷却後、その溶液を塩化ナ トリウムで飽和させ、そして酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせ た抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）且つ蒸発させた。残留物をイソヘキサンで研 和して、４−（２−カルボキシプロピル）フェニルホウ酸（１．５９ｇ）を与え た。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．０２（ｄ，３Ｈ），２．５５−２．６ ８（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７ ．６８（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），１１．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。 （vii）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５００ｍ ｇ）を、炭酸ナトリウム（３．７４ｇ）、４−（２−カルボキシプロピル）フェ ニルホウ酸（３．６７ｇ）および２−クロロ−Ｎ−（イソブトキシカルボニル） −Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホ ンアミド（６．１ｇ）の、水（３０ｍｌ）、エタノール（７５ｍｌ）およびトル エン（７５ｍｌ）の混合物中脱酸素化溶液に対して加えた。その混合物をアルゴ ン下において８０℃で１７時間撹拌し且つ加熱した後、周囲温度まで冷却させた 。氷水（５ｇ）を加え、そしてその反応を酢酸エチル（７５ｍｌ）で抽出した。 合わせた有機層を飽和水性炭酸ナトリウム溶液（２ｘ１５ｍｌ）で抽出し、そし て合わせた水性抽出液を２Ｍ塩酸でｐＨ２まで酸性にし、そして酢酸エチル（３ ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そ して少量まで蒸発させて結晶性材料を与え、それを濾過し且つジエチルエーテル で洗浄して、Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２−（４−（２−カルボキシプ ロピル）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピ リジン−３−スルホンアミド（３．１１ｇ）を与えた。ＮＭＲ1Ｈ（ｄ6−ＤＭＳ Ｏ）：０．６１（ｄ，６Ｈ），１．０９（ｄ，３Ｈ），１．５０−１．７３（ｍ ，１Ｈ），２．２５（ＤＭＳＯによって部分的に不明瞭，３Ｈ），２．６−２． ７７（ｍ，２Ｈ），２．７２−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ）， ３．９６（ｓ，３Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．７ ８（ｄｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．８３−８．９６（ｍ，２Ｈ）， １２．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（−ｖｅＥＳＰ）：５４１．１ （Ｍ−Ｈ）-。実施例５９ ジクロロメタン（１ｍｌ）中の実施例１９からの２−［４−（３−ヒドロキシ −２−メチルプロピル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン −２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１００ｍｇ）を、アルゴン下にお いてトリフルオロ酢酸（１３３ｍｇ）で、続いてイソシアン酸ｎ−ブチル（２５ ４ｍｇ）で処理した。その反応を１６時間放置した。過剰の飽和炭酸水素ナトリ ウムを加え、そしてその混合物をジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。 合わせた有機抽出液をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4） 、そして蒸発させた。残留物を、シリカゲルメガ・ボンド・エルートカラム（１ ｇ）を介して０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離するクロマトグラ フィーによって精製した。生成物が豊富な画分を、ダイナマックス（Dynamax）6 0A C18 カラム上において水中１０〜８０％アセトニトリルの勾配で溶離する分 離用逆相ＨＰＬＣによって精製した。このようにして、２−［４−（２−メチル −３−［Ｎ−ブチルカルバモイルオキシ］プロピル）フェニル］−Ｎ−（３−メ トキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドが無色 油状物（１７．１ｍｇ）として得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９４ （ｍ，６Ｈ），１．２５−１．６０（ｍ，４Ｈ），２．１５（幅広ｍ，１Ｈ）， ２．５０（ｑ，１Ｈ），２．８１（ｑ，１Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），３．８ ３（ｓ，３Ｈ），４．０（ｄ，２Ｈ），７．１３−７．３２（ｍ，５Ｈ），７． ６２（ｑ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ）；質量スペ クトル（＋ｖｅＥＳＰ）：５２８．２（Ｍ＋Ｈ）+。実施例６０ 実施例１９で記載のように得られた２−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチル プロピル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル） ピリジン−３−スルホンアミド（１００ｍｇ）をピリジン（３ｍｌ）中溶解させ 、そして塩化ピバロイル（３０９ｍｇ；０．３２ｍｌ）を加えた。周囲温度で２ 時間後、過剰の８％水性クエン酸を加え、そして反応混合物を酢酸エチル（２ｘ １５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、 乾 燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させた。残留物を、ダイナマックス 60A C18 カラム上において水中２０〜８０％アセトニトリルの勾配で溶離する分離用逆相 ＨＰＬＣによって精製して、２−［４−（２−メチル−３−ピバロイルオキシプ ロピル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピ リジン−３−スルホンアミド（６４ｍｇ）を与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ：０．９５（ｄ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ），２．０５−２．２５（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．６−２．９（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２． ７５−２．９（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．０８ （ｍ，２Ｈ），６．５５−６．８（ｂｒ，１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，５Ｈ） ，７．５（ｑ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，１Ｈ）；質 量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）５１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋，５３５．３（Ｍ＋Ｎａ ）+。実施例６１ 実施例９で記載されたのと同様の方法を用いるが、Ｎ−（イソブトキシカルボ ニル）−２−（４−プロパノイルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル ピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドから出発して、２−（４− プロパノイルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル ）ピリジン−３−スルホンアミド，ｍ．ｐ．１２５．５〜１２７．３℃が（収率 １３％で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２５（ｔ，３Ｈ），２． ２７（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｑ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．７（ｓ ，１Ｈ），７．３５−７．６（ｍ，４Ｈ），８．０（ｄ，２Ｈ），８．７（ｄ， １Ｈ），８．８（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＣＩ+）４１３（Ｍ．）+。 出発物質Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２−（４−プロパノイルフェニル ）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スル ホンアミドは、次のように得られた。 実施例１１の項目（ii）で記載されたのと同様の方法を用いるが、４−プロパ ノイルフェニルホウ酸（英国特許出願第GB2276161号で記載の方法によって製造 された）から出発して、Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２−（４−プロパノ イルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジ ン−３−スルホンアミドが（収率５１％で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．６５（ｄ，６Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．６−１．８５（ｍ，１ Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｑ，２Ｈ），３．８２（ｄ，２Ｈ），４ ．０（ｓ，３Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．９（ｓ ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．８６（ｄｄ，１Ｈ），８．９５（ｄｄ， １Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）５１３（Ｍ＋Ｈ）+。実施例６２ 実施例９で記載されたのと同様の方法を用いるが、Ｎ−（イソブトキシカルボ ニル）−２−（４−ブタノイルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピ ラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドから出発して、２−（４−ブ タノイルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピ リジン−３−スルホンアミド，ｍ．ｐ．１３０〜１３１℃が（収率３９％で）得 られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０５（ｔ，３Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），６． ６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３−７．６（ｍ，４Ｈ），７．８５−８．０５（ ｍ，２Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），８．８（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ ｖｅＥＳＰ）４２７（Ｍ＋Ｈ）+。 出発物質Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２−（４−ブタノイルフェニル） −Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホ ンアミドは、次のように得られた。 （ｉ）１−ブロモ−４−ブタノイルベンゼン（４．８ｇ）、１，２−エタンジ オール（４．４８ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸を、ベンゼン（５０ｍｌ ）中において還流まで６日間加熱した。その反応混合物を冷却し、重炭酸ナトリ ウムの飽和水性溶液（５０ｍｌ）中に注ぎ、そしてトルエン（３ｘ５０ｍｌ）で 抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍ ｇＳＯ4）、そして蒸発させた。残留油状物を真空下で蒸留して、２−（４−ブ ロモフェニル）−２−プロピル−１，３−ジオキサラン（４．２５ｇ），ｂ．ｐ ．１０２℃（０．２ｍｍＨｇで）を与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（酸不含ＣＤＣｌ3）： ０．８５（ｔ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９（ｍ， ２Ｈ） ，３．６５−３．８（ｍ，２Ｈ），３．８５−４．０５（ｍ，２Ｈ），７．２７ −７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４−７．５（ｍ，２Ｈ）。 （ii）２−（４−ブロモフェニル）−２−プロピル−１，３−ジオキサラン（ ４．２ｇ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に溶解させ、そしてアルゴ ン雰囲気下で−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中１．２５ Ｍ溶液（１２．６５ｍｌ）を撹拌しながら加え、−７０℃未満の温度を維持した 。更に３０分後、ホウ酸トリメチル（１．９６ｍｌ）を徐々に加え、そしてその 溶液を−７８℃で更に４時間撹拌した。−５℃まで暖めた後、２Ｍ塩酸（５０ｍ ｌ）を加え、そしてその混合物を１８時間撹拌した。有機相を分離し、そして水 性層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリ ウム水性溶液（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ Ｏ4）、そして蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテル／ヘキサンから再 結晶させて、４−ブタノイルフェニルホウ酸（２．０３ｇ），ｍ．ｐ．１７３− １７７℃を与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０５（ｑ，３Ｈ），１．８ （ｍ，２Ｈ），２．９−３．１（ｍ，２Ｈ），７．８−８．１（ｍ，３Ｈ），８ ．３（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（−ｖｅＥＳＰ）１９１（Ｍ−Ｈ）-。 （iii）実施例１１の項目（ii）で記載されたのと同様の方法を用いるが、４ −ブタノイルフェニルホウ酸から出発して、Ｎ−（イソブトキシカルボニル）− ２−（４−ブタノイルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン− ２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド，ｍ．ｐ．１４１〜１４３℃が（収率 ７１％で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．６５（ｄ，６Ｈ），１． ０（ｔ，３Ｈ），１．６−１．９（ｍ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．９５ （ｔ，２Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．０（ｄ，２Ｈ），８．８７ （ｄｄ，１Ｈ），８．９８（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）５ ２７（Ｍ＋Ｈ）+。実施例６３ 実施例９で記載されたのと同様の方法を用いるが、Ｎ−（イソブトキシカルボ ニル）−２−［４−（２−メチルプロパノイル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキ シ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドから出発し て、２−［４−（２−メチルプロパノイル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ− ５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドが（収率７１． ５％で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２５（ｄ，６Ｈ），２．３ （ｓ，３Ｈ），３．４５−３．７（ｍ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），６．７（ ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３−７．６（ｍ，４Ｈ），７．８７−８．０７（ｍ，２ Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．８２（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖ ｅＥＳＰ）４２７（Ｍ＋Ｈ）+。 出発物質Ｎ−（イソブトキシカルボニル）−２−［４−（２−メチルプロパノ イル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリ ジン−３−スルホンアミドは、次のように得られた。 （ｉ）４−ブロモベンゾニトリル（１０ｇ）を無水ジエチルエーテル（１２５ ｍｌ）中に溶解させ、そしてジエチルエーテル中２Ｍ塩化イソプロピルマグネシ ウム（３０．２４ｍｌ）を撹拌しながら滴加した。次に、得られた溶液を還流ま で１８時間加熱した。その反応混合物を周囲温度まで冷却させ、そして塩化アン モニウムの飽和水性溶液を撹拌しながら徐々に加えた。撹拌を更に２時間続けた 。有機相を分離し、そして水性層をジエチルエーテル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出 した。合わせた有機相を水（５０ｍｌ）で、続いてブライン（５０ｍｌ）で洗浄 し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させて、１−ブロモ−４−（２−メチ ルプロパノイル）ベンゼン（１１．６ｇ）を与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ：１．１５（ｄ，６Ｈ），３．１（七重線，１Ｈ），７．５−７．６（ｍ，４Ｈ ）；質量スペクトル（ＣＩ＋）２２６（Ｍ．）+。 （ii）実施例６２の項目（ｉ）で記載されたのと同様の方法を用いるが、１− ブロモ−４−（２−メチルプロパノイル）ベンゼンおよび１，３−プロパンジオ ールから出発して、２−（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−１，３− ジオキサン（４．２５ｇ），０．４ｍｍＨｇでｂ．ｐ．１１６℃が（収率４２％ で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（酸不含ＣＤＣｌ3）：０．８（ｄ，３Ｈ），１．１ ５−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０−２．１（ｍ，１Ｈ ），３．６８（ｔのｄ，２Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，２Ｈ），７．１５− ７． ２５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル（ＣＩ＋ ）２８５（Ｍ＋Ｈ）+。 （iii）実施例６２の項目（ii）で記載されたのと同様の方法を用いるが、２ −（４−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−１，３−ジオキサンから出発し て、４−（２−メチルプロパノイル）フェニルホウ酸が（収率８２％で）得られ た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１５−１．２５（ｍ，６Ｈ），３．４−３ ．８５（ｍ，２Ｈ），７．７５−８．１（ｍ，３Ｈ），８．２５−８．４（ｄ， １Ｈ）；質量スペクトル（−ｖｅＥＳＰ）１９１（Ｍ−Ｈ）-，二量体−Ｈ2Ｏ３ ６５（Ｍ−Ｈ）-。 （iii）実施例１１の項目（ii）で記載されたのと同様の方法を用いるが、４ −（２−メチルプロパノイル）フェニルホウ酸から出発して、Ｎ−（イソブトキ シカルボニル）−２−（４−（２−メチルプロパノイル）フェニル）−Ｎ−（３ −メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドが （収率４８％で）得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．６８（ｄ，６Ｈ） ，１．２５（ｄ，６Ｈ），１．７（七重線，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３． ５８（七重線，１Ｈ），３．８２（ｄ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），７．５５ （ｑ，１Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ ），８．９（ｄｄ，１Ｈ），８．９８（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＥＳＰ）５２７（Ｍ＋Ｈ）+。実施例６４ ２−［４−（２−カルボキシ−２−メチルプロピル）フェニル］−Ｎ−（イソ ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル） ピリジン−３−スルホンアミド（３３４ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）中に溶 解させ、そしてナトリウムメトキシド（３２４ｍｇ）を加えた。その溶液を還流 まで４時間加熱し、冷却し、そして蒸発乾固させた。残留物を水（２０ｍｌ）と 酢酸エチル（１５ｍｌ）とに分配し、そして有機層を分離し且つ水（２０ｍｌ） で洗浄した。合わせた水性相を２Ｍ塩酸で酸性にし、そして酢酸エチル（３ｘ２ ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）且つ蒸発さ せた。残留物をイソヘキサンで研和して、２−［４−（２−カルボキシ−２−メ チルプロピル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イ ル）ピリジン−３−スルホンアミド（１１７ｍｇ）を与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）：１．１（ｓ，６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｂｒ， ２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｂｒ，２Ｈ），７．３５（ｂｒ ｄ ，２Ｈ），７．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５７（ｑ，１Ｈ），８．７８（ｄ ｄ，１Ｈ），１０．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ） ４５７．２（Ｍ＋Ｈ）+。 出発物質２−［４−（２−カルボキシ−２−メチルプロピル）フェニル］−Ｎ −（イソブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２ −イル）ピリジン−３−スルホンアミドは、次のように得られた。 （ｉ）ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中１．２５Ｍ溶液（３２ｍｌ）をアルゴ ン雰囲気下において０℃まで冷却し、そしてジイソプロピルアミン（４．０５ｇ ；５．２４ｍｌ）を徐々に加えた。得られた混合物を−７０℃まで冷却し且つ撹 拌し、同時に、その温度を＜−６０℃で維持しながらイソ酪酸メチル（４．０８ ｇ；４．５８ｍｌ）を滴加した。−７０℃で更に３０分後、臭化４−ブロモベン ジル（１０．０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液を加え、そし てその温度を−７０℃で更に１．５時間維持した。その反応混合物を周囲温度に 達しさせた後、還流まで１８時間加熱した。冷却時に、その混合物を８％水性ク エン酸で酸性にし、そして酢酸エチル（３ｘ７５ｍｌ）で抽出した。界面の不溶 性物質を濾過によって除去し、そして合わせた有機相をブライン（２０ｍｌ）で 洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させた。残留物を、シリカ上にお いてヘキサン中０〜１０％酢酸エチルの勾配で溶離する真空フラッシュクロマト グラフィーによって精製して、１−ブロモ−４−（２−メトキシカルボニル−２ −メチルプロピル）ベンゼン（７．７９ｇ）を与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭ ＳＯ）：１．１３（ｓ，６Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ） ，７．０４（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔのｄ，２Ｈ）；質量スペクトル（ＣＩ＋ ）：２７２（Ｍ＋Ｈ）+。 （ii）１−ブロモ−４−（２−メトキシカルボニル−２−メチルプロピル）ベ ンゼン（７．７９ｇ）をメタノール（６０ｍｌ）中に溶解させ、そして２Ｍ水性 水酸化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）を加えた。その溶液を還流まで２時間加熱し た後、冷却した。その容量を蒸発によって約２５ｍｌまで減少させ、そして残留 物を酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出した後、２Ｍ塩酸で酸性にし、そして酢酸エ チル（３ｘ２５ｍｌ）で再抽出した。酸性にした水性相からの合わせた有機抽出 液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）且つ蒸発させて、１−ブロモ−４−（２−カルボキ シ−２−メチルプロピル）ベンゼン（６．１ｇ）を与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6− ＤＭＳＯ）：１．０８（ｓ，６Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｍ，２ Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル（ＣＩ+）２５６（Ｍ＋Ｈ）+。 （iii）１−ブロモ−４−（２−カルボキシ−２−メチルプロピル）ベンゼン （１．９３ｇ）を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に溶解させ、そして −７０℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中１．２５Ｍ溶液（１８ ｍｌ）を、アルゴン雰囲気下においてその温度が−６５℃を越えないように撹拌 しながら滴加した。更に２０分後、ホウ酸トリメチルを−６５℃で徐々に加え、 そして反応混合物を−１５℃に達しさせた。塩化アンモニウムの飽和水性溶液（ ５０ｍｌ）の添加によって反応を急冷し、そしてその混合物を２Ｍ塩酸の添加に よって酸性にした。有機相を分離し、そして水性層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し且つ蒸発させ、 そして残留物をヘキサンで研和して、４−（２−カルボキシ−２−メチルプロピ ル）ベンゼンホウ酸（１．２ｇ）を与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１ ．０６（ｓ，６Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），７．６７ （ｄ，２Ｈ），７．９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１２．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；質量 スペクトル（−ｖｅＥＳＰ）２２１（Ｍ−Ｈ）-。 （iv）（２−カルボキシ−２−メチルプロピル）フェニルホウ酸（６０８ｍｇ ）、２−クロロ−Ｎ−イソブトキシカルボニル-Ｎ−（３−メトキシ−５−メチ ルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１．０３ｇ）および炭 酸ナトリウム（５８３ｍｇ）を、トルエン（２５ｍｌ）エタノール（２５ｍｌ） および水（１０ｍｌ）の混合物に対して加えた。その混合物を、交互にアルゴン を通気し且つ排気すること（３サイクル）によって脱酸素化し、そしてテトラキ ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）を加えた。その 反 応混合物を８５℃まで１８時間加熱し、周囲温度まで冷却し、そして水（１５ｍ ｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）とに分配した。有機相を飽和水性炭酸ナトリウム 溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、そして合わせた水性相を酢酸エチル（１５ｍｌ）で 洗浄した。その水性相を２Ｍ塩酸でｐＨ１まで酸性にし、そして酢酸エチル（３ ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）且つ蒸 発させて、２−［４−（２−カルボキシ−２−メチルプロピル）フェニル］−Ｎ −（イソブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２ −イル）ピリジン−３−スルホンアミド（４９５ｍｇ）を与えた。1Ｈ−ＮＭＲ （ｄ6−ＤＭＳＯ）：０．６（ｄ，６Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ），１．５１− １．６９（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ−ＤＭＳＯによって部分的に不明瞭），２ ．８７（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｄ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．２０ （ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ ，１Ｈ），８．８４−８．９７（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ） ５５７．２（Ｍ＋Ｈ）+。実施例６５ 実施例６３で記載のように得られた２−［４−（２−メチルプロパノイル）フ ェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３ −スルホンアミド（５５ｍｇ）をエタノール（２ｍｌ）中に溶解させ、そして水 素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で４５ 分間撹拌した後、水（５ｍｌ）を加えた。その混合物を２Ｍ塩酸の添加によって ｐＨ２まで酸性にし、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥 させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結 晶させて、２−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル］−Ｎ −（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンア ミド（３３ｍｇ）を与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）：０．８ ３（ｄ，３Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．４（ｄ，１Ｈ），７．３（ｓ，５Ｈ），７ ．４５（ｄｄ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，１Ｈ）；質 量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）４２９（Ｍ＋Ｈ）+。実施例６６ ２−（４−シクロプロピルメチルフェニル）−Ｎ−イソブトキシカルボニル− Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホン アミド（１．０２ｇ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびエタノール（ ８ｍｌ）の混合物中に溶解させた。次に、水（８ｍｌ）および水酸化リチウム一 水和物（４２０ｍｇ）を加えた。その混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、２Ｍ 塩酸の添加によって酸性にし、そしてエーテル（４ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合 わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）且つ蒸発させた。残留物を、メガ・ ボンド・エルートカラム上においてヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で 溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、そして生成物含有画分 を混合し且つ蒸発させた。残留物を１：１０の酢酸エチル：ヘキサン（５０ｍｌ ）から結晶化して、２−［４−（２−シクロプロピルメチルフェニル）−Ｎ−（ ３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド （３７８ｍｇ）を与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：０．２３（ｑ，２Ｈ ），０．５２（ｍ，２Ｈ），１．０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ） ，２．５１（ＤＭＳＯによって部分的に不明瞭），３．３２（ｓ，３Ｈ），７． ２３（ｂｒ ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ）；７．５７（ｄｄ，１Ｈ），８ ．４２（ｄｄ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，１Ｈ），１０．１−１０．７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）４１１．１（Ｍ＋Ｈ）+。 出発物質２−（４−シクロプロピルメチルフェニル）−Ｎ−イソブトキシカル ボニル−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３− スルホンアミドは、次のように得られた。 （ｉ）４−ブロモフェニルシクロプロピルケトン（５．６３ｇ）、ヒドラジン 一水和物（２．５ｍｌ）および水酸化カリウム（３．３３ｇ）をエチレングリコ ール（２５ｍｌ）に対して加え、そしてその混合物を還流まで１時間加熱した。 その反応混合物を冷却し、そして水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）とに 分配し、そして有機層を分離した。水性層を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出し、 そして合わせた有機相を２Ｍ塩酸（３０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）で洗浄した 後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）且つ蒸発させた。残留物を、メガ・ボンド・エルー トカラム上においてヘキサンで溶離するクロマトグラフィーによって精製して、 １−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）ベンゼン（２．６ｇ）を与えた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．２（ｍ，２Ｈ），０．５５（ｍ，２Ｈ），２． ５０（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ）；質量スペク トル（ＥＩ＋）２１０（Ｍ．）+。 （ii）１−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）ベンゼン（２．１１ｇ）を 無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に溶解させ、そしてアルゴン雰囲気下に おいて−７０℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中１．２５Ｍ溶液 （８．８ｍｌ）を、その温度が−６５℃を越えないような速度で撹拌しながら加 え、それを更に３０分間維持した。ホウ酸トリメチルを−６０℃未満の温度を保 持しながら徐々に加え、そして反応混合物を−７０℃で更に１．５時間撹拌した 。−５℃まで暖めた後、塩化アンモニウムの飽和水性溶液（５０ｍｌ）の添加に よって反応を急冷し、そして有機相を分離した。水性層を酢酸エチル（２ｘ３０ ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）且つ蒸発させ て、４−（シクロプロピルメチル）フェニルホウ酸（１．５２ｇ）を与えた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：０．２（ｄ，２Ｈ），０．５（ｄ，２Ｈ），０ ．９−１．０７（ｍ，１Ｈ），２．５（ＤＭＳＯによって部分的に不明瞭），７ ．２（ｄ，２Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ）；質量スペクトル（−ｖｅＥＳＰ）１７ ５（Ｍ−Ｈ）-。 （iii）４−（シクロプロピルメチル）ベンジルホウ酸（１．５ｇ）、２−ク ロロ−Ｎ−イソブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン −２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（２．９９ｇ）および炭酸ナトリウ ム（９１２ｍｇ）を、トルエン（６６ｍｌ）、エタノール（３３ｍｌ）および水 （２４ｍｌ）の混合物に対して加えた。その混合物を、交互にアルゴンを通気し 且つ排気すること（３サイクル）によって脱酸素化し、そしてテトラキス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４７ｍｇ）を加えた。その反応混合 物を充分に撹拌しながら８０℃まで１８時間加熱し、そして冷却後、酢酸エチル （５０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、そして水性層を 酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍｌ ） で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させた。残留物を、メガ・ボン ド・エルートカラム上においてヘキサン中の酢酸エチル（０〜１００％）の勾配 で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−シクロプロピルメ チルフェニル）−Ｎ−イソブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチ ルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１．８５ｇ）を与えた 。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：０．２５（ｑ，２Ｈ），０．５４（ｍ，２Ｈ ），１．０３（Ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２ ．６０（ｄ，２Ｈ），３．８３（ｄ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．３３ （ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ ，１Ｈ），８．１０−８．９５（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ） ５１１（Ｍ＋Ｈ）+。実施例６７ 実施例５８で記載のように得られたラセミ体２−［４−（２−カルボキシプロ ピル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリ ジン−３−スルホンアミド（５０ｍｇ）を、キラルパク（Chiralpak）Ａ．Ｄ． キラルカラム上においてヘキサン：エタノール：トリフルオロ酢酸（８５：１５ ：０．１）の混合物で溶離する少量のアリコートのＨＰＬＣによってその個々の ほぼ光学的に純粋な異性体に分離した。より短い保持時間の異性体を含有する画 分を混合し、そして溶媒を蒸発させて、２−［４−（２−カルボキシプロピル） フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン− ３−スルホンアミド異性体Ａ（２．５ｍｇ）を与えた。キラルパクＡ．Ｄ．キラ ルカラム上の分析用キラルＨＰＬＣによって測定された光学純度９９％、保持時 間１０．８３２分、ヘキサン：エタノール：トリフルオロ酢酸（８５：１５：０ ．１）を用いて流速１ｍｌ／分で溶離された、検出波長２４０ｎｍ。より長い保 持時間の異性体を含有する画分もまた混合し、そして溶媒を蒸発させて、２−［ ４−（２−カルボキシプロピル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチル ピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド異性体Ｂ（１．１ｍｇ）を 与えた。キラルパクＡ．Ｄ．キラルカラム上の分析用キラルＨＰＬＣによって測 定された光学純度９１％、保持時間１２．３３６分、ヘキサン：エタノール：ト リ フルオロ酢酸（８５：１５：０．１）を用いて流速１ｍｌ／分で溶離された、検 出波長２４０ｎｍ。実施例６８ 実施例６４で記載のように得られた２−［４−（２−カルボキシ−２−メチル プロピル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル） ピリジン−３−スルホンアミド（２２９ｍｇ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（ ６ｍｌ）中にアルゴン雰囲気下で溶解させ、そして重炭酸ナトリウム（４２ｍｇ ）およびヨウ化メチル（３０μｌ）を加えた。その反応混合物を１８時間撹拌し 、そして水（２０ｍｌ）を加えた。その溶媒を傾瀉し、そして残留固体を酢酸エ チル（３０ｍｌ）中に溶解させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させた。 残留物をエーテル（１５ｍｌ）で研和し且つ濾過して、２−［４−（２−メトキ シカルボニル−２−メチルプロピル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メ チルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（３６ｍｇ）を与えた 。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２０（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）， ２．７５（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７．２ ３（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．１９（ ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクト ル（＋ｖｅＥＳＰ）４７１．２（Ｍ＋Ｈ）+。実施例６９ 実施例６４で記載のように得られた２−［４−（２−カルボキシ−２−メチル プロピル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル） ピリジン−３−スルホンアミド（２２９ｍｇ）をプロパン−１−オール（５ｍｌ ）中に溶解させ、そして濃硫酸（５滴）を加えた。その反応混合物を還流まで４ 時間加熱し、冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水性溶液の添加によってｐＨ８ま で塩基性にし、そして酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相 を蒸発させ、そして残留物を、メガ・ボンド・エルートカラム（１ｇ）上におい てヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーによ って精製して、２−［４−（２−プロポキシカルボニル−２−メチルプロピル） フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン− ３− スルホンアミド（２４ｍｇ）を与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９４（ ｔ，３Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ），１．６６（ｑ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３ Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ）， ７．１４（ｂｒ ｄ，２Ｈ），７．２７（ＣＨＣｌ3によって部分的に不明瞭） ，７．４８（ｄｄ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，１Ｈ） ；質量スペクトル（＋ｖｅＥＳＰ）４９９．１（Ｍ＋Ｈ）+。実施例７０ 水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散液（５０ｍｇ）を乾燥ジメチルホルムア ミド（１０ｍｌ）中に懸濁させ、そして２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシ ピラジン（実施例５（ａ〜ｄ）で記載のように製造された）（１００ｍｇ）を一 度に加えた。その混合物を周囲温度で４５分間撹拌し、０℃まで冷却し、そして ２−（４−アセチルフェニル）ピリジン−３−スルホン酸４−ニトロフェニル（ ２５０ｍｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中溶液を０℃で徐々に加 えた。その反応混合物を周囲温度に達しさせ且つ１８時間撹拌した。水（３０ｍ ｌ）および酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えた後、２Ｍ塩酸をｐＨ４まで加えた 。有機相を分離し、そして水性層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合 わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）且つ蒸発させ、そして残留物を、メ ガ・ボンド・エルートカラム上においてイソヘキサン中２５％酢酸エチルで溶離 するクロマトグラフィーによって精製した。このようにして、２−（４−アセチ ルフェニル）−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−イル）ピリジン −３−スルホンアミド（３５ｍｇ），ｍ．ｐ．２２５〜２２６℃が得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．１５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６ ．７５（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．６（ｍ，４Ｈ），７．９５−８．０５（ｍ ，２Ｈ），８．７（ｄｄ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，１Ｈ）。 出発物質２−（４−アセチルフェニル）ピリジン−３−スルホン酸４−ニトロ フェニルは、実施例５（ii）で記載されたのと同様の方法によるが、４−アセチ ルフェニルホウ酸（それ自体は、英国特許出願第GB2276161号で記載の方法によ って製造された）から出発して、収率５４％で得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ3）：２．７（ｓ，３Ｈ），７．０−７．１（ｍ，２Ｈ），７．５−７．６（ ｍ，１ Ｈ），７．７−７．８（ｍ，２Ｈ），８．０−８．１（ｍ，２Ｈ），８．１−８ ．２（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｄｄ，１Ｈ），９．０（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペ クトル（＋vｅＥＳＰ）３９９（Ｍ＋Ｈ）+。実施例７１ （注記：全て重量部） 本発明の化合物は、ヒトなどの温血動物に対して治療的または予防的使用のた めに慣用的な薬剤組成物の形で投与することができ、その典型的な例には次のも のがある。 （ａ）カプセル剤（経口投与用） 活性成分* ２０ ラクトース粉末 ５７８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ （ｂ）錠剤（経口投与用） 活性成分* ５０ マイクロクリスタリンセルロース ４００ デンプン（プレゲル化された） ４７．５ ステアリン酸マグネシウム ２．５ （ｃ）注射用水剤（静脈内投与用） 活性成分* ０．０５〜１．０ プロピレングリコール ５．０ ポリエチレングリコール（３００） ３．０〜５．０ 精製水 １００％まで （ｄ）注射用懸濁剤（筋肉内投与用） 活性成分* ０．０５〜１．０ メチルセルロース ０．５ トゥイーン（Tween）８０ ０．０５ ベンジルアルコール ０．９ 塩化ベンズアルコニウム ０．１ 精製水 １００％まで 注記：活性成分*は、典型的に、前に記載された実施例であってよいしまたは 薬学的に許容しうる塩としてであってよい。錠剤およびカプセル製剤は、その活 性成分の溶解を修飾または持続させるために慣用法でコーティングすることがで きる。したがって、例えば、それらは慣用的な腸溶コーティングでコーティング することができる。 化学式 化学式（続き）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＣＤ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＣＤ ＡＣＶ ＡＣＶ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３９ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３９ ２４１ ２４１ 405/14 ２４１ 405/14 ２４１ 417/14 ２４１ 417/14 ２４１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ジェイムズ，ロジャー イギリス国 チェシャー エスケイ10 ４ ティージー，マックレスフィールド，オル ダリー・パーク，ミアサイド（番地なし)

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ ［式中、Ａ1、Ａ2、Ａ3およびＡ4の内一つは窒素であり、そしてＡ1、Ａ2、Ａ3 およびＡ4の残りのものはＣＨであり；Ａｒはフェニル基であって、非置換であ るかまたは、（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ （１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アル キル、Ｎ，Ｎ−［ジ（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アルキル、カル ボキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−６Ｃ） アルキル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニルオキシ（１−６Ｃ）アルキル、カル バモイル（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１− ６Ｃ）アルキル、ジ−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）アル キル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルオキシ（１−６Ｃ）アルキル、カ ルボキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、カルボキシ（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１ −６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキ シカルボニル（１−６Ｃ）アルキルチオ、カルバモイル（１−６Ｃ）アルコキシ 、（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−６Ｃ） アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）アルコキシ、カルバモイル（１−６Ｃ）アル キルチオ、（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）アルキルチオ、ジ（ １−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−６Ｃ）アルキルチオ、（２−６Ｃ）アル ケニル、カルボキシ（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、カルボ キシ（２−６Ｃ）アルキニル、ハロゲノ（２−６Ｃ）アルキル、トリフルオロメ チル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロ キシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジハロゲノ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリハロゲ ノ（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ（１−６Ｃ）アルキ ル、 （２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル 、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アル キル、カルボキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（ １−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルチオ（１− ６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル（１−６Ｃ）アルキル、（ １−４Ｃ）アルキルスルホニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキレン ジオキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル（１−６ Ｃ）アルキル、フェニル、フェニル（１−６Ｃ）アルキル、フェノキシ、フェニ ル（１−６Ｃ）アルコキシ、ピリジル（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アル キル、ハロゲノ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、カルボキシ、（１ −６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、フ ェニルオキシカルボニル、フェニル（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１− ６Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）ア ルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニルチオ、フェニ ルスルフィニル、フェニルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、トリ フルオロアセチル、トリフルオロアセトアミド、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］ トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］ベン ズアミド、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−（１−４Ｃ ）アルキルカルバモイル、フェニルカルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（１− ４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルスルファモイ ル、Ｎ−フェニルスルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホンアミド、ベン ゼンスルホンアミド、ウレイド、３−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、３−フェ ニルウレイド、チオウレイド、３−（１−６Ｃ）アルキルチオウレイド、３−フ ェニルチオウレイド、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個、２個 、３個若しくは４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロサイクリル基、窒素、酸素 および硫黄から独立して選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を有す る６員ヘテロサイクリル基、および基−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは独 立して、水素、（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシを有するフェニル（１−４Ｃ ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、 カル バモイル、（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルまたはジ（１−６Ｃ）アルキルカ ルバモイル基から選択され、または一緒になった基−ＮＲａＲｂが、１−ピロリ ジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、２−オキソ−１− ピペリジニル、モルホリノまたはチアモルホリノ環を完成する）から独立して選 択される１個、２個若しくは３個の置換基を有し； Ｂ1は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロゲノおよび（１−４Ｃ）アルコキシから 選択されるＡ1、Ａ2、Ａ3およびＡ4の炭素原子上の任意の置換基であり；ｍは０ 、１、２または３であり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含み且つ置換基Ｒ1を有する環 は、 （ａ）Ｗが窒素であり；ＸがＣＨであり；Ｙが窒素であり；そしてＺがＣＲｙ であり、ここにおいてＲｙは、水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１− ４Ｃ）アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり；そして置換基Ｒ1が、水 素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチ ルまたはエチニルである環； （ｂ）ＷがＣＲｚであり、ここにおいてＲｚは、水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり；Ｘが 窒素であり；Ｙが窒素であり；そしてＺがＣＨであり；そして置換基Ｒ1が、ハ ロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルまた はエチニルである環；および （ｃ）ＷおよびＸが両方とも窒素であり；ＹがＣＨであり；そしてＺがＣＲｘ であり、ここにおいてＲｘは、水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１− ４Ｃ）アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり；そして置換基Ｒ1が、ハ ロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルまた はエチニルである環 から選択され；そしてここにおいて、Ａｒ上の置換基の前記フェニル若しくはベ ンゼン若しくはヘテロサイクリル残基はいずれも、非置換であってよいしまたは 、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、シアノ、カルボ キシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個若しくは２個の置換 基を有していてよい］ を有する複素環式化合物；またはそのＮ−オキシド；若しくはその薬学的に許容 しうる塩；またはそのプロドラッグ。 ２． Ａｒが、非置換であるかまたは、メチル、エチル、プロピル、イソプロ ピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、アミノメチル、２−アミノエチル 、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒド ロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、メチルア ミノメチル、２−（メチルアミノ）エチル、ジメチルアミノメチル、２−（ジメ チルアミノ）エチル、カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキ シエチル、２−カルボキシプロピル、２−カルボキシ−２−メチルプロピル、メ トキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、１−（メトキシカルボニ ル）エチル、２−（メトキシカルボニル）エチル、１−（エトキシカルボニル） エチル、２−（エトキシカルボニル）エチル、２−（メトキシカルボニル）プロ ピル、２−（エトキシカルボニル）プロピル、２−メトキシカルボニル−２−メ チルプロピル、２−プロポキシカルボニル−２−メチルプロピル、アセトキシメ チル、プロピルカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、３−アセト キシ−２−メチルプロピル、２−メチル−３−ピバロイルオキシプロピル、カル ボキシメトキシ、１−カルボキシエトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−カル ボキシプロポキシ、カルボキシメチルチオ、１−カルボキシエチルチオ、２−カ ルボキシエチルチオ、２−カルボキシプロピルチオ、メトキシカルボニルメトキ シ、エトキシカルボニルメトキシ、１−（メトキシカルボニル）エトキシ、１− （エトキシカルボニル）エトキシ、２−（メトキシカルボニル）エトキシ、２− （エトキシカルボニル）エトキシ、２−（メトキシカルボニル）プロポキシ、２ −（エトキシカルボニル）プロポキシ、（メトキシカルボニル）メチルチオ、エ トキシカルボニルメチルチオ、１−（メトキシカルボニル）エチルチオ、１−（ エトキシカルボニル）エチルチオ、２−（メトキシカルボニル）エチルチオ、２ −（エトキシカルボニル）エチルチオ、２−（メトキシカルボニル）プロピルチ オ、２−（エトキシカルボニル）プロピルチオ、ビニル、アリル、１−プロペニ ル、２−ブテニル、カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバ モイルエチル、２−カルバモイルプロピル、（Ｎ−メチルカルバモイル）メチル 、（Ｎ−エチルカルバモイル）メチル、１−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル 、２− （Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、 ２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロ ピル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）プロピル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ イル）メチル、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメ チルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、１ −（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモ イル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ −ジエチルカルバモイル）プロピル、Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル、Ｎ −エチルカルバモイルオキシメチル、Ｎ−プロピルカルバモイルオキシメチル、 Ｎ−ブチルカルバモイルオキシメチル、２−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルオ キシエチル、２−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイルオキシエチル、２−メチル −Ｎ−ブチルカルバモイルオキシエチル、２−メチル−３−（Ｎ−プロピルカル バモイルオキシ）プロピル、２−メチル-３−（Ｎ−ブチルカルバモイルオキシ ）プロピル、カルバモイルメトキシ、１−カルバモイルエトキシ、２−カルバモ イルエトキシ、２−カルバモイルプロポキシ、（Ｎ−メチルカルバモイル）メト キシ、（Ｎ−エチルカルバモイル）メトキシ、１−（Ｎ−メチルカルバモイル） エトキシ、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エトキシ、１−（Ｎ−エチルカルバ モイル）エトキシ、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エトキシ、２−（Ｎ−メチ ルカルバモイル）プロポキシ、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）プロポキシ、（ Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メトキシ、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル） メトキシ、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジ メチルカルバモイル）エトキシ、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エトキ シ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル カルバモイル）プロポキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）プロポキシ 、カルバモイルメチルチオ、１−カルバモイルエチルチオ、２−カルバモイルエ チルチオ、２−カルバモイルプロピルチオ、（Ｎ−メチルカルバモイル）メチル チオ、（Ｎ−エチルカルバモイル）メチルチオ、（Ｎ−エチルカルバモイル）メ チルチオ、１−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチルチオ、２−（Ｎ−メチルカル バモイル）エチルチオ、１−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチルチオ、２−（Ｎ −エチ ルカルバモイル）エチルチオ、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピルチオ、 ２−（Ｎ−エチルカルバモイル）プロピルチオ、（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ ル）メチルチオ、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルチオ、１−（Ｎ，Ｎ −ジメチルカルバモイル）エチルチオ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル） エチルチオ、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチルチオ、２−（Ｎ，Ｎ −ジエチルカルバモイル）エチルチオ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル） プロピルチオ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）プロピルチオ、２−カル ボキシエテニル、３−カルボキシ−１−プロペニル、４−カルボキシ−２−ブテ ニル、カルボキシエチニル、３−カルボキシ−１−プロピニル、４−カルボキシ −２−ブチニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、 ２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−フルオロエチル、ジクロロメチル、 ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、 トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、メトキシ、エトキ シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ヒドロキシメトキシ、１−ヒドロ キシエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキ シ、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフ ルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオ ロプロポキシ、ペンタフルオロエトキシ、アリルオキシメチル、（２−メチル− ２−プロペニルオキシ）メチル、（３−メチル−３−ブテニルオキシ）メチル、 ビニルオキシ、アリルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、メ トキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２ −エトキシエチル、３−メトキシプロピル、（１−メトキシカルボニル−１−メ チル）エトキシメチル、（１−エトキシカルボニル−１−メチル）エトキシメチ ル、メトキシカルボニルメトキシメチル、エトキシカルボニルメトキシメチル、 （１−メトキシカルボニルエトキシ）メチル、（１−エトキシカルボニルエトキ シ）メチル、カルボキシメトキシメチル、（１−カルボキシ−１−メチル）エト キシメチル、（１−カルボキシエトキシ）メチル、（１−メチル−２−ヒドロキ シエトキシ）メチル、（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエトキシ）メチル、 （２−ヒドロキシエトキシ）メチル、メチルチオメチル、１−メチルチオエチル 、 ２−メチルチオエチル、２−メチルチオプロプ−２−イル、エチルチオメチル、 １−エチルチオエチル、２−エチルチオエチル、２−エチルチオプロプ−２−イ ル、メチルスルフィニルメチル、１−メチルスルフィニルエチル、２−（メチル スルフィニル）エチル、２−（メチルスルフィニル）プロプ−２−イル、エチル スルフィニルメチル、１−（エチルスルフィニル）エチル、２−（エチルスルフ ィニル）エチル、２−（エチルスルフィニル）プロプ−２−イル、メチルスルホ ニルメチル、１−（メチルスルホニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチ ル、２−（メチルスルホニル）プロプ−２−イル、エチルスルホニルメチル、１ −（エチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルホニル）エチル、２−（エチ ルスルホニル）プロプ−２−イル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、イソ プロピリデンジオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク ロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチ ルメチル、フェニル、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、フ ェノキシ、ベンジルオキシ、１−フェニルエトキシ、２−フェニルエトキシ、２ −フェニルプロポキシ、３−フェニルプロポキシ、ピリジルメトキシメチル、（ ２−ピリジルエトキシ）メチル、２−（ピリジルメトキシ）エチル、フルオロ、 クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、カルボキ シ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、アリル オキシカルボニル、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニル、３−メチル −３−ブテニルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシ カルボニル、１−フェニルエトキシカルボニル、２−フェニルエトキシカルボニ ル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ベンゾイル 、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチル スルホニル、エチルスルホニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニ ルスルホニル、ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、トリフルオロ アセチル、トリフルオロアセトアミド、Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド、 Ｎ−エチルトリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、Ｎ−メチルベンズアミド 、Ｎ−エチルベンズアミド、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチ ルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイ ル、 フェニルカルバモイル、スルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチ ルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルフ ァモイル、Ｎ−フェニルスルファモイル、メタンスルホンアミド、エタンスルホ ンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ウレイド、３−メチルウレイド、３−エチ ルウレイド、３−プロピルウレイド、３−フェニルウレイド、チオウレイド、３ −メチルチオウレイド、３−エチルチオウレイド、３−プロピルチオウレイド、 ３−フェニルチオウレイド、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラ ゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２ ，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、 １，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、 １，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、テトラゾリル、ピ リジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルおよびピラニ ル、並びに基−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、水素、メチル、エチル、 プロピル、イソプロピル、カルボキシメチル、１−（カルボキシ）エチル、２− （カルボキシ）エチル、２−（カルボキシ）プロピル、メトキシカルボニルメチ ル、１−（メトキシカルボニル）エチル、２−（メトキシカルボニル）エチル、 １−（エトキシカルボニル）エチル、２−（エトキシカルボニル）エチル、２− （メトキシカルボニル）プロピル、２−（エトキシカルボニル）プロピル、カル バモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル、２−カル バモイルプロピル、（Ｎ−メチルカルバモイル）メチル、（Ｎ−エチルカルバモ イル）メチル、１−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルカル バモイル）エチル、１−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−エチル カルバモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ−エ チルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ −メチルカルバモイル）プロピル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）プロピル、 （Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチル、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル） メチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ ルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、２− （Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ ル）プロ ピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）プロピル、ベンジル、１−フェニ ルエチル、２−フェニルエチルから独立して選択されるかまたは、一緒になった 基−ＮＲａＲｂが、１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、１−ピ ペリジニル、２−オキソ−１−ピペリジニル、モルホリノ若しくはチアモルホリ ノ環を完成する）から独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基を有 するフェニルであり； Ｂ1が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモお よびヨードから選択されるＡ1、Ａ2、Ａ3またはＡ4の炭素原子上の任意の置換基 であり；ｍは０、１、２または３であり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含み且つ置換基 Ｒ1を有する環が、 （ａ）Ｗが窒素であり；ＸがＣＨであり；Ｙが窒素であり；そしてＺがＣＲｙ であり、ここにおいてＲｙは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチ ル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはトリフルオロメ トキシであり；そして置換基Ｒ1が、水素、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、 エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルまたはエチニルである環； （ｂ）ＷがＣＲｚであり、ここにおいてＲｚは、水素、フルオロ、クロロ、ブ ロモ、ヨード、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメトキ シであり；Ｘが窒素であり；Ｙが窒素であり；そしてＺがＣＨであり；そして置 換基Ｒ1が、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、 トリフルオロメチルまたはエチニルである環；および （ｃ）ＷおよびＸが両方とも窒素であり；ＹがＣＨであり；そしてＺがＣＲｘ であり、ここにおいてＲｘは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチ ル、エチル、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメトキシであり；そして置 換基Ｒ1が、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、 トリフルオロメチルまたはエチニルである環 から選択され；そしてここにおいて、Ａｒ上の置換基の前記フェニル若しくはベ ンゼン若しくはヘテロサイクリル残基はいずれも、非置換であってよいしまたは 、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、 シアノ、カルボキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個若し く は２個の置換基を有していてよい請求項１に記載の化合物；またはそのＮ−オキ シド；若しくはその薬学的に許容しうる塩；またはそのプロドラッグ。 ３． 上に定義の通りであるが、Ａｒが、（１−６Ｃ）アルキルカルボニルオ キシ（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルオキシ（１ −６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニ ルオキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−６Ｃ ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１ −６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、 ピリジル−（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、窒素、酸素および硫 黄から独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を有する 置換若しくは非置換の５員ヘテロサイクリル基、窒素、酸素および硫黄から独立 して選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置 換の６員ヘテロサイクリル基、またはモルホリノ若しくはチアモルホリノ環を有 する化合物並びにそのＮ−オキシドおよびその薬学的に許容しうる塩およびその プロドラッグを除外する；そしてＡｒ上の置換基のフェニル若しくはベンゼン残 基がカルボキシ基を有する化合物並びにそのＮ−オキシドおよびその薬学的に許 容しうる塩およびそのプロドラッグを除外する請求項１に記載の化合物、または そのＮ−オキシド若しくは薬学的に許容しうる塩またはそのプロドラッグ。 ４． 基Ａｒが、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４ Ｃ）アルキルチオ、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ（１− ４Ｃ）アルキル、カルボキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲン、（２−４Ｃ） アルケニル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイルアミ ノ、（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ ）アルコキシカルボニルおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルか ら選択される置換基によってパラ位に置換されたフェニルである請求項１に記載 の化合物。 ５． 基Ａｒが、ピリジル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、３−メチルイ ソキサゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ ル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、ピリジル（１−４ Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ（１−４ Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルコキシ（１ −２Ｃ）アルキル、カルボキシ（１−４Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキル、 ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキル、フェニル（１−４Ｃ ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、カル ボキシ（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ（２−４Ｃ）アルケニル、（１−４Ｃ ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルカルボニ ルオキシ（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルオキシ （１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、カ ルボキシ（１−４Ｃ）アルコキシおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシから 選択される置換基によってパラ位に置換されたフェニルである請求項１に記載の 化合物。 ６． 基Ａｒが、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４ Ｃ）アルキルチオ、Ｎ，Ｎ−ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびカルボキシ（ １−４Ｃ）アルキルから選択される置換基によってパラ位に置換されたフェニル である請求項３に記載の化合物。 ７． 式II （式中、Ｂ1、ｍ、Ａｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ1は、請求項１〜６のいずれか に定義された意味のいずれかを有する） を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 ８． Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚを含み且つＲ1を有する環が、Ｗが窒素であり；ＸがＣ Ｈであり；Ｙが窒素であり；そしてＺがＣＲｙであり、ここにおいてＲｙは水素 、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシまたはトリフルオ ロメトキシであり；そしてＲ1が、水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、メ トキシ、エトキシ、トリフルオロメチルまたはエチニルである環である請求項７ に 記載の化合物。 ９． ｍが０であり；Ａｒが、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、３−ピリジル、２−ピリミジニル、１， ３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、ヒドロキシ（１− ４Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、 （１−４Ｃ）アルキルカルボニルオキシ（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ（１ −４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ １−２Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アル キルから選択されるパラ置換基を有するフェニル基であり；そしてＲｙがメトキ シであり且つＲ1がメチル、クロロまたはブロモである請求項８に記載の化合物 。 １０．２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピ ラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド； Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−イル）−２−（４−イソブチ ルフェニル）ピリジン−３−スルホンアミド； ２−［４−（１−カルボキシエトキシ）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５ −メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド； ２−（４−エチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２ −イル）ピリジン−３−スルホンアミド； ２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン −２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド； ２−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル］−Ｎ−（３− メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド； ２−（４−アセチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン− ２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド； ２−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５− メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド； ２−（４−アリルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２ −イル）ピリジン−３−スルホンアミド；および ２−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル］−Ｎ−（３− メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドから 選択される式Ｉを有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。 １１．Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−［ ３−ピリジル］フェニル）ピリジン−３−スルホンアミド； Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−［２−ピ リジル］フェニル）ピリジン−３−スルホンアミド； Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−［１，３ ，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル）ピリジン−３−スルホンアミド ； Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−［１，２ ，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル）ピリジン−３−スルホンアミド ； Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−［ピリミ ジン−２−イル］フェニル）ピリジン−３−スルホンアミド； ２−｛４−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ−（３−メ トキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド； ２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５ −メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド； ２−［４−（３−アセトキシ−２−メチルプロピル）フェニル］−Ｎ−（３− メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド； ２−［４−（２−カルボキシプロピル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５ −メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド； ２−［４−（２−メチルプロパノイル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−５ −メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド； ２−［４−（２−カルボキシ−２−メチルプロピル）フェニル］−Ｎ−（３− メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド； ２−（４−シクロプロピルメチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−メチ ルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；および ２−［４−（２−プロポキシカルボニル−２−メチルプロピル）フェニル］− Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）ピリジン−３−スルホン アミド から選択される式Ｉを有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。 １２．生理学的に許容しうる陽イオンを与える塩基との塩および、充分に塩基 性である式Ｉの化合物に関して、生理学的に許容しうる陰イオンを形成する酸と の塩から選択される請求項１〜１１のいずれか１項に記載の塩。 １３．請求項１〜１２のいずれかに記載の式Ｉ若しくはIIを有する化合物また はその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に 含む薬剤組成物。 １４．式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であっ て、 （ａ）式III （式中、Ｐは保護基である） を有する化合物を脱保護する；または （ｂ）式VII を有するアミンまたはそのアルカリ金属塩を、式XI （式中、Ｈａｌ．はハロゲノ基である） を有するスルホニルハライドとまたは式XIａ （式中、Ｒｅは電子不足フェニル基である） を有するスルホネートと反応させることを特徴とし； ここにおいて、式Ｉを有する化合物は、慣用的な官能基相互変換によって式Ｉ を有する別の化合物に変換することができ； 次に、保護基は、存在する場合、除去することができ； 次に、式Ｉを有する薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、それは、生理 学的に許容しうるイオンを与える適当な酸若しくは塩基との反応によってまたは 何等かの他の慣用的な塩形成法によって得られ； 次に、式Ｉを有する化合物の光学活性体が必要とされる場合、前記工程（ａ） および（ｂ）の一つを光学活性出発物質を用いて行うことができるし、または式 Ｉを有する化合物のラセミ体を分割する若しくはキラル支持体を用いるクロマト グラフィーによって個々の異性体に分離することができ； そしてここにおいて、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ｂ1、ｍ、Ａｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ およびＲ1が、特に断らない限り、請求項１〜９のいずれかに定義された意味の いずれかを有する上記方法。 １５．式III （式中、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ｂ1、ｍ、Ａｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ1は、請 求項１〜９のいずれかに定義された意味のいずれかを有し；そしてＰは保護基で ある） を有する化合物。 １６．エンドテリンの作用の一つまたはそれ以上に拮抗するような治療を必要 としているヒトまたは他の温血動物においてエンドテリンの作用の一つまたはそ れ以上に拮抗する方法であって、該ヒトまたは他の温血動物に対して拮抗有効量 の請求項１に記載の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与 することを含む上記方法。 １７．高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不全、異脂血症、アテローム性動脈 硬化症、再狭窄、急性および慢性腎不全、虚血性発作、クモ膜下出血、間欠性跛 行、危険な四肢虚血、喘息、または一般的な手術若しくは移植後の器官不全の治 療において用いるための薬剤の製造における請求項１に記載の式Ｉを有する化合 物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
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