PL187897B1 - Pochodne N-heteroarylo-pirydynosulfonamidu oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające pochodne N-heteroarylo-pirydynosulfonamidu - Google Patents
Pochodne N-heteroarylo-pirydynosulfonamidu oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające pochodne N-heteroarylo-pirydynosulfonamiduInfo
- Publication number
- PL187897B1 PL187897B1 PL96324660A PL32466096A PL187897B1 PL 187897 B1 PL187897 B1 PL 187897B1 PL 96324660 A PL96324660 A PL 96324660A PL 32466096 A PL32466096 A PL 32466096A PL 187897 B1 PL187897 B1 PL 187897B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- methoxy
- pyridine
- sulfonamide
- Prior art date
Links
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title description 42
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 2
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 110
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 oxadiazohyl Chemical group 0.000 claims description 228
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 170
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 104
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 104
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 57
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- NKFLEFWUYAUDJV-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 NKFLEFWUYAUDJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 5
- GCXSXEUKWJNHLK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetylphenyl)-n-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridine-3-sulfonamide Chemical compound COC1=NC(C)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=C(C(C)=O)C=C1 GCXSXEUKWJNHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- WOIGGUHJFVDVEY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethylphenyl)-n-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridine-3-sulfonamide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C1=NC=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=C(C)N=C1OC WOIGGUHJFVDVEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NVMWIBZFTMDUHO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-n-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridine-3-sulfonamide Chemical compound COC1=NC(C)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=C(OCCO)C=C1 NVMWIBZFTMDUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WMEJLSWILDWHNN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1-hydroxyethyl)phenyl]-n-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridine-3-sulfonamide Chemical compound COC1=NC(C)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=C(C(C)O)C=C1 WMEJLSWILDWHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OGAJRBWWUOYEFN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)phenyl]-n-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridine-3-sulfonamide Chemical compound COC1=NC(C)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=C(CC(C)(C)O)C=C1 OGAJRBWWUOYEFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONCDKXJJPMQODU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-hydroxy-2-methylpropyl)phenyl]-n-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridine-3-sulfonamide Chemical compound COC1=NC(C)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=C(CC(C)CO)C=C1 ONCDKXJJPMQODU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- FJHHZXWJVIEFGJ-UHFFFAOYSA-N N-(3-methoxy-5-methyl-2-pyrazinyl)-2-[4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-pyridinesulfonamide Chemical compound COC1=NC(C)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=C(C=2OC=NN=2)C=C1 FJHHZXWJVIEFGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- MAQAIMQRQPBRPD-UHFFFAOYSA-N n-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-[4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound COC1=NC(C)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=C(C2=NOC=N2)C=C1 MAQAIMQRQPBRPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 18
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000010200 folin Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical group CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 claims 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 119
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 abstract description 13
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 9
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 8
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 369
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 206
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 191
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 126
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 122
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 117
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 76
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 74
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 74
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000463 material Substances 0.000 description 57
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 56
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 51
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 49
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 48
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 46
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 37
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 37
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 23
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 19
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 14
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 11
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 108010072272 proendothelin 1 Proteins 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 7
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 7
- CWNPOQFCIIFQDM-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CWNPOQFCIIFQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 5
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 5
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000036584 pressor response Effects 0.000 description 5
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 5
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KIXVFBKJEAPPAR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=C(Br)C=C1 KIXVFBKJEAPPAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MYDVJLOKNIAHPH-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxy-6-methylpyrazine Chemical class COC1=CN=CC(C)=N1 MYDVJLOKNIAHPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRIUSNXEAMPSCD-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl n-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)carbamate Chemical compound COC1=NC(C)=CN=C1NC(=O)OCC(C)C JRIUSNXEAMPSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIQNPTQRAGJGPS-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-methylpyrazin-2-amine Chemical compound COC1=NC(C)=CN=C1N NIQNPTQRAGJGPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N acetic acid-d4 Chemical compound [2H]OC(=O)C([2H])([2H])[2H] QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 3
- DVECLMOWYVDJRM-UHFFFAOYSA-M pyridine-3-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 DVECLMOWYVDJRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- RZCPLOMUUCFPQA-UHFFFAOYSA-N (4-ethylphenyl)boronic acid Chemical compound CCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 RZCPLOMUUCFPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLCGYIWOKVWFLB-UHFFFAOYSA-N (4-propylphenyl)boronic acid Chemical compound CCCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 WLCGYIWOKVWFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNJYZNVROSZZQC-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butylphenyl)boronic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 MNJYZNVROSZZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URFPRAHGGBYNPW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(Br)C=C1 URFPRAHGGBYNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYCCCTCANQPTAF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenoxy)-2-methylpropan-1-ol Chemical compound OCC(C)(C)OC1=CC=C(Br)C=C1 NYCCCTCANQPTAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWNQIDZFFVUFIE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridine-3-sulfonamide Chemical compound COC1=NC(C)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1Cl VWNQIDZFFVUFIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFJSIQDQIZEVJX-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClC1=NC=CC=C1S(Cl)(=O)=O MFJSIQDQIZEVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMQKBFKBCSTXPN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-n-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-2-methylpropanamide Chemical compound OCC(C)(C)NC(=O)C(C)CC1=CC=C(Br)C=C1 QMQKBFKBCSTXPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACFBUXHJONGLLF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-chloropyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Cl)N=C1Br ACFBUXHJONGLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinemethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUJZVKRORABUDS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-methoxypyrazin-2-amine Chemical compound COC1=NC(Cl)=CN=C1N LUJZVKRORABUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWCKAMAVEWVBDO-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=C(Cl)C=N1 HWCKAMAVEWVBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 2
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010043540 Thromboangiitis obliterans Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- BRXIZUNKGGUWPR-UHFFFAOYSA-N [4-(2,2-dimethylpropyl)phenyl]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 BRXIZUNKGGUWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIIPFHVHLXPMHQ-UHFFFAOYSA-N [4-(dimethylamino)phenyl]boronic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 RIIPFHVHLXPMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- SIPANTYNUMMRJE-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(4-bromophenyl)methyl]-2-methylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C(=O)OCC)CC1=CC=C(Br)C=C1 SIPANTYNUMMRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUINVWBCZQIJHR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(4-bromophenyl)methyl]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)CC1=CC=C(Br)C=C1 XUINVWBCZQIJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(=O)OCC UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQRVGTLOMUKTSJ-UHFFFAOYSA-N dimethoxy(pyridin-4-yl)borane Chemical compound COB(OC)C1=CC=NC=C1 KQRVGTLOMUKTSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGAJCAJHSHUPGH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-6-chloropyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(Cl)=CN=C1N JGAJCAJHSHUPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N methyl isobutyrate Chemical compound COC(=O)C(C)C BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- DWJMBQYORXLGAE-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 DWJMBQYORXLGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- UHEPSJJJMTWUCP-DHDYTCSHSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]([C@@H](C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N UHEPSJJJMTWUCP-DHDYTCSHSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- YYPNLXNMXQFMHG-GSEHKNNPSA-N (3r,5s,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-17-acetyl-3-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-11-one;[2-[(3r,5s,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-11-oxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,12,14,15,16,17-tetradecahyd Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1=O.C([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)CC1=O YYPNLXNMXQFMHG-GSEHKNNPSA-N 0.000 description 1
- VYEWTHXZHHATTA-UHFFFAOYSA-N (4-acetamidophenyl)boronic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VYEWTHXZHHATTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBQRODBYVNIZJU-UHFFFAOYSA-N (4-acetylphenyl)boronic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 OBQRODBYVNIZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BODYVHJTUHHINQ-UHFFFAOYSA-N (4-boronophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 BODYVHJTUHHINQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C#N)C=C1 CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N (4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C=C1 VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHDIUBHAKZDSJL-UHFFFAOYSA-N (4-morpholin-4-ylphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1N1CCOCC1 WHDIUBHAKZDSJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTDSDHVBLDUEMC-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 2-chloropyridine-3-sulfonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1Cl RTDSDHVBLDUEMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJUHQADBFQRIMC-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-yloxyphenyl)boronic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(B(O)O)C=C1 CJUHQADBFQRIMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAEUFBDMVKQCLU-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-ylphenyl)boronic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 IAEUFBDMVKQCLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWBLZZSEUHZWPR-ZTNLKOGPSA-N (4S)-4-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-5-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(1S)-1-carboxy-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CS)C(C)C)C1=CN=CN1 IWBLZZSEUHZWPR-ZTNLKOGPSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- YFDYEHIAUKXEDK-UHFFFAOYSA-N (n-hydroxy-c-methylcarbonimidoyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.C\C(N)=N\O YFDYEHIAUKXEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMFLKZHWZXWOEH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-2-methylpropan-1-one Chemical compound CC(C)C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PMFLKZHWZXWOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSKXYSCQDWAUCM-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-dodecylbenzene Chemical compound CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1CCl ZSKXYSCQDWAUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTZCNAALDORGPB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2,2-dimethylpropyl)benzene Chemical compound CC(C)(C)CC1=CC=C(Br)C=C1 WTZCNAALDORGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1 YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGGLDBIZIQMEGH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-ethenylbenzene Chemical compound BrC1=CC=C(C=C)C=C1 WGGLDBIZIQMEGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOZHUOIQYVYEPN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(Br)C=C1 MOZHUOIQYVYEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVPARGBRVKRZJC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-propoxybenzene Chemical compound CCCOC1=CC=C(Br)C=C1 VVPARGBRVKRZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUPWGLKBGVNSJX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Br)C=C1 NUPWGLKBGVNSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHCAGOVGSDHHNP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(Br)C=C1 XHCAGOVGSDHHNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRMKVJPEYUVDIP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-n-[1-(3-pyridin-3-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclohexyl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(S(=O)(=O)NC2(CCCCC2)C=2ON=C(N=2)C=2C=NC=CC=2)=C1 GRMKVJPEYUVDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRDUHXQTTOHIJX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenoxy)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Br)C=C1 NRDUHXQTTOHIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYIOGYCRGNHDNK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenoxy)ethanol Chemical compound OCCOC1=CC=C(Br)C=C1 QYIOGYCRGNHDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- WZIYKFBDHHFOAX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-bromophenyl)propan-2-yl]-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound N=1C(C)(C)COC=1C(C)CC1=CC=C(Br)C=C1 WZIYKFBDHHFOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWGFSQJQIHRAAE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.OCC(N)(CO)CO CWGFSQJQIHRAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTZBKYSXZSBAS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methoxypyrimidin-5-amine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC=C1N BTTZBKYSXZSBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1Cl MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDVMCGIOTMQKOU-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl n-(2-chloropyridin-3-yl)sulfonyl-n-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)carbamate Chemical compound COC1=NC(C)=CN=C1N(C(=O)OCC(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=CN=C1Cl CDVMCGIOTMQKOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCOOWUQFDFXVEG-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl n-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-n-(2-phenylpyridin-3-yl)sulfonylcarbamate Chemical compound COC1=NC(C)=CN=C1N(C(=O)OCC(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=CC=C1 NCOOWUQFDFXVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOPYNWPZXXJHJL-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl n-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]pyridin-3-yl]sulfonyl-n-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)carbamate Chemical compound COC1=NC(C)=CN=C1N(C(=O)OCC(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 IOPYNWPZXXJHJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GTLILDHGLPSBEN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-boronophenyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 GTLILDHGLPSBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFVYFAAYSFKWNB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-2-methylpropan-1-ol Chemical compound OCC(C)CC1=CC=C(Br)C=C1 BFVYFAAYSFKWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQNGEHYFPRPIGF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-methylpyrazin-2-amine Chemical compound CC1=CN=C(N)C(Br)=N1 VQNGEHYFPRPIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJTKZWNRUPTHSB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)morpholine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1N1CCOCC1 UJTKZWNRUPTHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- MPZMVUQGXAOJIK-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.BrC1=CC=NC=C1 MPZMVUQGXAOJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIAVMDKGVRXFAX-UHFFFAOYSA-N 4-carboxyphenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SIAVMDKGVRXFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQOALAKPLGUPH-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyrazin-2-amine Chemical compound CC1=CN=C(N)C=N1 ZNQOALAKPLGUPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008583 Chloroma Diseases 0.000 description 1
- 208000032064 Chronic Limb-Threatening Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000003965 Endothelin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000387 Endothelin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100029109 Endothelin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010072844 Endothelin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000048186 Endothelin-converting enzyme 1 Human genes 0.000 description 1
- 108030001679 Endothelin-converting enzyme 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101000632319 Homo sapiens Septin-7 Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019738 Limestone Nutrition 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- XYVQFUJDGOBPQI-UHFFFAOYSA-N Methyl-2-hydoxyisobutyric acid Chemical compound COC(=O)C(C)(C)O XYVQFUJDGOBPQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CSWFVRQTMSFPGZ-UHFFFAOYSA-N O=S(=O)NC=1C=CON=1 Chemical class O=S(=O)NC=1C=CON=1 CSWFVRQTMSFPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXXBGXAEEVIPAI-UHFFFAOYSA-N O=S(C1=CC=CN[ClH]1)(Cl)=O Chemical compound O=S(C1=CC=CN[ClH]1)(Cl)=O JXXBGXAEEVIPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010034576 Peripheral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 102100027981 Septin-7 Human genes 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVONXMQAJWQDIY-UHFFFAOYSA-N [3-(4-bromophenyl)-2-methylpropoxy]-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC(C)CC1=CC=C(Br)C=C1 SVONXMQAJWQDIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXSIQOLWSKSVIN-UHFFFAOYSA-N [4-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)oxyphenyl]boronic acid Chemical compound OCC(C)(C)OC1=CC=C(B(O)O)C=C1 WXSIQOLWSKSVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTJLGDHALSQQPR-UHFFFAOYSA-N [4-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound CC(C)(O)COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VTJLGDHALSQQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDHVZVQSYDOSCL-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methylprop-2-enyl)phenyl]boronic acid Chemical compound CC(=C)CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 PDHVZVQSYDOSCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZSPHVWALUJQNK-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methylpropyl)phenyl]boronic acid Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 YZSPHVWALUJQNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMGMCZRNMYQQQB-UHFFFAOYSA-N [4-(oxan-2-yloxy)phenyl]boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1OC1OCCCC1 DMGMCZRNMYQQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOIBXPFBMQMWPK-UHFFFAOYSA-N [Na].B(O)(O)C#N Chemical compound [Na].B(O)(O)C#N YOIBXPFBMQMWPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N acetone oxime Chemical compound CC(C)=NO PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 206010001053 acute respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KXPIQHAXIWUWQB-UHFFFAOYSA-N bis[1-(4-bromophenyl)cyclopropyl]methanone Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1(C(=O)C2(CC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)CC1 KXPIQHAXIWUWQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- ZGOVYTPSWMLYOF-QEADGSHQSA-N chembl1790180 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CC=3C=CC=CC=3)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](CCC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)[C@H](C)O)=O)NC(=O)[C@@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZGOVYTPSWMLYOF-QEADGSHQSA-N 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- TXKMVPPZCYKFAC-UHFFFAOYSA-N disulfur monoxide Inorganic materials O=S=S TXKMVPPZCYKFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- MLFJHYIHIKEBTQ-IYRKOGFYSA-N endothelin 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 MLFJHYIHIKEBTQ-IYRKOGFYSA-N 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- BXNIXLGEPMALSW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-bromophenoxy)acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=C(Br)C=C1 BXNIXLGEPMALSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 210000002532 foramen magnum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C(C)C WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000006028 limestone Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INCSQLZZXBPATR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminopyrazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=CN=C1N INCSQLZZXBPATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- ANRXQKKUTHFZTQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-methylphenyl)pyridine-3-sulfonamide Chemical compound COC1=NC(C)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=C(C)C=C1 ANRXQKKUTHFZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEXHURYNYAPKLR-UHFFFAOYSA-N n-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-phenylpyridine-3-sulfonamide Chemical compound COC1=NC(C)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=CC=C1 XEXHURYNYAPKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMOOWBBVXMSTCD-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-3-methoxypyrazin-2-yl)-2-[4-(dimethylamino)phenyl]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound COC1=NC(Cl)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 PMOOWBBVXMSTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 210000000607 neurosecretory system Anatomy 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZBRJXVVKPBZPAN-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);triphenylphosphane;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ni+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZBRJXVVKPBZPAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KFBKRCXOTTUAFS-UHFFFAOYSA-N nickel;triphenylphosphane Chemical compound [Ni].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KFBKRCXOTTUAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000011165 process development Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020079 raki Nutrition 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N sulfur monoxide Chemical compound S=O XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- GYUURHMITDQTRU-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyridin-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CC=N1 GYUURHMITDQTRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDJHNFZNJNDPTM-UHFFFAOYSA-M trimethyl(1-phenylethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C(C)C1=CC=CC=C1 MDJHNFZNJNDPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002550 vasoactive agent Substances 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Abstract
1. Pochodna N-heteroarylo-pirydynosulfonamidu o wzorze I, w którym Ar oznacza grupe fenylowa, która jest niepodstawiona lub zawiera 1 podstawnik wybrany z grupy obejmujacej (1-6C)alkil, hydroksy(1-6C)alkil, karboksy(1-6C)alkil, ( 1-6C)alkoksykarbo- nylo(1-6C)alkil, ( 1-6C)alkilokarbonyloksy(1-6C)alkil, N-(1-6C)- alkilokarbamoiloksy(1-6C)alkil, karboksy(1-6C)alkoksyl, (2-6C)- alkenyl, karboksy(2-6C)alkenyl, ( 1-6C)alkoksyl, hydroksy-(1-6C)- alkoksyl, (2-6C)alkenyloksy(1-6C)alkil, ( 1 -4C)alkoksy(1-6C)alkil, ( 1 -6C)alkoksykaibonylo( 1 -6C)alkoksy( 1 -6C)alkil, karboksy( 1-6C)- alkoksy(1-6C)alkil, hydroksy( 1 -6C)alkoksy( 1 -6C)alkil, (3-8C)- cykloalkilo(1-6C)alkil, fenylo(1-6C)alkoksyl, pirydylo(1-6C)alko- ksy(1-6C)alkil, chlorowiec, ( 1-6C)alkoksykarbonyl, ( 1-6C)alkanoil, ( 1-6C)alkilotio, grupe(1-6C)alkanoiloaminowa, oksadiazolilowa, pir ydylowa, pirymidynylowa, i grupe -NRaRb, w której Ra i Rb wybiera sie niezaleznie z grupy obejmujacej wodór, ( 1-6C)alkil, lub grupa -NRaRb wzieta jako calosc tworzy pierscien morfoli- nowy, pierscien zawierajacy W, X, Y i Z i niosacy podstawnik R1 wybiera sie z grupy obejmujacej: (a) pierscien, w którym W oznacza azot; X oznacza CH; Y oznacza azot i Z oznacza CRy, gdzie Ry oznacza ( 1-4C)alkoksyl; a podstawnik R1 oznacza chlorowiec lub ( 1-4C)-alkii; (b) pierscien, w którym W oznacza CRz, gdzie Rz oznacza ( 1-4C)alkoksyl, X oznacza azot; Y ozna- cza azot i Z oznacza CH, a podstawnik R1 oznacza chlorowiec; 1 gdzie dowolne z wymienionych ugrupowan fenylowych, oksadia- zolilowych, pirydylowych, lub pirymidynylowych podstawnika na Ar moze byc niepodstawione lub zawierac jeden podstawnik wybrany z grupy obejmujacej ( 1-4C)alkil, lub karboksyl, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól I PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku są pochodne N-heteroarylo-pirydynosulfonamidu oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające pochodne N-heteroarylo-pirydynosulfonamidu. Te związki i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazują aktywność antagonisty receptora endoteliny. Są one cenne tam, gdzie pożądana jest taka aktywność antagonistyczna, na przykład jako narzędzia badawcze w badaniach farmakologicznych, diagnostycznych i pokrewnych lub do leczenia chorób lub stanów medycznych obejmujących między innymi nadciśnienie, nadciśnienie płucne, chorobę krążenia sercowego lub mózgowego i chorobę nerek, u zwierząt ciepłokrwistych (w tym człowieka), w których podniesione lub nienormalne poziomy endoteliny odgrywają znaczącą rolę przyczynową.
Endoteliny są rodziną endogennych 21-aminokwasowych peptydów obejmującą trzy izoformy, endotelinę-1, endotelinę-2 i endotelinę-3. Endoteliny powstają przez odcięcie wiązania Trp21-Val22 ich odpowiednich proendotelin domniemanym enzymem przekształcającym endotelinę. Endoteliny są jednymi z najsilniejszych czynników zwężających naczynia, znanych i mających charakterystyczny długi czas działania. Wykazują one szerokie spektrum działania obejmujące rozmnażanie komórek i mitogenezy, wynaczynienie i chemotaksję, a także oddziaływają z wieloma innymi środkami naczyniowoczynnymi. Wykazują także bezpośrednie działanie na serce. Tak więc biologiczny profil endoteliny jest spójny z patofizjologiczną rolą w układzie sercowo-naczyniowym. Endoteliny działają także na inne układy fizjologiczne obejmujące drogi oddechowe, przewód żołądkowo-jelitowy, układ rozrodczy, nerki, wątrobę, centralny układ nerwowy, układ neuroendokrynologiczny i krew.
Endoteliny są uwalniane z wielu tkanek i komórek, w tym naczyniowego śródbłonka, naczyniowych mięśni gładkich, nerek, wątroby, macicy, dróg oddechowych, jelit i leukocytów. Uwalnianie może być stymulowane niedotlenieniem, naprężeniem, urazem fizycznym i szeroką gamą hormonów i cytokin. Podwyższone poziomy endoteliny odkryto w wielu stanach chorobowych u ludzi, w tym nadciśnieniu, nadciśnieniu płucnym, stanie przedrzucawkowym, zastoinowej niewydolności serca, zawale mięśnia sercowego, dusznicy bolesnej, ostrej i przewlekłej niewydolności nerek, udarze niedokrwieniowym, krwotoku podpajęczynówkowym, miażdżycy tętnic, hipercholesterolemii, wstrząsie sercowym i endotoksycznym, cukrzycy, chorobie Raynauda, twardzinie skóry, stwardnieniu układowym, chorobie Buergera, reumatoidalnym zapaleniu stawów, astmie, zapaleniu oskrzeli, ostrej niewydolności oddechowej, marskości wątroby, chorobie Crohna, wrzodziejącym zapaleniu okrężnicy, pewnych rodzajach raka i stanach pooperacyjnych.
W europejskich zgłoszeniach patentowych, publikacje nr 558258 i 569193, i w międzynarodowej publikacji patentowej nr WO 94/27979, są opisane pewne N-(izoksazolilo)sulfonamidy, a w europejskim zgłoszeniu patentowym, publikacja nr 640596 są opisane pewne N-(pirydazynylo)sulfonamidy, które są określane jako związki antagonistyczne receptora endoteliny.
Chociaż znana jest pewna ilość antagonistów receptorów endoteliny, istnieje ciągłe zapotrzebowanie na alternatywne związki antagonistyczne. Niniejszy wynalazek jest częściowo związany z tym zapotrzebowaniem i naszym odkryciem niespodziewanego antagonizmu receptora endoteliny przez pewne N-heterocyklilosulfonamidy.
187 897
Zgodnie z pewnym aspektem wynalazku jego przedmiotem jest heterocykliczny związek o wzorze I, w którym Ar oznacza grupę fenylową, która jest niepodstawiona lub zawiera 1 podstawnik wybrany z grupy obejmującej (1-6C)alkil, hydroksy(1-6C)alkil, karboksy(1-6C)alkil, (1-6C)alkoksyk.iarbonylo(1-6C)alkil, (1-6C)alkilokarbonyloksy(1-6C)alkil, N-(1-6C)alkilokarbamoiloksy(1-6C)alkil, karboksy(1-6C)alkoksyl, (2-6C)alkenyl, karboksy(2-6C)alkenyl, (1-6C)alkoksyl, hydroksy(1-6C)alkoksyl, (2-6C)ałkenyloksy(1-6C)alkil, (1-4-C)alkoksy(1-6C)alkil, (1-6C)alkoksykarbonylo (1-6C)alkoksy(1-6C)alkil, karboksy(1-6C)alkoksy(1-6C)alkil, hydroksy(1-6C)alkoksy(1-6C)alkil, (3-8C)cykloalkilo(1-6C)alkil, fenylo(1-6C)alkoksyl, pirydylo(1-6C)alkoksy(1-6C)alkil, chlorowiec, (1-6C)alkoksykarbonyl, (1-6C)alkanoil, (1-6C)alkilotio, grupę (1-6C)alkanoiloaminową, oksadiazolilową, pirydylową, pirymidynylową, i grupę -NRaRb, w której Ra i Rb wybiera się niezależnie z grupy obejmującej wodór, (^^6C)alkil, lub grupa -NRaRb wzięta jako całość tworzy pierścień morfolinowy; pierścień zawierający W, X, Y i Z i niosący podstawnik R1 wybiera się z grupy obejmującej: (a) pierścień, w którym W oznacza azot; X oznacza CH; Y oznacza azot; i Z oznacza CRy, gdzie Ry oznacza (1-4C)alkoksyl; a podstawnik R1 oznacza chlorowiec lub (1-4C)alkil; (b) pierścień, w którym W oznacza CRz, gdzie Rz oznacza (1-4C)alkoksyl; X oznacza azot; Y oznacza azot; i Z oznacza CH; a podstawnik R1 oznacza chlorowiec; i gdzie dowolne z wymienionych ugrupowań fenylowych, oksadiazolilowych, pirydylowych, lub pirymidynylowych podstawnika na Ar może być niepodstawione lub zawierać jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej (1-4C)alkil, lub karboksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Zgodnie z dalszym aspektem niniejszego wynalazku jego przedmiotem jest związek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, jak zdefiniowano powyżej, z wyłączeniem związków i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w których Ar zawiera (1-6C)alkilokarbonyloksy( 1 -6C)alkil, N-( 1 -6C)alkilokarbamoiloksy( 1 -6C)alkil, hydroksy( 1 -6C)alkoksyl, (2-6C)alkenyloksy( 1 -6C)-alkil, (1 -6C)alkoksykarbonylo( 1 -6C)alkoksyl-( 1 -6C)alkil, karboksy( 1 -6C)alkoksy( 1 -6C)alkil, hydroksy( 1 -6C)alkoksy( 1 -6Ć)alkil, pirydylo-( 1 -6C)alkoksy( 1 -6C)alkil, podstawioną lub niepodstawioną grupę oksadiazolilową, podstawioną lub niepodstawioną grupę pirydylową, podstawioną lub niepodstawioną grupę pirymidynylową lub pierścień morfolinowy; i za wyjątkiem związków i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w których ugrupowanie fenylowe podstawnika na Ar zawiera grupę karboksylową.
W korzystnym aspekcie przedmiotem wynalazku są związki o wzorze I, w którym grupa Ar oznacza fenyl podstawiony w pozycji para podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksyl, (1-4C)alkilotio, grupę N,N-di(1-4C)alkiloaminową i karboksy(1-4C)alkil.
Należy rozumieć, że w zależności od natury podstawników, pewne związki o wzorze I mogą posiadać jedno lub kilka centrów chiralnych i można je wydzielać w jednej lub kilku racemicznych lub optycznie aktywnych postaciach. Należy rozumieć, że niniejszy wynalazek dotyczy dowolnej postaci takiego związku o wzorze I posiadającej wspomniane przydatne farmakologiczne właściwości, przy czym dobrze wiadomo, jak wytwarzać aktywne optycznie postaci, np. przez syntezę z przydatnych chiralnych związków pośrednich lub metodą rozdzielenia, i jak określać ich farmakologiczne właściwości, np. przez zastosowanie testów opisanych dalej.
Należy także rozumieć, że związek o wzorze I może wykazywać polimorfizm, że związek o wzorze I może tworzyć solwat i że związek o wzorze I może występować w więcej niż jednej tautomerycznej postaci. Należy rozumieć, że wynalazek obejmuje zatem także dowolną postać polimorficzną, dowolny tautomer lub dowolny solwat, lub ich dowolną mieszaninę, które wykazują aktywność antagonisty receptora endoteliny.
Jest ponadto zrozumiałe, że rodzajowa nazwa, taka jak alkil obejmuje prostołańcuchowe i rozgałęzione warianty, gdy pozwala na to liczba atomów węgla.
Jednakże w przypadku konkretnego rodnika takiego jak propyl, jest to konkretnie prostołańcuchowy wariant, a rozgałęzione warianty takie jak izopropyl są nazywane tam, gdzie to potrzebne. Ta sama konwencja dotyczy innych rodników.
Następna korzystna podgrupa związków według wynalazku obejmuje, dla przykładu, związki, w których Ar oznacza grupę fenylową, która jest niepodstawiona lub zawiera 1 pod187 897 stawnik wybrany z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl, izopropyl, izobutyl, t-butyl,
1- hydroksyetyl, 3-hydroksy-2-metylopropyl, 1-hydroksy-2-metylopropyl, 2-karboksyetyl,
2- karboksypropyl, 2-karboksy-2-metylopropyl, 2-metoksykarbonylo-2-metylopropyl, 2-propoksykarbonylo-2-metylopropyl, 3-acetoksy-2-metylopropyl, 2-metylo-3-piwaloiloksypropyl,
1- karboksyetoksyl, winyl, allil, 2-metylo-3-(N-butyiokarbamoiloksy)propyl, 2-karboksyetenyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, 2-hydroksyetoksyl, 2-hydroksy-2-metylopropoksyl,
2- hydroksy-1,1-dimetyloetoksyl, alliloksymetyl, metoksymetyl, (1-metoksykarbonylo-1-metylo)-etoksymetyl, (1 -karboksy-1 -metylo)etoksymetyl, (1 -metylo-2-hydroksyetoksy)metyl, (1,1-dimetylo-2-hydroksyetoksy)metyl, (2-hydroksyetoksy)metyl, cyklopropylometyl, pirydylometoksymetyl, chlor, metoksykarbonyl, acetyl, propionyl, butyryi, izobutyryl, metylotio, acetamido, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazoln, pirydyl i pirymidynyl, i grupę -NRaRb, w której Ra i Rb wybiera się niezależnie z grupy obejmującej wodór, metyl, etyl, izopropyl, lub grupa -NRaRb wzięta jako całość tworzy pierścień morfolinowy; pierścień zawierający W, X, Y i Z i niosący podstawnik R1 wybiera się z grupy obejmującej: (a) pierścień, w którym W oznacza azot; X oznacza CH; Y oznacza azot; i Z oznacza CRy, w której Ry oznacza metoksyl; a podstawnik R1 oznacza chlor, brom lub metyl; (b) pierścień, w którym W oznacza CRz, w którym Rz oznacza metoksyl; X oznacza azot; Y oznacza azot; i Z oznacza CH; i podstawnik R1 oznacza chlor; i w którym dowolne może być niepodstawione lub zawierać jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej metyl i karboksyl; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystna grupa związków według wynalazku obejmuje, np., związki, w których grupa Ar oznacza fenyl podstawiony w pozycji para podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksyl, (l-4C)alkilotio, grupę N,N-di(1-4C)alkiloaminową, karboksy(1-4C)alkil, karboksy (1-4C)alkoksyl, chlorowiec, (2-4C)alkenyl, hydroksy( 1-4C)alkil, grupę (2-4C)alkanoiloaminową, (2-4C)alkanoil, grupę N-(1-4C)-alkiloaminową, (1-4C)alkoksykarbonyl i (1-4C)alkoksy(1-4C)alkik W tej grupie szczególnie korzystne są związki, w których podstawnik para oznacza 2-hydroksy-2-metylopropyl i 2-karboksy-2-metylopropyl.
Następna korzystna grupa związków według wynalazku obejmuje, np., związki, w których grupa Ar oznacza fenyl podstawiony w pozycji para podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej pirydyl, pirymidynyl, oksadiazolil, 3-metyloizoksazol-5-il, 3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-il, 5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-il, pirydylo(1-44)alkoksy(1-4C)alkil, (2-4C)alkenyloksy( 1 -4C)alkil, (1 -4C)alkoksykarbonylo( 1 -4C)alkoksy( 1 -2C)alkil, karboksy( 1 -4C)alkoksy(1-2C)alkil, hydroksy(1-44)aikoksy(1-24)-alkil, fenylo(1-4C)alkoksyl, hydroksy(1-4C)alkoksy(1-4C)alkil, karboksy(1-4C)alkil, karboksy(2-4C)alkenyl, (1-4C)alkoksykarbonylo (1-4C)alkil, (1-4C)alkilokarbonyloksy(1-4C)alkil, N-(1-4C)-alkilokarbamoiioksy(1-4C)alkil, (3-6C)cykloalkiloO-lC^lkil, karboksy(1-4C)alkoksyl i hydroksy(1-4C)alkoksyl. W tej grupie związki, w których Ar oznacza fenyl podstawiony dla 1,2,4-oksadiazol-3-il i l,3,4-oksadiazol-2-il, są szczególnie korzystne.
Następna korzystna grupa związków według wynalazku obejmuje, np., związki o wzorze I, w których pierścień zawierający W, X, Y, Z i niosący R1 oznacza pierścień, w którym W oznacza azot; X oznacza CH; Y oznacza azot; i Z oznacza CRy, w którym Ry oznacza (1-4C)alkoksyl; i R1 oznacza chlorowiec lub (1-4C)alkil. W tej grupie, szczególnie korzystne związki obejmują, np., te związki, w których Ry oznacza metoksyl i R1 oznacza metyl lub chlorowiec (zwłaszcza metyl), i te związki, w których Ar oznacza fenyl niosący podstawnik para.
Szczególnie korzystna grupa związków według wynalazku obejmuje, np., związki o wzorze I, w których Ar oznacza grupę fenylową niosącą podstawnik para wybrany z grupy obejmującej (1-4C)alkil, hydroksy(1-4C)alkil, (2-6C)alkenyl, 3-pirydyl, 2-pirymidynyl, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolii, hydroksy-(1-4C)alkoksy(1-2C)alkil, hydroksy(1-4C)alkoksyl, (1-4C)alkilokarbonyloksy(1-44)aikil, karboksy(1-4C)alkil, (2-4C)alkanoil, (3-6C)cykloalkilo(1-2C)alkil i (1-44)alkoksykarbonylo(1-44)alkii; i Ry oznacza metoksyl, a R1 oznacza metyl, chlor lub brom.
Związki według wynalazku będące przedmiotem szczególnego zainteresowania obejmują, np., konkretne odmiany wyłożone w niżej załączonych przykładach. Spośród tych związków o wzorze I szczególnie korzystne są 2-(4-izobutylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylo8
187 897 pirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid; N-(5-chloro-3-metoksypirazyn-2-ylo)-2-(4-izobutylofenylo)pirydyno-3-sulfonamid; 2-[4-(1-karboksyetoksy)fenylo]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid; 2-(4-etylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid; 2-(4-t-butylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3sulfonamid; 2-[4-(3-hydroksy-2-metylopropylo)fenylo]-N-(3-metoksy-5-metylopira-zyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid; 2-(4-acetylofenylo)-N-(3-meto-ksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid; 2-[4-(1-hydroksyetylo)fenylo]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid; 2-(4-allilofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid; 2-[4-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-fenylo]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid; N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-(4-[3-pirydylo]fenylo)pirydyno-3-sulfonamid; N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-(4-[2-pirydylo]fenylo)p.irydyno-3-sulfonamid; N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-(4-[ 1,3,4-oksadiazol-2-ilo]fenylo)pirydyno-3-sulfonamid; N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-(4-[ 1,2,4-oksadiazol-3-ilo]fenylo)pirydyno-3-sulfonamid; N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-(4-[piry'midyn-2-ylo]fenylo)piry·dyno-3 -sulfonamid; 2- {4-[(2-hydroksyetoksy)metyło] fenylo} -N-(3 -metoksy-5 -metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid; 2-(4-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid; 2-[4-(3-acetoksy-2-metylopropylo)fenylo]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid; 2-[4-(2-karboksypropylo)fenylo]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid; 2-[4-(2-metylopropanoilo)fenylo]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid; 2-[4-(2-karboksy-2-metylopropylo)fenylo]-N-(3-metoksy-5-metylopira-zyn-2-ylo)pirydyno-3-sufonamid; 2-(4-cyklopropylometylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid i 2-[4-(2-propoksykarbonylo-2metylopropylo)fenylo]-N-(3-metoksY-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydynio-3-sulfonamid; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
W innym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku jest związek o wzorze I, w którym Ar oznacza grupę fenylową, która jest niepodstawiona lub zawiera 1 podstawnik wybrany z grupy obejmującej (1-6C)alkil, hydroksy(1-6C)alkil, karboksy(1-6C)alkil, (1-6C)alkoksykarbonylo( 1 -6C)alkil, (1 -6C)alkilokarbonyloksy( 1 -6C)alkil, N-( 1 -6C)alkilokarbamoiloksy( 1-6C)alkil, karboksy (1-6C) alkoksyl, (2-6C)alkenyl, karboksy(2-6C)aikenyl, (1-6C)alkoksyl, hydroksy(1-6C)alkoksyl, (2-6C)alkenyloksy(1-6C)-alkil, (1-4C)aIkoksy(1-6C)alkil, (1-6C)alkoksykarbonylo(l -6C)-alkoksy( 1 -6C)alkil, karboksy( 1 -6C)alkoksy( 1 -6C)alkil, hydroksy( 1-6C)alkoksy(1-6C)alkil, (3-8C)cykloalkilo(1-6C)alkil, fenylo(1-6C)alkoksyl, pirydylo(1-6C)alkoksy(1-6Ć)alkil, chlorowiec, (1-6C)alkoksykarbonyl, (1-6C)alkanoil, (1-6C)alkilotio, grupę (1-6C)alkanoiloaminową, oksadiazolilową, pirydylową, pirymidynylową, i grupę -NRaRb, w której Ra i Rb wybiera się niezależnie z grupy obejmującej wodór, (1-6C)alkil, lub grupa -NRaRb wzięta jako całość tworzy pierścień morfolinowy; pierścień zawierający W, X, Y i Z i niosący podstawnik R1 wybiera się z grupy obejmującej: (a) pierścień, w którym W oznacza azot; X oznacza CH; Y oznacza azot; i Z oznacza CRy, gdzie Ry oznacza (1-4C)alkoksyl; a podstawnik R1 oznacza chlorowiec lub (1-4C)alkil; (b) pierścień, w którym W oznacza CRz, gdzie Rz oznacza (1-4C)alkoksyl; X oznacza azot; Y oznacza azot; i Z oznacza CH; a podstawnik R1 oznacza chlorowiec; i gdzie dowolne z wymienionych ugrupowań fenylowych, oksadiazolilowych, pirydylowych, lub pirymidynylowych podstawnika na Ar może być niepodstawione lub zawierać jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej (1-4C)alkil, lub karboksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól; do stosowania jako lek.
Przydatne farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują, np., sole z metalem alkalicznym (takim jak sód, potas lub lit), wapniowcem (takim jak wapń lub magnez), sole amonowe i sole z zasadami organicznymi dającymi fizjologicznie dopuszczalne kationy, takie jak sole z metyloaminą, dimetyloaminą, trimetyloaminą, piperydyną i morfoliną. Ponadto, w przypadku związków dostatecznie zasadowych, przydatne farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów z chlorowcowodorami, kwasem siarkowym, kwasem fosforowym i z kwasem organicznym takim jak kwas cytrynowy, kwas maleinowy, kwas metanosulfonowy i kwas p-toluenosulfonowy. Związek o wzorze I może występować w postaci jonu obojnaczego.
187 897
Związki o wzorze I można wytwarzać dobrze znanymi standardowymi procedurami chemii organicznej wytwarzania strukturalnie analogicznych związków. Takie procedury obejmują, przykładowo, następujące procedury, w których rodzajowe rodniki mają dowolne znaczenia przedstawione powyżej, jeśli nie podano inaczej.
(a) Odbezpiecza się związek o wzorze III, w którym P oznacza grupę zabezpieczającą.
Odpowiednia grupa zabezpieczająca P obejmuje, np., (1-6C)alkoksykarbonyl (taki jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl lub izobutoksykarbonyl), benzyloksykarbonyl (w którym pierścień benzenowy może być ewentualnie podstawiony, np. chlorowcem, (1-4C)alkilem lub (1-4C)alkoksylem), 2-metoksyetoksymetyl i tri-( 1-4C)alkilosililetoksymetyl (taki jak 2-(triemtylosililo)etoksymetyl). Grupa zabezpieczająca P może być usunięta ze związku o wzorze III działaniem jednego lub kilku środków odbezpieczających. Należy rozumieć, że środek lub środki odbezpieczające będą zależały od konkretnego znaczenia P. Odpowiednie środki odbezpieczające i procedury ich stosowania są dobrze znane. Np., grupę alkoksykarbonylową można usunąć w warunkach zasadowych, takich jak obecność wodorotlenku sodu lub alkoholanu (np. metanolanu) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol; grupę 2-metoksyetoksymetylową można usunąć stosując warunki kwasowe, takie jak obecność kwasu chlorowodorowego w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol; a grupę tri(1-4C)alkilosililetoksymetylową można usunąć stosując fluorek tetrabutylamoniowy w tetrahydrofuranie, stosując kwas trifluoroctowy lub stosując mieszaninę kwasu chlorowodorowego w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol.
Związek o wzorze III można wytwarzać sprzęgając związek o wzorze IV, w którym T oznacza brom, jod, trifluorometanosulfonyloksyl lub, jeśli A1 lub A3 oznacza azot, chlor, z ewentualnie podstawionym kwasem fenyloborowym o wzorze Ar-B(OH)2 (lub jego bezwodnikiem lub estrem) w obecności odpowiedniej zasady i w obecności palladu (0), palladu (II), niklu (0) lub niklu (II) jako katalizatora.
Odpowiednie katalizatory obejmują, np., tetrakis(trifenylofosfmo)nikiel(0), chlorek bis (trifenylofosfmo)niklu(II), chlorek niklu(II), chlorek bis(trifenylofosfino)palladu(II), tetrakis(trifenylofosfmo)pallad(0) i chlorek palladu (II).
Odpowiednią zasadą do stosowania w reakcji jest, np., alkoholan metalu alkalicznego taki jak metanolan sodu lub etanolan sodu, wodorotlenek metalu alkalicznego taki jak wodorotlenek sodu łub potasu, węglan metalu alkalicznego taki jak węglan sodu lub potasu, lub organiczna zasada taka jak tri(1-6C)alkiloamina, np., trietyloamina.
Sprzęganie prowadzi się ogólnie w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, np., węglowodoru, takiego jak toluen lub ksylen, eteru, takiego jak dioksan lub tetrahydroiuran, (1-4C)alkoholu takiego jak metanol, etanol lub butanol, wody, lub ich mieszanin (np., mieszaniny toluenu, etanolu i wody).
Reakcję ogólnie prowadzi się w temperaturze w zakresie, np., 50-150°C, i dogodnie w temperaturze wrzenia lub w pobliżu temperatury wrzenia użytego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników.
Alternatywnie, sprzęganie związku o wzorze IV z Ar · B(OH)2 (lub jego bezwodnikiem lub estrem) można prowadzić stosując źródło jonu fluorkowego w warunkach wodnych, np. stosując fluorek potasu w mieszaninie toluenu i wody w temperaturze wrzenia.
Związki o wzorze IV można wytwarzać, np., przez poddanie halogenku sulfonylu o wzorze V, w którym Hal oznacza chlorowiec (taki jak chlor, brom lub jod) reakcji z odpowiednio zabezpieczoną aminą o wzorze VI, w której P oznacza grupę zabezpieczającą, np. w warunkach zasadowych z użyciem wodorku sodu w N,N-dimetyloformamidzie (DMF). Alternatywnie, halogenek sulfonylu o wzorze V można poddać reakcji z aminą o wzorze VII z wytworzeniem związku o wzorze VIII, który zabezpiecza się następnie z wytworzeniem związku o wzorze IV. Grupę zabezpieczającą P wybiera się tak, że pozwala na utworzenie związku o wzorze III w opisanych warunkach. Przydatne grupy zabezpieczające i procedury ich stosowania są ogólnie znane. Zabezpieczanie aminy o wzorze VII lub związku o wzorze VIII można prowadzić stosując standardowe procedury chemii organicznej. Na przykład, aminę o wzorze VII można zabezpieczyć grupą alkoksykarbonylową lub benzyloksykarbonylową w reakcji z odpowiednim alkilochloromrówczanem lub benzylochloromrowczanem
187 897 w obecności zasady, takiej jak trzeciorzędowa amina (np. pirydyna lub trietyloamina), i w obecności rozpuszczalnika, takiego jak dichlorometan. Związek o wzorze VIII można zabezpieczyć na sulfonamidowym azocie grupą 2-metoksyetoksymetylową lub trialkilosililetoksymetylową w reakcji odpowiednio z chlorkiem 2-metoksyetoksymetylu lub trialkilosililetoksymetylu, w obecności zasady takiej jak diizopropyloetyloamina lub wodorek sodu, i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak DMF. Halogenki sulfonylu o wzorze V są znane lub można wytwarzać, np., przez analogię, np. z procedurami opisanymi w europejskich zgłoszeniach patentowych, publikacje nr 558288 i 569193. Dogodnym sposobem otrzymywania halogenków sulfonylu o wzorze V jest sposób z użyciem odpowiedniej aminy o wzorze IX, jak zilustrowano w przykładach w opisie lub przez analogię. Aminy o wzorze IX są dostępne w handlu lub są dobrze znane i opisane w standardowych publikacjach chemii heterocykli, a inne można wytwarzać przez analogię stosując standardowe procedury chemii organicznej.
Należy rozumieć, że sposób (a) może być modyfikowany, np., w taki sposób, że przemiany grup funkcyjnych i odbezpieczenie grupy zabezpieczającej P można prowadzić w jednym etapie, lub etapami z wydzielaniem lub bez wydzielania związków pośrednich, np. jak zilustrowano w przykładach 8, 26, 28, 29, 36, 39, 40, 42, 43, 44, 47, 55 i 56.
(b) Aminę o wzorze VII (lub jej sól metalu alkalicznego) poddaje się reakcji z halogenkiem sulfonylu o wzorze XI, gdzie Hal oznacza chlorowiec (np. chlor, brom lub jod) lub sulfonian o wzorze XIa, gdzie Re jest grupą fenylową z deficytem elektronów, np. 4-nitrofenylem, w odpowiednim rozpuszczalniku.
Gdy stosuje się związek o wzorze XI, dogodny rozpuszczalnik obejmuje, np., pirydynę. Katalizator, taki jak 4-dimetyloaminopirydyna lub 4-pirolidynopirydyna, można dodać dla ułatwienia reakcji sprzęgania. Reakcję ogólnie prowadzi się w temperaturze w zakresie od, np., 0°C do 120°C i ogólniej od 20°C do 120°C. Alternatywnie można stosować rozpuszczalnik, taki jak dichlorometan, chloroform, dimetoksyetan, tetrahydrofuran, dioksan lub DMF w obecności odpowiedniej zasady nieorganicznej, takiej jak węglan sodu lub potasu (która może występować jako roztwór wodny) lub zasada organicznej, np. trzeciorzędowej aminy takiej jak pirydyna lub trietyloamina. Gdy stosuje się sól metalu alkalicznego aminy o wzorze VII, można ją wytwarzać in situ, np. z użyciem odpowiedniej zasady, takiej jak diizopropyloamidek litu w temperaturze, np., około -60°C, lub wodorek sodu, np., w temperaturze otoczenia, przed dodaniem halogenku sulfonylu. Należy rozumieć, że reakcja halogenku sulfonylu z aminą z wytworzeniem sulfonamidu (i rodzaj tam użytych rozpuszczalników i warunków) jest dobrze znana.
Gdy stosuje się związek o wzorze XIa, korzystnie jest wytwarzać sól metalu alkalicznego aminy o wzorze VII in situ, jak wspomniano powyżej, stosując, np., DMF jako rozpuszczalnik, przed dodaniem związku o wzorze XIa. Reakcję można następnie dogodnie prowadzić w temperaturze bliskiej temperaturze otoczenia.
Związek o wzorze XIa można wytwarzać stosując podobną procedurę do opisanej powyżej wytwarzania związku o wzorze III, lecz stosując związek o wzorze X w miejsce związku o wzorze IV. Związek o wzorze X można wytwarzać w reakcji halogenku sulfonylu o wzorze V z odpowiednim fenolem o wzorze Re-OH, takim jak 4-nitrofenol, stosując konwencjonalne procedury, np., ogrzewając w pirydynie lub stosując DMF jako rozpuszczalnik w obecności trzeciorzędowej aminy, takiej jak N,N-diizopropyloetyloamina, w temperaturze w zakresie, np. 20-100°C.
Następnie związek o wzorze I można przekształcić w inny związek o wzorze I przez konwencjonalną przemianę grup funkcyjnych, np. jak zilustrowano w przykładach 22, 33, 34, 37, 38, 45, 46, 57, 59, 60, 65, 68 i 69.
Należy rozumieć, że poza grupą zabezpieczającą P wspomnianą powyżej, może być dogodne lub konieczne zabezpieczenie jednej lub kilku grup funkcyjnych odpowiednimi grupami zabezpieczającymi przed przeprowadzeniem procesu (a) lub (b) powyżej, lub przed przeprowadzeniem przemiany grup funkcyjnych, a następnie usunięcie grup zabezpieczających (np., jak zilustrowano w przykładach 19, 48, 49 i 52). Przydatne grupy zabezpieczające i procedury ich stosowania, wraz z procedurą usuwania grupy zabezpieczającej, są dobrze znane
187 897 i np. opisane w Protective Groups in Organie Syntheses, Theodora Greene (John Wiley and Sons Inc., 1981).
Następnie, gdy potrzebna jest farmaceutycznie dopuszczalna sól związku o wzorze I, można ją wytwarzać, np., w reakcji z odpowiednią zasadą, dającą fizjologicznie dopuszczalny kation, lub z odpowiednim kwasem dającym fizjologicznie dopuszczalny anion, lub w dowolnej innej konwencjonalnej procedurze tworzenia soli.
Dodatkowo, związek o wzorze I można przekształcić w prekursor leku (np. metabolicznie nietrwały ester lub amid) dobrze znanymi sposobami. Np. farmaceutycznie dopuszczalny metabolicznie nietrwały ester lub amid można wytwarzać odpowiednio przez estryfikację związku o wzorze I zawierającym grupę karboksylową (lub hydroksylową) lub reakcję grupy karboksylowej (lub jej reaktywnej pochodnej) z odpowiednią aminą, stosując konwencjonalne techniki.
Następnie, gdy potrzebna jest optycznie aktywna postać związku o wzorze I, jeden z wymienionych procesów można prowadzić stosując optycznie aktywny substrat. Alternatywnie, racemiczną postać związku o wzorze I można rozdzielić, np. w reakcji z optycznie aktywną formą odpowiedniej organicznej zasady, np., efedryny, wodorotlenku N,N,N-trimetylo(1-fenyloetylo)amoniowego lub 1-fenyloetyloaminy, z dalszym konwencjonalnym rozdzielaniem diastereoizomerycznej mieszaniny tak otrzymanych soli, np. metodą krystalizacji frakcyjnej z odpowiedniego rozpuszczalnika, np. (1-4C)alkanolu, po czym optycznie aktywną postać związku o wzorze I można uwolnić przez działanie kwasem stosując konwencjonalną procedurę, np. stosując wodny roztwór kwasu mineralnego, taki jak rozcieńczony kwas chlorowodorowy. Alternatywnie racemiczny związek można rozdzielić na jego indywidualne izomery metodą chromatografii stosując chiralne wypełnienie, np. jak zilustrowano w przykładzie 67.
Pewne związki pośrednie zdefiniowane lub wymienione przykładowo powyżej są nowe. W szczególności związki o wzorze III, w którym Ar oznacza grupę fenylową, która jest niepodstawiona lub zawiera 1 podstawnik wybrany z grupy obejmującej (1-6C)alkil, hydroksy(1-6C)alkil, karboksy(1-6C)alkil, (1-6C)alkoksykarbonylo(1-6C)alkil, (1-6C)alkilokarbonyloksy(l-6C)alkil, N-(1-6C)alkilokarbamoiloksy(1-6C)alkil, karboksy(1-6C)alkoksyl, (2-6C)alkenyl, karboksy(2-6C)alkenyl, (1-6C)alkoksyl, hydroksy-(1-6C)alkoksyl, (2-6C)alkenyloksy( 1 -6C)alkil, (1 -4C)alkoksy( 1 -6C)alkil, (1 -6C)alkoksykarbonylo( 1 -6C)alkoksy( 1 -6C)alkil, karboksy (1-6C)alkoksy(1-6C)alkil, hydroksy(1-6C)alkoksy(1-6C)alkil, (3-8C)cykloalkilo(1 -6C)alkil, fenylo( 1 -6C)alkoksyl, pirydylo( 1 -6C)alkoksy( 1 -6C)alkil, chlorowiec, (1 -6C)alkoksykarbonyl, (1-6C)alkanoil, (1-6C)alkilotio, grupę (1-6C)alkanoiloaminową, oksadiazolilową, pirydylową, pirymidynylową, i grupę -NRaRb, w której Ra i Rb wybiera się niezależnie z grupy obejmującej wodór, (1-6C)alkil, lub grupa -NRaRb wzięta jako całość tworzy pierścień morfolinowy; pierścień zawierający W, X, Y i Z i niosący podstawnik R1 wybiera się z grupy obejmującej: (a) pierścień, w którym W oznacza azot; X oznacza CH; Y oznacza azot; i Z oznacza CRy, gdzie Ry oznacza (1-4C)alkoksyl; a podstawnik R1 oznacza chlorowiec lub (1-4C)alkil; (b) pierścień, w którym W oznacza CRz, gdzie R1 oznacza chlorowiec; i gdzie dowolne z wymienionych ugrupowań fenylowych, oksadiazolilowych, pirydylowych, lub pirymidynylowych podstawnika na Ar może być niepodstawione lub zawierać jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej (1-4C)alkil, lub karboksyl; a P oznacza grupę zabezpieczającą, stanowią następną cechę wynalazku.
Jak stwierdzono powyżej, związki o wzorze I będą miały korzystny farmakologiczny wpływ na ciepłokrwiste zwierzęta (w tym człowieka) w przypadku chorób i stanów medycznych, w których podwyższone lub nienormalne poziomy endoteliny grają znaczącą rolę przyczynową (odnośniki do badań potwierdzających zaangażowanie endoteliny w różne choroby lub stany medyczne są, np. ujawnione w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych, publikacje nr WO 93/21219 i WO 94/02474). Związki według wynalazku będą więc przydatne w leczeniu chorób lub stanów medycznych takich jak nadciśnienie, nadciśnienie płucne, zastoinowa niewydolność serca, dyslipidemia, miażdżyca tętnic, nawrót zwężenia, ostra i przewlekła niewydolność nerek, udar niedokrwieniowy, krwotok podpajęczynówkowy, przejściowe utykanie, krytyczne niedokrwienie członków, astma, i niewydolność organu po ogól12
187 897 nym zabiegu chirurgicznym lub przeszczepie. Mogą także być przydatne do leczenia stanu przedrzucawkowego, przedwczesnego porodu, zawału mięśnia sercowego, dusznicy bolesnej, arytmii, szoku sercowego i endotoksycznego, cukrzycy, choroby Raynauda, twardziny skóry, choroby Buergera, stwardnienia układowego, zapalenia oskrzeli, ostrego zespołu zaburzeń oddechowych, marskości wątroby, osteoporozy, choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia okręźnicy, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, nietrzymania moczu, migreny, białaczki, zapalenia stawów i pewnych rodzajów raka.
Aktywność antagonisty receptora endoteliny u związków według wynalazku można zbadać stosując jeden lub więcej następujących procedur:
Test A: Aktywność antagonisty receptora endoteliny u związków o wzorze I można zbadać in vitro na podstawie ich zdolności do inhibicji wiązania [12’I]-endoteliny-1 do jej receptora.
Ludzkie receptory ETa lub ETb (podtypy receptora endoteliny) poddano ekspresji w mysich komórkach erytroleukemicznych (komórki MEL) stosując standardowe techniki cząsteczkowe (np. opisane przez Sambrooka J., Fritscha E.F. & Maniatisa T. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, wyd. 2, Cold Spring Harbor Press, USA). Sekwencje cDNA kodujące ludzki receptor ETa i ETb (Hosoda K. i in. (1991), FEbS Lett., 287, 23-26 i Sakamoto A. i in., (1991), Biochem. Biophys Res. Comm., 178, 656-663) subklonuje się do wektora pBluescript, następnie wstawia do wektora pEV ekspresji komórkowej MEL według opisu Needhama i in. (1992), Nuc. Acids Res., 20, 997-1003. Powstały wektor ekspresji transfekowano do komórek mEL metoda elektroporacji stosując procedury opisane przez Sheltona i in., (1993), Receptors and Channels, 1, 25-37.
Komórki MEL dające ekspresję rekomBinacyjnego ludzkiego receptora ETa lub ETb hodowano w pożywce Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) z 10% płodowej surowicy cielęcej (FCS), 1% glutaminy, 1% penicyliny/streptomycyny i 2 mg/ml siarczanu Gibco Geneticin (G-418). Po 3-6 dniach indukcji 1% N,N-dimetylosulfotlenku, komórki MEL zebrano w celu wytworzenia błon. Świeżo wytworzone granulki komórek MEL (3x109 komórek) homogenizowano w 30 ml bufora zawierającego 50 mM chlorowodorku 2-amino-2-(hydroksymetylo)-l,3-propanodiolu (Tris-HCl), 0,19 M sacharozy, 5 pg/ml inhibitora sojowej trypsyny, 100 pg/ml bacitracyny, 1 mM benzamidyny i 1 mM fenantroliny pH 7,4 w temperaturze 5°C. Nieuszkodzone komórki i jądra osadzono przez odwirowanie homogenatu przy 1500 x g przez 15 minut w temperaturze 5°C. Granulkę błony umieszczono w zawiesinie w buforze i przechowywano w ciekłym azocie do użycia.
Wiązanie [ r21f]-endoteliny-1 z błonami komórek MEL zmierzono w buforze inkubacji zawierającym 50 mM Tris-HCl, 1 mM CaCl2, 0,05% monolaurynianu polioksyetylenosorbitanu, 0,1% albuminy surowicy bydlęcej (BSA), 0,02% azydku sodu pH 7,4 w temperaturze 30°C po 180 minutach inkubacji. Zawiesinę Błon (równoważnik 1,5 pg i 0,5 pg Białka/probówkę receptora ETa i ETb odpowiednio) dodano do inkubacji zawierającej testowany związek i 30 pM[l25I]-endoteliny-1 w łącznej objętości 225 pl. Niespecyficzne wiązania zmierzono w obecności 100 nM nieznakowanej endoteliny-1. Inkubację przerwano zbierając produkt inkubacji 50 mM Tris pH 7,4 przez filtr GFB na zbieraczu hodowli komórkowych Brandel. Krążki filtracyjne nakłuto i zliczano w liczniku gamma. Związki testuje się potrójnie w zakresie stężeń i oblicza wartości IC50 (lub pICst)).
Ogólnie, związki o wzorze I, jak zdefiniowano powyżej, wykazują inhibicję w teście A z pICso równym 6 lub więcej.
Test B: Aktywność antagonisty receptora endoteliny dla związków o wzorze I można badać in vitro w wydzielonych tkankach na ich zdolność do inhibicji odpowiedzi rozluźniającej na endotelinę-1 w wydzielonej taśmie okręźnicy świnki morskiej. Świnki morskie obu płci i masy >250 g zaBija się przez przemieszczenie kręgów i kątnice usunięto i umieszczono w zimnym natlenionym roztworze Krebsa. Paski taśmy okrężnicy wycięto i odcinki około 4 cm długości przygotowano do izotonicznej rejestracji w 20 ml łaźni do organów zawierającej tlenowany roztwór Krebsa w temperaturze 32°C. Po 90-120 min okresu równoważenia, aby pozwolić na spontaniczne zwiększenie napięcia, buduje się krzywą odpowiedzi kumulatywnego stężenia (relaksacji) na endotelinę-1 (0,3-10 nM). Tkankę przemywa się następnie przez
187 897 okres co najmniej 90 min przed zbudowaniem drugiej krzywej odpowiedzi na stężenie endoteliny-1 w obecności testowanego związku. Testowany związek dodaje się do łaźni do organów (z początkowym stężeniem 20 μΜ) na co najmniej 30 min przed skonstruowaniem drugiej krzywej odpowiedzi na stężenie endoteliny-1. Stężenie endoteliny-1 dla każdego eksperymentu określa się przez porównanie najbardziej równoległych odcinków krzywej odpowiedzi na stężenie kontrolnej i po działaniu lekiem. Stąd oblicza się pA2: pA2 = -log[molowe stężenie leku] + log[stosunek stężeń -1],
Test C: Ten test in vivo dotyczy pomiaru antagonistycznego działania testowanego związku wobec odpowiedzi presyjnej indukowanej dożylnie podawaną proendoteliną-1 w preparacie szczura o uszkodzonym rdzeniu.
Samce szczurów (280-330 g) znieczula się halotanem i umożliwia oddychanie przez rurkę w tchawicy. Szczurom uszkadza się rdzeń kręgowy przez wprowadzenie igły o średnicy 2 mm przez oczodół, foramen magnum, i w dół do kanału kręgosłupa. Lewą żyłę udową i prawą arterię szyjną wydziela się i katetery napełnione heparynizowaną solanką implantuje się odpowiednio w celu podawania związków i pomiaru ciśnienia krwi. Temperaturę ciała utrzymuje się na 38°C (pomiar w odbycie) ogrzewanym okryciem. Szczury ze średnim początkowym bazowym ciśnieniem tętniczym mniejszym niż 55 mmHg lub większym niż 70 mmHg odrzuca się. Ciśnienie krwi stabilizuje się po około 10 min przed odczytem linii podstawowej. Dwie początkowe prowokacje proendoteliną-1 (0,3 i 1,0 nmol/kg) podaje się dożylnie w sposób kumulatywny i rejestruje się odpowiedzi presyjne. Następnie po 55 min przerwy na powrót do normalnego stanu szczury, których ciśnienie krwi nie powraca do przedziału poniżej 20% linii bazowej wyklucza się. Testowany związek dawkuje się dożylnie w objętości 1,0 ml/kg masy ciała i następnie prowokacje proendoteliny-1 podaje się 5 min później. Proendotelinę-1 podaje się kumulatywnie w rosnących dawkach (rozpoczynając od 0,3 nmol/kg) do zaobserwowania odpowiedzi presyjnych. Antagonizm receptora endoteliny ocenia się ilościowo obliczając przesunięcie stosunku dawek przy poziomie zmian 30 mmHg.
Test D: Ten test in vivo obejmuje pomiar antagonistycznego działania testowanego związku wobec odpowiedzi presyjnej indukowanej dożylnie podawaną proendoteliną-1 w preparacie szczura w stanie świadomości.
Samce szczurów (260-290 g) znieczula się preparatem Saffan podawanym do żyły ogonowej. Lewą żyłę udową i prawą arterię szyjną wydziela się i implantuje się katetery napełnione heparynizowaną solanką. Wyprowadza się je na karku stosując metalowy trokar i nacięcie na karku zamyka autoklipsami. Szczury umieszcza się indywidualnie ze swobodnym dostępem do pokarmu i wody podczas fazy przychodzenia do siebie. Później tego dnia pokarm zabiera się i szczury poszczą przez noc ze swobodnym dostępem do wody. Następnego dnia szczury umieszcza się rurach ograniczających z przezroczystego tworzywa i tętniczy kateter wyciąga i przyłącza do przetwornika ciśnienia w celu pomiaru średniego ciśnienia tętniczego. Po 10 min stabilizacji podaje się kumulatywnie proendotelinę-1 (zwykle 0,3-1,0 nmol/kg) do ciśnienia presyjnego około 30 mmHg. Zwierzęta zawraca się następnie do klatek i pozwala im dochodzić do siebie przez 2 godziny. Testowy związek podaje się doustnie (zgłębnikiem) w określonej chwili podczas tego okresu. Krzywą odpowiedzi na dawkę proendoteliny-1 powtarza się następnie po doustnej dawce (zwykle 0,5 lub 1,0 godzina) i znów po pewnym okresie (3 lub 5 godzin). Antagonizm receptora endoteliny ocenia się ilościowo obliczając przesunięcie stosunku dawek przy poziomie zmian 30 mmHg.
W celu zilustrowania antagonistycznych wobec endoteliny właściwości związków o wzorze I, związek z przykładu 3 wykazał wartość pIC50 8,6 w teście A i przy podawaniu doustnym szczurom w ilości 3mg/kg, przy użyciu protokołu z testu D, wykazał przesunięcie średniego stosunku dawki = 2,93 (n=5) dla odpowiedzi presyjnej na proendotelinę-1, jak określono na godzinę po podaniu testowego związku.
Związki o wzorze I będą zwykle podawane dla celów terapeutycznych lub profilaktycznych ciepłokrwistym zwierzętom (w tym człowiekowi) wymagającemu takiego leczenia w postaci kompozycji farmaceutycznej, jak dobrze wiadomo w farmacji. Zgodnie kolejną cechą wynalazku jego przedmiotem jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem,
187 897 która jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze I, w którym Ar oznacza grupę fenylową, która jest niepodstawiona lub zawiera 1 podstawnik wybrany z grupy obejmującej (1-6C)a!kil, hydroksy(1-óC)blkil, aarboksy(1-óC)blkil, (1-óC)alkoksykarbonylo(1-óC)-blkil, (1 -6C)alkilokarbonyloksy( 1 -^Ο))^^ N-( 1 -óC)blkilokarbamoiloksy( 1 -60))11ϊ1, karboksyl1l-6C)blkoksyl, (2-óC)-alkenyl, kbrbaasy12-óC)alaenyll 11-óC)alkoksyll hydroksyl/1-6C)alkaasyll (2-óC)alkenyloksy(1-óC)alkill (1-4C)alkaksy(1-óC)blkill (1-óC)alkoksyabrbonyla(1-óC)alaaksy(1-óC)blkill abrboasy(1-óC)blaoksy(1-óC) alkil, hydroksy(1-óC)-blkaksy(1-6C)alkil, (3-8C)cykloalkilo(1-6C)alkil, fenylo(1-óC)alkoasyll pirydylo(1-6C)-alkoksy(l-6C)alaill chlorowiec, 11-6C)blkoksykbrbonyll (1-óC)blkanoill (1-6C)alkilotio, grupę(1-6C)blkbnailoaminową. oksadiazolilową, pirydylową, pirymidynylową, i grupę -NRaRb, w której Ra i Rb wybiera się niezależnie z grupy obejmującej wodór, (^C))!^ lub grupa -NRaRb wzięta jako całość tworzy pierścień morfolinowy; pierścień zawierający W, X, Y i Z i niosący podstawnik R1 wybiera się z grupy obejmującej: (a) pierścień, w którym W oznacz) azot; X oznacza CH; Y oznacza azot; i Z oznacza CRy, gdzie Ry oznacza (1-4C)alkoksyl; a podstawnik R1 oznacza chlorowiec lub (1 -4Ο))11ϊ1; (b) pierścień, w którym W oznacza CRz, gdzie Rz oznacza (MCjalkoksyl; X oznacza azot; Y oznacza azot; i Z oznacza CH; a podstawnik R1 oznacza chlorowiec; i gdzie dowolne z wymienionych ugrupowań fenylowych, oksadiazolilowych, pirydylowych, lub pirymidynylowych podstawnika na Ar może być niepodstbwiane lub zawierać jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej (MC^lki!, lub karboksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. Takie kompozycje będą dogodnie w postaci przydatnej do doustnego podawania (np. jako tabletka, kapsułka, roztwór, zawiesina lub emulsja) lub pozajelitowego podawania (np. jako wodny iub olejowy roztwór do wstrzykiwania, lub emulsja do wstrzykiwania).
Związki o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, można także korzystnie podawać dla leczniczych lub profilaktycznych celów wraz z inny środkiem farmakologicznym znanym w farmacji jako wartościowy w leczeniu jednej lub kilku chorób lub stanów medycznych wspomnianych powyżej, takim jak bloker beta-adrenergiczny (np. atenolol), bloker kanału wapniowego (np. nifedipina), inhibitor enzymu konwersji angiotensyny (ACE) (np. iisinopril), diuretyk (np. furosemid lub hydrochiorotiazyd), inhibitor enzymu konwersji endoteliny (ECE) (np. fasforamidon)l inhibitor obojętnej endopeptydazy (NEP), inhibitor reduktazy HmgCoA, donor tlenku azotu, przeciwutleniacz, środek rozszerzający naczynia, agonista dopaminy, środek neuroochronny, steroid, betb-agonistbl antykoagulant lub środek trombolityczny.
Ogólnie związek o wzorze I (lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w miarę potrzeby) będzie podawany człowiekowi w taki sposób, aby np., otrzymywał dzienną doustną dawkę do 50 mg/kg masy ciała (i korzystnie do 1θ mg/kg) lub dzienną pozajelitową dawkę do 5 mg/kg masy ciała (i korzystnie do 1 mg/kg), podaną w miarę potrzeb w podzielonych dawkach, przy czym dokładna ilość podawanego związku (lub soli) oraz droga i forma podawania zależy od rozmiarów, wieku i płci leczonej osoby i konkretnej leczonej choroby lub stanu medycznego zgodnie z zasadami dobrze znane w sztuce medycznej.
Poza wspomnianym zastosowaniem w terapii medycznej u ludzi, związki o wzorze I są także przydatne w weterynaryjnym leczeniu podobnych stanów wpływających na wartościowe ciepłaabwiste zwierzęta, takie jak psy, koty, konie i bydło. Ogólnie przy takim leczeniu związki o wzorze I będą podawane w analogicznej ilości i w sposób opisany powyżej dla podawania ludziom. Związki o wzorze I są także wartościowe jako farmakologiczne narzędzia rozwijania i standaryzacji układów testowych do oceny wpływu endoteliny u zwierząt laboratoryjnych takich jak koty, psy, króliki, małpy, szczury i myszy, jako część ciągłych poszukiwań nowych i polepszonych środków leczniczych.
Wynalazek zilustrowano w następujących nie ograniczających wynalazku przykładach, w których, jeśli nie podano inaczej: (i) zatężania i odparowania prowadzono przez odparowanie w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem;
(ii) operacje prowadzono w temperaturze pokojowej, to jest w zakresie 18-26°C;
(iii) chromatografię i rzutową kolumnową chromatografię prowadzono na Merck Kieselgel 60 (Art. no. 9385) i cienkowarstwową chromatografię (TLC) prowadzono na płytkach
187 897 grubości 0,2 mm Kieselgel 60 (Art. no. 5717) otrzymanymi z firmy E Merck, Darmstadt, Niemcy;
(iv) gdy mowa jest o kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut, oznacza to (jeśli nie podano inaczej) kolumnę zawierającą 10 g krzemionki o rozmiarach cząstek 40 pm, przy czym krzemionka jest zawarta w 60 ml jednorazowej strzykawce i utrzymywana na porowatym dysku, otrzymanym z firmy Yarian, Harbor City, Califomia, USA pod nazwa Mega Bond Elut SI;
(v) wydajności, gdy są podane, maja tylko pomagać czytającemu, a nie są koniecznie maksimum osiągalnym przez właściwe opracowanie procesu; i (vi) widma *H NMR były zwykle określane przy 250 MHz w d6-dimetylosulfotlenku (d6-DMSO) lub CDCl3 z użyciem tetrametylosilanu (TMS) jako wewnętrznego wzorca, i są wyrażane jako przesunięcia chemiczne (wartości delta) w częściach na milion względem TMS z użyciem konwencjonalnych skrótów dla oznaczenia głównych pików: s, singlet; m, multiplet; t, tryplet; br, szerokie; d, dublet; dd, dublet dubletów.
Przykład 1
1M roztwór wodorotlenku sodu (11,2 ml) dodano do roztworu N-(izobatoksykarbonylo)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu (2,6 g) w metanolu (50 ml) i mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 min.. Dodano wodę (100 ml) i mieszaninę zakwaszono do pH 3 2M kwasem chlorowodorowym. Tę mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (5 x 30 ml) i ekstrakty przemyto wodą (30 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono (MgSO4). Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą gradientowej elucji 0-15% octanu etylu w heksanie na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut, a następnie ucieranie z eterem z wytworzeniem 2-(4-izobutylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu (720 mg) jako ciała stałego, temperatura topnienia 128-129°C;
'H NMR (CDCI3): 0,95 (d, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,55 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,6 (s, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,35 (s, 1H), 7,5 (dd, 1H), 8,7 (dd 1H), 8,8 (dd, 1H); widmo masowe (dodatnie elektronatryskiwanie (+ve eSp)): 413 (M+H) .
Substrat N-(izobutoksykarbonylo)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid otrzymano jak następuje:
(i) Roztwór azotynu sodu (6,5 g) w wodzie (15 ml) dodano stopniowo do roztworu 3-amino-2-chloropirydyny (10 g) w kwasie octowym (100 ml) i stężonym kwasie chlorowodorowym (37 ml) w temperaturze 0-5°C. Ten zimny roztwór dodano następnie porcjami do mieszanej i ochłodzonej (5°C) mieszaniny chlorku miedzi (I) (2,33 g) w kwasie octowym (160 ml) nasyconym tlenkiem siarki utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Po zakończeniu dodawania łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę mieszano następnie 90 min w temperaturze otoczenia. Lotną substancję usunięto przez odparowanie i wodę (300 ml) dodano do pozostałości z wytworzeniem ciała stałego. Wodę zdekantowano i ciało stałe rozpuszczono w eterze (500 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (200 ml), wodą (200 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono następnie (MgSO4). Lotną substancję usunięto przez odparowanie z wytworzeniem chlorku 2-cWoropirydyno-3-sulfonylu (12,1 g) jako oleju, który zestalił się po ochłodzeniu i użyto go bez dalszego oczyszczania;
H NMR (CDCb): 7,5 (dd, 1H), 8,5 (dd, 1H), 8,7 (dd, 1H).
(ii) Wodorek sodu (60% dyspersja w oleju; 0,083 g) dodano do mieszanego roztworu N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)karbaminianu izobutylu (0,451 g) w suchym N,N-dimetyloformamid (DMF; 8 ml) w temperaturze 4°C. Mieszaninę mieszano podczas ogrzewania do temperatury otoczenia przez godzinę, ochłodzono znów do 4°C i dodano porcjami chlorek 2-chloropirydyno-3-sulfonyl (0,40 g) w czasie 2 min Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 30 min Dodano wodę (40 ml), a następnie 1 M kwas chlorowodorowy w celu zakwaszenia. Tę mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (4 x 15 ml) i organiczne ekstrakty przemyto wodą (10 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodu (10 ml) i następnie osuszono (MgSO4). Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą gradientowej elucji 0-35% octanu etylu w heksanie na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut i utarto z eterem z wytworzeniem
187 897
2-chiorc>-N-izobutoksykarbonylo-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-pirydyno-3-sulfonamidu (0,34 g) jako ciała stałego, temperatura topnienia 99-101 °C;
'H NMR (CDCb): 0,7 (d, 6H), 1,7 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,45 (dd, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,6 (dd, 1H), 8,7 (dd, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 415 (M+H)+.
(iii) Roztwór 2-chłoro-N-izobutoksykarbonylo-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu (4,0 g), kwasu 4-izobutylofenyloboronowego (otrzymany jak opisano w europejskim zgłoszeniu patentowym, publikacja nr 0569193) (1,72 g) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) (0,334 g) w toluenie (80 ml) i etanolu (40 ml) odtleniono przez odessanie i napełnienie argonem (4 cykle). Następnie dodano 2M roztwór węglanu sodu (25 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Dodano wodę (100 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (4 x 40 ml). Organiczne ekstrakty przemyto wodą (50 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodu (50 ml) następnie osuszono (MgSO-ł). Lotną substancje usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą gradientowej elucji 0-20% octanu etylu w heksanie na kolumnie z 20 g żelu krzemionkowego Mega Bond Elut z wytworzeniem N-(izobutoksykarbonylo)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu (3,1 g) jako ciała stałego, temperatura topnienia 133-137°C;
’H NMR (CDCb): 0,7 (d, 6H), 0,9 (d, 6H), 1,7 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,5 (m, SH), 3,9 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,2 (d, 2H), 7,5 (m, 3H), 8,85 (dd, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,0 (dd, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 513 (M+H)+.
N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)karbaminian izobutylu użyty w etapie (ii) otrzymano jak następuje:
(a) Roztwór bromu (0,11 ml) w chloroformie (20 ml) dodano kroplami w czasie 20 min do roztworu 2-amino-5-metylopirazyny (0,218 g) w chloroformie (30 ml), który zabezpieczono przed światłem. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez okres 90 min po zakończeniu dodawania i przemyto następnie wodą (50 ml). Fazę organiczną osuszono (MgSOO i lotną substancję usunięto przez odparowanie z wytworzeniem żółtego oleju. Olej oczyszczono przez elucję dichlorometanem na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut z wytworzeniem 2-amino-3-brom-5-metylopirazyny (0,286 g) jako białego ciała stałego, temperatura topnienia 51-52°C; widmo masowe (+ve CI): 188 (M+H)+.
(b) 2-amino-3-bromo-5-metylopirazynę (0,374 g) dodano do świeżo wytworzonego roztworu metanolami sodu w metanolu (otrzymanego przez dodanie sodu (0,115 g) do metanolu (6 ml)). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 godzin, ochłodzono do temperatury otoczenia i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Dodano wodę (5 ml) do pozostałości i ekstrahowano dichlorometanem (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono (MgSO.4) i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując dichlorometanem z wytworzeniem 2-amino-3-metoksy-5-metylopirazyny jako białego krystalicznego ciała stałego (0,208 g, 75%), temperatura topnienia 67-69°C; widmo masowe (+ve CI): 140 (M+H)+
c) Chloromrówczan izobutylu (4,79 ml) dodano do mieszanego roztworu 2-amino-3-metoksy-5-metylopirazyny (5 g) i pirydyny (2,91 ml) w dichlorometanie (10 ml) w temperaturze otoczenia. Po 90 min mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (10 ml) i przemyto 2M kwasem chlorowodorowym (3 x 20 ml), wodą (20 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodu (20 ml) i następnie osuszono (MgSOą). Lotną substancję usunięto przez odparowanie z wytworzeniem ciała stałego, które rekrystalizowano z heksanu z wytworzeniem N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)karbaminianu izobutylu (6,5 g);
'H NMR (CDC13): 1,0 (d, 6H), 2,0 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 4,02 (s, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,8 (s, 1H); widmo masowe (dodatnia jonizacja chemiczna (+ve CI)): 240 (M+H)+.
Przykłady 2-3
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 1, następujące związki o wzorze I otrzymano z wydajnościami 10-37%:
(Przykład 2): N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-fenylopiiydyno-3-sulfonamid;
Ή NMR (d^-DMSO): 2,2 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 7,3-7,55 (m, 6H), 7,6 (dd, 1H), 8,4 (dd, 1H), 8.8 (dd, 1H), 10,5 (br s, 1H); widmo masowe (dodatnie szybkie bombardowanie atomów
187 897 (+ve FAB), metanol/alkohol m-nitrobenzylowy (NBA)): 357 (M+H)+; rozpoczynając od N-(izobutoksykarbonylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-fenylopirydyno-3-sulfonamidu;
*H lNMR (d6-DMSO): 0,6 (d, 6H), 1,7 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,7 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 7,4-7,55 (m, 5H), 7,8 (dd, 1H), 8,9 (dd, 1H), 8,95 (dd, 1H); widmo masowe (+ve CI): 457 (M+H)+; otrzymano go stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 1, część (iii) ale stosując kwas fenyloboronowy.
(Przykład 3): 2-(4-izopropoksyfenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid;
*H NMR (CDCl3): 1,40 (d, 6H), 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,7 (br s, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,2-7,35 +m, 3H), 7,5 (dd, 1H), 8,7 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 415 (M+H)+; rozpoczynając od N-izobutoksykarbonylo-2-(4-izopropoksyfenylo)-N-(3metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu; Ή NMR (CDCh): 0,7 (d, 6H), 1,40 (d, 6H), 1,7 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,8 (d, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,8 (dd, 1h), 8,95 (dd, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 515 (M+H)+; otrzymano go stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 1, część (iii) ale z dodatkiem jodku potasu (równoważnik molowy) i stosując kwas 4-izopropoksyfenyloboronowy, który wytworzono w sposób opisany w europejskim zgłoszeniu patentowym, publikacja nr 569193.
Przykład 4
Fluorek tetrabutyloamoniowy (0,7 ml 1,1 M roztworu w THF) dodano do roztworu N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-(4-metylotiofenylo)-N-[2-(trimetylosililo)etoksymetylo]pirydyno-3-sulfonamidu (0,373 g) w suchym THF (4 ml) i roztwór ogrzewano do 60°C przez 3 g<^(i^^i^;y. Dodano więcee roztworu ifl^or^l^u tetra-butt4o;nnoniowego ((0,35 ml) i ognzewano jeszcze przez 5 godzin. Dodano dalsze porcje roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego (dalsze 2,5 ml łącznie) do zakończenia reakcji stwierdzonego metodą cienkowarstwowej chromatografii (eluując octanem etylu w heksanie (1:1 objętościowo)). Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość rozcieńczono wodą i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Organiczne ekstrakty przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i następnie osuszono (MgSO4). Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą gradientowej elucji 0-40% octanu etylu w heksanie na kolumnie z żelem krzemionkowym Megą Bond Elut z wytworzeniem N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-(4-metylotiofenylo)pirydyno-3-sulfonamidu (0,201 g) jako piany;
*H NMR (CDCI3): 2,3 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,15-7,35 (m, 4H), 7,5 (m, 1H), 8,7 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 403 (M+H)+
Substrat, N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-(4-mety-lotiofenylo)-N-[2-(trimetylosililo)etoksymetylo]pirydyno-3-sulfonamid otrzymano jak następuje:
(i) 4-dimetyloaminopirydynę (0,1 g) dodano do roztworu chlorku 2-chloropirydyno-3-sulfonylu (1,06 g), 2-amino-3-metoksy-5-metylopirazyny (0,695 g) i pirydyny (0,424 ml) w dichlorometanie (5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Roztwór przeniesiono następnie na kolumnę z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut. Elucja 0 - 40% octanu etylu w heksanie dała 2-chloro-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid (0,47 g) jako olej;
*H NMR (d6-DMSO): 2,3 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,5 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,7 (dd, 1H); widmo masowe (+ve CI): 315 (M+h)+.
(ii) Chlorek 2-(trimetylosililo)etoksymetylu (0,315 ml) dodano kroplami do mieszanego roztworu 2-chloro-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu (0,47 g) i N,N-diizopropyloetyloaminy (0,347 ml) w suchym DMF (7 ml) w temperaturze -15°C. Mieszano jeszcze przez 40 min w tej temperaturze po zakończeniu dodawania. Dodano octan etylu (40 ml) i mieszaninę przemyto wodą (3x15 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodu i następnie osuszono (MgSO,0. Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą gradientowej elucji 0-30% octanem etylu w heksanie na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut z wytworzeniem 2-chloro-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-N-[2-(trimetylosililo)etoksymetylo]pirydyno-3-sulfonamidu (0,462 g) jako oleju;
187 897 'Η NMR (CDCla): 0,0 (s, 9H), 0,85 (t, 2H), 2,5 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 7,3 (dd, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,4 (dd, 1H), 8,5 (dd, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 403 (M+H)+ (iii) TetralTs(rrifenyrofosfino)pa.llad(0) (0,022 g) dogano do odtlenidnej mieszaniny 2-chloro-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-N-[2-(trimetylosililo)etoksymetylo]pirydyno^-sulfonamidu (0,405 g), kwasu 4-mftylotiofenyloboronowfgo (otrzymanego w procedurze opisanej w Tetrahedron Lett., 1993, 34, 8237) (0,148 g), toluenu (4,5 ml), etanolu (2,5 ml) i 2M roztworu węglanu sodu (7 ml) i mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Organiczne ekstrakty połączono, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i następnie osuszono (MgSOO . Lotną substancję usunięto przez odparowa-nie i pozostałość oczyszczono metoda gradientowej elucji 0-35% octan etylu w heksanie na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut z wytworzeniem N-(3-me(oksy-5-mf(ylopirazyn-2-ylo)-2-(4-me(ylotio0fnylo)-N-[2-((rimetylosililo)etoksyme(ylo] pirydyno-S-sulfonamidu (0,415 g) jako oleju; ’H NMR (CDCl3): 0,0 (s, 9H), 0,8 (t, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,6 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 7,3-7,5 (m, 3H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,7 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 533 (M+H)+.
Przykład 5
Wodorek sodu (60% dyspersja w oleju; 0,098 g) przemyto heksanem (2x3 ml) w atmosferze argonu. Dodano z mieszaniem suchy DMF (1,5 ml). Powstałą zawiesinę ochłodzono do 5°C i dodano roztwór 2-ammo-5-chloro-3-metoksypirazyny (0,178 g) w su-chym DMF (3 ml). Po zakończeniu pienienia dodano kroplami roztwór 2-(4-izobutyloffnylo)pirydyno-3-sulfonianu 4-ne(ro0fnylu (0,459 g) w suchym DMF (3 ml) w czasie 5 min Łaźnię chłodząca usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 40 min, następnie wylano do 2M kwasu chlorowodorowego (100 ml) i produkt ekstrahowano octanem etylu (2 x 200 ml). Ekstrakty przemyto woda (2x 100 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodu, następnie połączono i osuszono (MgSO4). Lotna substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono przez elucję mieszanina metanol/dichlorometan (1:99 objętościowo) na kolumnie z 20 g żelu krzemionkowego Mega Bond Elut z wytworzeniem N-(5-chloro-3-mftoksypirazyn-2-ylo)-2-(4-izobu(ylofenylo)pirydyno-3-sul0onamidu (0,339 g) jako ciała stałego, temperatura topnienia 156-157°C;
'H NMR (d6-DMSO): 0,9 (d, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,55 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 7,1 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,6 (dd, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,4 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H), 10,9 (br s, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 433 (M+H)+.
Substrat, 2-(4-izobu(ylo0enylo)pirydyno-3-sulfonian 4-nitrofenylu otrzymano jak następuje:
(i) N,N-diizopropyloftyloaminę (0,45 ml) dodano do roztworu chlorku 2-chlarapirydyno-3-sulfonylu (0,53 g) i 4-ni(rofenolu (0,35 g) w DMF (5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut, następnie rozcieńczono octanem etylu (25 ml), i przemyto woda (2 x 25 ml), nasyconym roztworem węglanu sodu (3 x 20 ml), wodą (20 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodu. Warstwy wodne ekstrahowano ponownie octanem etylu (25 ml) i warstwy organiczne połączono i osuszono (MgSO4). Lotną substancję usunięto przez odparowanie z wytworzeniem 2-chloropirydyno-3-sul0onianu 4-nitro0fnylu (0,52 g) jako ciała stałego, temperatura topnienia 127-128°C;
Ή NMR (d6-DMSO): 7,5 (d, 2H), 7,7 (dd, 1H), 8,3 (d, 2H), 8,4 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H); widmo masowe (+ve FAB, NBA/DMSO): 315 (M+H) + .
(ii) Te(rakis(tri0fnylofos0mo)pallad(0) (0,076 g) dodano do odtlenionej mieszaniny 2-chloropirydyno-3-sulfonianu 4-ni(ro0enylu (0,69 g), kwasu 4-izobu(ylo0fnylobarnlnowega (0,47 g), fluorku potasu (0,38 g), toluenu (15 ml) i wody (2,5 ml) i mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2 x 80 ml). Organiczne ekstrakty przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i następnie połączono i osuszono (MgSO4). Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą gradientowej elucji dichlorometanem w heksanie (1:1 - 1:0 objętościowo) następnie dichlorometanem/heksanem/octanem etylu (10:9:1 objętościowo) na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut, a następnie rekrystali187 897 zacji z octanu etylu w heksanie z wytworzeniem 2-(4-izobutylofenylo)pirydyno-3-sulfonianu 4-nitrofenylu (0,50 g), temperatura topnienia 123-124°C;
*H NMR (d^-DMSO): 0,9 (d, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,55 (d, 2H), 7,2-7,3 (m, 4H), 7,5 (d, 2H), 7,7 (dd, 1H), 8,2 (d,. 2H), 8,4 (dd, 1H), 9,0 (dd, 1H); widmo masowe (+ve FaB, Nba/dmSo): 413 (M+H)+.
Substrat, 2-amino-5-chloro-3-metoksypirazynę otrzymano jak następuje:
(a) 2-Aminopirazyno-3-karboksylan metylu (5,4 g) umieszczono w zawiesinie w kwasie octowym (40 ml) i dodano wodę (140 ml). Mieszaninę ogrzano do 40°C i gazowy chlor barbotowano przez nią. Powstały przejrzysty roztwór ochłodzono następnie do 0°C i dodawanie chloru kontynuowano przez 20 min, po którym to czasie masa mieszaniny reakcyjnej wzrosła 0 4,8 g. Powstały osad odsączono i chlor barbotowano przez przesącz przez następne 10 min, przy czy masa przesączu wzrosła o następne 2,2 g. Drugi osad odsączono i połączone ciała stałe mieszano z roztworem wodorosiarczynu sodu (9 g) w wodzie (60 ml) przez 1,5 godziny. Ciało stałe odsączono i przemyto lodem/wodą (2 x 100 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 2-amino-5-chloropirazyno-3-karboksylanu metylu (4,3 g);
*H NMR (d6-DMSO): 3,87 (s, 3H), 7,5 (br s, 2H), 8,37 (s, 1H); widmo masowe (+ve CI): 188 (M+H)+.
(b) 2-amino-5-chloropirazyno-3-karboksylan metylu (3,75 g) dodano do roztworu wodorotlenku sodu (2,0 g) w wodzie (20 ml) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i powstały osad odsączono. Ciało stałe rozpuszczono w wodzie (60 ml) z ogrzewaniem i roztwór przesączono. Przesącz zakwaszono następnie do pH 2 2M kwasem chlorowodorowym. Powstały osad odsączono i przemyto lodem/wodą (2 x 20 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Ciało stałe umieszczono w zawiesinie w eterze difenylowym (15 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze argonu przez 15 min Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i rozcieńczono heksanem (15 ml). Powstały osad odsączono i przemyto heksanem (3 x 25 ml) z wytworzeniem 2-amino-5-chloropirazyny (1,78 g);
*H NMR (dć-DMSO): 6,55 (br s, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,95 (d, 1H); widmo masowe (+ve CI): 130 (M+H)+.
(c) 2-Amino-5-chloropirazynę (1,7 g) rozpuszczono w chlo roformie (190 ml) i dodano pirydynę (1,3 ml) w atmosferze argonu. Kolbę i jej zawartość zabezpieczono przed światłem i dodano roztwór bromu (0,7 ml) w chloroformie (85 ml) w czasie godziny. Po wymieszaniu przez 2 godziny dodano więcej bromu (0,07 ml) w chloroformie (8,5 ml). Po wymieszaniu przez 30 min dodano pirydynę (0,2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 min, następnie przemyto wodą (50 ml) i fazę organiczną oddzielono. Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na złożu krzemionki (90 g), eluując heksanem (200 ml), a następnie dichlorometanem. Dichlorometanowe frakcje zawierające produkt odparowano z wytworzeniem 2-amino-3-bromo-5-chloropirazyny (1,68 g);
*H nMr (dć-DMSO): 6,94 (br s, 2H), 8,09 (s, 1H); widmo masowe (+ve CI): 208 (M+H)+.
(d) Sód (2,82 g) rozpuszczono w suchym metanolu (50 ml) pod argonem i dodano
2-amino-3-bromo-5-chloropirazynę (1,68 g) małymi porcjami z mieszaniem. Mieszany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze argonu przez 4 godziny. Roztwór pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia i dodano wodę (10 ml). Lotną substancję usunięto przez odparowanie i wodę (10 ml) dodano do pozostałości. Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 50 ml) i połączone ekstrakty osuszono (MgSOzfi i odparowano z wytworzeniem 2-amino-5-chloro-3-metoksypirazyny (1,28 g), temperatura topnienia 102-103°C;
*H NMR (d^-DMSO): 3,90 (s, 3H), 7,53 (s, 1H); widmo masowe (+ve CI): 160 (M+H)+.
Przykład 6
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 5, otrzymano w ten sposób (z 23% wydajnością) N-(5-chloro-3-metoksypirazyn-2-ylo)-2-[4-(N,N-dimetyloamino)fenylo] -pirydyno-3-sulfonamid;
*H NMR (d6-DMSO): 3,0 (s, 6H), 3,8 (s, 3H), 6,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (dd, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,4 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H); widmo masowe (+ve eSp): 420 (M+H)+; rozpoczynając od 2-[4-(N,N-dimetyloamino)fenylo]pirydyno-3-sulfonianu 4-nitrofenylu;
187 897 'H NMR (d6-DMSO): 3,0 (s, 6H), 6,8 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,6 (m, 3H), 8,2 (d, 2H), 8,4 (dd, 1H), 9,0 (dd, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 400 (M+H)+; otrzymano go stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 5, część (ii), ale stosując kwas 4-(N,N-dimetyloamino)fenyloboronowy (otrzymany w procedurze opisanej w Annalen der Chemie, 1971, 753, 80).
Przykład 7
M roztwór wodorotlenko sodu (1 ml) domand do roztworu W-(iuob-ιt^i^^k^2/łtarl^(^l^k^^‘^)_ -2-(4-[1-(metoksykarbonylo)etoksy]fenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-S-sulfonamidu (0,302 g) w metanolu (5 ml) i dimetoksyetanie (5 ml) i roztwór mieszano przez 3 dni. Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość rozpuszczono w wodzie (15 ml). Roztwór przemyto octanem etylu (2x15 ml) i zakwaszono do pH 3 6M kwasem chlorowodorowym. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2x10 ml) i ekstrakty ekstrahowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (2x10 ml). Roztwór wodny zakwaszono 2M kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu (2x10 ml). Ekstrakty przemyto wodą (10 ml) i osuszono (MgSO4). Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu z wytworzeniem 2-[4-(1-karboksyetoksy)fenylo]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)piryeyno-3-suafonamidu (0,098 g), temperatura topnienia 149-151°C, mikroanaliza znaleziono: C, 53,6; H, 4,9; N, 11,7%; C18H18N4S · 0,2C4H8O2 wymaga C, 54,1; H, 4,7; N, 12,1%.
Substrat, N-(izobutoksykarbonylo)-2-[4-( 1 -metoksyk.arbonylo)etoksyfenylo]-N-(3-metoksy-5-InetylopirazyIr-2-ylo)piryeynr)-3-sulfonamid, otrzymano jak następuje:
(i) Roztwór 4-bromofenw'lu (86,5 g), 3,4-dihydro-2H-piranu (46,2 g) i p-toluenosulfonianu pirydyniowego (1,25 g) w dichlorometanie (500 ml) mieszano pod argonem przez 24 godziny. Roztwór przemyto 2M roztwór wodorotlenku sodu (200 ml) i wodą (2 x 200 ml) i następnie osuszono (MgSO4). Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość utarto z heksanem z wytworzeniem 2-(4-bromfenoksy)-2H-tetrahyeropiranu (94,3 g), temperatura topnienia 51 -53°C.
(ii) t-butylolit w pentanie (1,7M, 200 ml) dodano w czasie 20 min do roztworu 2-(4-bromfenrksy)-2H-tetrahyeropiranu (38,6 g) w suchym tetrahydrofuranie (450 ml) w temperaturze -90°C pod argonem. Roztwór mieszano w temperaturze -90°C przez 30 min i następnie roztwór boranu trimetylu (30 ml) w suchym tetrahydrofuran (50 ml) w czasie 15 min Roztwór mieszano w temperaturze -90°C przez 30 min i następnie pozostawiono do ogrzania do -30°C. Dodano nasycony roztwór chlorku amonu (100 ml) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Dodano wodę (100 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem (2 x 250 ml). Ekstrakty przemyto wodą (2 x 200 ml) i osuszono (MgSO4). Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny eteru i heksanu z wytworzeniem kwasu 4-(2H-tetrahyeropiran-2-yaoksy)fenylobwronwwego (23,4 g), temperatura topnienia 140-142°C.
(iii) Roztwór fluorku potasu (6,5 g) w wodzie (100 ml) dodano do roztworu 2-chloro-N-izobutoksykarbonylo-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylw)pirydyno-3-suafonamidu (7,8 g), kwasu 4-(2-(2H)-tetrahydropiranyloksy)fenylobororowegw (10,0 g), tri-otolilofosfiny (0,73 g) i octanu palladu (0,25 g) w toluenie (100 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod argonem przez 18 godzin. Dodano octan etylu (150 ml) i fazę organiczna oddzielono. Roztwór przemyto 2M roztworu wodorotlenku sodu (100 ml) i wody (250 ml) i następnie osuszono (MgSO4). Lotną substancje usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, eluując 25-50% octanu etylu w heksanie. Pozostałość krystalizowano z octanu etylu/heksanu z wytworzeniem N-(izobutoksykarbonylo)-2-[4-(2H-tetrahyeropiran-2-yloksy)fenylo]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu (4,0 g), temperatura topnienia 142-144°C.
(iv) Roztwór N-(izobutoksykarbnnylo)-2-[4-(2H-tetrahydropiran-2-yloksy)fenylo]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)piryeyno-3-sulfonamidu (5,9 g) i p-toluenosulfonianu pirydyniowego (0,27 g) w etanolu (150 ml) ogrzewano w temperaturze 60°C przez 3 godziny. Lotną substancje usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, eluując octanem etylu w heksanie (2:3 objętościowo). Pozostałość utarto z octanem etylu w heksanie (1:9 objętościowo) z wytworzeniem 2-(4-hyeroksyfenylo)-N187 897
-(iśobutoksykarbonylo)-N-(3-metoksy-5-metylopir·azyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonbmidu (4,7 g), temperatura topnienia 144- 146°C.
(v) MieszMunę 2i(4lhydrok(yfenylo)-N-(izobutoksykarbonylo)-N-(a-me(okry-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu (0,472 g), 2-bromopropionibnu metylu (217mg) i węglan potasu (166 mg) w acetonie (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 15 godziny. Lotną substancję usunięto przez odparowanie i wodę (25 ml) dodano do pozostałości. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (25 ml) i ekstrakty przemyto 2M roztworem wodorotlenku sodu (10 ml) i wodą (20 ml). Roztwór osuszono (MgSC4) i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, eluując octanem etylu w heksanie (1:1 objętościowo), z wytworzeniem N-(izobutoasyabrbonylo)-2-(4-[1-(metoasykarbonylo)etoksyjfenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu (0,32 g);
’H NMR (OMSO-d^): 0,6 (d, 6H), 1,5-1,7 (m, 4H), 2,5 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,1 (q, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,7-7,8 (m, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,9 (d, 1H).
Przykład 8
Metanolan sodu (0,115 g) dodano do roztworu 2-[4-(NlN-dimetylobmino)feny!oj-N(iśobutoasykarbonylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu (0,212 g) w metanolu (10 ml) i mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez okres 90 min Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wylano do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu (30 mi) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml). Organiczne ekstrakty połączono i osuszono (MgSO<j). Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość utarto z eterem z wytworzeniem 2-(4-(N,N-dimetylobmina)fenyloj-N-(3-metoksy-5-metylopirbzyn-2ylo)pirydyno-3-sulfonamidu (104 mg) jako ciała stałego, temperatura topnienia 183-184,5°C;
Ή NMR (d6-DMSO): 2,2 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 3,8 (s, 3H), 6,7 (br s, 2H), 7,3-7,5 (m, 4H), 8,37 (dd, 1H), 8,7 (dd, 1H), 10,1 (br s, 1H); widmo masowe (+ve FAB, DMSO/metanol/ /NBA): 400 (M+H)+
Substrat, 2-[4-(N,N-dimetylaamino)fenyloj-N-(izobutoksykarbonylo)-N-3-metoksy-5metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfanbmid otrzymano z 51% wydajnością stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 8, część (iii), ale z użyciem kwasu 4-(N,Ndimetyloamino)fenyloboronowego;
*H NMR (d6-DMSO): 0,6 (d, 6H), 1,6 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,0 (s, 6H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 6,7 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,6 (dd, H), 8,2 (s, 1H), 8,85 (m, 2H); widmo masowe (+ve FAB, DMSO/NBA): 500 (M+H)+.
Przykład 9
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 1, otrzymano w ten sposób (z 32% wydajnością) 2-(4-chlorofenylo)-N-(3-metoksy-5-metyIopibbzyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid;
‘HNMR (CDCb): 2,3 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,7 (s, 1H), 7,25-7 45 (m, 5H), 7,5 (dd, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,8 (d, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 391 (M+H) ; rozpoczynając od 2-(4-chlobofenylo)-N-izobutoksyabbbonylo-N-(3-metoasy-5-metylopiraśyn-2-yIo)pirydyno-3-sulfonamidu;
‘H1NMR (CDCI3): 0,65 (d, 6H), 1,7 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,35-7,6 (m, SH), 7,9 (s, 1H), 8,85 (dd, 1H), 8,95 (dd, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 491 (M+H)+; otrzymano go stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 1, część (iii) ale z użyciem kwasu 4-chklbofenyloboronowego.
Przykład 10
2M roztwór wodorotlenku sodu (1 ml) dodano do roztworu N-ózobutoksykarbonylo)^-(4-propylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonbmidu (0,7 g) w metanolu (2 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 17 godzin w temperaturze otoczenia. Metanol usunięto przez odparowanie i dodano wodę (20 ml). Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu (4x15 ml), połączone ekstrakty organiczne osuszono (MgSOU i następnie rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Powstały olej oczyszczono przez elucję 30% octanu etylu w izoheksanie na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut,
187 897 następnie ucieranie z izoheksanem/eterem dietylowym z wytworzeniem 2-(4-propylofenylo)N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu (0,4 g) jako ciała stałego, temperatura topnienia 70-72°C; widmo masowe (+ve ESP): 399 (M+H) .
Substrat, N-(izobutoksykarbonylo)-2-(4-propylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-suifbnamid, otrzymano jak następuje:
(i) n-Butylolit (34 ml 1,6 M roztworu w heksanach) dodano kroplami do mieszanego roztworu 1-bromo-4-propylobenzenu (9,96 g) w suchym THF (30 ml) w temperaturze -70°C pod argonem. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę w temperaturze -70°C przed dodaniem boranu triizopropylu (12,7 ml) i następnie mieszano przez kolejne 90 min w temperaturze -70°C przed dodaniem nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu (30 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -70°C przez kolejne 10 min, dodano wodę (100 ml) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 50 ml), połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Ucieranie powstałego przejrzystego oleju z izoheksanem dało kwas 4-propylofenyloboronowy jako białe ciało stałe, 6,7 g, widmo masowe (ujemne elektronatryskiwanie (-ve ESP)): 163 (M-H)'.
(ii) Tetrakis(trifenylofosfino)paliad (0) (60 mg) dodano do odtlenionego roztworu węglanu sodu (212 mg), kwasu 4-propylofenyloboronowego (328 mg) i 2-chloro-N-(izobutoksykarbonylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu (828 mg) w mieszaninie wody (5 ml), etanolu (8 ml) i toluenu (16 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano pod argonem w temperaturze 80°C przez 17 godzin i następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia. Dodano wodę z lodem (25 g) i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i odparowano z wytworzeniem bursztynowego oleju. Oczyszczono go metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut, eluując 20% octanu etylu w izoheksanie z wytworzeniem N-(izobutoksykarbonylo)-2-(4-propylofenyio)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu (760 mg) jako ciała stałego, widmo masowe (+ve ESP): 499 (M+H)+
Przykład 11
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10, otrzymano w ten sposób (z 72% wydajnością) 2-(4-etylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid jako białe krystaliczne ciało stałe, temperatura topnienia 73-75°C;
'H NMR (DMSO-d^); 1,2 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,65 (q, 2H), 3,8 (s, 3H), 7,2 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (dd, 1H), 8,45 (dd, ‘H), 8,8 (dd, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 385 (M+H)+; rozpoczynając od N-(izobutoksykarbonylo)-2-(4-etylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-yio)pirydyno-3-sulfonamidu.
Substrat, N-(izobutoksykarbonylo)-2-(4-etylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid, otrzymano jak następuje:
(i) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10 część (i) lecz stosując
1-bromo-4-etylobenzen jako substrat, otrzymano w ten sposób (z 93% wydajnością) kwas 4-etylofenyloboronowy jako białe ciało stałe, widmo masowe (-ve ESP): 149 (M-H)'.
(ii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 11 część (ii), lecz stosując kwas 4-etylofenyloboronowy, otrzymano w ten sposób (z 36% wydajnością) N-(izobutoksykarbonylo)-2-(4-etylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-y^lo)p^iiy^dy^^c^^3-sulfonamid jako białe krystaliczne ciało stałe, widmo masowe (+ve ESP): 485 (M+H) .
Przykład 12
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10, otrzymano w ten sposób (z 48% wydajnością) 2-(4-t-butylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid jako białe krystaliczne ciało stałe, temperatura topnienia 150-151°C;
‘H NMR (DMSO-d6): 1,3 (s, 9H), 2,25 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,4 (m, 4H), 7,6 (dd, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,8 (d, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 413 (M+H)+; rozpoczynając od N-(izobatoksykarbonylo)-2-(4-t-butylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pin'dyno-3-suffbnamidu.
Substrat, N-(izobutoksykarbonylo)-2-(4-t-butylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-yio)pirydynb-3-sulfonamid, otrzymano jak następuje:
187 897 (i) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10 część (i), lecz stosując 1-bromo-4-t-butylobenzen jako substrat, otrzymano w ten sposób (z 81% wydajnością) kwas 4-t-butylofenyloboronowy (81%) jako białego ciała stałego, widmo masowe (-ve ESP): 177 (M-H)'.
(ii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10 część (ii), lecz rozpoczynając od kwasu 4-t-butylo-fenyloboronowego, otrzymano w ten sposób (z 33% wydajnością) N-(izobutoksykarbonylo)-2-(4-t-butylofenylo)-N-(3-met.oksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid jako białe krystaliczne ciało stałe, widmo masowe (+ve ESP): 513 (M+H)+.
Przykład 13
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10, otrzymano w ten sposób (z 42% wydajnością) 2-(4-izopropylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno3- sulfonamid jako białe krystaliczne ciało stałe, temperatura topnienia 74-75°C; widmo masowe (+ve ESP): 399 (M+H)+; rozpoczynając od N-(izobutoksykarbonylo)-2-(4-izopropylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid.
Substrat, N-(izobutoksykarbonylo)-2-(4-izopropylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid, otrzymano jak następuje:
(i) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10 część (i), ale stosując
1- bromo-4-izopropylobenzen jako substrat, otrzymano w ten sposób (z 93% wydajnością) kwas
4- izopropylofenyloboronowy jako białe ciało stałe, widmo masowe (-ve ESP): 163 (M-H)'.
(ii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10 cześć (ii), lecz stosując kwas 4-izopropylofenylo-boronowy, otrzymano w ten sposób (z 45% wydajnością) N-(izo-butoksykarbonylo)-2-(4-izopropylofeeiylo)-N-(3-meeoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid jako białe krystaliczne ciało stałe, widmo masowe (+ve ESP): 499 (M+H)+.
Przykład 14
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10, otrzymano w ten sposób (z 33% wydajnością) 2-(4-winylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)p.irydyno-3-sulfonamid jako białe krystaliczne ciało stałe, temperatura topnienia 110-112°C; widmo masowe (+ve ESP): 383 (M+H)+; rozpoczynając od N-(izobutoksykarbonylo)-2-(4-winylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sufbnamidu.
Substrat, N-(izbbutbksykarbbnylo)-2-(4-winylofenylb)-N-(3-metoksy-5-metylbpirazyn2- ylo)pirydyno-3-sulfonamid otrzymano jak następuje:
(i) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10 część (i), lecz stosując 1-bromo-4-winylobenzen jako substrat, otrzymano w ten sposób (z 82% wydajnością) kwas 4-winylbfenylbborbnowy jako białe ciało stałe, widmo masowe (-ve ESP): 149 (M-H)'.
(ii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10 część (ii), lecz stosując kwas 4-winylbfenylbbbronbwy, otrzymano w ten sposób (z 27% wydajnością) N-(izobutbksykarbonylo)-2-(4-winylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylbpirazy,n-2-ylo)-pirydyτlo-3-suIfonamid jako białe krystaliczne ciało stałe, widmo masowe (+ve ESP): 483 (M+H)+
Przykład 15
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10, otrzymano w ten sposób (z 30% wydajnością) 2-(4-(N,N-dietyloaminb)fenylb)-N-(3-metbksy-5-metylbpirazyn-2-ylb)pirydyno^-sulfonamid jako białe krystaliczne ciało stałe, temperatura topnienia 115-117°C; widmo masowe (+ve ESP): 428 (M+H)+ rozpoczynając od N-(izobutoksykarbbnylb)-2-(4-(N,N-dietyloaminb)fenylb)-N-(3-metbksy-5-metylbpirazyn-2-ylb)pirydynb-3-sulfonamid.
Substrat, N-(izobutbksykarbbnylo)-2-(4-(N,N-dietylbaminb)fenylo)-N-(3-metoksy-5-metylbpirazyn-2-ylo)pirydynb-3-sulfbnamid otrzymano jak następuje:
(i) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10 część (i), ale stosując 4-brbmo-N,N-dietylbanilinę jako substrat, otrzymano w ten sposób (z 76% wydajnością) kwas 4-(N,N-dietyloamino)fenylbboronowy jako białe ciało stałe, widmo masowe (-ve ESP): 192 (M-H)‘.
(ii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10 część (ii), ale stosując kwas 4-(N,N-dietylbaminb)fenylbbbronowy jako substrat, otrzymano w ten sposób (z 31% wydajnością) N-(izbbutbksykarbonylo)-2-(4-(N,N-dietyloamino)fenylb)-N-(3-metoksy-5-me24
187 897 (ylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sul0onamid jako białe krystaliczne ciało stałe, widmo masowe (+vs ESP): 528 (M+H)<
Przykład 16
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10, otrzymano w ten sposób (z 50% wydajnością) 2-(4-propo0syffnylo)-N-(3-mftoksy-5-mf(ylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3sulfonamid jako białe krystaliczne ciało stałe, temperatura topnienia 134-135°C; widmo masowe (+ve ESP): 415 (M+H)+; rozpoczynając od N-(izobutoksykarbonylo)-2-(4-propoksy0enylo)-N-(3-mstoksy-5-mftylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu.
Substrat, N-(izobuto0sykarbonylo)-2-(4-propoksy0fnylo)-N-(3-mftoksy-5-mftylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sul0onamid, otrzymano jak następuje:
(i) Mieszaninę 4-bromo0fnolu (8,65 g), jodku potasu (83 mg), węglanu potasu (6,9 g) i bromku propylu (6,15 g) ogrzewano w temperaturze wrzenia w acetonie (100 ml) przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia, przesączono i aceton usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem bursztynowego oleju. Oczyszczono go metodą gradientowej elucji 20% octanu etylu w izohfksanef na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut z wytworzeniem 1-bromo-4-propoksybenzfnu (9,4 g) jako przejrzystego oleju, widmo masowe (+ve CI): 214 (M+H)+.
(ii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10 część (i), lecz rozpoczynając od 1 -bromo-4-propoksybenzenu, otrzymano w ten sposób (z 95% wydajnością) 4-propoksykwas ffnylobnronowy jako białe ciało stałe, widmo masowe (-ve ESP): 179 (M-H)‘.
(iii) Stosując procedurę analogiczna do opisanej w przykładzie 10 część (ii), lecz rozpoczynając od kwasu 4-propoksy0fnylobnronowfgo, otrzymano w ten sposób (z 46% wydajnością) N-(izobu(aksykarbonylo)-2-(4-propoksy0fnylo)-N-(3-mf(oksy-5-mf(ylopirazyn-2-ylo)-pirydyno-3-sulfonamid jako białe krystaliczne ciało stałe, widmo masowe (+ve ESP): 515 (M+H)+
Przykład 17
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10, otrzymano w ten sposób (z 46% wydajnością) 2-(4-e(oksyffnylo)-N-(3-mf(oksy-5-ms(ylopirazyn-2-ylD)perydyno-3-sulfonamid jako białe krystaliczne ciało stałe, temperatura topnienia 162-163°C; widmo masowe (+ve ESP): 401 (M+H)+; rozpoczynając od N-(ezobutoksykarbonyln)-2-(4-etoksy0fnylo)-N-(3 -metoksy- 5 -metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3 -sulfonamidu.
Substrat, N-(ezobu(oksykarbonylo)-2-(4-f(oksy0enylo)-N-(3-ms(oksy-5-metylopirazyn2- ylo)pirydyno-3-sulfonamid, otrzymano jak następuje:
(i) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 16 część (i), lecz stosując bromek etylu jako substrat, otrzymano w ten sposób (z 76% wydajnością) 1-bromo-4-etoksybsnzsn jako przejrzysty olej, widmo masowe (+ve CI): 200 (ii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10 część (i), lecz rozpoczynając od 1-bromo-4-f(oksybenzenu, otrzymano w ten sposób (z 96% wydajnością) kwas 4-etoksy0snyloboronowy jako białe ciało stałe, widmo masowe (-ve ESP): 165 (M-H)'.
(iii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10 część (ii), lecz rozpoczynając od kwasu 4-f(oksy0fnylobaronowfgo, otrzymano w ten sposób (z 36% wydajnością) N-(izobu(oksykarbonylo)-2-(4-etoksyffnylo)-N-(3-metoksy-5-me(ylopirazyn-2-ylo)pirydyno3- sulfonamid jako białe krystalicone cieło steki ’Νίάιηο m asowe (+dm o Sm*a: Sos (MeH)+.
Przykład 18
Fluorek (etrabu(ylocmoniowy (0,4 ml 1,0 M roztworu w THF) dodano do roztworu 2-[4-(2-((t-butsladime(ylosilokss)me(slo)propylo)0fnylo]-N-(3-ms(oksy-5-mftylopirazyn-2-Slo)pirsdsno-3-sul0onamidu (118 mg) w tHf (5 ml) w temperaturze otoczenia. Dodano więcej roztworu fluorku tetrabutyloamoniowsgo po 0,25 godziny (0,4 ml), po 0,75 godziny (1,0 ml) i na koniec po 1,5 godziny (0,2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez kolejne 0,5 godziny, rozcieńczono wodą (10 ml) i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dichlorometanem (4x10 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono nad MgSC4 i odparowano z wytworzeniem bursztynowego oleju. Oczyszczono go metodą gradientowej elucji 0-50% metanol w dichlorometanie na kolumnie z żelem krzemionkowym Msga Bond Elut z wytworzeniem 2-[4-(3-hsdrokss-2-me(ylopropylo)ffnylo]-N-(3-mf(o0ss-5-me(ylopirazsn-2-sla)pirs187 897 dyno-3-sulfonamid (75 mg) jako białego krystalicznego ciała stałego, temperatura topnienia 118-119°C;
‘H NMR (DMSO-d6): 0,95 (d, 3H), 1,35 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,35 (s, 1H), 7,5 (m, 1H), 8,7 (d, 1H), 8,8 (dd, 1H); widmo masowe ( + ve ESP): 429 (M+h)+.
Substrat, 2-[4-(2-((t-butylodimetylosiloksy)metylo)propylo)fenylo]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid otrzymano jak następuje:
(i) Etanolan sodu wytworzono przez dodanie sodu (9,45 g) do etanolu (370 ml). Powstały roztwór ochłodzono do 5°C i dodano 2-metylomalonian dietylu (68,8 ml) w czasie 2 min Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 5°C przez 20 min i następnie dodano bromek
4-bromobenzylu (97,0 g) w czasie 20 min Mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia, przesączono przez ziemię okrzemkową i odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy wodę (500 ml) i eter dietylowy (1000 ml). Eter dietylowy oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 500 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4 i odparowano z wytworzeniem bursztynowego oleju. Oczyszczono go metodą destylacji próżniowej, otrzymując 2-(4-bromobenzylo)-2-metylomalonian dietylu (84,4 g), temperatura wrzenia 122-125°C/0,1-0,2 mmHg; widmo masowe (+ve CI): 343 (M+H)+.
(ii) Roztwór wodorotlenku sodu (34,0 g) w wodzie (155 ml) dodano do roztworu 2-(4-Bromobenzylo)-2-metylomalonlanu dietylu (29,2 g) w etanolu (165 ml), i następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 9 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w wodzie (150 ml). Dodano granulki wodorotlenku sodu (25,4 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono następnie i zakwaszono do pH < 1 stężonym kwasem chlorowodorowym, co spowodowało wytrącenie ciała stałego. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 150 ml), połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i następnie rozpuszczalnik odparowano z wytworzeniem białego ciała stałego. Ciało stałe ogrzewano w temperaturze 205°C przez 20 min, ochłodzono do temperatury otoczenia, rozpuszczono w 1,0 M roztworu wodorotlenku sodu (150 ml), potraktowano węglem aktywowanym i następnie przesączono przez ziemię okrzemkową. Powstały przejrzysty roztwór ponownie zakwaszono i ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 150 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i odparowano z wytworzeniem żółtego oleju, który krystalizował po odstawieniu z wytworzeniem kwasu 2-metylo-3-(4-bromfenylo)propanowego jako białego ciała stałego (18,2 g), temperatura topnienia 69-70°C; widmo masowe (+ve CI): 243 (M+H)+.
(iii) Diborowodór (192 ml 1,0 M roztworu w THF) dodano kroplami w czasie 25 min do roztworu kwasu 2-metylo-3-(4-Bromofenylo)propαnowego (38,9 g) w THF (240 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 min w temperaturze 0°C i następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia w czasie 2 godzin. Dodano wodę (120 ml), a następnie stały węglan potasu (144 g) i więcej wody (80 ml). Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 250 ml), połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano z wytworzeniem 2-metylo-3-(4-bromoen^ylo)propanolu jako żółtego oleju (37,4 g), widmo masowe (+ve CI): 248 (M+1NH)+.
(iv) Roztwór imidazolu (27,2 g) w DMF (100 ml) dodano do mieszanego roztworu
2-metylo-3-(4-bromofenylo) propanolu (37,4 g) i chlorku t-butylodimetylosililu (28,9 g) w suchym DMF (100 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano, ogrzewając do temperatury otoczenia, w czasie 21 godzin i następnie wylano na lód (500 g). Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 500 ml), połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano z wytworzeniem 1-(t-butylodimetylosiloksy)-2-metylo-3-(4-Bromofenylo)propαnu jako żółtego oleju (53,3 g), widmo masowe (+ve CI): 343 (M+H)+.
(v) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10 część (i), lecz z użyciem 1-(t-Butylodimetylosiloksy)-2-metylo-3-(4-bromofenylo)propanu jako substratu, otrzymano w ten sposób (z 93% wydajnością) kwas 4-[2-((t-butylodimetylosiloksy)metylo)propylo)fenyloboronowy jako białe ciało stałe, widmo masowe (-ve ESP): 149 (M-H)‘.
187 897 (vi) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10 część (ii), lecz z użyciem kwasu 4-(2-((t-butyloeimetylosiloksy)metylr)propylo)fenyloboronowego jako substratu, otrzymano w ten sposób (z 36% wydajnością) N-(izobutoksykarbonylo)-2-[4-(2-((t-butyloeimetylrsiloksy)metylo)propylo)fenylw]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid jako białe krystaliczne ciało stale, widmo masowe (+ve ESP): 485 (M+H)ł (vii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10, lecz stosując N-(izobutoksykarbwnylo)-2-[4-(2-((t-butylodimetylosiloksy)metylo)propylo)fenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid jako substrat, otrzymano w ten sposób (z 55% wydajnością) 2-[4-(2-((t-butylodimetylosiaoksy)metylo)propylo)fenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazvn-2-yao)piryeyno-3-sulfonamid jako przejrzysty olej;
*H NMR (DMSO-d^): 0,0 (s, 6H), 0,60 (d, 6H), 0,8 (d, 3H), 0,9 (s, 9H), 1,6 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,4-2,6 (m, 4H), 2,75 (m, 1H), 3,4 (dd, 2H), 3,8 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 7,2 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,8-8,9 (m, 2H); widmo masowe (+ve ESP):643 (M+H)+.
Przykład 19
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 8, otrzymano w ten sposób (z 52% wydajnością) 2-(4-acetamieofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)piryeynoG-sulfonamid jako ciało stałe, temperatura topnienia 208-209°C;
*H NMR (d^-DMSO): 2,1 (s, 3H), 2,2 s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,4-7,6 (m, 4H), 8,4 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 10,0 (br s, 1H), 10,4 (br s, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 414 (M+H+; rozpoczynając od 2-(4-acetamidofenylo)-N-izobutoksykarbonylo-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)piryeyno-3-sulfonamidu;
*H NMR (d6-DMSO): 0,6 (d, 6H), 1,6 (m, 1H), 2,1 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,8 (dd, 1H), 8;15 (s, 1H), 8,85 (dd, 1H), 8,9 (dd, 1H), 10,0 (s, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 514 (M+H)+; który otrzymano stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 11, część (ii), lecz stosując kwas 4-acetamieofenyloboronowy; 'H NMR (dć-DMSO): 2,1 (s, 3H), 7,5 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,8 (s, 2H), 9,9 (br s, 1H).
Kwas 4-acetamidofenyloboronowy otrzymano stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 11, część (i), lecz stosując 4,-bromoacetanilie, dodając jeden równoważnik wodorku sodu przed ochłodzeniem do -78°C i stosując octan etylu do ekstrakcji produktu.
Przykład 20
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 1, otrzymano w ten sposób (z 45% wydajnością) 2-(4-acetylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3sulfonamid;
‘H NMR (CDCl3): 2,3 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,7 (s, 1H), 7,35 (s, }H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (dd, 1H), 7,95 (d 2H), 8,7 (d, 1H), 8,8 (d, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 399 (M+H)·; rozpoczynając od 2-(4-acetylofenylo)-N-izobutoksykarbonylo-N-(3-metoksy-5-metylopirazynylo)piryeyno-3 -sulfonamidu;
‘H NMR (CDCh): 0,7 (d, 6H), 1,7 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,5 (dd, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,85 (dd, 1H), 8,95 (dd, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 499 (M+H)+; otrzymano go stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 1, część (iii), lecz stosując kwas 4-acetylofenyloboronowy (otrzymany w sposób opisany w brytyjskim zgłoszeniu patentowym, publikacja nr 2276160).
Przykład 21
Tetrawodoroboran sodu (0,051 g) dodano porcjami w czasie 5 min do roztworu 2-(4-acetylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylr)pirydyno-3-sulfonamidu (0,135 g) w etanolu (5 ml). Mieszaninę mieszano przez 45 min w temperaturze otoczenia i następnie wylano do wody (20 ml) i zakwaszono do pH 3 2M kwasem chlorowodorowym. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 20 ml). Ekstrakty połączono, przemyto woda i nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono (MgSO4). Lotna substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą gradientowej elucji 10-70% octanu etylu w heksanie na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut z wytworzeniem 2-[4-(1-hydroksyetylo)fenylr]-N-(3metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)piryeyno-3-sulforamidu (0,096 g) jako piany;
187 897 *H NMR (CDClj + CD3COOD): 1,55 (d, 3H), 2,3 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,95 (q, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,55 (dd, 1H), 8,7 (d, 1H), 8,85 (d, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 401 (M+H)+.
Przykład 22
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 1, lecz dodając dimetoksyetan w celu rozpuszczenia reagentów, otrzymano w ten sposób (z 69% wydajnością) 2-(4-allilofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sułfonamid;
*H NMR (CDCI3): 2,25 (s, 3H), 3,5 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 5,15 (m, 2H), 6,0 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,15-7,3 (m, 4H), 7,35+(s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 8,65 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 397 (M+H)+ rozpoczynając od 2-(4-allilofenylo)-N-izobutoksykarbonylo-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo) pirydyno-3-sulfonamidu.
Substrat, 2-(4-allilofenylo)-N-izobutoksykarbonylo-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2ylo)pirydyno-3-sulfonamid, otrzymano jak następuje:
(i) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10, część (i), otrzymano w ten sposób (z 37% wydajnością) kwas 4-allilofenyloboronowy;
*H NMR (CDCI3): 3,38-3,53 (m, 2H), 5,03-5,18 (m, 2H), 5,88-6,10 (m, 1H), 7,34 (d, 2H), 8,15 (d, 2H); widmo masowe (-ve ESP): 161 (M-H)', rozpoczynając od 4-allilo-1-bromobenzenu (otrzymanego w sposób opisany w J. Org. Chem., 1970, 35, 1777.
(ii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10, część (ii), lecz rozpoczynając od kwasu 4-allilofenyloboronowego, otrzymano w ten sposób (z 48% wydajnością) 2-(4-allilofenylo)-N-izobutoksykarbonylo-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid;
*H NMR (CDCI3): 0,7 (d, 6H), 1,7 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,45 (d, 2H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,1 (m, 2H), 6,0 (m, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,5 (dd, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,85 (dd, 1H), 9,0 (dd, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 497 (M+H)+
Przykład 23
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 8, otrzymano w ten sposób (z 79% wydajnością) N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-[4-(izopropyloamino)fenylo]pirydyno-3-sulfonamid jako ciało stałe, temperatura topnienia 105-107°C;
Ή NMR (d6-DMSO): 1,2 (d, 6H), 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 6,6 (br s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,4 (br s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 8,4 (dd, 1H), 8,7 (dd, 1H), 10,1 (br s, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 414 (M+H)+; rozpoczynając od N-izobutoksykarbonylo-N- (3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-[4-(izopropylo-amino)fenylo]pirydyno-3-sulfonamid.
Substrat, N-izobutoksykarbonylo-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-[4-(izopropylloamino)fenylo]pirydyno-3-sulfonamid, otrzymano jak następuje:
(i) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10 część (ii), ale stosując podwójnie proporcjonalną ilość kwasu 4-aminofenyloboronowego jako substratu, otrzymano w ten sposób (z 50% wydajnością) 2-(4-aminofenylo)-N-(izobutoksykarbonylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid jako ciało stałe;
*H NMR (d^-DMSO): 0,6 (d, 6H), 1,6 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,45 (br s, 2H), 6,5 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,6 (dd, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,8 (m, 2H); widmo masowe (+ve ESP): 472 (M+H)+ (ii) Roztwór 2-(4-aminofenylo)-N-(izobutoksykarbonylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu (0,17 g) w acetonie (3 ml) i wodzie (3 ml) zakwaszono do pH 4 lodowatym kwasem octowym. Dodano cyjanotriwodoroboran sodu (0,045 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę wylano następnie do 2M kwasu chlorowodorowego (10 ml) i ekstrahowano octanem etylu (2 x 25 ml). Warstwę wodną zalkalizowano do pH 10 2 M wodorotlenkiem sodu i reekstrahowano octanem etylu (2 x 25 ml). Wszystkie organiczne ekstrakty połączono, przemyto solanką i osuszono (MgSO4). Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą gradientowej elucji 35-50% octanu etylu w heksanie na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut z wytworzeniem N-izobutoksykarbonylo-N-(3-metoksy-5-metyłopirazyn-2ylo)-2-[4-(izopropyloamino)fenylo]pirydyno-3-sulfonamidu (0,11 g) jako żywicy;
187 897 'H NMR (Ó6-DMSO): 0,6 (d, 6H), 1,2 (d, 6H), 1,6 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,8 (d, 1H), 6,6 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,6 (m, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,8 (m, 2H); widmo masowe (+ve ESP): 514 (M+H) +.
Przykład 24
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 5, otrzymano w ten sposób (z 29% wydajnością) N-(5-chloro-3-metoksypirazyn-2-ylo)-2-(4-metoksykarbonylofenylo)pirydyno-3 -sulfonamid:
’H NMR (CDCb): 3,8 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 6,7 (br s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 8,‘ (d, 2H), 8,7 (dd, 1H), 8,65 (dd, 1H); widmo masowe (+ve FAB, DMSO/NBA): 435 (M+H)+; rozpoczynając od 2-(4-metoksykarbbnylofenylb)pirydyno-3-suifonianu 4-nitrofenyiu; Ή NMR (dć-DMSO): 3,8 (s, 3H), 7,3 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,75 (dd, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,25 (d, 2H), 8,45 (dd, 1H), 9,05 (dd, 1H); widmo masowe ( + ve ESP): 414 (M+H) ; otrzymano go stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 5, część (ii), lecz stosując kwas 4-(metoksykarbbnylo)fenyloborbnowy.
Przykład 25
Tetrawodoroglinian litu (20,5 ml IM roztworu w eterze) dodano w czasie 10 min do roztworu 2-(4-(2,3-epoksy-2-metylopropylo)fenylo]-N-(izbbutoksykarbonylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu (1,8 g) w bezwodnym THF w temperaturze 0°C. Po 30 min mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu (50 ml) i ekstrahowano octanem etylu (4 x 50 ml). Ekstrakty przemyto solanką i osuszono (MgSO4). Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą gradientowej elucji 0-80% octanu etylu w heksanie na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut z wytworzeniem 2-[4-(2-hydroksy-2-metylbprbpylo)fenylo]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu (0,115 g) jako piany;
*H NMR (CDCI3+ CD3COOD): 1,3 (s, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 7,2-7,3 (m, 5H), 7,55 (dd, 1H), 8,7 (dd, 1H), 8,85 (dd, 1H); widmo masowe ( + ve ESP): 429 (M+H)+
Substrat, 2-[4-(2,3-epoksy-2-metylopropylo)-fenylo]-N-(izobutoksykarbonylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-yio)pirydyno-3-sulfonamid otrzymano jak następuje:
(i) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10 część (i), lecz z użyciem 1-bromo-^-^:2-metyloprop-2-enylo)benzen (otrzymanego w sposób opisany w Chemische Berich-te, 1962, 25, 1921) i z oczyszczaniem metodą gradientowej elucji 0-70% octanu etylu w heksanie na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut, otrzymano w ten sposób (z 32% wydajnością) kwas 4-(2-metyloprop-2-enylo)fenyloboronowy jako ciało stałe, ‘H NMR (CDCb): 1,7 (s, 3H), 3,4 (s, 2H), 4,8 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,15 (d, 2H); widmo masowe (-ve ESP): 175 (M-H)‘.
(ii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10 część (ii), lecz stosując kwas 4-(2-metyloprop-2-enylo)fenyioboronowy, otrzymano w ten sposób (z 61% wydajnością) N-(izbbutoksykarbonylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-yio)-2-[4-(2-metyloprop2-enylo)fenylo]pirydynb-3-sulfonamid;
'H NMR (CDCb): 0,7 (d, 6H), 1,7 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,8 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,5 (dd, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,85 (dd, 1H), 8,95 (dd, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 511 (M+H)+ (iii) Kwas 3-chioronadtlenobenzoesowy (50%, 2,4 g) dodano w czasie 5 min do roztworu N-(izobutoksykarbonylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-[4-(2-metyloprop-2-enylo)fenylo]pirydyno-3-sulfonamid (1,8 g) w dichlorometan (75 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez następna godzinę. Mieszaninę przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (20 ml), woda i nasyconym roztworem chlorku sodu, następnie osuszono (MgSOb). Lotna substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą odsysającej chromatografii rzutowa, następnie metodą gradientowej elucji 0-40% octanu etylu w heksanie na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut z wytworzeniem 2-[4-(2,3-epoksy-2-metylopropykc)fenykc]-N-(izobιltoksykarbonylo)-N-(3-metoksy-5-metylbpirazyn-2-ylo)piry-dyno-3-sulfonamidu (0,16 g) jako ciała stałego,1 H NMR (CDCb): 0,65 (d, 6H), 1,3 (s, 3H), 1,7 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,65 (dd, 2H), 2,9 (q, 2H), 3,85 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,3 (d, 2H), 7,5
187 897 (dd, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,85 (dd, 1H), 8,95 (dd, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 527 (M+H)+.
Przykład 26
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 1, lecz rozpoczynając od N-(izobutoksykarbonylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-(4-metylofenylo)pirydyno3-sulfona-midu, otrzymano w ten sposób (z 35% wydajnością) N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-(4-metylofenylo)pirydyno-3-sulfonamid, temperatura topnienia 184-185°C; mikroanaliza, znaleziono: C, 58,0; H, 4,9; N, 14,9%; C18H18N4O3S wymaga C, 58,4; H, 4,9; N, 15,1%.
Substrat, N-^zobutoksykarbonyloFN-^-metoksy^-metylopirazyn^-ylo^-^-metylofenylo)pirydyno-3-sulfonamid, temperatura topnienia 143-145°C; otrzymano z 72% wydajnością stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 1, część (iii), lecz rozpoczynając od kwasu 4-metylofenyloboronowego.
Przykład 27
Wolny od oleju wodorek sodu (240 mg) dodano z mieszaniem do metanolu (20 ml). Po zaniku wydzielania wodoru dodano 2-(4-brbmbmetylofenylo)-N-(izobutbksykarbonylo)-N-^-metoksy^-metylopirazyn^-ylo^irydyno^-sulfonamid (549 mg) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Lotną substancję usunięto przez odparowanie i do pozostałości dodano nasycony roztwór chlorku amonu (10 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 20 ml) i ekstrakty osuszono (MgSO4). Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, eluując octanem etylu w heksanie (13:7 objętościowo), z wytworzeniem 2-(4-metoksymetylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylb)pirydyno-3-sulfonamidu (170 mg), temperatura topnienia 129-130°C (po ucieraniu z eterem); mikroanaliza, znaleziono: C, 56,9; H, 4,9; N, 13,9%; C19H20N4O4S wymaga C, 57,0; H, 5,0; N, 14,0%.
Substrat 2-(4-brbmometylofenylo)-N-(izobutoksykarbonylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid otrzymano jak następuje:
N-bromosukcynimid (2,99 g) i azobisizobutyronitryl (275 mg) dodano do roztworu N-(izobutoksykarbonylb)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-(4-metylbfenylo)pirydyno-3-sulfonamid (7,9 g) w czterochlorku węgla (150 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Nierozpuszczalną substancję odsączono i przesącz zatężono przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (200 ml) i roztwór przemyto wodą (100 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodu (100 ml). Roztwór osuszono (MgSĆ)4) i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Pozostałość utarto z octanem etylu w heksanie (3:7 objętościowo, 80 ml) z wytworzeniem 2-(4-bromometylofenylo)-N-(izobutoksykarbonylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-pirydyno-3-sulfonamidu (6,5 g), temperatura topnienia 125-128°C.
Przykład 28
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 27, ale stosując izopropanol jako rozpuszczalnik, otrzymano w ten sposób (z 39% wydajnością) 2-(4-izopropoksymetylofenylolN-fS-metoksy^-metylopirazyn^-yl^pirydynoU-sulfonamid, temperatura topnienia 123-124°C; ‘H NMR (DMSO-dć): 1,2 (d, 6H), 2,25 (s, 3H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 7,25-7,5 (m, 5H), 7,6 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H).
Przykład 29
Roztwór N-(izobutoksykarbonylo)-2-(4-metoksykarbonylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn^-ylojpirydynoU-sulfonamidu (830 mg) i metanolami sodu (433 mg) w metanolu (25 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez godzinę. Lotną substancję usunięto przez odparowanie i dodano do pozostałości nasycony roztwór chlorku amonu (20 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml) i ekstrakty przemyto wodą (2x15 ml) i osuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, eluując 25-50% octanu etylu w heksanie, z wytworzeniem 2-(4-metoksykarbonylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid (190 mg), temperatura topnienia 144-146°C; mikroanaliza, znaleziono: C, 55,2; H, 4,3; N, 13,3%; C23H24BrN4O4S wymaga C, 55,1; H, 4,4; N, 13,5%.
187 897
Substrat, N-(izobutoksykbbbonylo)-2-(4-metoksyaabbonylofenylo)-N-(3-metoasy-5-metylopibazyn-2-yla)pibydyno-3-sulfonbmid otrzymano jak następuje:
(i) Roztwór kwasu 4-kbrboksyfenyloboronawego (25 g) i stężonego kwasu siarkowego (1 ml) w metanolu (250 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 36 godzin. Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (200 ml). Dodano wodę (100 ml) i mieszaninę mieszano przez godzinę. Fazę organiczną oddzielono i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (50 ml), wodą (100 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodu (50 ml). Roztwór osuszono (MgSO^ i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie z wytworzeniem kwasu 4-metoksyabrbonylofenyloboronowego (27,7 g), temperatura topnienia 227-229°C.
(ii) Roztwór fluorku potasu (7,0 g) w wodzie (150 ml) dodano do roztworu 2-chioro-N-izobutoksyaarbonylo-N-(3-metoksy-5-metylopibazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu (8,3 g), kwasu 4-metoksykarbonylofenylobaronawego (7,9 g) i tetrakis(trifenylofosfmo)pbllbdu(0) (1,0 g) w toluenie (150 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod argonem przez 18 godzin. Dodano octan etylu (150 ml) i fazę organiczną oddzielono. Roztwór przemyto 2M roztworem wodorotlenku sodu (100 ml) i wodą (250 ml) i następnie osuszono (MgSO4). Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość utarto z octanem etylu w heksanie (1:3 objętościowo) z wytworzeniem N-ózobutoksykarbonylo^-^-metoksykarbonylofenylo)-N-(3-Inetoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-pirydyno-3-sulfonbmid (8,5 g), temperatura topnienia 134-136°C.
Przykłady 30-31
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 5, lecz z użyciem odpowiednich bminoheteracyali o wzorze VII, następujące związki otrzymano z wydajnościami 23-27%:
(Przykład 30):
N-(5-bromo-3-metoasypirazyn-2-ylo)-2-(4-iśllbutylofeny·lo)P>bydyno-3-sulfanbmid; miabobnbliza, znaleziono: C, 50,0; H, 4,4; N, 11,5%; CioHiiBrN^S wymaga C, 50,3; H, 4,4; N, 11,7%;
’H NMR (CDC13): 0,95 (d, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,5 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), ó,ó5 (br s, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,5 (dd, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,6 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H); rozpoczynając od 2-amino-5-bromo-3-metoksypibazyny (otrzymanej w sposób opisany w Gazz. Chem. Ital. 1960, 90, 1807).
(Przykład 31):
N^-chloroM-metoksypirymidyn^-ylo^-^-izobutylofenylojpirydyno-a-sulfonamid; ’H NMR (CDCb): 0,95 (d, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,5 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,15 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,4-7,5 (m, 3H), 8,1 (s, 1H), 8,5 (dd, 1), 8,85 (dd, 1h); widmo masowe ( + ve ESP): 433 (M+H)+; rozpoczynając od 5-bmino-2-chlobO-4-metoksypirymidynyl otrzymanej jak następuje:
Mieszaninę 5-bmino-2,4-dichloropirymidyny (0,32 g) (otrzymanej w sposób opisany w Chem. Pharm. Buli., (JAPAN), 1958, 6, 343-346) i roztworu metanolanu sodu w metanolu (z sodu (0,05 g) i metanolu (25 ml)) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 15 min i pozostawiono do ochłodzenia. Lotną substancje usunięto przez odparowanie i dodano małą objętość wody. Mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie eterem i połączone ekstrakty osuszono (MgSO4) i odparowano z wytworzeniem 5-amino-2-chloro-4-metoksypirymidyny (0,2 g) jako oleju *H NMR (d--DMSC): 3,92 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 7,72 (s, 1H); widmo masowe ( + ve CI): 160 (M+HPrzykład 32
Tetrakis(trifenylofasfino)pbllbd(0) (25 mg) dodano do odtlenionego roztworu węglanu sodu (223 mg), dimetaksy-(3-pirydylo)borowadoru (116 mg) i 2-(4-jodofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirbśyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu (828 mg) w mieszaninie wody (1,8 ml), etanolu (3 ml) i toluenu (6 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano pod argonem w temperaturze 85 °C przez 17 godzin i następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia. Dodano wodę i mieszaninę reakcyjną przemyto trzykrotnie octanem etylu. Warstwę wodną zakwaszono do pH 7 2M kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano sześciokrotnie octanem etylu. Te ekstrakty połączono, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, następnie osu187 897 szono (MgSCO). Lotną substancje usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut, sluując 0-8% metanolu w dichlorometanie z wytworzeniem N-(3-ms(oksy-5-metyloplrczyn-2-slo)-2-(4-[3plrydylo]0enslo)pirydynn-3-sul0oncmid (123 mg) jako ciała stałego;
Ή NMR (CDCl3): 2,3 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 7,3-7,7 (m, 7H), 7,92 (m, 1H), 8,55-8,75 (m, 2H), 8,8 (dd, iH), 8,9 (d, 1H) ; widmo masowe (+ve ESP): 434 (M+H)+
Substrat, 2-(4-jodo0snylo)-N-(3-mstaksy-5-mstyloplrαzyn-2-ylo)plrydsno-3sulfonamid, otrzymano jak następuje:
(i) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10, część (i), lecz z użyciem 1-bromo-4-(trimstylnsililo)-bsnzenu (wytworzonego w sposób opisany w J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 11723) jako substratu, otrzymano w ten sposób (z 58% wydajnością) kwas
4-(rimftylasllllo0fnyloboronawy jako ciało stałe, widmo masowe (-vs ESP): 193 (M-H)’.
(ii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10, część (ii), lecz z użyciem kwasu 4-trimftylnsilllo0fnyloboranowego jako substratu i oczyszczaniem surowego produktu przez ucieranie z 20% octanu etylu w izoheOsanie, otrzymano w ten sposób (z 81% wydajnością) N-(iznbutDksykarbonslo)-N-(3-ms(oksy-5-mstylopirazyn-2-ylo)-2-(4-trims(yloslllloOfnylo)pirydynn-3-sulOoncmid jako ciało stałe, temperatura topnienia 132-134°C; widmo masowe (+vs ESP): 529 (M+H)+ (iii) N-jodosukcynimid (0,84 g) dodano do roztworu N-Ozobutoksykarbonylo^N-^-mftoksy-5-metyloplrazyn-2-ylo)-2-(4-trime(ylosililofenylo)piΓydyno-3-sul0onamidu (1,58 g) w acetonitrylu (15 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze 65°C przez 17 godzin. Dodano kolejną porcję N-jodosukcynimidu (50 mg) i ogrzewano jeszcze przez 24 godziny, następnie dodano więcej N-jodnsukcynimid (100 mg) i ogrzewano jeszcze następne 24 godziny. Mieszaninę ochłodzono i lotną substancję usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut, eluując 0-25% octanu stylu w heksanie, następnie ucierając z heksanem (2 x 25 ml) z wytworzeniem 2-(4-jodofenylo)-N-izobu(o0sykarbonylo-N-(3-ms(nksy-5-mstyloplrc-zsn-2Slo)pirydsno-3-sulfoncmidu jako ciała stałego, temperatura topnienia 156-158°C; *H NMR (CDCI3): 0,7 (d, 6H), 1,7 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (dd, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,8 (dd, 1H), 8,9 (dd, 1H) ; widmo masowe (+vs ESP): 583 (M+H)+.
(iv) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 8, lecz z użyciem 2-(4-jodofenylo)-N-izobutoksykarbonylo-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu jako substratu i surowy produkt oczyszczono przez ucieranie octanem stylu, otrzymano w ten sposób (z 72% wydajnością) 2-(4-jodofenylo)-N-(3-metoksy-5-mstylopirazyn-2-ylo)pirydsno-3-sul0oncmld jako ciała stałego, temperatura topnienia 180-183°C;
*H NMR (CDCl3): 2,3 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,7 (br s, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,3 (br s, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,7 (br d, 2H), 8,7 (br d, 1H), 8, 8 (d, 1H).
Dime(okss-(3-pirydylo) borowodór wytworzono jak następuje:
n-Butylolit (31,3 ml 1,6 M roztworu w heksanie) dodano do mieszanego roztworu 3-bromopirydyny (4,8 ml) i boranu trimetylu (6,2 ml) w suchym THF (100 ml) z taka szybkością, że temperatura nis przekracza -65°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia w czasis 16 godzin i przesączono. Ciało stałe przemyto etsrsm, połączono z dodatkowym ciałsm stałym otrzymanym z przesączu i przemyto stsrem z wytworzeniem dimstokss-(3-plrydyln) borowodoru (3,5 g) jako ciała stałego;
*H NMR (CD3OD): 3,4 (s, 6H), 7,2 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,2 (dd, 1H), 8,6 (s, 1H); widmo masows (+ve CI): 152 (M+H)+.
Przykład 33
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 32, als z użyciem dimstoksy-(4-pirydylo) borowodoru jako substratu, otrzymano w ten sposób (z 28% wydajnością) N-(3-me(o0ss-5-mstslopirczyn-2-ylo)-2-(4-[4-pirydylo]0enylo)pirydyno-3-sul0onamid jako ciało stałe, temperatura topnienia 218-220°C (rozkład);
*H NMR (DMSO-dć); 2,1 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,3 (br s, 1H), 7,5-7,7 (m, 4H), 7,7-7,9 (m, 4H), 8,45 (dd, 1H), 8,7 (d, 2H) 8,8 (dd, 1H); widmo masows (+ve ESP): 434 (M+H)+.
187 897
Substrat, dimetoksy-(4-pirydylo)borowodór, otrzymano jak następuje:
Bezwodny węglan potasu (7,6 g) dodano do roztworu chlorowodorku 4-bromopirydyny (9,73 g) w wodzie (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano eterem (100 ml) i osuszono (MgSO4). Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość rozpuszczono następnie w bezwodnym eterze (100 ml). Powstały roztwór ochłodzono do -100°C pod argonem i potraktowano kroplami n-butylolitu (31,3 ml 1,6 M roztwór w heksanie) utrzymując temperaturę poniżej -90°C. Dodano boran trimetylu (6,2 ml) i mieszaninę mieszano przez 16 godzin podczas ogrzewania do -40°C. Powstały osad zebrano, przemyto eterem zawierającym kilka kropli eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem dimetoksy-(4-pirydylo)borowodoru jako ciała stałego (6,2 g), widmo masowe (+ve CI): 152 (M+H)+.
Przykład 34
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 8, lecz z użyciem N-izobutoksykarBonylo-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-(4-[2-pirydylo]fenylo)pirydyno-3-sulfonamidu jako substratu i oczyszczaniem produktu metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut, eluując 0-10% metanolu w dichlorometanie, otrzymano w ten sposób (z 76% wydajnością) N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-(4-[2-pirydylo]fenylo)pirydyno-3-sulfonamid jako ciało stałe;
*H NMR (CDCl3): 2,3 (br s, 3H), 3,6 (br s, 3H), 6,7 (br s, 1H), 7,2-7,6 (m, 4H), 7,7 (dd, 1H), 7,8 (d, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,6-8,9 (m, 2H), 8,8 (br d, ‘H); widmo masowe (+ve ESP): 434 (M+H)+.
Substrat, N-iz.obutoksykarbonylo-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-(4-(2-pirydylo]fenylo)pirydyno-3-sulfonamid, otrzymano jak następuje:
Tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) (45 mg) dodano do odtlenionego roztworu (2-pirydylo)tributylostannanu (294 mg) i N-izobutoksykarbonylo-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2ylo)-2-(4-jodofenylo)pirydyno-3-sulfonamidu (465 mg) w ksylenie (15 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano pod argonem w temperaturze 125°C przez 17 godzin i następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia. Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, następnie osuszono (MgSO4). Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut, eluując 0-65% octanu etylu w heksanie z wytworzeniem N-izobutoksykarbonylo-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-(4-(2-pirydylo)fenylo)pirydyno-3-sulfonamidu (135 mg) jako piany;
Ή NMR (CDCI3): 0,7 (d, 6H), 1,7 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,5 (dd, 2H), 7,6-7,8 (m, 4H), 7,9 (s, 1H), 8,1 (dd, 2H), 8,7 (dd, 1H), 8,9 (dd, 1H), 9,0 (dd, 1H); widmo masowe (+ve eSp): 534 (M+H)+.
Przykład 35
Hydrat hydrazyny (1,2 ml) dodano do roztworu N-(izobutoksykarbonylo)-2-(4-metoksykarBonylofenylo)-N-(3-metoksy-5-me-tyloplrazyn-2-ylo)plrydyno-3-sulfonamidu (1,54 g) w metanol (15 ml) i mieszaninę ogrzewano i mieszano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny, następnie ochłodzono. Ciało stałe zebrano i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem wolnego sulfonamidoacylohydrazydu (0,857 g); ]H NMR (d6-DMSO): 2,2 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 6,7 (br s, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,8 (d, 2H), 8,4 (d, 1H), 8,75 (dd, 1H), 9,8 (br s, 1H). Roztwór tego acylohydrazydu (207 mg) w ortomrówczanie trietylu (5 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 17 godzin, następnie ochłodzono. Powstałe ciało stałe zebrano i oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut, eluując 0-10% metanolu w dichlorometanie z wytworzeniem N-(3-metoksy-5-metylopiraz.yn-2~ylo)-2-(4-[1,3,4-oksadiazol-2-ilo]f'enylo)pirydyno-3-sulfonamidu (39 mg) jako ciała stałego;
*H NMR (DMSO-d6): 2,2 (br s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,4 (br s, 1H), 7,6-7,8 (m, 3H), 8,0 (m, 2H), 8,5 (dd, 1H), 8,9 (dd, 1H), 9,4 (s, 1H); widmo masowe (+ve ESp): 425 (M+H)+.
187 897
Przykład 36 n-Butylolit (1,63 ml 1,6 M roztwór w pentanie) dodano do mieszanego roztworu oksymu acetonu (95 mg) w suchym THF (5 ml) w temperaturze 0°C. Po godzinie dodano roztwór 2-(4-metoksykarbonylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu (414 mg) w THF (5 ml). Roztwór pozostawiono do ogrzania przez 17 godzin. Mieszaninę wylano do mieszanego roztworu stężonego kwasu siarkowego (0,6 g) w THF (2,8 ml) i wody (0,7 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez godzinę. Ochłodzony roztwór potraktowano nasyconym roztworem węglanu sodu do pH 5, następnie ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Organiczne ekstrakty przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, następnie osuszono (MgSO4). Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut, eluując 0-45% octanu etylu w heksanie z wytworzeniem N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-(4-[3-metylwizoksazol-5-ilo]fenylo)piirydyno-3-sulfonamieu (37 mg) jako ciała stałego;
Ή TNMR (DMSO-d^ w temperaturze 373 K); 2,2 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,7 (s, 1H), 7.,4 (br s, 1H), 7,5-7,7 (m, 4H), 7,8 (d, 2H), 8,5 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 438 (M+H)+
Przykład 37
Wodorek sodu (60% dyspersja w oleju; 132 mg) przemyto heksanem i umieszczono w zawiesinie w suchym THF (5 ml). Dodano sita molekularne 4L (250 mg), a następnie chlorowodorek oksymu acetamidu (133 mg) i mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze 60°C przez godzinę. Dodano roztwór 2-(4-metoksykarbonylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metyaopirazyn-2-ylo)piryeyno-3-sulfonamidu (414 mg) w suchym THF (2 ml) i ogrzewano jeszcze przez następne 2 godziny. Powstałą mieszaninę ochłodzono, przesączono i zatężono przez odparowanie. Pozostałość potraktowano wodą i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Organiczne ekstrakty przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i następnie osuszono (MgSO4). Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut, eluując 0-35% octanem etylu w heksanie z wytworzeniem N-(3-metoksy-5-metylwpirazyn-2-ylo)-2-(4-[3-metylo-1,2,4-oksaeiazwl-5-ilo]fenylo)piryeyno-3-sulfrnamieu (115 mg) jako ciała stałego;
’H NMR (CDCh): 2,3 (br s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,7 (br s, 1H), 7,4 (br s, 1H), 7,4-7,7 (m, 3H), 8,2 (br d, 2H), 8,7 (br d, 1H), 8,8 (dd, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 439 (M+H)+
Przykład 38
Mieszaninę 2-(4-cyjanofenylo)-N-izobutoksykarbonylo-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfwnamidu (1,96 g), chlorowodorku hydroksylaminy (0,849 g) i bezwodnego węglanu potasu (2,2 g) w etanolu (40 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia z mieszaniem przez 18 godzin, następnie ochłodzono i przesączono. Przesącz zatężono przez odparowanie i oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z 20 g żelu krzemionkowego Mega Bond Elut, eluując 0-8% metanolu w dichlorometanie z wytworzeniem wolnej sulfonamidoN-hyeroksyamieyny (1,3 g) jako piany;
'H NMR (CDCl3): 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,9 (br s, 2H), 7,2 (br s, 1H), 7,4 (dd, 2H), 7,45-7,6 (m, 2H), 7,6 (d, 2H), 8,7 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 415 (M+H) +. Mieszaninę tej hyeroksyamidyny (1,3 g) i ortomrówczanu trietylu (20 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 7 godzin, następnie ochłodzono. Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut, eluując 0-50% octanu etylu w dichlorometanie z wytworzeniem N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-(4-[1,2,4-oksadiazol-3-ilo]fenylo)piryeyno3-sulfonamidu (405 mg) jako ciała stałego, temperatura topnienia 179-180, 5°C;
‘H NMR (CDCh): 2,3 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 6,7 (br s, 1H; wymiana z CD3COOD), 7,4 (br s, 1H), 7,45-7,7 (m, 3H), 8,2 (br d, 2h), 8,7 (br d, 1H), 8,8 (m, 2H); widmo masowe (+ve ESP): 425 (M+H)+
Substrat, 2-(4-cyjaroferylo)-N-izobutoksykarbrrylo-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2ylr)pirydyro-3-sulfonamid, otrzymano jak następuje:
187 897
Mieszaną mieszaninę 1, r-bis(difenylofosfmo)ferrocenu (0,532 g) i octanu palladu(II) (0,162 g) w odtlenionym toluenie (95 ml) ogrzewano w temperaturze 50°C pod argonem przez 30 min, następnie ochłodzono do temperatury otoczenia. Dodano 2-chloro-N(izobutoksykabonylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid (10 g), kwas 4-cyjanofenyloboronowy (8,47 g), fluorek potasu (8,37 g) i wodę (95 ml) i powstałą mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 8 godzin, następnie ochłodzono. Dodano wodę (100 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (100 ml), następnie przesączono przez ziemię okrzemkowa. Warstwę wodna oddzielono i ekstrahowano następnie octanem etylu (2 x 100 ml). Organiczne ekstrakty połączono, przemyto wodnym roztworem węglanu sodu (100 ml 2M roztworu) i wodą (100 ml) następnie potraktowano węglem i osuszono (MgSC4). Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość rekrystalizowano z eteru w izoheksanie z wytworzeniem 2-(4-cyjanofenylo)-N-izobutoksykarbonylo-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu (9,58 g) jako ciała stałego;
'H NMR (DMSO-d^): 0,6 (d, 6H), 1,6 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,7 (d, 2H) 7,9 (m, 3H), 8,2 (s, 1H), 8,9 (d, 1H), 9,0 (d, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 482 (M+H) .
Przykład 39
Roztwór hydroksyamidynowego związku pośredniego z poprzedniego przykładu (173 mg) wytworzonego z 2-(4-cyjanofenylo)-N-izobutoksykarbonylo-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu, 288 mg) w pirydynie (2 ml) potraktowano chlorkiem acetylu (0,034 ml) i ogrzewano w temperaturze 60°C przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono wodą i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Organiczne ekstrakty przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, następnie osuszono (MgSO4). Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut, eluując 0-10% metanolu w dichlorometanie z wytworzeniem żywicy (104 mg); widmo masowe (+ve ESP): 457 (M+H)+ Tę żywicę (95 mg) rozpuszczono w pirydynie (3 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod argonem przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono wodą i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut, eluując 0-60% octanu etylu w heksanie z wytworzeniem N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-(4-[5-metylo-1,2,ć-oksadiazol-3-ylo]fenylo)pirydyno-3-sulfonamidu (56 mg) jako ciała stałego;
'H NMR (CDCh): 2,3 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 6,7 (br s, 1H), 7,3-7,6 (m, 4H), 8,1 (br d, 2H), 8,7 (br d, 1h), 8,8 (br d, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 439 (M+H)+
Przykład 40
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 8, ale z użyciem N-izobutoksykarbonylo-N-(3-metoksy-5-metvlopirazYn-2-ylo)-2-(4-(pirymidyn-2-ylo]fenylo)pirydyno-3-sulfonamid jako substratu, otrzymano w ten sposób (z 40% wydajnością) N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-(4-[pirymidyn-2-ylo]fenylo) pirydyno-3-sulfonamid jako ciało stałe;
*H NMR (d^-DMSO): 2,2 (br s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,4 (t, 1H), 7,5-7,6 (br m, 3H), 7,65 (dd, 1H), 8,4 (br s, 2H), 8,5 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H), 8,9 (d, 2H), 10,5 (br s, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 435 (M+H)+.
Substrat, N-izobutoksykarbonylo-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-(4-[pirymidyn-2-ylo]fenylo)pirydyno-3-sulfonamid, otrzymano jak następuje:
Tetrakis(trifenylofosfmo)pallad(0) (60 mg) dodano do odtlenionego roztworu węglanu sodu (233 mg), kwasu 1,4-benzenodiboronowego (165 mg), 2-chloropirymidyny (114,5 mg) i 2-chloro-N-(izobutoksykarbonylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu (414 mg) w mieszaninie wody (1,6 ml), etanolu (4 ml) i toluenu (8 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano pod argonem w temperaturze wrzenia przez 16 godzin i następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia. Dodano wodę (15 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono (MgSO4). Lotną substancję usunięto przez odparo187 897 wanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut, eluując 25-100% octanu etylu w heksanie z wytworzeniem N-izobutoksykarbonylo-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-(4-[pirymidyn-2-ylo]fenylo) pirydyno-3-sulfonamidu (95 mg) jako ciała stałego, widmo masowe (+ve.ESP): 535 (M+H)+
Przykład 41
Wolny od oleju wodorek sodu (240 mg) dodano do mieszanego roztworu 3-pirydylokarbinolu (1,09 g) w suchym THF (20 ml). Po zaniku wydzielania wodoru dodano 2-(4-bromometylofenylo)-N-(izobutoksykarbonylb)-N-(3-metoksy-5-metylbpirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid (549 mg) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Lotną substancję usunięto przez odparowanie i dodano do pozostałości nasycony roztwór chlorku amonu (10 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 20 ml) i ekstrakty osuszono (MgSOk). Lotną substancje usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, eluując metanole w octanie etylu (1:19 objętościowo), z wytworzeniem po ucieraniu z eterem N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-{4-[(3-pirydylo)metoksymetylo]fenylo}pirydyno-3-sulfonamidu (187 mg), temperatura topnienia 183-185°C; mikroanaliza, znaleziono: C, 60,9; H, 4,9; N, 14,2%; C24H23N5O4S wymaga C, 60,4; H, 4,85; N, 14,7%.
Przykład 42
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 41, ale z użyciem alkoholu allilowego jako substratu, otrzymano w ten sposób (z 38% wydajnością) 2-[4-(alliloksymetylo)fenylo]^^-(3-metoksy-5-metylopiraz.yn-2-ylo)pi^;^(iy:no-3-sulfonamid, temperatura topnienia 72-76°C; mikroanaliza, znaleziono: C, 59,1; H, 5,3; N, 13,2%; C21H22N4O4S wymaga C, 59,1; H, 5,2; N, 13,1%.
Przykład 43
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 41, ale z użyciem 2-hydroksy-2-metylopropionianu metylu jako substratu, otrzymano w ten sposób (z 30% wydajnością) 2-[4-([(1-metoksykarbonylo-1-metylo)etoksy]metylo)fenylo]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylb)pirydyno-3-sulfonamid, temperatura topnienia 125-127°C; mikroanaliza, znaleziono: C, 56,8; H, 5,6; N, 11,4%; wymaga C, 56,8; H, 5,4; N, 11,5%.
Przykład 44
Roztwór wodorotlenku litu (150 mg) w wodzie (2 ml) dodano do roztworu 2-[4-([(1-metoksykarbonylo-1-metylo)etoksy]metylo)fenykc]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu (340 mg) w THF (8 ml) i metanolu (2 ml) i roztwór mieszano przez 20 godzin. Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość rozpuszczono w wodzie (25 ml). Roztwór przemyto octanem etylu (2 x 25 ml) i zakwaszono 20% wodnym roztworem kwasu cytrynowego. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2 x 25 ml) i ekstrakty reekstrahowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 10 ml). Roztwór wodny zakwaszono 20% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i ekstrahowano octanem etylu (2 x 25 ml). Ekstrakty przemyto wodą (10 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodu (50 ml) i osuszono (MgSO4). Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość utarto z eterem z wytworzeniem 2-[4-([(1-karboksy-1-metylo)etoksy]metylo)fenylb]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydynb-3-sulfonamidu (255 mg);
’H NMR (dfi-DMSO): 1,4 (s, 6H), 2,2 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 7.2-7,5 (m, 5H), 7,6 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 10,4 (s, 1H) 12,45 (br s, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 473 (M+H) +.
Przykład 45
1,0 M roztwór diborowodoru w tetrahydrof uranie (5,6 ml) dodano w czasie 10 min do roztworu 2-[4-([(1-metoksykarbonylo-1-metylo)etoksy]metylo)fenylo]-N-(3-metoksy-5-metyiopirazyn-2-ylo)pirydynb-3-suhΌnamidu (500 mg) w THF (10 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 20 godzin. Dodano nasycony roztwór chlorku amonu (15 ml) i roztwór zakwaszono do pH 3 2M kwasem chlorowodorowym. Mieszaninę ekstrahowano eterem (2 x 20 ml) i ekstrakty osuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez elucję octanem etylu na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut, a następnie rekrystalizowano z eteru z wytworzeniem 2-[4-([(2-hydroksy-1, 1 -dimetyio)etoksy]metyio)fenylb]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-yio)36
187 897 pirydyno-3-sulfonamidu (60 mg), temperatura topnienia 72-73°C; mia;babnblizb, znaleziono: C, 57,1; H, 6,1; N, 11,9%; C22H2óN4O5S wymaga C, 57,1; H, 5,7; N, 12,2%.
Przykład 46
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 44, lecz rozpoczynając od N-iśabutoasykarbonylo-2-{4-[(4-metoksykbrbonylofenylo)metoasyjfenylo}-N-(3-metoasy-5-metylopiraśyn-2-ylo)pirydyno-3-su]fonamidu, otrzymano w ten sposób (z 71% wydajnością) 2-{4-[(4-karbaksyfenylo)metoksyjfenylo}-N-(3-metoksy-5-metylopirbzyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid, temperatura topnienia 204-205°C;
’H 1NMR (dcDMSO): 2,25 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,5-7,55 (m, 1H), 7,6 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,4 (d, 2H), 8,8 (d, 2H), 10,4 (s, 1H), 12,9 (br s, 1H).
Substrat, N(iśobutoasykbrbonylo)-2-{4-[(4-metoksykarbony-lofenylo)metoksyjfenyloj-N-(3-metoksy-5-metylopirbśyn-2-ylo)pirydyno-3-su!fonbmid, otrzymano, stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 7 część (v), z 68% wydajnością, temperatura topnienia 134-135°C; stosując 4-bromometylobenzoesan metylu w miejsce 2-bromapropionibnu metylu.
Przykład 47
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 18, lecz rozpoczynając od 2-{4-[2-(t-butylodifenylosililoksy)etoksymetylojfenyloj-N-(3-metoksy-5-metylopiraśyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonbmidUl otrzymano w ten sposób (z 42% wydajnością) 2-{4-[(2-hydroasyetoksy)metylajfenyla}-N-(3-metoksy-5-metylo-piraśyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonbmid, temperatura topnienia 106-108°C; miaboanaliśb, znaleziono: C, 55,3; H, 5,1; N, 12,7%; C20H22N4O5S wymaga C, 55,8; H, 5,15; N, 13,0%.
Substrat, 2-{4-[2-(t-butylodifenylosililoasy)etoksymetylo)fenylo}-N-(3-metoksy-5metylopirbzyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonbmid otrzymano, stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 41, z 46% wydajnością;
’H NMR (dcDMSO): 1,0 (s, 9H), 2,25 (s, 3H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,75-3,9 (m, 5H), 4,6 (s, 2H), 7,3-7,5 (m, 10H), 7,6-7,7 (m, 6H), 8,45 (dd, 1H), 8,85 (d, 1H), 10,3-10,45 (br s, 1H) 12,9; lecz stosując 2-(t-butylodifenylosililaksy)etbnol (otrzymany w sposób opisany w J. Org. Chem, (1992), 57, 1707) w miejsce 3-pirydylokbrbinolu.
Przykład 48
Roztwór 2-{4-[(2-t-butoksy-1-metyloetoksy)metylojfenylo}-N-(3-metaksy-5-metylapirbśyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonbmidu (248 mg) w kwasie hifluoroctowym (1 ml) odstawiono na 30 min Dodano nasycony roztwór chlorku amonu (20 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml). Ekstrakty osuszono i zatężono, a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (10 ml). Roztwór przemyto wodą (2x10 ml) i osuszono (MgSO4). Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, eluując metanolem/octanem etylu (1:24 objętościowo), z wytworzeniem 2-[4-([2hydroasy-1-metylo)etoksyjmetylo)fenyloj-N-(3-metoksy-5-metylopirbzyn-2-ylo)pirydyno-3sulfonamidu (82 mg);
‘H NMR (d6-DMSO): 1,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,3-3,7 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,6 (s, 2H), 7,37,55 (m, 5H), 7,6 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H), 10,35-10,45 (br s, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 445 (M+H)+
Substrat, 2-{4-11-(2-t-butoasy-1-metyloetoasy)metylojfeίlylo}-N-(3-metl>asy-5-metylopirazyn^-ylo^irydyno^-sulfonamid otrzymano, stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 41, z 57% wydajnością; Ή NMR (d6-DMSO): 1,2 (d+s, 12H), 2,3 (s, 3H), 3,3 (dd, 1H), 3,45 (dd, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,6 (br s, 2H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,6 (dd, 1H), 8,4-8,5 (m, 1H), 8,8-8,9 (m, ‘H); rozpoczynając od 1-t-butaasy-2-propanolu w miejsce 3-pirydylokarbinolu.
Przykład 49
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10, lecz rozpoczynając od N-(izobutoksykbbbonylo)-N-(3-metoksy-5-metylopibbśyn-2-ylo)-2-[4-marfolmofenylajpirydyno^-sulfonamidu, otrzymano w ten sposób (z 55% wydajnością) N-(3-metoksy-5-metylopibbśyn-2-ylo)-2-[4-morfolinofenylojpirydyno-3-sulfonbmidUl temperatura topnienia 197-198°C; miarabnaliśbl znaleziono: C, 56^ H, 5,3; N, 15,5%; C21H23N5O4S wymaga C, 57,1; H, 5,25; N, 15,9%.
187 897
Substrat, N-(izbbutoksykarbonylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-[4-mbfΌlinofenylo]pirydyno-3-sulfonamid otrzymano jak następuje:
(i) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 11 część (i), otrzymano w ten sposób (z 90% wydajnością) kwasu 4-morfbłinofenyloborbnowy, *H NMR (CDCI3): 3,2-3,3 (m, 4H), 4,8-4,9 (m, 4H), 7,0 (d, 2H), 8,1 (d, 2H); rozpoczynając od 4-(4-bromofenylo)-morfoliny (otrzymanej w sposób opisany w J. Chem. Soc (C), (1971), 132) (ii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10 część (ii), ale stosując kwas 4-morfolinofenyloboronowy otrzymano w ten sposób (z 56% wydajnością) N-(izobutoksykarbonylo) -N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-[4-morfolinofenylo] pirydyno-3-sulfonamid;
'H NMR (CDCl3): 0,7 (d, 6H), 1,5-1,7 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,2-3-3 (m, 4H), 3,8-3,9 (m, 4H), 4.0 (s, 3H), 6,95 (d, 2H), 7,4 (dd, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,8 (dd, 1H), 8, 95 (dd, 1H).
Przykład 50
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10, lecz rozpoczynając od 2-(4-neopentylofenylb)-N-(izobutoksykarbonylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid, otrzymano w ten sposób (z 56% wydajnością) 2-(4-neopentylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid, temperatura topnienia 159-160°C; mikroanaliza, znaleziono: C, 62,0; H, 6,3; N, 13,0%; C22H26N4O3S wymaga C, 62,0; H, 6,1; N, 13,1%.
Substrat, 2-(4-neopentylofenylo)-N-(izobutoksykarbonylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid, otrzymano jak następuje:
(i) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 101 część (i), otrzymano w ten sposób (z 92%, wydajnością) kwas 4-neopentylofenyloboronowy;
’H NMR (CDCI3): 0,9 (s, 9H), 2,6 (s, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,15 (d, 2H); rozpoczynając od 1-bromo-4-neopentylobenzenu (otrzymanego w sposób opisany w J. C. S Perkin I, (1982), 181).
(ii) Stosując procedurę analogiczna do opisanej w przykładzie 10, część (ii), lecz rozpoczynając od kwasu 4-neopentylofenyloboronowego, otrzymano w ten sposób (z 59% wydajnością) 2-(4-neopentylofenylo)-N-(izobutoksykarbbnylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo) pirydyno-3-sulfonamid;
’H NMR (CDCb): 0,7 (d, 6H), 0,95 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,2 (d, 2H), 7,5 (dd, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,85 (dd, 1H), 9,0 (dd, 1H).
Przykład 51
Stosując procedurę analogiczna do opisanej w przykładzie 7, część (iv), lecz rozpoczynając od N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-{4-[2H-tetrahydropiran-2-yloksy)etoksy]fenylo}pirydyno-3-sulfonamidu, otrzymano w ten sposób (z 65% wydajnością) 2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid, temperatura topnienia 180-182°C; mikroanaliza, znaleziono: C, 54,9; H, 5,0; N, 13,2%; C21H23N5O4S wymaga C, 54,8; H, 4,8; N, 13,5%.
Substrat, N-^-metoksy^-metylopirazyn^-yloj^-^-P-^H-tetrahydropiran^-yloksy)etoksy]fenylo}pirydyno-3-sulfonamid, otrzymano jak następuje:
(i) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 7, część (i), otrzymano w ten sposób (z 95% wydajnością) 2-[2-(4-bromofenbksy) etoksy]-2H-tetrahydropiran;
‘H NMR (dć-DMSO): 1,4-1,8 (m, 6H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,65-3,85 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 1H),
4.1 (t, 2H), 4,65 (t, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H); rozpoczynając od 2-(4-bromofenoksy)etanolu.
(ii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 7, część (ii), ale stosując 2-[2-(4-bromofenoksy)etoksy]-2H-tetrahydropiran, otrzymano w ten sposób (z 51% wydajnością) kwasem 4-[2-(2H-tetrahydropil·an-2-ylbksy)etoksy]fenyloboronowego;
'H NMR (d6-DMSO): 1,4-1,8 (m, 6H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,65-3,85 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 1H),
4.2 (t, 2H), 4,65 (t, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,8 (s, 2H) .
(iii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10 część (ii), ale stosując kwas 4-[2-(2H-tetrahydropiran-2-yloksy)etoksy]fenylbboronowy, otrzymano w ten sposób
187 897 (z 42% wydajnością) N-(izobutoksykarbonylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-{4-[2-(2H-tetrahyeropiran-2-yloksy)etoksy]fenylo}piryeyno-3-sulfonamie;
'H NMR (dć-DMSO): 0,6 (d, 6H), 1,-4-1,8 (m, 7H), 2,5 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,7-3,8 (m; 2H), 3,85 (d, 2H), 3,9-4,0 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 4,7 (t, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,75 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,9 (d, lH).
(iv) Stosując proodrnę dualoginzlią do ąptsanrj w ρι^Ι^^Σ^ 44, al4 z użyci em N-(izobutoksykarbonylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-{4-[2-(2H-tetrahydropiran2-yloksy)-żtoksy]fżnyl }piryeyno-3-suafonamidu, otrzymano w ten sposób (z 39% wydajnością) N-(3-metrksy-5-mżtylopiraoyn-2-ylo)-2-{4-[2-(2H-tetrzhyeropiran-2-yloksy)etoksy]-fżnyl}pirydyno-3-suafonamid;
‘H NMR ^-DMSO): 1,-4-1,8 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,65-3,85 (m, 5H), 3,94,0 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 4,7 (s, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H.), 7,55-7,6 (m, 2H), 8,4 (d, 1H),
8.8 (d, 1H), 10,3 (s, 1H).
Przykład 52
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 44, lecz rozpoczynając od 2-[4-(2-hydroksy-2-metylopropoksy)fenylo]-N-(izobutoksykarbonylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)piryeyno-3-sulfonamid, otrzymano w ten sposób (z 49% wydajnością) 2-[4-(2-hydroksy-2-mżtylopropoksy)fżnylo]-N-(3-mżtoksy-5-mżtylopiraoyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid, temperatura topnienia 156-157°C; mikroanaliza znaleziono: C, 56,7; H, 5,6; N, 12,7%, C21H24N4O5S wymaga C, 56,7; H, 5,4; N, 12,6%.
Substrat, 2-[4-(2-hydroksy-2-metylopropoksy)fżnylo)-N-(izobutoksykarbonylo)-N-(3-metoksy-5-mżtylopiraoyn-2-ylo)piryeyno-3-sulfonzmid, otrzymano jak następuje:
(i) 3,0 M jodku metylomagnezu w eterze (14,0 ml) dodano kroplami w czasie 10 minut do roztworu 4-bromofenoksyoctanu etylu (5,2 g) w eterze (50 ml) w temperaturze 0°C pod argonem. Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez godzinę i następnie dodano nasycony roztwór chlorku amonu (50 ml). Mieszaninę mieszano przez 10 minut i fazę organiczną oddzielono. Fazę wodną ekstrahowano następnie eterem (50 ml) i organiczne ekstrakty połączono. Ekstrakty przemyto wodą (50 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodu (50 ml) i osuszono (MgSC4). Lotną substancję usunięto przez odparowanie z wytworzeniem 1-(4bromofenoksyj^-metylopropan^-olu (4,7 g) jako oleju;
'H NMR ^^MSO): 1,2 (s, 6H), 3,7 (s, 2H), 4,55 (s, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H).
(ii) Roztwór 1-(4-bromofżnoksy)-2-metylopropan-2-oau (1,23 g) w tetrahydrofuranie (25 ml) dodano do wolnego od oleju wodorku sodu (132 mg) w atmosferze argonu. Mieszaninę mieszano przez 30 minut i następnie ochłodzono do -78°C. 1,6 M butylolitu w heksanie (6,9 ml) dodano w czasie 5 minut i roztwór mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut. Trimetylrboran (1,14 g) dodano w czasie 1 minuty i mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez godzinę. Dodano nasycony roztwór chlorku amonu (25 ml) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Dodano wodę (25 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem (2 x 25 ml). Ekstrakty przemyto wodą (25 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodu (25 ml) i osuszono (MgSO4). Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, eluując octanem etylu w heksanie (7:3 objętościowo), z wytworzeniem kwasu 4-(2-hyeroksy-2-mżtylopropoksy)fenyloborrrowego (355 mg);
rH NMR (dG-DMSO): 1,2 (s, 6H), 3,7 (s, 2H), 4,5 (br s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,6-7,8 (m, 4H).
(iii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10, część (ii), ale z użyciem kwasu 4-(2-hydroksy ^-metylopropoksy · jfenyloboronowego, otrzymano w ten sposób (z 36% wydajnością) 2-[4-(2-hydroksy-2-mżtylopropoksy)fżnylo)-N-(izobutoksykarbonylo)N-(3-metrksy-5-mżtylopirzoyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid;
'H NMR ^^MSO): 0,6 (d, 6H), 1,25 (s, 6H), 1,5-1,7 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,75 (s, 2H),
3.8 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,6 (s, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,75 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,8-8,95 (m, 2H).
Przykład 53
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 44, ale z użyciem 2-[4-(2hydroksy-1,1 -eimżtylretoksy)fżrylo)-N-(io.obutoksykarbrrylr)-N-(3-metoksy-5-metylopira187 897 zyn-2-ylo)-pirydyno-3-sulfonamidu, otrzymano w ten sposób (z 49% wydajnością) 2-[4-(2hydroksy-1,1 -dimetyloetoksy)fenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid, temperatura topnienia I82-184°C;
’H NMR (dć-DMSO): 1,25 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 3,4 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,85 (t, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,55 (dd, 1H), 8,4 (dd, 1H), 8,75 (d, 1H), 10,25- 10,5 (br, 1H).
Substrat, 2-[4-(2-hydroksy-1,1 -dimetyloetoksy)fenylo]-N-(izobutoksykarbonylo)-N-(3metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid, otrzymano jak następuje:
(i) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 45, lecz rozpoczynając od kwasu 2-(4-bromofenoksy)-2-metylopropanowego, otrzymano (z 87% wydajnością) 2-(4-bromofenoksy)-2-metylopropąnol jako oleju;
'H NMR (dć-DMSO): 1,2 (s, 6H), 3,35 (d, 2H), 4,85 (t, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,4 (d, 2H).
(ii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 52, część (ii), ale z użyciem 2-(4-bromofenoksy)-2-metylopropanolu, otrzymano w ten sposób (z 23% wydajnością) kwas 4-(2-hydroksy-l,l-dimetyloetoksy)fenyloboronowy (355 mg);
*H NMR (dć-DMSO): 1,15 (s, 6H), 3,4 (d, 2H), 4,8 (t, 1H), 6,95 (d, 2H), 7, 65 (d, 2H), 7,8 (s, 2H).
(iii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10, cześć (ii), ale stosując kwas 4-(2-hydroksy-l,l-dimetyloetoksy)fenyloboronowy, otrzymano w ten sposób (z 40% wydajnością) 2-[4-(2-hydroksy-l,l-dimetyloetoksy)fenylo]-N-(izobutoksykarbonylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid;
‘H NMR (dć-DMSO): 0,6 (d, 6H), 1,25 (s, 6H), 1,5-1,7 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,45 (d, 2H),
3,8 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,85 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,7-7,8 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,8-8,95 (m, 2H).
Przykład 54
IM roztwór kwasu octowego w dimetoksyetanie (5,6 ml) dodano kroplami w czasie 3 godzin do mieszaniny 2-[4-(2-[metoksykarbonylo]winylo)fenylo]-N-izobutoksykarbonylo-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid (250 mg) i azodikarboksylan potasu (1,4 g) w suchym dimetoksyetanie (20 ml) w temperaturze 45°C. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 45°C przez 18 godzin. Nierozpuszczalną substancję odsączono i przesącz zatężono. Pozostałość eluowano przez wkładkę z żelu krzemionkowego octanem etylu w heksanie (1:3 objętościowo) i powstałe ciało stałe (230 mg) rozpuszczono w mieszaninie tetrahydrofuranu (16 ml) i metanolu (4 ml). Dodano roztwór wodorotlenku litu (118 mg) w wodzie (4 ml) i roztwór mieszano przez 18 godzin. Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość rozpuszczono w wodzie (15 ml). Roztwór przemyto octanem etylu (2x15 ml) i zakwaszono 20% wodnym roztworem kwasu cytrynowego. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2x15 ml) i ekstrakty przemyto wodą (10 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodu (50 ml) i osuszono (MgSCh). Lotną substancje usunięto przez odparowanie i pozostałość utarto z eterem z wytworzeniem 2-[4-(2-karboksyetylo)fenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu (42 mg), temperatura topnienia 166-168°C;
*H NMR (CDC13): 2,25 (s, 3H), 2,6 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 7,2-7,3 (m, 5H), 7,45-7,55 (m, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 10,25-10,5 (br, 1H).
Substrat, N-izobutoksykarbonylo-2-[4-(2-[metoksykarbony-lo]winylo)fenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid, otrzymano jak następuje:
Roztwór 2-(4-jodofenylo)-N-izobutoksykarbonylo-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu (1,5 g), akrylanu metylu (0,25 ml), octanu palladu (58 mg) i trietyloaminy (1,79 ml) w dimetyloformamidzie (45 ml) i wodzie (5 ml) ogrzewano w temperaturze 100°C przez godzinę. Lotną substancję usunięto przez odparowanie i dodano wodę (50 ml) do pozostałości. Mieszaninę zakwaszono do pH 3 IM kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Ekstrakty przemyto wodą (50 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodu (50 ml), potraktowano węglem i osuszono (MgSCb). Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie i pozostałość utarto z eterem w heksanie (1:1 objętościowo) z wytworzeniem N-izobutoksykarbonylo-2-[4-(2-[metoksykarbonylo)winyIo)fenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu (0,99 g), temperatura topnienia
187 897
149-151 °C; mlOroanaliza znaleziono: C, 57,7; H, 5,2; N, 10,6%; C26H28N4O7S wymaga C, 57,8; H, 5,2; N, 10,4%.
Przykład 55
Monohydrat wodorotlenku litu (87 mg) dodano do roztworu N-lzobu(a0sykarbanylo-2-[4-(2-[ms(o0ss0arbonylo]wmslo)0enylo]-N-(3-me(oksy-5-ms(ylopirazyn-2-slo)pirydsno-3-sulfonamidu (250 mg) w tstrahydrofuran (6,2 ml), a następnie dodano metanol (2,5 ml) i wodę (2,5 ml). Mieszaninę reakcyjna mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin, następnie odparowano do suchej masy. Pozostałość rozpuszczono w wodzis (50 ml), przemyto octanem etylu (50 ml), zakwaszono 8% wodnym roztworem kwasu cytrynowego do pH 3-4 i ekstrahowano octan etyl (100 ml). Warstwę organiczną ekstrahowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (50 ml) i fazę wodną oddzislono, zakwaszono 8% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i ekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml). Połączone organiczne ekstrakty osuszono (MgSO4) i odparowano z wytworzeniem 2-[4-(2-kcrboksswinylo)0enylo]-N-(3-metaksy-5-ms-tylopirazyn-2-ylo)plrsdyno-3-sul0onamidu (108 mg) jako ciała stałego, temperatura topnienia 233-235°C;
’H NMR (cU-DMSO): 2,2 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,55 (d, 1H), 7,35 (br s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,55-7,75 (m, 4H), 8,45 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H), 10,1 (br s, 1H); widmo masowe (+vs ESP) 427 (M+H)+.
Substrat, N-lzobu(oksy0arbonylo-2-[4-(2-[ms(oksykarbonyln]winylo)0enylo]-N-(3-ms(oksy-5-mstyloplrazsn-2-yln)pirydyna-3-sul0onąmld, wytworzono jak następuje:
(i) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10, część (ii), lecz rozpoczynając od kwasu 4-formylofenyloboronowego, otrzymano w tsn sposób (z 51% wydajnością) N-lzabutoksskarbonylo-2-(4-0ormylo0snslo)-N-(3-ms(oksy-5-mstylopirazsn-2-slo)plrydsno-3-sul0ancmld, temperatura topnienia 154-156°C;
*H NMR (CDCb): 0,68 (d, 6H), 1,7 (ssptst, 1H), 2,53 (s, 3H), 3,83 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,58 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,87 (dd, 1H), 8,97 (dd, 1H), 10,1 (s, 1H); widmo masowe (+vs ESP) 485 (M+H)+.
(ii) N-izobutoksykarbonslo-2-(4-0ormylofenslo)-N-(3-metokss-5-mstslopirazsn-2-ylo)pirydyno-3-sul0anamid (500 mg) dodano do bromku karbo0syms(ylotrifenslo0os0o-mowsgo (429 mg) w mieszaninie nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku sodu (1,25 ml) i chlorku mstylsnu (4 ml) i mieszano energicznie w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Dodano wodę (20 ml) i mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (2 x 20 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto wodą (5 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie Mega Bond Elut, eluując gradientem 0-30% octanu stylu w heksanie. Frakcje zawierające produkt połączono, odparowano i pozostałość utarto z eterem dietylowym w izohf0sanie (1:1 objętościowo) i przesączono z wytworzeniem N-lzobu(o0sy0arbonylo-2-[4-(2-[mstoksykαrbonylo]winylo)0enslo]-N-(3-metoksy-5-metyloplrazsn-2-slo)plrsdyno-3-sulfonamidu (366 mg), temperatura topnienia 155-156°C;
Ή NMR (CDCI3): 0,65 (d, 6H), 1,7 (ssptet, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 6,48 (d, 1H), 7,4-7,8 (m, 7H), 7,9 (s, 1H), 8,86 (dd, 1H), 8,98 (dd, 1H).
Przykład 56
2-[4-(3-hsdroksy-2-me(ylopropslo)0enslo)-N-(3-me(okss)-5-me(ylnplrazyn-2ylo)plrydsno-3-sul0onamld z przykładu 18 (100 mg) ogrzewano w mieszaninie kwasu octowego (0,5 ml) i bezwodnika octowego (0,5 ml) do 80°C przez 10 minut i pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia. Po 16 godzinach dodano ostrożnie nadmiar nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i produkt ekstrahowano octanem etylu (3 x 20 ml). Połączony organiczny ekstrakt osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono przsz elucję gradientem 0-30% octanu etylu w heksanie na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut (1 g) z wytworzeniem 2-[4-(3-acetokss-2-me(ylopropslo)fenyla)-N-(3-me(okss-5-mstslopirazsn-2-ylo)plrydyno-3-sul0onamidu (70 mg) jako białej piany;
*H NMR (CDCb): 0,98 (d, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,51 (q, 1H), 2,85 (q, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 8,67 (d, 1H), 8,80 (dd, 1H); widmo masowe (+ve ESP): 471,1(m+H)+.
187 897
Przykład 57
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie8, lecz rozpoczynając od 2-(4-(2-karboksypropylo)fenylo)-N-(izobutoksykarbonylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid, otrzymano w ten sposób (a 31% wydajnością) 2-(4-(2-karboksypropylo) fenylo]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid jako biały proszek;
Ή NMR (CDCh): 1,23 (d, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 7,717,33 (m, SH), 7,51 (q, 1H), 8,68 (dd, 1H), 8,80 (dd, 1H) ; widmo masowe (+ve ESP): 443,1 (M+H)+
Substrat, 2-[4-(2-karboksypropylo)fenylo]-N-(izobutoksykarbonylo)-N-(3-metoksy-5metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid, otrzymano jak następuje:
(i) Roztwór metylomalonianu dietylu (87 g) w absolutnym etanolu (100 ml) dodano do utworzonego roztworu sodu (11,5 g) w etanolu (400 ml) pod argonem. Gorący roztwór bromku p-bromobenzylu (125 g) w absolutnym alkoholu (200 ml) dodano szybko z energicznym mieszaniem, które kontynuowano przez 3 dni i powstałe ciało stałe odsączono. Przesącz odparowano i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (1 1), przemyto solanką (250 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano. Resztowy olej destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem (4-bromofenylo)metylomalonianu dietylu (150,7 g) temperatura wrzenia 130-133/0,03 mm Hg;
'H NMR (d^-DMSO): 1,33 (t, 6H), 1,4 (s, 3H), 3,27 (s, 2H), 4,30 (q, 4H), 7,23 (d, 2H), 7,6 (d, 2H) (ii) Roztwór wodorotlenku sodu (175 g) w wodzie (800 ml) dodano do roztworu (4-bromofenyIo)metylomalonianu dietylu (150 g) w etanolu (850 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 9 godzin. Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość rozpuszczono w roztworze wodorotlenku sodu (130 g) w wodzie (250 ml). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2,5 godziny, przesączono przez złoże ziemi okrzemkowej i przesącz zakwaszono 6M kwasem siarkowym. Mieszaninę ekstrahowano eterem (4 x 500 ml) i ekstrakty osuszono (MgSO4). Roztwór zatężono i pozostałość ogrzewano w temperaturze 200°C do zakończenia wydzielania dwutlenku węgla. Pozostałość rozpuszczono w 1M roztworze wodorotlenku sodu (500 ml) i roztwór zakwaszono 6 M kwasem siarkowym. Mieszaninę ekstrahowano eterem (4 x 500 ml) i ekstrakty osuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie z wytworzeniem kwasu 3-(4-bromofenylo)-2-metylopropionowego (91 g), temperatura topnienia 72-73°C;
‘H NMR (dć-DMSO): 1,0 (d, 3H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,85-2,9 (m, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,4 (d, 2H). .
(iii) Kwas 3-(4-bromofenylo)-2-metylopropionowy (40 g) dobrze rozdrobniono i dodano porcjami w czasie 30 minut do chlorku tionylu (75 ml). Mieszaninę mieszano przez 48 godzin i następnie dodano toluen (300 ml). Lotną substancję usunięto przez odparowanie i pozostałość rozpuszczono w toluenie (300 ml). Roztwór potraktowano węglem i zatężono. Resztowy olej (36,6 g) rozpuszczono w dichlorometanie (150 ml) i roztwór dodano kroplami przez godzinę do roztworu 2-amino-2-metylopropanolu (25 g) w dichlorometanie (300 ml) i toluenie (300 ml) w temperaturze -20°C. Mieszaninę mieszano przez 17 godzin i dodano wodę (300 ml). Warstwę organiczna oddzielono, osuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu z wytworzeniem N-(1-hydroksy-2-metylopropan-2-ylo)-3-(4-bromofenylo)-2-metylopropionamidu (34,4 g), temperatura topnienia 120-121°C; mikroanaliza, znaleziono: C, 53,9; H, 6,5; N, 4,5%; Ci4H20BrNO2 wymaga C, 53,5; H, 6,4; N, 4,5%.
(iv) Roztwór chlorku metanosulfonylu (11,4 g) w dichlorometanie (50 ml) dodawano kroplami przez godzinę do mieszanej mieszaniny N-(1-hydroksy-2-metylopropan-2-ylo)-3-(4bromofenylo)-2-metylopropionamidu (31,4 g) i trietyloaminy (20,2 g) w dichlorometanie (400 ml). Mieszaninę mieszano przez 2,5 godziny i następnie dodano wodę (300 ml). Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą (200 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodu (200 ml) i osuszono (MgSO4). Lotną substancję usunięto przez odparowanie z wytworzeniem 2-[1(4-bromofenylo)propan-2-ylo]-4,4-dimetylooksazoliny (26,4 g) jako syrop;
187 897 *H NMR (CDCla): 1,15 (d, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,95-3,0 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,4 (d, 2H).
(v) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 7, część (ii), lecz rozpoczynając od 2-[1-(4-bromofenylo)propan-2-ylo]-4,4-dimżtylooksaooliny, otrzymano z 51% wydajnością kwas 4-(2-(4,4-dimżtylooksaoolin-2-ylo)propylo]fżnyloboronowy, temperatura topnienia 155-156°C;
'H NMR ^^MSO): 1,05 (s, 6H), 1,15 (d, 3H), 2,6-2,7 (m, 2H), 2,8-2,9 (m-lH), 3,85 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,7 (d,2H), 7,9 (s, 2H).
(vi) Kwas 4-[2-(4,4-eimetylooksaoolm-2-ylo)propylo]fżnyloboronowy (2,68 g) dodano do 3 M kwasu chlorowodorowego (200 ml) i ogrzewano do 90°C z mieszaniem przez 45 minut. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia, roztwór nasycono chlorkiem sodu i ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone organiczne ekstrakty osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość utarto z izoheksanem z wytworzeniem kwasu 4-(2-karboksyprwpylo)fżnyloborwnwwżgw (1,59 g);
Ή NMR (^^MSO): 1,02 (d, 3H), 2,55-2,68 (m, 2H), 2,83-2,97 (m, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,85 (s, 2H), 11,98 (br s, 1H).
(vii) Tetrakis(trifżnylofosfino)paalae (0) (500 mg) dodano do oetlenionegr roztworu węglanu sodu (3,74 g), kwasu 4-(2-karboksyprrpylo)fenyloboronowżgo (3,67 g) i 2-^μόN-(ioobutoksykzrbonylo)-N-(3-metoksy-5-mżtylopirazyn-2-ylo)piryeyno-3-sulfonzmid (6,1 g) w mieszaninie wody (30 ml), etanolu (75 ml) i toluenu (75 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano pod argonem w temperaturze 80°C przez 17 godzin i następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia. Dodano wodę z lodem (5 g) i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu (75 ml). Połączone warstwy organiczne ekstrahowano nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu (2x15 ml) i połączone wodne ekstrakty zakwaszono do pH 2 2 M kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone organiczne ekstrakty osuszono (MgSO4) i odparowano do małej objętości otrzymując substancję organiczną które przesączono i przemyto eterem dietylowym z wytworzeniem N-(ioobutoksykarbonylo)-2-(4-(2-kzrbok.sypropylo)fenylo)-N-(3-mżtoksy-5-metylopirzzyr-2-ylo)piryeyno-3-sulfonamidu (3,11 g);
*H NMR ^-□MSO): 0,61 (d, 6H), 1,09 (d, 3H), 1,50-1,73 (m, 1H), 2,55 (częściowo zasłonięte przez DMSO, 3H), 2,6-2,77 (m, 2H), 2,72-3,09 (m, 1H), 2,83 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 7,25 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,78 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,83-8,96 (m, 2H), 12,14 (br s, 1H); widmo masowe (-ve ESP) 541,1 (M-H).
Przykład 58
2-[4-(3-hyeroksy-2-mżtylopropylo)fenylo]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonzmie z przykładu 18 (100 mg) w dichlorometanie (1 ml) potraktowano kwasem trifluoroctowym (133 mg), a następnie izocyjanianem n-butylu (254 mg) pod argonem. Mieszaninę reakcyjna odstawiono na 16 godzin. Dodano nadmiar nasyconego wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (2x10 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką (10 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Mega Bond Elut (1 g) eluując gradientem 0-100% octanu etylu w heksanie. Frakcje wzbogacone w produkt oczyszczono następnie metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami na kolumnie Dynamax 60A C18 eluując gradientem 10-80% acetonitrylu w wodzie. Otrzymano w ten sposób 2-[4-(2-metylo-3-[N-butylokarbamoiloksy]propylo)fenylo]-N-(3-mżtoksy-5-metylo-pirazyn-2-ylo)pirydynr3-sulfonamieu jako bezbarwnego oleju (17,1 mg);
'H NMR (CDC13): 0,94 (m, 6H), 1,25-1,60 (m, 4H), 2,15 (br m, 1H), 2,50 (q, 1H), 2,81 (q, 1H), 3,19 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 7,13-7,32 (m, 5H), 7,62 (q, 1H), 8,78 (dd, 1H), 8,85 (d, 1H); widmo masowe (+ve ESP) 528,2 (M+h)+
Przykład 59
2-[4-(3-hyeroksy-2-mżtylopropylo)fenylo]-N-(3-mżtoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamie (100 mg), otrzymany w sposób opisany w przykładzie 18, rozpuszczono w pirydynie (3 ml) i dodano chlorek piwaloilu (309 mg; 0,32 ml). Po 2 godzinach w temperaturze otoczenia dodano nadmiar 8% wodnego roztworu kwasu cytrynowego i mieszaninę re187 897 akcyjną ekstrahowano octanem etylu (2x15 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką (15 ml), osuszono (MgSO<i) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami na kolumnie Dynamax 60A C 18, eluując gradientem 20-80% acetonitrylu w wodzie, z wytworzeniem 2-[4-(2-metylo-3-piwaloiloksy-pIΌpylo)fenylo]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu (64 mg);
*H NMR (CDCh): 0,95 (d, 3H), 1,23 (s, 12H), 2,05-2,25 (br m, 1H), 2,6-2,9 (br m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,75-2,9 (br m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,90-4,08 (m, 2H), 6,55-6,8 (br, 1H), 7,1-7,4 (m, 5H), 7,5 (q, 1H), 8,68 (dd, 1H), 8,80 (dd, 1H); widmo masowe (+ve ESP) 513,3 (M+H)+, 535,3 (M+Na/.
Przykład 60
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 8, lecz rozpoczynając od N-(izobutoksykarboriylb)-2-(4-prbpanoilofenyio)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu, otrzymano w ten sposób (z 13% wydajnością) 2-(4-propanoilofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid, temperatura topnienia 125,5127,3°C;
‘H NMR (CDCh): 1,25 (t, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,04 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,7 (s, 1H), 7,35-7,6 (m, 4H), 8,0 (d, 2H), 8,7 (d, 1H), 8,8 (d, 1H); widmo masowe (CO 413 (M)+
Substrat, N-(izobutoksykarbbnylo)-2-(4-propanoilofenylo)-N-(3-metoksy-5-metyiopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid, wytworzono jak następuje:
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10, część (ii), lecz rozpoczynając od kwasu 4-prbpanoilofenyloboronowego (wytworzonego sposobem opisanym w brytyjskim opisie patentowym nr GB2276161) otrzymano w ten sposób (z 51% wydajnością) N-(izobutoksykarbonylo)-2-(4-propanoilofenylo)-N-(3-metoksy-5-met^lopirazyn-2-ylo)pirydyno-3 -sulfonamid;
'H NMR (CDCh): 0,65 (d, 6H), 1,25 (t, 3H), 1,,6-1,85 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,02 (q, 2H), 3,82 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,55 (dd, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,86 (dd, 1H), 8,95 (dd, ‘H); widmo masowe (+ve ESP) 513 (M+H)+
Przykład 61
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 8, lecz rozpoczynając od N(izobutoksykarbonylo)-2-(4-butanoilofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno3-sulfonamidu otrzymano w ten sposób (z 39% wydajnością) 2-(4-butanoilofenylo)-N-(3-metbksy-5-metylopirazyn-2-ylb)pirydyno-3-suifonamid, temperatura topnienia 130-131°C; *H NMR (CDCb): 1,05 (t, 3H) 1,8 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,68 (br s, 1H), 7,3-7,6 (m, 4h), 7,85-8,05 (m, 2H), 8,7 (d, 1H), 8,8 (dd, ‘H); widmo masowe (+ve ESP) 427 (M+H)+.
Substrat, N-(izbbutoksykarbbnylo)-2-(4-butanoilofenylb)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid, wytworzono jak następuje:
(i) 1-bromo-4-butanbiiobenzen (4,8 g), 1,2-etanodiol (4,48 ml) i kwas p-toluenosulfonowy ogrzewano w temperaturze wrzenia w benzenie (50 ml) przez 6 dni. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i wylano do nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu (50 ml) i ekstrahowano toluenem (3 x 50 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką (50 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano. Resztowy olej destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 2-(4-bromofenylo)-2-propylo-1,3-dioksaIanu (4,25 g), temperatura wrzenia 102°C przy 0,2 mmHg;
'H NMR (CDC3 bez kwasu): 0,85 (t, 3H), 12-1,4 (m, 2H), 1,75-1,9 (m, 2H), 3,65-3,8 (m, 2H), 3,85-4,05 (m, 2H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7, 4-7,5 (m, 2H).
(ii) 2-(4-bromofenylo)-2-propylo-1,3-dioksalan (4,2 g) rozpuszczono w bezwodnym tetrahydrofuranie (50 ml) i ochłodzono do -78°C w atmosferze argonu. Roztwór 1,25 M n-butylolitu w heksanie (12,65 ml) dodano z mieszaniem, zachowując temperaturę poniżej 70°C. Po dalszych 30 minutach, dodano powoli boran trimetylu (1,96 ml) i roztwór mieszano przez kolejne 4 godziny w temperaturze -78°C. Po pozostawieniu do ogrzania do -5°C, dodano 2M kwas chlorowodorowy (50 ml) i mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Fazę organiczną oddzielono i warstwę wodna ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (50 ml), solanka
187 897 (50 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano. Powstałe ciało stałe rekrystalizowano z eteru dietylowego w heksanie z wytworzeniem kwasu 4-butanoilbfenyloboronowego (2,03 g), temperatura topnienia 173-177°C;
Ή NMR (CDCl3): 1,05 (q, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,9-3,1 (m, 2H), 7, 8-8,1 (m, 3H), 8,3 (d, 1H); widmo masowe (-ve ESP) 191 (M-H)'.
(iii) StosujSt proce duoę euialo gicana do opisonej w przykładzie 10, ezęść (ii), lecz roepoczynając od kwasu 4-butacoilofenyloborocowego, otrzymano w ten sposób (z 71% wydajnością) N-(izobutokpykarbonylo)-2-(4-butanoilofecylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyc-2-ylo)airy0yno-3-salfocami0, temperatura topnienia 141-143°C;
*H NMR (CDCI3): 0,65 (d, 6H), 1,0 (t, 3H), 1,6-1,9 (m, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H>, 7,55 (m, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,87 (dd, 1H), 8,98 (00, 1H); widmo masowe (+ve ESP) 527 (M+H)+.
Przykład 62
Stosując arocedaro analogiczna do opisanej w przykładzie 8, lecz rozpoczynając od N-(izobutoksykarbonylo)-2-[4-(2-metylbpropacoilo)fecylo]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo(pirydyno-3-sulfonami0u, otrzymano w ten sposób (z 71,5% wydajnością) 2-[4-(2-metyloaropacoilo)fenylo]-N-(3-metoksy-5-metyloairazyc-2-ylo)airydyco-3-sulfbcami0;
’H NMR (CDCl3): 1,25 (d, 6H), 2,3 (s, 3H), 3,45-3,7 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 6,7 (br s, 1H), 7,37,6 (m, 4H), 7,87-8,07 (m, 2H), 8,68 (d, 1H), 8,82 (dd, 1H); widmo masowe (+ve ESP) 427 (M+H)+.
Substrat, N-(izobutoksykarbonylo)-2-[4-(2-metyloproaanoilo)fecylo]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyc-2-ylo)airydyco-3-pulfonami0, wytworzono jak następuje:
(i) 4-Brombeczonitryl (10 g) rozpuszczono w bezwodnym eterze dietylowym (125 ml) i dodano kroplami z mieszaniem 2M roztwór chlorku izopropylomagnezu w eterze dietylowym (30,24 ml). Powstały roztwór ogrzewano następnie w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia i dodano powoli z mieszaniem nasycony roztwór wodny chlorku amonu. Mieszanie kontynuowano przez kolejne 2 godziny. Fazę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 100 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą (50 ml), następnie solanką (50 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano z wytworzeniem 1-bromo-4-(2-metyloaroaanbilo) benzenu (11,6 g);
'H NMR (CDCI3): 1,15 (d, 6H), 3,1 (septet, 1H), 7,5-7,6 (m, 4H); widmo masowe (CI+) 226 (M)+.
(ii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 61, część (i), lecz rozpoczynając od 1-bromo-4-(2-metylopropanoilo) benzenu i 1,3-proaaco0iolu, otrzymano w ten sposób (z 42% wydajnością) 2-(4-bromofenylo)-2-izopropylo-1,3-0ioksac (4,25 g), temperatura wrzenia 116°C przy 0,4 minHg;
*H NMR (CDCI3 bez kwasu): 0,8 (d, 3H), 1,15-1,25 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 3,68 (0 t, 2H), 3,75-3,85 (m, 2H) 7,15-7,25 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, 2H): widmo masowe (CI+) 285 (M+H)+ (iii) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 61, część (ii), lecz rozpoczynając od 2-(4-bromofecylo)-2-izoaropylo-1,3-dioesacu, otrzymano w ten sposób (z 82% wydajnością) kwas 4-(2-metyloproaanoilo)fenyloboronowy;
Ή NMR (CDCI3): 1,15-1,25 (m, 6H), 3,4-3,85 (m, 2H), 7,75-8,1 (m, 3H), 8,25-8,4 (0, 1H); widmo masowe (-ve ESP) 191 (M-H)', dimerĄO 365 (M-H)'.
(iv) Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 10, cześć (ii), lecz rozpoczynając od kwasu 4-(2-metyloaroaanoilo)fecyloboronowego, otrzymano w ten sposób (z 48-a wydajnością) N-(izobutokpykarbonylo)-2-(4-(2-metylbproaanoilo)-fecylb)-N-(3-metokpy-5-metyloairazyn-2-ylo)airy0yco-3-sulfocami0;
‘H NMR (CDCI3): 0,68 (d, 6H), 1,25 (d, 6H), 1,7 (septet, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,58 (septet, 1H), 3,82 (0, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,55 (q, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,9 (dd, 1H), 8,98 (dd, 1H); widmo masowe (+ve ESP) 527 (M+Hj.
187 897
Przykład 63
2-[4-(2-0arboksy-2-me(s'lopropslo)fenylo]-N-(lzobu(oksy0crbonylo)-N-(3-me(okss-5-mstyloplrazyn-2-ylo)pirydsno-3-sulfonamid (334 mg) rozpuszczono w metanolu (10 ml) i dodano mstanolan sodu (324 mg). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przsz 4 godziny, ochłodzono i odparowano do suchej masy. Pozostałość podzielono pomiędzy wodę (20 ml) i octan etylu (15 ml) i warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą (20 ml). Połączone fazy wodne zakwaszono 2 M kwasem chlorowodorowym i skstrahowano octanem stylu (3 x 25 ml). Połączone organiczni ekstrakty osuszono (MgSOb) i odparowano. Pozostałość utarto z izohsksansm z wytworzeniem 2-[4-(2-karboksy-2-metylopropylo)fsnylo]-N-(3-ms(oksy-5-ms(ylopirczyn-2-ylo) pirydyno-3-sul0anamldu (117 mg);
*H NMR (d^-DMSO): 1,1 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,85 (br, 2H), 3,80 (s, 3H) ; 7,13 (br, 2H), 7,35 (br d, 2H), 7,50 (br s, 1H), 7,57 (q, 1H), 8,78 (dd, 1H), 10,41 (br s, 1H); widmo masows (+vs ESP) 457,2 (M+H)+.
Substrat, 2-[4-(2-0arboksy-2-mstylopropyto)fsnyto]-N-(izobutoksykcrbonyto)-N-(3-metoksy-5-me(ylopirαzyn-2-ylo)pirydsno-3-sul0onamidu, otrzymano jak następuje:
(i) 1,25 M roztwór n-butylolitu w heksanie (32 ml) ochłodzono do 0°C w atmosferze argonu i dodano powoli diizopropyloaminę (4,05 g; 5,24 ml). Powstałą mieszaninę ochłodzono do -70°C i mieszano dodając kroplami izomaślan metylu (4,08 g; 4,58 ml) i zachowując temperaturę < -60°C. Po dalszych 30 minutach w temperaturze -70°C dodano roztwór bromku
4-bromobenzslu (10,0 g) w bezwodnym ts(rαhydrafliranis (20 ml) i temperaturę utrzymywano na -70°C przez kolejne 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia, następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przsz 18 godzin. Po ochłodzeniu, mieszaninę zakwaszono 8% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i skstrahowano octanem etylu (3 x 75 ml). Nierozpuszczalną, substancję z powierzchni odsączono i połączoną fazę organiczną przemyto solanką (20 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą próżniowej chromatografii rzutowej na krzemionce eluując gradientem 0-10% octanu etylu w hsksanis z wytworzeniem 1-bromo-4-(2-me(oksykarbonyto-2-metylopropyto)bsnzsnu (7,79 g);
‘H NMR (d^-DMSO): 1,13 (s, 6H) ; 2,79 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 7,04 (m, 2H), 7,46 (d t, 2H); widmo masowe (CI+): 272 (M+H)+.
(ii) 1-bromo-4-(2-me(o0sykcrbonyto-2-ms(ytopropyto)benzsn (7,79 g) rozpuszczono w metanolu (60 ml) i dodano 2M wodny roztwór wodorotlenku sodu (30 ml). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny, następnie ochłodzono. Objętość zmiejszono do -25 ml przsz odparowanie i pozostałość ekstrahowano octanem etylu (15 ml), następnie zakwaszono 2M kwassm chlorowodorowym i rseks(rahnwano octanem stylu (3 x 25 ml). Połączony organiczny ekstrakt zakwaszonej fazy wodnej osuszono (MgSO4) i odparowano z wytworzeniem 1-brnmo-4-(2-kcr^bokss-2-metsloprapyln)bsnzsnu (6,1 g);
*H NMR (d^-DMSO): 1,08 (s, 6H), 2,78 (s, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,46 (m, 2H); widmo masowe (Cf) 256 (M+H)+.
(iii) 1-broma-4-(2-kcrboksy-2-me(ytopropsto)bsnzsn (1,93 g) rozpuszczono w bszwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) i ochłodzono do -70°C. Dodano kroplami 1,25 M roztwór n-butylolitu w heksanie (18 ml) z mieszaniem w atmosferze argonu, tak aby temperatura nis przekroczyła -65 °C. Po dalszych 20 minutach powoli dodano boran trimstylu w temperaturze -65 °C i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do -15°C. Reakcję zatrzymano przsz dodanie nasyconego roztworu wodnego chlorku amonu (50 ml) i mieszaninę zakwaszono przsz dodanie 2M kwasu chlorowodorowego. Fazę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Połączoną fazę organiczną przemyto solanką (15 ml) i odparowano, a pozostałość utarto z heksanem z wytworzeniem kwasu 4-(2-karboksy-2-ms(ytopropsto)bsnzenoboronowsgo (1,2 g);
*H NMR (DMSO-dś): 1,06 (s, 6H), 2,78 (s, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,9 (br s, 2H), 12,2 (br s, 1H); widmo masows (-ve ESP) 221 (M-H)‘.
(iv) Kwas (2-karbokss-2-mstylopropsla)0enylaboronowy (608 mg), 2-chloro-N-izabu(oCsy0arbansto-N-(3-ms(okss-5-ms(stopirazsn-2-yto)pirydyno-3-sul0onamid (1,03 g) i węglanu sodu (583 mg) dodano do mieszaniny toluenu (25 ml), etanolu (25 ml) i wody (10 ml). Mie46
187 897 szaninę odllen-iono przez przemienne barbotowanie argonu i opróżnianie (3 cykle) i dodano tetrakis(trifenylafosfino)pbHbd(0) (100 mg). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 85°C przez 18 godzin, ochłodzono do temperatury otoczenia i podzielono pomiędzy wodę (15 ml) i octan etylu (25 ml). Fazę organiczna ekstrahowano nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu (15 ml) i połączone fazy wodne przemyto octanem etylu (15 ml). Fazę wodną zakwaszono 2M kwasem chlorowodorowym do pH 1 i ekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml). Połączone organiczne ekstrakty osuszono (MgSO4) i odparowano z wytworzeniem 2-[4-(2-aarbaksy2-metylopropylo)fenylo]-N-(izobutoasyaabbony!o)-N-(3-metoksy-5-metylopirbzyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamidu (495 mg);
'H 1NMR (d6-DMSO): 0,6 (d, 6H), 1,10 (s, 6H), 1,51-1,69 (m, 1H), 2,52 (s - częściowo zasłonięte przez DMSO), 2,87 (s, 2H), 3,82 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 7,20 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,79 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,84-8,97 (m, 2H) ; widmo masowe ( + ve ESP) 557,2 (M+H)+
Przykład 64
2-[4-(2-metylopropanailo)feny!oj-N-(3-metoksy-5-metylopi-rbzyn-2-ylo)pirydyno-3sulfonamid (55 mg), otrzymany w sposób opisany w przykładzie 62, rozpuszczono w etanolu (2 ml) i dodano borowodorek sodu (20 mg). Powstały mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 45 minut i następnie dodano wodę (5 ml). Mieszaninę zakwaszono przez dodanie 2M kwasu chlorowodorowego do pH 2 i ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Fazę organiczną osuszono (MgSO4), odparowano i pozostałość krystalizowano z octanu etylu w heksanie z wytworzeniem 2-[4-(1-hydboksy-2-metylapropylo)fenyloj-N-(3-metoksy-5metylopirbśyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonbmid (33 mg); *H NMR (CDCI3 + CD3CO2D): 0,83 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,25 (s 3H), 3,8 (s, 3H), 4,4 (d, 1H), 7,3 (s, 5H), 7,45 (dd, 1H), 8,65 (dd, 1H), 8,75 (dd, 1H); widmo masowe (+ve ESP) 429 (M+H)+
Przykład 65
2-(4-cyklapropylometylofenylo)-N-iśobutoksykarbonylo-N-(3-metoksy-5-metylopirbzyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfanbmid (1,02 g) rozpuszczono w mieszaninie tebahydrofuranu (30 ml) i etanolu (8 ml). Następnie dodano wodę (8 ml) i monohydrat wodorotlenku litu (420 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin, zakwaszono przez dodanie 2M kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano eterem (4 x 30 ml). Połączony organiczny ekstrakt osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na kolumnie Mega Bond Elut, eluując gradientem 0-100% octanu etylu w heksanie i frakcje zawierając produkt połączono i odparowano. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny 1:10 octan etylu:heksan (50 ml) z wytworzeniem 2-[4-(2-cyklopropy!ametylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pbydyno-3-sulfonamidu (378 mg);
‘H NMR (d«-DMSO): 0,23 (q, 2H), 0,52 (m, 2H), 1,0 (br m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,51 (częściowo zasłonięte przez DMSO), 3,32 (s, 3H), 7,23 (br d, 2H), 7,38 (d, 2H); 7,57 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,78 (dd, 1H) 10,1-10,7 (br s, 1H); widmo masowe ( + ve ESP) 411,1 (M+H)+.
Substrat, 2-(4-cyklopropylometylofenylo)-N-iśobutaksyabbbanylo-N-(3-metaksy-5metylopibbśyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonbmidUl otrzymano jak następuje:
(i) 4-Bromofenylocyklopropyloketon (5,63 g), monohydrat hydrazyny (2,5 ml) i wodorotlenek potasu (3,33 g) dodano do glikolu etylenowego (25 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i podzielono pomiędzy wodę (20 ml) i octan etylu (30 ml) i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (30 ml) i połączone fazy organiczne przemyto 2M kwasem chlorowodorowym (15 ml) i wodą (15 ml), następnie osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie Mega Bond Elut, eluując heksanem z wytworzeniem 1 -bromo-4-(cyalopropylametylo)benzenu (2,6 g);
'H NMR (CDCI3): 0,2 (m, 2H), 0,55 (m, 2H), 2,50 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,41 (d, 2H); widmo masowe (EI+) 210 (M.)+ (ii) 1-Bramo-4-(cyaloprapylometylo)benśen (2,11 g) rozpuszczono w bezwodnym tetrąbydrofuranie (20 ml) i ochłodzono do -70°C w atmosferze argonu. Dodano 1,25 M roztwór n-butylolitu w heksanie (8,8 ml) z takim natężeniem, że temperatura nie przekroczyła -65°C, z mieszaniem, utrzymywanym przez kolejne 30 minut. Dodano powoli boran trimetylu utrzymując temperaturę poniżej -60°C i mieszaninę reakcyjną mieszano przez kolejne 1,5
187 897 godziny w temperaturze -70°C. Pp ogrz<zniu do- 5°C, reakcję aatreyzatno przez podarne nanye conego roztworu wodnego chlorku amonu (50 ml) i fazę organicaną oddziekmo. Warotwę wodną ekstrahowano octanem etyly (2x3 3 πΡ) i połączone pazy n-geniczne osuszona (MgSO4) i odparowano z wytworzeniem kwasu 4-(cyklopropylometylo)Cynyloboronoweno (1,52 g);
Ή WR (06-DMSO): 0,2 (d, 2H), 0,5 (d, 2H), 0,9-1,07 (m, 1H), 2,5 (częściowo zasłonięte przez DMSO), 7,2 (d, 2H), 7,7 (d, 2H) ; widmo masowe (-ve ESP) 175 (M-H)'.
(iii) Kwas 4-(c yklopropolomdty-olbtnzenonneonowy (1,5 g), 2-chlo2o-N-izobutoasyaarbonylo-N-(3-mytoasy-5-mytylopiranyn-2-ylo)pirydyno-3-sulConamld (2,99 g) i węglan sodu (912 mg) dodano do mieszaniny toluenu (66 ml), etanolu (33 ml) i wody (24 ml). Mieszaninę odtleniono przez alternatywne barbotowanie argonu i opróżnianie (3 cykle) i dodano tetrαkis(triCynylofosfino)pallαn(0) (347 mg). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 80°C przez 18 godzin ze skutecznym mieszaniem i, po ochłodzeniu, dodano octan etylu (50 ml) i wodę (30 ml). Fazę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 30 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką (15 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie Mega Bond Elut, eluując gradientem octanu etylu w heksanie (0-100%) z wytworzeniem 2-(4-cyklopropylometyloCen5lo)-N-izobuloksykarBon5lo-N-(3-myloks5-5-metylopiranyn-2-ylo)pir5dyno-3-sulConapidu (1,85 g);
*H NMR (06-DMSO): 0,25 (q, 2H), 0,54 (m, 2H), 1,03 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,60 (d, 2H), 3,83 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,77 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,10-8,95 (m, 2H); widmo masowe (+ve Esp) 511 (M+H)+.
Przykład 66
Racemiczny 2-[4-(2-kαrBoksydropylo)Cenylo]-N-(3-mytoks5-0-mytylodirazyn-2-ylo)pi^dyno^-sulfonamid (50 mg), otrzymany w sposób opisany w przykładzie 57, podzielono na indywidualne zasadniczo optycznie czyste izomery metodą HPLC w małych porcjach na kolumnie chiralnej Chiralpak A.D., eluując mieszanina heksan: etanol: kwas trifluoroctowy (85:15:0,1). Frakcje zawierające izomer o krótszym czasie retencji połączono i rozpuszczalnik odparowano z wytworzeniem 2-[4-(2-karBoksypropylo)fynylo]-N-(3-metoksy-0-mytylopirazyn^-ylo^irydyno^-sulfonamidu, izomeru A (2,5 mg); czystość optyczna 99% określona metodą analitycznej chiralnej HPLC na kolumnie chiralnej Chiralpak A.D., czas retencji 10,832 minuty, elucja mieszanina hyksan:ylanol:kwas tri-fluorooctowy (85:15:0,1) przy natężeniu 1 ml/minutę, długość fali detekcji 240 nm. Frakcje zawierając izomer o dłuższym czasie retencji także połączono i rozpuszczalnik odparowano z wytworzeniem 2-[4-(2-karboksypropylofenylo] -N-(3 -metoksy-5 -myt5lodlranyn-2-5lo)piryn5no-3-sulConamldu, izomer B (1,1 mg); czystość optyczna 91% określona metodą analitycznej chiralnej HPLC na kolumnie chiralnej Chiralpak A.D., czas retencji 12,336 minuty, elucja mieszaniną heksan:etanol:kwas lrlCluorooctowy (85:15:0,1) przy natężeniu 1 ml/minutę, długość fali detekcji 240 nm.
Przykład 67
2-[4-(2-karBoksy-2-mytylodrodylo)Cenylo]-N-(3-mytoksy-5-mytylodirαnyn-2ylo^irydyno^-sulfonamid (229 mg), otrzymany w sposób opisany w przykładzie 63, rozpuszczono w suchym dimetyloformamidzie (6 ml) w atmosferze argonu i dodano wodorowęglan sodu (42 mg) i jodek metylu (30 ul). Mieszaninę reakcyjna mieszano przez 18 godzin i dodano wodę (20 ml). Rozpuszczalnik zdekantowano i resztowe ciało stałe rozpuszczono w octanie etylu (30 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość utarto z eterem (15 ml) i przesączono z wytworzeniem 2-[4-(2-metoksykarBonylo-2-mytyloprop5lo)Cyn5lo]-N-(3-metoks5-5-metylodlrazyn-2-5lo)dir5d5no-3-sulConaminu (36 mg);
’H NMR (CDC13): 1,20 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 7,23 (d, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,81 (dd, 1H); widmo masowe (+ve ESP) 471,2 (M+H)+.
Przykład 68
2-[4-(2-karboksy-2-mytyloprodylo)Cyn5lo]-N-(3-meloks5-°-metylodiranyn-2-ylo)dlr5dyno^-sulfonamid (229 mg), otrzymany w sposób opisany w przykładzie 63, rozpuszczono w drodan-1-olu (5 ml) i dodano stężony kwas siarkowy (5 kropli). Mieszaninę reakcyjna
187 897 ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny, ochłodzono, zzlkzlioowano do pH 8 przez dodanie nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu (3x10 ml). Połączone fazy organiczne odparowano i pozostałość oczyszczono metoda chromatografii na kolumnie Mega Bond Elut (1 g), eluując gradientem 0-100% octanu etylu w heksanie z wytworzeniem 2-[4-(2-propoksykarbonylo-2-metylopropylo)fenylo]-N-(3mżtoksy-5-metylopirzzyn-2-ylo)piryeyno-3-sulfonamie (24 mg);
*H NMR (CDCla): 0,94 (t, 3H), 1,20 (s, 6H), 1,66 (q, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 7,14 (br d, 2h), 7,27 (częściowo zasłonięte przez ChC|3), 7,48 (dd, 1H), 8,66 (dd, 1H), 8,79 (dd, 1h) ; widmo masowe ( + ve ESP) 499,1
Przykład 69
60% dyspersję wodorku sodu w oleju mineralnym (50 mg) umieszczono w zawiesinie w suchym dimetyloformamidzie (10 ml) i dodano w jednej porcji 2-ammo-5-chloro-3-mżtoksypirazynę (wytworzoną w sposób opisany w przykładzie 5 (a-d)) (100 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 45 minut, ochłodzono do 0°C i powoli dodano roztwór 2-(4-acetylrfeIrylo)pirydyno-3-sulfonianu 4-nitrofenylu (250 mg) w suchym dimetyloformamidzie (10 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 18 godzin. Dodano wodę (30 ml) i octan etylu (150 ml), a następnie 2 M kwas chlorowodorowy do pH 4. Fazę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone organiczne ekstrakty osuszono (MgSO4), odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie Mega Bond Elut, eluując 25% octanu etylu w izoheksanie. Otrzymano w ten sposób 2-(4acetylofżnylo)-N-(5-chloro-3-metoksypirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonzmid (35 mg), temperatura topnienia 225-226°C;
'H NMR (CDCh): 2,15 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,75 (s, 1H), 7,45-7,6 (m, 4H), 7,95-8,05 (m, 2H), 8,7 (dd, 1H), 8,85 (dd, 1H) .
Substrat, 2-(4-acżtylofenylo) piryeyno-3-sulfonian 4-nitrofenylu, otrzymano stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 5 (ii), lecz rozpoczynając od kwasu 4-acetylofżnyloboronowżgo (wytworzonego sposobem opisanym w brytyjskim zgłoszeniu patentowym GB 2276161) z 54% wydajnością; ’H NMR (CDCl3): 2,7 (s, 3H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,7-7,8 (m, 2H), 8,0-8,1 (m, 2H), 8,1-8,2 (m, 2H), 8,45 (dd, 1H), 9,0 (dd, 1H); widmo masowe (+ve ESP) 399 (M+H)+.
Przykład 70 (Uwaga: wszystkie części wagowe)
Związki według wynalazku można podawać w celach leczniczych lub profilaktycznych ciepłokrwistym zwierzętom, takim jak człowiek, w postaci konwencjonalnych kompozycji farmaceutycznych, których typowe przykłady obejmują następujące kompozycje: a) Kapsułka (do doustnego podawania)
Składnik aktywny* 20
Proszek laktozy 578,5
Stearynian magnezu 1 /5
b) Tabletka (do doustnego podawania)
Składnik aktywny* 50
Celuloza mikrokrystaliczna 400
Skrobia (preżelowana) 47,5
Stearynian magnezu 2,5
c) Roztwór do wstrzykiwania (do dożylnego podawania)
Składnik aktywny* 0,05 - 1,0
Glikol propylenowy 5,0
Glikol polietylenowy (300) 3,0 - 5,0
Oczyszczona woda do 100%
d) Zawiesina do wstrzykiwania (do domięśniowego podawania)
Składnik aktywny* 0,05 -1,0
Metyloceluloza 0,5
Tween 80 0,05
Alkohol benzylowy 0,9
187 897
Chlorek benzalkoniowy 0,1
Oczyszczona woda dol00%
Uwaga: składnik aktywny * może typowo być związkiem z przykładu opisanego powyżej lub farmaceutycznie dopuszczalną solą. Kompozycje tabletek i kapsułek można powlekać w konwencjonalny sposób w celu modyfikacji lub podtrzymania rozpuszczania składnika aktywnego. Tak więc, np., mogą być powlekane konwencjonalną trawioną w jelitach powłoką.
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna N-heteroarylo-pirydynosulfonamidu o wzorze I, w którym Ar oznacza grupę fenylową, która jest niepodstawiona lub zawiera 1 podstawnik wybrany z grupy obejmującej (1-6C)alkil, hydroksy(1-6C)alkil, karboksy(1-6C)alkil, (1-6C)alkoksykarbonylo(1-6C)alkil, (1 -6C)alkilokarbonyloksy( 1 -6C)alkil, N-( 1 -6C)alkilokarbamoiloksy( 1 -6C)alkil, karboksy( 1-6C)alkoksyl, (2-6C)alkenyl, karboksy(2-6C)alkenyl, (1-6C)alkoksyl, hydroksy-(1-6C)alkoksyl, (2-6C)alkenyloksy( 1 -6C)alkil, (1 -4C)alkoksy( 1 -6C)alkil, (1 -6C)alkoksykarbo-nylo(1 -6C)alkoksy(1-6C)alkil, karboksy(1-6C)alkoksy(1-6C)alkil, hydroksy(1-6C)alkoksy(1-6C)alkil, (3-8C)cykloalkilo(1-6C)alkil, fenylo(1-6C)alkoksyl, pirydylo(1-6C)alkoksy(1-6C)alkil, chlorowiec, (1-6C)alkoksykarbonyl, (1-6C)alkanoil, (1-6C)alkilotio, grupę(1-6C)alkanoiloaminową, oksadiazohlową, pirydylową, pirymidynylową, i grupę -NRaRb, w której Ra i Rb wybiera się niezależnie z grupy obejmującej wodór, (1-6C)alkil, lub grupa -NRaRb wzięta jako całość tworzy pierścień morfolinowy; pierścień zawierający W, X, Y i Z i niosący podstawnik R1 wybiera się z grupy obejmującej: (a) pierścień, w którym W oznacza azot; X oznacza CH; Y oznacza azot i Z oznacza CRy, gdzie Ry oznacza (1-4C)alkoksyl; a podstawnik R1 oznacza chlorowiec lub (1-4C)alkil; (b) pierścień, w którym W oznacza CRz, gdzie Rz oznacza (1-4C)alkoksyl; X oznacza azot; Y oznacza azot i Z oznacza CH; a podstawnik R1 oznacza chlorowiec; i gdzie dowolne z wymienionych ugrupowań fenylowych, oksadiazolilowych, pirydylowych, lub pirymidynylowych podstawnika na Ar może być niepodstawione lub zawierać jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej (1-4C)alkil, lub karboksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym Ar oznacza grupę fenylową, która jest niepodstawiona lub zawiera 1 podstawnik wybrany z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl, izopropyl, izobutyl, t-butyl, 1-hydroksyetyl, 3-hydroksy-2-metylopropyl, 1-hydroksy-2-metylopropyl, 2-karboksyetyl, 2-karboksypropyl, 2-karboksy-2-metylopropyl, 2-metoksykarbonylo2- metylopropyl, 2-propoksykarbonylo-2-metylopropyl, 3-acetoksy-2-metylopropyl, 2-metylo3- piwaloiloksypropyl, 1-karboksyetoksyl, winyl, allil, 2-metylo-3-(N-butylokarbamoiloksy)propyl, 2-karboksyetenyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, 2-hydroksyetoksyl, 2-hydroksy2-metylopropoksyl, 2-hydroksy-1,1-dimetyloetoksyl, alli-loksymetyl, metoksymetyl, (1-metoksykarbonylo-1 -metylo)etoksymetyl, (1 -karboksy-1 -metylo)etoksymetyl, (1 -metylo-2-hydroksyetoksy)metyl, (1,1-dimetylo-2-hydroksyetoksy)metyl, (2-hydroksyetoksy)metyl, cyklopropylometyl, pirydylometoksymetyl, chlor, metoksykarbonyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, metylotio, acetamido, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, pirydyl i pirymidynyl, i grupę -NRaRb, w której Ra i Rb wybiera się niezależnie z grupy obejmującej wodór, metyl, etyl, izopropyl, lub grupa -NRaRb wzięta jako całość tworzy pierścień morfolinowy; pierścień zawierający W, X, Y i Z i niosący podstawnik R1 wybiera się z grupy obejmującej: (a) pierścień, w którym W oznacza azot; X oznacza CH; Y oznacza azot; i Z oznacza CRy, w której Ry oznacza metoksyl; a podstawnik R1 oznacza chlor, brom lub metyl; (b) pierścień, w którym W oznacza CRz, w którym Rz oznacza metoksyl; X oznacza azot; Y oznacza azot i Z oznacza CH; i podstawnik R1 oznacza chlor; i w którym dowolne może być niepodstawione lub zawierać jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej metyl i karboksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 3. Związek według zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, jak zdefiniowano powyżej, z wyłączeniem związków i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w których Ar zawiera (1-6C)alkilokarbonyloksy(1-6C)alkil, N-(1-6C)-alkilokarbamoiloksy(1-6C)alkil, hydroksy(1-6C)alkoksyl, (2-6C)-alkenyloksy(1-6C)alkil, (1-6C)alkoksykarbonylo(1-6C)alkoksyl-( 1 -6C)alkil, karboksy( 1 -6C)alkoksy( 1 -6C)alkil, hydroksy( 1 -6C)-alkoksy( 1 -6C)alkil, pirydylo-(1-6C)alkoksy(1-6C)alkil, podstawioną lub niepodstawioną grupę oksadiazolilową, podstawioną lub niepodstawioną grupę pirydylową, podstawioną lub niepodstawioną grupę187 897 pirymidynylową lub pierścień morfolinowy; i za wyjątkiem związków i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w których ugrupowanie fenylowe podstawnika na Ar zawiera grupę karboksylową.
- 4. Związek według zastrz. 1, w którym grupa Ar oznacza fenyl podstawiony w pozycji para podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksyl, (1-4C)alkilotio, grupę N,N-di( 1-4C)alkiloaminową, karboksy(1-4C)alkil, karboksy(1-4C-)alkoksyi, chlorowiec, (2-4C)alkenyl, hydroksy(1-4C)alkil, grupę (2-4C)alkanoilaminową, (2-4C)alkanoil, grupę N-( 1-4C)alkiloaminową, (1-4C) alkoksykarbonyl i (1-4C)alkoksy(1-4C)- alkil.
- 5. Związek według zastrz. 1, w którym grupa Ar oznacza fenyl podstawiony w pozycji para podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej pirydyl, pirymidynyl, oksadiazolil, 3-metyloizoksazol-5-il, 3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-il, 5-metyio-1,2,4-oksadiazol-3-il, pirydylo( 1 -4C)alkoksy( 1 -4C)alkil, (2-4C)alkenyloksy( 1 -4C)alkil, (1 -4C)alkoksykarbonylo( 1-4C)alkoksy( 1 -2C)-alkil, karboksy( 1 -4C)alkoksy( 1 -2C)alkil, hydroksy( 1 -4C)alkoksy( 1 -2C)alkil, fenylo(1-4C)alkoksyl, hydrok.sy(1-4C)alkoksy(1-4C)alkil, karboksy( 1-4C)alkil, karboksyl(2-4C)alkenyl, (1 -4C)alkoksykarbonylo( 1 -4C)alkil, (1 -4C)alkilokarbonyloksy( 1 -4C)alkil, N-( 1 -4C)alkilokarbamoiloksy( 1 -4C)alkil, (3-6C)cykloalkilo( 1 -4C)alkil, karboksy( 1 -4C)alkoksyl i hydroksy(1-4C)alkoksyl.
- 6. Związek według zastrz. 3, w którym grupa Ar oznacza fenyl podstawiony w pozycji para podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej (1 -4C)alkil, (1-4C)alkoksyl, (1-4C)alkilotio, grupę N,N-di(1-4C)alkiloaminowąi karboksy(1-4C)alkil.
- 7. Związek według zastrz. 1, w którym pierścień zawie rający W, X, Y, Z i niosący R1 oznacza pierścień, w którym W oznacza azot; X oznacza CH; Y oznacza azot; i Z oznacza CRy, w którym Ry oznacza (1-4C) alkoksyl; i R Oznacza chlorowiec lub (1-4C)alkil.
- 8. Związek według zastrz. 7, w którym Ar oznacza grupę fenylową niosącą podstawnik para wybrany z grupy obejmującej (1-4C)alkil, hydroksy(1-4C)alkil, (2-6C)alkenyl, 3-pirydyl, 2-pirymidynyl, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, hydroksy-(1-4C)alkoksy(1-2C)alkil, hydroksy(1-4C)alkoksyl, (1-4C)alkilo-karbonyloksy(1-4C)alkil, karboksy(1-4C)alkil, (2-4C)alkanoil, (3-6C)cykloall^lo(1-2C)alkil i (1-4C)alkoksykarbonylo(1-4C)-alkil; i Ry oznacza metoksyl, a R1 oznacza metyl, chlor lub brom.
- 9. Związek o wzorze I, wybrany z grupy obejmującej 2-(4-izobutylofenyIo)-N-(3-metoksy5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid; N-(5-chloro-3-metoksypirazyn-2-ylo)-2-(4-izobutylofenylo) pirydyno-3-sulfonamid; 2-[4-(1-karboksyetoksy)fenylo]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid; 2-(4-etylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid; 2-(4-t-butylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid; 2-[4-(3-hydroksy-2-metylopropylo)-fenylo]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid; 2-(4-acetylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-pirydyno-3-sulfonamid; 2-[4-(1-hydroksyetylo)fenylo]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid; 2-(4~allilofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid; i 2-[4-(2-hydroksy-2-metylopropylo)fenylo]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 10. Związek o wzorze I, wybrany z grupy obejmującej N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-(4-[3-pirydylo]fenylo)pirydyno-3-sulfonamid; N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-(4-[2-pirydyloJfenylo)pirydyno-3-sulfonamid; N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-(4-[ 1,3,4-oksadiazol-2-ilo]fenylo)pirydyno-3-sulfonamid; N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-(4-[1,2,4-oksadiazol-3-ilo]fenylo)pirydyno-3-sulfonamid; N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)-2-(4-Jpirymidyn-2-ylo]fenylo)pirydyno-3-sulfonamid; 2-{4-[(2-hy<droksyetoksy)metylo]fenylo} -N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid; 2-(4-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid; 2-[4-(3-acetoksy-2-metylopropylo)fenylo]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid; 2-[4-(2-karboksypropylo)fenylo]-N-(3-metoksy-5-metylopir;azyn-2-ylo))pirydyno-3-sulfonamid; 2-[4-(2-metylopropanoilo)fenylo]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid; 2-[4-(2-karboksy-2metylopropylo)fenylo]-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid; 2-(4-cyklopropylometylofenylo)-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid oraz187 8972-[4-(2-pi^i^|^(^l^.s;^l^ć^i'bi^i^;yl^-2-^et^l^opropylo)fenyloj-N-(3-metoksy-5-metylopirazyn-2-ylo)pirydyno-3-sulfonamid; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 11. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze I, w którym Ar oznacza grupę fenylową, która jest niepodstawiona lub zawiera 1 podstawnik wybrany z grupy obejmującej (1-6C)alkil, hydroksy(1-6C)alkil, karboksy(1-6C)alkil, (i-6C)alkoksykarbonylo(1-6C)aikil, (1-6C)alkilokarbonyloksy(1-6C)alkil, N-IJ^C^lkilokarbamoiloksy-O^Chalkil, karboksy(1-6C)alkoksyl, (2-6C)alkenyl, karboksy(2-6C)alkenyl, (1-6C)alkoksyl, hydroksy(1-6C)alkoksyl, (2-6C)alkenyloksy( 1 -6C)alkil, (1 -4C)alkoksy( 1 -6C)alkil, (1 -6C)alkoksykarbonylo( 1 -6C)alkoksy( 1 -6C)alkil, karboksy( 1 -6C)alkoksy( 1 -6C)alkil, hydroksy( 1 -6C)alkoksy( 1 -6C)alkil, (3-8C)cykloalkilo-(1-6C)alkil, fenylo(1-6C)alkoksyl, pirydylo(1-6C)alkoksy(1-6C)alkil, chlorowiec, (1-6C)alkoksykarbonyl, (1-6C)alkanoil, (1-6C)alkilotio, grupę (1-6C)alkanoiloaminową, oksadiazolilową, pirydylową, pirymidynylową, i grupę -NRaRb, w której Ra i Rb wybiera się niezależnie z grupy obejmującej wodór, (1-6C)alkil, lub grupa -NRaRb wzięta jako całość tworzy pierścień morfolinowy; pierścień zawierający W, X, Y i Z i niosący podstawnik R1 wybiera się z grupy obejmującej: (a) pierścień, w którym W oznacza azot; X oznacza CH; Y oznacza azot; i Z oznacza CRy, gdzie Ry oznacza (1-4C)alkoksyl; a podstawnik R1 oznacza chlorowiec lub (1 -4C)alkil; (b) pierścień, w którym W oznacza CRz, gdzie Rz oznacza (1-4C)alkoksyl; X oznacza azot; Y oznacza azot; i Z oznacza CH; a podstawnik R1 oznacza chlorowiec; i gdzie dowolne z wymienionych ugrupowań fenylowych, oksadiazolilowych, pirydylowych, lub pirymidynylowych podstawnika na Ar może być niepodstawione lub zawierać jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej (1-4C)alkil, lub karboksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 12. Związek o wzorze III, w którym Ar oznacza grupę fenylową, która jest niepodstawiona lub zawiera 1 podstawnik wybrany z grupy obejmującej (1-6C)alkil, hydroks^(1-6C)alkil, karboksy( 1 -6C)alkil, (1 -6C)alkoksykarbonylo( 1 -6C)alkil, (1 -6C)-alkilokarbonyloksy( 1 -6C)alkil, N-(1-6C)alkilo]ka]rba]moil^^y(1-6C)alkil, karboksy(1-6C)alkoksyl, (2-6C)alkenyl, karboksy(26C)alkenyl, (1-6C)alkoksyl, hydroksy(1-6C)alkoksyl, (2-6C)alkenylo^s^(1-6C)aikil, (1-4C)alkoksy( 1-6 C)alkil, 11 -6C)aUcoksykarbonylo( 1 -6C)alkoksy( 1 -<^C)^Uill , karbolky( 1 -6Ο0))«&ιυ(1-6C)alkil, hydroksy(1-óC)blaoksy(1-óC)blail, (3-8C)cyldoalkilo(1-6C)alkil, fenyla(1-óC)blkoksyl, pirydyloO-óC^lkoksyG-óC^lkil, chlorowiec, (1-6C)alaoasykarbonyll (i-6C)alkrnoil, (i-6C)alailotio, grupę (1-óC)alarnoiloaminową oksadiazolilową, pirydylową, pirymidynylową, i grupę -NRaRb, w której Ra i Rb wybiera się niezależnie z grupy obejmującej wodór, (1-6C)alkil, lub grupa -NRaRb wzięta jako całość tworzy pierścień morfolinowy; pierścień zawierający W, X, Y i Z i niosący podstawnik r1 wybiera się z grupy obejmującej: (a) pierścień, w którym W oznacza azot; X oznacza CH; Y oznacza azot; i Z oznacza CRy, gdzie Ry oznacza (1-40)alkoksyl; a podstawnik R oznacza chlorowiec lub (1-4C)alkil; (b) pierścień, w którym W oznacza CRz, gdzie Rz oznacza (MC^lkoksyl; X oznacza azot; Y oznacza azot; i Z oznacza CH; a podstawnik R1 oznacza chlorowiec; i gdzie dowolne z wymienionych ugrupowań fenylowych, oksadiazolilowych, pirydylowych, lub pirymidynylowych podstawnika na Ar może być niepodstawione lub zawierać jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej (1 -4C)alkil, lub karboksyl; a P oznacza grupę zabezpieczającą.
- 13. Związek o wzorze I, w którym Ar oznacza grupę fenylową, która jest niepodstawiona lub zawiera 1 podstawnik wybrany z grupy obejmującej (i-óC)alkil, hydroksy(i-óC)alkil, karboksy( 1 -óC)alkill (1 -óC)alaoksykarbonylo1 1 -6C)alkil, (1 -6C)alkilokarbonyloksy( 1 -6c))1kil, N-(1-óC)alailoaarbamoiloksy-(1-6C)alkil, karboksy(1-óC)alkoksyl, (2-óC)alkenyll karboksy(2-óC)alkenyl, (1-óC)alkoasyl, hydroksy( 1 -6C)alaoksyll 12-óC)-alkenyloksy(1-óC)alkil, (1-4C)alkoksy(1-óC)alail, (1-óC))lkoksykabbonylo(1-óC)alaoksy(1-6C)alkill karboksy(1óC)alkoasy (1-6C)alkil, hydboksy(1-óC)alkoksy(1-óC))lkil, 13-8C)-cykloalkilo(1-óC)alkil, fenylo(1-óC)alkoasyl, pirydylo(1-óC)-alkoksy(1-óC)alkil, chlorowiec, 11-óC)alkoksyaabbonyl, 11-óC)alaanoil, (1-óc)alailotiOl grupę 11-óC)alkanoiloaminową, oksadiazolilową, pirydylową, pirymidynylową, i grupę -NRaRb, w której Ra i Rb wybiera się niezależnie z grupy obejmującej wodór, (1-60))11ϊ1, lub grupa -(wtaRb wkiętałako cabrśy tworzy pi erścień mor187 897 folinowy; pierścień zawierający W, X, Y i Z i niosący podstawnik R1 wybiera się z grupy obejmującej: (a) pierścień, w którym W oznacza azot; X oznacza CH; Y oznacza azot; i Z oznacza CRy, gdzie Ry oznacza (1-4C)alkoksyl; a podstawnik R1 oznacza chlorowiec lub (1-4C)alkil; (b) pierścień, w którym W oznacza CRz, gdzie Rz oznacza (1-4C)alkoksyl; X oznacza azot; Y oznacza azot; i Z oznacza CH; a podstawnik R1 oznacza chlorowiec; i gdzie dowolne z wymienionych ugrupowań fenylowych, oksadiazolilowych, pirydylowych, lub pirymidynylowych podstawnika na Ar może być niepodstawione lub zawierać jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej (1-4C)alkil, lub karboksyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól; do stosowania jako lek.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9511507.7A GB9511507D0 (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Heterocyclic compounds |
GBGB9519666.3A GB9519666D0 (en) | 1995-09-27 | 1995-09-27 | Heterocyclic derivatives |
PCT/GB1996/001295 WO1996040681A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-06-03 | N-heteroaryl-pyridinesulfonamide derivatives and their use as endothelin antagonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL324660A1 PL324660A1 (en) | 1998-06-08 |
PL187897B1 true PL187897B1 (pl) | 2004-10-29 |
Family
ID=26307176
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL96324660A PL187897B1 (pl) | 1995-06-07 | 1996-06-03 | Pochodne N-heteroarylo-pirydynosulfonamidu oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające pochodne N-heteroarylo-pirydynosulfonamidu |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5866568A (pl) |
EP (1) | EP0832082B1 (pl) |
JP (1) | JP3193058B2 (pl) |
KR (1) | KR100451523B1 (pl) |
CN (1) | CN1097051C (pl) |
AR (1) | AR003132A1 (pl) |
AT (1) | ATE209200T1 (pl) |
AU (1) | AU715041B2 (pl) |
BR (1) | BR9608611A (pl) |
CA (1) | CA2219742C (pl) |
CZ (1) | CZ289387B6 (pl) |
DE (1) | DE69617236T2 (pl) |
DK (1) | DK0832082T3 (pl) |
EG (1) | EG25227A (pl) |
ES (1) | ES2168487T3 (pl) |
GE (1) | GEP20053470B (pl) |
HK (1) | HK1005801A1 (pl) |
HR (1) | HRP960272B1 (pl) |
HU (1) | HUP9802300A3 (pl) |
IL (1) | IL122464A (pl) |
MX (1) | MX9709521A (pl) |
MY (1) | MY114926A (pl) |
NO (1) | NO314503B1 (pl) |
NZ (1) | NZ308619A (pl) |
PL (1) | PL187897B1 (pl) |
PT (1) | PT832082E (pl) |
RU (1) | RU2172738C2 (pl) |
SK (1) | SK282338B6 (pl) |
TR (1) | TR199701502T1 (pl) |
TW (1) | TW340845B (pl) |
UA (1) | UA58494C2 (pl) |
WO (1) | WO1996040681A1 (pl) |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5962490A (en) | 1987-09-25 | 1999-10-05 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US6342610B2 (en) | 1993-05-20 | 2002-01-29 | Texas Biotechnology Corp. | N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US6541498B2 (en) | 1993-05-20 | 2003-04-01 | Texas Biotechnology | Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
US6613804B2 (en) | 1993-05-20 | 2003-09-02 | Encysive Pharmaceuticals, Inc. | Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US6376523B1 (en) | 1994-05-20 | 2002-04-23 | Texas Biotechnology Corporation | Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
US5612359A (en) * | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
US5780473A (en) * | 1995-02-06 | 1998-07-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
US5760038A (en) * | 1995-02-06 | 1998-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
US5846990A (en) * | 1995-07-24 | 1998-12-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
JPH09124620A (ja) | 1995-10-11 | 1997-05-13 | Bristol Myers Squibb Co | 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤 |
US5977117A (en) | 1996-01-05 | 1999-11-02 | Texas Biotechnology Corporation | Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
SG87052A1 (en) | 1996-02-20 | 2002-03-19 | Bristol Myers Squibb Co | Pinacol ester intermediates useful for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
US5856507A (en) * | 1997-01-21 | 1999-01-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
US5939446A (en) * | 1996-04-09 | 1999-08-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists |
US5804585A (en) | 1996-04-15 | 1998-09-08 | Texas Biotechnology Corporation | Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin |
GB9614804D0 (en) * | 1996-07-15 | 1996-09-04 | Chiroscience Ltd | Resolution process |
WO1998033781A1 (en) * | 1997-01-30 | 1998-08-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist |
TW536540B (en) * | 1997-01-30 | 2003-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe |
GB9704762D0 (en) | 1997-03-07 | 1997-04-23 | Zeneca Ltd | Chemical process |
HU227183B1 (en) | 1997-04-28 | 2010-09-28 | Encysive Pharmaceuticals Inc | Sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of endothelin-mediated disorders |
US5783705A (en) | 1997-04-28 | 1998-07-21 | Texas Biotechnology Corporation | Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides |
HUP0201320A2 (en) | 1999-03-19 | 2002-08-28 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides and intermediates thereof |
US6448239B1 (en) * | 1999-06-03 | 2002-09-10 | Trustees Of Princeton University | Peroxynitrite decomposition catalysts and methods of use thereof |
CA2395684C (en) | 1999-12-31 | 2012-01-03 | Texas Biotechnology Corporation | Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US6639082B2 (en) | 2000-10-17 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
US6858592B2 (en) | 2001-06-29 | 2005-02-22 | Genzyme Corporation | Aryl boronic acids for treating obesity |
US7041280B2 (en) * | 2001-06-29 | 2006-05-09 | Genzyme Corporation | Aryl boronate functionalized polymers for treating obesity |
GB0219660D0 (en) | 2002-08-23 | 2002-10-02 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
GB0223854D0 (en) * | 2002-10-12 | 2002-11-20 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
US7169805B2 (en) * | 2003-05-28 | 2007-01-30 | Nicox S.A. | Captopril derivatives |
GB0320806D0 (en) * | 2003-09-05 | 2003-10-08 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
GB0403744D0 (en) | 2004-02-20 | 2004-03-24 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
KR100839512B1 (ko) * | 2004-07-02 | 2008-06-19 | 주식회사 코오롱 | 설파제를 디아조화체로 하는 산성 항균 염료 및 그를이용한 항균 섬유 |
WO2006053250A2 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Trustees Of Tufts College | Lipase inhibitors |
US20070054325A1 (en) * | 2005-04-14 | 2007-03-08 | Reglia | Materials and methods for screening modulators of neural regeneration |
GB0514743D0 (en) * | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Astrazeneca Ab | Salt |
JP5302007B2 (ja) | 2005-12-13 | 2013-10-02 | アストラゼネカ アクチボラグ | インスリン様増殖因子に特異的な結合タンパク質およびその使用 |
MX2008011227A (es) * | 2006-03-03 | 2009-02-10 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Receptores antagonistas de accion nueva y doble en los receptores at1 y eta. |
BRPI0709950A2 (pt) * | 2006-04-13 | 2011-08-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | uso de bosentan na preparação de um medicamento para o tratamento de fibrose pulmonar idiopática em estágio precoce e uso de antagonista do receptor endotelin |
TW200820970A (en) * | 2006-09-21 | 2008-05-16 | Nicholas Piramal India Ltd | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
CL2008000191A1 (es) | 2007-01-25 | 2008-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer. |
EP2177523A1 (en) | 2007-05-03 | 2010-04-21 | Intermune, Inc. | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication |
DK2209501T3 (da) | 2007-10-12 | 2012-02-27 | Astrazeneca Ab | Zibotentan-sammensætning, der indeholder mannitol og mikrokrystallinsk cellulose |
EA201301040A1 (ru) | 2008-06-19 | 2014-01-30 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Гетероциклическое соединение и его применение |
EP2394999B1 (en) * | 2009-02-06 | 2014-01-29 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Aminopyrazine derivative and medicine |
CN102491973A (zh) * | 2011-12-15 | 2012-06-13 | 南京友杰医药科技有限公司 | Zd-4054的合成方法 |
WO2021262998A1 (en) * | 2020-06-25 | 2021-12-30 | Wake Forest University Health Sciences | Compounds for sensing reactive oxygen species and methods for using the same |
CN115803028A (zh) | 2020-07-10 | 2023-03-14 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于治疗慢性肾病的齐泊腾坦和达格列净的组合 |
JPWO2022270487A1 (pl) | 2021-06-22 | 2022-12-29 | ||
US20240058331A1 (en) | 2022-08-12 | 2024-02-22 | Astrazeneca Ab | Combination therapies for treatment of cirrhosis with portal hypertension |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0655708B2 (ja) * | 1985-05-13 | 1994-07-27 | 三井東圧化学株式会社 | スルホンアミド系化合物及び農業用殺菌剤 |
US5594021A (en) * | 1993-05-20 | 1997-01-14 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US5514691A (en) * | 1993-05-20 | 1996-05-07 | Immunopharmaceutics, Inc. | N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US5464853A (en) * | 1993-05-20 | 1995-11-07 | Immunopharmaceutics, Inc. | N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US5571821A (en) * | 1993-05-20 | 1996-11-05 | Texas Biotechnology Corporation | Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US5591761A (en) * | 1993-05-20 | 1997-01-07 | Texas Biotechnology Corporation | Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
AU5175490A (en) * | 1989-02-27 | 1990-09-26 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The | Novel sulfonamides as radiosensitizers |
TW270116B (pl) * | 1991-04-25 | 1996-02-11 | Hoffmann La Roche | |
RU2086544C1 (ru) * | 1991-06-13 | 1997-08-10 | Хоффманн-Ля Рош АГ | Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина |
TW224462B (pl) * | 1992-02-24 | 1994-06-01 | Squibb & Sons Inc | |
WO1993021219A1 (en) * | 1992-04-22 | 1993-10-28 | Warner-Lambert Company | Endothelin antagonists ii |
NZ247440A (en) * | 1992-05-06 | 1995-04-27 | Squibb & Sons Inc | Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
EP0650484B1 (en) * | 1992-07-17 | 2000-01-26 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
TW287160B (pl) * | 1992-12-10 | 1996-10-01 | Hoffmann La Roche | |
EP0626174A3 (en) * | 1993-04-21 | 1996-01-03 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method and composition for the prophylaxis and / or treatment of underactive organs. |
US5965732A (en) * | 1993-08-30 | 1999-10-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | Sulfonamide endothelin antagonists |
GB9504854D0 (en) * | 1994-03-31 | 1995-04-26 | Zeneca Ltd | Nitrogen derivatives |
GB9409618D0 (en) * | 1994-05-13 | 1994-07-06 | Zeneca Ltd | Pyridine derivatives |
DE4426346A1 (de) * | 1994-07-25 | 1996-02-01 | Basf Ag | Herbizide Pyrazinderivate |
US5612359A (en) * | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
GB2295616A (en) * | 1994-12-01 | 1996-06-05 | Zeneca Ltd | N-Diazine-benzenesulphonamide derivatives as endothelin receptor antagonists |
EE9700251A (et) * | 1995-04-04 | 1998-04-15 | Texas Biotechnology Corporation | Tienüül-, furüül-, pürrolüül- ja bifenüülsulfoonamiidid ning nende derivaadid, mis moduleerivad endoteliini aktiivsust |
-
1996
- 1996-03-06 UA UA98010043A patent/UA58494C2/uk unknown
- 1996-06-03 PT PT96919941T patent/PT832082E/pt unknown
- 1996-06-03 BR BR9608611A patent/BR9608611A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 ES ES96919941T patent/ES2168487T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 MX MX9709521A patent/MX9709521A/es unknown
- 1996-06-03 WO PCT/GB1996/001295 patent/WO1996040681A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-03 RU RU98100054/04A patent/RU2172738C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 DE DE69617236T patent/DE69617236T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 CN CN96196149A patent/CN1097051C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 SK SK1680-97A patent/SK282338B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 DK DK96919941T patent/DK0832082T3/da active
- 1996-06-03 IL IL12246496A patent/IL122464A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 KR KR1019970708807A patent/KR100451523B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 HU HU9802300A patent/HUP9802300A3/hu unknown
- 1996-06-03 AT AT96919941T patent/ATE209200T1/de active
- 1996-06-03 AU AU58403/96A patent/AU715041B2/en not_active Ceased
- 1996-06-03 TR TR97/01502T patent/TR199701502T1/xx unknown
- 1996-06-03 NZ NZ308619A patent/NZ308619A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 EP EP96919941A patent/EP0832082B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 CZ CZ19973887A patent/CZ289387B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 PL PL96324660A patent/PL187897B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 JP JP50020997A patent/JP3193058B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 CA CA002219742A patent/CA2219742C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-04 MY MYPI96002166A patent/MY114926A/en unknown
- 1996-06-04 TW TW085106632A patent/TW340845B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 AR ARP960102899A patent/AR003132A1/es active IP Right Grant
- 1996-06-04 US US08/658,969 patent/US5866568A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-06 EG EG50996A patent/EG25227A/xx active
- 1996-06-06 HR HR960272A patent/HRP960272B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-05 NO NO19975700A patent/NO314503B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-06 HK HK98105010A patent/HK1005801A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 US US09/211,483 patent/US6060475A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-15 US US09/504,364 patent/US6258817B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-07-19 GE GE5624A patent/GEP20053470B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL187897B1 (pl) | Pochodne N-heteroarylo-pirydynosulfonamidu oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające pochodne N-heteroarylo-pirydynosulfonamidu | |
US11267800B2 (en) | Cyclohexyl acid triazole azines as LPA antagonists | |
TWI830713B (zh) | 作為lpa拮抗劑之三唑n-連接之胺甲醯基環己基酸 | |
AU783043B2 (en) | Imidazopyrimidine derivatives and triazolopyrimidine derivatives | |
US20050245520A1 (en) | 2-Phenylpyridin-4-yl derivatives as alk5 inhibitors | |
ES2962367T3 (es) | Acidos carbamoil ciclohexílicos N-enlazados a pirazol como antagonistas de receptores del ácido lisofosfatídico (LPA) | |
JP6308504B2 (ja) | タンパク質キナーゼ阻害薬 | |
KR20050085790A (ko) | 11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소-1 억제제로서의트리아졸 유도체 | |
JP2021507900A (ja) | Lpaアンタゴニストとしてのシクロヘキシル酸トリアゾールアゾール | |
KR20090020712A (ko) | 신규한 피리딘 유도체 | |
WO2019126103A1 (en) | Cyclohexyl acid pyrazole azoles as lpa antagonists | |
TW202118759A (zh) | 用於治療癌症之1,2,4—二唑—5—酮衍生物 | |
JP2005513018A (ja) | Alk5阻害剤としてのチアゾリル置換トリアゾール類 | |
US20060074244A1 (en) | Pyridinyl substituted (1,2,3,)triazoles as inhibitors of the tgf-beta signalling pathway | |
TW202115023A (zh) | 新型細胞凋亡訊號調節激酶1抑制劑 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130603 |