CZ289387B6 - N-(Pyrazin-1-yl)pyridinsulfonamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

N-(Pyrazin-1-yl)pyridinsulfonamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ289387B6
CZ289387B6 CZ19973887A CZ388797A CZ289387B6 CZ 289387 B6 CZ289387 B6 CZ 289387B6 CZ 19973887 A CZ19973887 A CZ 19973887A CZ 388797 A CZ388797 A CZ 388797A CZ 289387 B6 CZ289387 B6 CZ 289387B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
pyridine
carbon atoms
methoxy
group
Prior art date
Application number
CZ19973887A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ388797A3 (cs
Inventor
Robert Hugh Bradbury
Roger John Butlin
Roger James
Original Assignee
Zeneca Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26307176&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ289387(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9511507.7A external-priority patent/GB9511507D0/en
Priority claimed from GBGB9519666.3A external-priority patent/GB9519666D0/en
Application filed by Zeneca Limited filed Critical Zeneca Limited
Publication of CZ388797A3 publication Critical patent/CZ388797A3/cs
Publication of CZ289387B6 publication Critical patent/CZ289387B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Popisuj se N-(pyrazin-1-yl)pyridinsulfonamidov deriv ty obecn ho vzorce Ia, ve kter²ch Ar je pop° pad substituovan² fenyl, B.sup.1.n. je pop° pad p° tomn² substituent znamenaj c (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)-alkyl, halogen nebo (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)-alkoxy, m je 0, 1, 2 nebo 3, R.sup.y .n.je vod k, halogen, (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)-alkyl, (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)-alkoxyl nebo trifluormethoxyl, a R.sup.1.n. je vod k, halogen, (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)-alkyl, methoxyl, ethoxyl, trifluormethyl nebo ethinyl, a jejich N-oxidy, farmaceuticky p°ijateln soli a metabolicky labiln esterov nebo amidov deriv ty. D le se popisuje zp sob p° pravy t chto slou enin a farmaceutick prost°edky, kter je obsahuj . Tyto deriv ty vykazuj antagonistickou · innost v i receptoru endothelinu a jsou u ite n p°i l b nemoc nebo stav , kde zv² en nebo abnorm ln ·rove endothelinu hraje podstatnou roli.\

Description

Vynález se týká nových heterocyklických sloučenin a zejména nových N-heterocyklických sulfonamidů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které vykazují antagonistickou účinnost vůči receptorů endothelinu. Tyto sloučeniny jsou cenné všude, kde je taková antagonistická účinnost požadovaná, například ve výzkumu farmakologických, diagnostických a příbuzných studiích nebo při léčbě stavů, zahrnujících, nikoliv však s omezením, hypertenzi, pulmonámí hypertenzi, srdeční nebo mozkové oběhové nemoci a reneální nemoci u teplokrevných živočichů (včetně lidí), kde zvýšené nebo abnormální úrovně endothelinu hrají podstatnou úlohu. Vynález se také týká farmaceutických prostředků na bázi těchto nových sloučenin a jejich solí, které se používají pro léčení uvedených nemocí nebo stavů a způsobů přípravy těchto nových sloučenin.Vynález se dále týká užití těchto nových sloučenin pro léčbu jedné nebo více uvedených nemocí nebo stavů. Způsob léčby jedné nebo více uvedených nemocí nebo stavů za použití uvedených sloučenin je také uveden.
Dosavadní stav techniky
Endotheliny patří do rodiny endogenních peptidů s 21 aminokyselinami, zahrnující tři izoformy, endothelin-1, endothelin-2 a endothelin-3. Endotheliny vznikají štěpením vazby Trp21-Val22 jejich odpovídajících proendothelinů enzymem konvertujícím endothelin. Endotheliny patří mezi vysoce účinné známé vasokonstriktory a vyznačují se charakteristickým dlouho trvajícím působením. Dále vykazují široký rozsah dalších účinků, včetně buněčné proliferace a mitogeneze, extravazace a chemotaxe a také vzájemně působí na řadu jiných vasoaktivních činidel. Mají také přímé účinky na srdce. Tak je biologický profil endothelinů konzistentní s patofyziologickou úlohou v kardiovaskulárním systému. Endotheliny také působí na jiné fyziologické systémy, včetně dýchacích cest, gastro-intestinálního traktu, reprodukčního systému, ledvin, jater, centrálního nervového systému, neuro-endokrinního systému a krve.
Endotheliny se uvolňují z tkání a buněk, včetně vaskulámího endothelia, vaskulámích hladkých svalů, ledvin, jater, dělohy, průdušek, střev a leukocytů. Uvolňování může být stimulováno hypoxií, stresem, poraněním a širokým rozsahem hormonů a cytokinů. Zvýšená hladina endothelinu byla nalezena v řadě nemocí vyskytujících se u lidí, jako je hypertenze, pulmonámí hypertenze, pre-eclampsie, kongestivní selhání srdce, infarkt myokardu, angína pectoris, akutní a chronické reneální selhání, ischemická mrtvice, subarachnoidní hemoragie, ateroskleróza, hypercholesterolamie, kardiogenní a endotoxický šok, diabetes mellitus, Raynaudova nemoc, sklerodermie, systemická skleróza, Buergova nemoc, revmatoidní artritida, astma, bronchitida, akutní respirační selhání, cirhóza jater, Crohnova nemoc, vředovitá kolitida, některé nádory a stavy po operaci.
V Evropských patentových přihláškách publikovaných pod č. 558258 a 569193 a v mezinárodní patentové přihlášce publikované pod č. 94/27979 jsou popsány určité N-(izoxazolyl)sulfonamidy a v Evropské patentové přihlášce publikované pod č. 640596 jsou popsány určité N-(pyridazinyl)sulfonamidy, které působí jako antagonisty receptorů endothelinu.
Ačkoliv řada antagonistů receptorů endothelinu je známá, existuje potřeba pro alternativní antagonisty. Tento vynález je založen na této potřebě a na našem objevu, že neočekávanými antagonisty receptorů endothelinu jsou určité N-heteroarylsulfonamidy.
Podstata vynálezu
Podle jednoho aspektu se vynález týká sloučeniny obecného vzorce Ia
(Ia) f kde
Ar znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo nese 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylu, N, N-dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylu, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkylkarbonyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, di-N-alkyikarbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, N-alkylkarbamoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, karboxyalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylech, alkoxykarbonylalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, dialkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, karbamoylalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkylkarbamoylalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, dialkylkarbamoylalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, karboxyalkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylu, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, karboxyalkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylu, halogenalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, trichlormethylovou skupinu, tribrommethylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dihalogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkenyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylech a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, karboxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylu, alkylsulfínylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylu, alkylsulfonylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylu, alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, fenoxyskupinu, fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, pyridylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, halogenovou skupinu, hydroxyskupinu, merkapto
-2CZ 289387 B6 skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylu, fenyloxykarbonylovou skupinu, fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylthioskupinu, fenylsulfinylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, alkinoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluoracetylovou skupinu, trifluoracetamidovou skupinu, N-alkyltrifluoracetamidovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzamidovou skupinu, alkylbenzamidovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, fenylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, fenylkarbamoylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, N-alkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N-fenylsulfamoylovou skupinu, alkansulfonamidovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzensulfonamidovou skupinu, ureidoskupinu, 3-alkylureidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, 3-fenylureidoskupinu, thioureidoskupinu, 3-alkylthioureidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, 3-fenylthioureidoskupinu, pětičlennou heterocyklickou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje dusík, kyslík a síru, šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje dusík, kyslík a síru, a skupinu -NRaRb, kde Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nesoucí karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech nebo skupina -NRaRb tvoří 1-pyrrolidinylovou skupinu, 2-oxo-lpyrrolidinylovou skupinu, 1-piperidinylovou skupinu, 2-oxo-l-piperidinylovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo thiomorfolinovou skupinu,
B* je případně přítomný substituent na atomu uhlíku vybraný ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, m znamená 0, 1, 2 nebo 3,
Ry představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethoxyskupinu, a
R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo ethinylovou skupinu, a přičemž kterýkoli z fenylových nebo benzenových nebo heterocyklylových zbytků substituentu na Ar může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, jejích N-oxidů nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí nebo metabolicky labilních esterových nebo amidových derivátů této sloučeniny, pokud obsahuje karboxylovou skupinu, přičemž esterový derivát je vybrán ze skupiny zahrnující estery s alkanoly s 1 až 6 atomy uhlíku, s indanolem, adamantolem, alkanoyloxyalkanoly s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoyloxylové části al až 4 atomy uhlíku valkanolové části, s glykolamidy, (S-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methylalkoholem a s alkyloxykarbonylalkanoly s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyloxylové Části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolové části, a přičemž amidový derivát je vybrán ze skupiny zahrnující amidy vytvořené s amoniakem, s alkylaminy s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminy s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyalkylaminy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až
-3CZ 289387 B6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkylaminy s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části a aminokyselinami, jako je glycin, nebo jejich estery.
Podle dalšího aspektu se vynález týká sloučeniny obecného vzorce Ia nebo jejího N-oxidu nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího metabolicky labilního esterového nebo amidového derivátu, jak jsou definovány výše s výjimkou sloučenin a jejich N-oxidů a jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich metabolicky labilních esterových a amidových derivátů, kde Ar nese alkylkarbonyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, N-alkylkarbamoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylech a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, karboxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, pyridylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, substituovanou nebo nesubstituovanou pětičlennou heterocyklickou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje dusík, kyslík a síru, substituovanou nebo nesubstituovanou šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje dusík, kyslík a síru, nebo morfolinový nebo thiomorfolinový kruh a s výjimkou sloučenin a jejich N-oxidů a jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich metabolicky labilních esterových nebo amidových derivátů, kde fenylová nebo benzenová část substituentu na Ar nese karboxyskupinu.
Je třeba uvést, že podle povahy substituentů mohou mít některé sloučeniny obecného vzorce Ia jedno nebo více chirálních center a že tedy mohou být izolovány v jedné nebo více racemických nebo opticky aktivních formách. Je samozřejmé, že vynález zahrnuje jakoukoliv takovou formu sloučeniny obecného vzorce Ia, která má výše uvedené použitelné farmakologické vlastnosti, přičemž je velmi dobře známo, jak se takové opticky aktivní formy připravují (například syntézou z vhodných chirálních meziproduktů nebo štěpením) a jak se stanovují farmakologické vlastnosti takových opticky aktivních sloučenin (například použitím dále popsaných standardních testů).
Je třeba uvést, že sloučenina obecného vzorce Ia může být polymorfní, takže sloučenina obecného vzorce Ia může tvořit solvát a že sloučenina obecného vzorce Ia může existovat ve více než jedné tautomemí formě. Předkládaný vynález také zahrnuje jakoukoliv polymorfní formu, jakýkoliv tautomer nebo solvát nebo jejich směs, které vykazují antagonistickou účinnost vůči receptoru endothelinu.
Jak je uvedeno výše, sloučenina obecného vzorce Ia může být ve formě jejího metabolicky labilního esterového nebo amidového derivátu, tedy prekurzoru, který je in vivo převeden na výchozí sloučeninu obecného vzorce Ia (například hydrolytickým, oxidačním nebo enzymatickým štěpením).
Dále je třeba uvést, že generické výrazy, jako „alkylová skupina“ zahrnují jak přímou, tak rozvětvenou variantu takové skupiny, samozřejmě pokud to počet atomů uhlíku v řetězci dovoluje.
Avšak v případě, když se použije specifický výraz například „propylová skupina“, potom je takovým výrazem rozuměna pouze přímá varianta uvedené skupiny a tedy v případě, že je žádoucí uvést rozvětvenou variantu takové skupiny, uvádí se přímo jako „izopropylová skupina“. Stejná konvence platí i pro všechny další skupiny.
Pokud je ve sloučenině obecného vzorce Ia přítomen více než jeden substituent B1 (tj. když m je nebo 3), význam pro každé B1 je stejný nebo různý.
-4CZ 289387 B6
Specifické významy pro substituent na Ar zahrnují například:
pro alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, izobutylová skupina, terc.butylová skupina a sek.butylová skupina;
pro aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je aminomethylová skupina a 2-aminoethylová skupina;
pro hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je hydroxymethylová skupina, 1-hydroxyethylová skupina, 2-hydroxyethylová skupina, 3-hydroxy-2-methylpropylová skupina a l-hydroxy-2-methylpropylová skupina;
pro N-alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylu: N-alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 4 atomy uhlíku v druhém alkylu, jako je methylaminomethylová skupina a 2-(methylamino)ethylová skupina;
pro Ν,Ν-dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v 1 alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylu:
Ν,Ν-dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 4 atomy uhlíku v druhém alkylu, jako je dimethylaminomethylová skupina a 2-(dimethylamino)ethylová skupina;
pro karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu:
karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako je karboxymethylová skupina, l-karboxyethylová skupina, 2-karboxyethylová skupina, 2-karboxypropylová skupina a 2-karboxy-2-methylpropylová skupina;
pro alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu: alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako je methoxykarbonylmethylová skupina, ethoxykarbonylmethylová skupina, l-(methoxykarbonyl)ethylová skupina, 2-(methoxykarbonyl)ethylová skupina, l-(ethoxykarbonyl)ethylová skupina, 2-(ethoxykarbonyl)ethylová skupina, 2-(methoxykarbonyl)propylová skupina, 2-(ethoxykarbonyl)propylová skupina, 2-methoxykarbonyl-2-methylpropylová skupina a 2-propoxykarbonyl-2-methylpropylová skupina;
pro alkylkarbonyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech: alkylkarbonyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, jako je acetoxymethylová skupina, propylkarbonyloxymethylová skupina, pivaloyloxymethylová skupina, 3-acetoxy-2-methylpropylová skupina a 2-methyl-3-pivaloyloxypropylová skupina;
pro karboxyalkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu: karboxyalkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je karboxymethoxyskupina, 1-karboxyethoxyskupina, 2-karboxyethoxyskupina a 2-karboxypropoxyskupina;
pro karboxyalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu:
karboxyalkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je karboxymethylthioskupina, 1-karboxyethylthioskupina, 2-karboxyethylthioskupina a 2-karboxypropylthioskupina;
pro alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu: alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, jako je methoxykarbonylmethoxyskupina, ethoxy
-5CZ 289387 B6 karbonylmethoxyskupina, l-(methoxykarbonyl)ethoxyskupina, l-(ethoxykarbonyl)ethoxyskupina, 2-(methoxykarbonyl)ethoxyskupina, 2-(ethoxykarbonyl)ethoxyskupina, 2-(methoxykarbonyl)propoxyskupina a 2-(ethoxykarbonyl)propoxyskupina;
pro alkoxykarbonylalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu: alkoxykarbonylalkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako je (methoxykarbonyl)methylthioskupina, ethoxykarbonylmethylthioskupina,
1- (methoxykarbonyl)ethylthioskupina, l-(ethoxykarbonyl)ethylthioskupina, 2-(methoxykarbonyl)ethylthioskupina, 2-(ethoxykarbonyl)ethylthioskupina, 2-(methoxykarbonyl)propylthioskupina a 2-(ethoxykarbonyl)propylthioskupina;
pro alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, jako je vinylová skupina, allylová skupina, 1-propenylová skupina a 2-butenylová skupina;
pro karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu:
karbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je karbamoylmethylová skupina, 1-karbamoylethylová skupina, 2-karbamoylethylová skupina a 2-karbamoylpropylová skupina;
pro alkylkarbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech: alkylkarbamoylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, jako je (N-methylkarbamoyl)methylová skupina, (N-ethylkarbamoyl)methylová skupina, l-(N-methylkarbamoyl)ethylová skupina,
2- (N-methylkarbamoyl)ethylová skupina, l-(N-ethylkarbamoyl)ethylová skupina, 2-(N-ethylkarbamoyljethylová, 2-(N-methylkarbamoyl)propylová skupina a 2-(N-ethylkarbamoyl)propylová skupina;
pro dialkylkarbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech: dialkylkarbamoylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je (N,N-dimethylkarbamoyl)methylová skupina, (N,N-diethylkarbamoyl)methylová skupina, l-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylová skupina, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylová skupina, l-(N,N-diethylkarbamoyl)ethylová skupina,
2- (N,N-diethylkarbamoyl)ethylová skupina, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)propylová skupina a 2-(N,N-diethylkarbamoyl)propylová skupina;
pro N-alkylkarbamoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech: N-alkylkarbamoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, jako je N-methylkarbamoyloxymethylová skupina, N-ethylkarbamoyloxymethylová skupina, N-propylkarbamoyloxymethylová skupina, N-butylkarbamoyloxymethylová skupina, 2-methyl-N-ethylkarbamoyloxyethylová skupina, 2-methyl-N-propylkarbamoyloxyethylová skupina, 2-methyl-N-butylkarbamoyloxyethylová skupina, 2-methyl-3-(N-propylkarbamoyloxy)propylová skupina a 2-methyl-
3- (N-butylkarbamoyíoxy)propylová skupina;
pro karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu:
karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, jako je karbamoylmethoxyskupina, 1-karbamoylethoxyskupina, 2-karbamoylethoxyskupina a 2-karbamoylpropoxyskupina;
pro alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu: alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, jako je (N-methylkarbamoyl)methoxyskupina, (N-ethylkarbamoyl)methoxyskupina, 1 -(N-methy lkarbamoy l)ethoxyskupina, 2-(N-methy lkarbamoy l)ethoxyskupina, 1 -(N-ethylkarbamoyl)ethoxyskupina, 2-(N-ethylkarbamoyl)ethoxyskupina, 2-(N-methylkarbamoyl)propoxyskupina a 2-(N-ethylkarbamoyl)propoxyskupina;
pro dialkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu: dialkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu a 1 až 4 atomy uhlíku
-6CZ 289387 B6 valkoxylu, jako je (N,N-dimethylkarbamoyl)methoxyskupina, (N,N-diethylkarbamoyl)methoxyskupina, l-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethoxyskupina, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethoxyskupina, l-(N,N-diethylkarbamoyl)ethoxyskupina, 2-(N,N-diethylkarbamoyl)ethoxyskupina, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)propoxyskupinaa2-(N,N-diethylkarbamoyl)propoxyskupina;
pro karbamoylalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu: karbamoylalkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, jako je karbamoylmethylthioskupína, 1-karbamoylethylthioskupina, 2-karbamoylethylthioskupina a 2-karbamoylpropylthioskupina;
pro alkylkarbamoylalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech: alkylkarbamoylalkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, jako je (N-methylkarbamoyl)methylthioskupina, (N-ethylkarbamoyl)methylthioskupina, (N-ethylkarbamoyl)methylthioskupina, l-(N-methylkarbamoyl)ethylthioskupina, 2-(N-methylkarbamoyl)ethylthioskupina, l-(N-ethylkarbamoyl)ethylthioskupina, 2-(N-ethylkarbamoyI)ethylthioskupina, 2-(N-methylkarbamoyl)propylthioskupina a 2-(N-ethylkarbamoyl)propylthioskupina;
pro dialkylkarbamoylalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech: dialkylkarbamoylalkylthioskupínu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, jako je (N,N-dimethylkarbamoyl)methylthioskupina, (N,N-diethylkarbamoyl)methylthioskupina, l-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylthioskupina, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylthioskupina, l-(N,N-diethylkarbamoyl)ethylthÍoskupina, 2-(N,N-diethylkarbamoyl)ethylthioskupina, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)propylthioskupina a 2-(N,N-diethylkarbamoyl)propylthioskupina;
pro karboxyalkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylu: karboxyalkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylu, jako je karboxyethenylová skupina, 3-karboxy-l-propenylová skupina a 4-karboxy-2-butenylová skupina;
pro karboxyalkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylu: karboxyalkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkinylu, jako je karboxyethinylová skupina, 3-karboxy-l-propinylová skupina a 4-karboxy-2-butinyIová skupina;
pro alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, jako je ethinylová skupina, 1-propinylová skupina a l-butinylová skupina;
pro halogenalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: halogenalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, jako je 2-chlorethylová skupina, 2-bromethylová skupina, 2-fluorethylová skupina, dichlormethylová skupina, difluormethylová skupina, 2,2,2-trifluorethylová skupina a pentafluorethylová skupina;
pro alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina a butoxyskupina;
pro hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je hydroxymethoxyskupina, 1-hydroxyethoxyskupina, 2-hydroxyethoxyskupina, 2-hydroxy-2-methylpropoxyskupina a 2-hydroxy-l,l-dimethylethoxyskupina;
pro di- nebo trihalogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:
di- nebo trihalogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, 2,2,2-trifluorethoxyskupina, 3,3,3-trifluorpropoxyskupina a pentafluorethoxyskupina;
pro di- nebo trihalogenalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku: difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina a 2,2,2-trifluorethoxyskupina;
-7CZ 289387 B6 pro alkenyloxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alky lu: alkenyloxyalkylskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako je allyloxymethylová skupina, (2-methyl-2-propenyloxy)methylová skupina a (3-methyl-3-butenyloxy)methylová skupina;
pro alkenyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: alkenyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, jako je vinyloxyskupina, allyloxyskupina, 1-propenyloxyskupina a 2-butenyloxyskupina;
pro alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu: alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako je methoxymethylová skupina, ethoxymethylová skupina, 1-methoxyethylová skupina, 2-ethoxyethylová skupina a 3-methoxypropylová skupina;
pro alkoxykarbonylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylech a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu: alkoxykarbonylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylech a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako je (l-methoxykarbonyl-l-methyl)ethoxymethylová skupina, (l-ethoxykarbonyl-l-methyl)ethoxymethylová skupina, methoxykarbonylmethoxymethylová skupina, ethoxykarbonylmethoxymethylová skupina, (l-methoxykarbonylethoxy)methylová skupina a (l-ethoxykarbonylethoxy)methylová skupina;
pro karboxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu: karboxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako je karboxymethoxymethylová skupina, (l-karboxy-l-methyl)ethoxymethylová skupina a (l-karboxyethoxy)methylová skupina;
pro hydroxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu: hydroxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je (l-methyl-2-hydroxyethoxy)methylová skupina, (l,l-dimethyl-2-hydroxyethoxy)methylová skupina a (2-hydroxyethoxy)methylová skupina;
pro alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylu: alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 4 atomy uhlíku v druhém alkylu, jako je methylthiomethylová skupina, 1-methylthioethylová skupina, 2-methylthioethylová skupina, 2-methylthioprop-2-ylová skupina, ethylthiomethylová skupina, 1-ethylthioethylová skupina, 2-ethylthioethylová skupina a 2-ethylthioprop-2-ylová skupina;
pro alkylsulfmylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylu: alkylsulfmylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 4 atomy uhlíku v druhém alkylu, jako je methylsulfmylmethylová skupina, l-(methylsulfmyl)ethylová skupina, 2-(methylsulfinyl)ethylová skupina, 2-(methylsulfmyl)prop-2-ylová skupina, ethylsulfinylmethylová skupina, l-(ethylsulfmyl)ethylová skupina, 2-(ethylsulfmyl)ethylová skupina a 2-(ethylsulfinyl)prop-2-ylová skupina;
pro alkylsulfonylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylu: alkylsulfonylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 4 atomy uhlíku v druhém alkylu, jako je methylsulfonylmethylová skupina, l-(methylsulfonyl)ethylová skupina, 2-(methylsulfonyl)ethylová skupina, 2-(methylsulfonyl)prop-2-ylová skupina, ethylsulfonylmethylová skupina, l-(ethylsulfonyl)ethylová skupina, 2-(ethylsulfonyl)ethylová skupina a 2-(ethylsulfonyl)prop-2-ylová skupina;
pro alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku: methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina a izopropylidendioxyskupina;
-8CZ 289387 B6 pro cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku: cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina a cyklopentylová skupina;
pro cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu: cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, jako je cyklopropylmethylová skupina, l-(cyklopropyl)ethylová skupina, 2-(cyklopropyl)ethylová skupina, cyklobutylmethylová skupina a cyklopentylmethylová skupina;
pro fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu: fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako je benzylová skupina, 1-fenylethylová skupina a 2-fenylethylová skupina;
pro fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu: fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, jako je benzyloxyskupina, 1-fenylethyloxyskupina, 2-fenylethoxyskupina, 2-fenylpropoxyskupina a 3-fenylpropoxyskupina;
pro fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylu: benzyloxyskupina, 1-fenylethoxyskupina a 2-fenylethoxyskupina;
pro pyridylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu: pyridylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako je pyridylmethoxymethylová skupina, 2-(pyridyl)ethoxy)methylová skupina a 2-(pyridylmethoxy)ethylová skupina;
pro halogen: fluor, chlor, brom a jod;
pro alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu: alkoxykarbonylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, jako je methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina a propoxykarbonylová skupina;
pro alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylu: allyloxykarbonylová skupina, 2-methyl-2-propenyloxykarbonylová skupina a 3-methyl-3-butenyloxykarbonylová skupina;
pro fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu: fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, jako je benzyloxykarbonylová skupina, 1-fenylethoxykarbonylová skupina a 2-fenylethoxykarbonylová skupina;
pro alkanoylovou skupin s 1 až 6 atomy uhlíku: alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina a izobutyrylová skupina;
pro alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylthioskupina a ethylthioskupina;
pro alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: alkylsulfmylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylsulfinylová skupina a ethylsulfinylová skupina;
pro alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylsulfonylová skupina a ethylsulfonylová skupina;
pro alkanoylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je formamidová skupina, acetamidová skupina a propionamidová skupina;
-9CZ 289387 B6 pro N-alkyltrifluoracetamidovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu: N-methyltrifluoracetamidová skupina a N-ethyltrifluoracetamidová skupina;
pro N-alkylbenzamidovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu: N-methylbenzamidová skupina a N-ethylbenzamidová skupina;
pro alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu: N-methylkarbamoylová skupina a N-ethylkarbamoylová skupina;
pro dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech: N,N-dimethylkarbamoylová skupina a Ν,Ν-diethylkarbamoylová skupina;
pro N-alkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku:
N-methylsulfamoylová skupina a N-ethylsulfamoylová skupina;
pro Ν,Ν-dialkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku: N,N-dimethylsulfamoylová skupina a Ν,Ν-diethylsulfamoylová skupina;
pro alkansulfonamidovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: alkansulfonamidovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methansulfonamidová skupina a ethansulfonamidová skupina;
pro 3-alkylureidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu: 3-alkylureidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako je 3-methylureidoskupina, 3-ethylureidoskupina a 3-propylureidoskupina;
pro 3-alkylthioureidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu: 3-alkylthioureidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako je 3-methylthioureidoskupina, 3-ethylthioureidoskupina a 3-propylthioureidoskupina;
pro pětičlennou heterocyklickou skupinu obsahující 1, 2,3 nebo 4 heteroatomy nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje dusík, kyslík a síru: pyrrolylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, izoxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, izothiazolylovou skupinu, 1,2,3-triazolylovou skupinu, 1,2,4-triazolylovou skupinu, 1,3,4-triazolylovou skupinu, 1,2,4-oxadiazolylovou skupinu, 1,3,4-oxadiazolylovou skupinu, furazanylovou skupinu, 1,2,4-thiadiazolylovou skupinu, 1,3,4-thiadiazolylovou skupinu a tetrazolylovou skupinu;
a pro šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje dusík, kyslík a síru: pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, triazinylovou skupinu a pyranylovou skupinu.
Specifické významy pro obecné substituenty Ra a Rb jsou například:
pro alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a izopropylová skupina;
pro alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nesoucí karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu nebo dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nesoucí karboxyskupinu, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v karboxylu, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu nebo N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako je karboxymethylová skupina, l-(karboxy)ethylová skupina, 2-(karboxy)ethylová
-10CZ 289387 B6 skupina, 2-(karboxy)propylová skupina, methoxykarbonylmethylová skupina, l-(methoxykarbonyl)ethylová skupina, 2-(methoxykarbonyl)ethylová skupina, l-(ethoxykarbonyl)ethylová skupina, 2-(ethoxykarbonyl)ethyiová skupina, 2-(methoxykarbonyl)propylová skupina, 2-(ethoxykarbonyl)propylová skupina, karbamoylmethylová skupina, 1-karbamoylethylová skupina, 2-karbamoylethylová skupina, 2-karbamoylpropylová skupina, (N-methylkarbamoyl)methylová skupina, N-(ethylkarbamoyl)methylová skupina, l-(N-methylkarbamoyl)ethylová skupina, 2-(N-methylkarbamoyl)ethylová skupina, l-(N-ethylkarbamoyl)ethylová skupina, 2-(N-ethylkarbamoyl)ethylová skupina, 2-(N-methylkarbamoyl)ethylová skupina, l-(N-ethylkarbamoyl)ethylová skupina, 2-(N-ethylkarbamoyl)ethylová skupina, 2-(N-methylkarbamoyl)propylová skupina, 2-(N-ethylkarbamoyl)propylová skupina, (N,N-dimethylkarbamoyl)methylová skupina, (N,N-diethylkarbamoyl)methylová skupina, l-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylová skupina, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylová skupina, l-(N,N-diethylkarbamoyl)ethylová skupina, 2-(N,N-diethylkarbamoyl)ethylová skupina, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)propylová skupina a 2-(N,N-diethylkarbamoyl)propylová skupina a pro fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku: benzylová skupina, 1-fenylethylová skupina a 2-fenylethylová skupina.
Specifické významy pro obecný substituent Ry jsou například:
pro halogen: fluor, chlor, brom a jod; pro alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku: methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina; a pro alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku: methoxyskupina, ethoxyskupina a propoxyskupina.
Specifické významy pro substituent R1 jsou například: chlor, brom, jod, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethylová skupina a ethinylová skupina.
Specifické významy pro B1 nebo substituent na fenylové nebo benzenové nebo heterocyklické části substituentu na Ar jsou například:
pro alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku: methylová a ethylová skupina; pro alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku: methoxyskupina a ethoxyskupina; pro halogen: fluor, chlor, brom a jod.
Specifické významy pro substituent R1 jsou například: methylová skupina a halogen (zejména chlor nebo brom), výhodně methylová skupina.
Specifický význam pro Ry je například methoxyskupina.
Specifické významy pro skupinu Ar jsou například, nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina nesoucí 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, halogen, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu.
Specifické podskupiny pro skupinu A jsou například nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina nesoucí 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybrané ze souboru, kteiý zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
- 11 CZ 289387 B6
Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu.
Specifickou podskupinou sloučenin podle vynálezu jsou například sloučeniny, kde m znamená nulu, 1 nebo 2, výhodněji nulu nebo 1. Výhodně m znamená nulu.
Další specifickou podskupinou sloučenin podle vynálezu jsou například sloučeniny, kde Ar znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu nesoucí jeden nebo dva substituenty nezávisle vybrané ze souboru substituentů na Ar a zejména fenylový substituent nesoucí para substituent.
Výhodná skupina sloučenin podle vynálezu zahrnuje například sloučeniny, kde Ar je fenylová skupina substituovaná v para-poloze substituentem vybraným ze substituentů definovaných shora, zejména alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku (zejména izobutylová skupina), alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku (zejména izopropoxyskupina), alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku (zejména methylthioskupina), Ν,Ν-dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku (zejména dimethylaminoskupina), karboxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu (zejména 2-karboxypropylová skupina), karboxyalkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu (zejména 1-karboxyethoxyskupina), halogenem (zejména chlor), alkenylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku (zejména vinylová nebo allylová skupina) hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku (zejména 1-hydroxyethylová skupina, 3-hydroxy-2-methylpropylová skupina nebo 2-hydroxy-2-methylpropylová skupina), alkanoylaminovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku (zejména acetylaminoskupina), alkanoylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku (zejména acetylová skupina), N-alkylaminovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku (zejména izopropylaminoskupina), alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu (zejména methoxykarbonylová skupina), alkoxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu (zejména methoxymethylová skupina nebo izopropoxymethylová skupina). Zvlášť výhodné jsou sloučeniny, ve kterých m znamená nulu (tj. pyridylový kruh je nesubstituovaný) a rovněž sloučeniny, ve kterých je substituent v parapoloze 2-hydroxy-2-methylpropylová skupina a 2-karboxy-2-methylpropylová skupina.
Další výhodná skupina sloučenin podle vynálezu zahrnuje například sloučeniny, kde Ar je fenylová skupina substituovaná v para-poloze substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje pyridylovou skupinu (zejména 2-pyridylová skupina nebo 3-pyridylová skupina), pyrimidinylovou skupinu (zejména 2-pyrimidinylová skupina), oxadiazolylovou skupinu (zejména l,3,4-oxadiazol-2-ylová skupina a l,2,4-oxadiazol-3-ylová skupina), 3-methylizoxazol-5-ylovou skupinu, 3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylovou skupinu, 5-methyl-l,2,4oxadiazol-3-ylovou skupinu, pyridylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu (zejména (3-pyridylmethoxy)methylová skupina), alkenyloxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylech a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, karboxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, karboxyalkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkylkarbonyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, N-alkylkarbamoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu. Zvlášť výhodné jsou sloučeniny, ve kterých je fenylová skupina substituována 1,2,4-oxadiazol3-ylovou skupinou a l,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinou a m znamená nulu.
-12CZ 289387 B6
Další výhodná skupina sloučenin podle vynálezu zahrnuje například sloučeniny obecného vzorce Ia, kde m znamená nulu, Ar znamená fenylovou skupinu nesoucí para-substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (například methylová skupina nebo izobutylová skupina), hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (jako je 3-hydroxy-2-methylpropylová skupina, 1-hydroxyethylová skupina nebo 2-hydroxy2-methylpropylová skupina), alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku (jako je allylová skupina), 3-pyridylovou skupinu, 2-pyrimidinylovou skupinu, 1,3,4-oxadiazolylovou skupinu, 1,2,4-oxadiazolylovou skupinu, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu (jako je (2-hydroxy)methylová skupina), hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (jako je 2-hydroxyethoxylová skupina), alkylkarbonyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech (jako je 3-acetoxy-2-methylpropylová skupina), karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu (jako je 2-karboxypropylová skupina nebo (2-karboxy-2-methyl)propylová skupina), alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku (jako je izopropanoylová skupina), cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu (jako je cyklopropylmethylová skupina) a alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu (jako je (2-propoxykarbonyl-2-methyl)propylová skupina), Ry znamená methoxyskupinu a substituent R1 znamená methylovou skupinu, chlor nebo brom (zejména methylovou skupinu).
Sloučeniny podle vynálezu, které jsou obzvlášť zajímavé jsou sloučeniny, jejichž příprava je popsána v dále zařazených příkladech provedení vynálezu. Z těchto sloučenin jsou obzvlášť výhodnými sloučeninami sloučeniny popsané v příkladech 1, 5, 8, 12, 13, 19, 21, 22, 23, 26, 33, 35, 36,39,41,48, 52, 57, 58,63,64, 66,67 izomer B a 69 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Jak bylo uvedeno, jsou metabolicky labilními esterovými deriváty karboxyskupiny estery tvořené s alkanoly s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například methanol, ethanol, propanol a izopropanol; s indanolem; s adamantolem; s alkanoyloxyalkanoly s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoyloxylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolu, jako je pivaloyloxymethylová skupina; s glykolamidy; s (S-methyl2-oxo-l,3-dioxo-4-yl)methylalkoholem; a s alkyloxykarbonylalkanoly s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolu.
Metabolicky labilními amidovými deriváty karboxyskupiny jsou amidy tvořené s amoniakem aalkylaminy s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylaminem, dialkylaminy s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako je methoxyethylamin, fenylalkylaminy s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, jako je benzylamin a aminokyselinami, jako je glycin, nebo jejich estery.
Je třeba uvést, že podskupiny sloučenin podle vynálezu nebo výhodných sloučenin podle vynálezu nebo specifických sloučenin podle vynálezu zahrnují také výše uvedené metabolicky labilní esterové nebo amidové deriváty.
Vhodné, farmaceuticky přijatelné soli zahrnují například soli s alkalickým kovem (jako je sodík, draslík nebo lithium), s kovy alkalických zemin (jako je vápník nebo hořčík), amoniové soli a soli s organickými bázemi tvořícími fyziologicky přijatelné kationty, jako jsou soli s methylaminem, dimethylaminem, trimethylaminem, piperidinem a morfolinem. Dále, pro sloučeniny, které jsou dostatečně bazické vhodné farmaceuticky přijatelné soli zahrnují farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli s halogenvodíky, methansulfonovou kyselinou a p-toluensulfonovou. Alternativně, sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v obojetné formě.
Sloučeniny obecného vzorce Ia mohou být získány standardními postupy, které jsou v oboru organické chemie velmi dobře známé a které jsou používány pro přípravu strukturně analogických sloučenin. Tyto postupy přípravy sloučenin obecného vzorce Ia spadají do rozsahu vynálezu a zahrnují například následující postupy, ve kterých mají generické skupiny, pokud není výslovně uvedeno jinak, některý z výše uvedených významů.
-13CZ 289387 B6 (a) U sloučeniny obecného vzorce lila, kde P je chránící skupina, se odstraní chránící skupina.
Vhodná chránící skupina P zahrnuje například alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu (jako je methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo izobutoxykarbonylová skupina), benzyloxykarbonylovou skupinu, ve které benzenový kruh může být případně substituován, například může nést halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku 10 nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 2-methoxyethoxymethylovou skupinu a trialkylsilylethoxymethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu (jako je 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylová skupina). Chrániči skupina P může být ze sloučeniny obecného vzorce lila odstraněna zpracováním s jedním nebo více činidel způsobujících sejmutí chránící skupiny. Je třeba uvést, že činidla způsobující sejmutí chránící skupiny budou závislá na významu skupiny P. Vhodná 15 činidla pro sejmutí chránící skupiny a způsoby jejich použití jsou známá ve stavu techniky.
Například alkoxykarbonylová skupina může být odstraněna při bazických podmínkách, jako je hydroxid sodný nebo alkoxid (například methoxid) ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol; 2-methoxyethoxymethylová skupina může být odstraněna za použití kyselých podmínek, jako je kyselina chlorovodíková ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol; a trialkylsilyl— ethoxy20 methylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu může být odstraněna za použití tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu, za použití kyseliny trifluoroctové nebo použitím směsi kyseliny chlorovodíkové ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol.
Sloučenina obecného vzorce lila se může získat spojením sloučeniny obecného vzorce IVa (B1)m
(IVa), kde T znamená brom, jod, trifluormethansulfonyloxyskupinu nebo chlor, s případně substitu30 ovanou fenylboronovou kyselinou obecného vzorce Ar.B(OH)2 (nebo jejím anhydridem nebo esterem) v přítomnosti vhodné báze a v přítomnosti palladia(O), palladia(II), niklu(O) nebo niklu(II) jako katalyzátoru.
Vhodné katalyzátory zahrnují například tetrakis(trifenylfosfm)nikl(0), bis(trifenylfosfin)nikl(II)chlorid, chlorid nikelnatý, bis(trifenylfosfin)palladium(II)chlorid, tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) a chlorid palladnatý.
-14CZ 289387 B6
Vhodné báze pro použití při reakci jsou například alkoxid alkalického kovu, jako je methoxid sodný a ethoxid sodný, hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný nebo organické báze, jako je trialkylamin s 1 až 6 atomy uhlíku, například triethylamin.
Spojení se obvykle provádí v přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo ředidla, například uhlovodíku, jako je toluen nebo xylen, etheru, jako je dioxan nebo tetrahydrofuran, alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methanol, ethanol nebo butanol, vody nebo jejich směsi (například směs toluenu, ethanolu a vody).
Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozsahu 50 až 150 °C, konvenčně okolo teploty refluxu rozpouštědla nebo směsi použitých rozpouštědel.
Alternativně se spojení sloučeniny obecného vzorce IVa s Ar.B(OH)2 (nebo jejím anhydridem nebo esterem) může provést za použití zdroje fluoridového iontu, při vodných podmínkách, například za použití fluoridu draselného nebo směsi toluenu a vody pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce IVa se mohou získat například reakcí sulfonylhalogenidu obecného vzorce Va
(Va) , kde Hal znamená halogenovou skupinu (jako je chlor, brom nebo jod) s vhodně chráněným aminem obecného vzorce Via
(Via), kde P znamená chránící skupinu, například při bazických podmínkách za použití hydridu sodného v Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF). Alternativně, sulfonylhalogenid obecného vzorce Va může reagovat s aminem obecného vzorce Vila
(Vila)
-15CZ 289387 B6 a získá se sloučenina obecného vzorce Vlila
(Vlila), která je potom chráněna a získá se sloučenina obecného vzorce IVa. Chrániči skupina P je vybrána tak, že umožní tvoření sloučeniny obecného vzorce Dia při popsaných bazických podmínkách. Vhodné chránící skupiny a postupy pro jejich použití jsou obecně známé ve stavu techniky. Chránění aminu obecného vzorce Víla nebo sloučeniny obecného vzorce Vlila se může provést za použití standardních postupů organické chemie. Například amin obecného Vila může být chráněn alkoxykarbonylovou skupinou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou reakcí s odpovídajícím alkylchlorformiátem nebo benzylchlorformiátem v přítomnosti báze, jako je terciární amin (například pyridin nebo triethylamin) a v přítomnosti rozpouštědla, jako je dichlormethan. Sloučenina Vlila může být chráněna na sulfonamidovém dusíku 2-methoxyethoxymethylovou skupinou nebo trialkylsilylethoxymethylovou skupinou reakcí s 2-methoxyethoxymethylchloridem nebo trialkylsilylethoxymethylchloridem v přítomnosti báze, jako je diizopropylethylamin nebo hydrid sodný a ve vhodném rozpouštědle, jako je DMF. Sulfonylhalogenidy obecného vzorce Va jsou známé ve stavu techniky a mohou se získat například podle postupů popsaných v Evropské patentové publikaci č. 558288 a 569193. Konvenční způsob pro získání sulfonylhalogenidů obecného vzorce Va je z odpovídajícího aminu obecného vzorce IXa
(IXa) , jak je ilustrováno v příkladech dále. Aminy obecného vzorce IXa jsou komerčně dostupné nebo jsou dobře známé ve stavu techniky a jsou popsány ve standardních pracech heterocyklické chemie a mohou být získány standardními postupy organické chemie.
Je třeba uvést, že postup (a) může být modifikován, například tak, že interkonverze funkční skupiny a sejmutí chránící skupiny u chránící skupiny P se může provést v jednom stupni nebo postupně s nebo bez izolace meziproduktů, například jak je ilustrováno v příkladech 8,26,28,29, 36, 39,40,42,43,44,47, 55 a 56.
(b) Amin obecného vzorce Víla (nebo jeho sůl s alkalickým kovem) reaguje se sulfonylhalogenidem obecného vzorce Xla
-16CZ 289387 B6
(Xla) , kde Hal znamená halogenovou skupinu (například chlor, brom nebo jod) nebo sulfonátem obecného vzorce Xlaa (B1)m
(Xlaa) , kde Reje elektronově deficitní fenylová skupina, například 4-nitrofenylová skupina, ve vhodném rozpouštědle.
Jestliže se použije sloučenina obecného vzorce Xla, obvykle se jako rozpouštědlo použije pyridin. Za účelem usnadnění reakce se může přidat katalyzátor, jako je 4-dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinpyridin. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozsahu 0 °C až 120 °C, výhodněji při teplotě 20 °C až 120 °C. Alternativně se může použít rozpouštědlo, jako je dichlormethan, chloroform, dimethoxyethan, tetrahydrofuran, dioxan nebo DMF v přítomnosti vhodné anorganické báze, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný (které mohou být přítomny ve vodném roztoku) nebo organické báze, například terciárního aminu, jako je pyridin nebo triethylamin. Jestliže se použije sůl alkalického kovu aminu obecného vzorce Vila, tato může vznikat in šitu, například za použití vhodné báze, jako je lithiumdiizopropylamid při teplotě, například okolo -60 °C nebo hydrid sodný, například při okolní teplotě, před přidáním sulfonylhalogenidu. Je třeba uvést, že reakce sulfonylhalogenidu s aminem za vzniku sulfonamidu (a typ rozpouštědla a použitých podmínek) je velmi dobře známé ve stavu techniky.
Jestliže se použije sloučenina obecného vzorce Xlaa, je výhodné připravit sůl alkalického kovu aminu obecného vzorce Vila in sítu, jak je uvedeno shora, za použití například DMF jako rozpouštědla, před přidáním sloučeniny obecného vzorce Xlaa. Reakce se obvykle může provést při teplotě blízké teplotě okolí.
Sloučenina obecného vzorce Xlaa se může připravovat za použití podobných postupů, jak je uvedeno při přípravě sloučeniny obecného vzorce lila, ale použije se sloučenina obecného vzorce Xa místo sloučeniny obecného vzorce IVa. Sloučenina obecného vzorce Xa (B1)m
SO2-ORe (Xa)
- 17CZ 289387 B6 se může připravit reakcí sulfonylhalogenidu obecného vzorce V s vhodným fenolem obecného vzorce ReOH, jako je 4-nitrofenol, za použití obvyklých postupů, například zahříváním v pyridinu nebo použitím DMF jako rozpouštědla v přítomnosti terciárního aminu, jako je Ν,Ν-diizopropylethylamin, při teplotě v rozsahu například 20 až 100 °C.
Sloučenina obecného vzorce Ia může být převedena na jinou sloučeninu obecného vzorce Ia konvenčním způsobem, například jak je uvedeno v příkladech 22, 33, 34, 37, 38, 45, 46, 57, 59, 60,65,68 a 69.
Je třeba uvést, že vedle chránící skupiny P uvedené shora, může být výhodné nebo nezbytné chránit jednu nebo více funkčních skupin vhodnou chránící skupinou, což se provede před postupem (a) nebo (b) shora nebo před provedením interkonverze funkční skupiny a potom následuje odstranění chránící skupiny, například jak je uvedeno v příkladech 19, 48, 49 a 52). Vhodné chránící skupiny a postupy pro jejich použití, společně s postupem pro odstranění chránící skupiny jsou velmi dobře známé v oboru, například jak je popsáno v „Protective Groups in Organic Synthese“, Theodor Green (John Wiley and Sons lne., 1981).
Jestliže je požadována farmakologicky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce Ia, tato sůl se může získat například reakcí s vhodnou bází, poskytující fyziologicky přijatelný kationt nebo s vhodnou kyselinou, poskytující fyziologicky přijatelný aniont nebo jiným konvenčním postupem pro přípravu solí.
Dále, sloučenina obecného vzorce Ia může být převedena na metabolicky labilní esterový nebo amidový derivát, podle způsobů dobře známých ve stavu techniky. Například farmaceuticky přijatelný metabolicky labilní ester nebo amid může být připraven esterifikací sloučeniny obecného vzorce Ia nesoucí karboxylovou skupinu nebo reakcí karboxylové skupiny (nebo jejího reaktivního derivátu) s vhodným aminem za použití konvenčních technik.
V případě, že je žádoucí připravit opticky aktivní formu sloučeniny obecného vzorce Ia, potom může být libovolný z výše uvedených postupů proveden za použití opticky aktivního výchozího produktu. Alternativně může být rozštěpena racemická forma sloučeniny obecného vzorce Ia, například reakcí s opticky aktivní formou organické báze, jako je například efedrin, N,N,N-trimethyl(l-fenylethyl)amoniumhydroxid nebo 1-fenylethylamin a diastereomemí směs takto získaných solí se potom konvenčně separuje, například frakční kiystalizací z vhodného rozpouštědla, například alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku a opticky aktivní forma uvedené sloučeniny obecného vzorce Ia může být uvolněna působením kyseliny za použití konvenčního postupu, například použitím vodného roztoku minerální kyseliny, jako je zředěná kyselina chlorovodíková. Alternativně, racemická sloučenina může být rozdělena na individuální izomery chromatografíi používající chirální nosič, například jak je ilustrováno v příkladu 67.
Některé z definovaných meziproduktů jsou novými sloučeninami. Proto vynález zahrnuje rovněž meziprodukty obecného vzorce lila.
Jak již bylo uvedeno výše, mají sloučeniny obecného vzorce Ia příznivé farmakologické účinky na teplokrevné živočichy (včetně člověka) při onemocněních nebo stavech, kde zvýšená nebo abnormální hladina endothelinu hraje důležitou roli. (Odkazy a studie podporující implikaci endothelinu v různých nemocích nebo lékařských stavech jsou například popsány v Mezinárodní patentové přihlášce publikované pod č. WO 93/21219 a WO 94/02474). Sloučeniny podle vynálezu mohou tak být užitečné při léčbě nemocí nebo stavů, jakými jsou hypertenze, pulmonámí hypertenze, kongestivní selhání srdce, dyslipidemie, ateroskleróza, restenóza, akutní a chronické reneální selhání, ischemická mrtvice, subarachnoidní hemoragie, přerušované kulhání, kritická ischemie končetin, astma, selhání orgánů po operaci nebo transplantaci. Mohou být také použity pro léčení pre-eclampsie, předčasného porodu, infarktu myokardu, angíny pectoris, kardiogenního a endotoxického šoku, diabetes mellitus, Raynaudovy nemoci,
-18CZ 289387 B6 sklerodermie, systemické sklerózy, bronchitidy, syndromu akutního respiračního selhání, cirhózy jater, Crohnovy nemoci, vředové kolitidy, choroby střev, inkontinence moči, migrény, glaukomu, artritidy a některých nádorů.
Antagonistická účinnost vůči receptoru endothelinu sloučenin podle vynálezu může být stanovena za použití jednoho nebo několika následujících postupů:
Test A
Antagonistická účinnost sloučenin obecného vzorce Ia vůči receptoru endothelinu může být stanovena in vitro jejich schopností inhibovat vazbu [125I]-endothelinu-l na jeho receptory. Lidské receptory ETA a ETB (subtypy receptoru endothelinu) se exprimují do myších erytroleukemických buněk (buňky MEL) za použití standardních molekulárních technik (například jak je popsáno autory Sambrook J., Fritsch E. F. & Maniatis T. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2. vydání, Cold Spring Harbor Press, USA). cDNA sekvence kódující receptor lidského ETA a ETB (Hosoda K. a kol. (1991), FEBS Lett., 287, 23 až 26 a Sakamoto a kol. (1991), Biochem. Biophys Res. Comm., 178, 656 až 663) jsou subklonovány do pBluescriptového vektoru a potom následuje vložení do MEL buněčného expresního vektoru pEV, jak popsal Needham a kol. (1992), Nuc. Acids Res., 20, 997 až 1003. Výsledný expresní vektor se převede do buněk MEL elektroporací za použití postupů, které popsal Shelton a kol., (1993) Receptor and Channels, 1, 25 až 37.
MEL buňky exprimující rekombinantní lidský receptor ETA a ETB se pěstují v Dulbeccem modifikovaném Eagleově médiu obsahujícím 10 % fetálního hovězího séra (FCS), 1 % glutaminu, 1 % směsi penicilinu a streptomycinu a 2 mg/ml Gibco Geneticin (G-418) sulfátu. Po 3 až 6 dnech indukce s 1% Ν,Ν-dimethylsulfoxidem se buňky MEL seberou pro membránovou přípravu. Čerstvě připravené pelety buněk MEL (3 x 109 buněk) se homogenizují při 5 °C apH7,4 v 30 ml pufru obsahujícího 50 mM hydrochloridu 2-amino-2-(hydroxymethyl)-l,3propandiolu (Tris HC1), 0,19M sacharózy, 5 pg/ml inhibitoru trypsinu na bázi sojových bobů, 100 pg/ml bacitracinu, lmM benzamidinu a lmM fenantrolinu. Nerozrušené buňky a jádra se sedimentují odstředěním homogenátu při 1500 xg po dobu 15 minut při teplotě 5 °C. Membránová peleta se resuspenduje v pufru a skladuje se v kapalném dusíku až do použití.
Vazba [125I]-endothelin-l na MEL buněčné membrány se měří v inkubačním pufru obsahujícím 50 mM Tris HC1, lmM CaCl2, 0,05 % polyoxyethylensorbitanmonolaurátu, 0,1 % hovězího sérového albuminu (BSA), 0,02 % azidu sodného při pH 7,4, teplotě 30 °C a po 180 minutách inkubace. Membránová suspenze (ekvivalent do 1,5 pg a 0,5 pg proteinu/zkumavku receptoru ETa a ETB) se přidá k inkubačnímu roztoku obsahujícímu testovanou sloučeninu a 30 pM [125IJendothelin-1 v celkovém objemu 225 pl. Nespecifická vazba se měří v přítomnosti 100 nM neznačeného endothelinu-1. Inkubace se zakončí sebráním produktu inkubace 50 mM Tris pH 7,4 pomocí GF/B filtru v Bandelově aparatuře. Filtrační koláče se prorazí a provede se počítání na gama sčítači. Sloučeniny se testují trojmo při různých koncentracích a spočítá se hodnota IC50 (nebo PIC5o).
Obecně, sloučeniny obecného vzorce Ia, jak jsou definovány shora, vykazují v testu A pIC50 hodnotu 6 nebo více.
Test B
Antagonistická účinnost sloučenin obecného vzorce Ia vůči receptoru endothelinu může být stanovena in vitro v izolované tkáni jejich schopností inhibovat svalovou odezvu na endothelin-1 v taenie coli morčat. Morčata bez ohledu na pohlaví a hmotnost >250 g se usmrtí cervikální dislokací a cékum se odstraní a umístí se do chladného okysličeného Krebsova roztoku. Pásky taenia coli se rozřežou na délku přibližně 4 cm a zavedou se k izotonickému zápisu do 20 ml lázně pro orgány teploty 32 °C obsahující okysličený Krebsův roztok. Proužky se nechají
-19CZ 289387 B6 ekvilibrovat po dobu 90 až 120 minut, čímž dojde u tkáně k vývoji a zvýšení tónusu a sestrojí se křivka závislosti odezvy na kumulativní koncentraci (relaxace) endothelinu-1 (0,3 až 10 nm). Tkáň se potom promývá po dobu alespoň 90 minut před sestrojením druhé křivky závislosti odezvy na koncentraci endothelinu-1 v přítomnosti testované sloučeniny. Testovaná sloučenina se přidá do lázně pro orgány (počáteční koncentrace 20 μΜ) alespoň 30 minut před sestrojením druhé křivky závislosti odezvy na koncentraci endothelinu-1. Koncentrační poměr endothelinu-1 pro každý pokus se stanoví porovnáním nejparalelnějších částí křivek závislosti odezvy na koncentraci za použití léčiva a kontrolního vzorku. Z toho se vypočítá pA2: pA2 = -logfmolámí koncentrace léčiva] + logfkoncentrační poměr - 1].
Test C
Test in vivo zahrnuje měření antagonistického účinku testované sloučeniny proti odezvě presoru zavedené intravenózně podávaným proendothelinem-1 v míšním krysím preparátu.
Samci krys (280 až 330 g) se anestetizují halothanem a zavede se umělé dýchání přes tracheální kanylu. Krysy se zabijí narušením míchy jehlou v průměru 2 mm přes oční důlek a velký otvor kosti týlní a dolů do spinálního kanálku. Izoluje se levá femorální véna a pravá karotidní artérie a katetry vyplněné hepamizovaným fyziologickým roztokem se implantují pro podání sloučenin a měření krevního tlaku. Teplota těla se udržuje na 38 °C (měřeno rektálně) pomocí vyhřívaného polštářku. Krysy s počáteční hodnotou krevního tlaku menší než 55 mmHg nebo větší než 70mmHg se vyřadí. Krevní tlak se nechá stabilizovat přibližně 10 minut před odečítáním základní hodnoty. Provedou se dvě expozice na proendothelin-1 (0,3 a 1,0 nmol kg-1), přičemž podání je intravenózní kumulativním způsobem a zaznamenává se odezva presoru. Potom následuje 55 minutová perioda pro obnovu a kiysy u kterých tlak krve poklesne o 20 % proti základu se vyřadí. Testovaná sloučenina se dávkuje intravenózně v dávce l,0ml/kg_1 tělesné hmotnosti a další expozice proendothelinu-1 se podávají 5 minut později. Proendothelin-1 se podává kumulativně ve zvýšených dávkách (vychází se z 0,3 nmol kg-1) dokud je pozorována odezva presoru. Antagonismus receptoru endothelinu se stanoví výpočtem posunu dávkového poměru při úrovni změny o 30 mm Hg.
Test D
Test in vivo zahrnuje měření antagonistického účinku testované sloučeniny proti odezvě presoru zavedené intravenózním podáním proendothelinu-1 krysám při vědomí.
Samci krys (260 až 290 g) jsou anestetizováni podáním Saffanu přes ocasní vénu. Pravá jugulámí véna a karotidní artérie se izolují a sondy vyplněné heparinem se implantují. Ty se vyjmou a upevní na záď krku za použití kovového trokaru a řez na krku se uzavře klipsami. Krysy se umístí individuálně svolným přístupem kpotravě a vodě během zotavovací fáze. Později v průběhu dne se odstraní potrava a krysám je umožněn přes noc přístup pouze k vodě. Následující den se krysy umístí do plexisklové omezující kontrolní trubky a arteriální sonda se drénuje a připojí se k tlakovému převodníku k měření středního arteriálního tlaku. Následuje desetiminutová stabilizační perioda a podá se kumulativně proendothelin-1 (obvykle 0,3 až 1,0/nmol kg'1) dokud se nedosáhne odezvy presoru 30 mmHg. Zvířata se opět vrátí do svých klecí a ponechají se 2 hodiny regenerovat. Testovaná sloučenina se podá orálně (žaludeční sondou) ve známou dobu během regenerace. Křivka odezvy na dávku proendothelinu-1 se potom opakuje v pevnou dobu po orálním podání (obvykle 0,5 nebo 1,0 hod) a opět v dalším časovém bodě (3 nebo 5 hodin). Antagonismus receptoru endothelinu se stanoví výpočtem posunu dávkového poměru při úrovni změny o 30 mm Hg.
Pro ilustraci antagonistických vlastností sloučenin obecného vzorce Ia na endothelin, sloučenina příkladu 3 vykazuje hodnotu IC50 v testu A 8,6 a při orálním podání krysám při 3 mg/kg, za použití protokolu testu D, produkuje změnu středního dávkového poměru 2,93 (n=5) na odezvu presoru na proendothelin-1, jak je stanoveno jednu hodinu po podání testované sloučeniny.
-20CZ 289387 B6
Sloučeniny obecného vzorce Ia budou obecně podávány za účelem dosažení terapeutického nebo profylaktického účinku teplokrevným živočichům (včetně člověka), vyžadujícím takové léčení ve formě farmaceutických prostředků, které jsou velmi dobře známé v oboru farmacie. Předmětem vynálezu je tedy rovněž farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce Ia nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jak je definována shora společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Tyto prostředky budou vhodně formulovány do formy vhodné pro orální podání (například kapsle, roztok, suspenze nebo emulze) nebo do formy vhodné pro parenterální podání (například injikovatelný vodný nebo olejový roztok nebo injikovatelná emulze).
Sloučeniny obecného vzorce Ia či jejich farmaceuticky přijatelná sůl mohou být rovněž podány za terapeutickým nebo profylaktickým účelem společně sjiným farmakologickým činidlem, o kterém je známo, že je účinné pro léčení jednoho nebo více z výše uvedených onemocnění nebo stavů a jakým je beta-adrenergický blokátor (například atenolol), blokátor vápníkového kanálu (například nifedipin), inhibitor enzymu konvertuj ícího angiotensin (například lisinopril) nebo diuretikum (například furosemid nebo hydrochlorothiazid), inhibitor enzymu konvertujícího endothelin (například fosforamidon), inhibitor neutrální endopeptidázy, inhibitor reduktázy HMGCoA, donor oxidu dusičného, antioxidant, vasodilátor, agonist dopaminu, neuroochranné činidlo, steroid, beta-agonist, antikoagulant nebo trombolytické činidlo. Je třeba chápat, že taková kombinovaná terapie rovněž spadá do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce Ia (nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl v případě, že je to vhodné) budou obecně podávány člověku v takovém množství, aby bylo dosaženo denní orální dávky až 50 mg/kg tělesné hmotnosti (výhodně až 10 mg/kg tělesné hmotnosti) nebo denní parenterální dávky až 5 mg/kg tělesné hmotnosti (výhodně až 1 mg/kg tělesné hmotnosti), přičemž tato denní dávka může být v případě potřeby rozdělena do dílčích dávek a přesné množství sloučeniny obecného vzorce Ia (nebo její soli), které má být podáno, jakož i způsob a forma podání budou záviset na stavu, věku a pohlaví pacienta a na konkrétním onemocnění nebo stavu, které mají být léčeny a to podle zásad, které jsou v lékařství velmi dobře známé.
Vedle výše uvedeného použití v humánním lékařství mohou být sloučeniny obecného vzorce Ia rovněž použity ve veterinární medicíně při léčení analogických stavů, jaké byly popsány výše, komerčně zhodnotitelných živočichů, jakými jsou psy, kočky, koně a dobytek. Za účelem takového léčení budou sloučeniny obecného vzorce Ia obecně podávány v množstvích, která jsou analogická s množstvími podávanými člověku. I způsob podání bude analogický. Sloučeniny obecného vzorce Ia jsou rovněž cenné jako farmakologická činidla při vývoji a standardizaci testovacích systémů pro vyhodnocování účinků endothelinu na laboratorní pokusná zvířata, jako jsou kočky, psi, králíci, opice, krysy a myši, tvořící součást nepřetržitého výzkumu nových a lepších terapeutických činidel.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení. Tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. Příklad 32 ilustruje přípravu sloučeniny podobné sloučeninám podle vynálezu, které však nespadá do nárokovaného rozsahu.
V těchto příkladech DMSO znamená dimethylsulfoxid a NBA znamená m-nitrobenzylalkohol. Pokud není uvedeno jinak:
(i) zahušťování a odpaření bylo prováděno za vakua v rotační odparce;
(ii) jednotlivé operace byly prováděny při okolní teplotě, tj. při teplotě v rozmezí od 18 do 26 °C;
(iii) chromatografie a mžiková sloupcová chromatografie byly prováděny na silikagelu Měrek Kieselgel 60 (Art. no 9385) a chromatografie na tenké vrstvě (TLC) byla provedena na deskách tloušťky 0,2 mm (Art. no 5717) komerčně dostupné od firmy E Měrek, Darmstadt, Německo;
-21 CZ 289387 B6 (iv) jestliže se odkazuje na silikagelovou kolonu Mega Bond Elut, znamená to (pokud není uvedeno jinak), že kolona obsahuje 10 g silikagelu, kde částice mají velikost 40 mikronů, silikagel je v 60 ml injekční stříkačce najedno použití a nesené pórovitým diskem, získaným od firmy Varian, Harbor City, Kalifornie, USA, pod označením „Mega Bond Elut SI“;
(v) udané výtěžky mají pouze orientační hodnotu a nepředstavují maximální výtěžky, kterých by bylo možné dosáhnout optimalizací postupů;
(vi) *H NMR spektra jsou normálně stanovena při 200 MHz v CDCI3 za použití tetramethylsilanu jako vnitřního standardu, přičemž uvedená spektra jsou vyjádřena jako chemické posuny (hodnoty delta) v ppm vzhledem k tetramethylsilanu, přičemž je použito konvenčních zkratek pro označení hlavních píků: s = singlet, m = multiplet, t = triplet, d = dublet, dd = dublet dubletů.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1M roztok hydroxidu sodného (11,2 ml) se přidá k roztoku N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-izobutylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (2,6 g) v methanolu a směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 30 minut. Přidá se voda (100 ml) a směs se okyselí na pH 3 použitím 2M kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje ethylacetátem (5 x 30 ml) a extrakty se promyjí vodou (30 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí gradientovou elucí 0 až 15% ethylacetátem v hexanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elut a potom následuje triturace s etherem a získá se 2-(4-izobutylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3sulfonamid (720 mg) jako pevná látka, teploty tání 128 až 129 °C; *HNMR (CDCI3): 0,95 (d, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,55 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,6 (s, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,35 (s, 1H), 7,5 (dd, 1H), 8,7 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (pozitivní elektrorozprašování (+veESP)): 413 (M+H)+.
Výchozí materiál, N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-izobutylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následujícím způsobem:
(i) Roztok dusitanu sodného (6,5 g) ve vodě (15 ml) se přidá postupně při teplotě 0 až 5 °C k roztoku 3-amino-2-chlorpyridinu (10 g) v kyselině octové (100 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové. Tento ochlazený roztok se potom přidá po částech k míchané a chladné směsi (5 °C) chloridu měďného (2,33 g) v kyselině octové (160 ml) nasyceného oxidem siřičitým, přičemž se teplota udržuje pod 10 °C. Po skončení přidávání se chladicí lázeň odstaví a směs se míchá dalších 90 minut při okolní teplotě. Těkavé podíly se odstraní odpařením a ke zbytku se přidá voda (300 ml) a získá se pevná látka. Voda se dekantuje a pevná látka se rozpustí v etheru (500 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml), vodou (200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom se suší (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a získá se 2-chlorpyridin-3-sulfonylchlorid (12,1 g), jako olej, který tuhne po zchlazení a který se použije bez dalšího čištění;
lHNMR (CHCI3): 7,5 (dd, 1H), 8,5 (dd, 1H), 8,7 (dd, 1H).
(ii) Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 0,083 g) se přidá při teplotě 4 °C k míchanému roztoku izobutyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-karbamátu (0,451 g) v suchém N,N-dimethylformamidu (DMF, 8 ml). Směs se míchá a během 1 hodiny se ohřeje na okolní teplotu, znovu se ochladí na 4 °C a po částech se přidá během 2 minut 2-chlorpyridin-3-sulfonylchlorid (0,40 g). Směs se nechá ohřát na okolí teplotu a míchá se dalších 30 minut. Přidá se voda (40 ml) a potom
-22CZ 289387 B6
IM kyselina chlorovodíková k okyselení. Tato směs se extrahuje ethylacetátem (4 x 15 ml) a organické extrakty se promyjí vodou (10 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml) a potom se suší (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí gradientovou elucí 0 až 35% ethylacetátem v hexanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elut a triturací s etherem se získá 2-chlor-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (0,34 g), jako pevná látka, teploty tání 99 až 101 °C; 'HNMR (CDC13): 0,7 (d, 6H), 1,7 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,45 (dd, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,6 (dd, 1H), 8,7 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 415 (M+H)+.
(iii) Roztok 2-chlor-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3sulfonamidu (4,0 g), 4-izobutylfenylboronové kyseliny (získána podle Evropské patentové publikace č. 0 569 193) (1,72 g) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,334 g) v toluenu (80 ml) a ethanolu (40 ml) se deoxygenuje evakuováním a opětným naplněním argonem (4 cykly). Potom se přidá 2M roztok uhličitanu sodného. Směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Přidá se voda (100 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (4 x 40 ml). Organické extrakty se promyjí vodou (50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) a potom se suší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí gradientovou elucí 0 až 20% ethylacetátem v hexanu přes 20 g silikagelu na koloně Mega Bond Elut a získá se N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-izobutylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (3,1 g) jako pevná látka, teploty tání 133 až 137 °C; *H NMR (CDC13): 0,7 (d, 6H), 0,9 (d, 6H), 1,7 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,5 (m, 5H), 3,9 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,2 (d, 2H), 7,5 (m, 3H), 8,85 (dd, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,0 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 513 (M+H)+.
Izobutyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)karbamát použitý ve stupni (ii) se získá následovně:
(a) Roztok bromu (0,11 ml) v chloroformu (20 ml) se přidá po kapkách během 20 minut k roztoku 2-amino-5-methylpyrazinu (0,218 g) v chloroformu (30 ml), který se chrání před světlem. Reakční směs se míchá 90 minut a po skončení přidávání se promyje vodou (50 ml). Organická fáze se suší (MgSO4) a těkavé podíly se odstraní odpařením a získá se olej. Tento olej se čistí elucí s dichlormethanem přes silikagel na koloně Mega Bond Elut a získá se 2-amino-3brom-5-methylpyrazin (0,286 g), jako bílá pevná látka, teploty tání 51 až 52 °C; hmotnostní spektrum (+ve Cl): 188 (M+H)+.
(b) 2-Amino-3-brom-5-methylpyrazin (0,374 g) se přidá k čerstvě připravenému roztoku methoxidu sodného v methanolu (připraven přidáním sodíku (0,115 g) k methanolu (6 ml)). Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem 18 hodin, ochladí se na okolní teplotu a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Ke zbytku se přidá voda a extrahuje se dichlormethanem (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu, eluování se provede dichlormethanem a získá se 2-amino-3-methoxy-5-methylpyrazin jako bílá pevná krystalická látka (0,208 g, 75 %), teploty tání 67 až 69 °C; hmotnostní spektrum (+ve Cl): 140 (M+H)+.
c) Izobutylchlorformiát (4,79 m) se přidá při okolní teplotě k míchanému roztoku 2-amino-3methoxy-5-methylpyrazinu (5 g) a pyridinu (2,91 ml) v dichlormethanu (10 ml). Po 90 minutách se reakční směs zředí dichlormethanem (10 ml) a promyje se 2M kyselinou chlorovodíkovou (3 x 20 ml), vodou (20 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml) a potom se suší (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a pevná látka se rekiystaluje z hexanu a získá se izobutyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)karbamát (6,5 g); lHNMR (CDC13): 1,0 (d, 6H), 2,0 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 4,02 (s, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,8 (s, 1H); hmotnostní spektrum (pozitivní chemická ionizace (+ve Cl)): 240 (M+H)+.
-23CZ 289387 B6
Příklady 2 až 3
Podle postupu popsaného v příkladu 1 se získají následující sloučeniny obecného vzorce I ve výtěžku 10 až 37 %.
Příklad 2
N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-fenylpyridin-3-sulfonamid 'H NMR (de-DMSO): 2,2 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 7,3 - 7,55 (m, 6H), 7,6 (dd, 1H), 8,4 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H), 10,5 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum (bombardování rychlými atomy (+ve FAB), methanol/m-nitrobenzylalkohol (NBA)): 357 (M+H)+; vychází se z N-(izobutoxykarbonyl)-N(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-fenylpyridin-3-sulfonamidu; ’HNMR (dé-DMSO): 0,6 (d, 6H), 1,7 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,7 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 7,4-7,55 (m, 5H), 7,8 (dd, 1H), 8,9 (dd, 1H), 8,95 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve Cl): 457 (M+H)+; sám se získá podle postupu popsaného v příkladu 1, odst. (iii), ale použije se fenylboronová kyselina.
Příklad 3
2-(4-Izopropoxyfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid 'HNMR (CDCIj): 1,40 (d, 6H), 2,3 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,7 (široký s, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,27,35 (m, 3H), 7,5 (dd, 1H), 8,7 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 415 (M+H)'; vychází se z N-izobutoxykarbonyl-2-(4-izopropoxyfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu; ’HNMR (CDCI3): 0,7 (d, 6H), 1,40 (d, 6H), 1,7 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,8 (d, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,8 (dd, 1H), 8,95 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 515 (M+H)+; sám se získá podle postupu popsaného v příkladu 1, odst. (iii) ale přidá se jodid draselný (1 molámí ekvivalent) a použije se 4-izopropoxyfenylboronová kyselina, která se připraví jak je popsáno v Evropské patentové přihlášce, publikované pod č. 569 193.
Příklad 4
Tetrabutylamoniumfluorid (0,7 ml, 1,1M roztok vTHF) se přidá k roztoku N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)-2-(4-methylthiofenyl)-N-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyridin-3sulfonamidu (0,373 g) v suchém THF (4 ml) a roztok se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 3 hodin. Přidá se další roztok tetrabutylamoniumfluoridu (0,35 ml) a zahřívání pokračuje po dobu 5 hodin. Přidá se další alikvotní díl roztoku tetrabutylamoniumfluoridu (celkem 2,5 ml) dokud reakce není kompletní, což se kontroluje chromatografií na tenké vrstvě (eluování směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se zředí vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí gradientovou elucí 0 až 40% ethylacetátem v hexanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elut a získá se N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-methylthiofenyl)pyridin-3-sulfonamid (0,201 g) jako pěna; *HNMR (CDCI3): 2,3 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,15 - 7,35 (m, 4H), 7,5 (m, 1H), 8,7 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 403 (M+H)+.
Výchozí materiál, N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-methylthiofenyl)-N-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
-24CZ 289387 B6 (i) 4-Dimethylaminopyridin (0,1 g) se přidá k roztoku 2-chlorpyridin-3-sulfonylchloridu (l,06g), 2-amino-3-methoxy-5-rnethylpyrazinu (0,695 g) a pyridinu (0,424 ml) vdichlormethanu (5 ml) a směs se míchá při okolní teplotě 18 hodin. Roztok se potom přenese na silikagel do kolony Mega Bond Elut. Elucí 0-40% ethylacetátem v hexanu se získá 2-chlor-N(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (0,47 g) jako olej; ’HNMR (dft-DMSO): 2,3 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,5 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,7 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve Cl): 315 (M+H)+.
(ii) 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (0,315 ml) se přidá po kapkách při teplotě -15 °C k míchanému roztoku 2-chlor-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (0,47 g) a N,N-diizopropylethylaminu (0,347 ml) v suchém DMF (7 ml). Míchání pokračuje při této teplotě 40 minut dokud neskončí přidávání. Ke směsi se přidá ethylacetát (40 ml) a směs se promyje vodou (3x15 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí gradientovou elucí 0 až 30% ethylacetátem v hexanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elut a získá se 2-chlor-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)-N-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyridin-3-sulfonamid (0,462 g) jako olej; *H NMR (CDC13): 0,0 (s, 9H), 0,85 (t, 2H), 2,5 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 5,3 (s, 2H),
7,3 (dd, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,4 (dd, 1H), 8,5 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 403 (M+H)\ (iii) Tetrakis(trifenyl)fosfm)palladium(0) (0,022 g) se přidá k deoxygenované směsi 2-chlor-N(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-N-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyridin-3-sulfonamidu (0,405 g), 4-methylboronové kyseliny (získané podle postupu popsaného v Tetrahedron Lett., 1993, 34, 8237) (0,148 g), toluenu (4,5 ml), ethanolu (2,5 ml) a 2M roztoku uhličitanu sodného (7 ml) a směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 18 hodin. Potom se přidá voda a směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se (MgSO4). Těkavé podíly odstraní odpařením a zbytek se čistí gradientovou elucí 0 až 35% ethylacetátem v hexanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elut a získá se N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-methylthiofenyl)-N-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-pyridin-3-sulfonamid (0,415 g) jako olej; ’HNMR (CDC13): 0,0 (s, 9H), 0,8 (t, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,6 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 3H), 7,6 - Ί,Ί (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,7 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 533 (M+H)+.
Příklad 5
Hydrid sodný (60% disperze voleji, 0,098g) se promyje hexanem (2x3 ml) pod atmosférou argonu. Potom se přidá za míchání suchý DMF (1,5 ml). Vzniklá suspenze se ochladí na 5 °C a přidá se roztok 2-amino-5-chlor-3-methoxy-pyrazinu (0,178 g) v suchém DMF (3 ml). Jakmile přestane šumění, přidá se po kapkách během 5 minut roztok 4-nitro-fenyl-2-(4-izobutylfenyl)pyridin-3-sulfonátu (0,459 g) v suchém DMF (3 ml). Chladicí lázeň se odstaví a reakční směs se míchá 40 minut a potom se vlije do 2M kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a produkt se extrahuje do ethylacetátu (2 x 200 ml). Extrakty se promyjí vodou (2 x 10 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného, potom se spojí a suší (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí elucí směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 1:99 přes 20 g silikagelu na koloně Mega Bond Elut a získá se N-(5-chlor-3-methoxypyrazin-2-yl)-2-(4-izobutylfenyl)pyridin-3-sulfonamid (0,399 g) jako pevná látka, teploty tání 156 až 157 °C; 'H NMR (d6-DMSO): 0,9 (d, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,55 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 7,1 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,6 (dd, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,4 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H), 10,9 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 433 (M+H)+.
Výchozí materiál, 4-nitrofenyl-2-(4-izobutylfenyl)pyridin-3-sulfonát se získá následovně:
(i) N,N-Diizopropylethylamin (0,45 ml) se přidá k roztoku 2-chlorpyridin-3-sulfonylchloridu (0,53 g) a 4-nitrofenoIu (0,35 g) v DMF (5 ml). Směs se míchá při okolní teplotě 30 minut
-25CZ 289387 B6 a potom se zředí ethylacetátem (25 ml) a promyje se vodou (2 x 25 ml), nasyceným roztokem uhličitanu sodného (3 x 20 ml), vodou (20 ml) a organické vrstvy se spojí a suší (MgSOú. Těkavé podíly se odstraní odpařením a získá se 4-nitrofenyl-2-chlorpyridinsulfonát (0,52 g) jako pevná látka, teploty tání 127 až 128 °C; 'HNMR (d6-DMSO): 7,5 (d, 2H), 7,7 (dd, 1H), 8,3 (d, 2H), 8,4 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve FAB, NBA/DMSO): 315 (M+H)+.
(ii) Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,076 g) se přidá k deoxygenované směsi 4-nitrofenyl2-chlorpyridin-3-sulfonátu (0,69 g), 4-izobutylenboronové kyseliny (0,47 g), fluoridu draselného (0,38 g), toluenu (15 ml) a vody (2,5 ml) a směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 24 hodin. Přidá se voda (50 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 80 ml). Organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a spojí se a suší (MgSOú. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí gradientovou elucí směsí dichlormethanu a hexanu v objemovém poměru 1:1 až 1:0 a potom směsí dichlormethanu, hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 10:9:1 přes silikagel na koloně Mega Bond Elut a potom se provede rekrystalizace ze směsi ethylacetátu a hexanu a získá se 4-nitrofenyl-2-(4-izobutylfenyl)pyridin-3-sulfonát (0,50 g), teploty tání 123 až 124 °C; (d6-DMSO): 0,9 (d, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,55 (d, 2H), 7,2 - 7,3 (m, 4H), 7,5 (d, 2H), 7,7 (dd, 1H), 8,2 (d, 2H), 8,4 (dd, 1H), 9,0 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve FAB, NBA/DMSO): 413 (M+H)+.
Výchozí materiál, 2-amino-5-chlor-3-methoxypyridin se získá následovně:
(a) Methyl 2-aminopyrazin-3-karboxylát (5,4 g) se suspenduje v kyselině octové (40 ml) a přidá se voda (140 ml). Směs se ohřeje na teplotu 40 °C a probublává se přes ní plynný chlorovodík. Vzniklý čirý roztok se potom ochladí na 0 °C a přidávání chloru pokračuje 20 minut, přičemž se hmotnost reakční směsí zvýší o 4,8 g. Vytvořená sraženina se sebere filtrací a přes filtrát se probublává chlor dalších 10 minut, přičemž se hmotnost filtrátu zvýší o 2,2 g. Druhá sraženina se sebere filtrací a spojené pevné látky se míchají s roztokem bisulfltu sodného (9 g) ve vodě (60 ml) po dobu 1,5 hodiny. Pevná látka se sebere filtrací a promyje se směsí ledu a vody (2 x 100 ml) a po vysušení ve vakuu se získá methyl 2-amino-5-chlorpyrazin-3-karboxylát (4,3 g); 'H NMR (d6-DMSO): 3,87 (s, 3H), 7,5 (široký s, 2H), 8,37 (s, 1H); hmotnostní spektrum (+ve Cl): 188 (M+H)+.
(b) Methyl 2-amino-5-chlorpyrazin-3-karboxylát (3,75 g) se přidá k roztoku hydroxidu sodného (2,0 g) ve vodě (20 ml) a roztok se zahřívá pod zpětným chladičem 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na 0 °C a vzniklá sraženina se sebere filtrací. Pevná látka se znovu rozpustí ve vodě (60 ml) za zahřívání a roztok se zfíltruje. Filtrát se okyselí na pH 2 pomocí 2M kyseliny chlorovodíkové. Vytvořená sraženina se sebere filtrací a promyje se směsí ledu a vody (2 x 20 ml) a suší se ve vakuu. Pevná látka se suspenduje v difenyletheru (15 ml) a zahřívá se pod zpětným chladičem v atmosféře argonu 15 minut. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a zředí se hexanem (3 x 25 ml) a získá se 2-amino-5-chlorpyrazin (1,78 g); 'HNMR (d6-DMSO): 6,55 (široký s, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,95 (d, 1H); hmotnostní spektrum (+ve Cl): 130 (M+H)+.
(c) 2-Amino-5-chlorpyrazin (1,7 g) se rozpustí v chloroformu (190 ml) a pod atmosférou argonu se přidá pyridin (1,3 ml). Nádoba a její obsah se chrání před světlem a během lhodiny se přidá roztok bromu (0,7 ml) v chloroformu (85 ml). Po 2 hodinovém míchání se přidá další brom (0,07 ml) v chloroformu (8,5 ml). Po 30 minutovém míchání se přidá pyridin (0,2 ml). Reakční směs se míchá dalších 30 minut a potom se promyje vodou (50 ml) a organická fáze se oddělí. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromátografií přes lože silikagelu (90 g) eluováním hexanem (200 ml) a potom dichlormethanem. Dichlormethanové frakce obsahující produkt se odpaří a získá se 2-amino-3-brom-5-chlorpyrazin (1,68 g); lHNMR (d6-DMSO): 6,94 (široký s, 2H), 8,09 (s, IH); hmotnostní spektrum (+ve Cl): 208 (M+H)+.
(d) Sodík (2,82 g) se rozpustí v suchém methanolu (50 ml) pod atmosférou argonu a po malých dávkách a za míchání se přidá 2-amino-3-brom-5-chlorpyrazin (1,68 g). Míchaný roztok se
-26CZ 289387 B6 zahřívá pod refluxem pod atmosférou argonu 4 hodiny. Roztok se nechá ochladit na okolní teplotu a přidá se voda (10 ml). Těkavé podíly se odstraní odpařením a ke zbytku se přidá voda (10 ml). Směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml) a spojené extrakty se suší (MgSO4) a po odpaření se získá 2-amino-5-chlor-3-methoxypyrazin (1,28 g), teploty tání 102 až 103 °C; 'H NMR (d6-DMSO): 3,90 (s, 3H), 7,53 (s, 1H); hmotnostní spektrum (+ve Cl): 160 (M+H)+.
Příklad 6
Podle postupu popsaného v příkladu 5 se získá (výtěžek 23 %) N-(5-chlor-3-methoxypyrazin-
2-yl)-2-[4-(N,N-dimethylamino)fenyl]pyridin-3-sulfonamid; *HNMR (d6-DMSO): 3,0 (s, 6H), 3,8 (s, 3H), 6,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (dd, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,4 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 420 (M+H)+; vychází se ze 4-nitrofenyl-2-[4-(N,N-dimethylamino)fenyl]pyridin-3-sulfonátu; ’HNMR(d6-DMSO): 3,0 (s, 6H), 6,8 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,6 (m, 3H), 8,2 (d, 2H), 8,4 (dd, 1H), 9,0 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 400 (M+H)+: sám se získá podle postupu popsaného v příkladu 5, odstavec (ii), ale použije se 4-(N,N-dimethylamino)fenylboronová kyselina (získaná podle postupu popsaném v Annalen der Chemie, 1971,753,80).
Příklad 7
Tetrabutylamoniumfluorid (0,45 ml, l,0M roztok v THF) se přidá k roztoku 4-(4-izobutylfenyl)N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-N-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyridin-3-sulfonamidu (0,205 g) v suchém THF (2 ml) a roztok se zahřívá pod zpětným chladičem 40 minut. Přidá se další roztok tetrabutylamoniumfluoridu (0,95 ml) a zahřívání pokračuje po dobu 2 hodin. Reakční směs se zředí vodou (15 ml) a extrahuje se etherem (2 x 30 ml). Organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí gradientovou elucí 40 až 50% ethylacetátem v hexanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elut a potom následuje rekrystalizace ze směsi ethylacetátu a hexanu a získá se 4-(4-izobutylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3sulfonamid (0,014 g), teploty tání 232 až 233 °C; *H NMR (d6-DMSO): 0,9 (d, 6H), 1,8 (široký m, 1H), 2,1-2,5 (široký m, 5H), 3,8 (s, 3H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,35 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,1 (s, 1H), 10,4 (s, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 413 (M+H)+.
Výchozí materiál, 4-(4-izobutylfenyl}-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-N-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
(i) 2-Amino-3-methoxy-5-methylpyrazin (0,346 g) se přidá k suspenzi hydridu sodného (60% disperze voleji, 0,25 g) v DMF (10 ml). Po 30 minutách se přidá 4-chlorpyridin-3-sulfonylchlorid (0,58 g) (získaný podle postupu popsaného v Ann. Pharm. Fr., 1973, 31, 467) jako pevná látka, promytá v DMF (1 ml). Směs se míchá při okolní teplotě 2 hodiny a potom se vlije do 1M roztoku hydrogensíranu sodného (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Organické vrstvy se promyjí vodou (2 x 100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného, potom se spojí a suší (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí gradientovou elucí 30 až 50% ethylacetátem v hexanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elut a potom následuje rekrystalizace ze směsi ethylacetátu a hexanu a získá se 4-chlor-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (0,117 g), který se rozkládá bez tavení při teplotě okolo 130 °C; 'H NMR (d6-DMSO): 2,3 (d, 3H), 4,0 (s, 3H), 8,2 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,0 (d, 1H), 9,2 (s, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 315 (M+H)+.
(ii) 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (0,22 ml) se přidá po kapkách během 5 minut při 15 °C k míchanému roztoku 4-chlor-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (0,306 g) a N,N-diizopropylethylaminu (0,21 ml) v suchém DMF (1 ml). Vzniklý roztok se nechá během 40 minut ohřát na -5 °C a potom se přidá ethylacetát (30 ml) a směs se promyje
-27CZ 289387 B6
2M kyselinou chlorovodíkovou (30 ml), vodou (30 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí gradientovou elucí 30 až 50% ethylacetátem v hexanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elut a získá se 4-chlorN-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-N-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyridin-3-sulfon5 amid (0,266 g) jako olej; 'H NMR (d6-DMSO): -0,1 (s, 9H), 0,7 (t, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,6 (t, 2H),
3,85 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 7,8 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 9,1 (s, 1H); hmotnostní spektrum (+ve FAB, DMSO/Glycerol): 445 (M+H)+.
(iii) Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,018 g) se přidá k deoxygenované směsi 4-chlor-Nío (3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-N-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyridin-3-sulfonamidu (0,225 g), 4-izobutylfenylboronové kyseliny (0,109 g), toluenu (4 ml), ethanolu (2 ml) a 2M roztoku uhličitanu sodného (6 ml) a směs se zahřívá a míchá pod zpětným chladičem 18 hodin. Přidá se ether (25 ml) a směs se promyje vodou (2 x 25 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodné vrstvy se extrahují etherem (25 ml). Organické extrakty se spojí a suší (MgSO4).
Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí gradientovou elucí 25 až 50% ethylacetátem v hexanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elut a získá se 4-(4-izobutylfenyl)-N(3-methoxy-5-methylpyrazin)-2-yl)-N-[2-(trimethy!silyl)ethoxymethyl]-pyridin-3-sulfonamid (0,218 g) jako olej; *H NMR (d6-DMSO): -0,1 (s, 9H), 0,7 (t, 2H), 0,9 (d, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,5 (d, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,4 (d, 1H),
8,0 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 9,2 (s, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 543 (M+H)+.
Příklad 8
2M roztok hydroxidu sodného (1 ml) se přidá k roztoku N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-[l(methoxykarbonyl)ethoxy]fenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (0,302 g) v methanolu (5 ml) a dimethoxyethanu (5 ml) a roztok se míchá 3 dny. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí ve vodě (15 ml). Roztok se promyje ethylacetátem (2x15 ml) a okyselí se na pH 3 pomocí 6M kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje ethyl30 acetátem (2 x 10 ml) a extrakty se znovu extrahují nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x10 ml). Vodný roztok se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem (2 x 10 ml). Extrakty se promyjí vodou (10 ml) a suší se (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se rekiystaluje z ethylacetátu a získá se 2-[4-(l-karboxyethoxy)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (0,098 g), teploty tání 149 až 151 °C; mikroanalýzou nalezeno: C, 53,6; H 4,9; N, 11,7 %; Ci8H18N4Ó6S.0,2C4H8O2 vypočteno: C, 54,1; H, 4,7; N, 12,1 %.
Výchozí materiál, N-(izobutoxykarbonyl)-2-[4-( l-methoxykarbonyl)ethoxyfenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
(i) Roztok 4-bromfenolu (86,5 g), 3,4-dihydro-2H-pyranu (46,2 g) a pyridinium p-toluensulfonátu (1,25 g) v dichlormethanu (500 ml) se zahřívá pod argonem po dobu 24 hodin. Roztok se promyje 2M roztokem hydroxidu sodného (200 ml) a vodou (2 x 200 ml) a potom se suší (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se rozetře s hexanem a získá se 2-(4- bromfenoxy)-2H-tetrahydropyran (94,3 g), teploty tání 51 až 53 °C.
(ii) terc.Butyllithium v pentanu (1,7M, 200 ml) se přidá během 20 minut k roztoku 2-(4-bromfenoxy)-2H-tetrahydropyranu (38,6 g) v suchém tetrahydrofuranu (450 ml) při teplotě -90 °C pod argonem. Roztok se míchá při teplotě -90 °C po dobu 30 minut a potom se přidá během
15 minut roztok trimethylborátu (30 ml) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml). Roztok se míchá při teplotě -90 °C po dobu 30 minut a potom se nechá ohřát na -30 °C. Přidá se nasycený roztok chloridu amonného (100 ml) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se voda (100 ml) a směs se extrahuje etherem (2 x 250 ml). Extrakty se promyjí vodou (2 x 200 ml) a suší se (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se rekrystaluje ze směsi etheru a hexanu
-28CZ 289387 B6 a získá se 4-(2H-tetrahydropyran-2-yloxy)-fenylboronová kyselina (23,4 g), teploty tání 140 až 142 °C.
(iii) Roztok fluoridu draselného (6,5 g) ve vodě (100 ml) se přidá k roztoku 2-chlor-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (7,8 g), 4—(2— (2H)-tetrahydropyranyloxy)fenylboronové kyseliny (10,0 g), tri-o-tolylfosfinu (0,73 g) a palladiumacetátu (0,25 g) v toluenu (100 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem a pod argonem 18 hodin. Přidá se ethylacetát (150 ml) a organická fáze se oddělí. Roztok se promyje 2M roztokem hydroxidu sodného (100 ml) a vodou (250 ml) a potom se suší (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí mžikovou chromatografií za použití elučního činidla 25 až 50% ethylacetátu v hexanu. Zbytek se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu a získá se N-(izobutoxykarbonyl)-2-[4-(2H-tetrahydropyran-2-yloxy)fenyl]-N-(3-methoxy5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (4,0 g), teploty tání 142 až 144 °C.
(iv) Roztok N-(izobutoxykarbonyl)-2-[4-(2H-tetrahydropyran-2-yloxy)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (5,9 g) a pyridinium p-toluensulfonátu (0,27 g) v ethanolu (150 ml) se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 3 hodin. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí mžikovou chromatografií za použití elučního činidla ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2:3. Zbytek se rozetře se směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:9 a získá se 2-(4-hydroxyfenyl)-N-(izobutoxykarbonyl)-N(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (4,7 g), teploty tání 144 až 146 °C.
(v) Směs 2-(4-hydroxyfenyl)-N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (0,472 g), methyl-2-brompropionátu (217 mg) a uhličitanu draselného (166 mg) v acetonu (20 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Těkavé podíly se odstraní odpařováním a ke zbytku se přidá voda (25 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem (25 ml) a extrakty se promyjí 2M roztokem hydroxidu sodného (10 ml) a vodou (20 ml). Roztok se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií za použití elučního činidla směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1 a získá se N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-[l-(methoxykarbonyl)ethoxy]fenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (0,32 g); ‘HNMR (DMSO-d6): 0,6 (d, 6H), 1,5 -1,7 (m, 4H), 2,5 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,1 (q, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,5 (d, 2H),
7.7 - 7,8 (m, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,9 (d, 1H).
Příklad 9
Methoxid sodný (0,115 g) se přidá k roztoku 2-[4-(N,N-dimethylamino)fenyl]-N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (0,212 g) vmethanolu (10 ml) a směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 90 minut. Reakční směs se ochladí, nalije se do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (30 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 30 ml). Organické extrakty se spojí a suší (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se rozetře s etherem a získá se 2-[4-(N,N-dimethylamino)fenyl]-N-(3methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (104 mg) jako pevná látka, teploty tání 183 až 184 °C; *HNMR (d6-DMSO): 2,2 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 3,8 (s, 3H), 6,7 (široký s, 2H),
7,3 - 7,5 (m, 4H), 8,37 (dd, 1H), 8,7 (dd, 1H), 10,1 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum (+ve FAB, DMSO/methanol/NBA): 400 (M+H)+.
Výchozí materiál, 2-[4-(N,N-dimethylamino)fenyl]-N-(izobutoxykarbonyl)-N-3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá v 51% výtěžku za použití postupu popsaného v příkladu 8, odstavec (iii), ale použije se 4-(N,N-dimethylamino)fenylboronová kyselina; *H NMR (d6-DMSO): 0,6 (d, 6H), 1,6 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 3,0 (s, 6H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H),
6.7 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,6 (dd, H), 8,2 (s, 1H), 8,85 (m, 2H); hmotnostní spektrum (+ve FAB, DMSO/NBA): 500 (M+H)+.
-29CZ 289387 B6
Příklad 10
Podle postupu popsaného v příkladu 1 se získá (v 32% výtěžku) 2-(4-chlorfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-pyridin-3-sulfonamid; ‘HNMR (CDC13): 2,3 (s, 3H), 3,85 (s, 3H),
6,7 (s, 1H), 7,25-7,45 (m, 5H), 7,5 (dd, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,8 (d, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 391 (M+H)+; vychází se z 2-(4-chlorfenyl)~N-izobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu; ‘HNMR (CDCI3): 0,65 (d, 6H), 1,7 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,35-7,6 (m, 5H), 7,9 (s, 1H) 8,85 (dd, 1H), 8,95 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 491 (M+H)+; sám se získá podle postupu popsaného v příkladu 1, odstavec (iii), ale použije se 4-chlorfenylboronová kyselina.
Příklad 11
2M roztok hydroxidu sodného (1 ml) se přidá k roztoku N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-propylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (0,7 g) v methanolu (2 ml) a reakční směs se míchá po dobu 17 hodin při okolní teplotě. Methanol se odstraní odpařením a přidá se voda (20 ml). Reakční směs se extrahuje ethylacetátem (4x15 ml), spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a potom se odstraní rozpouštědlo odpařením. Vzniklý olej se čistí elucí 30% ethylacetátem v izohexanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elit a potom následuje rozetření ve směsi izohexanu a diethyletheru a získá se 2-(4-propylfenyl)-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (0,4 g), jako pevná látka, teploty tání 70 až 72 °C; hmotnostní spektrum (+ve ESP): 399 (M+H)+.
Výchozí materiál N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-propylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-
2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
(i) n-Butyllithium (34 ml 1,6M roztoku v hexanech) se přidá po kapkách k míchanému roztoku l-brom-4-propylbenzenu (9,96 g) v suchém THF (30 ml) při teplotě -70 °C pod argonem. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě -70 °C a přidá se triizopropylborát (12,7 ml) a směs se míchá dalších 90 minut při teplotě -70 °C a potom se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného (30 ml). Reakční směs se míchá při teplotě -70 °C dalších 10 minut, přidá se voda (100 ml) a reakční směs se nechá ohřát na okolní teplotu. Reakční směs se extrahuje diethyletherem (3 x 50 ml), spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a potom se odstraní rozpouštědlo odpařením. Rozetřením vzniklého čirého oleje s izohexanem se získá 4-propylfenylboronová kyselina jako bílá pevná látka, 6,7 g; hmotnostní spektrum (negativní elektrorozprašování (-ve ESP)): 163 (M-H)~.
(ii) Tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (60 mg) se přidá k deoxygenovanému roztoku uhličitanu sodného (212 mg), 4-propylboronové kyseliny (328 mg) a 2-chlor-N-(isobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (828 mg) ve směsi vody (5 ml), ethanolu (8 ml) a toluenu (16 ml). Směs se míchá a zahřívá pod argonem při teplotě 80 °C po dobu 17 hodin a potom nechá ochladit na okolní teplotu. Přidá se ledová voda (25 g) a reakční směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a po odpaření se získá jantarově žlutý olej. Tento olej se čistí chromatografií na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za použití elučního činidla 20% ethylacetátu v izohexanu a získá se N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-propylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3sulfonamid (760 mg) jako pevná látka; hmotnostní spektrum (+ve ESP): 499 (M+H)+.
Příklad 12
Podle postupu popsaného v příkladu 11 se získá (v 72% výtěžku) 2-(4-ethylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-pyridin-3-sulfonamid jako bílé krystaly, teploty tání 73 až 75 °C;
-30CZ 289387 B6 'HNMR (DMSO-d6); 1,2 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,65 (q, 2H), 3,8 (s, 3H), 7,2 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 385 (M-hH)+; vychází se zN-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-ethylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-
3-sulfonamidu.
Výchozí materiál, N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-ethylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-
2- yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
(i) Podle postupu popsaného v příkladu 11, odstavec (i), ale za použití 1-brom—4-ethylbenzenu jako výchozího materiálu se získá (v 93% výtěžku) 4-ethylfenylboronová kyselina jako pevná látka, hmotnostní spektrum (-ve ESP): 149 (M-H)~.
(ii) Podle postupu popsaného v příkladu 11, odstavec (ii), ale za použití 4-ethylfenylboronové kyseliny se získá (v 36% výtěžku) N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-ethylfenyl)-N--(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid jako bílé krystaly; hmotnostní spektrum (+e ESP): 485 (M+H)+.
Příklad 13
Podle postupu popsaného v příkladu 11 se získá (v 48% výtěžku) 2-(4-terc.butylfenyl)-N-(3methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid jako bílé krystaly, teploty tání 150 až 151 °C; 'HNMR (DMSO-d6); 1,3 (s, 9H), 2,25 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,4 (m, 4H), 7,6 (dd, 1H),
8,4 (d, 1H), 8,8 (d, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP); 413 (M+H)++; vychází se zN-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-terc.butylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-
3- sulfonamidu.
Výchozí materiál, N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-terc.butylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
(i) Podle postupu popsaného v příkladu 11, odstavec (i), ale za použití l-brom-4-terc.butylbenzenu, jako výchozí materiálu se získá (v 81% výtěžku) 4-terc.butylfenylboronová kyselina (81 %) jako bílá pevná látka; hmotnostní spektrum (-ve ESP): 177 (M-H)~.
(ii) Podle postupu popsaného v příkladu 11, odstavec (ii), ale vycházeje z 4-terc.butylfenylboronové kyseliny se získá (v 33% výtěžku) N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-terc.butylfenyl)-N(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, jako bílé krystaly; hmotnostní spektrum (+ve ESP): 513 (M+H)*.
Příklad 14
Podle postupu popsaného v příkladu 11 se získá (v 42% výtěžku) 2-(4-izopropylfenyl)-N-(3methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid jako bílé krystaly, teploty tání 74 až 75 °C; hmotnostní spektrum (+ve ESP): 399 (M+H)+; vychází se z N-(izobutoxykarbony 1)-2-(4izopropylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu.
Výchozí materiál, N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-izopropylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
(i) Podle postupu popsaného v příkladu 11 odstavec (i), ale za použití l-brom-4-izopropoxybenzenu jako výchozího materiálu se získá (v 93% výtěžku) 4-izopropyfenylboronová kyselina jako bílá pevná látka; hmotnostní spektrum (-ve ESP): 163 (M-H)”.
-31 CZ 289387 B6 (ii) Podle postupu popsaného v příkladu 11 odstavec (ii) ale za použití 4-izopropylfenylboronové kyseliny se získá (v 45% výtěžku) N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-izopropylfenyl)-N-(3methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid jako bílé krystaly; hmotnostní spektrum (4-ve ESP): 499 (M+H)+.
Příklad 15
Podle postupu popsaného v příkladu 11 se získá (v 33% výtěžku) 2-(4-vinylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid jako bílé krystaly, teploty tání 110 až 112 °C; hmotnostní spektrum (+ve ESP): 383 (M+H)+; vychází se zN-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-vinylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu.
Výchozí materiál, N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-vinylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
(i) Podle postupu popsaného v příkladu 11, odstavec (i), ale za použití l-brom-4-vinylbenzenu jako výchozího materiálu se získá (v 82% výtěžku) 4-vinylfenylboronová kyselina jako bílá pevná látka; hmotnostní spektrum (-ve ESP): 149 (M-H)”.
(ii) Podle postupu popsaného v příkladu 11, odstavec (ii), ale za použití 4-vinylfenylboronové kyseliny se získá (v 27% výtěžku) N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-vinylfenyl)-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid jako bílé krystaly; hmotnostní spektrum (4-ve ESP): 483 (M+H)+.
Příklad 16
Podle postupu popsaného v příkladu 11 se získá (v 30% výtěžku) 2-(4-(N,N-diethylamino)fenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid jako bílé krystaly, teploty tání 115 až 117°C; hmotnostní spektrum (4-ve ESP): 428 (M+H)+; vychází se z N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-(N,N-diethylamino)fenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3sulfonamidu.
Výchozí materiál, N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-(N,N-diethylamino)fenyl)-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
(i) Podle postupu popsaného v příkladu 11, odst. (i), ale za použití 4-brom-N,N-dimethylanilinu jako výchozího materiálu se získá (v 76% výtěžku) 4-(N,N-diethylamino)fenylboronová kyselina jako bílá pevná látka; hmotnostní spektrum (-ve ESP): 192 (M-H)-.
(ii) Podle postupu popsaného v příkladu 11, část (ii), ale za použití 4-(N,N-diethylamino)fenylboronové kyseliny jako výchozího materiálu se získá (v 31% výtěžku) N-(izobutoxykarbonyl)2-(4-(N,N-diethylamino)fenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid jako bílé krystaly; hmotnostní spektrum (+ve ESP): 528 (M+H)+.
Příklad 17
Podle postupu popsaného v příkladu 11 se získá (v 50% výtěžku) 2-(4-propoxyfenyl)-N-(3methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid jako bílé krystaly, teploty tání 134 až 135 °C; hmotnostní spektrum (4-ve ESP): 415 (M4-H)+; vychází se z N-(izobutoxykarbonyl)-2(4-propoxyfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu.
-32CZ 289387 B6
Výchozí materiál, N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-propoxyfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
(i) Směs 4-bromfenolu (8,65 g), jodidu draselného (83 mg), uhličitanu draselného (6,9 g) a propylbromidu (6,15 g) se zahřívá pod zpětným chladičem v acetonu (100 ml) po dobu 48 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu, filtruje se a aceton se odstraní ve vakuu a získá se jantarově žlutý olej. Tento olej se čistí gradientovou elucí 20% ethylacetátem v izohexanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elut a získá se l-brom-4-propoxybenzen (9,4 g) jako čirý olej; hmotnostní spektrum (+ve Cl): 214 (M+H)+.
(ii) Podle postupu popsaného v příkladu 11, odstavec (i), ale vycházeje z l-brom-4-propoxybenzenu se získá (v 95% výtěžku) 4-propoxyfenylboronová kyselina jako bílá pevná látka; hmotnostní spektrum (-ve ESP): 179 (M-H)”.
(iii) Podle postupu popsaného v příkladu 11, odstavec (ii), ale vycházeje z 4-propoxyfenylboronové kyseliny se získá (v 46%) výtěžku) N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-propoxyfenyl)-N(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid jako bílé krystaly; hmotnostní spektrum (+ve ESP): 515 (M+H)+.
Příklad 18
Podle postupu popsaného v příkladu 11 se získá (v 46% výtěžku) 2-(4-ethoxyfenyl)-N-(3methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid jako bílá krystalická látka, teploty tání 162 až 163 °C; hmotnostní spektrum (+ve ESP): 401 (M+H)+; vychází se z N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-ethoxyfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu.
Výchozí materiál, N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-ethoxyfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
(i) Podle postupu popsaného v příkladu 7, odstavec (i), ale za použití ethylbromidu jako výchozího materiálu se získá (v 76% výtěžku) 1-brom-^l—ethoxybenzen, jako čirý olej, hmotnostní spektrum (+ve Cl): 200 (M+H)+.
(ii) Podle postupu popsaného v příkladu 11, odstavec (i), ale za použití l-brom-4-ethoxybenzenu jako výchozího materiálu se získá (v 96% výtěžku) 4-ethoxyfenylboronová kyselina jako bílá pevná látka, hmotnostní spektrum (-ve ESP): 165 (M-H)“.
(iii) Podle postupu popsaného v příkladu 11, odstavec (ii), ale za použití 4-ethoxyfenylboronové kyseliny jako výchozího materiálu se získá (v 36% výtěžku) N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4— ethoxyfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, jako bílá pevná krystalická látka, hmotnostní spektrum (+ve ESP): 501 (M+H)+.
Příklad 19
Tetrabutylamoniumfluorid (0,4 ml l,0M roztoku v THF) se přidá k roztoku 2-[4-(2-((terc.butyldimethylsilyloxy)methyl)propyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3sulfonamidu (118 mg) v THF (5 ml) při teplotě okolí. Po 0,25 hod se přidá další roztok tetrabutylamoniumfluoridu (0,4 ml), po 0,75 hod. (1,0 ml) a konečně po 1,5 hod 0,2 ml. Reakční směs se míchá další 0,5 hod, zředí se vodou (10 ml) a reakční směs se extrahuje dichlormethanem (4 x 10 ml). Spojené organické extrakty se suší nad MgSO4 a po odpaření se získá jantarový olej. Tento olej se čistí gradientovou elucí 0 až 50% methanolem v dichlormethanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elut a získá se 2-[4-(3-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (75 mg) jako bílé krystaly, teploty tání 118 až 119 °C;
-33CZ 289387 B6 lHNMR (DMSO-d6): 0,95 (d, 3H), 1,35 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,35 (s, 1H), 7,5 (m, 1H), 8,7 (d, 1H),
8,8 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 429 (M+H)+.
Výchozí materiál, 2-[4-(2-((terc.butyIdimethylsiloxy)methyl)propyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
(i) Methoxid sodný se generuje přidáním sodíku (9,45 g) k ethanolu (370 ml). Reakční roztok se ochladí na teplotu 0 °C a během 2 minut se přidá diethyl-2-methylmalonát (68,8 ml). Reakční směs se míchá při 5 °C po dobu 20 minut a potom se přidá během 20 minut 4-brombenzylbromid (97 g). Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem 16 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu, filtruje mezi vodu (500 ml) a diethylether (1000 ml). Diethylether se oddělí a vodná vrstva se extrahuje diethyletherem (2x500 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a po odpaření se získá jantarový olej. Tento olej se čistí vakuovou destilací a získá se diethyl 2-{4-brombenzyl)-2-methylmalonát (84,4 g), teploty varu 122 až 125 °C/0,l0,2 mmHg; hmotnostní spektrum (+ve Cl): 343 (M+H)+.
(ii) Roztok hydroxidu sodného (34,0 g) ve vodě (155 ml) se přidá k roztoku diethyl 2-(4-brombenzyl)-2-methylmalonátu (29,2 g) v ethanolu (165 ml) a potom se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 9 hodin. Reakční směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří a zbytek se převede do vody (150 ml). Potom se přidají pelety hydroxidu sodného (25,4 g) a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem 2 hodiny. Reakční směs se potom ochladí a okyselí se na pH <1 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové, která způsobí vysrážení pevné látky. Reakční směs se extrahuje diethyletherem (3x150 ml), spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří a získá se bílá pevná látka. Tato pevná látka se zahřívá na teplotu 250 °C po dobu 20 minut, ochladí se na okolní teplotu, rozpustí se v l,0M roztoku hydroxidu sodného (150 ml), zpracuje se aktivním uhlím a potom se filtruje přes infuzóriovou hlinku. Vzniklý čirý roztok se znovu okyselí a extrahuje se diethyletherem (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a po odpaření se získá žlutý olej, který krystaluje stáním a získá se 2-methyl-3-(4bromfenyl)propanová kyselina jako bílá pevná látka, teploty tání 69 až 70 °C; hmotnostní spektrum (+ve Cl): 243 (M+Hf.
Diboran (192 ml l,0M roztok v tetrahydrofuranu) se přidá po kapkách během 25 minut při teplotě 0 °C k roztoku 2-methyl-3-(4-bromfenyI)propanové kyseliny (38,9 g) v THF (240 ml). Reakční směs se míchá 45 minut při teplotě 0 °C a potom se nechá ohřát na okolní teplotu během 2 hodin. Přidá se voda (120 ml), potom pevný uhličitan draselný (144 mg) a potom další voda (80 ml). Reakční směs se extrahuje diethyletherem (3 x 250 ml), spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří a získá se 2-methyl-3-(4~bromfenyl)propanol jako žlutý olej (37,4 g), hmotnostní spektrum (+ve Cl): 248 (M+NH4)+.
(iv) Roztok imidazolu (27,2 g) v DMF (100 ml) se přidá k při teplotě 0 °C k míchanému roztoku 2-methyl-3-(4-bromfenyl)propanolu (37,4 g) a terc.butyldimethylsilylchloridu (28,9 g) v suchém DMF (100 ml). Reakční směs se míchá, ohřeje se během 21 hodin na okolní teplotu a potom se vlije do ledu (500 g). Reakční směs se extrahuje diethyletherem (3 x 500 ml), spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a po odpaření rozpouštědla se získá l-(terc.butyldimethylsiloxy)-2-methyl-3-(4-bromfenyí)propan jako žlutý olej (53,3 g), hmotnostní spektrum (+ve Cl): 343 (M+H)+.
(v) Podle postupu popsaného v příkladu 11 odstavec (i), ale za použití l-(terc.butyldimethylsiloxy)-2-methyl-3-(4-bromfenyl)propanu jako výchozího materiálu se získá (v 93% výtěžku)
4-[2-(terc.butyldimethylsiloxy)methyl)propyl]-fenylboronová kyselina jako bílá pevná látka, hmotnostní spektrum (-ve ESP): 149 (M-H)-.
(ví) Podle postupu popsaného v příkladu 11, odstavec (ii), ale za použití 4-[2-((terc.butyldimethylsiloxy)methyl)propyl)fenylboronové kyseliny jako výchozího materiálu se získá (v 36%
-34CZ 289387 B6 výtěžku) N-(izobutoxykarbonyl)-2-[4-(2-((terc.butyldimethylsiloxy)methyi)propyl)fenyl]-N(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfbnamid jako bílá krystalická látka, hmotnostní spektrum (+ve ESP): 485 (M+H)*.
(vii) Podle postupu popsaného v příkladu 11, ale za použití N-(izobutoxykarbonyl)-2-[4-(2((terc.butyldimethylsiloxy)methyl)propyl)fenyl]-N-[(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu jako výchozího materiálu se získá (v 55% výtěžku) 2-[4-(2-((terc.butyldimethylsiloxy)methyl)propyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, jako čirý olej, *HNMR (DMSO-d6); 0,0 (s, 6H), 0,60 (d, 6H), 0,8 (d, 3H), 0,9 (s, 9H), 1,6 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,4 - 2,6 (m, 4H), 2,75 (m, 1H), 3,4 (dd, 2H), 3,8 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 7,2 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,8 - 8,9 (m, 2H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): (M+H)+.
Příklad 20
Podle postupu popsaného v příkladu 9 se získá (v 52% výtěžku) 2-(4-acetamidofenyl)-N-(3methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, jako pevná látka, teploty tání 208 až 209 °C; *H NMR (d6-DMSO): 2,1 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,4 - 7,6 (m, 4H),
8,4 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 10,0 (široký s, 1H), 10,4 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 414 (M+H)+; vychází se z 2-(4-acetamidofenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu; *HNMR (d6-DMSO): 0,6 (d, 6H), 1,6 (m, 1H), 2,1 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,8 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,85 (dd, 1H), 8,9 (dd, 1H), 10,0 (s, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 514 (M+H)+; sám se může získat podle postupu popsaného v příkladu 11, odstavec (ii), ale použije se 4-acetaminofenylboronová kyselina; *HNMR (dft-DMSO): 2,1 (s, 3H), 7,5 (d, 2H), Ί,Ί (d, 2H), 7,8 (s, 2H), 9,9 (široký s, 1H).
4-Acetamidofenylboronová kyselina se získá podle postupu popsaného v příkladu 11, odstavec (i), s tím, že se použije 4'-bromacetanilid, 1 ekvivalent hydridu sodného se přidá před ochlazením na -78 °C a pro extrakci produktu se použije ethylacetát.
Příklad 21
Podle postupu popsaného v příkladu 1 se získá (v 45% výtěžku) 2-(4-acetylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid; *HNMR (CDCI3): 2,3 (s, 3H), 2,65 (s, 3H),
3,8 (s, 3H), 6,7 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,7 (d, 1H), 8,8 (d, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 399 (M+H)+; vychází se z 2-(4-acetylfenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazinyl)pyridin-3-sulfonamidu; *H NMR (CDCI3): 0,7 (d, 6H), 1,7 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,5 (dd, 1H), Ί,Ί (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,85 (dd, 1H), 8,95 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 499 (M+H)+; sám se získá podle postupu popsaného v příkladu 1, odstavec (iii), ale použije se 4-acetylfenylboronová kyselina (získaná podle postupu popsaného v Britské patentové přihlášce č. 2276160).
Příklad 22
Tetrahydroborát sodný (0,051 g) se přidá po částech během 5 minut k roztoku 2-(4-acetylfenyl)N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-su!fonamidu (0,135 g) v ethanolu (5 ml). Směs se míchá 45 minut při okolní teplotě a potom se vlije do vody (20 ml) a okyselí se na pH 3 pomocí 2M kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Extrakty se spojí, promyjí se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se (MgSCh). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí gradientovou elucí 10 až 70% ethylacetátem
-35CZ 289387 B6 v hexanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elut a získá se 2-[4-(l-hydroxyethyI)fenyl]-N(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (0,096 g) jako pěna; 'H NMR (CDCIj+CDjCOOD): 1,55 (d, 3H), 2,3 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,95 (q, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,55 (dd, 1H), 8,7 (d, 1H), 8,85 (d, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 401 (M+H)+.
Příklad 23
Podle postupu popsaného v příkladu 1 s tím, že k rozpuštěným reakčním složkám se přidá dimethoxyethan se získá (v 69% výtěžku) 2-(4-allylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2yl)pyridin-3-sulfonamid; 'HNMR (CDC13): 2,25 (s, 3H), 3,5 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 5,15 (m, 2H), 6,0 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,15 - 7,3 (m, 4H), 7,35 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 8,65 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 397 (M+H)+; vychází se z 2-(4-allylfenyl)-Nizobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu.
Výchozí 2-(4-allylfenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
(i) Podle postupu popsaného v příkladu 11, odstavec (i) se získá (v 37% výtěžku) 4—allylfenylboronová kyselina, lH NMR (CDC13): 3,38 - 3,53 (m, 2H), 5,03 - 5,18 (m, 2H), 5,88 - 6,10 (m, 1H), 7,34 (d, 2H), 8,15 (d, 2H); hmotnostní spektrum (-ve ESP): 161 (M-H)~; vychází se z 4-allyl-l-brombenzenu (připraví se jak je popsáno v J. Org. Chem., 1970, 35, 1777).
(ii) Podle postupu popsaného v příkladu 11, odstavec (ii), ale za použití 4-allylfenylboronové kyseliny jako výchozího materiálu se získá (v 48% výtěžku) 2-(4-allylfenyl)-N-izo-butoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, ’HNMR (CDC13): 0,7 (d, 6H), 1,7 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,45 (d, 2H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,1 (m, 2H), 6,0 (m, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,5 (dd, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,85 (dd, 1H), 9,0 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 497 (M+H)+.
Příklad 24
Podle postupu popsaného v příkladu 9 se získá (v 79% výtěžku) N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-[4-(izopropylamino)fenyl]pyridin-3-sulfonamid jako pevná látka, teploty tání 105 - 107 °C; 'H NMR (d6-DMSO): 1,2 (d, 6H), 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 6,6 (široký s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,4 (široký s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 8,4 (dd, 1H), 8,7 (dd, 1H), 10,1 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 414 (M+H)+; vychází se z N-izobutoxykarbonyl-N-(3methoxy-5-methyl-pyrazin-2-yl)-2-[4-(izopropylamino)fenyl]pyridin-3-sulfonamidu.
Výchozí materiál, N-izobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-[4-(izopropylamino)fenyl]pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
(i) Podle postupu popsaného v příkladu 11, odstavec (ii), ale za použití dvakrát většího množství 4-aminofenylboronové kyseliny jako výchozího materiálu se získá (v 50% výtěžku)
2-(4-aminofenyl)-N-^izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3sulfonamid jako pevná látka;
'HNMR (d6-DMSO): 0,6 (d, 6H), 1,6 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,45 (široký s, 2H), 6,5 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,6 (dd, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,8 (m, 2H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 472 (M+H)+.
(ii) Roztok 2-(4-amínofenyI)-N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (0,17 g) v acetonu (3 ml) a vodě (3 ml) se okyselí pomocí ledové
-36CZ 289387 B6 kyseliny octové na pH 4. Potom se přidá kyantrihydroborát sodný (0,045 g) a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Směs se potom nalije do 2M kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x 25 ml). Vodná vrstva se alkalizuje na pH 10 pomocí 2M hydroxidu sodného a znovu se extrahuje ethylacetátem (2 x 25 ml). Všechny organické extrakty se spojí, promyjí se solankou a suší se (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí gradientovou elucí 35 až 50% ethylacetátem v hexanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elut a získá se N-izobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin)-2-yl}-2-[4-(izopropylamino)fenyl]pyridin-3-sulfonamid (0,11 g) jako guma; ’HNMR (d6-DMSO): 0,6 (d, 6H), 1,2 (d, 6H), 1,6 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,8 (d, 1H), 6,6 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,6 (m, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,8 (m, 2H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 514 (M+H)+.
Příklad 25
Podle postupu popsaného v příkladu 5 se získá (v 29% výtěžku) N-(5-chlor-3-methoxypyrazin2-yl)-2-(4-methoxykarbonylfenyl)pyridin-3-sulfonamid; *HNMR (CDCI3): 3,8 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 6,7 (široký s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 8,1 (d, 2H), 8,7 (dd, 1H), 8,65 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve FAB, DMSO/NBA): 435 (M+H)+; vychází se z 4-nitrofenyl-2-(4-methoxykarbonylfenyl)pyridin-3-sulfonátu; 'H NMR (d6-DMSO): 3,8 (s, 3H), 7,3 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,75 (dd, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,25 (d, 2H), 8,45 (dd, 1H), 9,05 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 414 (M+H)+; sám se získá podle postupu popsaného v příkladu 5, odstavec (ii), ale použije se 4-(methoxykarbonyl)fenylboronová kyselina.
Příklad 26
Lithium tetrahydroaluminát (20,5 ml 1M roztoku v etheru) se přidá během 10 minut k roztoku 2-[4-(2,3-epoxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (1,8 g) v bezvodém THF při teplotě 0 °C. Po 30 minutách se reakční směs nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (4 x 50 ml). Extrakty se promyjí solankou a suší se (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí gradientovou elucí 0 až 80% ethylacetátem v hexanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elut a získá se 2-[4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (0,115 g) jako pěna; ’HNMR (CDCI3+CD3COOD): 1,3 (s, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 7,2-7,3 (m, 5H), 7,55 (dd, 1H), 8,7 (dd, 1H), 8,85 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 429 (M+H)+.
Výchozí materiál, 2-(4-(2,3-epoxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
(i) Podle postupu popsaného v příkladu 11, odstavec (i), ale za použití l-brom-4-(2-methylprop-2-enyl)benzenu (získaný jak je popsáno v Chemische Berichte, 1962, 95, 1921) a čištěním gradientovou elucí 0 až 70% ethylacetátem v hexanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elut se získá (v 32% výtěžku) 4-(2-methylprop-2-enyl)fenylboronová kyselina jako pevná látka, ’HNMR (CDCI3): 1,7 (s, 3H), 3,4 (s, 2H), 4,8 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,15 (d, 2H); hmotnostní spektrum (-ve ESP): 175 (M-H)“.
(ii) Podle postupu popsaného v příkladu 11, odstavec (ii), ale za použití 4-(2-methylprop-2enyl)fenylboronové kyseliny se získá (v 61% výtěžku) N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-
5-methylpyrazin-2-yl)-2-[4-(2-methylprop-2-enyl)fenyl]pyridin-3-sulfonamid, 'HNMR (CDCI3): 0,7 (d, 6H), 1,7 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H),
4,8 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,5 (dd, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,85 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 511 (M+H)+·
-37CZ 289387 B6 (iii) 3-Chlorperoxybenzoová kyselina (50%, 2,4 g) se přidá během 5 minut k roztoku N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-[4-(2-methylprop-2-enyl)fenyl]pyridin-3-sulfonamidu (1,8 g) v dichlormethanu (75 ml) při teplotě 0 °C. Reakční směs se nechá ohřát na okolní teplotu a míchá se další 1 hodinu. Směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí vakuovou mžikovou chromatografií a potom gradientovou elucí 0 až 40% ethylacetátem v hexanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elut a získá se 2-(4-(2,3-epoxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (0,16 g) jako pevná látka, *HNMR (CDC13): 0,65 (d, 6H), 1,3 (s, 3H), 1,7 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,65 (dd, 2H), 2,9 (q,2H), 3,85 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,3 (d, 2H), 7,5 (dd, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,85 (dd, 1H), 8,95 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 527 (M+H)+.
Příklad 27
Podle postupu popsaného v příkladu 1, ale za použití N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)-2-(4-methylfenyl)pyridin-3-sulfonamidu jako výchozího materiálu se získá (v 35% výtěžku) N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-methylfenyl)pyridin-3sulfonamid, teploty tání 184 až 185 °C; mikroanalýzou nalezeno: C, 58,0; H, 4,9; N, 14,9 %; pro CI8HlgN4O3S vypočteno: C, 58,4; H, 4,9; N, 15,1 %.
Výchozí materiál, N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4methoxyfenyl)pyridin-3-sulfonamid, teploty tání 143 až 145 °C se získá v 72% výtěžku za použití postupu popsaného v příkladu 1, odstavec (iii), ale vychází se z 4-methylfenylboranové kyseliny.
Příklad 28
Oleje zbavený hydrid sodný (240 mg) se přidá za míchání k methanolu (20 ml). Po skončení vývoje vodíku se přidá 2-(4-brommethylfenyl)-N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-su!fonamid (549 mg) a směs se míchá po dobu 2 hodin. Těkavé podíly se odstraní odpařením a ke zbytku se přidá nasycený roztok chloridu sodného (10 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml) a extrakty se suší (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí mžikovou chromatografií za použití elučního činidla ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 13:7 a získá se 2-(4-methoxymethylfenyl)-N-(3methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (170 mg), teploty tání 129 až 130 °C (po trituraci s etherem); mikroanalýzou nalezeno: C, 56,9; H, 4,9; N, 13,9%; pro Ci9H20N4O4S vypočteno: C, 57,0; H, 5,0; N, 14,0 %.
Výchozí materiál, 2-(4-brommethylfenyl)-N-izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
N-Bromsukcinimid (2,99 g) a azobisisobutyronitril (275 g) se přidají k roztoku N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-methylfenyl)pyridin-3-sulfonamidu (7,9 g) v chloridu uhličitém (150 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Nerozpustné materiály se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje odpařením. Zbytek se znovu rozpustí v ethylacetátu (200 ml) a roztok se promyje vodou (100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml). Roztok se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 3:7 (80 ml) a získá se 2-(4;-brommethylfenyl)-N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (6,5 g), teploty tání 125 až 128 °C.
-38CZ 289387 B6
Příklad 29
Podle postupu popsaného v příkladu 28, ale za použití izopropanolu jako rozpouštědla se získá (v 39% výtěžku) 2-(4-izopropoxymethylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-
3-sulfonamid, teploty tání 123 až 124 °C; *HNMR (DMSO-d6): 1,2 (d, 6H), 2,25 (s, 3H), 3,65 3,75 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 7,25 - 7,5 (m, 5H), 7,6 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H).
Příklad 30
Roztok N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-methoxykarbonylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (830 mg) a methoxidu sodného (433 mg) v methanolu (25 ml) se zahřívá pod refluxem po dobu 1 hodiny. Těkavé podíly se odstraní odpařením a ke zbytku se přidá nasycený roztok chloridu amonného (20 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml) a extrakty se promyjí vodou (2 x 15 ml) a suší se (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní destilací a zbytek se čistí mžikovou chromatografíi za použití elučního činidla 25 až 50% ethylacetátu v hexanu a získá se 2-(4—methoxykarbonylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (190 mg), teploty tání 144 až 146 °C; mikroanalýzou nalezeno: C, 55,2; H, 4,3; N, 13,3 %; pro C23H24BrN4O4S vypočteno: C, 55,1; H, 4,4; N, 13,5 %.
Výchozí materiál, N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-methoxykarbonylfenyl)-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
(i) Roztok 4-karboxyfenylboronové kyseliny (25 g) a koncentrované kyseliny sírové (1 ml) v methanolu (250 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem podobu 36 hodin. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (200 ml). Přidá se voda (100 ml) a směs se míchá 1 hodinu. Organická fáze se oddělí a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml). Roztok se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením a získá se 4-methoxykarbonylfenylboronová kyselina (27,7 g), teploty tání 227 až 229 °C.
(ii) Roztok fluoridu draselného (7,0 g) ve vodě (150 ml) se přidá k roztoku 2-chlor-Nizobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (8,3 g), 4methoxykarbonylfenylboronové kyseliny (7,9 g) a tetrakis(trifenylfosfm)palladia(0) (1,0 g) v toluenu (150 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem pod argonem po dobu 18 hodin. Přidá se ethylacetátu a organická fáze se oddělí. Roztok se promyje 2M hydroxidem sodným (100 ml) a vodou (250 ml) a suší se (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se trituruje se směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:3 a získá se N(izobutoxykarbonyl)-2-(4-methoxykarbonylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2yl)pyridin-3-sulfonamid (8,5 g), teploty tání 134 až 136 °C.
Příklad 31 a 32
Podle postupu popsaného v příkladu 5, ale za použití vhodného aminoheterocyklu obecného vzorce VII se získají následující sloučeniny v 23 až 27% výtěžku.
Příklad 31
N-(5-brom-3-methoxypyrazin-2-yl)-2-(4-izobutylfenyl)pyridin-3-sulfonamid mikroanalýzou nalezeno: C, 50,0; H, 4,4; N, 11,5 %; pro C2oH2iBrN403S vypočteno: C, 50,3; H, 4,4; N, 11,7 %; ’H NMR (CDC13): 0,95 (d, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,5 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,65 (široký
-39CZ 289387 B6 s, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,5 (dd, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,6 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H); vychází se z2-amíno-5-brom-3-methoxypyrazinu (získán jak je popsáno vGazz. Chem. Ital 1960, 90, 1807).
Příklad 32
N-(2-chlor-4-methoxypyrimidin-5-yl)-2-(4-izobutylfenyl)pyridin-3-sulfonamid *H NMR (CDClj): 0,95 (d, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,5 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,15 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,4 - 7,5 (m, 3H), 8,1 (s, 1H), 8,5 (dd, 1H), 8,85 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 433 (M+H)+; vychází se z 5-amino-2-chlor-4-methoxypyrimidinu, sám se získá následovně:
Směs 5-amino-2,4-dichlorpyrimidinu (0,32 g) (získána jak je popsáno v Chem. Pharm. Bull., (JAPAN), 1958, 6, 343 až 346) a roztoku methoxidu sodného v methanolu (ze sodíku (0,05 g) a methanolu (25 ml)) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 15 minut a nechá se ochladit. Těkavé podíly se odstraní odpařením a přidá se malé množství vody. Směs se extrahuje dvakrát etherem a spojené extrakty se suší (MgSO4) a po odpaření se získá 5-amino-2-chlor-4methoxypyrimidin (0,2 g) jako olej; *HNMR (dé-DMSO): 392 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 7,72 (s, 1H); hmotnostní spektrum (+ve Cl): 160 (M+H)+.
Příklad 33
Tetrakis(trifenylfbsfm)palladium(O) (25 mg) se přidá k deoxygenovanému roztoku uhličitanu sodného (223 mg), dimethoxy-(3-pyridylboranu (116 mg) a 2-(4-indofenyl)-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (828 mg) ve směsi vody (1,8 ml), ethanolu (3 ml) a toluenu (6 ml). Směs se míchá a zahřívá pod argonem pří teplotě 85 °C po dobu 17 hodin a potom se nechá ochladit na okolní teplotu. Přidá se voda a reakční směs se promyje třikrát ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí na pH 7 pomocí kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se šestkrát ethylacetátem. Extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografíí přes silikagel na koloně Mega Bond Elut, elucí s 0 až 8% methanolem v dichlormethanu a získá se N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[3-pyridyl]fenyl)pyridin-3-sulfbnamid (123 mg) jako pevná látka; *H NMR (CDC13): 2,3 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 7,3 - 7,7 (m, 7H), 7,92 (m, 1H), 8,55 - 8,75 (m, 2H), 8,8 (dd, 1H), 8,9 (d, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 434 (M+H)+.
Výchozí materiál, 2-(4-jodfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
(i) Podle postupu popsaného v příkladu 11, odstavec (i), s tím, že jako výchozí látka se použije l-brom-4-(trimethylsilyl)benzen (připraven jak je popsáno vJ. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 11723) se získá (v 58% výtěžku) 4-trimethylsilylfenylboronová kyselina jako pevná látka, hmotnostní spektrum (-ve ESP): 193 (M-H)~.
(ii) Podle postupu popsaného v příkladu 11, odstavec (ii), s tím, že se použije jako výchozí látka
4-trimethylsilylfenylboronová kyselina a surový produkt se čistí triturací s 20% ethylacetátem v hexanu se získá (v 81% výtěžku) N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2yl)-2-(4-trimethylsilylfenyl)pyridin-3-sulfonamid, jako pevná látka, teploty tání 132 až 134 °C; hmotnostní spektrum (+ve ESP): 529 (M+H)+.
(iii) N-Jodsukcinimid (0,84 g) se přidá k roztoku N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)-2-(4-trimethylsilylfenyl)pyridin-3-sulfonamidu (1,58 g) v acetonitrilu (15 ml) a reakční směs se míchá a zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 17 hodin. Přidá se další část N-jodsukcinimidu (50 mg) a zahřívání pokračuje 24 hodin a potom se přidá ještě další N-jod
-40CZ 289387 B6 sukcinimid (100 mg) a zahřívání pokračuje 24 hodin. Směs se ochladí a těkavé podíly se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií přes silikagel na koloně Mega Bond Elut elucí 0 až 25% ethylacetátem v hexanu a triturací s hexanem (2 x 25 ml) se získá 2—(4—jodřenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid jako pevná látka, teploty tání 156 až 158 °C; 'HNMR (CDC13): 0,7 (d, 6H), 1,7 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (dd. 1H), Ί,Ί (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,8 (dd, 1H), 8,9 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 583 (M+H)+.
(iv) Podle postupu popsaného v příkladu 9, s tím, že se použije jako výchozí látka 2-(4-jodfenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid a surový produkt se čistí triturací s ethylacetátem se získá (v 72% výtěžku) 2-(4-jodfenyl)-N(3-methoxy-5-methyIpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid jako pevná látka, teploty tání 180 až 183 °C; *HNMR (CDC13): 2,3 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,7 (široký s, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,3 (široký s, 1H), 7,5 (dd, 1H), Ί,Ί (široký d, 2H), 8,7 (široký d, 1H), 8,8 (d, 1H).
Dimethoxy-(3-pyridyl)boran se připraví následovně:
n-Butyllithium (31,3 ml 1,6M roztoku v hexanu) se přidá k míchanému roztoku 3-brompyridinu (4,8 ml) a trimethylborátu (6,2 ml) v suchém THF (100 ml) takovou rychlostí, že teplota nepřestoupí -65 °C. Směs se nechá ohřát během 16 hodin na okolní teplotu a filtruje se. Pevná látka se promyje etherem, spojí se s pevnou látkou získanou z filtrátu a znovu se promyje etherem a získá se dÍmethoxy-(3-pyridyl)boran (3,5 g) jako pevná látka *H NMR (CD3OD): 3,4 (s, 6H), 7,2 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,2 (dd, 1H), 8,6 (s, 1H); hmotnostní spektrum (+ve Cl): 152 (M+H)+.
Příklad 34
Podle postupu popsaného v příkladu 33, ale za použití dimethoxy-(4-pyridy)boranu jako výchozího materiálu se získá (v 28% výtěžku) N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[4pyridyl]fenyl)pyridin-3-sulfonamid jako pevná látka, teploty tání 218 až 220 °C (rozklad); Ή NMR (DMSO-dí); 2,1 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,3 (široký s, 1H), 7,5-7,7 (m, 4H), 7,7-7,9 (m, 4H), 8,45 (dd, 1H), 8,7 (d, 2H), 8,8 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 434 (M+H)+.
Výchozí materiál, dimethoxy-(4-pyridy)boran se získá následovně:
Bezvodý uhličitan draselný (7,6 g) se přidá k roztoku hydrochloridu 4-brompyridinu (9,73 g) ve vodě (50 ml). Směs se extrahuje ethyletherem (100 ml) a suší se (MgSOJ. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se znova rozpustí v bezvodém etheru (100 ml). Vzniklý roztok se ochladí na teplotu -100 °C pod argonem a po kapkách se přidá n-butyllithium (31,3 ml 1,6M roztoku v hexanu), přičemž se teplota udržuje pod -90 °C. Přidá se trimethylborát (6,2 ml) a směs se míchá 16 hodin, zatímco se ohřeje na -40 °C. Vzniklá sraženina se sebere, promyje se etherem obsahujícím několik kapek etherové kyseliny chlorovodíkové a suší se ve vakuu a získá se dimethoxy-(4-pyridyl)boran jako pevná látka (6,2 g), hmotnostní spektrum (+ve Cl): 152 (M+H)+.
Příklad 35
Podle postupu popsaného v příkladu 9, s tím, že se použije N-izobutoxykarbonyl-N-(3methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[2-pyridyl]fenyl)pyridin-3-sulfonamid jako výchozí materiál a produkt se čistí chromatografií přes silikagel na koloně Mega Bond Elut elucí 0 až 10% methanolem v dichlormethanu se získá (v 76% výtěžku) N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-
2-yl)-2-(4-[2-pyridyl]fenyl)pyridin-3-sulfonamid jako pevná látka; ’HNMR (CDC13): 2,3 (široký s, 3H), 3,6 (široký s, 3H), 6,7 (široký s, 1H), 7,2 - 7,6 (m, 4H), Ί,Ί (dd, 1H), 7,8 (d, 2H),
-41 CZ 289387 B6
8,05 (m, 2H), 8,6- 8,9 (m, 2H), 8,8 (široký d, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 434 (M+H)+.
Výchozí materiál, N-izobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[2pyridyl]fenyl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (45 mg) se přidá k deoxygenovanému roztoku (2—pyridyl)tributylstannananu (294 mg) a N-izobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2(4-jodfenyl)pyridin-3-sulfonamidu (465 mg) v xylenu (15 ml). Směs se míchá a zahřívá pod argonem při teplotě 125 °C po dobu 17 hodin a potom se nechá zchladit na okolní teplotu. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a potom se suší (MgSO4). Těkavé materiály se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií přes silikagel na koloně Mega Bond Elut elucí 0 až 65% ethylacetátem v hexanu a získá se N-izobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2(4-(2-pyridyl)fenyl)pyridin-3-sulfonamid (135 mg) jako pěna; 'HNMR (CDC13): 0,7 (d, 6H), 1,7 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,5 (dd, 2H), 7,6 - 7,8 (m, 4H), 7,9 (s, 1H), 8,1 (dd, 2H), 8,7 (dd, 1H), 8,9 (dd, 1H), 9,0 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 534 (M+H)+.
Příklad 36
Hydrazinhydrát (1,2 ml) se přidá k roztoku N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-methoxykarbonylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (1,54 g) v methanolu (15 ml) a směs se zahřívá a míchá pod zpětným chladičem 24 hodin a potom se ochladí. Pevná látka se sebere a suší se za sníženého tlaku a získá se volný sulfonamido-acylhydrazid (0,857 g); ‘HNMR (dé-DMSO): 2,2 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 6,7 (široký s, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,8 (d, 2H), 8,4 (d, 1H), 8,75 (dd, 1H), 9,8 (široký s, 1H). Roztok tohoto acylhydrazidu (207 mg) v triethylortoformiátu (5 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 17 hodin a potom se ochladí. Vzniklá pevná látka se sebere a čistí se chromatografií přes silikagel na koloně Mega Bond Elut elucí 0 až 10% methanolem v dichlormethanu a získá se N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[l,3,4-oxadiazol-2-yl]fenyl)pyridin-3-sulfonamid (39 g) jako pevná látka; ‘HNMR (DMSO-de): 2,2 (široký s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,4 (široký s, 1H), 7,6-7,8 (m, 3H), 8,0 (m, 2H), 8,5 (dd, 1), 8,9 (dd, 1H), 9,4 (s, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 425 (M+H)+.
Příklad 37 n-Butyllithium (1,63 ml 1,6M roztoku v pentanu) se přidá při teplotě 0 °C k míchanému roztoku acetonoximu (95 mg) v suchém THF (5 ml). Po jedné hodině se přidá roztok 2-(4-methoxykarbonylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin)-3-sulfonamidu (414 mg) v THF (5 ml). Roztok se nechá ohřát během 17 hodin. Směs se nalije do míchaného roztoku koncentrované kyseliny sírové (0,6 g) v THF (2,8 ml) a vody (0,7 ml) a zahřívá se pod zpětným chladičem 1 hodinu. Ochlazený roztok se zpracuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného na pH 5 a potom se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií přes silikagel na koloně Mega Bond Elut elucí 0 až 45% ethylacetátem v hexanu a získá se N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[3-methylizoxazol-5-yl]fenyl)pyridin-3-sulfonamid (37mg) jako pevná látka; ‘HNMR (DMSO-d6 při 373K); 2,2 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,7 (s, 1H), 7,4 (široký s, 1H), 7,5 - 7,7 (m, 4H), 7,8 (d, 2H), 8,5 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 438 (M+H)+.
-42CZ 289387 B6
Příklad 38
Hydrid sodný (60% disperze voleji, 132 mg) se promyje hexanem a suspenduje se v suchém THF (5 ml). Přidají se molekulární síta 4 A (250 mg) a potom hydrochlorid acetamidoximu (133 mg) a směs se míchá a zahřívá při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny. Přidá se roztok 2-(4methoxykarbonylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (414 mg) v suchém THF (2 ml) a zahřívání pokračuje další 2 hodiny. Vzniklá směs se ochladí a koncentruje se odpařením. Zbytek se zpracuje vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií přes silikagel na koloně Mega Bond Elut elucí 0 až 35% ethylacetátem v hexanu a získá se N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl]fenyl)pyridin-3-sulfonamid (115 mg) jako pevná látka; 'HNMR (CDC13): 2,3 (široký s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,7 (široký s, 1H), 7,4 (široký s, 1H), 7,4 - 7,7 (m, 3H), 8,2 (široký d, 2H), 8,7 (široký d, 1H), 8,8 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 439 (M+H)+.
Příklad 39
Směs 2-(4-kyanfenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-
3-sulfonamidu (1,96 g), hydroxylaminohydrochloridu (0,849 g) a bezvodého uhličitanu draselného (2,2 g) v ethanolu (40 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin a potom se ochladí a filtruje se. Filtrát se koncentruje odpařením a čistí se chromatografií přes 20 g silikagelu na koloně Mega Bond Elut elucí 0 až 8% methanolem v dichlormethanu a získá se volný sulfonamido-N-hydroxyamidin (1,3 g) jako pěna; 'HNMR (CDC13): 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,9 (široký s, 2H), 7,2 (široký s, 2H), 7,4 (dd, 2H), 7,45 - 7,6 (m, 2H), 7,6 (d, 2H), 8,7 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+veESP): 415 (M+H)+. Směs tohoto hydroxylaminu (1,3 g) a triethylortoformiátu (20 ml) se míchá a zahřívá pod refluxem Ί hodin a potom se ochladí. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií přes silikagel na koloně Mega Bond Elut elucí 0 až 50% ethylacetátem v dichlormethanu a získá se N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[l,2,4-oxadiazol-3-yl]fenyl)pyridin-3-sulfonamid (405 mg) jako pevná látka, teploty tání 179 až 185 °C; 'HNMR (CDC13): 2,3 (s, 3H), 6,7 (široký s, 1H; vým. s CD3COOD), 7,4 (široký s, 1H), 7,45 - 7,7 (m, 3H), 8,2 (široký d, 2H), 8,7 (široký d, 1H), 8,8 (m, 2H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 425 (M+H)+.
Výchozí materiál, 2-(4-kyanfenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
Míchaná směs l,l'-bis)difenylfosfinferrocenu (0,532 g) a octanu palladnatého (0,162 g) v deoxygenovaném toluenu (95 ml) se zahřívá při teplotě 50 °C pod argonem po dobu 30 minut a potom se ochladí na okolní teplotu. Potom se přidá 2-chlor-N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (10 g), 4-kyanfenylboronová kyselina (8,47 g), fluorid draselný (8,37 g) a voda (95 ml) a vzniklá směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin a potom se ochladí. Přidá se voda (100 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml) a potom se filtruje přes infuzóriovou hlinku. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se dále ethylacetátem (2 x 100 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí se vodným uhličitanem sodným (100 ml 2M roztoku) a vodou (100 ml) a potom se zpracují aktivním uhlím a suší se (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se rekrystaluje ze směsi etheru a izohexanu a získá se 2-(4-kyanofenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (9,58 g) jako pevná látka, 'H NMR (DMSO-d6): 0,6 (d, 6H),
1,6 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,7 (d, 2H), 7,9 (m, 3H), 8,2 (s, 1H), 8,9 (d, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 482 (M+H)+.
-43CZ 289387 B6
Příklad 40
Roztok hydroxyamidinového derivátu předchozího příkladu (173 mg, připraven z 2-(4kyanofenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu, 288 mg) v pyridinu (2 ml) se zpracuje acetylchloridem (0,034 ml) a zahřívá se na teplotu 60 °C po dobu 3 hodin. Směs se ochladí, zředí se vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií přes silikagel na koloně Mega Bond Elut elucí 0 až 10% methanolem v dichlormethanu a získá se guma (104 mg); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 457 (M+H)+. Tato guma se rozpustí v pyridinu (3 ml) a zahřívá se pod zpětným chladičem pod argonem po dobu 4 hodin. Směs se ochladí, zředí se vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií přes silikagel na koloně Mega Bond Elut elucí 0 až 60% ethylacetátem v hexanu a získá se N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]fenyl)pyridin-3-sulfonamid (56 mg) jako pevná látka; *H NMR (CDC13): 2,3 (s, 3H), 2,7 (s, 3H),
3,7 (s, 3H), 6,7 (široký s, 1H), 7,3 - 7,6 (m, 4H), 8,1 (široký d, 2H), 8,7 (široký d, 1H), 8,8 (široký d, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 439 (M+H)+.
Příklad 41
Podle postupu popsaného v příkladu 9, ale za použití N-izobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[pyrimidin-2-yl]fenyl)pyridin-3-sulfonamidu jako výchozího materiálu se získá (v 40% výtěžku) N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4—[pyrimidin-2yl]fenyl)pyridin-3-sulfonamid jako pevná látka; *HNMR (dé-DMSO): 2,2 (široký s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,4 (t, 1H), 7,5 - 7,6 (široký m, 3H), 7,65 (dd, 1H), 8,4 (široký s, 2H), 8,5 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H), 8,9 (d, 2H), 10,5 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 435 (M+H).
Výchozí materiál, N-izobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-y 1)-2-(4[pyrimidin-2-yl]fenylpyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
Tetrakis(trífenylfosfin)palladium(0) (60 mg) se přidá k deoxygenovanému roztoku uhličitanu sodného (233 mg), 1,4-benzendiboronové kyselině (165 mg), 2-chlorpyrimidinu (114,5 mg) a 2-chlor-N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (414 mg) ve směsi vody (1,6 ml), ethanolu (4 ml) a toluenu (8 ml). Směs se zahřívá a míchá pod argonem pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin a potom se nechá ochladit na okolní teplotu. Přidá se voda (15 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií přes silikagel na koloně Mega Bond Elut elucí 25 až 100% ethylacetátem v hexanu a získá se N-izobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-
5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[pyrimidin-2-yl]fenyl)pyridin-3-sulfonamid (95 mg) jako pevná látka, hmotnostní spektrum (+ve ESP): 535 (M+H)+.
Příklad 42
Hydrid sodný prostý oleje (240 mg) se přidá k míchanému roztoku 3-pyridylkarbinolu (1,09 g) v suchém THF (20 ml). Po skončení vývoje vodíku se přidá 2-(4-brommethylfenyl)-N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (549 mg) a směs se míchá po dobu 2 hodin. Těkavé podíly se odstraní odpařením a ke zbytku se přidá nasycený roztok chloridu amonného (10 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml) a extrakty se suší (MegSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí mžikovou chromatografií elucí směsí methanolu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:19 a po trituraci s etherem se získá N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-{4-[(3-pyridyl)methoxyfenyl]
-44CZ 289387 B6 fenyl}pyridin-3-sulfbnamid (187 mg), teploty tání 183 až 185 °C; mikroanalýzou nalezeno: C, 60,9; H, 4,9; N, 14,2 %; pro C^H^C^S vypočteno: C, 60,4; H, 4,85; N, 14,7 %.
Příklad 43
Podle postupu popsaného v příkladu 42, ale za použití allylalkoholu jako výchozího materiálu se získá (v 38% výtěžku) 2-[4-(allyloxymethyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methyl-pyrazin-2yl)pyridin-3-sulfonamid, teploty tání 72 až 76 °C; mikroanalýzou nalezeno: C, 59,1; H, 5,3; N,
13,2 %; pro C21H22N4O4S vypočteno: C, 59,1; H, 5,2; N, 13,1 %.
Příklad 44
Podle postupu popsaného v příkladu 42, ale za použití methyl 2-hydroxy-2-methylpropionátu jako výchozího materiálu se získá (v 30% výtěžku) 2-[4-([(l-methoxykarbonyl-l-methyl)ethoxy]methyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-pyridin-3-sulfonamid, teploty tání 125 až 127 °C; mikroanalýzou nalezeno: C, 56,8; H, 5,6; N, 11,4 %; pro C23H26N4O6S vypočteno: C, 56,8; H, 5,4; N, 11,5 %.
Příklad 45
Roztok hydroxidu litného (150 mg) ve vodě (2 ml) se přidá k roztoku 2-[4-([(l-methoxykarbony 1-1 -methyl)ethoxy] methy l)feny l]-N-(3-methoxy-5-methy lpyrazin-2-y l)py r i d in—3— sulfonamidu (340 mg) v THF (8 ml) a methanolu (2 ml) a roztok se míchá 20 hodin. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí ve vodě (25 ml). Roztok se promyje ethylacetátem (2 x 25 ml) a okyselí se 20% vodnou kyselinou citrónovou. Směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 25 ml) a extrakty se znovu extrahují nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 10 ml). Vodný roztok se okyselí 20% vodnou kyselinou citrónovou a extrahuje se ethylacetátem (2 x 25 ml). Extrakty se promyjí vodou (10 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) a suší se (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se trituruje etherem a získá se 2-[4-([(l-karboxy-l-methyl)ethoxy]methyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (255 mg), 'HNMR (d6-DMSO): 1,4 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 7,2 - 7,5 (m, 5H), 7,6 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 10,4 (s, 1H), 12,45 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 473 (M+H)+.
Příklad 46 l,0M roztok diboranu v tetrahydrofuranu (5,6 ml) se přidá během 10 minut při teplotě 0°C k roztoku 2—[4—([(l-methoxykarbonyl-l-methyl)ethoxy]methyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (500 mg) v THF (10 ml). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 20 hodin. Potom se přidá nasycený roztok chloridu amonného (15 ml) a roztok se okyselí na pH - 3 pomocí 2M kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje etherem (2 x 20 ml) a extrakty se suší (MgSO4) a koncentrují. Zbytek se čistí elucí ethylacetátem přes silikagel na koloně Mega Bond Elut a následuje rekrystalizace z etheru a získá se 2—[4—([(2— hydroxy-1,1 -dimethyl)ethoxy]methyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-pyridin3-sulfonamid (60 mg), teploty tání 72 až 73 °C; mikroanalýzou nalezeno: C, 57,1; H, 6,1; N, 11,9 %; pro C22H26N4O5S vypočteno: C, 57,1; H, 5,7; N, 12,2 %.
-45CZ 289387 B6
Příklad 47
Podle postupu popsaného v příkladu 45, ale vycházeje z N-izobutoxykarbonyl-2-{4-[(4methoxykarbonylfenyl)methoxy]fenyl}-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3sulfonamidu se získá v 71% výtěžku 2-{4-[(4-karboxyfenyl)methoxy]fenyl}-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, teploty tání 204 až 205 °C; *H NMR (d6-DMSO): 2,25 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,5 - 7,55 (m, 1H), 7,6 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,4 (d, 2H), 8,8 (d, 2H), 10,4 (s, 1H), 12,9 (široký s, 1H).
Výchozí materiál, N-(izobutoxykarbonyl)-2-{4-[(4-methoxykarbonylfenyl)methoxy]fenyl}-N(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá podle postupu popsaného v příkladu 8, odstavec (v) v 68% výtěžku, teploty tání 134 až 135 °C; použije se methyl 4-brommethylbenzoát místo methyl 2-brompropionátu.
Příklad 48
Podle postupu popsaného v příkladu 19, ale vycházeje z 2-{4-[2-(terc.butyldifenylsilyloxy)ethoxymethyl} fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu se získá (v 42% výtěžku) 2-{4-[(2-hydroxyethoxy)methyl]fenyI}-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2yl)pyridin-3-sulfonamid, teploty tání 106 až 108 °C; mikroanalýzou nalezeno: C, 55,3; H, 5,1; N, 12,7 %; pro C20H22N4O5S vypočteno: C, 55,8; H, 5,15; N, 13,0 %.
Výchozí materiál 2-{4-[2-(terc.butyldifenylsilyloxy)ethoxymethyl}fenyl]-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá za použití postupu popsaného v příkladu 42 v 46% výtěžku; *HNMR (d6-DMSO): 1,0 (s, 9H), 2,25 (s, 3H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,75-3,9 (m, 5H), 4,6 (s, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 10 H), 7,6 - 7,7 (m, 6H), 8,45 (dd, 1H), 8,85 (d, 1H), 10,3 -
10.45 (široký s, 1H); ale použije se 2-(terc.butyl-difenylsilyloxy)ethanol (získaný jak je popsáno v J. Org. Chem. (1992), 57, 1707) místo 3-pyridyIkarbinolu.
Příklad 49
Roztok 2-{4-[(2-terc.butoxy-l-methylethoxy)methyl]fenyl}-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (248 mg) v kyselině trifluoroctové (1 ml) se nechá stát 30 minut. Potom se přidá nasycený roztok chloridu amonného (20 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Extrakty se suší (MgSO4) a koncentrují se a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (10 ml). Roztok se promyje vodou (2x 10 ml) a suší se (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí mžikovou chromatografií elucí směsí methanolu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:24 a získá se 2-[4-([2-hydroxy-l-methyl)ethoxy]methyl)fenyl]-N-(3methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (82 mg), *HNMR (d6-DMSO): 1,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,3 -3,7 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,6 (s, 2), 7,3 - 7,55 (m, 5H), 7,6 (dd, 1H),
8.45 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H), 10,35 - 10,45 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 445 (M+H)+.
Výchozí materiál 2-{4-[ l-(2-terc.butoxy-l-methylethoxy)methyl]fenyl}-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá podle postupu popsaného v příkladu 42 v 57% výtěžku; 'HNMR (d6-DMSO): 1,2 (d + s, 12H), 2,3 (s, 3H), 3,3 (dd, 1H), 3,45 (dd, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,6 (široký s, 2H), 7,3 -7,5 (m, 5H), 7,6 (dd, 1H), 8,4-8,5 (m, 1H), 8,8 - 8,9 (m, 1H); vychází se z l-terc.butoxy-2-propanolu místo 3-pyridylkarbinolu.
-46CZ 289387 B6
Příklad 50
Podle postupu popsaného v příkladu 11, ale vycházeje z N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy5-methylpyrazin-2-yl)-2-[4-morfolinofenyl]pyridin-3-sulfonamidu se získá (v 55% výtěžku) N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-[morfolinofenyl]-pyridin-3-sulfonamid, teploty tání 197 až 198 °C;
mikroanalýzou nalezeno: C, 56,6; H, 5,3; N, 15,5 %; pro
C21H23N5O4S vypočteno: C, 57,1; H, 5,25; N, 15,9 %.
Výchozí materiál, N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-[4-morfolinofenyl]pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
(i) Podle postupu popsaného v příkladu 11, odstavec (i) se získá (v 90% výtěžku) 4-morfolinofenylboronová kyselina, ‘HNMR (CDC13): 3,2 - 3,3 (m, 4H), 4,8-4,9 (m, 4H), 7,0 (d, 2H), 8,1 (d, 2H); vychází se z 4-(4-bromfenyl)morfolinu (získaný jak je popsáno v J. Chem. Soc. (C), (1971), 132).
(ii) Podle postupu popsaného v příkladu 11, odstavec (ii), ale za použití 4-morfolinofenylboronové kyseliny se získá (v 56% výtěžku) N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-[4-morfolinofenyl]pyridin-3-sulfonamid, *H NMR (CDCI3): 0,7 (d, 6H), 1,5 —
1,7 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,2 - 3,3 (m, 4H), 3,8-3,9 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 6,95 (d, 2H), 7,4 (dd, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,8 (dd, 1H), 8,95 (dd, 1H).
Příklad 51
Podle postupu popsaného v příkladu 11, ale vycházeje z 2-(4-neopentylfenyl)-N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu se získá (v 56% výtěžku) 2-(4-neopentylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, teploty tání 159 až 160 °C, mikroanalýzou nalezeno: C, 62,0; H, 6,3; N, 13,0 %; pro
C22H26N4O3S vypočteno: C, 62,0; H, 6,1; N, 13,1 %.
Výchozí materiál, 2-(4-neopentylfenyl)-N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
(i) Podle postupu popsaného v příkladu 11, část (i) se získá (v 92% výtěžku) 4-neopentylfenylboronová kyselina, 'HNMR (CDC13): 0,9 (s, 9H), 2,6 (s, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,15 (d, 2H); vychází se z l-brom-4-neopentylbenzenu (získán jak je popsáno v J. C. Perkin I (1982), 181).
(ii) Podle postupu popsaného v příkladu 11, odstavec (ii), ale vycházeje z 4—neopentylfenylboronové kyseliny se získá (v 59% výtěžku) 2-(4-neopentyl)-N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, 'HNMR (CDCI3): 0,7 (d, 6H), 0,95 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,2 (d, 2H) 7,5 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,85 (dd, 1H), 9,0 (dd, 1H).
Příklad 52
Podle postupu popsaného v příkladu 8, odstavec (iv), ale vycházeje z N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-{4-[2-(2H-tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]fenyl}pyridin-3-sulfonamidu se získá (v 65% výtěžku) 2-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)
-47CZ 289387 B6 pyridin-3-sulfonamid, teploty tání 180 až 182 °C; mikroanalýzou nalezeno: C, 54,9; H, 5,0; N,
13,2 %; pro C21H23N5O4S vypočteno: C, 54,8; H, 4,8; N, 13,5 %.
Výchozí materiál, N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-{4—[2-(2H-tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]fenyl}pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
(i) Podle postupu popsaného v příkladu 8, odstavec (i) se získá (v 95% výtěžku) 2—[2—(4— bromfenoxy)ethoxy]-2H-tetrahydropyran, lHNMR (d6-DMSO): 1,4-1,8 (m, 6H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,65 - 3,85 (m, 2H), 3,9 - 4,0 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 4,65 (t, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H); vychází se z 2-(4-bromfenoxy)ethanolu.
(ii) Podle postupu popsaného v příkladu 8, odstavec (ii), ale za použití 2-[2-(4-bromfenoxy)ethoxy]-2H-tetrahydropyranu se získá (v 51% výtěžku) 4-[2-(2H-tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxyjfenylboronová kyselina, ’HNMR (d6-DMSO): 1,4- 1,8 (m, 6H), 3,4 -3,5 (m, 1H), 3,65-3,85 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 1H), 4,2 (t, 2H), 4,65 (t, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,8 (s, 2H).
(iii) Podle postupu popsaného v příkladu 11, odstavec (ii), ale za použití 4-[2-{2H-tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]fenylboronové kyseliny se získá (v 42% výtěžku) N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-{4-[2-(2H-tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]fenyl}pyridin-3-sulfonamid, 'HNMR (d6-DMSO): 0,6 (d, 6H), 1,4-1,8 (m, 7H), 2,5 (s, 3H),
3,4 - 3,5 (m, 1H), 3,7 - 3,8 (m, 2H), 3,85 (d, 2H), 3,9 - 4,0 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 4,7 (t, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,75 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,9 (d, 1H).
(iv) Podle postupu popsaného v příkladu 45, ale použitím N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-{4-[2-(2H-tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]fenyl}pyridin-3sulfonamidu se získá (v 39% výtěžku) N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-{4-[2-(2Htetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]fenyl}pyridin-3-sulfonamid, ’HNMR (d6-DMSO): 1,4-1,8 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 3,4 - 3,5 (m, 1H), 3,65 - 3,85 (m, 5H), 3,9 - 4,0 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 4,7 (s, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,55 - 7,6 (m, 2H), 8,4 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 10,3 (s, 1H).
Příklad 53
Podle postupu popsaného v příkladu 45, ale vycházeje z 2-[4-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)fenyl]-N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu se získá (v 49% výtěžku) 2-[4-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, teploty tání 156 až 157 °C; mikroanalýzou nalezeno: C, 56,7; H, 5,6; N, 12,7 %; pro C2iH24N4O5S vypočteno: C, 56,7; H, 5,4; N, 12,6 %.
Výchozí materiál, 2-[4-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)fenyl]-N-( izobutoxykarbonyl}-N-(3methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
(i) 3,0M methylmagneziumjodid v etheru (14,0 ml) se přidá po kapkách během 10 minut k roztoku ethyl 4-bromfenoxyacetátu (5,2 g) v etheru (50 ml) při teplotě 0 °C pod argonem. Roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a potom se přidá nasycený roztok chloridu amonného (50 ml). Směs se míchá 10 minut a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se dále extrahuje etherem (50 ml) a organické extrakty se spojí. Extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) a suší se (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a získá se l-(4-bromfenoxy)-2-methylpropan-2-ol (4,7 g) jako olej, *HNMR (d6-DMSO): 1,2 (s, 6H), 3,7 (s, 2H), 4,55 (s, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H).
(ii) Roztok l-(4-bromfenoxy)-2-methylpropan-2-olu (1,23 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) se přidá pod atmosférou argonu koleji zbavenému hydridu sodného (132 mg). Směs se míchá 30 minut a potom se ochladí na -78 °C. Potom se během 5 minut přidá 1,6M butyllithium
-48CZ 289387 B6 v hexanu (6,9 ml) a roztok se míchá při teplotě -78 °C po dobu 30 minut. Potom se během 1 minuty přidá trimethylborát (1,14 g) a směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny. Přidá se nasycený roztok chloridu amonného (25 ml) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se voda (25 ml) a směs se extrahuje etherem (2 x 25 ml). Extrakty se promyjí vodou (25 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml) a suší se (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí mžikovou chromatografií elucí směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 7:3 a získá se 4-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)fenylboronová kyselina (355 mg), 'HNMR (d6-DMSO): 1,2 (s, 6H), 3,7 (s, 2H), 4,5 (široký s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,6-
7,8 (m, 4H).
(iii) Podle postupu popsaného v příkladu 11, odstavec (ii), ale použitím 4-(2-hydroxy-2methylpropoxy)fenylboronové kyseliny se získá (v 36% výtěžku) 2-[4-(2-hydroxy-2methylpropoxy)fenyl]-N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin3-sulfonamid, *HNMR (d6-DMSO): 0,6 (d, 6H), 1,25 (s, 6H), 1,5-1,7 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,8 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,6 (s, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,8-8,95 (m, 2H).
Příklad 54
Podle postupu popsaného v příkladu 45, ale použitím 2-[4-(2-hydroxy-l,l-dimethylethoxy)fenyl]-N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu se získá (v 49% výtěžku) 2-[4-(2-hydroxy-l,l-dimethylethoxy)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, teploty tání 182 až 184 °C; lHNMR (d6-DMSO): 1,25 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 3,4 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,85 (t, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,4 - 7,5 (m, 1H), 8,4 (dd, 1H) 8,75 (d, 1H), 10,25 - 10,5 (široké, 1H).
Výchozí materiál 2-[4-(2-hydroxy-l,l-dimethylethoxy)fenyl]-N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
(i) Podle postupu popsaného v příkladu 46, ale vycházeje z 2-(4-bromfenoxy)-2-methylpropanové kyseliny se získá (v 87% výtěžku) 2-(4-bromfenoxy)-2-methylpropanol jako olej, ’H NMR (de-DMSO): 1,2 (s, 6H), 3,35 (d, 2H), 4,85 (t, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,4 (d, 2H).
(ii) Podle postupu popsaného v příkladu 53, odstavec (ii), ale použitím 2-(4-bromfenoxy)-2methylpropanolu se získá (v 23% výtěžku) 4-(2-hydroxy-l,l-dimethylethoxy)fenylboronová kyselina (355 mg), *H NMR (d6-DMSO): 1,15 (s, 6H), 3,4 (d, 2H), 4,8 (t, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,8 (s,2H).
(iii) Podle postupu popsaného v příkladu 11, odstavec (ii), ale použitím 4-(2-hydroxy-l,l-dimethylethoxy)fenylboronové kyseliny se získá (v 40% výtěžku) 2-[4-(2-hydroxy-l,l-dimethylethoxy)fenyl]-N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3sulfonamid, ’HNMR (d6-DMSO): 0,6 (d, 6H), 1,25 (s, 6H), 1,5 - 1,7 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,45 (d, 2H), 3,8 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,85 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,7 - 7,8 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,8-8,95 (m, 2H).
Příklad 55
1M roztok kyseliny octové v dimethoxyethanu (5,6 ml) se přidá po kapkách během 3 hodin při teplotě 45 °C ke směsi 2-[4-{2-[methoxykarbonyl]vinyl)fenyl]-N-izobutoxykarbonyl-N-(3methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (250 mg) a azodikarboxylátu draselného (1,4 g) v suchém dimethoxyethanu (20 ml). Směs se zahřívá při teplotě 45 °C po dobu 18 hodin. Nerozpustné materiály se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje. Zbytek se eluuje přes polštářek silikagelu směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:3 a vzniklá pevná látka
-49CZ 289387 B6 (230 mg) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu (16 ml) a methanolu (4 ml). Přidá se roztok hydroxidu litného (118 mg) ve vodě (4 ml) a roztok se míchá 18 hodin. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí ve vodě (15 mi). Roztok se promyje ethylacetátem (2x15 ml) a okyselí se 20% vodnou kyselinou citrónovou. Směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 15 ml) a extrakty se promyjí vodou (10 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) a suší se (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se trituruje s etherem a získá se 2—[4— (2-karboxyethyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (42 mg), teploty tání 166 až 168 °C, lHNMR (CDC13): 2,25 (s, 3H), 2,6 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,8 (s, 3H),
7,2 - 7,3 (m, 5H), 7,45 - 7,55 (m, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 10,25 - 10,5 (široké, 1H).
Výchozí materiál, N-izobutoxykarbonyl-2-[4-(2-[methoxykarbonyl]vinyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
Roztok 2-(4-jodfenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-3sulfonamidu (1,5 g), methylakiylátu (0,25 ml), palladiumacetátu (58 mg) a triethylaminu (1,79 ml) v dimethylformamidu (45 ml) a vodě (5 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 1 hodiny. Těkavé podíly se odstraní odpařením a ke zbytku se přidá voda (50 ml). Směs se okyselí na pH 3 pomocí 1M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem (2 x 50 ml). Extrakty se promyjí vodou (50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), zpracují se aktivním uhlím a suší se (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se trituruje ve směsi etheru a hexanu v objemovém poměru 1:1 a získá se N-izobutoxykarbonyl-2-[4-(2[methoxykarbonyl]vinyl)fenyll-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (0,99 g), teploty tání 149 až 151 °C;
mikroanalýzou nalezeno: C, 57,7; H, 5,2; N, 10,6 %; pro C26H28N4O7S vypočteno: C, 57,8; H, 5,2; N, 10,4 %.
Příklad 56
Monohydrát hydroxidu litného (87 mg) se přidá k roztoku N-izobutoxykarbonyl-2-[4-(2[methoxykarbonyl]vinyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (250 mg) v tetrahydrofuranu (6,2 ml) a potom se přidá methanol (2,5 ml) a voda (2,5 ml). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin a potom se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí ve vodě (50 ml), promyje se ethylacetátem (50 ml), okyselí se 8% kyselinou citrónovou na pH 3 až 4 a extrahuje se ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a vodná fáze se oddělí, okyselí se 8% kyselinou citrónovou a extrahuje se ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a po odpaření se získá 2-[4-(2-karboxyvinyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin2-yl)pyridin-3-sulfonamid (108 mg) jako pevná látka, teploty tání 233 až 235 °C; ‘HNMR (dé-DMSO): 2,2 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,55 (d, 1H), 7,35 (široký s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,55-7,75 (m, 4H), 8,45 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H), 10,1 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 427 (M+H)+.
Výchozí materiál N-izobutoxykarbonyl-2-[4-(2-[methoxykarbonyl]vinyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně: (i) (i) Podle postupu popsaného v příkladu 11, odstavec (ii), ale vycházeje z 4-formylfenylboronové kyseliny se získá (v 51% výtěžku) N-izobutoxykarbonyl-2-(4-formylfenyí)-N-(3methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, teploty tání 154 až 156°C; 'HNMR (CDClj): 0,68 (d, 6H), 1,7 (septet, 1H), 2,53 (s, 3H), 3,83 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,58 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,87 (dd, 1H), 8,97 (dd, 1H), 10,1 (s, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 485 (M+H)+.
-50CZ 289387 B6 (ii) N-izobutoxykarbonyl-2-(4-formylfenyi)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin3-sulfonamid (500 mg) se přidá ke karboxymethyltrifenylfosfoniumbromidu (429 mg) ve směsi nasyceného vodného hydroxidu sodného (1,25 ml) a methylenchloridu (4 ml) a směs se intenzivně míchá při okolní teplotě po dobu 1,5 hodiny. Přidá se voda (20 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (5 ml), suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií na koloně Mega Bond Elut elucí gradientem 0 až 30% ethylacetátem v hexanu. Frakce obsahující produkt se spojí, odpaří a zbytek se trituruje ve směsi diethyletheru a hexanu v objemovém poměru 1:1 a filtrací se získá N-izobutoxykarbonyl-2-[4-(2-[methoxykarbonyl]vinyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (366 mg), teploty tání 155 až 156 °C; ’HNMR (CDCI3): 0,65 (d, 6H), 1,7 (septet, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 6,48 (d, 1H), 7,4 - 7,8 (m, 7H),
7,9 (s, 1H), 8,86 (dd, 1H), 8,98 (dd, 1H).
Příklad 57
2-[4-(3-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3sulfonamid z příkladu 19 (100 mg) se zahřívá ve směsi kyseliny octové (0,5 ml) a anhydridu kyseliny octové (0,5 ml) na teplotu 80 °C po dobu 10 minut a potom se nechá ochladit na okolní teplotu. Po 16 hodinách se přidá opatrně přebytek nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt se extrahuje do ethylacetátu (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí elucí gradientem 0 až 30% ethylacetátu v hexanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elut (1 g) a získá se 2-[4-(3-acetoxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (70 mg) jako bílá pěna; 'H NMR (CDC13): 0,98 (d, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,1 - 2,3 (m, 1H), 2,51 (q, 1H),
2,85 (q, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 8,67 (d, 1H), 8,80 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 471,1 (M+H)+.
Příklad 58
Podle postupu popsaného v příkladu 9, ale vycházeje z 2-(4-(2-karboxypropyl)fenyl-N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu se získá (v 31% výtěžku) 2-[4-(2-karboxypropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3sulfonamid jako bílý prášek; *HNMR (CDC13: 1,23 (d, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 7,71 - 7,33 (m, 5H), 7,51 (q, 1H), 8,68 (dd, 1H), 8,80 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 443,1 (M+H)+.
Výchozí materiál 2-(4-(2-karboxypropyl)fenyl-N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
(i) Roztok diethylmalonátu (87 g) v absolutním ethanolu (100 ml) se přidá pod argonem k roztoku sodíku (11,5 g) v ethanolu. Potom se přidá rychle za intenzivního míchání horký roztok p-brombenzy (bromidu (125 g) v absolutním alkoholu (200 ml) a míchání pokračuje 3 dny a potom se vytvořená pevná látka odstraní filtrací. Filtrát se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (1 1), promyje se solankou (250 mí), suší se (MgSO4). Vzniklý olej se destiluje ve vakuu a získá se diethyl (4-bromfenyl)methylmalonát (150,7 g), teploty varu 130 až 133/0,03 mm Hg; 'HNMR (d6-DMSO): 1,33 (t, 6H), 1,4 (s, 3H), 3,27 (s, 2H), 4,30 (q, 4H), 7,23 (d, 2H), 7,6 (d, 2H).
(ii) Roztok hydroxidu sodného (175 g) ve vodě (800 ml) se přidá k roztoku diethyl (4-bromfenyl)methylmalonátu (150 g) v ethanolu (850 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 9 hodin. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí v roztoku hydroxidu sodného (130 g) ve vodě (250 ml). Roztok se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu
2,5 hodiny, filtruje se přes lože s infuzóriovou hlinkou a filtrát se okyselí 6M kyselinou sírovou.
-51 CZ 289387 B6
Směs se extrahuje etherem (4 x 500 ml) a extrakty se suší (MgSO4). Roztok se koncentruje a zbytek se zahřívá na teplotu 200 °C dokud se uvolňuje oxid uhličitý. Zbytek se rozpustí v roztoku 1M hydroxidu sodného (500 ml) a roztok se okyselí 6M kyselinou sírovou. Směs se extrahuje etherem (4 x 500 ml) a extrakty se suší (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní odpařením a získá se 3-(4-bromfenyl}-2-methylpropionová kyselina (91 g), teploty tání 72 až 73 °C; 'HNMR (d6-DMSO): 1,0 (d, 3H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,85 - 2,9 (m, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,4 (d, 2H).
(iii) 3-(4-Bromfenyl)-2-methylpropionová kyselina (40 mg) se jemně rozetře a po částech se přidá během 30 minut k thionylchloridu (75 ml). Směs se míchá po dobu 48 hodin a potom se přidá toluen (300 ml). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se znovu rozpustí v toluenu (300 ml). Roztok se zpracuje aktivním uhlím a koncentruje se. Zbylý olej (36,6 g) se rozpustí v dichlormethanu (150 ml) a roztok se přidá po kapkách během 1 hodiny při teplotě -20 °C k roztoku 2-amino-2-methylpropanolu (25 g) v dichlormethanu (300 ml) a toluenu (300 ml). Směs se míchá 17 hodin a přidá se voda (300 ml). Organická vrstva se oddělí, suší se (MgSO4) a koncentruje. Zbytek se rekrystaluje z ethylacetátu a získá se N-(l-hydroxy-2-methyIpropan2-yl)-3-(4-bromfenyl)-2-methylpropionamid (34,4 g), teploty tání 120 až 121 °C; mikroanalýzou nalezeno: C, 53,9; H, 6,5; N, 4,5 %; pro Ci4H20BrNO2 vypočteno: C, 53,5; H, 6,4; N,
4,5 %.
(iv) Roztok methansulfonylchloridu (11,4 g) v dichlormethanu (50 ml) se přidá po kapkách během 1 hodiny k míchané směsi N-(l-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-3-(4-bromfenyl)-2methylpropionamidu (31,4 g) a triethylaminu (20,2 g) v dichlormethanu (400 ml). Směs se míchá po dobu 2,5 hodiny a potom se přidá voda (300 ml). Organická fáze se oddělí, promyje se vodou (200 ml) a suší se (MgSO4). Těkavé podíly se odstraní odpařením a získá se 2-[l-(4-bromfenyl)propan-2-yfp4,4-dimethyloxazolin (26,4 g) jako sirup; *HNMR (CDCI3): 1,15 (d,3H), 1,2 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 2,25 -2,35 (m, 2H), 2,95 - 3,0 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,4 (d, 2H).
(v) Podle postupu popsaného v příkladu 8, odstavec (ii), ale vycházeje z 2-[l-(4-bromfenyl)propan-2-yl]-4,4-dimethyloxazolinu se získá v 51% výtěžku 4-[2-(4,4-dimethyloxazolin-2yl)propyl]fenylboronová kyselina, teploty tání 155 až 156°C; 'HNMR (d6-DMSO): 1,05 (s, 6H), 1,15 (d, 3H), 2,6 - 2,7 (m, 2H), 2,8 - 2,9 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,7 (d, 2H),
7,9 (s, 2H).
(vi) 4-[2-(4,4-dimethyloxazolin-2-yl)propyl]fenylboronová kyselina (2,68 g) se přidá k 3M kyselině chlorovodíkové (200 ml) a zahřívá se za míchání na teplotu 90 °C po dobu 45 minut. Po ochlazení na okolní teplotu se roztok sytí chloridem sodným a extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se trituruje izohexanem a získá se 4-(2-karboxypropyl)fenylboronová kyselina (1,59 g); *HNMR (dfi-DMSO): 1,02 (d, 3H), 2,55 - 2,68 (m, 2H), 2,83 - 2,97 (m, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,68 (d, 2H),
7,85 (s,2H), 11,98 (široký s, 1H).
(vii) Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (500 mg) se přidá k deoxygenovanému roztoku uhličitanu sodného (3,74 g), 4-(2-karboxypropyl)fenylboronové kyselině (3,67 g) a 2-chlor-N(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methyl-pyrazin-2-yI)pyridin-3-sulfonamidu (6,1 g) ve směsi vody (30 ml), ethanolu (75 ml) a toluenu (75 ml). Směs se míchá a zahřívá pod argonem při teplotě 80 °C po dobu 17 hodin a potom se nechá ochladit na teplotu místnosti. Přidá se ledová voda (5 g) a reakční směs se extrahuje ethylacetátem (75 ml). Spojené organické vrstvy se extrahují nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (2x15 ml) a spojené vodné extrakty se okyselí na pH2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahují se ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a odpaří na nízký objem a získá se krystalický materiál, který se filtruje a promyje diethyletherem a získá se N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-(2karboxypropyl)fenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (3,11 g); 'HNMR (dé-DMSO): 0,61 (d, 6H), 1,09 (d, 3H), 1,50 - 1,73 (m, 1H), 2,55 (částečně zatemněn
-52CZ 289387 B6
DMSO, 3H), 2,6-2,77 (m, 2H), 2,72 -3,09 (m, 1H), 2,83 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 7,25 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,78 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,83 - 8,96 (m, 2H), 12,14 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum (-ve ESP): 541,1 (M-H)”.
Příklad 59
2-[4-(3-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3sulfonamid z příkladu 19 (100 mg) v dichlormethanu (1 ml) se zpracuje pod argonem kyselinou trifluoroctovou (133 mg) a potom n-butylizokyanátem (254 mg). Reakční směs se nechá stát 16 hodin. Potom se přidá přebytek nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem (2x 10 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (10 ml) suší se (MgSO4) a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií přes silikagel na koloně Mega Bond Elut (1 g) elucí s gradientem 0 až 100% ethylacetátu v hexanu. Frakce obohacené produktem se dále čistí preparativní HPLC v reverzní fázi na koloně Dynamax 60A Cl8 elucí s gradientem 10 až 80% acetonitrilu ve vodě. Tak se získá 2-[4-(2-methyl-3-[N-butylkarbamoyloxy]propyl)fenyl]-N(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid jako bezbarvý olej (17,1 mg); 'HNMR (CDC13): 0,94 (m, 6H), 1,25- 1,60 (m, 4H), 2,15 (široký m, 1H), 2,50 (q, 1H), 2,81 (q, 1H), 3,19 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 7,13 - 7,32 (m, 5H), 7,62 (q, 1H), 8,78 (dd, 1H),
8,85 (d, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 528,2 (M+H)+.
Příklad 60
2-[4-(3-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3sulfonamid (100 mg) získaný v příkladu 19 se rozpustí v pyridinu (3 ml) a přidá se pivaloylchlorid (309 mg, 0,32 ml). Po dvou hodinách se při teplotě okolí přidá přebytek 8% kyseliny citrónové a reakční směs se extrahuje ethylacetátem (2x15 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (15 ml), suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí preparativní HPLC v reverzní fázi na koloně Dynamax 60A C18 elucí s gradientem 20 až 80% acetonitrilem ve vodě a získá se 2-[4-(2-methyl-3-pivaloyloxypropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2yl)pyridin-3-sulfonamid (64 mg); 'HNMR (CDC13): 0,95 (d, 3H), 1,23 (s, 12H), 2,05 - 2,25 (široký m, 1H), 2,6-2,9 (široký m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,75-2,9 (široký m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,90-4,08 (m, 2H), 6,55 - 6,8 (široký, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 5H), 7,5 (q, 1H), 8,68 (dd, 1H), 8,80 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 513,3 (M+H)+, 535,3 (M+Na)+.
Příklad 61
Podle postupu popsaného v příkladu 9, ale vycházeje z N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-propanoylfenyl)-N-(3-methoxy-5-niethylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu se získá (v 13% výtěžku) 2-(4-propanoylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, teploty tání
125,5 až 127,3 °C; 'HNMR (CDC13): 1,25 (t, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,04 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,7 (s, 1H), 7,35 - 7,6 (m, 4H), 8,0 (d, 2H), 8,7 (d, 1H), 8,8 (d, 1H); hmotnostní spektrum (CT) 413 (M.)+.
Výchozí materiál, N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-propanoylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
Podle postupu popsaného v příkladu 11, odstavec 11, ale vycházeje z 4-propanoylfenylboronové kyseliny (připravena podle způsobu popsaného v UK patentové přihlášce GB 2276161) se získá (v 51% výtěžku) N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-propanoylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid; 'HNMR (CDC13): 0,65 (d, 6H), 1,25 (t, 3H), 1,6-1,85 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,02 (q, 2H), 3,82 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,55 (dd, 1H), Ί,Ί (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,86 (dd, 1H), 8,95 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 513 (M+H)+.
-53CZ 289387 B6
Příklad 62
Podle postupu popsaného v příkladu 9, ale vycházeje z N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-butanoylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu se získá 2-(4-butanoylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, teploty tání 130 až 131 °C; *HNMR (CDClj): 1,05 (t, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,68 (široký s, 1H), 7,3 - 7,6 (m, 4H), 7,85-8,05 (m, 2H), 8,7 (d, 1H), 8,8 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 427 (M+H)+.
Výchozí materiál N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-butanoylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se připraví následovně:
(i) l-Brom-4-butanoylbenzen (4,8 g), 1,2-ethandiol (4,48 ml) a p-toluensulfonová kyselina se zahřívají pod zpětným chladičem v benzenu (50 ml) po dobu 6 dnů. Reakční směs se ochladí a nalije se do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahuje se toluenem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (50 ml), suší se (MgSO4) a odpaří. Zbytek se destiluje ve vakuu a získá se 2-(4-bromfenyl)-2-propyl-l,3-dioxolan (4,25 g), teploty varu 102 °C při 0,2 mm Hg; ’H NMR (CDC13 bez kyseliny): 0,85 (t, 3H), 1,2 -
1.4 (m, 2H), 1,75 - 1,9 (m, 2H), 3,65 - 3,8 (m, 2H), 3,85 - 4,05 (m, 2H): 0,85 (t, 3H), 1,2 - 1,4 (m, 2H), 1,75 - 1,9 (m, 2H), 3,65 - 3,8 (m, 2H), 3,85 - 4,05 (m, 2H), 7,27 - 7,35 (m, 2H), 7,4 -
7.5 (m,2H).
(ii) 2-(4-Bromfenyl)-2-propyl-l,3-dioxolan (4,2 g) se rozpustí vbezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) a ochladí se pod atmosférou argonu na -78 °C. Potom se přidá za míchání 1,25M roztok n-butyllithia v hexanu (12,65 ml), přičemž se teplota udržuje pod -70 °C. Po dalších 30 minutách se pomalu přidá trimethylborát (1,96 ml) a roztok se míchá další 4 hodiny při teplotě -78 °C. Roztok se nechá ohřát na teplotu -5 °C a přidá se 2M kyselina chlorovodíková (50 ml) a směs se míchá 18 hodin. Organická fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (50 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), solankou (50 ml), suší se (MgSO4) a odpaří. Vzniklá pevná látka rekrystaluje ze směsi diethyletheru a hexanu a získá se 4-butanoylfenylboronová kyselina (2,03 g), teploty tání 173 až 177 °C; lHNMR (CDC13): 1,05 (q, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,9 - 3,1 (m, 2H), 7,8-8,1 (m, 3H), 8,3 (d, 1H); hmotnostní spektrum (-ve ESP): 191 (M-H)”.
(iii) Podle postupu popsaného v příkladu 11, ale vycházeje z 4-butanoylfenylboronové kyseliny se získá (v 71% výtěžku) N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-butanoylfenyl)-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, teploty tání 141 až 143 °C; 'HNMR (CDC13): 0,65 (d, 6H), 1,0 (t, 3H), 1,6 - 1,9 (m, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,87 (dd, 1H), 8,98 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 527 (M+H)+.
Příklad 63
Podle postupu popsaného v příkladu 9, ale vycházeje z N-(izobutoxykarbonyl)-2-[4-(2-methylpropanoyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu se získá (v 71,5% výtěžku) 2-[4-(2-methylpropanoyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid; *HNMR (CDC13): 1,25 (d, 6H), 2,3 (s, 3H), 3,45-3,7 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 6,7 (široký s, 1H), 7,3 - 7,6 (m, 4H), 7,87 - 8,07 (m, 2H), 8,68 (d, 1H), 8,82 (dd, IH); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 427 (M+H)+.
Výchozí materiál N-(izobutoxykarbonyl)-2-[4-(2-methylpropanoyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
-54CZ 289387 B6 (i) 4-Brombenzonitril (10 g) se rozpustí v bezvodém diethyletheru (125 ml) a po kapkách a za míchání se přidá izopropylmagneziumchlorid v diethyletheru (30,24 ml). Vzniklý roztok se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a pomalu a za míchání se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného. Míchání pokračuje další 2 hodiny. Organická fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje diethyletherem (3 x 100 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (50 ml) solankou (50 ml) suší se (MgSO4) a po odpaření se získá l-brom-4-(2-methylpropanoyl)benzen (11,6 g); ’HNMR (CDC13): 1,15 (d, 6H), 3,1 (septet, 1H), 7,5 - 7,6 (m, 4H); hmotnostní spektrum (CI+) 226 (M.)+.
(ii) Podle postupu popsaného v příkladu 62, odstavec (i), ale vycházeje z l-brom-4-(2-methylpropanoyl)benzenu a 1,3-propandiolu se získá (v 42% výtěžku) 2-(4-bromfenyl)-2-izopropyl1,3-dioxan (4,25 g), teploty varu 116 °C při 0,4 mm Hg; *HNMR (kyseliny prostý CDC13): 0,8 (d, 3H), 1,15 - 1,25 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 2,0 - 2,1 (m, 1H), 3,68 (dt, 2H), 3,75 - 3,85 (m, 2H), 7,15 - 7,25 (m, 2H), 7,45 - 7,55 (m, 2H); hmotnostní spektrum (CI+) 285 (M+H)+.
(iii) Podle postupu popsaného v příkladu 62, odstavec (ii), ale vycházeje z 2-(4-bromfenyl)-2izopropyl-l,3-dioxanu se získá (v 82% výtěžku) 4-{2-methylpropanoyl)fenylboronová kyselina; 'HNMR (CDC13): 1,15 - 1,25 (m, 6H), 3,4 -3,85 (m, 2H), 7,75 - 8,1 (m, 3H), 8,25-8,4 (d, 1H); hmotnostní spektrum (-ve ESP): 191 (M-H)~, dimer-^O 365 (M-H)~.
(iv) Podle postupu popsaného v příkladu 11, odstavec (ii), ale vycházeje z 4-(2-methylpropanoyl)fenylboronové kyseliny se získá (v 48% výtěžku) N-(izobutoxykarbonyl)-2-(4-(2methylpropanoyl)fenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid; 'HNMR (CDC13): 0,68 (d, 6H), 1,25 (d, 6H), 1,7 (septet, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,58 (septet, 1H), 3,82 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,55 (q, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,9 (dd, 1H), 8,98 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 527 (M+H)+.
Příklad 64
2-[4-(2-karboxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (334 mg) se rozpustí v methanolu (10 ml) a přidá se methoxid sodný (324 mg). Roztok se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, ochladí se a odpaří se do sucha. Zbytek se rozdělí mezi vodu (20 ml) a ethylacetát (15 ml) a organická vrstva se oddělí a promyje se vodou (20 ml). Spojené organické fáze se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahují se ethylacetátem (3 x 25 ml). Spojené extrakty se suší (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se trituruje s izohexanem a získá se 2-[4-(2-karboxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (117 mg); ’HNMR (d6-DMSO): 1,1 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,85 (široké, 2H), 3,80 (s, 3H), 7,13 (široké, 2H), 7,35 (široký d, 2H), 7,50 (široký s, 1H), 7,57 (q, 1H), 8,78 (dd, 1H), 10,41 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 457,2 (M+H)+.
Výchozí materiál 2-[4-(2-karboxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
(i) 1,25M roztok n—butyllithia v hexanu (32 ml) se ochladí na teplotu 0°C pod atmosférou argonu a pomalu se přidá diizopropylamin (4,05 g, 5,24 ml). Vzniklá směs se ochladí na teplotu -70 °C a míchá se a přidá se po kapkách methylizobutyrát (4,08 g, 4,58 ml), přičemž se teplota udržuje při < -60 °C. Po dalších 30 minutách se při teplotě -70 °C přidá roztok 4-brombenzylbromidu (10,0 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) a teplota se udržuje při -70 °C po dobu další 1,5 hodiny. Teplota reakční směsi se nechá stoupnout na okolní teplotu a potom se směs zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Po ochlazení se směs okyselí 8% vodnou kyselinou citrónovou a extrahuje se ethylacetátem (3 x 75 ml). Nerozpustné materiály na rozhraní se odstraní filtrací a spojené organické fáze se promyjí solankou (20 ml), suší se (MgSO4)
-55CZ 289387 B6 a odpaří. Zbytek se čistí vakuovou mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním s gradientem 0 až 10% ethylacetátu v hexanu a získá se l-brom-4-(2-methoxykarbonyl-2-methylpropyl)benzen (7,79 g); *HNMR (d6-DMSO): 1,13 (s, 6H), 2,79 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 7,04 (m, 2H), 7,46 (dt, 2H); hmotnostní spektrum (CI+): 272 (M+H)+.
(ii) l-Brom-4-(2-methoxykarbonyl-2-methylpropyl)benzen (7,79 g) se rozpustí v methanolu (60 ml) a přidá se 2M vodný roztok hydroxidu sodného (30 ml). Roztok se zahřívá pod zpětným chladičem 2 hodiny a ochladí se. Objem se sníží na přibližně 25 ml odpařením a zbytek se extrahuje ethylacetátem (15 ml), potom se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou a znovu se extrahuje ethylacetátem (3 x 25 ml). Spojené organické extrakty okyselené vodné fáze se suší (MgSO4) a po odpaření se získá l-brom-4-(2-karboxy-2-methylpropyl)benzen (6,1 g); ’HNMR (d6-DMSO): 1,08 (s, 6H), 2,78 (s, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,46 (m, 2H); hmotnostní spektrum (CI+) 256 (M+H)+.
(iii) l-Brom-4-(2-karboxy-2-methylpropyl)benzen (1,93 g) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) a ochladí se na teplotu -70 °C. Potom se po kapkách a za míchání pod atmosférou argonu přidá 1,25M roztok n-butyllithia v hexanu (18 ml) tak, že teplota nepřestoupí -65 °C. Po 20 minutách se pomalu přidá při teplotě -65 °C trimethylborát a reakční směs se nechá ohřát na -15 °C. Reakční směs se ochladí přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (50 ml) a směs se okyselí přidáním 2M kyseliny chlorovodíkové. Organické fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (15 ml) a odpaří se a zbytek se trituruje s hexanem a získá se 4-(2-karboxy-2-methylpropyl)benzenboronová kyselina (1,2 g); *HNMR (DMSO-d6): 1,06 (s, 6H), 2,78 (s, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,9 (široký s, 2H), 12,2 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum (-ve ESP): 221 (M-H)’.
(iv) (2-Karboxy-2-methylpropyl)fenylboronová kyselina (608 mg), 2-chlor-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (1,03 g) a uhličitan sodný (583 mg) se přidají ke směsi toluenu (25 ml), ethanolu (25 ml) a vody (10 ml). Směs se deoxygenuje probubláváním argonu a evakuováním (3 cykly) a přidá se tertrakis(trifenylfosfín)palladium (100 mg). Reakční směs se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 18 hodin, ochladí se na okolní teplotu a rozdělí se mezi vodu (15 ml) a ethylacetát (25 ml). Organická fáze se extrahuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (15 ml) a spojené vodné fáze se promyjí ethylacetátem (15 ml). Vodná fáze se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a extrahuje se ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a po odpaření se získá 2-[4-(2-karboxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(izobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (495 mg); ’H NMR (d6-DMSO): 0,6 (d, 6H),
1,10 (s, 6H), 1,51 -1,69 (m, 1H), 2,52 (s - částečně zatemněn DMSO), 2,87 (s, 2H), 3,82 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 7,20 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,84 - 8,97 (m, 2H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 557,2 (M+H)+.
Příklad 65
2-[4-(2-methylpropanoyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (55 mg), získaný podle postupu popsaného v příkladu 63 se rozpustí v ethanolu (2 ml) a přidá se borohydrid sodný (20 mg). Vzniklá směs se míchá při okolní teplotě po dobu 45 minut a přidá se voda (5 ml) a směs se okyselí přidáním 2M kyseliny chlorovodíkové na pH 2 a extrahuje se ethylacetátem (50 ml). Organická fáze se suší (MgSO4), odpaří a zbytek se krystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu a získá se 2-[4-(l-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (33 mg); ’H NMR (CDCI3 + CD3CO2D). 0,83 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,4 (d, 1H), 7,3 (s, 5H), 7,45 (dd, 1H), 8,65 (dd, 1H), 8,75 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 429 (M+H)+.
-56CZ 289387 B6
Příklad 66
2-(4-Cyklopropylmethylfenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (1,02 g) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu (30 ml) a ethanolu (8 ml). Potom se přidá voda (8 ml) a monohydrát hydroxidu litného (420 mg). Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin, okyselí se přidáním 2M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se etherem (4 x 30 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na koloně Mega Bond Elut elucí s gradientem 0 až 100% ethylacetátu v hexanu a frakce obsahující produkt se spojí a odpaří. Zbytek se krystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:10 (50 ml) a získá se 2-[4-(2-cyklopropylmethylfenyl)-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (378 mg); ’HNMR (d6-DMSO): 0,23 (q, 2H), 0,52 (m, 2H), 1,0 (široký m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,51 (částečně zatemněn DMSO), 3,32 (s, 3H), 7,23 (široký d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,57 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,78 (dd, 1H), 10,1-10.7 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 411,1 (M+H)+.
Výchozí materiál 2-(4-cyklopropylmethylfenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:
(i) 4—Bromfenylcyklopropylketon (5,63 g), hydrazinmonohydrát (2,5 ml) a hydroxid draselný (3,33 g) se přidá k ethylenglykolu (25 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí a rozdělí se mezi vodu (20 ml) a ethylacetát (30 ml) a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (30 ml) a spojené organické fáze se promyjí 2M kyselinou chlorovodíkovou (15 ml) a vodou (15 ml) a potom se suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na koloně Mega Bond Elut eluováním hexanem a získá se l-brom-4-(cyklopropylmethyl)benzen (2,6 g); ]H NMR (CDC13): 0,2 (m, 2H), 0,55 (m, 2H), 2,50 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,41 (d, 2H); hmotnostní spektrum (EI+) 210 (M.)+.
(ii) 1-Brom—4-(cyklopropylmethyl)benzen (2,lig) se rozpustí vbezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) a ochladí se pod atmosférou argonu na -70 °C. Potom se přidá 1,25M roztok n-butyllithia v hexanu (8,8 ml) takovou rychlostí, aby teplota nepřekročila -65 °C, a roztok se potom míchá při této teplotě dalších 30 minut. Pomalu se přidá trimethylborát při udržování teploty pod -60 °C a reakční směs se míchá další 1,5 hodiny při teplotě -70 °C. Po ohřátí na teplotu -5 °C se reakční směs ochladí přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (50 ml) a organická fáze se oddělí. Ochlazená vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 30 ml) a spojené organické fáze se suší (MgSO4) a po odpaření se získá 4-(cyklopropylmethyl)fenylboronová kyselina (1,52 g); *HNMR (d6-DMSO): 0,2 (d, 2H), 0,5 (d, 2H), 0,9-1,07 (m, 1H), 2,5 (částečně zatemněn DMSO), 7,2 (d, 2H), 7,7 (d, 2H); hmotnostní spektrum (-ve ESP): 175 (M-H)~.
(iii) 4-(Cyklopropylmethyl)benzenboronová kyselina (1,5 g), 2-chlor-N-izobutoxykarbonyl-N(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (2,99 g) a uhličitan sodný (912 mg) se přidají ke směsi toluenu (66 ml), ethanolu (33 ml) a vody (24 ml). Směs se deoxygenuje a probublává se argonem a evakuuje se (3 cykly) a přidá se tetrakis(trifenylfosfín)palladium(0) (347 mg). Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 18 hodin za míchání a potom se ochladí a přidá se ethylacetát (50 ml) a voda (30 ml). Organická fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 30 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (15 ml), suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií na koloně Mega Bond Elut elucí s gradientem ethylacetátu v hexanu (0 až 100%) a získá se 2-(4-cyklopropylmethylfenyl)-N-izobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (1,85 g); ’HNMR (ds-DMSO): 0,25 (q, 2H), 0,54 (m, 2H), 1,03 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,60 (d, 2H), 3,83 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,77 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,10-8,95 (m, 2H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 511 (M+H)+.
-57CZ 289387 B6
Příklad 67
Racemický 2-[4-(2-karboxypropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yI)pyridin-3sulfonamid (50 mg) získaný podle příkladu 58 se rozdělí na individuální v podstatě opticky čisté izomery pomocí HPLC v malých podílech na chirální koloně Chiralpak A.D. elucí směsí hexanu, ethanolu a kyseliny trifluoroctové v poměru 85:15:0,1. Frakce obsahující izomer o kratším retenčním čase se spojí a rozpouštědlo se odpaří a získá se 2-[4-(2-karboxypropyl)fenyl]-N-(3methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, izomer A (2,5 mg); 99% optická čistota se stanoví analytickou chirální HPLC na chirální koloně Chiralpak A.D., retenční čas 10,832 minut, eluuje se směsí hexanu, ethanolu a kyseliny trifluoroctové (85:15:0,1) při průtoku 1 ml/minutu, detekční vlnová délka 240 nm. Frakce obsahující izomer s delším retenčním časem se také spojí a po odpaření rozpouštědla se získá 2-[4-(2-karboxypropyl)fenyl]-N-(3-methoxy5-methylpyrazin-2-yl)pyridinsulfonamid, izomer B (1,1 mg); optická čistota se stanoví analytickou chirální HPLC na chirální koloně Chiralpak A.D., retenční čas 12,336 minut, eluuje se směsí hexanu, ethanolu a kyseliny trifluoroctové (85:15:0,1) při průtoku 1 ml/minutu, detekční vlnová délka 240 nm.
Příklad 68
2-[4-(2-Karboxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3sulfonamid (299 mg), získaný jak je popsáno v příkladu 64 se rozpustí pod atmosférou argonu v suchém dimethylformamidu (6 ml) a přidá se hydrogenuhličitan sodný (42 mg) a methyljodid (30 μΙ). Reakční směs se míchá 18 hodin a přidá se voda (20 ml). Rozpouštědlo se dekantuje a zbylá pevná látka se rozpustí v ethylacetátu (30 ml), suší se (MgSO4) a odpaří. Zbytek se trituruje s etherem (15 ml) filtruje se a získá se 2-[4-(2-methoxykarbonyl-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (36 mg); lH NMR (CDC13): 1,20 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 7,23 (d, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,81 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 471,2 (M+H)+.
Příklad 69
2-[4-(2-K.arboxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3sulfonamid (299 mg), získaný jak je popsáno v příkladu 64 se rozpustí v propan-l-olu (5 ml) a po kapkách se přidá koncentrovaná kyselina sírová (5 kapek). Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem 4 hodiny, ochladí se, alkalizuje se na pH 8 přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3x10 ml). Spojené organické fáze se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na koloně Mega Bond Elut (1 g) elucí s gradientem 0 až 100% ethylacetát v hexanu a získá se 2-[4-(2-propoxykarbonyl-2-methylpropyl)fenyl]-N(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (24 mg); *HNMR (CDC13): 0,94 (t, 3H), 1,20 (s, 6H), 1,66 (q, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 7,14 (široký d, 2H), 7,27 (částečně zatemněn CHCI3), 7,48 (dd, 1H), 8,66 (dd, 1H), 8,79 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 499,1 (M+H)+.
Příklad 70
60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji (50 mg) se suspenduje v suchém dimethylformamidu (10 ml) a v jedné dávce se přidá 2-amino-5-chlor-3-methoxypyrazin (připraven jak je popsáno v příkladu 5 (a-d) (100 mg). Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 45 minut, ochladí se na teplotu 0 °C a pomalu se při teplotě 0 °C přidá roztok 4-nitrofenyl 2-(4-acetylfenyl)pyridin-3-sulfonátu (250 mg) v suchém dimethylformamidu (10 ml). Teplota reakční směsi se nechá zvýšit na teplotu místnosti a směs se míchá po dobu 18 hodin. Přidá se voda
-58CZ 289387 B6 (30 ml) a ethylacetát (150 ml) a potom 2M kyselina chlorovodíková do pH 4. Organická fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO4), odpaří a zbytek se čistí chromatografií na koloně Mega Bond Elut elucí 25% ethylacetátem v izohexanu. Tak se získá 2-(4-acetylfenyl)-N-(5-chlor-3-methoxypyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (35 mg), teploty tání 225 až 226 °C; ‘HNMR (CDCI3): 2,15 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,75 (s, 1H), 7,45 - 7,6 (m, 4H), 7,95 - 8,05 (m, 2H), 8,7 (dd, 1H), 8,85 (dd, 1H).
Výchozí materiál, 4-nitrofenyl 2-(4-acetylfenyl)pyridin-3-sulfonát se získá podle postupu popsaného v příkladu 5, ale vychází se z 4-acetylfenylboronové kyseliny (sama se připraví podle postupu popsaného v UK patentové přihlášce GB 2276161) v 54% výtěžku; 'HNMR (CDCI3): 2,7 (s, 3H), 7,0 - 7,1 (m, 2H), 7,5 - 7,6 (m, 1H), 7,7 - 7,8 (m, 2H), 8,0 - 8,1 (m, 2H), 8,1 - 8,2 (m, 2H), 8,45 (dd, 1H), 9,0 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 399 (M+H)+.
Příklad 71 (Poznámka: všechny zde uvedené díly jsou hmotnostními díly)
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány za terapeutickým nebo profylaktickým účelem teplokrevným živočichům, jako je člověk ve formách konvenčních farmaceutických prostředků, jejichž typické příklady jsou následující:
a) Kapsle (pro perorální podání) účinná látka* prášková laktóza stearát hořečnatý
578.5
1.5
b) Tableta (pro perorální podání)
účinná látka* 50
mikrokrystalická celulóza 400
škrob (předželatinizovaný) 47,5
stearát hořečnatý 2,5
c) Injikovatelný roztok (pro intravenózní podání) účinná látka* propylenglykol polyethylenglykol (300) přečištěná voda
0,05 -1,0
5,0
3,0 - 5,0 do 100 %
d) Injikovatelná suspenze (pro intramuskulámí podání)
účinná látka* methylcelulóza Tween 80 benzylalkohol benzalkoniumchlorid přečištěná voda 0,05-1,0 0,5 0,05 0,9 0,1 do 100 %
Poznámka: Účinnou látkou* může být zejména některá ze sloučenin popsaných v předcházejících příkladech nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Tablety nebo kapsle mohou být povlečeny konvenčním způsobem za účelem modifikace nebo podpoření rozpouštění účinné látky. Uvedené tablety a kapsle mohou být například povlečeny konvenčním entericky stravitelným povrchem.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. N-(Pyrazin-l-yl)pyridinsulfonamidový derivát obecného vzorce Ia (Ia) f kde
    Ar znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo nese 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylu, Ν,Ν-dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylu, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkylkarbonyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, di-N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, N-alkylkarbamoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, karboxyalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku valkoxylech, alkoxykarbonylalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, dialkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, karbamoylalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkylkarbamoylalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, dialkylkarbamoylalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, karboxyalkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylu, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, karboxyalkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylu, halogenalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, trichlormethylovou skupinu, tribrommethylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dihalogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkenyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylech a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, karboxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylu, alkylsulfonylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylu, alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu
    -60CZ 289387 B6 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, fenoxyskupinu, fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, pyridylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, halogenovou skupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylu, fenyloxykarbonylovou skupinu, fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylthioskupinu, fenylsulfínylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluoracetylovou skupinu, trifluoracetamidovou skupinu, N-alkyltrifluoracetamidovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, benzamidovou skupinu, N-alkylbenzamidovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, fenylkarbamoylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, N-alkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, N-fenylsulfamoylovou skupinu, alkansulfonamidovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, benzensulfonamidovou skupinu, ureidoskupinu, 3-alkylureidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, 3-fenylureidoskupinu, thioureidoskupinu, 3-alkylthioureidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, 3-fenylthioureidoskupinu, pětičlennou heterocyklickou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje dusík, kyslík a síru, šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje dusík, kyslík a síru, a skupinu -NRaRb, kde Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nesoucí karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech nebo skupina -NRaRb tvoří 1-pyrrolidinylovou skupinu, 2-oxo-l-pyrrolidinylovou skupinu, 1-piperidinylovou skupinu, 2-oxo-lpiperidinylovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo thiomorfolinovou skupinu;
    B1 je případně přítomný substituent na atomu uhlíku vybraný ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    m znamená 0, 1, 2 nebo 3;
    Ry představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethoxyskupinu, a
    R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo ethinylovou skupinu, a přičemž kterýkoli z fenylových nebo benzenových nebo heterocyklylových zbytků substituentu na Ar může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo jeho N-oxid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo metabolicky labilní esterový nebo amidový derivát tohoto N-(pyrazin-l-yI)pyridinsuIfonamidového derivátu, pokud obsahuje karboxylovou skupinu, přičemž esterový derivát je vybrán ze skupiny zahrnující estery s alkanoly s 1 až 6 atomy uhlíku, s indanolem, adamantolem, alkanoyloxyalkanoly s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoyloxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolové části, s glykolamidy, (S-methyl-2oxo-1,3-dioxol-4—yl)methylalkoholem a s alkyloxykarbonylalkanoly s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyloxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolové části, a přičemž amidový derivát je vybrán ze skupiny zahrnující amidy vytvořené s amoniakem, s alkylaminy s 1 až 4 atomy uhlíku,
    -61 CZ 289387 B6 dialkylaminy s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyalkylaminy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkylaminy s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části a aminokyselinami, jako je glycin, nebo jejich estery.
  2. 2. N-(Pyrazin-l-yl)pyridinsulfonamidový derivát podle nároku 1, obecného vzorce Ia, kde Ar je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo nese 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, izopropylovou skupinu, izobutylovou skupinu, aminomethylovou skupinu a 2-aminoethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, 1-hydroxyethylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, 3-hydroxy-2-methylpropylovou skupinu, l-hydroxy-2-methylpropylovou skupinu, methylaminomethylovou skupinu, 2-(methylamino)ethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, 2-(dimethylamino)ethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu,
    1- karboxyethylovou skupinu, 2-karboxyethylovou skupinu, 2-karboxypropylovou skupinu,
    2- karboxy-2-methylpropylovou skupinu, methoxykarbonylmethylovou skupinu, ethoxykarbonylmethylovou skupinu, l-(methoxykarbonyl)ethylovou skupinu, 2-(methoxykarbonyl)ethylovou skupinu, l-(ethoxykarbonyl)ethylovou skupinu, 2-(ethoxykarbonyl)ethylovou skupinu, 2-(methoxykarbonyl)propylovou skupinu, 2-(ethoxykarbonyl)propylovou 2-methoxykarbonyl-2-methylpropylovou skupinu, 2-propoxykarbonyl-2-methylpropylovou skupinu, acetoxymethylovou skupinu, propylkarbonyloxymethylovou skupinu, pivaloyloxymethylovou skupinu, 3-acetoxy-2-methylpropylovou skupinu, 2-methyl-3-pivaloyloxypropylovou skupinu, karboxymethoxyskupinu, 1-karboxyethoxyskupinu, 2-karboxyethoxyskupinu, 2-karboxypropoxyskupinu, karboxymethylthioskupinu, 1-karboxyethylthioskupinu, 2-karboxyethylthioskupinu, 2-karboxypropylthioskupinu, methoxykarbonylmethoxyskupinu, ethoxykarbonylmethoxyskupinu, l-(methoxykarbonyl)ethoxyskupinu, l-(ethoxykarbonyl)ethoxyskupinu, 2-(methoxykarbonyl)ethoxyskupinu, 2-(ethoxykarbonyl)ethoxyskupinu, 2-(methoxykarbonyl)propoxyskupinu, 2-(ethoxykarbonyl)propoxyskupinu, (methoxykarbonyl)methylthioskupinu, ethoxykarbonylmethylthioskupinu, l-(methoxykarbonyl)ethylthioskupinu, l-(ethoxykarbonyl)ethylthioskupinu, 2-(methoxykarbonyl)ethylthioskupinu, 2-(ethoxykarbonyl)ethylthioskupinu, 2-(methoxykarbonyl)propylthioskupinu, 2-(ethoxykarbonyl)propylthioskupinu, vinylovou skupinu, allylovou skupinu, 2-butenylovou skupinu, karbamoylmethyiovou skupinu, 1-karbamoylethylovou skupinu, 2-karbamoylethylovou skupinu, 2-karbamoylpropylovou skupinu, (N-methylkarbamoyl)methylovou skupinu, (N-ethylkarbamoyl)methylovou skupinu, 1-(Nmethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 2-(N-methylkarbamoyl)ethylovou skupinu, l-(N-ethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, l-(N-ethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 2-(N-ethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 2-(N-methylkarbamoyl)propylovou skupinu, 2-(N-ethylkarbamoylpropylovou skupinu), (N,N-dimethylkarbamoyl)methylovou skupinu, (N,N-diethylkarbamoyl)methylovou skupinu, l-(N,N-dimethylkarbamoyI)ethylovou skupinu, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, l-(N,N-diethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 2-(N,N-diethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)propylovou skupinu, 2-(N,N-diethylkarbamoyl)propylovou skupinu, N-methylkarbamoyloxymethylovou skupinu, N-ethylkarbamoyloxymethylovou skupinu, N-propylkarbamoyloxymethylovou skupinu, N-butylkarbamoyloxymethylovou skupinu, 2-methyl-N-ethylkarbamoyloxyethylovou skupinu, 2-methyl-Npropylkarbamoyloxyethylovou skupinu, 2-methyl-N-butylkarbamoyloxyethylovou skupinu, 2-methyl-3-(N-propylkarbamoyloxy)propylovou skupinu, 2-methyl-3-(N-butylkarbamoyloxy)propylovou skupinu, karbamoylmethoxyskupinu, 1-karbamoylethoxyskupinu, 2-karbamoylethoxyskupinu, 2-karbamoylpropoxyskupinu, (N-methylkarbamoyl)methoxyskupinu, (N-ethylkarbamoyl)methoxyskupinu, l-{N-methylkarbamoyl)ethoxyskupinu, 2-(N-methylkarbamoyl)ethoxyskupinu, 1 -(N-ethylkarbamoyl)ethoxyskupinu, 2-(N-ethylkarbamoyl)ethoxyskupinu, 2-(N-methylkarbamoyl)propoxyskupinu, 2-(N-ethylkarbamoyl)propoxyskupinu, (N,N-dimethylkarbamoyl)methoxyskupinu, (N,N-diethylkarbamoyl)methoxyskupinu, l-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethoxyskupinu, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethoxyskupinu, l-(N,N-diethylkarbamoyl)ethoxyskupinu, 2-(N,N-diethylkarbamoyl)ethoxyskupinu, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)propoxyskupinu, 2-(N,N-diethylkarbamoyl)propoxyskupinu, karbamoylmethylthioskupinu, 1-karbamoylethylthioskupinu, 2-karbamoylethylthioskupinu, 2-karbamoylpropylthioskupinu, (N-methylkarbamoyl)methylthioskupinu, (N-ethylkarbamoyl)methylthioskupinu, l-(N-methyl
    -62CZ 289387 B6 karbamoyl)ethylthioskupinu, 2-(N-methylkarbamoyl)ethylthioskupinu, l-{N-ethylkarbamoyl)ethylthioskupinu, 2-(N-ethylkarbamoyl)ethylthioskupinu, 2-(N-methylkarbamoyl)propylthioskupinu, 2-(N-ethylkarbamoyl)propylthioskupinu, (N,N-dimethylkarbamoyl)methylthioskupinu, (N,N-diethylkarbamoyl)methylthioskupinu, l-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylthioskupinu, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylthioskupinu, l-(N,N-diethylkarbamoyl)ethylthioskupinu, 2-(N,N-diethylkarbamoyl)ethylthioskupinu, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)propylthioskupinu,
    2- (N,N-diethylkarbamoyl)propylthioskupinu, 2-karboxyethenylovou skupinu, 3-karboxy-lpropenylovou skupinu, 4-karboxy-2-butenylovou skupinu, karboxyethinylovou skupinu,
  3. 3- karboxy-l-propinylovou skupinu, 4-karboxy-2-butinylovou skupinu, ethinylovou skupinu,
    1- propinylovou skupinu, 2-propinylovou skupinu, 1-butinylovou skupinu, 2-chIorethylovou skupinu, 2-bromethylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu, dichlormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, trichlormethylovou skupinu, tribrommethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, butoxyskupinu, hydroxymethoxyskupinu, 1-hydroxyethoxyskupinu, 2-hydroxyethoxyskupinu, 2-hydroxy-2-methylpropoxyskupinu, 2-hydroxy-l,l-dimethylethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, 2,2,2-trifluorethoxyskupinu, 3,3,3-trifluorpropoxyskupinu, pentafluorethoxyskupinu, allyloxymethylovou skupinu, (2-methyl-2-propenyloxy)methylovou skupinu, (3-methyl-3butenyloxy)methylovou skupinu, vinyloxyskupinu, allyloxyskupinu, 1-propenyloxyskupinu,
    2- butenyloxyskupinu, methoxymethylovou skupinu, ethoxymethylovou skupinu, 1-methoxyethylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, 2-ethoxyethylovou skupinu, 3-methoxypropylovou skupinu, (l-methoxykarbonyl-l-methyl)ethoxymethylovou skupinu, (1-ethoxykarbonyl-l-methyl)ethoxymethylovou skupinu, methoxykarbonylmethoxymethylovou skupinu, ethoxykarbonylmethoxymethylovou skupinu, (l-methoxykarbonylethoxy)methylovou skupinu, (l-ethoxykarbonylethoxy)methylovou skupinu, karboxymethoxymethylovou skupinu (1-karboxy-l-methyl)ethoxymethylovou skupinu, (l-karboxyethoxy)methylovou skupinu, (l-methyl-2hydroxyethoxy)methylovou skupinu, (l,l-dimethyl-2-hydroxyethyloxy)methylovou skupinu, (2-hydroxyethoxy)methylovou skupinu, methylthiomethylovou skupinu, 1-methylthioethylovou skupinu, 2-methylthioethylovou skupinu, 2-methylthiopro-2-ylovou skupinu, ethylthiomethylovou skupinu, 1-ethylthioethylovou skupinu, 2-ethylthioethylovou skupinu, 2-ethylthiopro-2ylovou skupinu, methylsulfinylmethylovou skupinu, 1-methylsulfmylethylovou skupinu, 2-(methylsulfinyl)ethylovou skupinu, 2-(methylsulfmyl)prop-2-ylovou skupinu, ethylsulfinylmethylovou skupinu, l-(ethylsulfinyl)ethylovou skupinu, 2-(ethylsulfinyl)ethylovou skupinu, 2-(ethylsulfínyl)prop-2-ylovou skupinu, methylsulfonylmethylovou skupinu, l-(methylsulfonyl)ethylovou skupinu, 2-(methylsulfonyl)ethylovou skupinu, 2-(methylsulfonyl)prop-2ylovou skupinu, ethylsulfonylmethylovou skupinu, l-(ethylsulfonyl)ethylovou skupinu, 2-(ethylsulfonyl)ethylovou skupinu, 2-(ethylsulfonyl)prop-2-ylovou skupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, izopropylidendioxyskupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklopropylethylovou skupinu, cyklobutylmethylovou skupinu, cyklopentylmethylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, 1-fenylethylovou skupinu, 2-fenylethylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, 1-fenylethoxyskupinu, 2-fenylethoxyskupinu, 2-fenylpropoxyskupinu, 3-fenylpropoxyskupinu, pyridylmethoxymethylovou skupinu, (2-pyridylethoxy)methylovou skupinu, 2-(pyridylmethoxy)ethylovou skupinu, fluor, chlor, brom, jod, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, 2-methyl-2-propeny!oxykarbonylovou skupinu, 3-methyl-3-butenyloxykarbonylovou skupinu, fenyloxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, 1-fenylethoxykarbonylovou skupinu, 2-fenylethoxykarbonylovou skupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, butyrylovou skupinu, izobutyrylovou skupinu, benzoylovou skupinu, methylthioskupinu, ethylthioskupinu, methylsulfinylovou skupinu, ethylsulfmylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu, ethylsulfonylovou skupinu, fenylthioskupinu, fenylsulflnylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, formamidovou skupinu, acetamidovou skupinu, propionamidovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, trifluoracetamidovou skupinu, N-methyltrifluoracetamidovou skupinu, N-ethyltrifluoracetamidovou skupinu, benzamidovou
    -63CZ 289387 B6 skupinu, N-methylbenzamidovou skupinu, N-ethylbenzamidovou skupinu, karbamoylovou skupinu, N-methylkarbamoylovou skupinu, N-ethylkarbamoylovou skupinu, N,N-dimethylkarbamoylovou skupinu, Ν,Ν-diethylkarbamoylovou skupinu, fenylkarbamoylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, N-methylsulfamoylovou skupinu, N-ethylsulfamoylovou skupinu, Ν,Ν-dimethylsulfamoylovou skupinu, Ν,Ν-diethylsulfamoylovou skupinu, N-methylsulfamoylovou skupinu, methansulfamidovou skupinu, ethansulfamidovou skupinu, benzensulfamidovou skupinu, ureidovou skupinu, 3-methylureidovou skupinu, 3-ethylureidovou skupinu, 3-propylureidovou skupinu, 3-fenylureidovou skupinu, thioureidovou skupinu, 3-methylthioureidovou skupinu, 3-ethylthioureidovou skupinu, 3-propylthioureidovou skupinu, 3-fenylthioureidovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, izoxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, izothiazolylovou skupinu, 1,2,3-triazolylovou skupinu, 1,2,4-triazolylovou skupinu, 1,3,4-triazolylovou skupinu, 1,2,4-oxadiazolylovou skupinu, 1,3,4-oxadiazolylovou skupinu, furazanylovou skupinu, 1,2,4-thiadiazolylovou skupinu, 1,3,4-thiadiazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, triazinylovou skupinu a skupinu -NRaRb, kde Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, izopropylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, 2-(karboxy)ethylovou skupinu, 2-(karboxy)ethylovou skupinu, 2-(karboxy)propylovou skupinu, methoxykarbonylmethylovou skupinu, l-(methoxykarbonyl)ethylovou skupinu, 2-(methoxykarbonyl)ethylovou skupinu, l-(ethoxykarbonyl)ethylovou skupinu, 2-(ethoxykarbonyl)ethylovou skupinu, 2-(methoxykarbonyl)propylovou skupinu, 2-(ethoxykarbonyl)propylovou skupinu, karbamoylmethylovou skupinu, 1-karbamoylethylovou skupinu, 2-karbamoylethylovou skupinu, 2-karbamoylpropylovou skupinu, (N-methylkarbamoyl)methylovou skupinu, N-(ethylkarbamoyl)methylovou skupinu, l-(N-methylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 2-(N-methylkarbamoyl)ethylovou skupinu, l-(N-ethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 2-(N-ethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 2-(N-methylkarbamoyl)propylovou skupinu, 2-(N-ethylkarbamoyl)propylovou skupinu, (N,N-dimethylkarbamoyl)methylovou skupinu, (N,N-diethylkarbamoyl)methylovou skupinu, l-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, l-(N,N-diethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 2-(N,N-diethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)propylovou skupinu, 2-(N,N-diethylkarbamoyl)propylovou skupinu, benzylovou skupinu, 1-fenylethylovou skupinu, 2-fenylethylovou skupinu nebo skupina -NRaRb tvoří 1-pyrrolidinylový, 2-oxo-l-pyrrolidinylový, 1-piperidinylový, 2-oxo-l-piperidinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh,
    B1 znamená případně přítomný substituent na atomu uhlíku vybraný ze souboru, který zahrnuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, fluor, chlor, brom ajod;
    m znamená nulu, 1,2 nebo 3;
    Ry představuje atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu nebo trifluormethoxyskupinu, a
    R1 znamená atom vodíku, chloru, bromu nebo jodu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo ethinylovou skupinu, a přičemž kterýkoli z fenylových nebo benzenových nebo heterocyklylových zbytků substituentu na Ar může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze souboru zahrnujícího methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom fluoru, chloru, bromu a jodu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu,
    -64CZ 289387 B6 nebo jeho N-oxid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho metabolicky labilní esterový nebo amidový derivát, jak je definován v nároku 1.
    3. N-(Pyrazin-l-yl)pyridinsulfonamidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce Ia, nebo jeho N-oxid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho metabolicky labilní esterový nebo amidový derivát, jak je definován v nároku 1, s výjimkou N-(pyrazin-l-yl)pyridinsulfonamidových derivátů a jejich N-oxidů a jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich metabolicky labilních esterových nebo amidových derivátů, kde Ar nese alkylkarbonyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, N-alkylkarbamoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylech a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, karboxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, pyridylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou pěticlennou heterocyklickou skupinu obsahující 1,2, 3 nebo 4 heteroatomy nezávisle vybrané ze souboru který zahrnuje dusík, kyslík a síru, substituovanou nebo nesubstituovanou šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující 1,2 nebo
    3 heteroatomy nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje dusík, kyslík a síru nebo morfolinový nebo thiomorfolinový kruh a s výjimkou N-(pyrazin-l-yl)pyridinsulfonamidových derivátů a jejich N-oxidů a jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich metabolicky labilních esterových nebo amidových derivátů, kde fenylová nebo benzenová část substituentu na Ar nese karboxyskupinu.
  4. 4. N-(Pyrazin-l-yl)pyridinsulfonamidový derivát podle nároku 1, obecného vzorce Ia, kde skupina Ar je fenylová skupina substituovaná v para poloze substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, karboxyalkoxylovou skupinu s 1 až
    4 atomy uhlíku v alkoxylu, halogen, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, N-alkylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu.
  5. 5. N-(Pyrazin-l-yl)pyridinsulfonamidový derivát podle nároku 1, obecného vzorce Ia, kde Ar je fenyl substituovaný v para-poloze substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu 3-methylizoxazol-5ylovou skupinu, 3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylovou skupinu, 5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3ylovou skupinu, pyridylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkenyloxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylech a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, karboxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a l až 2 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, karboxyalkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkylkarbonyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, N-alkylkarbamoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu.
  6. 6. N-(Pyrazin-l-yl)pyridinsulfonamidový derivát podle nároku 3 obecného vzorce Ia, kde skupina Ar je fenylová skupina substituovaná v para poloze substituentem vybraným ze souboru,
    -65CZ 289387 B6 který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech a karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
  7. 7. N-(Pyrazin-l-yl)pyridinsulfonamidový derivát podle nároku 1, obecného vzorce la, kde m znamená nulu; Ar znamená fenylovou skupinu nesoucí para substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, 3-pyridylovou skupinu, 2-pyrimidinylovou skupinu, 1,3,4-oxadiazolylovou skupinu, 1,2,4-oxadiazolylovou skupinu, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyalkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, alkylkarbonyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylu, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu a alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu a Ryje methoxyskupina a R1 je methylová skupina nebo chlor nebo brom.
  8. 8. N-(Pyrazin-l-yl)pyridinsulfonamidový derivát podle nároku 1, vybraný ze skupiny zahrnující
    2-(4-izobutylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, N-(5-chlor-3-methoxypyrazin-2-yl)-2-(4-izobutylfenyl)pyridin-3-sulfonamid, 2-[4-(l-karboxyethoxy)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, 2-(4-ethylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfbnamid, 2-(4-terc.butylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, 2-[4-(3-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3sulfonamid,
    2-(4-acetylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, 2-[4-(l-hydroxyethyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, 2-(4-allylfenyl)-N-(3-methoxypyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamida 2-[4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3sulfonamid, ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
  9. 9. N-(Pyrazin--l-yl)pyridinsulfonamidový derivát podle nároku 1, vybraný ze skupiny zahrnující
    N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[3-pyridyl]fenyl)pyridin-3-sulfonamid, N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[2-pyridyl]fenyl)pyridin-3-sulfonamid, N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[l,3,4-oxadiazol-2-yl]fenyl)pyridin-3-sulfonamid,
    N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[l,2,4-oxadiadiazoí-3-yl]fenyl)pyridin-3-sulfonamid,
    N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[pyrimidin-2-yl]feny!)pyridin-3-sulfonamid, 2-{4-[(2-hydroxyethoxy)methyl]fenyl}-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3sulfonamid,
    2-[4-(2-hydroxyethoxy)feny l]-N-(3-methoxy-5-methyl pyrazi n-2-y l)pyridin-3-sulfonam id, 2-[4-(3-acetoxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3sulfonamid, 2-[4-(2-karboxypropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, 2-[4-(2-methylpropanoyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, 2-[4-(2-karboxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3sulfonamid, 2-(4-cyklopropylmethylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid a
    -66CZ 289387 B6
    2-[4-(2-propoxykarbonyl-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  10. 10. N-(Pyrazin-l-yl)pyridinsulfonamidový derivát podle libovolného z nároků 1 až 9, ve formě soli, vybrané ze skupiny zahrnující soli s bázemi tvořícími fyziologicky přijatelné kationty a v případě heterocyklických sloučenin obecného vzorce Ia, které jsou dostatečně bazické, soli s kyselinami tvořícími fyziologicky přijatelné anionty.
  11. 11. Farmaceutický prostředek, vy zn aču j í ci se t í m , že obsahuje N-(pyrazin-l-yl)pyridinsulfonamidový derivát obecného vzorce Ia nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  12. 12. Způsob přípravy N-(pyrazin-l-yl)pyridinsulfonamidového derivátu obecného vzorce Ia nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1,vyznačující se tím, že se
    a) z N-(pyrazin-l-yl)pyridinsulfonamidového derivátu obecného vzorce lila kde P znamená chránící skupinu, odstraní chránící skupina, nebo že se
    b) amin obecného vzorce Vila (Vila) nebo jeho sůl s alkalickým kovem nechá reagovat se sulfonylhalogenidem obecného vzorce Xla (Xla) ,
    -67CZ 289387 B6 kde Hal znamená halogenovou skupinu nebo se sulfonátem obecného vzorce Xlaa (B1)m
    SO2OR6 (Xlaa) , kde Re znamená elektronově deficitní fenylovou skupinu, přičemž se N-(pyrazin-l-yl)pyridinsulfonamidový derivát obecného vzorce Ia popřípadě převede na jiný N-(pyrazin-l-yl)pyridinsulfonamidový derivát obecného vzorce Ia konvenční interkonverzí, poté se odstraní, je-li přítomna, chránící skupina, nebo se v případě potřeby farmaceuticky přijatelné soli N-(pyrazin-l-yl)pyridinsulfonamidového derivátu obecného vzorce Ia tato sůl získá reakcí s vhodnou kyselinou nebo bází poskytující fyziologicky přijatelný ion nebo jinou konvenční metodou pro přípravu solí, a v případě potřeby opticky aktivní formy N-(pyrazin-l-yl)pyridinsulfonamidového derivátu obecného vzorce Ia se výše uvedené postupy (a) až (b) provádí za použití opticky aktivní výchozí látky nebo se racemická forma N-(pyrazin-l-yl)pyridinsulfonamidového derivátu obecného vzorce Ia rozštěpí nebo se rozdělí na individuální izomery chromatografií za použití chirálního nosiče, přičemž substituenty B1, m, Ar, Ry a R1 mají výše uvedený význam.
  13. 13. Sloučenina obecného vzorce lila (Bl)m (lila) , kde B1, m, Ar, Ry a R1 mají výše uvedený význam a P znamená chránící skupinu, vybranou ze souboru zahrnujícího alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxykarbonylovou skupinu, ve které může být benzenový kruh popřípadě substituován halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, 2-methoxyethoxymethylovou skupinu a trialkylsilylethoxymethylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako meziprodukt pro přípravu N-(pyrazin-l-yl)pyridinsulfonamidového derivátu obecného vzorce Ia podle libovolného z nároků 1 až 9.
  14. 14. N-(Pyrazin-l-yl)pyridinsulfonamidový derivát obecného vzorce Ia nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 pro použití k antagonizování jednoho nebo více působení endothelinu u člověka nebo jiného teplokrevného živočicha.
    -68CZ 289387 B6
  15. 15. Použití N-(pyrazin-l-yl)pyridinsulfonamidového derivátu obecného vzorce Ia podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro použití k léčbě hypertenze, pulmonámí hypertenze, kongestivního selhání srdce, dyslipidaemie, aterosklerózy, 5 restenózy, akutního a chronického reneálního selhání, ischemické mrtvice, subarachnoidní hemoragie, přerušovaného kulhání, kritické ischemie končetin, astmatu nebo selhání orgánu po operaci nebo transplantaci.
CZ19973887A 1995-06-07 1996-06-03 N-(Pyrazin-1-yl)pyridinsulfonamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ289387B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9511507.7A GB9511507D0 (en) 1995-06-07 1995-06-07 Heterocyclic compounds
GBGB9519666.3A GB9519666D0 (en) 1995-09-27 1995-09-27 Heterocyclic derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ388797A3 CZ388797A3 (cs) 1998-03-18
CZ289387B6 true CZ289387B6 (cs) 2002-01-16

Family

ID=26307176

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973887A CZ289387B6 (cs) 1995-06-07 1996-06-03 N-(Pyrazin-1-yl)pyridinsulfonamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (31)

Country Link
US (3) US5866568A (cs)
EP (1) EP0832082B1 (cs)
JP (1) JP3193058B2 (cs)
KR (1) KR100451523B1 (cs)
CN (1) CN1097051C (cs)
AR (1) AR003132A1 (cs)
AT (1) ATE209200T1 (cs)
AU (1) AU715041B2 (cs)
BR (1) BR9608611A (cs)
CA (1) CA2219742C (cs)
CZ (1) CZ289387B6 (cs)
DE (1) DE69617236T2 (cs)
DK (1) DK0832082T3 (cs)
EG (1) EG25227A (cs)
ES (1) ES2168487T3 (cs)
GE (1) GEP20053470B (cs)
HR (1) HRP960272B1 (cs)
HU (1) HUP9802300A3 (cs)
IL (1) IL122464A (cs)
MX (1) MX9709521A (cs)
MY (1) MY114926A (cs)
NO (1) NO314503B1 (cs)
NZ (1) NZ308619A (cs)
PL (1) PL187897B1 (cs)
PT (1) PT832082E (cs)
RU (1) RU2172738C2 (cs)
SK (1) SK282338B6 (cs)
TR (1) TR199701502T1 (cs)
TW (1) TW340845B (cs)
UA (1) UA58494C2 (cs)
WO (1) WO1996040681A1 (cs)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
SG87052A1 (en) 1996-02-20 2002-03-19 Bristol Myers Squibb Co Pinacol ester intermediates useful for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
GB9614804D0 (en) * 1996-07-15 1996-09-04 Chiroscience Ltd Resolution process
WO1998033781A1 (en) * 1997-01-30 1998-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
GB9704762D0 (en) 1997-03-07 1997-04-23 Zeneca Ltd Chemical process
TR199902401T2 (xx) 1997-04-28 2000-08-21 Texas Biotechnology Corporation Endotelin ile ilgili hastal�klar�n tedavisinde kullan�lan s�lfanoamidler.
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
WO2000056685A1 (en) 1999-03-19 2000-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US6448239B1 (en) * 1999-06-03 2002-09-10 Trustees Of Princeton University Peroxynitrite decomposition catalysts and methods of use thereof
US6686382B2 (en) 1999-12-31 2004-02-03 Encysive Pharmaceuticals Inc. Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US6858592B2 (en) 2001-06-29 2005-02-22 Genzyme Corporation Aryl boronic acids for treating obesity
US7041280B2 (en) 2001-06-29 2006-05-09 Genzyme Corporation Aryl boronate functionalized polymers for treating obesity
GB0219660D0 (en) * 2002-08-23 2002-10-02 Astrazeneca Ab Therapeutic use
GB0223854D0 (en) * 2002-10-12 2002-11-20 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
RU2234331C1 (ru) * 2002-12-30 2004-08-20 Смирнов Алексей Владимирович Лекарственное средство
US7169805B2 (en) * 2003-05-28 2007-01-30 Nicox S.A. Captopril derivatives
GB0320806D0 (en) * 2003-09-05 2003-10-08 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0403744D0 (en) * 2004-02-20 2004-03-24 Astrazeneca Ab Chemical process
KR100839512B1 (ko) * 2004-07-02 2008-06-19 주식회사 코오롱 설파제를 디아조화체로 하는 산성 항균 염료 및 그를이용한 항균 섬유
ES2337164T3 (es) * 2004-09-21 2010-04-21 Astellas Pharma Inc. Derivados de aminoalcohol.
CA2586479A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Trustees Of Tufts College Lipase inhibitors
US20070054325A1 (en) * 2005-04-14 2007-03-08 Reglia Materials and methods for screening modulators of neural regeneration
GB0514743D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Salt
WO2007070432A2 (en) 2005-12-13 2007-06-21 Astrazeneca Ab Binding proteins specific for insulin-like growth factors and uses thereof
CA2644578A1 (en) * 2006-03-03 2007-09-07 Torrent Pharmaceuticals Ltd Novel dual action receptors antagonists (dara) at the ati and eta receptors
CA2641952C (en) * 2006-04-13 2011-02-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Treatment of early stage idiopathic pulmonary fibrosis
KR20090074775A (ko) * 2006-09-21 2009-07-07 피라말 라이프 사이언시스 리미티드 대사성 질환 치료용 3-아미노-피리딘 유도체
CL2008000191A1 (es) 2007-01-25 2008-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer.
CL2008001274A1 (es) 2007-05-03 2008-11-03 Intermune Inc Y Array Biopharma Inc Compuestos macrolidos derivados de 5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropan[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecinilo, inhibidores de la actividad de la proteasa ns3-ns4; su procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; compuestos intermediarios y procedimiento de preparacion; y uso en el tratamiento de.....
ATE536893T1 (de) * 2007-10-12 2011-12-15 Astrazeneca Ab Zibotentan zusammensetzung mit mannitol und mikrokristalliner zellulose
KR101207830B1 (ko) 2008-06-19 2012-12-04 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도
PT2394999E (pt) * 2009-02-06 2014-05-02 Nippon Shinyaku Co Ltd Derivado de aminopirazina e medicamento correspondente
CN102491973A (zh) * 2011-12-15 2012-06-13 南京友杰医药科技有限公司 Zd-4054的合成方法
WO2020165226A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 The University Court Of The University Of Glasgow Microvascular angina
US20230227477A1 (en) * 2020-06-25 2023-07-20 Wake Forest University Health Sciences Compounds for sensing reactive oxygen species and methods for using the same
WO2022009163A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Astrazeneca Ab Combination of zibotentan and dapagliflozin for the treatment of chronic kidney disease
EP4361146A4 (en) * 2021-06-22 2025-06-18 Alchemedicine, Inc. Compound, endothelin-a receptor antagonist and pharmaceutical composition
TW202423417A (zh) 2022-08-12 2024-06-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 用於治療肝硬化伴門靜脈高壓之組合療法
TW202446375A (zh) 2023-02-08 2024-12-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 用於治療高蛋白尿慢性腎病的齊泊騰坦和達格列淨之組合
WO2025133907A1 (en) 2023-12-18 2025-06-26 Astrazeneca Ab Combination of zibotentan and dapagliflozin for the treatment of microvascular angina
WO2025163559A1 (en) 2024-02-01 2025-08-07 Astrazeneca Ab Combination of zibotentan and dapagliflozin for use for the treatment of hypertension

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0655708B2 (ja) * 1985-05-13 1994-07-27 三井東圧化学株式会社 スルホンアミド系化合物及び農業用殺菌剤
UA13316A (uk) * 1986-01-31 1997-02-28 Ісіхара Сангіо Кайся Лтд Спосіб боротьби з hебажаhим ростом рослиh
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5464853A (en) * 1993-05-20 1995-11-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) * 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
WO1990009787A1 (en) * 1989-02-27 1990-09-07 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Novel sulfonamides as radiosensitizers
TW270116B (cs) * 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
WO1992020746A1 (en) * 1991-05-14 1992-11-26 Hybritech, Incorporated Polymeric compositions having bound antibodies
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
TW224462B (cs) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
EP0647236A1 (en) * 1992-04-22 1995-04-12 Warner-Lambert Company Endothelin antagonists ii
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
AU4679793A (en) * 1992-07-17 1994-02-14 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
TW287160B (cs) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
EP0626174A3 (en) * 1993-04-21 1996-01-03 Takeda Chemical Industries Ltd Method and composition for the prophylaxis and / or treatment of underactive organs.
US5965732A (en) * 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
GB9409618D0 (en) * 1994-05-13 1994-07-06 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
DE4426346A1 (de) * 1994-07-25 1996-02-01 Basf Ag Herbizide Pyrazinderivate
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
GB2295616A (en) * 1994-12-01 1996-06-05 Zeneca Ltd N-Diazine-benzenesulphonamide derivatives as endothelin receptor antagonists
AU711968B2 (en) * 1995-04-04 1999-10-28 Encysive Pharmaceuticals Inc. Thienyl-, furyl-, pyrrolyl- and biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin

Also Published As

Publication number Publication date
CN1097051C (zh) 2002-12-25
TR199701502T1 (xx) 1998-03-21
EG25227A (en) 2011-11-17
AU715041B2 (en) 2000-01-13
AU5840396A (en) 1996-12-30
EP0832082B1 (en) 2001-11-21
CN1192739A (zh) 1998-09-09
DK0832082T3 (da) 2002-05-21
HRP960272B1 (en) 2006-06-30
SK282338B6 (sk) 2002-01-07
WO1996040681A1 (en) 1996-12-19
CA2219742C (en) 2007-01-16
TW340845B (en) 1998-09-21
BR9608611A (pt) 1999-05-11
CZ388797A3 (cs) 1998-03-18
PT832082E (pt) 2002-04-29
IL122464A0 (en) 1998-09-15
ATE209200T1 (de) 2001-12-15
IL122464A (en) 2002-05-23
ES2168487T3 (es) 2002-06-16
AR003132A1 (es) 1998-07-08
NO975700L (no) 1997-12-05
JP3193058B2 (ja) 2001-07-30
US5866568A (en) 1999-02-02
US6258817B1 (en) 2001-07-10
US6060475A (en) 2000-05-09
MX9709521A (es) 1998-03-31
MY114926A (en) 2003-02-28
HUP9802300A2 (hu) 1999-10-28
HK1005801A1 (en) 1999-01-29
GEP20053470B (en) 2005-02-25
KR19990022327A (ko) 1999-03-25
KR100451523B1 (ko) 2004-12-03
EP0832082A1 (en) 1998-04-01
NZ308619A (en) 2000-01-28
SK168097A3 (en) 1998-05-06
RU2172738C2 (ru) 2001-08-27
NO975700D0 (no) 1997-12-05
NO314503B1 (no) 2003-03-31
HRP960272A2 (en) 1997-08-31
HUP9802300A3 (en) 2002-02-28
PL324660A1 (en) 1998-06-08
DE69617236D1 (de) 2002-01-03
CA2219742A1 (en) 1996-12-19
UA58494C2 (uk) 2003-08-15
DE69617236T2 (de) 2002-07-11
PL187897B1 (pl) 2004-10-29
JPH11509175A (ja) 1999-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289387B6 (cs) N-(Pyrazin-1-yl)pyridinsulfonamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US11267800B2 (en) Cyclohexyl acid triazole azines as LPA antagonists
US11634395B2 (en) Sulfonamide compound or salt thereof
JP6056872B2 (ja) イミダゾピリジン化合物
JP4113266B2 (ja) 窒素化合物
JP2006518341A (ja) ヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体
KR20050085790A (ko) 11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소-1 억제제로서의트리아졸 유도체
AU2004311909A1 (en) Triazole, oxadiazole and thiadiazole derivative as PPAR modulators for the treatment of diabetes
JP2000502355A (ja) ミクロソーム・トリグリセリド転移プロテインの立体配座制限芳香族抑制剤および方法
JP2002542229A (ja) カルバミン酸誘導体および代謝型グルタミン酸受容体配位子としてその使用
KR20090020712A (ko) 신규한 피리딘 유도체
JP2009542641A (ja) 新規ピリジン類縁体
BRPI0709101A2 (pt) derivados de triazolona e medicamento e agente terapêutico e/ou profilático compreendendo os mesmos
TW202222770A (zh) 苄胺或苄醇衍生物及其用途
KR20180050408A (ko) 국부 약물 전달용의 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 조절제
HK1005801B (en) N-heteroaryl-pyridinesulfonamide derivatives and their use as endothelin antagonists
TW202115023A (zh) 新型細胞凋亡訊號調節激酶1抑制劑
MXPA05004967A (es) Derivados de fenil o heteroaril amino alcano como antagonistas del receptor ip.

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130603