JP2002542229A - カルバミン酸誘導体および代謝型グルタミン酸受容体配位子としてその使用 - Google Patents

カルバミン酸誘導体および代謝型グルタミン酸受容体配位子としてその使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉ（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、または架橋を形成しない２個の水素原子を意味し；Ａ1／Ａ2は、互いに独立して、フェニルまたは窒素原子１個もしくは２個を含有する６員複素環を意味し；Ｂは、式（Ａ）（式中、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−または結合を意味し；Ｚは、−Ｏ−または−Ｓ−を意味する）であるか；あるいはＢは、式（ａ、ｂ、ｃまたはｄ）の５員複素環を意味する）の化合物に関する。これらの化合物は、急性および／または慢性の神経系障害の抑制または予防において、グルタミン酸受容体配位子配位子として用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、一般式：
【０００２】
【化２３】
【０００３】 （式中、 Ｒ1は、水素または低級アルキルを意味し； Ｒ2、Ｒ2′は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲンまたはトリフルオロメチルを意味し； Ｘは、Ｏ、Ｓ、または架橋を形成しない２個の水素原子を意味し； Ａ1／Ａ2は、互いに独立して、フェニルまたは窒素原子１個もしくは２個を含
有する６員複素環を意味し； Ｂは、式：
【０００４】
【化２４】
【０００５】 （式中、 Ｒ3は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ベンジル、低級ア
ルキル−シクロアルキル、低級アルキル−シアノ、低級アルキル−ピリジニル、
低級アルキル−低級アルコキシ−フェニル、場合によっては低級アルコキシによ
って置換されている低級アルキル−フェニル、もしくは場合によっては低級アル
コキシによって置換されているフェニル、または低級アルキル−チエニル、シク
ロアルキル、低級アルキル−トリフルオロメチルもしくは低級アルキル−モルホ
リニルを意味し； Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−または結合を意味し； Ｚは、−Ｏ−または−Ｓ−を意味する） の基であるか； あるいは、Ｂは、式：
【０００６】
【化２５】
【０００７】 （式中、 Ｒ4およびＲ5は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロヘキシル、低
級アルキル−シクロヘキシルまたはトリフルオロメチルを意味し、ただし、Ｒ4
またはＲ5の少なくとも一方が水素でなければならない） の５員複素環式基である） のカルバミン酸エステル誘導体；ならびに薬学的に許容しうるそれらの塩に関す
る。
【０００８】 特に、本発明は、以下の構造の化合物に関する。
【０００９】
【化２６】
【００１０】
【化２７】
【００１１】 式中、置換基の定義は、上記のとおりである。
【００１２】 これらの化合物およびそれらの塩は、新規であり、価値ある治療上の性質によ
って卓越している。
【００１３】 予期しなかったことに、一般式Ｉの化合物が、代謝型（metabotropic）グルタ
ミン酸受容体拮抗薬および／または作動薬であることがわかった。
【００１４】 中枢神経系（ＣＮＳ）では、刺激の伝達は、ニューロンによって送り出される
神経伝達物質と、神経受容体との相互作用によって起こる。
【００１５】 ＣＮＳ中で最も一般的に発生する神経伝達物質であるＬ−グルタミン酸は、多
数の生理学的プロセスで重要な役割を演じる。グルタミン酸依存性の刺激受容体
は、二つの主要な群に大別される。第一の主要な群は、配位子制御イオンチャネ
ルを形成する。代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第二の主要な群に
属し、さらには、Ｇタンパク質結合受容体の族に属する。
【００１６】 現在、これらのｍＧｌｕＲの８種の異なる構成種が知られており、それらのい
くつかにはサブタイプさえある。これら８種の受容体は、構造パラメータ、異な
る第二メッセンジャシグナリング経路、および低分子量化合物に対する異なる親
和力に基づき、三つのサブグループに細分することができる。
【００１７】 ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５は第Ｉ群に属し、ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌ
ｕＲ３は第II群に属し、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧ
ｌｕＲ８は第III群に属する。
【００１８】 第一の群に属する代謝型グルタミン酸受容体の配位子は、急性および／または
慢性の神経系の障害、たとえば精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、認知障
害および記憶欠乏ならびに慢性および急性の痛みの治療または予防に使用するこ
とができる。
【００１９】 これに関連して処置可能な他の症状は、バイパス手術もしくは移植、脳への血
液供給不足、脊髄の損傷、頭部の損傷、妊娠によって生じる低酸素症、心停止お
よび低血糖に起因する脳機能障害である。さらなる処置可能な適応症は、ハンチ
ントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによって生じる痴呆、
眼の損傷、網膜症、特発性パーキンソン症候群または薬物によって生じるパーキ
ンソン症候群、ならびにグルタミン酸欠乏機能に通じる症状、たとえば筋痙縮、
痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安、嘔吐、運動障害およ
びうつ病である。
【００２０】 本発明の目的は、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩（それ自
体および薬学的活性物質として）、それらの製造法、本発明の化合物に基づく薬
物およびそれらの製造法、ならびに前記種の疾病の抑制または防止および対応す
る薬物の製造における本発明の化合物の使用である。
【００２１】 本発明の範囲における式Ｉの好ましい化合物は、Ａがフェニルを意味し、Ｘが
、架橋を形成しない２個の水素原子を意味し、Ｂが基：
【００２２】
【化２８】
【００２３】 （式中、ＺはＯであり、Ｒ3およびＹは上記のとおりである） を意味する化合物である。
【００２４】 以下が、そのような化合物の例である。 ジフェニルアセチルカルバミン酸ブチルエステル、 ジフェニルアセチルカルバミン酸エチルエステルまたは ジフェニルアセチルカルバミン酸ペント−４−イニルエステル。
【００２５】 Ａがフェニルを意味し、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−を意味し、Ｂが基：
【００２６】
【化２９】
【００２７】 （式中、Ｚは、Ｏであり、Ｒ3およびＹは、上記のとおりである） を意味する式Ｉの化合物もまた好ましい。
【００２８】 そのような化合物の例は、以下のものである。 （９Ｈ−キサンテン−９−カルボニル）カルバミン酸エチルエステル、 （９Ｈ−キサンテン−９−カルボニル）カルバミン酸ブチルエステルまたは （９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボニル）カルバミン酸ブチルエステル。
【００２９】 本発明の範囲における式Ｉの好ましい化合物は、Ａが、フェニルを意味し、Ｘ
が、架橋を形成しない２個の水素原子を意味し、Ｂが、式：
【００３０】
【化３０】
【００３１】 （式中、Ｒ4およびＲ5は、上記の意味を有する） の複素環式基を意味する化合物である。
【００３２】 そのような化合物の例は、以下のものである。 Ｎ−（５−エチルオキサゾル−２−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
、 Ｎ−（５−メチルオキサゾル−２−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
、 ２，２−ジフェニル−Ｎ−（５−プロピル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２
−イル）アセトアミド、 Ｎ−〔５−（２−メトキシエチル）〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル
〕−２，２−ジフェニルアセトアミド、 Ｎ−（３−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２，２−ジフ
ェニルアセトアミド、 Ｎ−（３−シクロプロピル〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２，
２−ジフェニルアセトアミドまたは Ｎ−（５−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−イル）−２，２−ジフ
ェニルアセトアミド。
【００３３】 さらに、好ましいものは、Ａが、フェニルを意味し、Ｘが、−Ｏ−または−Ｓ
−を意味し、Ｂが、式：
【００３４】
【化３１】
【００３５】 の複素環式基を意味する式Ｉの化合物、たとえば以下の化合物である。
【００３６】 ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸オキサゾル−２−イルアミド、 ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−プロピル〔１，３，４〕オキサジア
ゾル−２−イル）アミド、 ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−エチルオキサゾル−２−イル）アミ
ド、 ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−メチルオキサゾル−２−イル）アミ
ド、 ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−プロピルオキサゾル−２−イル）ア
ミド、 ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−エチル〔１，３，４〕オキサジアゾ
ル−２−イル）アミド、 ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−シクロプロピルメチル〔１，３，４
〕オキサジアゾル−２−イル）アミド、 ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（４−メチルオキサゾル−２−イル）アミ
ド、 ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（３−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾ
ル−５−イル）アミド、 ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−トリフルオロメチル〔１，３，４〕
オキサジアゾル−２−イル）アミド、 ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−メトキシメチル〔１，３，４〕オキ
サジアゾル−２−イル）アミド、 ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（３−シクロプロピル〔１，２，４〕オキ
サジアゾル−５−イル）アミドまたは ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾ
ル−３−イル）アミド。
【００３７】 本発明は、ラセミ化合物に加え、すべての立体異性形態を包含する。
【００３８】 本明細書に使用する用語「低級アルキル」とは、炭素原子１〜７個、好ましく
は炭素原子１〜４個の直鎖状または分岐状の飽和炭化水素残基、たとえばメチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどをいう。
【００３９】 用語「低級アルコキシ」とは、酸素原子を介して結合された前記定義の意味の
低級アルキル残基をいう。
【００４０】 用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００４１】 一般式Ｉの化合物および薬学的に許容しうるそれらの塩は、 ａ）式：
【００４２】
【化３２】
【００４３】 の化合物を、式：
【００４４】
【化３３】
【００４５】 の化合物と反応させて、式：
【００４６】
【化３４】
【００４７】 （式中、置換基は、上記の意味を有する） の化合物にする、または ｂ）式：
【００４８】
【化３５】
【００４９】 の化合物を、式：
【００５０】
【化３６】
【００５１】 の化合物と反応させて、式：
【００５２】
【化３７】
【００５３】 （式中、Ｇは、適切な脱離基、たとえばＣｌ、Ｂｒもしくはアシルオキシまたは
カルボニルクロリド等価物、たとえばカルボニルピラゾリド、カルボニルイミダ
ゾール、カルボニルベンゾトリアゾール、カルボニルオキシスクシンイミドもし
くは活性化エステル、たとえばｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェ
ニルエステルなどであり、他の置換基は、上記の意味を有する） の化合物にする、または ｃ）式：
【００５４】
【化３８】
【００５５】 の化合物を、式：
【００５６】
【化３９】
【００５７】 の化合物と反応させて、式：
【００５８】
【化４０】
【００５９】 の化合物にする、または ｄ）式：
【００６０】
【化４１】
【００６１】 の化合物を、式：
【００６２】
【化４２】
【００６３】 の化合物と反応させて、式：
【００６４】
【化４３】
【００６５】 （式中、置換基は、上記の意味を有する） の化合物にする、または ｅ）式：
【００６６】
【化４４】
【００６７】 の化合物を式： Ｂ−ＮＨ2 IX の複素環式化合物と反応させて、式：
【００６８】
【化４５】
【００６９】 （式中、Ｂは、式：
【００７０】
【化４６】
【００７１】 の５員複素環であり； 残りの置換基は、上記の意味を有する） の化合物にし、望むならば、 式Ｉの化合物の官能基を、別の官能基に転換し、望むならば、 式Ｉの化合物を、薬学的に許容しうる塩に転換すること を含む方法によって、製造することができる。
【００７２】 方法の変法ａ）に従って、式IIIの化合物、たとえばアルコール（１−ブタノ
ール、ベンジルアルコール、アリルアルコール、イソプロピルアルコール）を、
ジクロロメタン中で、式IIの化合物、たとえばジフェニルアセチルイソシアナー
トに加え、その混合物を室温で攪拌する。
【００７３】 式ＩＡの化合物は、方法の変法ｂ）に従って調製することができる。式Ｖの化
合物、たとえば対応するウレタンまたはカルバミン酸アルキルエステルを、式IV
の化合物、たとえば９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルクロリドもしくはブロミ
ド、あるいは式IVのアシルオキシ誘導体、またはカルボニルピラゾリド基、カル
ボニルイミダゾール基、カルボニルベンゾトリアゾール基、カルボニルオキシス
クシンイミド基または活性化エステル、たとえばｐ−ニトロフェニルエステル、
ペンタクロロフェニルエステルなどの化合物を含む、式IVのカルボニルクロリド
等価物と反応させる。この反応は、当該技術で公知の方法により、溶媒、たとえ
ばピリジン中、室温で実施される。
【００７４】 さらには、式ＩＡ−１およびＩＡの化合物は、式VIの化合物を式VIIまたはVII
Iの化合物と反応させる方法の変法ｃ）およびｄ）に従って調製することができ
る。この反応は、方法の変法ｂ）に関して記載したものと同様にして実施される
。
【００７５】 式ＩＢの化合物は、式IXの複素環式化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ンの存在下に、０℃で、式IVの化合物と反応させることによって調製することが
できる。好ましい溶媒は、塩化メチレンである。
【００７６】 薬学的に許容しうる塩は、塩に転換する化合物の性質を考慮しながら、それ自
体が公知の方法に従って、容易に製造することができる。無機酸または有機酸、
たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、またはクエン酸、ギ酸、フマ
ル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸などが、式Ｉの塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩の形成に適して
いる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属、たとえばナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウムなど、塩基性アミンまたは塩基性アミノ酸を含有する
化合物が、酸性化合物の薬学的に許容しうる塩の形成に適している。
【００７７】 反応式１は、式ＩＡの化合物の製造の概要を示す。式Ｉの代表的な化合物の製
造は、例１〜３０、３２および３４〜４３で詳細に記載されている。反応式２は
、式ＩＢの化合物の製造方法を記載し、この方法は、例３１、３３および４４〜
６９で、より詳細に記載されている。
【００７８】
【化４７】
【００７９】 置換基は、先に記した意味を有する。
【００８０】
【化４８】
【００８１】 式中、Ｂは、式：
【００８２】
【化４９】
【００８３】 の５員複素環式化合物であり、置換基の残りの定義は上記のとおりである。
【００８４】 反応式１および２で使用される出発原料は、公知の化合物であるか、それ自体
が公知の方法によって調製することができる。
【００８５】 式Ｉの化合物および薬学的に許容しうるそれらの塩は、すでに上に述べたよう
に、代謝型グルタミン酸受容体拮抗薬および／または作動薬であり、急性および
／または慢性神経系の障害、たとえば精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、
認知障害および記憶欠乏ならびに慢性および急性の痛みの治療または予防に使用
することができる。処置可能な他の症状は、バイパス手術もしくは移植、脳への
血液供給不足、脊髄の損傷、頭部の損傷、妊娠によって生じる低酸素症、心停止
および低血糖に起因する脳機能障害である。さらなる処置可能な適応症は、アル
ツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、ＡＩＤＳによって生じる痴呆、眼
の損傷、網膜症、特発性パーキンソン症候群または薬物によって生じるパーキン
ソン症候群、ならびにグルタミン酸欠乏機能に通じる症状、たとえば筋痙縮、痙
攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病、アヘン中毒、不安、嘔吐、運動障
害およびうつ病である。
【００８６】 本発明の化合物は、第Ｉ群ｍＧｌｕ受容体作動薬および／または拮抗薬である
。たとえば、例１〜２２および例３０〜６９の化合物は作動活性を示し、例２３
〜２９の化合物は、拮抗薬であることがわかった。これらの化合物は、以下に記
す検定で計測して５０μM以下、通常は１μM以下、理想的には０．５μM以下の
活性を示す。
【００８７】 以下の表には、いくつかの比活性データを示す。
【００８８】
【表１】
【００８９】 試験の説明 Schlaegerらによって記載された手法（New Dev. New Appl. Anim. Cell Techn
., Proc. ESACT Meet., 15, (1998), 105-112 および 117-120）を使用して、S
． Nakanishi教授（京都）から得たｃＤＮＡコード化ラットｍＧｌｕ１ａ受容体
を、ＥＢＮＡ細胞に一過的に移入（transfect）した。ｍＧｌｕ１ａを移入され
たＥＢＮＡ細胞を、Fluo-3AM（最終濃度０．５μM）とともに３７℃で１時間イ
ンキュベートし、検定バッファ（ハンクス塩および２０mM ＨＥＰＥＳで補足し
たＤＭＥＭ）で４回洗浄した後、この細胞に対して〔Ｃａ2+〕ｉ計測を実施した
。〔Ｃａ2+〕ｉ計測は、蛍光定量イメージングプレートリーダ（ＦＬＩＰＲ、Mo
lecular Devices社、米カリフォルニア州La Jolla）を使用して実施した。化合
物を拮抗薬として評価する場合、それらを、作動薬としてのグルタミン酸１０μ
Mに対して試験した。
【００９０】 反復非線形曲線当てはめソフトウェアOrigin（Microcal Software社、米マサ
チューセッツ州Northampton）を使用して、阻害（拮抗薬）曲線または活性化（
作動薬）曲線を４パラメータロジスティック式に当てはめて、ＥＣ50およびヒル
係数を出した。
【００９１】 式Ｉの化合物および薬学的に許容しうるそれらの塩は、薬物として、たとえば
医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、たとえば錠剤、コーティ
ング錠、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液または懸濁液
の形態で経口投与することができる。しかし、投与は、たとえば坐剤の形態で経
直腸的に実施することもできるし、たとえば注射溶液の形態で非経口的に実施す
ることもできる。
【００９２】 式Ｉの化合物および薬学的に許容しうるそれらの塩は、医薬製剤の製造のため
の薬学的に不活性の無機または有機キャリヤとともに加工することができる。ラ
クトース、トウモロコシデンプンまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸
またはそれらの塩などが、たとえば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬質
ゼラチンカプセルのためのそのようなキャリヤとして使用することができる。軟
質ゼラチンカプセルに適したキャリヤは、たとえば、植物油、ロウ、脂肪、半固
形および液状ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質によっては、普通
、軟質ゼラチンカプセルの場合にキャリヤは必要ない。溶液およびシロップの製
造に適したキャリヤは、たとえば、水、ポリオール類、ショ糖、転化糖、グルコ
ースなどである。式Ｉの化合物の水溶性塩の注射水溶液の場合には、補助薬、た
とえばアルコール類、ポリオール類、グリセリン、植物油などを使用することが
できるが、原則として必要はない。坐剤に適したキャリヤは、たとえば、天然油
または硬化油、ロウ、脂肪、半固形または液状のポリオール類などである。
【００９３】 それに加えて、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘
味料、着色剤、香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤また
は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに別の治療に有用な
物質を含有することができる。
【００９４】 すでに述べたように、式Ｉの化合物または薬学的に許容しうるそれらの塩、お
よび治療に不活性な賦形剤を含有する薬物もまた、本発明の目的であり、そのよ
うな薬物を製造するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容しうるそれらの塩
の１種以上と、所望により、他の治療に有用な物質１種以上とを、治療に不活性
なキャリヤ１種以上とともに、製剤学的な剤形にすることを含む方法も同様であ
る。
【００９５】 服用量は、広い範囲で変化することができ、当然、各特定の場合で個人の必要
性に適合される。一般に、経口または非経口投与に効果的な服用量は、１日０．
０１〜２０mg/kgであり、１日０．１〜１０mg/kgの服用量が、記載した全症状に
好ましい。したがって、体重７０kgの成人の場合の１日服用量は、０．７〜１４
００mg、好ましくは７〜７００mgである。
【００９６】 最後に、先に述べたように、特に、前記の種類の急性および／または慢性神経
障害を抑制または予防するための薬物の製造のための、式Ｉの化合物および薬学
的に許容しうるそれらの塩の使用もまた、本発明の目的である。
【００９７】 例１ ジフェニルアセチルカルバミン酸ブチルエステル ジクロロメタン（４ml）中の１−ブタノール（０．３２ml、３．４９mmol）の
攪拌している溶液に、ジフェニルアセチルイソシアナートの溶液（２．３３ml、
ＣＨ2Ｃｌ2中０．５M、１．１６mmol）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した
。減圧中で溶媒を除去すると、黄色油状物が残り、これをカラムクロマトグラフ
ィーによってシリカゲル上で精製して（酢酸エチル／ヘキサン１：２）、標記化
合物（０．３g、８３％）を淡黄色固体として得た。融点８２〜８４℃、ＭＳ：
ｍ／ｅ＝３３４（Ｍ＋Ｎａ+）
【００９８】 例２ ジフェニルアセチルカルバミン酸ベンジルエステル 例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートとベンジルア
ルコールから標記化合物を調製した。白色固体、融点１００〜１０１℃、ＭＳ：
ｍ／ｅ＝３４５（Ｍ+）
【００９９】 例３ ジフェニルアセチルカルバミン酸アリルエステル 例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートとアリルアル
コールから標記化合物を調製した。白色固体、融点１１８〜１２０℃、ＭＳ：ｍ
／ｅ＝２９５（Ｍ+）
【０１００】 例４ ジフェニルアセチルカルバミン酸イソプロピルエステル 例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートとイソプロピ
ルアルコールから標記化合物を調製した。白色固体、融点１２２〜１２４℃、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝２９７（Ｍ+）
【０１０１】 例５ ジフェニルアセチルカルバミン酸tert−ブチルエステル 例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートとtert−ブチ
ルアルコールから標記化合物を調製した。淡黄色固体、融点１６０〜１６２℃、
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４（Ｍ＋Ｎａ+）
【０１０２】 例６ （９Ｈ−キサンテン−９−カルボニル）カルバミン酸エチルエステル ピリジン（１０ml）中のウレタン（０．８２g、９．２１mmol）およびＤＭＡ
Ｐ（０．０５g、０．４１mmol）の攪拌している溶液に、９Ｈ−キサンテン−９
−カルボニルクロリド（１．５０g、６．１３mmol）を０℃で加えた。室温で攪
拌を１７時間継続し、反応混合物から溶媒を揮発させて、水（５０ml）／ＮａＨ
ＣＯ3飽和溶液（２０ml）を加えた。固体をろ別し、水およびついでＥｔＯＨ／
ヘキサンから結晶化させて、生成物（１．２２g、６７％）を白色固体として得
た。融点２２８℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．２（Ｍ＋Ｈ+）
【０１０３】 例７ （ＲＳ）（２−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニル）カルバミン酸エチ
ルエステル 例６の一般的方法に従って、ウレタンと２−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−９−
カルボニルクロリドから標記化合物を調製した。淡褐色固体、融点２０３℃、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝３７５（Ｍ+）
【０１０４】 例８ （９Ｈ−キサンテン−９−カルボニル）カルバミン酸ブチルエステル 例６の一般的方法に従って、９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルクロリドとカ
ルバミン酸ブチルエステルから標記化合物を調製した。白色固体、融点１８０〜
１８３℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．４（Ｍ＋Ｈ+）
【０１０５】 例９ ジフェニルアセチルカルバミン酸エチルエステル 例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートとエタノール
から標記化合物を調製した。白色固体、融点１３３℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４．
２（Ｍ＋Ｈ+）
【０１０６】 例１０ ジフェニルアセチルカルバミン酸シクロプロピルエステル 例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートとシクロプロ
ピルメタノールから標記化合物を調製した。白色固体、融点１０８℃、ＭＳ：ｍ
／ｅ＝３０９．４（Ｍ＋Ｈ+）
【０１０７】 例１１ ジフェニルアセチルカルバミン酸ペント−４−イニルエステル 例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートとペント−４
−イン−１−オールから標記化合物を調製した。白色固体、融点１０９℃、ＭＳ
：ｍ／ｅ＝３２１．４（Ｍ＋Ｈ+）
【０１０８】 例１２ ジフェニルアセチルカルバミン酸２−シアノエチルエステル 例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートと３−ヒドロ
キシプロピオニトリルから標記化合物を調製した。白色固体、融点１１３℃、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝３０８．３（Ｍ＋Ｈ+）
【０１０９】 例１３ ジフェニルアセチルカルバミン酸３−ピリジン−４−イルプロピルエステル 例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートと３−ピリジ
ン−４−イルプロパン−１−オールから標記化合物を調製した。褐色固体、融点
１４７〜１５０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．４（Ｍ＋Ｈ+）
【０１１０】 例１４ ジフェニルアセチルカルバミン酸３−ベンジルオキシプロピルエステル 例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートと３−ベンジ
ルオキシプロパン−１−オールから標記化合物を調製した。無色油状物、ＭＳ：
ｍ／ｅ＝４０３．５（Ｍ＋Ｈ+）
【０１１１】 例１５ ジフェニルアセチルカルバミン酸２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルエ
ステル 例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートと２−（３，
４−ジメトキシフェニル）エタノールから標記化合物を調製した。白色固体、融
点１４４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１９．５（Ｍ＋Ｈ+）
【０１１２】 例１６ ジフェニルアセチルカルバミン酸（ＲＳ）−２−フェニルプロピルエステル 例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートと（ＲＳ）−
２−フェニルプロパン−１−オールから標記化合物を調製した。白色固体、融点
１３１℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．５（Ｍ＋Ｈ+）
【０１１３】 例１７ ジフェニルアセチルカルバミン酸チエン−２−イルメチルエステル 例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートとチエン−２
−イルメタノールから標記化合物を調製した。白色固体、融点１１６℃、ＭＳ：
ｍ／ｅ＝３５１．４（Ｍ＋Ｈ+）
【０１１４】 例１８ ジフェニルアセチルカルバミン酸シクロペンチルエステル 例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートとシクロペン
タノールから標記化合物を調製した。白色固体、融点１２０〜１２３℃、ＭＳ：
ｍ／ｅ＝３２３．４（ＭＨ＋）
【０１１５】 例１９ ジフェニルアセチルカルバミン酸シクロヘキシルエステル 例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートおよびシクロ
ヘキサノールから標記化合物を調製した。白色固体、融点１１７〜１１９℃、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝３３７．４（Ｍ＋Ｈ+）
【０１１６】 例２０ ジフェニルアセチルカルバミン酸４−フェニルブチルエステル 例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートと４−フェニ
ルブタン−１−オールから標記化合物を調製した。淡黄色固体、融点１１８℃、
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．５（Ｍ＋Ｈ+）
【０１１７】 例２１ ジフェニルアセチルカルバミン酸３，５−ジメトキシフェニルエステル 例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートと３，５−ジ
メトキシフェノールから標記化合物を調製した。白色固体、融点１５０〜１５２
℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１．４（Ｍ＋Ｈ+）
【０１１８】 例２２ ジフェニルアセチルカルバミン酸２，２，２−トリフルオロエチルエステル 例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートと２，２，２
−トリフルオロエタノールから標記化合物を調製した。白色固体、融点１２５〜
１２７℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．３（Ｍ＋Ｈ+）
【０１１９】 例２３ （２，２−ジフェニルプロピオニル）カルバミン酸メチルエステル 例１の一般的方法に従って、粗２，２−ジフェニルプロピオニルイソシアナー
トとエタノールから標記化合物を調製した。無色のゴム状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２
９７．４（Ｍ＋Ｈ+）
【０１２０】 例２４ （２，２−ジフェニルプロピオニル）カルバミン酸アリルエステル 例１の一般的方法に従って、２，２−ジフェニルプロピオニルイソシアナート
とプロプ−２−エン−１−オールから標記化合物を調製した。白色固体、融点８
９℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．４（Ｍ＋Ｈ+）
【０１２１】 例２５ （２，２−ジフェニルプロピオニル）カルバミン酸ブチルエステル 例１の一般的方法に従って、２，２−ジフェニルプロピオニルイソシアナート
とブタン−１−オールから標記化合物を調製した。白色固体、融点８３℃、ＭＳ
：ｍ／ｅ＝３２５．４（Ｍ＋Ｈ+）
【０１２２】 例２６ （２，２−ジフェニルプロピオニル）カルバミン酸シクロプロピルメチルエステ
ル 例１の一般的方法に従って、２，２−ジフェニルプロピオニルイソシアナート
とシクロプロピルメタノールから標記化合物を調製した。白色固体、融点１２５
℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３．４（Ｍ＋Ｈ+）
【０１２３】 例２７ （２，２−ジフェニルプロピオニル）カルバミン酸シクロヘキシルエステル 例１の一般的方法に従って、２，２−ジフェニルプロピオニルイソシアナート
とシクロヘキサノールから標記化合物を調製した。白色固体、融点１２６℃、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝３５１．４（Ｍ＋Ｈ+）
【０１２４】 例２８ （２，２−ジフェニルプロピオニル）カルバミン酸４−フェニルブチルエステル 例１の一般的方法に従って、２，２−ジフェニルプロピオニルイソシアナート
と４−フェニルブタン−１−オールから標記化合物を調製した。黄色油状物、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝４０１．５（Ｍ＋Ｈ+）
【０１２５】 例２９ （２，２−ジフェニルプロピオニル）カルバミン酸２，２，２−トリフルオロエ
チルエステル 例１の一般的方法に従って、２，２−ジフェニルプロピオニルイソシアナート
と２，２，２−トリフルオロエタノールから標記化合物を調製した。白色固体、
融点１４３〜１４５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．３（Ｍ＋Ｈ+）
【０１２６】 例３０ （９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボニル）カルバミン酸エチルエステル 例６の一般的方法に従って、９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボニルクロリド
（米国特許第３，２８４，４４９号）とウレタンから標記化合物を調製した。白
色固体、融点１７９〜１８２℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．２（Ｍ＋Ｈ+）
【０１２７】 例３１ ９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボン酸オキサゾル−２−イルアミド ピリジン（２ml）中の２−アミノオキサゾール〔Cockerill ら、Synthesis 59
1(1976)〕（０．０４８g、０．５７５mmol）およびＤＭＡＰ（０．００３g、０
．０３mmol）の攪拌している溶液に、９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボニルク
ロリド（０．１００g、０．３８４mmol）を０℃で加えた。室温で攪拌を１６時
間継続し、反応混合物から溶媒を揮発させて、水（５ml）／ＮａＨＣＯ3飽和溶
液（２ml）を加えた。固体をろ別し、ジクロロメタンに溶解し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ4）、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーによってシリ
カゲル上で精製して（塩化メチレン／メタノール４０：１）、生成物（０．０２
２g、１８％）を白色固体として得た。融点１８８〜１９１℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
３０９．１（Ｍ＋Ｈ+）
【０１２８】 例３２ （９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボニル）カルバミン酸ブチルエステル 例６の一般的方法に従って、９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボニルクロリド
とカルバミン酸ブチルエステルから標記化合物を調製した。白色固体、融点１５
１〜１５４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４２．２（Ｍ＋Ｈ+）
【０１２９】 例３３ ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸オキサゾル−２−イルアミド 例３１の一般的方法に従って、９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルクロリドと
２−アミノオキサゾールから標記化合物を調製した。白色固体、融点２３２〜２
３５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９２（Ｍ+）
【０１３０】 例３４ ジフェニルアセチルカルバミン酸２−モルホリン−４−イルエチルエステル 例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートと２−モルホ
リン−４−イルエタノールから標記化合物を調製した。白色固体、融点１３５〜
１３７℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．３（Ｍ＋Ｈ+）
【０１３１】 例３５ ジフェニルアセチルチオカルバミン酸Ｓ−ブチルエステル 例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートとブタンチオ
ールから標記化合物を調製した。白色固体、融点９９℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７
（Ｍ+）
【０１３２】 例３６ 〔（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ｍ−トリルアセ
チル〕カルバミン酸エチルエステル ジエチルカルボナート９７μl（９５mg、０．８０mmol）およびイソプロパノ
ール３８μl（３０mg、０．５０mmol）を、無水ＴＨＦ２mlに溶解した。溶液を
０℃に冷却し、水素化ナトリウム分散液（鉱油中５５％）２９mg（０．６７mmol
）を加えた。次に、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル−３−
メチルフェニルアセトアミド１６４mg（０．５０mmol）を０℃で分けて加えた。
０℃で１時間攪拌した後、反応物を室温まで加温し、夜通し攪拌した。通常の方
法で塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで処理すると、黄色油状物が得られ
、これをフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲル上で、ヘキサンと酢
酸エチルとの５：１混合物を溶離剤として使用して精製した。〔（３−クロロ−
５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ｍ−トリルアセチル〕カルバミン
酸エチルエステル１４．１mg（０．０３５mmol、７％）を白色固体として得た。
融点１４６〜１４７℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．３（Ｍ＋Ｈ）
【０１３３】 例３７ ９Ｈ−キサンテン−９−カルボニル）カルバミン酸シクロプロピルメチルエステ
ル 例３６の一般的方法に従って、９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルクロリドと
カルバミン酸シクロプロピルメチルエステルから標記化合物を調製した。白色固
体、融点１８３〜１８５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３（Ｍ+）
【０１３４】 例３８ （４−トリフルオロメチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニル）カルバミン酸
エチルエステル 例３６の一般的方法に従って、４−トリフルオロメチル−９Ｈ−キサンテン−
９−カルボニルクロリドとカルバミン酸エチルエステルから標記化合物を調製し
た。白色固体、融点１９６〜１９８℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６５（Ｍ+）
【０１３５】 例３９ シクロプロパンカルボン酸ジフェニルアセチルアミド ＴＨＦ（２０ml）中の２，２−ジフェニルアセトアミド（５００mg、２．３６
mmol）の攪拌し、冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（９５mg、２．３
６mmol、６０％）を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。次に、ＴＨＦ（
５ml）に溶解したシクロプロパンカルボン酸クロリド（２４７mg、２．３６mmol
）を室温で滴下し、溶液を室温で２０時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3
飽和溶液（５０ml）に注加し、酢酸エチル（２×７０ml）で抽出した。合わせた
有機層を、ブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を揮発さ
せた。カラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル１９：１）によってさ
らに精製すると、生成物が得られ、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ
て白色固体（１３３mg、２０％）を得た。融点１７８℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７９
（Ｍ+）
【０１３６】 例４０ ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸ブチリルアミド 例３９の一般的方法に従って、９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸アミドとプ
ロパンカルボン酸クロリドから標記化合物を調製した。白色固体、融点２２２℃
、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５（Ｍ+）
【０１３７】 例４１ Ｎ−ジフェニルアセチルブチルアミド 例３９の一般的方法に従って、２，２−ジフェニルアセトアミドとプロパンカ
ルボン酸クロリドから標記化合物を調製した。白色固体、融点２０５℃、ＭＳ：
ｍ／ｅ＝２８１（Ｍ+）
【０１３８】 例４２ ペンタンカルボン酸ジフェニルアセチルアミド 例３９の一般的方法に従って、２，２−ジフェニルアセトアミドとペンタンカ
ルボン酸クロリドから標記化合物を調製した。白色固体、融点８７℃、ＭＳ：ｍ
／ｅ＝３０９（Ｍ+）
【０１３９】 例４３ ペンタン酸ジフェニルアセチルアミド 例３９の一般的方法に従って、２，２−ジフェニルアセトアミドとブタンカル
ボン酸クロリドから標記化合物を調製した。白色固体、融点８３℃、ＭＳ：ｍ／
ｅ＝２９６．３（Ｍ＋Ｈ+）
【０１４０】 例４４ ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−プロピル〔１，３，４〕オキサジアゾ
ル−２−イル）アミド ４４ａ）乾燥ピリジン２ml中の５−プロピル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２
−イルアミン７６mg（０．６０mmol、１．２当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン６mg（０．０５mmol、０．１当量）の溶液に、塩化メチレン１．２２
ml中の９−キサンテンカルボン酸クロリド１２２mg（０．５mmol）の溶液を、０
℃で滴下した。混合物を０℃で３〜４時間攪拌し、ついで室温で夜通し攪拌した
。混合物を、酢酸エチル５０mlと水５０mlとの充分に攪拌した混合物に注加した
。有機層を分離させた。水相を酢酸エチル２５mlで２回抽出した。合わせた有機
層を水２５mlで２回洗浄し、濃縮した。残留物を酢酸エチル約２５ml中にとり、
乾燥状態まで溶媒を揮発させた。粗生成物（１６７mg、淡黄色の固体）が得られ
、エタノールから再結晶させた後、９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−プ
ロピル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）アミド６２mg（０．１８５mm
ol、３７％）を白色結晶として得た。融点２１５〜２１６℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３
３５（Ｍ+）
【０１４１】 ４４ｂ）上記反応に使用した５−プロピル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−
イルアミンは、次のようにして得た。 メタノール５０ml中の臭化シアン５．０g（４７．０mmol）の溶液に、メタノ
ール５０ml中の酪酸ヒドラジド４．８０g（４７．０mmol）の溶液を、３０分間
かけて滴下した。ついで、混合物を１５分間還流させた後、結晶化が始まるまで
減圧中で濃縮した。結晶（９g）をろ別し、エタノール６０ml中にとった。次に
、微粉炭酸カリウム５gを加え、懸濁液を室温で５分間攪拌した。得られたオレ
ンジ色の懸濁液をろ過し、ろ液を減圧中で濃縮した。得られたオレンジ色粉末（
５．５g）を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲル上で、塩化メ
チレン／メタノール／２８％アンモニアの８０：２０：１混合物を溶離剤として
用いて精製して、５−プロピル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミン
３．９５g（３１．１mmol、６６％）を白色結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１
２７（Ｍ+）
【０１４２】 例４５ ２，２−ジフェニル−Ｎ−（５−プロピル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−
イル）アセトアミド 例４４ａの一般的方法に従って、５−プロピル〔１，３，４〕オキサジアゾル
−２−イルアミンと２，２−ジフェニル酢酸クロリドから標記化合物を調製した
。粘ちょうな油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．４（Ｍ＋Ｈ+）
【０１４３】 例４６ ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルア
ミド 例４４ａの一般的方法に従って、〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルア
ミンと９−キサンテンカルボン酸クロリドから標記化合物を調製した。白色固体
、融点２３９〜２４０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３（Ｍ+）
【０１４４】 上記反応で使用した〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミンは、例４
４ｂの一般的方法に従って、ギ酸ヒドラジドと臭化シアンから調製した。白色固
体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝８５（Ｍ+）
【０１４５】 例４７ Ｎ−〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル−２，２−ジフェニルアセトアミ
ド 例４４ａの一般的方法に従って、〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルア
ミンと２，２−ジフェニル酢酸クロリドから標記化合物を調製した。淡黄色固体
、融点１３１〜１３２℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７９．２（Ｍ+）
【０１４６】 例４８ ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−エチル〔１，３，４〕オキサジアゾル
−２−イル）アミド ４８ａ）（３，５−ジメチルピラゾル−１−イル）（９Ｈ−キサンテン−９−イ
ル）メタノン５００．５mg（１．６４mmol）および５−エチル〔１，３，４〕オ
キサジアゾル−２−イルアミン１８６．８mg（１．６４mmol）を、ＤＭＦ１．５
mlに懸濁させ、１３０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、アセ
トン５mlを加えた。５分間攪拌した後、生成物をろ過し、アセトンで洗浄し、減
圧中で乾燥させて、９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−エチル〔１，３，
４〕オキサジアゾル−２−イル）アミド２１９．５mgを白色固体として得た。融
点２５６〜２５７℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．２（Ｍ+）
【０１４７】 ４８ｂ）上記反応で使用した５−エチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イ
ルアミンは、次のようにして得た。 水５０ml中のプロピオン酸ヒドラジド６．３g（７２mmol）の溶液に、炭酸水
素カリウム飽和溶液３４g（７５mmol）、および水６０ml中の臭化シアン７．７g
（７２mmol）の溶液を加えた。温度が２２℃から３２℃に上昇し、二酸化炭素が
発生した。３０分後、白色結晶が現れ始めた。白色懸濁液を３時間攪拌し、夜通
し放置した。反応混合物から乾燥状態まで減圧中で溶媒を揮発させた。粗生成物
を水２０mlから再結晶させた。生成物をろ過し、少量の氷冷水で洗浄し、真空中
で乾燥させた。５−エチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミン６．
１g（５４mmol、７５％）を白色固体として得た。融点１７４〜１７５℃、ＭＳ
：ｍ／ｅ＝１１３．１（Ｍ+）
【０１４８】 ４８ｃ）上記反応で使用した（３，５−ジメチルピラゾル−１−イル）（９Ｈ−
キサンテン−９−イル）メタノンは、次のようにして得た。９−キサンテンカル
ボン酸ヒドラジド２．６g（１１mmol）を、水２．５ml中に懸濁させた。２N Ｈ
Ｃｌ溶液１０mlを加えた。粘ちょうな白色懸濁液にエタノール３０mlを加え、懸
濁液を６５℃に加熱した後、室温まで冷却した。得られた淡黄色溶液に、激しく
攪拌しながらアセチルアセトン１．１g（１１mmol）を加えた。約２分後、白色
結晶の形成とともに温度が３０℃に上昇した。攪拌を室温で１５分間継続し、さ
らに０℃で１５分間継続した。生成物をろ過し、−２０℃のエタノールで洗浄し
た。粗生成物をエタノール１５mlから再結晶させて、（３，５−ジメチルピラゾ
ル−１−イル）（９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノン２．８０g（９．２mmo
l、８４％）を白色結晶として得た。融点１１４〜１１５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３
０４．１（Ｍ+）
【０１４９】 例４９ Ｎ−（５−エチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）−２，２−ジフェ
ニルアセトアミド 例４８ａの一般的方法に従って、１−（３，５−ジメチルピラゾル−１−イル
）−２，２−ジフェニルエタノンと５−エチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−
２−イルアミンから標記化合物を調製した。白色固体、融点１２３〜１２５℃、
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．２（Ｍ＋Ｈ+）
【０１５０】 上記反応で使用した１−（３，５−ジメチルピラゾル−１−イル）−２，２−
ジフェニルエタノンは、例４８ｃの一般的方法に従って、２，２−ジフェニル酢
酸ヒドラジド〔Chem. Zentralblatt. 100, 2414(1929)〕とアセチルアセトンか
ら調製した。白色固体、融点９１〜９２℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．２（Ｍ＋Ｈ + ）
【０１５１】 例５０ ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−メチル〔１，３，４〕オキサジアゾル
−２−イル）アミド 例４４ａの一般的方法に従って、５−メチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−
２−イルアミンと９−キサンテンカルボン酸クロリドから標記化合物を調製した
。白色固体、融点２６１〜２６３℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７．１（Ｍ+）
【０１５２】 上記反応で使用した５−メチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミ
ンは、例４８ｂの一般的方法に従って、酢酸ヒドラジドと臭化シアンから調製し
た。白色固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝９９（Ｍ+）
【０１５３】 例５１ Ｎ−（５−メチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）−２，２−ジフェ
ニルアセトアミド 例４４ａの一般的方法に従って、５−メチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−
２−イルアミンと２，２−ジフェニル酢酸クロリドから標記化合物を調製した。
白色固体、融点１６０〜１６１℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３．１（Ｍ+）
【０１５４】 例５２ ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−メトキシメチル〔１，３，４〕オキサ
ジアゾル−２−イル）アミド 例４８ａの一般的方法に従って、（３，５−ジメチルピラゾル−１−イル）（
９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノンと５−メトキシメチル〔１，３，４〕オ
キサジアゾル−２−イルアミンから標記化合物を調製した。白色固体、融点２３
３〜２３４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．１（Ｍ＋Ｈ+）
【０１５５】 上記反応で使用した５−メトキシメチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−
イルアミンは、例４８ｂの一般的方法に従って、メトキシ酢酸ヒドラジド〔J. O
rg. Chem. USSR, 6(1), 93(1970)〕と臭化シアンから調製した。白色固体、融点
１１３〜１１４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１２９．２（Ｍ+）
【０１５６】 例５３ Ｎ−（５−エチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）−２，２−ジフェ
ニルアセトアミド 例４４ａの一般的方法に従って、２，２−ジフェニル酢酸クロリドと５−メト
キシメチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミンから標記化合物を調
製した。白色固体、融点１３８〜１４０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．３（Ｍ＋Ｈ + ）
【０１５７】 例５４ ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸〔５−（２−メトキシエチル〔１，３，４〕
オキサジアゾル−２−イル）アミド 例４４ａの一般的方法に従って、（３，５−ジメチルピラゾル−１−イル）（
９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノンと〔５−（２−メトキシエチル）〔１，
３，４〕オキサジアゾル−２−イル〕アミンから標記化合物を調製した。白色固
体、融点２０４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．１（Ｍ＋Ｈ+）
【０１５８】 上記反応で使用した〔５−（２−メトキシエチル）〔１，３，４〕オキサジア
ゾル−２−イル〕アミンは、例４８ｂの一般的方法に従って、３−メトキシプロ
ピオン酸ヒドラジド〔米国特許第３４４１６０６号〕と臭化シアンから調製した
。白色固体、融点１０５〜１０６℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１４３．１（Ｍ+）
【０１５９】 例５５ Ｎ−〔５−（２−メトキシエチル）〕〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル
〕−２，２−ジフェニルアセトアミド 例４４ａの一般的方法に従って、２，２−ジフェニル酢酸クロリドと〔５−（
２−メトキシエチル）〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル〕アミンから標
記化合物を調製した。白色固体、融点１１４〜１１５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８
．２（Ｍ＋Ｈ+）
【０１６０】 例５６ ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−シクロプロピル〔１，３，４〕オキサ
ジアゾル−２−イル）アミド 例４８ａの一般的方法に従って、（３，５−ジメチルピラゾル−１−イル）（
９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノンと５−シクロプロピル〔１，３，４〕オ
キサジアゾル−２−イルアミン〔J. Med. Pharm. Chem. 5, 617(1962)〕から標
記化合物を調製した。白色固体、融点２４６〜２４８℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３
．１（Ｍ＋Ｈ+）
【０１６１】 例５７ Ｎ−（５−シクロプロピル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル〕−２，２
−ジフェニルアセトアミド 例４４ａの一般的方法に従って、２，２−ジフェニル酢酸クロリドと５−シク
ロプロピル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミンから標記化合物を調
製した。白色固体、融点１５９〜１６０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．３（Ｍ＋Ｈ + ）
【０１６２】 例５８ ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−シクロプロピルメチル〔１，３，４〕
オキサジアゾル−２−イル）アミド 例４８ａの一般的方法に従って、（３，５−ジメチルピラゾル−１−イル）（
９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノンと５−シクロプロピルメチル〔１，３，
４〕オキサジアゾル−２−イルアミンから標記化合物を調製した。白色固体、融
点２３４〜２３６℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４７．１（Ｍ＋Ｈ+）
【０１６３】 上記反応で使用した５−シクロプロピルメチル〔１，３，４〕オキサジアゾル
−２−イルアミンは、例４８ｂの一般的方法に従って、シクロプロパンカルボン
酸ヒドラジド〔J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1844(1974)〕と臭化シアンか
ら調製した。白色固体、融点１４０〜１４１℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１３９（Ｍ+）
【０１６４】 例５９ Ｎ−（５−シクロプロピルメチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）−
２，２−ジフェニルアセトアミド 例４４ａの一般的方法に従って、２，２−ジフェニル酢酸クロリドと５−シク
ロプロピルメチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミンから標記化合
物を調製した。白色固体、融点１５８〜１５９℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．３（
Ｍ＋Ｈ+）
【０１６５】 例６０ ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−トリフルオロメチル〔１，３，４〕オ
キサジアゾル−２−イル）アミド 例４８ａの一般的方法に従って、（３，５−ジメチルピラゾル−１−イル）（
９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノンと５−トリフルオロメチル〔１，３，４
〕オキサジアゾル−２−イルアミン〔米国特許第２８８３３９１号〕から標記化
合物を調製した。白色固体、融点２２０〜２２３℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３
６２．２（Ｍ＋Ｈ+）
【０１６６】 例６１ Ｎ−（５−トリフルオロメチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）−２
，２−ジフェニルアセトアミド 例４４ａの一般的方法に従って、５−トリフルオロメチル〔１，３，４〕オキ
サジアゾル−２−イルアミンと２，２−ジフェニル酢酸クロリドから標記化合物
を調製した。白色固体、融点１４９〜１５０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４７．２（Ｍ + ）
【０１６７】 例６２ ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−エチルオキサゾル−２−イル）アミド 例４４ａの一般的方法に従って、５−エチルオキサゾル−２−イルアミン〔Be
r. 95, 2419(1962)〕と９−キサンテンカルボン酸クロリドから標記化合物を調
製した。白色固体、融点２１２〜２１３℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．１（Ｍ+）
【０１６８】 例６３ Ｎ−（５−エチルオキサゾル−２−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド 例４４ａの一般的方法に従って、５−エチルオキサゾル−２−イルアミンと２
，２−ジフェニル酢酸クロリドから標記化合物を調製した。白色固体、融点１４
８〜１４９℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７．３（Ｍ＋Ｈ+）
【０１６９】 例６４ ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−メチルオキサゾル−２−イル）アミド 例４４ａの一般的方法に従って、５−メチルオキサゾル−２−イルアミン〔Be
r. 95, 2419(1962)〕と９−キサンテンカルボン酸クロリドから標記化合物を調
製した。白色固体、融点２１７〜２２０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．１（Ｍ+）
【０１７０】 例６５ Ｎ−（５−メチルオキサゾル−２−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド 例４４ａの一般的方法に従って、５−メチルオキサゾル−２−イルアミンと２
，２−ジフェニル酢酸クロリドから標記化合物を調製した。オフホワイト色固体
、融点１６６〜１６８℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９２．２（Ｍ+）
【０１７１】 例６６ ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−プロピルオキサゾル−２−イル）アミ
ド ６６ａ）例４４ａの一般的方法に従って、５−プロピルオキサゾル−２−イルア
ミン〔Ber. 95, 2419(1962)〕と９−キサンテンカルボン酸クロリドから標記化
合物を調製した。白色固体、融点２０３〜２０５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．１
（Ｍ+）
【０１７２】 ６６ｂ）上記反応で使用した５−プロピル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−
イルアミンは、次のようにして得た。２−ブロモブチルアルデヒド〔Chem. Ber.
, 70, 1898(1937)〕２１．８g（０．１３２mol）を、ＤＭＦと水との４：３混合
物６７．５ml中に溶解した。尿素８．７７g（０．１４５mol）を、攪拌しながら
加えた。澄明な無色の溶液を、１０５℃で１６時間攪拌した。得られた黄色溶液
を０℃に冷却し、４５％水酸化ナトリウム溶液１０mlを加えた。溶液が濃黄色に
変色した（ｐＨ１２）。ブライン１００mlを加え、溶液を、塩化メチレンとメタ
ノールとの９：１混合物１００mlで５回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、赤
褐色油状物１５．６２gを得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより、
シリカゲル上で、塩化メチレンとメタノールとの９：１混合物を溶離剤として使
用して精製した。５−プロピルオキサゾル−２−イルアミン６．２g（０．０４
９mol、３７％）を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなくその
まま使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１２６．１（Ｍ+）
【０１７３】 例６７ ２，２−ジフェニル−Ｎ−（５−プロピルオキサゾル−２−イル）アセトアミド 例４４ａの一般的方法に従って、５−プロピルオキサゾル−２−イルアミンと
２，２−ジフェニル酢酸クロリドから標記化合物を調製した。白色固体、融点１
２２℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．２（Ｍ+）
【０１７４】 例６８ ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（４−メチルオキサゾル−２−イル）アミド 例４８ａの一般的方法に従って、（３，５−ジメチルピラゾル−１−イル）（
９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノンと５−メチルオキサゾル−２−イルアミ
ン〔ＤＥ２４５９３８０〕から標記化合物を調製した。淡黄色固体、融点２１９
〜２２２℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．１（Ｍ+）
【０１７５】 例６９ Ｎ−（４−メチルオキサゾル−２−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド 例４８ａの一般的方法に従って、（３，５−ジメチルピラゾル−１−イル）−
９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノンと５−メチルオキサゾル−２−イルアミ
ンから標記化合物を調製した。白色固体、融点２０９〜２１１℃、ＭＳ：ｍ／ｅ
＝３０６．１（Ｍ+）
【０１７６】 例７０ Ｎ−（３−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２，２−ジフェ
ニルアセトアミド 例４４ａの一般的方法に従って、３−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾル−
５−イルアミン（Helv. Chim. Acta, 49(1966), 1430-1432）と２，２−ジフェ
ニル酢酸クロリドから標記化合物を調製した。白色固体、融点２１５℃、ＭＳ：
ｍ／ｅ＝２９３（Ｍ+）
【０１７７】 例７１ ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（３−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾル
−５−イル）アミド 例４４ａの一般的方法に従って、３−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾル−
５−イルアミンと９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸クロリドから標記化合物を
調製した。白色固体、融点２０８℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７（Ｍ+）
【０１７８】 例７２ Ｎ−（３−シクロプロピル〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２，２
−ジフェニルアセトアミド 例４４ａの一般的方法に従って、３−シクロプロピル〔１，２，４〕オキサジ
アゾル−５−イルアミン（Helv. Chim. Acta, 49(1966), 1430-1432）と２，２
−ジフェニル酢酸クロリドから標記化合物を調製した。白色固体、融点１６３℃
、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１９（Ｍ+）
【０１７９】 例７３ ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（３−シクロプロピル〔１，２，４〕オキサ
ジアゾル−５−イル）アミド 例４４ａの一般的方法に従って、３−シクロプロピル〔１，２，４〕オキサジ
アゾル−５−イルアミンと９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸クロリドから標記
化合物を調製した。白色固体、融点２７５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３（Ｍ+）
【０１８０】 例７４ Ｎ−（５−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−イル）−２，２−ジフェ
ニルアセトアミド 例４４ａの一般的方法に従って、５−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾル−
３−イルアミン（ＥＰ４１３５４５）と２，２−ジフェニル酢酸クロリドから標
記化合物を調製した。白色固体、融点１５３℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３（Ｍ+）
【０１８１】 例７５ ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾル
−３−イル）アミド 例４４ａの一般的方法に従って、５−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾル−
５−イルアミンと９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸クロリドから標記化合物を
調製した。白色固体、融点１８６℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７（Ｍ+）
【０１８２】 例Ａ 従来の方法で、以下の組成の錠剤を製造した。
【０１８３】
【表２】
【０１８４】 例Ｂ 従来の方法で、以下の組成の錠剤を製造した。
【０１８５】
【表３】
【０１８６】 例Ｃ 以下の組成のカプセルを製造した。
【０１８７】
【表４】
【０１８８】 適切な粒径の活性成分、結晶質ラクトースおよび微晶質セルロースを、互いに
均質に混合し、ふるい分けした後、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを添
加混合した。最終混合物を、適当なサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１０月１９日（２００１．１０．１９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中、 Ｒ1は、水素または（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを意味し； Ｒ2、Ｒ2′は、互いに独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）
アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを意味し； Ｘは、Ｏ、Ｓ、または架橋を形成しない２個の水素原子を意味し； Ａ1／Ａ2は、互いに独立して、フェニルまたは窒素原子１個もしくは２個を含
有する６員複素環を意味し； Ｂは、式：
【化２】 （式中、 Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ7）アル
キニル、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）アル
キル−シアノ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル−ピリジニル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル−（
Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ−フェニル、場合によっては（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシによ
って置換されている（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル−フェニル、もしくは場合によっては
（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシによって置換されているフェニル、または（Ｃ1〜Ｃ7）
アルキル−チエニル、シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル−トリフルオロメ
チルもしくは（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル−モルホリニルを意味し； Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−または結合を意味し； Ｚは、−Ｏ−または−Ｓ−を意味する） の基であるか； あるいは、Ｂは、式：
【化３】 （式中、 Ｒ4およびＲ5は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、シ
クロヘキシル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル−シクロヘキシルまたはトリフルオロメチ
ルを意味し、ただし、Ｒ4またはＲ5の少なくとも一方が水素でなければならない
） の５員複素環式基である） の化合物；ならびにＮ−（ジフェニルアセチル）チオベンズアミド、Ｎ−ベンゾ
イルジフェニルアセトアミド、Ｎ−フェノキシカルボニル−α，α−ジフェニル
アセトアミドおよびＮ−フェノキシカルボニル−α−２−ピリジルアセトアミド
を除く、薬学的に許容しうるそれらの塩。
【化４】 （式中、Ｂは、式：
【化５】 の基であり、残りの置換基は、請求項１で定義したとおりである） の化合物。
【化６】 （式中、Ｂは、式：
【化７】 の５員複素環式基であり、残りの置換基は、請求項１で定義したとおりである）
の化合物。
【化８】 の化合物を、式：
【化９】 の化合物と反応させて、式：
【化１０】 （式中、置換基は、請求項１記載の意味を有する） の化合物にする、または ｂ）式：
【化１１】 の化合物を、式：
【化１２】 の化合物と反応させて、式：
【化１３】 （式中、Ｇは、適切な脱離基であり、他の置換基は、請求項１記載の意味を有す
る） の化合物にする、または ｃ）式：
【化１４】 の化合物を、式：
【化１５】 の化合物と反応させて、式：
【化１６】 （式中、置換基は、請求項１記載の意味を有する） の化合物にする、または ｄ）式：
【化１７】 の化合物を、式：
【化１８】 の化合物と反応させて、式：
【化１９】 （式中、置換基は、請求項１記載の意味を有する） の化合物にする、または ｅ）式：
【化２０】 の化合物を、式： Ｂ−ＮＨ2 IX の複素環式化合物と反応させて、式：
【化２１】 （式中、Ｂは、式：
【化２２】 の５員複素環であり、Ｇは、脱離基であり、残りの置換基は、請求項１記載の意
味を有する） の化合物にし、望むならば、 式Ｉの化合物を、薬学的に許容しうる塩に転換することを含む方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/422 Ａ６１Ｋ 31/422 ４Ｃ０８６ 31/4245 31/4245 ４Ｃ２０６ 31/4409 31/4409 ４Ｈ００６ 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/06 25/06 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/34 25/34 27/02 27/02 Ｃ０７Ｃ 233/91 Ｃ０７Ｃ 233/91 Ｃ０７Ｄ 213/30 Ｃ０７Ｄ 213/30 213/60 213/60 263/48 263/48 271/10 271/10 295/08 295/08 Ｚ 311/84 311/84 333/16 333/16 335/12 335/12 409/12 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フィエイラ，エリック スイス国、ツェーハー−4123 アルシュヴ ィル、ブルクフェルダーマットヴェーク 63 (72)発明者 ヴィッヒマン，ユルゲン ドイツ国、デー−79585 シュタイネン、 イム・ヴォルフィッシュビュール 32 (72)発明者 ヴォルテリンク，トーマス・ヨハネス ドイツ国、デー−79576 ヴァイル・ア ム・ライン、リードリシュトラーセ 13 Ｆターム(参考） 4C023 BA02 4C055 AA01 BA01 CA02 CA03 CA13 CA17 CA18 CA28 CA39 CB15 CB17 DA01 FA11 FA15 4C056 AA01 AB02 AC07 AD01 AE03 AF05 FA02 FA03 FA07 FB12 FC01 4C062 HH19 4C063 AA01 BB09 CC95 DD52 DD58 EE01 4C086 AA02 AA03 AA04 BA08 BB01 BB02 BC17 BC69 BC71 BC73 GA03 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA33 ZC39 ZC55 4C206 AA02 AA03 AA04 GA09 GA25 HA22 KA01 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA33 ZC39 ZC55 4H006 AA01 AA03 AB20 AB21 BJ20 BJ50 BM10 BM71 BP10 BP30 BV50 BV62 RA06 RA18 RA22 RB28

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 （式中、 Ｒ1は、水素または低級アルキルを意味し； Ｒ2、Ｒ2′は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
    ゲンまたはトリフルオロメチルを意味し； Ｘは、Ｏ、Ｓ、または架橋を形成しない２個の水素原子を意味し； Ａ1／Ａ2は、互いに独立して、フェニルまたは窒素原子１個もしくは２個を含
    有する６員複素環を意味し； Ｂは、式： 【化２】 （式中、 Ｒ3は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ベンジル、低級ア
    ルキル−シクロアルキル、低級アルキル−シアノ、低級アルキル−ピリジニル、
    低級アルキル−低級アルコキシ−フェニル、場合によっては低級アルコキシによ
    って置換されている低級アルキル−フェニル、もしくは場合によっては低級アル
    コキシによって置換されているフェニル、または低級アルキル−チエニル、シク
    ロアルキル、低級アルキル−トリフルオロメチルもしくは低級アルキル−モルホ
    リニルを意味し； Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−または結合を意味し； Ｚは、−Ｏ−または−Ｓ−を意味する） の基であるか； あるいは、Ｂは、式： 【化３】 （式中、 Ｒ4およびＲ5は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロヘキシル、低
    級アルキル−シクロヘキシルまたはトリフルオロメチルを意味し、ただし、Ｒ4
    またはＲ5の少なくとも一方が水素でなければならない） の５員複素環式基である） の化合物；ならびに薬学的に許容しうるそれらの塩。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の式ＩＡ： 【化４】 （式中、Ｂは、式： 【化５】 の基であり、残りの置換基は、請求項１で定義したとおりである） の化合物。
  3. 【請求項３】 請求項１記載の式ＩＢ 【化６】 （式中、Ｂは、式： 【化７】 の５員複素環式基であり、残りの置換基は、請求項１で定義したとおりである）
    の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａが、フェニルを意味し、Ｘが、架橋を形成しない２個の水
    素原子を意味し、Ｚが、−Ｏ−である、請求項２記載の式ＩＡの化合物。
  5. 【請求項５】 ジフェニルアセチルカルバミン酸ブチルエステル、 ジフェニルアセチルカルバミン酸エチルエステルまたは ジフェニルアセチルカルバミン酸ペント−４−イニルエステル である、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ａがフェニルを意味し、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−を意味し、
    Ｚが−Ｏ−である、請求項２記載の式ＩＡの化合物。
  7. 【請求項７】 （９Ｈ−キサンテン−９−カルボニル）カルバミン酸エチル
    エステル、 （９Ｈ−キサンテン−９−カルボニル）カルバミン酸ブチルエステルまたは （９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボニル）カルバミン酸ブチルエステル である、請求項６記載の式ＩＡの化合物。
  8. 【請求項８】 Ａが、フェニルを意味し、Ｘが、架橋を形成しない２個の水
    素原子を意味し、Ｚが、−Ｏ−である、請求項３記載の式ＩＢの化合物。
  9. 【請求項９】 Ｎ−（５−エチルオキサゾル−２−イル）−２，２−ジフェ
    ニルアセトアミド、 Ｎ−（５−メチルオキサゾル−２−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
    、 ２，２−ジフェニル−Ｎ−（５−プロピル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２
    −イル）アセトアミド、 Ｎ−〔５−（２−メトキシエチル）〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル
    〕−２，２−ジフェニルアセトアミド、 Ｎ−（３−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２，２−ジフ
    ェニルアセトアミド、 Ｎ−（３−シクロプロピル〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２，
    ２−ジフェニルアセトアミドまたは Ｎ−（５−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−イル）−２，２−ジフ
    ェニルアセトアミド である、請求項８記載の式ＩＢの化合物。
  10. 【請求項１０】 Ａがフェニルを意味し、Ｘが−Ｏ−を意味し、Ｚが−Ｏ−
    である、請求項３記載の式ＩＢの化合物。
  11. 【請求項１１】 ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸オキサゾル−２−イル
    アミド、 ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−プロピル〔１，３，４〕オキサジア
    ゾル−２−イル）アミド、 ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−エチルオキサゾル−２−イル）アミ
    ド、 ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−メチルオキサゾル−２−イル）アミ
    ド、 ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−プロピルオキサゾル−２−イル）ア
    ミド、 ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−エチル〔１，３，４〕オキサジアゾ
    ル−２−イル）アミド、 ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−シクロプロピルメチル〔１，３，４
    〕オキサジアゾル−２−イル）アミド、 ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（４−メチルオキサゾル−２−イル）アミ
    ド、 ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（３−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾ
    ル−５−イル）アミド、 ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−トリフルオロメチル〔１，３，４〕
    オキサジアゾル−２−イル）アミド、 ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−メトキシメチル〔１，３，４〕オキ
    サジアゾル−２−イル）アミド、 ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（３−シクロプロピル〔１，２，４〕オキ
    サジアゾル−５−イル）アミドまたは ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾ
    ル−３−イル）アミド である、請求項１０記載の式ＩＢの化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物または薬学的
    に許容しうるそれらの塩、および薬学的に許容しうる賦形剤を含む薬物。
  13. 【請求項１３】 急性および／または慢性神経系の障害、たとえばバイパス
    手術もしくは移植、脳への血液供給不足、脊髄の損傷、頭部の損傷、妊娠によっ
    て生じる低酸素症、心停止、低血糖に起因する脳機能障害；アルツハイマー病、
    ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、ＡＩＤＳによって生じる痴呆、眼の損傷、網膜症
    、認知障害、記憶欠乏、精神分裂病、特発性パーキンソン症候群または薬物によ
    って生じるパーキンソン症候群、ならびにグルタミン酸欠乏機能に通じる症状、
    たとえば筋痙縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病、アヘン中毒、
    不安、嘔吐、慢性および急性痛、運動障害およびうつ病を、抑制または予防する
    ための、請求項１２記載の薬物。
  14. 【請求項１４】 疾病の抑制または予防における、請求項１〜１１のいずれ
    か１項記載の化合物および薬学的に許容しうるそれらの塩の使用。
  15. 【請求項１５】 請求項１３記載の疾病の処置のための、式Ｉの化合物を含
    有する薬物を製造するための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式Ｉの化合
    物の使用。
  16. 【請求項１６】 急性および／または慢性の神経系の障害を抑制または予防
    するための、請求項１〜１１記載の化合物および薬学的に許容しうるそれらの塩
    。
  17. 【請求項１７】 請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物および薬学的
    に許容しうるそれらの塩を製造する方法であって、 ｂ）式： 【化８】 の化合物を、式： 【化９】 の化合物と反応させて、式： 【化１０】 （式中、置換基は、請求項１記載の意味を有する） の化合物にする、または ｂ）式： 【化１１】 の化合物を、式： 【化１２】 の化合物と反応させて、式： 【化１３】 （式中、Ｇは、適切な脱離基であり、他の置換基は、請求項１記載の意味を有す
    る） の化合物にする、または ｃ）式： 【化１４】 の化合物を、式： 【化１５】 の化合物と反応させて、式： 【化１６】 （式中、置換基は、請求項１記載の意味を有する） の化合物にする、または ｄ）式： 【化１７】 の化合物を、式： 【化１８】 の化合物と反応させて、式： 【化１９】 （式中、置換基は、請求項１記載の意味を有する） の化合物にする、または ｅ）式： 【化２０】 の化合物を、式： Ｂ−ＮＨ2 IX の複素環式化合物と反応させて、式： 【化２１】 （式中、Ｂは、式： 【化２２】 の５員複素環であり、Ｇは、脱離基であり、残りの置換基は、請求項１記載の意
    味を有する） の化合物にし、望むならば、 式Ｉの化合物の官能基を、別の官能基に転換し、望むならば、 式Ｉの化合物を、薬学的に許容しうる塩に転換することを含む方法。
  18. 【請求項１８】 請求項１７記載の方法に従って製造された、請求項１〜１
    １記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 本明細書に記載するとおりの発明。
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