CZ20013736A3 - Derivát karbamové kyseliny a jeho pouľití jako metabotropních glutamátových receptorových ligandů - Google Patents

Derivát karbamové kyseliny a jeho pouľití jako metabotropních glutamátových receptorových ligandů Download PDF

Info

Publication number
CZ20013736A3
CZ20013736A3 CZ20013736A CZ20013736A CZ20013736A3 CZ 20013736 A3 CZ20013736 A3 CZ 20013736A3 CZ 20013736 A CZ20013736 A CZ 20013736A CZ 20013736 A CZ20013736 A CZ 20013736A CZ 20013736 A3 CZ20013736 A3 CZ 20013736A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
xanthene
oxadiazol
carboxylic acid
Prior art date
Application number
CZ20013736A
Other languages
English (en)
Inventor
Konrad Bleicher
Vincent Mutel
Eric Vieira
Jürgen Wichmann
Thomas Johannes Woltering
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ20013736A3 publication Critical patent/CZ20013736A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/90—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated
    • C07C233/91—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated with carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/10—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g., N-acyl-thiocarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C07D335/14—Thioxanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Derivát karbamové kyseliny a jeho použití jako metabotropních glutamátových receptorových ligandu ?<ν·7
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů karbamové kyseliny použitelných jako metabotropních glutamátových receptorových ligandu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou deriváty karbamové kyseliny obecného vzorce I
kde znamená
R1 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
R2,R2' na sobě nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo trif1uormethylovou skupinu,
X atom kyslíku, síry nebo dva atomy vodíku nevytvářející můstek,
A1/A2 na sobě nezávisle fenylovou skupinu nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu s 1 nebo 2 atomy dusíku.
B skupinu obecného vzorce
Z
R~ kde znamená
R3 skupinu niěší alkylovou, alkinylovou, benzylovou, nižší alkylcykloalkylovou, nižší alkylkyanoskupinu, skupinu nižší alkylpyridinovou, niěší alkyl-niěší alkoxyfenylovou, niěší alky 1 fenylovou, která je popřípadě substituována nižší alkoxyskupinou nebo znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována niěší alkoxyskupinou nebo znamená skupinu niěší a1kylthienylovou, cykloalkylovou, nižší alkyl trif1uormethy1ovou nebo niěší alkylmorfolinovou.
atom kyslíku, síry nebo vazbu, atom kyslíku nebo síry, nebo B znamená pětičlennou heterocyk1 ickou skupinu obecného vzorce niěší alkenylovou, nižší
N-N
kde znamená
R4 a Rs atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší al koxyskupinu, skupinu cyklohexylovou, nižší alkyl cyklohexylovou nebo trif1uormethylovou, za podmínky, že alespoň jeden ze R4 a R5 znamená atom vodíku, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
• · ·
Vynález se zvláště obecného vzorce týká sloučenin
or
lB-c
Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli jsou nové a vyznačují se hodnotnými terapeutickými vlastnostmi.
S překvapením se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou metabotropní glutamátové receptorové antagonisty a/nebo agonisty.
V centrálním nervovém systému (CNS) dochází k přenosu stimulů interakcí neuropřenašeče, který je vysílán neuronem, s neuroreceptorem.
Kyselina L-glutamová, nejbězněji se vyskytující neuropřenašeč v centrálním nervovém systému, má rozhodující význam ve velmi četných fyziologických procesech. Na glutamátu závislé stimulové receptory se dělí do dvou hlavních skupin. První hlavní skupinu tvoří ligandem řízené iontové kanály. Metabotropní glutamátové receptory (mGluR) spadají do druhé hlavní skupiny a kromě toho spadají do rodiny G-protein-kopulováných rceptorů.
V současné době je známo osm různých členů mGluRs a z nich některé zahrnují podtypy. Na základě strukturálních parametrů rú2né sekundární mediátorové signalizační dráhy a různé afinity k ní zkomolekulárním chemickým sloučeninám se těchto osm receptorů může dále dělit na tři podskupiny-’ mGluRl a mGluR5 patří do skupiny I, mGluR2 a mGluR3 patří do skupiny II a mGluR4
mGluRó, mGluR7 a mGluRS patří do skupiny III.
Ligandy metabotropních glutamátových receptoru, patřící do první skupiny, se mohou používat k ošetřování nebo k prevenci akutních a/nebo chronických neurologických poruch, jako jsou psychózy, schizofrenie, Alzheimerova choroba, kognitivní poruchy a výpady paměti a chronické nebo akutní bolesti.
Jinými ošetřovatelnými indikacemi jsou omezená funkce mozku způsobená operacemi bypasu nebo transplantací, nedostatečné zásobování mozku krví, úrazy míchy, úrazy hlavy, hypoxie způsobená těhotenstvím, zástava srdce a hypoglykemie. Dalšími léčitelnými indikacemi jsou Huntingtonova nemoc, amyotropní laterální skleróza (ALS), demence způsobená AIDS, úrazy očí, re tiopatie, indiopatický park insonismus nebo parkinsonismus způsobený léčivy, stejně jako stavy, které vedou k deficitu glutamátových funkcí, jako jsou například svalová spasma, křeče, migréna, močová inkontinence, nikotinová závislost, psychózy, opiátová závislost, úzkost1 ivost, zvracení, dyskinesie a deprese .
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I a jejich farisaceuticky přijatelných solí jako takových a jako farmaceuticky účinných látek, způsobu jejich přípravy, farmaceutických prostředků na bázi sloučenin podle vynálezu a jejich výroby a použití sloučenin podle vynálezu pro léčení a prevenci nemocí shora uvedených a pro výrobu odpovídajících léčiv.
Výhodnými jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená A skupinu fenylovou, X dva atomy vodíku, které spolu nevytvářejí můstek a B skupinu obecného vzorce γ
kde znamená Z atom kyslíku a R3 a Y mají shora uvedený význam. Jakožto příklady takových sloučenin se uvádějí:
butylester difenylacetylkarbamové kyseliny, ethylester difeny1acetylkarbamové kyseliny a pent-4-inylester difenylacetylkarbamové kyseliny.
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A skupinu fenylovou, X atom kyslíku nebo síry a B skupinu obecného vzorce
Z
kde znamená Z atom kyslíku a R3 a Y mají shora uvedený význam. Jakožto příklady těchto sloučenin se uvádějí: ethylester ( 9H-xanthen-9-karbonyl)karbamové kyseliny, butylester ( 9H-xanthen-9-karbony1)karbamové kyseliny a butylester ( 9H-thioxanthen-9-karbonyl)karbamové kyseliny.
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A skupinu fenylovou, X dva atomy vodíku, které nevytvářejí můstek a B heterocyklickou skupinu obecného vzorce
kde R3 a R4 mají shora uvedený význam. Jakožto příklady těchto sloučenin se uvádějí:
N-(5-ethyloxazol-2-yl)-2,2-di fenylacetamid,
N- ( 5-methyloxazol-2-yl)-2,2-dif eny1acetam i d,
2,2-di fenyl-N-(5-propyl[1,3,4]oxadíazol-2-yl)acetamid,
N-Γ 5-( 2-methoxyethy1)-[1,3,41oxad i azol-2-yll-2, 2-difenylacetam i d,
N- ( 3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-2,2-di feny1acetamid,
N- ( 3-cyk1opropy1[1,2,4]oxadi azol-5-yl)-2, 2-di feny1acetam i d a
N-(5-methylt1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,2-di fenylacetamid.
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A skupinu fenylovou, X atom kyslíku nebo síry a B heterocyklickou skupinu obecného vzorce
K
kde R4 a R5 mají shora uvedený význam. Jakožto priiuauy tecnto sloučenin se uvádějí:
oxazol-2-ylamid 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny,
5-propyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyše 1 i ny,
5-ethyloxazol-2-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny, 5-methyloxazol-2-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny, 5-propyloxazol-2-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny, 5-ethyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyše1 i ny,
5-cyklopropylmethyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny,
4- methyloxazol-2-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny, 3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyše1 i ny,
5- tr i f1uormethyl[1,3,41oxadiazol-2-y1)amid 9H-xanthen-9-kar boxylové kyseliny,
5-methoxymethyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny,
3-cyk1opropyl[1,2,4]oxadi azol-5-yl)am i d 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny, a
5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyše1 i ny.
• *· ·
Vynález zahrnuje všechny stereoisomerní formy a racemáty sloučenin obecného vzorce I.
Výrazem nižší alkyl se vždy míní nasacená uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 7 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, n-propylová a isopropy1ová.
Výrazem nižší alkoxy se vždy míní shora definovaná nižší alkylová skupina vázaná prostřednictvím atomu kyslíku.
Výrazem “halogen se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se
a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
( II) se sloučeninou obecného vzorce III
YH za získání sloučeniny obecného vzorce IA-1 ( III)
R'
(ΙΑ-1) přičemž jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, nebo • ·< ·
b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
( IV) ( V) ( IA .) kde znamená G vhodnou odstupující skupinu například atom chloru, bromu nebo acyloxyskupinu nebo s ekvivalentem karbonylchloridu, jako jsou karbonylpyrazolid, karbony1 imidazol, karbonylbenzotriazol, karbony1sukeinimid nebo aktivované estery, jako je p-nitrofenylester, pentachlorfenylester a ostatní symboly mají shora uvedený význam, nebo
c) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce VI ( VI)
)t • « · · a · · · • · · • · > * « · • ·
• · • · * • « « • · · a ·
« · • a · · · • · • ·
( VII) (IA-1) kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, nebo
d) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce VI
(VI) se sloučeninou obecného vzorce VIII
Rk X
Y^OAlkyl (VIII)
Ml » »*· »* sa získání sloučeniny obecného vzorce ΙΑ-1
Λ
íΙΑ-1) kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, nebo
e) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV í IV)
s heterocyk1ickou sloučeninou obecného vzorce IX
B - NHs ( IX) za získání sloučeniny obecného vzorce IB (a-d)
(IB (a-d)J kde znamená B pětičlennou heterocyklickou skupinu obecného vzorce
a ostatní symboly mají shora uvedený význam, a popř í pádě ného vzorce se jednotlivé funkční skupiny ve sloučenině obecI převádějí na jiné funkční skupiny a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I přavádí na svoji farmaceuticky vhodnou sul.
Při zpúsopbu podle odstace a) se do sloučeniny obecného vzorce III, například do alkoholu (jako je 1-butanol, benzylalkohol, al1y1 a 1kohol, isopropy1 a1kohol) v dichlormethanu přidává sloučenina obecného vzorce II například difenylacetylisokyanát a reakční směs se míchá při teplotě místnosti.
Sloučenina obecného vzorce IA se může připravovat způsobem podle odstavce b). Sloučenina obecného vzorce IV, například odpovídající urethan nebo alkylester karbamové kyseliny, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV, například s 9H-xanthen-9-karbony1chloridem nebo s 9H-xanthen-9-karbonylbromidem nebo s acyloxyderi vátém obecného vzorce IV nebo s ekvivalentem karbonylchloridu obecného vzorce IV, přičemž takové sloučeniny obsahují skupinu karbonylpyrazolidovou, karbonylimidazolovou, karbonylbenzotriazolovou, karbony1 suke inimidovou nebo, s aktivovaným esterem, jako je například p-nitrofenylester a pentach1orfenylester. Reakce se provádí v rozpouštědle, jako je pyridin, při teplotě místnosti o sobě známými způsoby.
Sloučenina obecného vzorce IA-1 a IA se může připravovat způsobem podle odstavce c) a d), přičemž se sloučenina obecné13
• · · ······ • · · · · · · ···· ····· · · ho vzorce VI nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII nebo VIII. Tato reakce se provádí obdobně jako reakce podle odstavce b).
Sloučenina obecného vzorce IB se může připravovat reakcí heterocyklické sloučeniny obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce IV v přítomnosti N,N-diethylaminopyridinu při teplotě 0 C. Výhodným rozpouštědlem je dichlormethan.
Farmaceuticky přijatelné soli se mohou snadno připravovat o sobě známými způsoby, přičemž se uvažuje povaha sloučeniny, která se na sůl převádí. Anorganické a organické kyseliny, jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná a fosforečná nebo citrónová, mravenčí, fumarová, maleinová, octová, jantarová, vinná, methansulfonová a p-toluensulf onová, jsou vhodné pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí zásaditých sloučenin obecného vzorce I. Sloučeniny, které obsahují alkalické kovy nebo kovy alkalických zemin, například sodík, draslík, vápník nebo hořčík, zásadité aminy nebo zásadité aminokyseliny jsou vhodné pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí kyselých sloučenin obecného vzorce I.
Přehled způsobů výroby sloučenin obecného vzorce IA je v následujícím schéma I. Způsob přípravy reprezentativních sloučenin obecného vzorce I je podrobně popsán v příkladech 1 až 30, 32 a 34 až 43. Schéma 2 objasňuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce IB, který je podrobně popsán v příkladech 31, 33 a 44 až 69. Ve schéma 1 mají jednotlivé symboly shora uvedený význam.
Schéma 1
Vlil
VI
Schéma 2
kde znamená B pětičlennou heterocyklickou skupinu obecného vzorce
a ostatní symboly mají shora uvedený význam.
Výchozí látky používané podle schéma 1 a 2 jsou známými sloučeninami nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou, jak shora uvedeno, agonisty a/nebo antagonisty metabotrcpického glutamátu a může se jich použít k léčení a prevenci akutních a/nebo chronických neurologických po16 ruch, jako je psychóza, schizofrenie, Alzheimerova nemoc, poruchy vědomí, ztráta paměti a akutní a chronická úzkost 1 ivost. Jinými léčitelnými indikacemi jsou omezená činnost mozku způsobená operacemi bypasu nebo transplantací, nedostatečné zásobování mozku krví, úrazy míchy, úrazy hlavy, hypoxie způsobená těhotenstvím, zástava srdce a hypoglykemie. Dalšími léčitelnými indikacemi jsou Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc, ALS, demence způsobená AIDS, úrazy očí, retiopatie, indiopatický parkinsonismus nebo parkinsonismus způsobený léčivy, stejně jako stavy, které vedou k deficitu glutamátových funkcí, jako je například svalová spasma, křeče, migréna, močová inkontinence, nikotinová závislost, psychózy, opiátová závislost, úzkosti ivost, zvracení, dyskinesie a deprese.
Sloučeniny podle vynálezu jsou agonisty nebo antagonisty receptorů třídy I mGlu. Zjistilo se například, že sloučeniny podle příkladu 1 až 22 a 30 až 69 vykazují agonistické aktivity a sloučeniny podle příkladu 23 až 29 jsou antagonisty. Sloučeniny vykazují aktivity měřené při dále uvedené zkoušce za použití množství 50 pM nebo menšího, zpravidla 1 pM nebo méně a ideálně 0,5 pM nebo méně.
V následující tabulce jsou uvedeny některé hodnoty spéci fické aktivity
Příklad č. Agonist/antagonist IC50 (pM)
10 agon i st 0, 22
32 agonist 0, 14
65 agon i st 0, 4
23 antagoni st 6, 31
24 antagon i st 2, 79
25 antagonist 1,38
1?
Λ « · · · • « · « · · • · ♦ * · • · · · · · • · · « · • · · · · · · ·
Popis testu
Kyselina cDNA kódující krysí receptor mGlu la získaná od profesora S. Nakanishi (Kyoto, Japonsko) se převede na buňky EBNA způsobem, který popsal Schlaeger a kol. (New. Dew. New Appl. Anin. Cell Techn., Proč. ESACT Meet 15, str. 105 až 112 a 117 až 120, 1998). Měření [Caa+li se provádějí na mGlu la transfektovaných buňkách EBNA po inkubaci buněk s Fluo-3AM a
(konečná koncentrace 0,5 juM) 1 hodinu při teplotě 37 C s následným čtyřikrát opakovaným promytím zkušebním pufrem (DMEM doplněný Hankovou solí a 20 mM HEPES. Měření [Ca2+li se provádějí pomocí fluorometrického čtecího zařízení zobrazujícího destičky (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, Sp. st. am.). Když se sloučeniny vyhodnotí jako antagonisty, testují se proti 10 hM glutamátu jako agonisty.
Aktivační křivky inhibice (agonistů) nebo aktivace (agonistů) se opatří se čtyřparametrovou logistickou rovnicí poskytující koeficient ECso a Hill s použitím iterativní nelineární křivky opatřené původním softverem (Microcal Software lne. , Northamton, MA, USA) .
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky se mohou podávat orálně, například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých nebo měkkých ěelatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podávat se však dají také rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou zpracovávat s farmaceuticky inertními anorganickými nebo organickými nosiči k výrobě farmaceutických prostředků. Může se použít laktóza, kukuřičný škrob nebo je18
jich deriváty, mastek, kyselina stearová nebo její soli například jako nosiče pro tablety, povlékané tablety, dražé a tvrdé že lat inové kapsle. Vhodnými nosiči pro želat inové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotekuté a tekuté polyoly: v závislosti na povaze účinné látky nejsou však v případě želatinových kapslí obvykle potřebné žádné nosiče. Vhodnými nosiči k výrobě roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharóza, ir.vertní cukr a glukóza. Pro vodné injkekční roztoky se může používat adjuvantú, jako jsou alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje a ve vodě rozpustné soli sloučenin obecného vzorce I, nejsou však zpravidla nutné. Vhodnými nosiči pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polotekuté nebo tekuté polyoly.
Přídavně mohou farmaceutické prostředky obsahovat konzervační činidla, rozpouštědla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, ochucovadla, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, maskovací činidla a antioxidanty. Mohou také obsahovat ještě jiné terapeuticky hodnotné látky.
Jak je uvedeno shora, týká se vynález léčiv obsahujících sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a terapeuticky inertní excipienty, stejně jako způsobu výroby takových léčiv, při kterém se jedna nebo několik sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a popřípadě jedna nebo několika farmaceuticky hodnotných látek zpracovává na galenickou dávkovači formu spolu s jedním nebo s několika terapeuticky inertními nosiči.
Dávkování se může měnit v širokých mezích a je ovšem přizpůsobeno individuálním požadavkům v každém jednotlivém případě. Zpravidla je účinná dávka pro orální nebo parenterální podání 0,01 až 20 mg/kg/den a přednost se dává 0,1 až 10 mg/kg/den pro všechny popsané indikace. Denní dávka pro dospělé o hmotnosti 70 kg je 0,7 až 1400 mg denně, s výhodou 7 až
7-0 mg denně.
Konečně, jak je shora uvedeno, týká se vynález také použití sloučenin obecného vzorce I a farmaceuticky vhodných solí k výrobě léčiv, obzvláště k léčení a prevenci akutních nebo chronických neurologických poruch uvedeného druhu.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Butylester difenylacetylkarbanové kyseliny
Do míchaného roztoku 1-butanolu (0,32 ml, 3,49 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se přidá roztok difenylacetylisokyanátu (2,33 ml, 0, 5M v dichlormethanu, 1,16 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá žlutý olej, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan 1:2), čímž se získá žádaná sloučenina (0,3 g, 83% výtěžek) ve o
formě světle žluvé pevné látky o teplotě tání 82 až 84 C a MS = m/e = 334 (M+Na+) .
Příklad 2
Benzylester difeny1acetylkarbamové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání
100 až 101 C a MS= m/e = 345 (M+) se připraví způsobem podle příkladu 1 za použití difenylacetylisokyanátu a benzylalkoholu.
Příklad 3
Allylester difenylacetylkarbamové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 118 až 120 Ca MS: m/e = 295 (M + ) se připraví způsobem podle příkladu 1 za použití difenylacetylisokyanátu a allylalkoholu
Příklad 4
Isopropylester difenylacetylkarbamové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 122 až 124 C a MS: m/e = 297 (M+) se připraví způsobem podle příkladu 1 za použití difenylacetylisokyanátu a isopropy1alkoho 1 u .
Příklad 5 terc-Butylester difenylacetylkarbamové kyseliny
Tato sloučenina v podobě žluté pevné látky o teplotě tání o
160 až 162 C a MS: m/e = 334 (M+Na+) se připraví způsobem podle příkladu 1 za použití difenylacetylisokyanátu a terc-butylalkoholu.
Příklad 6
Ethylester (9H-xanthen-9-karbonyl)karbamové kyseliny
Do míchaného roztoku urethanu (0,82 g, 9,21 mmol) a DMAP (0,05 g, 0,41 mmol) v pyridinu (10 ml) se přidá při teplotě 0 C 9H-xanthen-9-karbonylchlorid (1,50 g, 6,13 mmol). V míchání se pokračuje při teplotě místnosti po dobu 17 hodin. Reakční směs se odpaří a přidá se systém voda (50 ml)/nasycený
roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Pevná lítka se odfiltruje a překrystaluje se z vody a následně ze systému ethanol/hexan, čímž se získá produkt (1,22 g, 67% výtěžek) v podoo bě bílé pevné látky o teplotě tání 228 C (za rozkladu) a MS' m/e = 298,2 (M+H+).
Příklad 7
Ethylester ( RS)-(2-brom-9H-xanthen-9-karbonyl)karbamové kyse1 i ny
Tato sloučenina v podobě světle hnědé pevné látky o tepe lote tání 203 C a MS: m/e = 375 (M+) se připraví způsobem podle příkladu 6 za použití urethanu a 2-brom-9H-xanthen-9-karbonylchloridu.
Příklad 8
Butylester (9H-xanthen-9-karbonyl)karbamové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 180 až 183 C a MS: m/e = 325,4 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 6 za použití 9H-xanthen-9-karbonylchloridu a butylesteru kyseliny karbamové.
Příklad 9
Ethylester difeny1acetylkarbamové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání
133 C a MS: m/e = 284,2 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 1 za použití difenylacetylisokyanátu a ethanolu.
Příklad 10
Cyklopropylmethylester difenylacetylkarbamové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání
108 C a MS·’ m/e = 309,4 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 1 za použití difeny1acetylisokyanátu a cyklopropylmethanolu.
Příklad 11
Pentyl-4-inylester difenylacetylkarbamové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání
109 C a MS= m/e = 321,4 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 1 za použití difenylacetylisokyanátu a pent-4-in-1-olu
Příklad 12
2- Kyanoethylester difenylacetylkarbamové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 113 C a MS: m/e = 308,3 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 1 za použití difenylacetylisokyanátu a 3-hydroxypropi on i tr i 1 u.
Příklad 13
3- Pyridin-4-ylpropylester dífenylacetylkarbamové kyseliny
Tato sloučenina v podobě hnědé pevné látky o teplotě tání
147 až 150 °C a MS= m/e = 374,4 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 1 za použití difenylacetylisokyanátu a 3-pyridin-4-yl-propan-1-olu.
• ··« φ φφ ·· · « ··· · · * ·· • ······ • · ······ φ • ······ ·· ♦·♦·· · · ···
Příklad 14
3-Benzyloxypropylester difenylacetylkarbamové kyseliny
Tato sloučenina jako bezbarvý olej o hodnotě MS: m/e 403,5 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 1 za použití difenylacetylisokyanátu a 3-benzy1oxypropan-1-olu.
Příklad 15
2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylester difenylacetylkarbamové kyse1 iny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání o
144 C a MS m/e = 419,5 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 1 za použití difenylacetylisokyanátu a 2-(3,4-dimethoxyf enyl)ethanolu.
Příklad 16 (RS)-2-Fenylpropylester difeny1acetylkarbamové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 131 C a MS: m/e = 373,5 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 1 za použití difenylacetylisokyanátu a (RS)-2-fenylpropan-1-olu.
Příklad 17
Thien-2-ylmethylester difenylacetylkarbamové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání
116 C a MS= m/e = 351,4 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 1 za použití difenylacetylisokyanátu a thien-2-y1 -met hanolu.
« · 4 ·
Příklad 18
Cyklopentylester difenylacety1karbamové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 120 až 123 °C a MS: m/e = 323,4 (M+H+) se připraví 2působem podle příkladu 1 za použití difenylacetylisokyanátu a cyklopen tanolu.
Příklad 19
Cyklohexylester difenylacetylkarbamové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 117 až 119 Ca MS: m/e= 337,4 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 1 za použití difenylacetylisokyanátu a cyklohe xanolu.
Příklad 20
4-Fenylbutylester difeny1acety1karbamové kyseliny
Tato sloučenina v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tání 118 Ca MS= m/e = 387,5 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 1 za použití difenylacetylisokyanátu a 4-fenylbutan-1-olu.
Příklad 21
3,5-Dimethoxyfenylester difenylacetylkarbamové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání
150 až 152 C a MS'· m/e = 391,4 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 1 za použití difenylacetylisokyanátu a 3,5-dimethoxyfenolu.
Příklad 22
2, 2, 2-Trifluorethylester difenylacetylkarbamové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 125 až 127 °C a MS: m/e = 337,3 (M+H+> se připraví způsobem podle příkladu 1 za použití difenylacetylisokyanátu a 2,2,2- tri f1uorethanolu.
Příklad 23
Methylester ( 2, 2-difenylpropiony1)karbamové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bezbarvé gumy o hodnotě MS: m/e=
297,4 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 1 za použití surového 2, 2-difenylpropiony1isokyanátu a ethanolu.
Příklad 24
Allylester (2,2-difenylpropionyl)karbamové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 89 Ca MS= m/e = 309,4 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 1 za použití 2,2-difenylpropionylisokyanátu a prop-2-en-1-olu.
Příklad 25
Butylester ( 2, 2-difenylpropionyl)karbamové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 83 C a MS: m/e = 325,4 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 1 za použití 2,2-difenylpropionylisokyanátu a butan-1-olu « · · · · • « « * » · • « «
Β ·
• · · « · • · • ·
Příklad 26
Cyklopropylmethylester ( 2, 2-difenylpropionyl)karbamové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání
125 C a MS: m/e = 323,4 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 1 za použití 2,2-difenylpropionylisokyanátu a cyklopropyl methanolu.
Příklad 27
Cyklohexylester (2,2-difenylpropionyl)karbamové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání
126 C a MS: m/e = 351,4 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 1 za použití 2,2-difenylpropionylisokyanátu a cyklohexanol u.
Příklad 28
4-Fenylbutylester (2,2-difenylpropionyl)karbamové kyseliny
Tato sloučenina v podobě žlutého oleje o hodnotě MS: m/e
401,5 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 1 za použití 2, 2-difenylpropionylisokyanátu a 4-fenylbutan-1 -olu.
Příklad 29
2,2,2-Trifluorethylester (2,2-difenylpropionyl)karbamové kyse1 i ny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání
143 až 145 °C a MS: m/e = 351,3 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 1 za použití 2,2-difenylpropionylisokyanátu a
2, 2, 2-tri fluorethanolu.
Příklad 30
Ethylester (9H-thioxanthen-9-karbonyl)karbamové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 179 až 182 °C a MS: m/e = 314,2 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 6 za použití urethanu a 9H-thioxanthen-9-karbony1chloridu (americký patentový spis číslo US 3 284449).
Příklad 31
Oxazol-2-ylamid 9H-thioxanthen-9-karboxylové kyseliny
C 9H-thioxantmícháni se poDo míchaného roztoku 2-aminooxazolu (0,048 g, 0,575 mmol) (Cockerill & al., Synthesis 591, 1976) a DMAP (0,003 g, 0,03 mmol) v pyridinu (2 ml) se přidá při teplotě 0 hen-9-karbonylchlorid (0,10 g, 0,384 mmol). V kračuje při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakčni směs se odpaří a přidá se systém voda (5 ml)/nasycený roztok hydrogenuhliči tanu sodného (2 ml). Pevná látka se odfiltruje, rozpustí se v dichlormethanu, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se ve vakuu. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (dichlormethan/methanol 40=1), čímž se získá žádaná sloučenina (0,022 g, 18% výtěžek) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 188 až 191 C a MS: m/e =
309,1 (M+H+).
Příklad 32
Butylester (9H-thioxanthen-9-karbonyl)karbamové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 151 až 154 C a MS: m/e = 342,2 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 6 za použití 9H-thioxanthen-9-karbonylchloridu
a butylesteru karbamové kyseliny.
Příklad 33
Oxazol-2-ylamid 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 232 až 235 C a MS: m/e = 292 (M+) se připraví způsobem podle příkladu 31 za použití 9H-xanthen-9-karbonylchloridu a 2-aminooxazolu.
Příklad 34
2-Morfolin-4-y1ethylester diFeny1acetylkarbamové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 135 až 13? C a MS: m/e = 369,3 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 1 za použití difenylacetylisokyanátu a 2-morfo1 in-4-ylethanolu.
Příklad 35
3-Butylester difenylacetylthiokarbamové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 99 Ca MS: m/e = 327 (M + ) se připraví způsobem podle příkladu 1 za použití difenylacetylisokyanátu a butanthiolu.
Příklad 36
Ethyl ester [(3-chlor-5-tri f1uormethy1pyr idin-2-yl)-m-toly1acetyl]-karbamové kyše1 i ny
Di ethylkarbonát (97 μί, 95 mg, 0,80 mmol) a 38 ul isopropanolu (30 mg, 0,50 mmol) se rozpustí ve 2 ml absolutního tet29 ···· • ·· ·· · ·· · ········ • · 9 9 9 9 4 9
9 · ······ 9
9 * 4 4 9 9 9
944 4 499 1Γ ** «·· ο
rahydrofuranu. Roztok se ochladí na teplotu 0 Ca přidá se 29 mg (0,67 mmol) disperze hydridu sodného (55% v minerálním o
oleji). Po částech se přidá při teplotě O C 164 mg (0,50 mmol) 3-chlor-5-tr i f1uormethy1 - 2-pyr i dyl-3-methylfeny1acetam i d. Míβ chá se při teplotě O C po dobu jedné hodiny, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem roztokem chloridu amonného a ethylacetátu za získání žlutého oleje, který se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát 5=1 jako eluční činidlo), čímž se získá žádaná sloučenina (14,1 mg, 0,035 mmol, 7% výtěžek) v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 146 až 147 °C a MS·' m/e = 401,3 (M+H).
Příklad 37
Cyklopropylmethyl ester ( 9H-xanthen-9-karbony1)karbamové kyse1 iny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 183 až 185 C a MS: m/e = 323 (M+) se připraví způsobem podle příkladu 36 za použití 9H-xanthen-9-karbony1chloridu a cyklopropylmethylesteru karbamové kyseliny.
Příklad 38
Ethylester (4-trifluormethyl-9H-xanthen-9-karbonyl)karbamové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 196 až 198 Ca MS: m/e = 365 (M+) se připraví způsobem podle příkladu 36 za použití 4-trifluormethyl-9H-xanthen-9-karbonylchloridu a ethylesteru karbamové kyseliny.
Příklad 39
Difenylacetylamid cyklopropankarboxylové kyseliny o
Do míchaného a chlazeného (O C) roztoku 2,2-difenylacetamidu (500 mg, 2,36 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá hydrid sodný (95 mg, 2,36 mmol, 60%) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu půl hodiny. Chlorid cyklopropankarboxylové kyseliny (247 mg, 2,36 mmol), rozupuštěný v tetrahydrofuranu (5 ml) se po kapkách přidá při teplotě místnosti a roztok se míchá se při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Reakční směs se vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x70 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (50 ml), vysuší se (síranem hořečnatým) a odpaří se. Dalším čistěním sloupcovou chromatografíí (toluen/ethylacetát 19:1 jako eluční činidlo) se získá žádaná sloučenina, která se překrystaluje ze systému ethylacetát/hexan, čímž se získá bílá pevná látka (133 mg, 20% výtěžek) o teplotě tání 178 C a MS: m/e = 279 (M+).
Příklad 40
Butyrylamid 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání o
222 C a MS= m/e = 295 (M+) se připraví způsobem podle příkladu 39 za použití amidu 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny a chloridu propankarboxy1ové kyseliny.
Příklad 41
N-Di fenylacetylbutyramid
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání e
205 C a MS: m/e = 281 (M+) se připraví způsobem podle příkla31 du 39 za použití 2,2-difenylacetamidu a chloridu propankarboxylové kyseliny.
Příklad 42
Difenylacetylamid pentankarboxy1ové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 87 Ca MS: m/e = 309 (M+) se připraví způsobem podle příkladu 39 za použití 2, 2-difenylacetamidu a chloridu pentankarboxylové kyseliny.
Příklad 43
Difenylacetylamid pentanové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 83 Ca MS: m/e = 296,3 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 39 za použití 2,2-difenylacetamidu a chloridu butankarboxylové kyseliny.
Příklad 44 (5-Propyl-[1,3,41oxadiazol-2-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxylová kyseliny
44a) Do roztoku 5-propy1[1,3,4]oxadiazol-2-yl)ami nu (76 mg,
0,60 mmol, 1,2 ekv.) a N,N-dimethylaminopyridinu (6 mg, 0,05 mmol, 0,1 ekv.) v suchém pyridinu (2 ml) se přidá roztok chloridu 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny (122 mg, 0,50 mmol) ve
O
1,22 ml dichlormethanu po kapkách přidá při teplotě 0 C. Reakční směs se míchá při teplotě 0 C po dobu tři až čtyři hodiny a pak při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se vlije do dobře míchané směsi 50 ml ethylacetátu a 50 ml vody. Organická fáze se odpaří. Vodná fáze se extrahuje dvakrát 25 ····· · ·· ·· · • · · ··» · · · ·· • · ······ • · · ······ · ·· ······ ···· ····· · · ··· ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát 25 ml vody a zkoncentrují se. Zbytek se vyjme do přibližně 25 ml ethylacetátu a odpaří se k suchu. Surový produkt (167 mg, světle žlutá pevná látka) se překrystaluje z ethanolu, čímž se získá (5-propyl[1,3,41oxadiazol-2-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny (62 mg, 0,185 mmol, 37% výtěžek) v podobě bílých krystalů o teplotě tání 215 až 216 C a MS: m/e = 335 (M+)
44b) 5-Propy1[1,3,41oxadiazol-2-y1)amin, použitý podle odstavce 44a), se připraví následujícím způsobem:
Do roztoku bromkyanu (5 g, 47,0 mmol) v 50 ml methanolu se přidá po kapkách v průběhu 30 minut roztok hydrazidu máselné kyseliny (4,8 g, 47,0 mmol) v 50 ml methanolu. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 15 minut a zkoncentruje se ve vakuu až do začátku vývoje krystalů. Krystaly (9 g) se odfiltrují a vyjmou se do 60 ml ethanolu. Přidá se 5 g jemně práškovitého uhličitanu draselného a suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu pěti minut. Vzniklá oranžová suspenze se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Získaný oranžový prášek (5,5 g) se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (dichlormethan/methanol/28% amoniak 80:10=1 jako eluční čihidlo), čímž se získá 5-propyl[1,3, 4]oxadiazol-2-yl)amin v podobě bílých krystalů (3,95 g, 31,1 mmol, 66% výtěžek) o hodnotě MS m/e = 127 (M+).
Příklad 45
2, 2-Di fenyl-N- ( 5-propyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)acetamid
Tato sloučenina v podobě viskozního oleje o hodnotě MS: m/e = 322,4 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 44a za použití 5-propyl[1,3,4]oxadiazol-2-ylaminu a chloridu 2,2-difenyloctové kyseliny.
• · · · • · · • · · • · · • · · · ·
Příklad 46 [1,3,410xadiazol-2-ylamid 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 239 až 240 C a MS: m/e = 293 (M+) se připraví způsobem podle příkladu 44a 2a použití [1, 3,4]oxadiazol-2-ylaminu a chloridu 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny.
[1,3,4]0xadiazol-2-ylamin v podobě bílé pevné látky o hodnotě MS: m/e = 85 (M + ) pro shora uvedenou reakci se připraví způsobem podle příkladu 44b za použití hydrazidu mravenčí kyseliny a bromkyanu.
Příklad 47
N-C1,3, 4]Oxadiazol-2-yl-2,2-difenylacetamid
Tato sloučenina v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tání 131 až 132 C a MS: m/e = 279,2 (M+) se připraví způsobem podle příkladu 44a za použití [ 1,3, 4]oxadiazol-2-ylaminu a chloridu 2,2-difenyloctové kyseliny.
Příklad 48 (5-Ethyl[1,3,41oxadiazol-2-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny
48a) (3,5-Dimethylpyrazol-1-yl)-9H-xantben-9-yl)methanon (500,5 mg, 1,64 mmol) a 5-ethyl11,3, 4]oxadiazol-2-yl)amin (186,8 mg, 1,64 mmol) se suspenduje v 1,5 ml dimethylformamidu o
a míchá se při teplotě 130 C po dobu šesti hodin. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a přidá se 5 ml acetonu. Míchá se po dobu pěti minut, produkt se odfiltruje, promje se acetonem a vysuší se ve vakuu. Získá se (5-ethyl34
[1,3,4]oxadiazol-2-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny (219,5 mg) v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 256 až 257 °C a MS: ra/e = 321,2 ( M+) .
48b) 5-Ethylt1,3,4]oxadiazol-2-yl)amin, použitý podle odstavce 48a), se připraví následujícím způsobem:
Do roztoku hydrazidu propionové kyseliny (6,3 g, 72,0 mmol) v 50 ml vody se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu draselného (34 g, 75 mmol) a roztok bromkyanu (7,7 g, 72 mmol) ve o o ml vody. Teplota se nechá stoupnout ze 22 C na 32 C, přičemž se vyvíjí oxid uhličitý. Po 30 minutách se začnou objevovat bílé krystaly. Bílá suspenze se míchá po dobu tří hodin a nechá se přes noc. Reakční směs se odpaří k suchu ve vakuu. Surový produkt se překrystaluje ze 20 ml vody. Produkt se odfiltruje, promyje se malým množstvím ledově chladné vody a vysuší se ve vakuu. Získá se 5-ethy1[1,3,4]oxadiazol-2-y1)amin v podobě bílé pevné látky (6,1 g, 54 mmol, 75% výtěžek) o teplotě tání 174 až 175 °C a MS·’ m/e = 113,1 (M + ).
48c) (3,5-Di methylpyrazol- 1-yl)-9H-xanthen-9-yl)methanon, použitý podle odstavce 48a), se připraví následujícím způsobem
Hydrazid 9-xanthenkarboxylové kyseliny (2,6 g, 11,0 mmol) se suspenduje ve 2,5 ml vody a přidá se 10 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Do husté bílé suspenze se přidá 30 ml ethanoo lu, suspenze se ohřeje na teplotu 65 Ca nechá se ochladit na teplotu místnosti. Do získaného světle žlutého roztoku se přidá acetylaceton (1,1 g, 11 mmol) za silného míchání. Teplota stoupne na 30 C za vytváření bílých krystalů po přibližně dvou minutách. Produkt se odfiltruje a promyje se ethanolem o β
teplotě -20 C. Surový produkt se překrystaluje z 15 ml ethanolu. Získá se (3,5-dimethylpyrazol- 1-yl )-9H-xanthen-9-yl)methanon v podobě bílých krystalů (2,80 g, 9,2 mmol, 84% výtěžek) o teplotě tání 114 až 115 C a MS: m/e = 304,1 (M+).
Příklad 49
Ν - ( Ethyl [1,3,4]oxadiazol-2-yl-2, 2-di fenylacetamid
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 123 až 125 °C a MS= m/e = 308,2 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 48a za použití 1-(3,5-dimethylpyrazol- 1-yl)-2, 2-difenylethanonu a 5-ethy1[1,3,4]oxadiazol-2-y1ami nu.
1-(3,5-Dimethylpyrazol- 1-yl)-2,2-difenylethanon v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 91 až 92 C a MS; m/e = 291,2 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 48c za použití hydrazidu 2,2-difenyloctové kyseliny (Chem. Zentralblatt. 100, str. 2414, 1929) a acethylacetonu.
Příklad 50 (5-Methyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)acetamid 9H-xanthen-9-karboxylové kyše1 i ny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 261 až 263 C a MS: m/e = 307,1 (M+) se připraví způsobem podle příkladu 44a za použití chloridu 9-xanthenkarboxylové kyseliny a 5-methyl[1,3, 4]oxadiazol-2-ylaminu.
5-Methyl[1,3,4]oxadiazol-2-ylamin v podobě bílé pevné látky o hodnotě MS: m/e = 99 (M+) se připraví způsobem podle příkladu 48b za použití hydrazidu octové kyseliny a bromkyanu.
Příklad 51
N-(5-Methyl[1,3, 4]oxadiazol-2-yl)-2,2-di fenylacetamid
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 160 až 161 °C a MS: m/e = 293,1 (M+) se připraví způsobem pod36 le příkladu 44a za použití 5-methyl11,3, 4]oxadiazol-2-ylaminu a chloridu 2,2-difenyloctové kyseliny.
Příklad 52 (5-Methoxymethy111,3,4]oxadiazol- 2-y1)amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyše1 i ny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 233 až 234 C a MS: m/e = 337,1 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 48a za použití (3,5)-dimethylpyrazol- 1-yl)-(9H-xanthen-9-yl)methanonu a 5-methoxymethyl[i , 3, 4]oxadiazol-2-ylaminu.
5-Methoxymethyl[1,3,4]oxadiazol-2-ylamin v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 113 až 114 C a MS: m/e = 129,2 (M + ) se připraví způsobem podle příkladu 48b za použití hydrazidu methoxyoctové kyseliny (J. Org. Chem. USSR, 6(1), str. 93, 1970) a bromkyanu.
Příklad 53
N - ( 5-Ethyl[1,3,4]oxadi azol-2-yl)-2,2-di feny1acetam id
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 138 až 140 C a MS: m/e = 324,3 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 44a za použití chloridu 2, 2-difenyloctové kyseliny a 5-methoxymethyl[1,3,4]oxadiazol-2-ylaminu.
Příklad 54 [5-(2-Methoxyethyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání
204 C a MS= m/e = 351,1 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 44a za použití (3,5)-dimethylpyrazol-1-yl)-(9H-xanthen-9-yl)methanonu a [5-(2-methoxyethy1)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylaminu.
[5-(2-Methoxyethy1)-[1,3, 4]oxadiazol-2-y1amin v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 105 až 106 C a MS: m/e = 143,1 (M+) se připraví způsobem podle příkladu 48b za použití hydrazidu 3-mehoxypropionové kyseliny (americký patentový spis číslo US 3 441606) a bromkyanu.
Příklad 55
N-(5-Methoxyethyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-2,2-di fenylacetamid
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 114 až 115 Ca MS: m/e = 338,2 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 44a za použití chloridu 2,2-difenyloctové kyseliny a [5-(2-methoxyethy1)-[1,3, 4]oxadiazol-2-y13aminu.
Příklad 56 (5-Cyklopropyl[1,3,43oxadiazol-2-yllamid 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 246 až 248 C a MS: m/e = 333,1 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 48a za použití (3,5-dimethylpyrazol- 1-yl)-(9H-xanthen-9-yl)methanonu a 5-cyklopropyl[1,3, 43oxadiazo1 -2-ylaminu (J. Med. Pharm. Chem. 5, str. 617, 1962).
Příklad 57
N-(5-Cyklopropyl[1,3,43oxadiazol-2-yl)-2, 2-di fenylacetamid
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání
• · · · • · · · • · · · ·
159 až 160 C a MS: m/e = 320,3 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 44a za použití chloridu 2,2-difenyloctové kyseliny a 5-cyklopropyl[1,3, 4]oxadiazol-2-ylaminu.
Příklad 58 ( 5-Cyklopropylmethyl[1,3, 4]oxadiazol-2-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 234 až 236 C a MS: m/e = 347,1 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 48a za použití (3, 5-dimethylpyrazol- 1-yl)-(9H-xanthen-9-yl)methanonu a 5-cyklopropylmethyl[1,3,4]oxadiazol - 2-y1am i nu.
5-Cyk1opropy1methy1[1,3, 4]oxadiazol-2-y 1 amin v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 140 až 141 C a MS: m/e = 139 (M+) se připraví způsobem podle příkladu 48b za použití hydrazidu cyklopropankarboxylové kyseliny (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, str. 1844, 1974) a bromkyanu.
Příklad 59
N-(5-Cyk1opropy1methy1[1,3, 4]oxadiazol-2-yl)-2,2-di fenylacetamid
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 158 až 159 C a MS: m/e = 334,3 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 44a za použití chloridu 2,2-difenyloctové kyseliny a 5-cyklopropy1methy1[1,3,4]oxadiazol-2-ylam inu.
Příklad 60 (5-Tri fluormethyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxyl ové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 220 aš 223 C (za rozkladu) a MS: m/e = 362,2 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 48a za použití (3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-(9H-xanthen-9 -yl)methanonu a 5-trifluormethyl [1,3,4]oxadiazol-2-ylaminu (americký patentový spis číslo US 2 883391).
Příklad 61
N-(5-Tri fluormethyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-2,2-di fenylacetamid
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 149 až 150 C a MS= m/e = 347,2 (M+) se připraví způsobem podle příkladu 44a za použití chloridu 2,2-difenyloctové kyseliny a 5-trifluormethyl[1,3,4]oxadiazol-2-ylaminu.
Příklad 62 (5-Ethyloxazol-2-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 212 až 213 C a MS= m/e = 320,1 (M+) se připraví způsobem podle příkladu 44a za použití 5-ethyloxazol-2-ylaminu (Ber. 95, str. 2419, 1962) a chloridu 9-xanthenkarboxy1ové kyseliny.
Příklad 63
N-(5-Ethyloxazol-2-yl)-2,2-di fenylacetamid
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 148 až 149 C a MS= m/e = 307,3 (M+H+) se připraví způsobem podle příkladu 44a za použití chloridu 2,2-difenyloctové kyseliny a 5-ethy1oxazol-2-y1aminu.
Příklad 64 ( 5-Methyloxazol-2-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 217 až 220 C a MS: m/e = 306,1 (M+) se připraví způsobem podle příkladu 44a za použití 5-methyloxazol-2-ylaminu (Ber. 95, str. 2419, 1962) a chloridu 9-xanthenkarboxylové kyseliny.
Příklad 65
N-(5-Methyloxazol-2-yl)-2,2-di fenylacetamid
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 166 až 168 Ca MS: m/e = 292,2 (M+) se připraví způsobem podle příkladu 44a za použití chloridu 2,2-difenyloctové kyseliny a 5-methyloxazol-2-ylaminu.
Příklad 66 ( 5-Propyloxazol-2-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny
66a) Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 203 až 205 C a MS·- m/e = 334, 1 <M + ) se připraví způsobem podle příkladu 44a za použití 5-propyloxazol-2-ylaminu (Ber. 95, str. 2419, 1962) a chloridu 9-xanthenkarboxylové kyseliny.
66b) 5-Propyl[1,3,4]oxadiazol-2-ylamin, použitý ve shora uvedené reakci, se připraví následujícím způsobem:
2-Brombutyraldehyd (21,7 g, 0,132 mol) se rozopusti v 67,5 ml směsi 4=3 dimethylformamidu a vody. Za míchání se přidá močovina (8,77 g, 0,145 mmol). Čirý bezbarvý roztok se míchá o
po dobu 16 hodin při teplotě 105 C. Získaný světle žlutý
Β roztok se ochladí na teplotu O Ca přidá se 45% roztok hydroxidu sodného (10 ml). Barva roztoku se změní na tmavo žlutou (hodnota pH 12). Přidá se 100 ml solanky a roztok se extrahuje 5x vědy 100 ml směsi 9=1 dichlormethanu a methanolu. Spojené organické fáze se zkoncentrujί, čímž se získá 15,62 g červenohnědého oleje, který se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (dichlormethan/methanol 9:1 jako eluční činidlo). Získá se 5-propy1[1,3,4]oxadiazol-2-ylamin v podobě žlutého oleje, který se přímo bez dalšího čištění používá. Hodnota MS: m/e = 126,1 (M+).
Příklad 67
2, 2-Di fenyl-N-(5-propy1oxazol-2-y1)acetamid
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 122 C a MS: m/e = 320,2 (M+) se připraví způsobem podle příkladu 44a za použití chloridu 2,2-difenyloctové kyseliny a 5-propyloxazol-2-ylaminu.
Příklad 68 (4-methyloxazol-2-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny
Tato sloučenina v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tání 219 až 222 C a MS: m/e = 306,1 (M+) se připraví způsobem podle příkladu 48a za použití (3,5-dimethylpyrazol- 1-yl)-(9H-xanthen-9-yl)methanonu a 5-methyloxazo1 - 2-ylami nu (německý patentový spis číslo DE 2459380).
Příklad 69
N - ( 4-methyloxazol-2-yl)-2,2-di fenylacetamid
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání
209 až 211 C a MS: m/e = 306,1 (M + ) se připraví způsobem podle příkladu 48a za použití (3,5-dimethylpyrazol- 1-yl)-( 9Hxanthen-9-yl)methanonu a 5-methyloxazol-2-ylaminu.
Příklad 70
N - ( 3-MethylC1,2,4]oxadiasol-5-yl)-2,2-difenylácetam i d
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání β
215 C a MS: m/e = 293 (M+) se připraví způsobem podle příkladu 44a za použití 3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-ylaminu (Helv Chim. Acta 49, str. 1430 až 1432, 1966) a chloridu 2,2-difenyloctové kyseliny.
Příklad 71 (3-Methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyše 1 i ny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 208 C a MS: m/e = 307 (M+) se připraví způsobem podle příkladu 44a za použití 3-methy1[1,2,4]oxadiazol-5-y1ami nu a chloridu 9H-xanthenkarboxy1ové kyseliny.
Příklad 72
N - ( 3-Cyklopropyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-2, 2-di fenylacetamid
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání β
163 C a MS: m/e = 219 (M+) se připraví způsobem podle příkladu 44a za použití 3-cyklopropyl[1,2, 4]oxadiazol-5-ylaminu (Helv. Chim. Acta 49, str.1430 až 1432, 1966) a chloridu 2,2-difenyloctové kyseliny.
Příklad 73 (3-Cyklopropyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 275 C a MS: m/e = 333 (M+) se připraví způsobem podle příkladu 44a za použití 3-cyklopropy1[1,2, 4]oxadiazol- 5-y1ami nu a chloridu 9H-xanthenkarboxy1ové kyseliny.
Příklad 74
N - (5-Methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,2-difenylacetamid
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání o
153 C a MS: m/e = 293 (M+) se připraví způsobem podle příkladu 44a za použití 5-methyl[1,2, 4]oxadiazol-3-ylaminu (evropský patentový spis číslo EP 413545) a chloridu 2, 2-difenyloctové kyseliny.
Příklad 75 (5-Methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxy1ové kyseliny
Tato sloučenina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 186 C a MS: m/e = 307 (M+) se připraví způsobem podle příkladu 44a za použití 5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-ylaminu a chloridu 9H-xanthenkarboxy1ové kyseliny.
Následující příklady objasňují složení farmaceutických prostředků • ,·r « · «« * » • · · ·«·« ·»· • · · · · · · • * ····*· • *· · ·««« · A « · ·
Příklad A
Tablety následujícího složení se sobem účinná látka prášková laktóza bílý kukuřičný škrob po1yv i ny1pyrro1 i don natriumkarboxymethy1ováný škrob stearát hořečnatý celková hmotnost
Příklad B
Tablety následujícího složení se sobem účinná látka prášková laktóza bílý kukuřičný škrob polyvinylpyrrolidon natriumkarboxymethy1 ováný škrob stearát hořečnatý celková hmotnost
Příklad C
Kapsle následujícího složení se sobem účinná látka krystalická laktóza mikrokrysta1 ická celulóza mastek stearát hořečnatý celková hmotnost připravují o sobě známým zpu mg/tableta 100
250 připravují o sobě známým způ mg/tableta 200
100
400 připravují níže uvedeným způmg/kapsle 50 i
150
• • • 4 · «Φ • • • ·
• · « • · • • • *
• • · • • ♦
• a • » · » · 1 «
Účinná látka o vhodné velikosti částic, krystalická laktóza a mikrokryst1 ická celulóza se homogenně smísí, prošijí se a přimísí se mastek a stearát hořečnatý. Konečná směs se plní do tvrdých želatinových kapslí vhodné velikosti.
Průmyslová využitelnost
Derivát karbamové kyseliny jakožto metabotropní glutanátový receptorový ligand je vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení a prevenci akutních a/nebo chronických neurologických poruch.

Claims (17)

  1. NÁROKY
    Derivát karbamové kyseliny obecného vzorce I
    B ( I) kde znamená
    R1 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
    R2.R2' na sobě nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší a 1koxyskupi nu, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu,
    X atom kyslíku, síry nebo dva atomy vodíku nevytvářející můstek,
    A1/A2 na sobě nezávisle fenylovou skupinu nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu s 1 nebo 2 atomy dusíku,
    B skupinu, obecného vzorce
    Y kde znamená
    R3 skupinu nižší alkylovou, nižší alkenylovou, nižší alkinylovou, benzylovou. nižší alkylcykloalkylovou, nižší a1ky1kyanoskupinu, skupinu nižší alkylpyridinovou. nižší alkyl-nižší alkoxyfeny1ovou, nižší alkyl fenylovou, která je popřípadě substituována niž47 ší alkoxyskupinou nebo znamená fenylovou skupinu, která je popřipádě· substituována nižší alkoxyskupinou nebo znamená skupinu nižší alkylthienylovou, cykloalkylovou, nižší alkyl trifluormethylovou nebo nižší a1ky1 morfoli novou,
    Y atom kyslíku, síry nebo vazbu,
    Z atom kyslíku nebo síry, nebo B znamená pětičlennou heterocyk1 ickou skupinu obecného vzorce
    N-N
    N-0 (c)
    0-N (d) kde znamená
    R4 a R5 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, skupinu cyklohexy1ovou, nižší alkyl cyklohexyl ovou nebo trifluormethylovou, za podmínky, že alespoň jeden ze R4 a R5 znamená atom vodíku, a jeho farmaceuticky přijatelné soli,
  2. 2. Derivát karbamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce IA
    B (IA)
    X kde znamená B skupinu obecného vzorce a jednotí ivé
  3. 3. Derivát IB symboly mají v nároku 1 uvedený karbamové kyseliny podle nároku
    IB (a-d) kde znamená B pět i člennou význam.
    1 obecného vzorce ( IB) heterocyklickóu skupinu obecného vzorce a jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  4. 4. Derivát karbamové kyseliny podle nároku 2 obecného vzorce IA, kde znamená A skupinu fenylovou, X dva atomy vodíku nevytvářející můstek, Z atom kyslíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  5. 5.
    Derivát karbamové kyseliny podle nároku 4 ze souboru za49 hrnu j ící ho butylester difenylacetylkarbamové kyseliny, ethylester difenylacetylkarbamové kyseliny a pent-4-inylester difenylacetylkarbamové kyseliny.
  6. 6. Derivát karbamové kyseliny podle nároku 2 obecného vzorce IA, kde znamená A skupinu fenylovou, X atom kyslíku nebo síry 2 atom kyslíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam .
  7. 7. Derivát karbamové kyseliny podle nároku 6 obecného vzorce IA ze souboru zahrnujícího ethylester (9H-xanthen-9-karbony1)karbamové kyseliny, butylester ( 9H-xanthen-9-karbonyl)karbamové kyseliny, a butylester ( 9H-thioxanthen-9-karbonyl)karbamové kyseliny,.
  8. 8. Derivát karbamové kyseliny podle nároku 3 obecného vzorce IB, kde znamená A skupinu fenylovou, X dva atomy vodíku nevytvářející můstek, Z atom kyslíku a ostatní symboly mají v nároku 3 uvedený význam.
  9. 9. Derivát karbamové kyseliny podle nároku 8 obecného vzorce IB ze souboru zahrnujícího
    N-(5-ethyloxazol-2-yl)-2,2-di fenylacetamid,
    N- ( 5-methyloxazol-2-yl)-2,2-di fenylacetamid,
    2, 2-di fenyl-N-(5-propyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)acetamid,
    N-[5- ( 2-methoxyethyl)-[1,3,4]oxadi azol-2-yll-2,2-di fenylacetamid,
    N - ( 3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-2,2-di fenylacetamid,
    M-(3-cyklopropyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-2,2-difenylacetamid a N-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol-3-yl)-2,2-di fenylacetam i d
  10. 10. Derivát karbamové kyseliny podle nároku 3 obecného vzorce IB, kde znamená A skupinu fenylovou, X atom kyslíku, Z atom kyslíku a ostatní symboly mají v nároku 3 uvedený význam.
  11. 11. Derivát karbamové kyseliny podle nároku 10 obecného vzorce IB se souboru zahrnujícího oxazol-2-ylamid 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny,
    5-propyl11,3,4]oxadiazol-2-yl) amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny,
    5-ethyloxazol-2-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny, 5-methyloxazol-2-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny,
    5-propy1oxazol-2-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxy1ové kyseliny,
    5-ethyl[1,3,4]oxadiazol-2-y1)am i d 9H-xanthen-9-karboxy1ové kyše 1 i ny,
    5-cyklopropy1methyl[1,3,41oxadiazol-2-y1)am i d 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny,
    4- methyloxazol-2-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny,
    3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyše 1 i ny,
    5- tri f1uormethyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny,
    5-methoxymethyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny,
    3-cyklopropyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny, a
    5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amid 9H-xanthen-9-karboxylové kyše 1 i ny,
  12. 12. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 až 11 jakož také její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelné excipienty.
  13. 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12 pro léčení a prevenci akutních a/nebo chronických neurologických poruch, jako jsou omezená činnost mozku způsobená operacemi bypasu nebo transplantací, nedostatečné zásobování mozku krví, úrazy míchy, úrazy hlavy, hypoxie způsobená těhotenstvím, zástava srdce a hypoglykemie, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc,
    ALS, demence způsobená AIDS, úrazy očí, retiopatie, kognitivní poruchy, selhávání paměti, schizofrenie, indiopatický' park insonismus nebo park insonismus způsobený léčivy, stejně jako stavy, které vedou k deficitu glutamátových funkcí, jako je například svalová spasma, křeče, migréna, močová inkonti nence, nikotinová závislost, psychózy, opiátová závislost, úzkostlivost, zvracení, dyskinesie a deprese , vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 až 11 jakož také její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelné excipienty.
  14. 14. Použití sloučeniny podle nároku 1 až 11 jakož také její farmaceuticky přijatelné soli pro léčení nebo prevenci nemocí.
  15. 15. Použití sloučeniny podle nároku 1 až 11 jakož také její farmaceuticky přijatelné soli pro léčení nemocí podle nároku 13.
  16. 16. Použití sloučenin podle nároku 1 až 11 jakož také její farmaceuticky přijatelné soli pro léčení nebo prevenci akutních a/nebo chronidkých neurologických poruch.
  17. 17. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 až 11 a jejích farmaceuticky přijatelných solí, vyznačuj ící se t í m, že
    a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III — ·
    ΎΗ ( III) za získání sloučeniny obecného vzorce IA-1 přičemž jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo
    b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV ( IV) se sloučeninou obecného vzorce V Z (V) za získání sloučeniny obecného vzorce IA-1 (IA-1) kde znamená G vhodnou odstupující skupinu a ostatní symboly máji v nároku 1 uvedený význam, nebo
    c) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce VI ( VI) se sloučeninou obecného vzorce VII
    3 O
    Al
    Cl (VII ) za získání sloučeniny obecného vzorce IA-1
    Λ (ΙΑ-1) kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo
    d) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce VI < VI) se sloučeninou obecného vzorce VIII
    Z R\ Λ
    Y OAlkyl (V,„) za získání sloučeniny obecného vzorce IA- ( IA ) kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo
    e) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV ( IV) s heterocyklickou sloučeninou obecného vzorce IX
    Β - NH2 za získání sloučeniny obecného vzorce IB (a-d) ( IX) (IB (a-d)) kde znamená B pětičlennou heterocyklickou skupinu a ostatní symboly maj í v nároku 1 uvedený význam, a popřípadě se jednotlivé funkční skupiny ve sloučenině obecného vzorce I převádějí na jiné funkční skupiny a popřípadě se sloučenina obšcného vzorce I přavádí na svoji farmaceuticky vhodnou sůl.
    )(l8. Sloučeniny podle nároku 1 až 11 připravené způsobem podle t nároku 17.
    » 19. Shora popsaný vynález.
CZ20013736A 1999-04-20 2000-04-19 Derivát karbamové kyseliny a jeho pouľití jako metabotropních glutamátových receptorových ligandů CZ20013736A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99107843 1999-04-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013736A3 true CZ20013736A3 (cs) 2002-03-13

Family

ID=8238006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013736A CZ20013736A3 (cs) 1999-04-20 2000-04-19 Derivát karbamové kyseliny a jeho pouľití jako metabotropních glutamátových receptorových ligandů

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6462198B1 (cs)
EP (1) EP1171423B1 (cs)
JP (1) JP3751825B2 (cs)
KR (1) KR100497889B1 (cs)
CN (1) CN1228337C (cs)
AR (1) AR029626A1 (cs)
AT (1) ATE286875T1 (cs)
AU (1) AU776344B2 (cs)
BR (1) BR0009885A (cs)
CA (1) CA2367368C (cs)
CO (1) CO5160347A1 (cs)
CZ (1) CZ20013736A3 (cs)
DE (1) DE60017376T2 (cs)
ES (1) ES2234601T3 (cs)
HK (1) HK1045683B (cs)
HR (1) HRP20010761A2 (cs)
HU (1) HUP0201005A3 (cs)
IL (1) IL145665A (cs)
MA (1) MA26781A1 (cs)
MY (1) MY126586A (cs)
NO (1) NO20015064D0 (cs)
NZ (1) NZ514487A (cs)
PE (1) PE20010039A1 (cs)
PL (1) PL352825A1 (cs)
PT (1) PT1171423E (cs)
RU (1) RU2248349C2 (cs)
SI (1) SI1171423T1 (cs)
TR (1) TR200103010T2 (cs)
TW (1) TW593241B (cs)
WO (1) WO2000063166A1 (cs)
YU (1) YU73001A (cs)
ZA (1) ZA200107837B (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0005700D0 (en) * 2000-03-09 2000-05-03 Glaxo Group Ltd Therapy
IT1318636B1 (it) * 2000-07-21 2003-08-27 Roberto Pellicciari Derivati dell'acido 2- o 3- tenoico ad attivita' antagonista deirecettori del glutammato.
CA2511337C (en) * 2002-12-23 2011-12-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Oxazoles as mglur1 enhancer
CA2534529A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-24 Pfizer Products Inc. Oxazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
NZ545747A (en) 2003-08-06 2010-06-25 Senomyx Inc T1R hetero-oligomeric taste receptors, cell lines that express said receptors, and taste compounds
ZA200602755B (en) * 2003-09-06 2007-06-27 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20050222227A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Pfizer Inc Oxazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
CA2597134C (en) 2005-02-04 2015-05-26 Senomyx, Inc. Compounds comprising linked heteroaryl moieties and their use as novel umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers for comestible compositions
AR055329A1 (es) 2005-06-15 2007-08-15 Senomyx Inc Amidas bis-aromaticas y sus usos como modificadores de sabor dulce, saborizantes, y realzadores de sabor
KR101387563B1 (ko) 2006-04-21 2014-04-25 세노믹스, 인코포레이티드 고효능의 조미용 향료를 포함하는 식품 조성물 및 이의 제조 방법
CA2670116C (en) 2006-11-22 2015-03-10 Seaside Therapeutics, Llc Methods of treating mental retardation, down's syndrome, fragile x syndrome and autism
US20080262066A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-23 Green Cross Corporation Azole Derivatives as Cannabinoid CB1 Receptor Antagonists
WO2009015897A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Recordati Ireland Limited Novel heterocyclic compounds as mglu5 antagonists
EP2093234A1 (en) 2008-02-08 2009-08-26 Nutrinova Nutrition Specialties &amp; Food Ingredients GmbH Oligopeptides for use as taste modulators
TWI429404B (zh) 2008-03-03 2014-03-11 Senomyx Inc 異山梨醇衍生物及彼等作為風味改良劑、促味劑及促味增強劑之用途
US20100317630A1 (en) 2009-02-04 2010-12-16 Recordati Ireland Limited Novel heterocyclic compounds as mglu5 antagonists
WO2011029633A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Recordati Ireland Limited Heterocyclic mglu5 antagonists
WO2011109398A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for treatment of angelman syndrome and autism spectrum disorders
WO2011150380A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Xenoport, Inc. Methods of treatment of fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders
WO2012004400A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Recordati Ireland Limited Novel spiroheterocyclic compounds as mglu5 antagonists
US20120016021A1 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Xenoport, Inc. Methods of treating fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders
WO2012054724A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Massachusetts Institute Of Technology Methods of treating seizure disorders
WO2012135517A2 (en) 2011-03-29 2012-10-04 Immunogen, Inc. Preparation of maytansinoid antibody conjugates by a one-step process
EA201991268A3 (ru) 2011-03-29 2020-01-31 Иммуноджен, Инк. Получение конъюгатов "майтансиноид-антитело" одностадийным способом
RU2018122734A (ru) 2012-10-04 2018-07-24 Иммуноджен, Инк. Использование пвдф-мембраны для очистки конъюгатов клеточно-связывающий агент-цитотоксический агент
MA40934A (fr) 2014-11-19 2017-09-27 Immunogen Inc Procédé de préparation de conjugués agent de liaison cellulaire-agent cytotoxique
WO2017121693A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte thiazol- und thiadiazolamide und ihre verwendung
RU2018130108A (ru) 2016-02-05 2020-03-06 Иммуноджен, Инк. Эффективный способ получения конъюгатов связывающийся с клеткой агент цитотоксический агент
CN109641884B (zh) 2016-08-18 2024-01-02 维达克制药有限公司 哌嗪衍生物、其药物组合物及其使用方法
CN116034103A (zh) * 2020-09-07 2023-04-28 日产化学株式会社 1,3,4-噁二唑-2-胺化合物的制造方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
GB9626151D0 (en) 1996-12-17 1997-02-05 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CO5160347A1 (es) 2002-05-30
NZ514487A (en) 2004-01-30
US20020091150A1 (en) 2002-07-11
AU776344B2 (en) 2004-09-02
ZA200107837B (en) 2002-12-23
IL145665A0 (en) 2002-06-30
CN1347406A (zh) 2002-05-01
IL145665A (en) 2005-09-25
HUP0201005A3 (en) 2004-12-28
ES2234601T3 (es) 2005-07-01
EP1171423A1 (en) 2002-01-16
EP1171423B1 (en) 2005-01-12
PE20010039A1 (es) 2001-01-29
PL352825A1 (en) 2003-09-08
NO20015064L (no) 2001-10-18
YU73001A (sh) 2004-09-03
PT1171423E (pt) 2005-05-31
RU2248349C2 (ru) 2005-03-20
SI1171423T1 (en) 2005-06-30
HUP0201005A2 (hu) 2002-07-29
HK1045683B (zh) 2006-02-03
MA26781A1 (fr) 2004-12-20
US6596743B2 (en) 2003-07-22
KR20010108518A (ko) 2001-12-07
ATE286875T1 (de) 2005-01-15
DE60017376D1 (de) 2005-02-17
TR200103010T2 (tr) 2002-05-21
KR100497889B1 (ko) 2005-06-29
CA2367368C (en) 2009-09-01
JP3751825B2 (ja) 2006-03-01
JP2002542229A (ja) 2002-12-10
CA2367368A1 (en) 2000-10-26
US6462198B1 (en) 2002-10-08
DE60017376T2 (de) 2006-03-02
AR029626A1 (es) 2003-07-10
MY126586A (en) 2006-10-31
NO20015064D0 (no) 2001-10-18
TW593241B (en) 2004-06-21
BR0009885A (pt) 2002-01-22
AU4749200A (en) 2000-11-02
CN1228337C (zh) 2005-11-23
WO2000063166A1 (en) 2000-10-26
HRP20010761A2 (en) 2002-12-31
HK1045683A1 (en) 2002-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013736A3 (cs) Derivát karbamové kyseliny a jeho pouľití jako metabotropních glutamátových receptorových ligandů
US5159083A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
JP3880051B2 (ja) γ−セクレターゼ阻害剤としてのスルファミド
JPH072851A (ja) ５員複素環化合物、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物
WO2008130853A1 (en) Hydrazides and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 681
JP2008518912A (ja) Ｐｐａｒのモジュレータとしての置換スルホニル二環式化合物
EP2061775A2 (en) Spiro-oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
FR2764889A1 (fr) Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
JP3971298B2 (ja) テトラゾール誘導体
AU714701B2 (en) Novel thiophene derivative and pharmaceutical composition thereof
WO1999062892A1 (en) Aminoazole compounds
AU2001278472A1 (en) Tetrazole derivatives
KR100248643B1 (ko) 아릴 및 헤테로아릴 알콕시나프탈렌 유도체
US5789425A (en) Imidazolidinone derivatives, their acid adducts and therapeutic drugs for senile dementia
JP2013538808A (ja) Ｄｇａｔ１阻害剤としての複素環式化合物
US6803381B1 (en) Carbamic acid derivatives
KR100193927B1 (ko) 피페라진 유도체
MXPA03002447A (es) Imidazoles sustituidos como agonistas o antagonistas duales h1 y h3 de histamina.
MXPA01010544A (en) Carbamic acid derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands
US6339083B1 (en) Multiheterocyclic pharmAceuticals